HU226829B1 - Ophthalmological preparation and process for producing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya pilokarpin és egy β-blokkolószer kombinációban történő alkalmazása szemcseppkészítmény előállítására, ahol a készítmény pH-ja 3,5 és 5,8 közötti, és viszkozitása 10 és 25 000 mPa-s közötti, a szemcseppkészítmény stabilizálására és biológiai hozzáférhetőségének javítására.

A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás a fenti készítmények előállítására.

A WO 91/19481 számú irat egy makromolekuláris polimer keverék hatóanyag adagolórendszerként történő alkalmazását ismerteti, ahol a keverék reverzibilis gélesedési tulajdonságokkal rendelkezik a pH, a hőmérséklet vagy az ionerősség függvényében.

A 253 717 számú európai szabadalmi leírásból ismeretes β-blokkolószerek és pilokarpin egyidejűleg szembe való adagolása szemcsepp kombinációs készítmény formájában, amely készítményt pH=6,0-6,8-ra pufferolnak. Az ilyen kombinációs készítmény alkalmazása a két hatóanyag külön történő adagolása helyett jótékony terápiás hatásán túlmenően azzal az előnnyel is jár, hogy könnyebben tűrhető a beteg számára.

A 253 717 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett készítmény azonban azzal a hátránnyal bír, hogy az így létrehozott oldat csak rövid időtartamon át használható, ezért röviddel az első alkalmazás előtt kell elkészíteni egy szilárd anyag és egy oldat vagy két külön oldat elegyítésével, így a fenti készítmény nem csomagolható és szállítható a felhasználónak szokásos palackos kiszerelésben vagy egységdózis-kiszerelésben, mivel mindkét kiszerelési formához az szükséges, hogy a bennük lévő oldat a szembe való adagolásra kész állapotban legyen, és hogy ezek az oldatok kielégítően stabilak legyenek.

A 253 717 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett készítmény esetén az alkalmazott csomagolási technológiára és a beteg által való használatra vonatkozóan szigorú előírások vannak. Továbbá, a meglehetősen bonyolult csomagolás lényeges többletköltséget okoz a szokásossal szemben, mivel úgy kell kialakítani, hogy lehetővé tegye, hogy a készítményt kevéssel az adagolás előtt készítsék el. A készítmény különböző komponenseit valaki más elegyíti, mint a gyártó, így határozott veszély áll fenn a dózis elvesztésére. Az elegyítést követő sterilitás biztosítására a készítmény mikrobaellenes tartósítószereket tartalmaz.

Hosszú ideje ismeretes azonban, hogy a mikrobaellenes tartósítószerek számos mellékhatást fejtenek ki a szaruhártyára, így egyre növekvő felhasználást nyernek a szem kezelésében az egységdózis formában csomagolt tartósítószer-mentes készítmények. A több dózist tartalmazó kiszerelési formák mellőzésének másik oka - különösen kórházi felhasználás esetén - az, hogy ha ugyanabból a kiszerelési egységből adagolják a hatóanyagot több betegnek, ez növeli a gyógyszer szennyeződésének veszélyét, valamint a szemcseppoldattal átvitt fertőző betegségek terjedését.

Arra a nem várt felismerésre jutottunk, hogy lehetséges olyan kombinált szemcseppkészítmény létrehozása, amely ugyanabban az oldatban tartalmaz pilokarpint és egy további, a szem túlnyomásának kezelésére szolgáló szert, különösen β-blokkolószert, és ez a készítmény kielégítően stabil lehet ahhoz, hogy felhasználásra kész formában, szokásos szemcsepp-palackokban vagy egységdózistartályokba kiszerelve csomagolható és szállítható legyen.

Ezt az eredményt a találmány szerint úgy érjük el, hogy olyan készítményt formálunk, amelynek pH-ja 3,5-5,8, viszkozitása 10-25 000 mPa-s.

Előnyösen a készítmény pH-ja 4,5-5,5, viszkozitása legfeljebb 150 mPas, különösen 15-50 mPa s.

A viszkozitást Brookfield-viszkoziméterrel (LVDV-III típusú) mérjük 22 °C hőmérsékleten, a 100-25 000 mPa s viszkozitások esetén 1 s^_1 nyíróerő (D) mellett, a 10-100 mPa s viszkozitások esetén 8 s^_1 nyíróerő mellett.

Ismeretes, hogy a pilokarpin stabilitása csökken, ha a pH a semlegest megközelíti. Ha a pH=6 vagy ezt meghaladó értékű, a pilokarpin csak néhány héten vagy néhány napon át stabil. Ha azonban a pH-t 6 alá csökkentjük, a pilokarpin bomlása jelentősen csökken, és kereskedelmi célra kielégítően stabil lesz.

Azonban, ha a pH-t csökkentjük, a hatóanyagok biológiai hozzáférhetősége csökken a majdnem semleges oldatokban való hozzáférhetőségükhöz képest. A találmány szerint a biológiai hozzáférhetőség csökkenését a készítmény viszkozitásának növelésével kompenzáljuk, így olyan készítményt biztosítunk, amelynek a szemfelülettel való érintkezési ideje hosszabb.

A találmány szerint a szem túlnyomásának kezelésére a pilokarpinnal kombinációban általánosan szólva szénsavanhidráz inhibitorokat, prosztaglandinokat és bármely olyan hatóanyagot alkalmazunk, amely szakember számára ismerten az adrenerg receptorokat blokkolja vagy aktiválja, például β-blokkolószereket, amelyek jellemző példáiként említjük a karteololt, a befunololt, a metipronalolt, a pindololt, a betaxololt, a levobutanolt, valamint különösen a timololt, továbbá ezek szemészeti szempontból elfogadható sóit és prodrugjait.

Szemészeti szempontból elfogadható hordozóanyagként előnyösen vizet vagy víznek szemészeti szempontból elfogadható szerves oldószerrel - amely önmagában szakember számára ismert - alkotott elegyét alkalmazzuk. A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak további szemészeti szempontból elfogadható segédanyagokat is.

A pH szabályozására vagy stabilizálására szokásos pH-szabályozószereket, például savakat vagy bázisokat vagy megfelelő puffereket, például foszfátpuffert, borátpuffert, acetátpuffert vagy citrátpuffert alkalmazhatunk. A termék tonicitásának szabályozására az ilyen célra szokásosan alkalmazott anyagokat használjuk, például nátrium-kloridot, kálium-kloridot, glicerint, mannitot, szorbitot, nátrium-borátot vagy nátrium-acetátot.

A készítmények viszkozitását a kívánt viszkozitásszintet biztosító mennyiségű megfelelő viszkozitást szabályozó szerrel állítjuk be. Ezek jellemző példái közé tartoznak a cellulózszármazékok, például a hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC; például a Methocel, Colorcon, Nagy-Britannia), a nátrium-karboxi-metilcellulóz (például a Blanose, Agualon, Nagy-Britannia),

HU 226 829 Β1 a metil-cellulóz (például a Methocel A, Colorcon, NagyBritannia), a poli(vinil-pirrolidon) (például a Plasdone, GAF, Nagy-Britannia), a poli(vinil-alkohol)-ok (például a Polyviol, Wacker Chemicals, Nagy-Britannia), a dextránok (például a Dextran, Sigma, USA), a poliakrilsavak (például a Carbopol, Goodric, Nagy-Britannia) és hasonló anyagok. Az alkalmazandó polimer mennyisége a kívánt viszkozitási szinten kívül az alkalmazott polimertől is függ, meghatározása szakember számára egyszerű feladat. Az említett polimerek alkalmazásának a készítmény viszkozitásának növelésén kívül az a további előnye van, hogy a szemen csúszást elősegítő hatást fejtenek ki, valamint a könnyfilmet stabilizálják, ami jótékony hatású olyan betegeknél, akik például szemszárazságban szenvednek.

Abban az esetben, ha mikrobaellenes szer alkalmazása szükséges, például többdózisú tartályok készítése esetén, az ilyen célra szokásosan alkalmazott szerek, például kvaterner ammóniumvegyületek, például benzalkonium-klorid, benzil-alkohol, higanysók, tiomersal, klór-hexidin, klór-butanol vagy ilyenek kombinációja alkalmazható. Nem szükséges tartósítószer egységdózistartályok formálásánál.

Egy a találmány körén belül eső előnyös szemcseppkészítmény összetétele a következő: hordozóanyagként steril vizet tartalmaz, az összetevők tömeg/térfogat%-ban értendők: pilokarpin-hidrogén-klorid 1-5%, előnyösen 2-4%, β-blokkolószer, különösen timolol 0,1-1%, előnyösen 0,25-0,5% mennyiségben, HPMC viszkozitásfokozó 0,3-1%, a viszkozitásnak 10-150 mPas, előnyösen 15-50 mPas értékre való növelésére, továbbá a pH 4,5-5,5 értékre való beállítására citrátpuffer. A fentieken kívül a készítmény tartalmazhat megfelelő mikrobaellenes tartósítószert, például benzalkonium-kloridot, jellemzően 0,04-0,2 mg/ml mennyiségben.

A találmány tárgyát képezi egy eljárás is a fenti szemcseppkészítmények előállítására, amely abban áll, hogy pilokarpint egy további olyan hatóanyaggal elegyítünk, amely szem túlnyomásának kezelésére alkalmas, továbbá szemészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot keverünk az elegybe, és pH-ját 3,5-5,8 értékre, viszkozitását 10-25 000 mPas értékre állítjuk be, és adott esetben a készítményhez további, szemészeti szempontból elfogadható segédanyagokat adunk.

A találmány tárgyát képezi a szemcseppkészítmények alkalmazása szem túlnyomásának és glaukómának a kezelésére.

A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.

1. példa

Multidózis készítmények

Összetevő (mg)	A	B
Pilokarpin HCI	20,0	40,0
Timolol-maleát	6,84	6,84
Citromsav-monohidrát	1,12	0,88

Összetevő (mg)	A	B
Nátrium-citrát-dihidrát	5,79	6,13
Benzalkonium-klorid	0,1	0,1
HPMC	5,0	5,04
Steril víz kiegészítésül	1,0 ml-re	1,0 ml-re

A példa szerinti szemcseppoldatot három lépésben készítjük el. Az első lépésben a hidroxi-propil-metilcellulózt (HPMC) keverjük steril vízbe. Az oldatot autoklávban sterilezzük, majd a steril oldatot keverés mellett szobahőmérsékletre hűtjük.

A második lépésben a benzalkonium-kloridot, citromsavat, nátrium-citrátot, pilokarpin-hidrogén-kloridot és a timolol-maleátot szobahőmérsékleten steril vízben oldjuk. Az oldatot 0,2 pórusméretű szűrőn sterilre szűrjük.

A harmadik lépésben az előző két lépésben készített oldatokat aszeptikusán elegyítjük, és homogén oldat nyeréséig keverjük. A kapott oldat pH-ja 5,3, viszkozitása 25 mPa-s. Az oldatot szokásos szemcsepppalackokba szereljük ki.

2. példa

Egységdózis készítmények

Összetevő (mg)	A	B
Pilokarpin HCI	20,0	40,0
Timolol-maleát	6,84	6,84
Citromsav-monohidrát	1,12	0,88
Nátrium-citrát-dihidrát	5,79	6,13
HPMC	5,0	5,04
Steril víz kiegészítésül	1,0 ml-re	1,0 ml-re

Az oldatokat az 1. példában leírt módon készítjük el. A kapott oldat pH-ja 5,3, viszkozitása 25 mPa s. Az oldatot egységdózis-tartályokba szereljük ki.

3. példa

Egységdózis készítmény

Összetevő (mg)
Pilokarpin HCI	20,0
Timolol-maleát	5,12
Citromsav-monohidrát	2,40
Nátrium-citrát-dihidrát	4,0
HPMC	5,0
Steril víz	kiegészítésül 1,0 n

Az oldatokat az 1. példában leírt módon készítjük el. A kapott oldat pH-ja 5,3, viszkozitása 25 mPa-s. Az oldatot egységdózis-tartályokba szereljük ki. Az oldathoz 0,10 mg/ml benzalkonium-kloridot adva megfelelő többdózisú készítményt állítunk elő.

4. példa Összetevő (mg)

Pilokarpin HCI 20,0

Timolol-maleát 6,84

HU 226 829 Β1

Citromsav-monohidrát	1,12	Összetevő (mg)
Nátri u m-ci trát-d i h id rát	5,79		Pilokarpin HCI	20,0
Benzalkonium-klorid	0,10		Timolol-maleát	6,84
Poli(vinil-alkohol) 115000	40,0		Citromsav-monohidrát	1,12
Steril víz	kiegészítésül 1,0 ml-re	5	Nátrium-citrát-dihidrát	5,79
Az oldatot az 1. példában leírt módon készít-		Benzalkonium-klorid	0,10
jük el. A kapott oldat	pH-ja 5,3, viszkozitása		CarbopolR 941	9,0
35 mPa-s.			Nátrium-hidroxid	pH 5,0-5,5-re
			Steril víz	kiegészítésül 1,0 g-ra
5. példa		10	Az oldatot az 1. példában leírt módon készítjük el
Összetevő (mg)			A kapott oldat pH-ja 5,2, viszkozitása 24 000 mPa-s.
Pilokarpin HCI	20,0		Összetevő (mg)
Betaxolol HCI	5,6		Pilokarpin HCI	20,0
HPMC	5,0		Timolol-maleát	5,12
NaOH/HCI	pH 5,3-re	15	Citromsav-monohidrát	1,12
Steril víz	kiegészítésül 1,0 ml-re		Nátrium-citrát-dihidrát	5,79

Az oldatot az 1. példában leírt módon készítjük el. A kapott oldat pH-ja 5,3, viszkozitása 25 mPa-s.

6. példa

A példában két nagy viszkozitású termék előállítását ismertetjük.

Benzalkonium-klorid Carbopol^R 941 Nátrium-hidroxid 20 Steril víz

Az oldatot az 1 A kapott oldat pH-j;

0,10 7,5 pH 5,0-5,5-re kiegészítésül 1,0 g-ra példában leírt módon készítjük el. 5,5, viszkozitása 13 700 mPa-s.

Claims (11)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Pilokarpin és egy β-blokkolószer kombinációban történő alkalmazása szemcseppkészítmény elöállítá- 30 sára, ahol a készítmény pH-ja 3,5 és 5,8 közötti, és viszkozitása 10 és 25 000 mPa-s közötti, a szemcseppkészítmény stabilizálására és biológiai hozzáférhetőségének javítására.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a ké- 35 szítmény pH-ja 4,5 és 5,5 közötti.
3. 3. Az előző igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a készítmény viszkozitása 10-150 mPa s, előnyösen 15-50 mPa-s.
4. 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti alkal- 40 mazás, ahol a készítmény pH-ja megfelelő pufferrel, előnyösen citrátpufferrel beállított.
5. 5. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol viszkozitásfokozóként hidroxi-propil-metil-cellulózt alkalmazunk.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol 45 0,1-1 tömeg/térfogat% β-blokkolószert és 1-5 tömeg/térfogat% pilokarpint, előnyösen 0,25-0,5 tömeg/térfogat% β-blokkolószert és 2-4 tömeg/térfogat% pilokarpint alkalmazunk.
7. 7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol β-blok- 50 kolószerként egy timololvegyületet, például timololbázist, timolol-hemihidrátot vagy a timolol gyógyászati szempontból elfogadható sóját, például timolol-maleátot alkalmazunk.
8. 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a készítmény egységdózis formájában kiszerelt.
9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az előállított készítmény szemtúlnyomás és glaukóma kezelésére alkalmazható.
10. 10. Eljárás az 1-8. igénypontok bármelyikében a szemcseppkészítmény stabilizálására és biológiai hozzáférhetőségének javítására definiált szemcseppkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy pilokarpint és egy β-blokkolószert szemészeti szempontból elfogadható hordozóanyaggal elegyítünk, az elegy pH-ját 3,5 és 5,8 közötti, és viszkozitását 10 és 25 000 mPas közötti értékre állítjuk be, és adott esetben további szemészeti szempontból elfogadható segédanyagokat adunk az elegyhez.
11. 11. Egy 3,5 és 5,8 közötti pH és egy 10 és 25 000 mPas közötti viszkozitás alkalmazása polikarpin és egy β-blokkolószer kombinációját tartalmazó szemcseppkészítmény stabilizálására és biológiai hozzáférhetőségének javítására.