SE504583C2 - New Galenic retard form - Google Patents

Abstract

A solid dispersion of a pharmacologically active agent in a crystalline matrix as a carrier is characterized by an agent which a. has a solubility of maximally 0.01% at 37 DEG C in water, b. is present in the matrix at a total concentration of more than 5 percent of weight, c. is present in the matrix at a concentration of above 5 percent by weight in a coherent crystalline form. The matrix can be a polyalkylene glycol and the active agent may be a dihydropyridine etc.

Description

10 15 20 25 30 35 504 583 2 lösningar i polyalkylenglykoler och speciellt i polyvinyl- pyrrolidon med en molekylvikt överstigande 10 000. Nämnda läkemedel har i metansulfonatsaltform en vattenlöslighet överstigande 0,01 % och skiljer sig i detta avseende från de aktiva medel som användes enligt uppfinningen. ' Enligt europapatentansökan nr 78430 erhålles en ökning av upplösningshastigheten och ett bevarande av resorptionen av dihydropyridiner, speciellt av Nífedipíne och av Nimodi- pine, vid upplösning av dessa medel tillsammans med poly- vinylpyrrolidon, t.ex. med en molekylvikt av 25 000, i en li- ten mängd av ett flytande organiskt lösningsmedel, så att de fasta partiklarna enbart just löser sig, varefter denna lös- ning blandas och granuleras med fasta bärare med stor absorb- tionskapacitet, vilket leder till avdunstning eller avdriv- ning av det organiska lösningsmedlet. 10 15 20 25 30 35 504 583 2 solutions in polyalkylene glycols and especially in polyvinyl pyrrolidone having a molecular weight exceeding 10,000 drugs in methanesulfonate salt form have a water solubility exceeding 0.01% and differs in this respect from the active agents used according to the invention. ' According to European Patent Application No. 78430, an increase is obtained of the rate of dissolution and a preservation of the resorption of dihydropyridines, in particular of Nifedipine and of Nimodi- when dissolving these agents together with the vinylpyrrolidone, e.g. with a molecular weight of 25,000, in a amount of a liquid organic solvent, so that they the solid particles only just dissolve, after which this mixed and granulated with solid supports with high absorption capacity, which leads to evaporation or evaporation of the organic solvent.

Läkemedlet är närvarande i den fasta polyvinylpyrro- lidonen i upplöst tillstånd och uppvisar vid kontakt med ett vattenbaserat medium förhöjd upplösningshastighet. Båda dessa särdrag skiljer dessa kända produkter från kompositionerna en- ligt föreliggande uppfinning.The drug is present in the solid polyvinylpyrrolidine lidone in dissolved state and exhibits on contact with a aqueous medium increased dissolution rate. Both of these characteristics distinguish these known products from the compositions according to the present invention.

Enligt den kanadensiska patentskriften 987 588 erhålles en ökning av upplösningshastigheten och av biotillgänglighe- ten för i vatten svårlösliga läkemedel, när de är närvarande som fasta dispersioner i polyetylenglykoler och i andra vat- tenlösliga matrismaterial, t.ex. pentaerytritol, pentaery- tritol-tetraacetat eller citronsyra.According to Canadian Patent 987,588 is obtained an increase in the rate of dissolution and in the bioavailability for water-insoluble drugs, when present as solid dispersions in polyethylene glycols and in other aqueous tin soluble matrix materials, e.g. pentaerythritol, pentaerythritol tritol tetraacetate or citric acid.

De kända läkemedlen digitoxin-17-metyltestosteron, prednisolonacetatoch hydrokortisonacetat är närvarande i kon- centrationer upp till S % i matrismaterialet, vilket sålunda ger dispersioner vilka skiljer sig från dispersionerna enligt föreliggande uppfinning. Läkemedlet griseofulvin har, såsom omtalats ovan, en vattenlöslighet av mera än 0,01 % och skil- jer sig därför från de aktiva medel som användes enligt upp- finningen.The known drugs digitoxin-17-methyltestosterone, prednisolone acetate and hydrocortisone acetate are present in concentrations up to S% in the matrix material, which thus gives dispersions which differ from the dispersions according to present invention. The drug griseofulvin has, such as mentioned above, a water solubility of more than 0.01% and therefore withdraw from the active agents used in accordance with the finding.

Vi har upptäckt att, om fasta dispersioner av farmako- logiskt aktiva medel, som är praktiskt taget olösliga i vat- ten, användes i ett sådant matrismaterial, ingen signifikant förväntad ökning av upplösningshastigheten i ett vattenbase- rat medium observeras. I stället erhålles en sänkning utan att 10 15 20 25 30 35 3 504 sas någon förlust av biotillgänglighet av betydelse uppträder.We have discovered that, if solid dispersions of pharmaco- logically active agents, which are practically insoluble in used in such a matrix material, none significant expected increase in the dissolution rate of an aqueous base rat medium is observed. Instead, a reduction is obtained without 10 15 20 25 30 35 3 504 sas any loss of significant bioavailability occurs.

Vi har dessutom upptäckt att minskningen eller sänk- ningen av upplösningshastigheten kan tillskrivas en koherent kristallin form av läkemedlet, vilken i fortsättningen benäm- nes sekundär struktur, vilken form kan bibehâllas till och med om det vattenlösliga matrismaterialet avlägsnas i kontakt med ett vattenbaserat medium, exempelvis vatten.We have also discovered that the reduction or decrease the dissolution rate can be attributed to a coherent crystalline form of the drug, hereinafter referred to as secondary structure, which form can even be maintained if the water-soluble matrix material is removed in contact with an aqueous medium, for example water.

För att den sekundära strukturen skall kunna bildas är det föredraget att ha läkemedlet i den fasta dispersionen när- varande i en koncentration överstigande S %, och för mera än 5 vikt-% i en kristallin form företrädesvis som partiklar med en diameter understigande 5 fml och med en vattenlöslighet av upp till 0,01 $, företrädesvis understigande 0,005 vikt-%.In order for the secondary structure to be formed is it is preferred to have the drug in the solid dispersion close to in a concentration exceeding S%, and for more than 5% by weight in a crystalline form, preferably as particles with a diameter less than 5 fml and with a water solubility of up to $ 0.01, preferably less than 0.005% by weight.

Enligt en aspekt av föreliggande uppfinning åstadkommes därför en fast dispersion av ett farmakologiskt aktivt medel i en vattenlöslig kristallin matris som bärare, vari det aktiva medlet a) har en maximal löslighet av 0,01 % vid 37° C i vatten, b) är närvarande i matrisen vid en totalkoncentration av över 5 vikt-% av matrisen och ' C) är närvarande i matrisen i en koncentration av över 5 vikt-% av matrisen i en koherent kristallin form.According to one aspect of the present invention, there is provided therefore a solid dispersion of a pharmacologically active agent in a water-soluble crystalline matrix as carrier, wherein the active medlet (a) has a maximum solubility of 0,01% at 37 ° C in water; b) is present in the matrix at a total concentration of over 5% by weight of the matrix and ' C) is present in the matrix in a concentration of over 5 % by weight of the matrix in a coherent crystalline form.

Denna fasta dispersion har sänkt upplösningshastighet i ett vattenbaserat medium.This solid dispersion has reduced dissolution rate in an aqueous medium.

En sänkt eller minskad upplösningshastighet konstaterades i följande fall inom tekniken: Tysk Offenlegungsschrift nr 1 617 362 beskriver suspen- dering av farmakologiskt aktiva medel, i synnerhet teofyllin, i smälta vaxer för framställning av galeniska former med sänkt upplösningshastighet i ett vattenbaserat medium. Som vax an- vändes polyetylenglykol.A reduced or reduced dissolution rate was observed in the following cases in the art: German Offenlegungsschrift No. 1 617 362 describes the suspension pharmacologically active agents, in particular theophylline, in molten waxes for the production of galenic forms with lowered dissolution rate in an aqueous medium. Som wax an- polyethylene glycol.

Lösligheten för teofyllin är dock inte tillräckligt låg (över 0,01 %), och enbart ett ytterligare införlivande av kon- ventionella retardationsexcipienter, såsom bivax eller stearin- syra, kan förorsaka tillfredsställande sänkning av upplösnings- hastigheten för läkemedlet.However, the solubility of theophylline is not low enough (above 0.01%), and only a further transposition of the conventional retardation excipients, such as beeswax or stearin acid, may cause a satisfactory reduction of the dissolution the rate of the drug.

Enligt tysk Offenlegungsschrift nr 3 318 649 beskrivs en fast farmaceutisk tvåfaskomposition, vilken innehåller kristal- lint Nifedipine och separat en fast lösning av Nifedipine i 10 15 20 25 30 35 504 583 4 ett matrismaterial, speciellt i polyvinylpyrrolidon. Vid kon- takt med ett vattenbaserat medium löser sig Nifedipine ur den fasta lösningen med förhöjd upplösningshastighet och ur den fasta substansen kristalliserar Nifedipine med minskad upp- lösningshastighet.According to German Offenlegungsschrift No. 3,318,649, one is described solid two-phase pharmaceutical composition containing crystalline lint Nifedipine and separately a solid solution of Nifedipine in 10 15 20 25 30 35 504 583 4 a matrix material, especially in polyvinylpyrrolidone. At con- with an aqueous medium, Nifedipine dissolves from it solid solution at elevated dissolution rate and out of it the solid crystallizes Nifedipine with reduced solution rate.

Enligt föreliggande uppfinning är enbart en fast disper- sion av läkemedlet närvarande, vilken vid kontakt med ett vat- tenbaserat medium förorsakar frigöring av läkemedlet med mins- kad hastighet.According to the present invention, only a solid dispersion is of the drug present, which upon contact with an aqueous tin-based medium causes release of the drug with minimal kad speed.

För den fasta dispersionen enligt uppfinningen är valet av farmakologiskt aktivt medel ej kritiskt, förutsatt att dess löslighets- och kristallisationskrav är uppfyllda.For the solid dispersion according to the invention, the choice is of pharmacologically active agent is not critical, provided that its solubility and crystallization requirements are met.

Det är enkelt och rutinmässigt att testa huruvida ett givet aktivt medel uppfyller erforderliga betingelser eller krav.It is easy and routine to test whether one given active agent meets the required conditions or requirement.

De praktiskt taget olösliga farmakologiskt aktiva medlen i dispersionen enligt uppfinningen är t.ex. dihydropyridiner, speciellt 1,4-dihydro-3,S-dikarboxylsyradiester-2,6-dimetyl- pyridinerna, i synnerhet sådana med en eventuellt substitue- rad 4-fenyl- eller 4-fenyl-derivatgrupp.The virtually insoluble pharmacologically active agents in the dispersion according to the invention are e.g. dihydropyridines, especially 1,4-dihydro-3,5-dicarboxylic acid diester-2,6-dimethyl- the pyridines, in particular those with an optionally substituted row 4-phenyl or 4-phenyl derivative group.

En 4-fenylderivatgrupp är t.ex. gruppen 4-(2,l,3-bens- oxadiazol-4-yl). Ett exempel pà ett läkemedel med en even- tuellt substituerad 4-fenylrest är den kända 4-(2-nitrofenyl)- 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-3-pyridinkarboxyl- syrametylestern (nifedipine).A 4-phenyl derivative group is e.g. group 4- (2,1,3-benzene- oxadiazol-4-yl). An example of a drug with an eventual optionally substituted 4-phenyl residue is the known 4- (2-nitrophenyl) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-3-pyridinecarboxylic acid the acid methyl ester (nifedipine).

Exempel på läkemedel med en 4-fenylderivatgrupp är 4-(2,l,3-bensoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-etoxikarbonyl-2,6- dimetyl-3-pyridinkarboxylsyraetylester (förening A), 4-(2,l,3- bensoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-S-metoxikarbonyl-2,6-dimetyl- 3-pyridinkarboxylsyraisopropylester (förening B) och (-)- (S)-4-(2,1,3-bensoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-metoxikarbonyl- l,2,6-trimety1-3-pyridinkarboxylsyraisopropylester (förening C).Examples of drugs with a 4-phenyl derivative group are 4- (2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-5-ethoxycarbonyl-2,6- dimethyl-3-pyridinecarboxylic acid ethyl ester (Compound A), 4- (2,1,3- benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl- 3-pyridinecarboxylic acid isopropyl ester (Compound B) and (-) - (S) -4- (2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl- 1,2,6-trimethyl-3-pyridinecarboxylic acid isopropyl ester (Compound C).

Dihydropyridinerna är omfattande beskrivna i litteraturen och uppvisar speciellt kalciumantagonistisk aktivitet. De be- skrivs t.ex. som antíhypertoniska medel och som läkemedel för behandling av angina pektoris.The dihydropyridines are extensively described in the literature and exhibits especially calcium antagonistic activity. The be- is written e.g. as antihypertensive agents and as medicinal products for treatment of angina pectoris.

. Ovannämnda dihydropyridiner A och B är kända, t.ex. ge- nom europapatentskrift nr 150 och brittisk patentskrift nr 2 037 766. Dihydropyridin C är känd genom den brittiska patent- 10 15 20 25 30 35 5 504 583 ansökningen GB 2 122 192 A och beskrivs konkret i dess exem- pel 2c.. The above-mentioned dihydropyridines A and B are known, e.g. give- European Patent Specification No. 150 and British Patent Specification No. 2,037,766. Dihydropyridine C is known from the British patent 10 15 20 25 30 35 5,504,583 application GB 2 122 192 A and is described in detail in its pel 2c.

Det har fastlagts, att dihydropyridinerna, t.ex. före- ningarna A och B, är praktiskt taget vattenolösliga och att de sålunda har en vattenlöslighet av mindre än 0,01 %.It has been established that the dihydropyridines, e.g. before- A and B, are practically water-insoluble and that they thus having a water solubility of less than 0.01%.

Bearbetning av dem till en fast dispersionsform resulte- rade emellertid icke, såsom förväntades, i ökad upplösnings- hastighet utan överraskande i markant minskad upplösningshas- tighet (se jämförelseförsök 1 till 5), företrädesvis i kompo- sitioner som skall administreras en gång per dag.Processing them into a solid dispersion form results in however, did not, as expected, increase in resolution. velocity without surprisingly in markedly reduced dissolution rate (see comparative experiments 1 to 5), preferably in sessions to be administered once a day.

Denna retardeffekt kan tillskrivas den fasta dispersio- nen, t.ex. i granulatform, oberoende av eventuellt närvarande excipienter. En fördel är att någon vanlig läkemedelsbrist- ning icke uppträder och att det icke sker någon signifikant minskning av biotillgängligheten (se jämförelseförsöken).This irritant effect can be attributed to the solid dispersion. nen, e.g. in granular form, regardless of any presence excipients. One advantage is that any common drug shortage does not occur and that no significant event occurs reduction in bioavailability (see comparative trials).

Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes sålunda en farmaceutisk komposition för administration en gång per dag, vilken innehåller en terapeutisk effektiv mängd av föreningar- na A eller B. Matrismaterialen är företrädesvis farmaceutiskt acceptabla fasta föreningar, vilka konventionellt användes allmänt som farmaceutiska excipienter.Thus, according to the present invention, there is provided pharmaceutical composition for once daily administration, which contains a therapeutically effective amount of compounds A or B. The matrix materials are preferably pharmaceutical acceptable solid compounds, which are conventionally used generally as pharmaceutical excipients.

Eftersom de företrädesvis måste vara vattenlösliga, bör de ha polära egenskaper. De flesta av dessa matrismaterial har sålunda polära grupper, t.ex. oxigrupper, i synnerhet hydroxigrupper.Since they preferably must be water soluble, they have polar properties. Most of these matrix materials thus have polar groups, e.g. oxy groups, in particular hydroxy groups.

De föredragna farmaceutiska kompositionerna innehåller en fast dispersion av farmakologiskt aktiva medel i en polyalkylen- glykol, i synnerhet i en poly(C2_3)-alkylenglykol, t.ex. i en polyetylenglykol. Polyetylenglykolen har företrädesvis en mo- lekylvikt av från 1000 till 20 000, speciellt från 4000 till 20 000, i synnerhet från 4000 till 8000, t.ex. 6000.The preferred pharmaceutical compositions contain a solid dispersion of pharmacologically active agents in a polyalkylene glycol, in particular in a poly (C2-3) -alkylene glycol, e.g. in a polyethylene glycol. The polyethylene glycol preferably has a modulus leakage weight of from 1000 to 20,000, especially from 4000 to 20,000, in particular from 4,000 to 8,000, e.g. 6000.

De fasta dispersionerna kan erhållas genom upplösning av de aktiva komponenterna eller medlen vid en koncentration överstigande 5 vikt-% i det till vätskeform överförda disper- sionsmedlet samt överförande av den erhållna blandningen i fast form.The solid dispersions can be obtained by dissolving the active components or agents at a concentration exceeding 5% by weight in the liquid-dispersed dispersion and transferring the resulting mixture into solid.

Ett överförande av dispersionsmedlet i flytande form kan åstadkommas genom smältning eller genom tillsats av ett väts- keformigt organiskt lösningsmedel. 10 15 20 25 30 35 504 583 6 En överföring av det vätskeformiga aktiva medlet inne- hållande dispersionsmedel i fast form kan åstadkommas exem- pelvis genom kylning eller genom avdrivning av det vätskefor- miga organiska lösningsmedlet.A transfer of the dispersant in liquid form can achieved by melting or by the addition of a liquid cheesy organic solvent. 10 15 20 25 30 35 504 583 6 A transfer of the liquid active agent involves holding dispersants in solid form can be provided by cooling or by evaporation of the liquid miga organic solvent.

Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes sålunda även ett förfarande för framställning av en fast dispersion av ett farmakologiskt aktivt medel i en kristallin matris som bärare, vilket kännetecknas av att ett aktivt medel, som har en maxi- mal löslighet av 0,01 %, företrädesvis understigande 0,005 %, i vatten vid 370 C, löses vid en koncentration av över 5 vikt-% i en i flytande form överförd matris och att den erhållna blandningen omvandlas till en fast form och det aktiva medlet kristalliseras.Thus, according to the present invention, there is also provided a process for preparing a solid dispersion of a pharmacologically active agent in a crystalline matrix as carrier, characterized in that an active agent, which has a maximum mal solubility of 0.01%, preferably less than 0.005%, in water at 37 ° C, dissolves at a concentration of over 5% by weight in a matrix transferred in liquid form and that the obtained the mixture is converted into a solid form and the active agent crystallized.

När den fasta dispersionen har erhållits, kan den reduce- ras till konventionell partikelstorlek, vilket ger ett granulat som är användbart för ytterligare bearbetning. Åtminstone 5 vikt-% av de i den fasta dispersionen när- varande läkemedelspartiklarna är så små, att det är omöjligt att se dem med hjälp av konventionella optiska mätningar, eftersom de, om de suspenderas för mätningsändamål i ett vat- tenbaserat medium, uppträder med ständig Brownsk rörelse.Once the solid dispersion has been obtained, it can be reduced. to conventional particle size, giving a granulate which is useful for further processing. At least 5% by weight of those present in the solid dispersion being the drug particles are so small that it is impossible to see them using conventional optical measurements, because, if they are suspended for measurement purposes in a ten-based medium, appears with constant Brownian motion.

Följaktligen antas partiklarna generellt ha en diameter av 5 }m1 eller mindre.Consequently, the particles are generally assumed to have a diameter of 5} m1 or less.

Medelst försök avseende laserljusspridning i den vatten- baserade suspensionen påvisades en partikelstorlek som till och med var mindre än 0,5 fmn En jämförelse mellan Guinier-de Wolff-spektra för den fasta dispersionen och för en motsvarande mekanisk blandning visade ej på någon signifikant skillnad.By means of experiments regarding laser light scattering in the water based suspension a particle size was detected as to and with was less than 0.5 fmn A comparison between the Guinier-de Wolff spectra for it solid dispersion and for a corresponding mechanical mixture did not show any significant difference.

Dessa spektra visar dessutom att såväl läkemedel som matrismaterial i dispersionen föreligger i kristallin form.These spectra also show that both drugs and matrix material in the dispersion is in crystalline form.

Koncentrationen av läkemedlet i matrisen kan variera från 5 till 80 vikt-%, speciellt från 20 till 50 vikt-% och i synnerhet från 20 till 40 vikt-%, och bidrar till effekten med fördröjd frigöring enligt uppfinningen. (Högre koncentration kan ge större sänkning av upplösningshastigheten, se kurvorna 14 till 18 i fig. S avseende upplöst mängd i vikt-% mot tiden T i timmar; en ökning av koncentrationerna från 10 till S0 vikt-% av förening A kan ge en minskning av upplösningshastig- 10 15 20 25 30 35 1 0 504 sas heten.) Kurvorna 14 till 18 i fig. 5 hänför sig till fasta dis- persionsgranulat av samma subfraktion innehållande 10, 20, 30, 40 och S0 vikt-% av förening A.The concentration of the drug in the matrix may vary from 5 to 80% by weight, especially from 20 to 50% by weight and in in particular from 20 to 40% by weight, and contributes to the effect with delayed release according to the invention. (Higher concentration can give greater reduction of the dissolution rate, see the curves 14 to 18 in Fig. S regarding dissolved amount in% by weight against time T in hours; an increase in concentrations from 10 to SO % by weight of compound A may give a reduction in the dissolution rate. 10 15 20 25 30 35 1 0 504 sas heten.) Curves 14 to 18 in Fig. 5 relate to fixed distances. persion granules of the same subfraction containing 10, 20, 30, 40 and SO% by weight of compound A.

Den lämpliga dosen av det aktiva medlet kan företrädes- vis gå upp till 250 mg och företrädesvis upp till 200, i syn- nerhet upp till 100, mg för förening A och upp till 50, före- trädesvis upp till 30, i synnerhet 10 till 25, mg för före- ning B per dag. För en rationellt administrerbar dispersions- mängd kan som exempel nämnas en koncentration av från 10 till 80 vikt-% aktivt medel i matrisen, i medeltal upp till 50 vikt-%, t.ex. 40 vikt-%, av förening A och 20 vikt-$ av före- ning B.The appropriate dose of the active agent may be preferred. go up to 250 mg and preferably up to 200, in particular up to 100 mg for compound A and up to 50 mg preferably up to 30, in particular 10 to 25, mg for ning B per day. For a rationally administrable dispersion amount can be mentioned as an example a concentration of from 10 to 80% by weight of active agent in the matrix, on average up to 50 % by weight, e.g. 40% by weight, of compound A and 20% by weight of compound ning B.

Om den kemiska stabiliteten för det aktiva medlet inte är alltför hög, bör temperaturen för det smälta matrismate- rialet, t.ex. för polyalkylenglykolen, hållas tillräckligt låg. Om ytterligare aktivt medel sättes till polyalkylenglyko- len, kan detlösas vid den maximalt tillåtna temperaturen; överskottet löses ej utan införlivas som en suspension.If the chemical stability of the active agent does not is too high, the temperature of the molten matrix material should be rialet, e.g. for the polyalkylene glycol, is sufficiently maintained low. If additional active agent is added to the polyalkylene glycol len, it can be dissolved at the maximum allowable temperature; the excess is not dissolved but incorporated as a suspension.

De icke upplösta fraktíonspartiklarna bör företrädesvis ha en partikelstorlek av högst l00lpm.The undissolved fraction particles should preferably have a particle size of not more than l00lpm.

Efter kylning av suspensionen kan dessa partiklar åter- finnas i dispersionen med liknande storlek utöver den frak- tion av aktivt medel som löstes och efter kylning kan de åter- finnas på nytt i form av kristaller med en diameter av högst 5 /mn.After cooling the suspension, these particles can be returned present in the dispersion of a similar size in addition to the of active agent that was dissolved and after cooling they can be is again in the form of crystals with a diameter of at most 5 / mn.

Vid granuleringsprocessen, som har beskrivits kortfattat ovan, reduceras den fasta dispersionen företrädesvis till en partikelstorlek av från S0 till 2000'pm, speciellt från 90 till 1000, och ännu hellre från 125 till S00 Inn.In the granulation process, which has been briefly described above, the solid dispersion is preferably reduced to a particle size of from S0 to 2000'pm, especially from 90 to 1000, and even better from 125 to the S00 Inn.

Partikelstorleken hos granulatet bidrar till effekten med reglerad frigöring enligt uppfinningen (större partiklar ger större sänkning av upplösníngshastigheten, se kurvorna 19 till 22 i fig. 6; upplöst mängd i vikt-% mot tid T; ökande partikelstorlek ger en minskning av upplösníngshastigheten, kurvorna 19 till 22 hänför sig till siktningsfaktorer på 90 till 180, 180 till 355, 355 till 500 respektive 500 till 710 fmu av dispersionsgranulatet för en 40-procentig dispersion av förening A i polyetylenglykol 6000. 10 15 20 25 30 35 504 583 s Sammanfattningsvis kan det fastslås, att frigöringen av det farmakologiskt aktiva medlet kan regleras genom att man förändrar koncentrationen av det aktiva medlet i den fasta dispersionen samt genom att man varierar partíkelstorleken för det fasta dispersionsgranulatet.The particle size of the granulate contributes to the effect with controlled release according to the invention (larger particles gives greater reduction of the dissolution rate, see curves 19 to 22 in Fig. 6; dissolved amount in% by weight against time T; increasing particle size results in a decrease in the rate of dissolution, curves 19 to 22 refer to aiming factors of 90 to 180, 180 to 355, 355 to 500 and 500 to 710, respectively fmu of the dispersion granulate for a 40% dispersion of compound A in polyethylene glycol 6000. 10 15 20 25 30 35 504 583 s In summary, it can be stated that the release of the pharmacologically active agent can be regulated by changes the concentration of the active agent in the solid dispersion and by varying the particle size for the solid dispersion granulate.

Det har överraskande visat sig att, när dispersionsgra- nulatpartiklarna, t.ex. de från exempel l, bringas i vatten, deras matrisfraktion löses snabbt och kvantitativt. Partiklar- na av det aktiva medlet, vilka i dispersionen har t.ex. en storlek av upp till 5 }m5 bildar koherenta sekundära struk- turer, där deras densitet och diameter varierar beroende på koncentrationen av det aktiva medlet i matrisen och diametern för granulatpartiklarna.It has surprisingly been found that, when dispersion the zero particles, e.g. those from Example 1, are brought into water, their matrix fraction is dissolved quickly and quantitatively. Particulate of the active agent, which in the dispersion have e.g. one size up to 5} m5 form coherent secondary structures tours, where their density and diameter vary depending on the concentration of the active agent in the matrix and the diameter for the granulate particles.

Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes sålunda en sekundärstruktur av aktivt medel bildad av den fasta disper- sionen efter selektiv extraktion av matrísmaterialet, t.ex. i ett vattenbaserat medium. Denna sekundärstruktur kan ha en diameter som är jämförbar med den för dispersionsgranulatet.Thus, according to the present invention, there is provided secondary structure of active agent formed by the solid dispersion after selective extraction of the matrix material, e.g. in an aqueous medium. This secondary structure may have one diameter comparable to that of the dispersion granules.

Den uppvisar i vatten retarderad upplösningshastighet. Den kan partiellt återupprättas till sina ursprungliga partiklar på upp till 5 /nn genom intensiv ultraljudbehandling. _ Partiklar av aktivt medel vilka i dispersíonsgranulatet kan ha t.ex. en diameter av upp till 100 /nn finns i sekundär- strukturen, vilka har bildats av partiklarna på upp till 5 Inn, inneslutna i oförändrat tillstånd.It exhibits retarded dissolution rate in water. It can partially restored to its original particles on up to 5 / nn through intensive ultrasound treatment. _ Active agent particles contained in the dispersion granules can have e.g. a diameter of up to 100 / nn is found in secondary the structure, which have been formed by the particles of up to 5 Inn, enclosed in unchanged condition.

Eftersom de ursprungliga partiklarna av medlet på upp till 5 )nn och de dessutom inneslutna partiklarna av medlet på upp till 100 }m1 bidrar till effekten med reglerad frigöring, hör såväl deras fasta dispersioner som sekundära strukturer av aktivt medel till föreliggande uppfinning.Because the original particles of the agent on up to 5) nn and the additionally entrapped particles of the agent on up to 100} m1 contributes to the effect of regulated release, hear both their solid dispersions and secondary structures of active agent for the present invention.

Diametern och ytan av sekundärstrukturpartiklarna av det aktiva medlet har undersökts. De uppvisar oregelbundna sprickliknande kanaler och har en extern och en intern yta.The diameter and surface of the secondary structure particles of the active agent has been studied. They show irregularities crack-like channels and have an external and an internal surface.

Såväl storleken som strukturen hos den externa ytan på- verkar upplösningshastigheten i ett exempelvis vattenbaserat lösningsmedelsmedium. Den interna ytan uppvisar snäva porer på upp till l fmu vilka knappast bidrar till frigöringen av aktivt medel, eftersom de, om de innehåller ett lösningsmedels- medium dess rörlighet är starkt reducerad. 10 15 20 25 30 35 9 504 583 Storleken av sekundärstrukturen motsvarar storleken av de fasta dispersionsgranulatpartiklarna, från vilka de härrör.Both the size and the structure of the external surface the dissolution rate in a water-based, for example solvent medium. The internal surface has narrow pores of up to l fmu which hardly contribute to the release of active agent, since, if they contain a solvent medium its mobility is greatly reduced. 10 15 20 25 30 35 9,504,583 The size of the secondary structure corresponds to the size of the solid dispersion granulate particles from which they are derived.

Efter avlägsnande av lösningsmedelsmediet, exempelvis ge- nom torkning, kan den specifika ytan och porvolymen mätas.After removal of the solvent medium, e.g. After drying, the specific surface area and pore volume can be measured.

Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes sekundärstruk- turen av ett aktivt medel med en diameter av företrädesvis från S0 till 2000 ßmn ännu hellre från 90 till 1000, i synnerhet från 125 till 500, fmn med porös struktur, vilken kännetecknas av en specifik yta av från 1 till 15 m2/g, företrädesvis från 2 till 12 m2/g, uppmätt enligt BET-metoden, och av en porvolym på från 20 till 95 %, uppmätt med hjälp av kvicksilverporosi- metri.According to the present invention, secondary structures are provided. of an active agent with a diameter of preferably from S0 to 2000 ßmn even more preferably from 90 to 1000, in particular from 125 to 500, fmn with porous structure, which is characterized of a specific surface area of from 1 to 15 m 2 / g, preferably from 2 to 12 m2 / g, measured according to the BET method, and of a pore volume from 20 to 95%, measured by mercury porosity meters.

Såväl de fasta dispersionspartiklarna som sekundärstruk- turpartiklarna är användbara för framställning av farmaceutis- ka föreningar.Both the solid dispersion particles and the secondary structure the particle particles are useful for the preparation of pharmaceutical associations.

Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes sålunda också farmaceutiska kompositioner innehållande det fasta dispersions- granulatet eller sekundärstrukturpartiklarna.Thus, according to the present invention, there is also provided pharmaceutical compositions containing the solid dispersion the granulate or the secondary structure particles.

Farmaceutiska kompositioner innehållande det fasta dis- persionsgranulatet kan betraktas som galeniska prekursorfor- mer av motsvarande kompositioner innehållande sekundärstruktur- partiklarna, eftersom deras uppträdande i kroppen är jämförbart med det för pro-läkemedel.Pharmaceutical compositions containing the solid dispersion persian granules can be considered as galenic precursor more of the corresponding compositions containing secondary structures the particles, because their behavior in the body is comparable with it for pro-drugs.

För framställning av de farmaceutiska orala administra- tionsformerna innehållande den fasta dispersionen kan granula- tet av den fasta dispersionen blandas på konventionellt sätt med lämpliga farmaceutiska excipienter, t.ex. ett fyllmedel, såsom laktos, ett glidmedel, t.ex. kiseldioxid och ett smörj- medel, t.ex. magnesiumstearat (se t.ex. exempel 2, 5, 6 och 9) och eventuellt ett desintegreringsmedel, såsom förnätad poly- vinylpyrrolidon, exempelvis crosspovidone (se exempelvis exem- pel 2, 3, 5 och 6), eller natriumkarboximetylcellulosa (se exempel 9), och de kan beredas till konventionella fasta orala administrationsformer, såsom tabletter eller kapslar.For the preparation of the pharmaceutical oral administrations the dispersion forms containing the solid dispersion can be granulated the solid dispersion is mixed in a conventional manner with suitable pharmaceutical excipients, e.g. a filler, such as lactose, a lubricant, e.g. silica and a lubricating means, e.g. magnesium stearate (see, for example, Examples 2, 5, 6 and 9) and optionally a disintegrant, such as crosslinked poly- vinylpyrrolidone, for example crosspovidone (see for example piles 2, 3, 5 and 6), or sodium carboxymethylcellulose (see Example 9), and they can be formulated into conventional solid orals dosage forms, such as tablets or capsules.

För framställning av tabletter kan det fasta disper- sionsgranulatet företrädesvis blandas med exempelvis laktos, kiseldioxid och magnesiumstearat (se exempel 4, 5, 6 och 9).For the preparation of tablets, the solid dispersion the sions granules are preferably mixed with, for example, lactose, silica and magnesium stearate (see Examples 4, 5, 6 and 9).

Partiklarna av det porösa sekundärstrukturmedlet användes företrädesvis i kapslar, eftersom de uppvisar mindre förmåga 10 15 20 25 30 35 504 583 10 att motstå trycket för tablettering.The particles of the porous secondary structure agent were used preferably in capsules, as they show less ability 10 15 20 25 30 35 504 583 10 to withstand the pressure of tableting.

För framställning av kapslar kan det fasta dispersions- granulatet av partiklarna av sekundärstrukturmedlet blandas på konventionellt sätt, företrädesvis med ett placebogranulat från lämpliga excipienter såsom laktos, stärkelse och poly- vinylpyrrolidon samt med en blandning av crosspovídone, kisel- dioxid och magnesiumstearat (se exempel 2 och 3). Desintegre- ringsmedlet kan användas för suspendering av kapselinnehållet.For the production of capsules, the solid dispersion the granules of the particles of the secondary structure agent are mixed on conventional manner, preferably with a placebo granulate from suitable excipients such as lactose, starch and vinylpyrrolidone and with a mixture of crosspovidone, silicon dioxide and magnesium stearate (see Examples 2 and 3). Disintegrate the excipient can be used to suspend the capsule contents.

Exempelvis uppvisar farmaceutiska administrationsformer, i synnerhet kapslar och i mindre omfattning tabletter, under passagen genom magen så kallad läkemedelsbristning, vilken i stor omfattning kan förhindras genom applicering av en entero- beläggning på desamma. Lämpliga enterobeläggningar innefattar hydroxipropylmetylcellulosaftalat (se exempel 3, 5, 6 och 12).For example, pharmaceutical dosage forms, in particular capsules and, to a lesser extent, tablets, under the passage through the stomach so-called drug burst, which in to a large extent can be prevented by applying an enteric coating on the same. Suitable enteric coatings include hydroxypropyl methylcellulose phthalate (see Examples 3, 5, 6 and 12).

Om det aktiva medlet resorberas i den övre delen av tarmarna - dihydropyridiner är sådana medel - är en sådan beläggning mycket fördelaktig och den försämrar ej resorptionsprocessen.If the active agent is resorbed in the upper part of the intestines - dihydropyridines are such agents - is such a coating very beneficial and it does not impair the resorption process.

Tabletter, vilka innehåller komponenten i komprimerat tillstånd, kan behöva denna beläggning i mindre omfattning, men därvid bör desintegreringsmedlet utelämnas (se tabletten enligt exempel 4, som inte innehåller någon förnätad polyvinyl- pyrrolidon).Tablets, which contain the component in compressed permit, may need this coating to a lesser extent, but in this case the disintegrant should be omitted (see tablet) according to Example 4, which does not contain any crosslinked polyvinyl pyrrolidone).

Vi har konstaterat, att kapslar eller tabletter utan en enterobeläggning kan framställas om en hydrofob excipient, så- som en fettsyraglycerylester, sättes till den fasta disper- sionen (se exempel 8 och 9 samt jämförelseexempel nr 4). Denna hydrofoba ester reducerar läkemedelsbristningen i magen och kan ej signifikant störa resorptionsprocessen i tarmarna. Så- dana kompositioner kan framställas genom upplösning av det farmakologiskt aktiva medlet i den flytande matrisen och emul- gering av den erhållna blandningen med den hydrofoba substan- sen, t.ex. fettsyraglycerylestern, så mycket som möjligt, var- efter den erhållna blandningen kan bringas att stelna genom kylning.We have found, that capsules or tablets without one enteric coating can be prepared if a hydrophobic excipient, so as a fatty acid glyceryl ester, is added to the solid dispersion (see Examples 8 and 9 and Comparative Example 4). This hydrophobic ester reduces the drug deficiency in the stomach and can not significantly interfere with the resorption process in the intestines. So- such compositions can be prepared by dissolving it pharmacologically active agent in the liquid matrix and emulsifier mixing of the resulting mixture with the hydrophobic substance sen, e.g. the fatty acid glyceryl ester, as much as possible, after the resulting mixture can be made to solidify through cooling.

Föredragna fettsyraglycerylestrar är fysiologiskt accep- tabla estrar, såsom (C10_20)-fettsyra-, t.ex. palmitin- och/eller stearinsyraglycerylestrar. Dessa estrar kan vara t.ex. mono-, di- och/eller triestrar av glycerol.Preferred fatty acid glyceryl esters are physiologically acceptable. tablic esters, such as (C10-20)-fatty acid-, e.g. palmitic and / or stearic acid glyceryl esters. These esters can be for example mono-, di- and / or triesters of glycerol.

Mängden fett är företrädesvis upp till 60 % av totalvik- 10 15 20 25 30 35 11 504 583 ten av den fasta dispersionen, t.ex. 5 till 60 %, och den är speciellt upp till 15 till 25 %, exempelvis 20 %.The amount of fat is preferably up to 60% of the total weight. 10 15 20 25 30 35 11 504 583 of the solid dispersion, e.g. 5 to 60%, and it is especially up to 15 to 25%, for example 20%.

Kompositionerna enligt uppfinningen med fördröjd frigö- ring kan användas för administration av mycket olikartade, praktiskt taget vattenolösliga klasser av aktiva medel. De kan användas för sina kända indikationer.The sustained release compositions of the invention ring can be used for the administration of very diverse, virtually water-insoluble classes of active agents. The can be used for their known indications.

De mängder av aktiva medel som skall administreras kan bero på olika faktorer, t.ex. de tillstånd som skall behandlas, den önskade varaktigheten av behandlingen samt hastigheten för frigöring av de aktiva medlen.The amounts of active agents to be administered can depend on various factors, e.g. the permits to be treated, the desired duration of treatment and the rate for the release of the active funds.

Den mängd av varje aktivt medel som erfordras och has- tigheten för frigöringen kan bestämmas under användning av in vivo-teknik, t.ex. mätning av koncentrationen aktivt medel i blodserum.The amount of each active agent required and required the release time can be determined using the input vivo technology, e.g. measuring the active agent concentration in blood serum.

De farmaceutiska kompositionerna av exempelvis förening- arna A och B kan användas t.ex. för samma indikationer som be- skrivs i europapatentskrift nr 150 och i brittisk patentskrift nr 2 037 766.The pharmaceutical compositions of, for example, compounds A and B can be used e.g. for the same indications as is written in European Patent Specification No. 150 and in British Patent Specification No. 2,037,766.

För antihypertonisk användning användes per dag exempel- vis upp till 250, i synnerhet upp till 200, och speciellt från S0 till 100, mg av förening A och upp till S0, speciellt upp till 25, i synnerhet från 10 till 20, mg av förening B.For antihypertensive use, daily examples were used. show up to 250, in particular up to 200, and especially from S0 to 100, mg of compound A and up to S0, especially up to 25, in particular from 10 to 20, mg of compound B.

Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes speciellt en farmaceutisk komposition för plasmanivåer av från 2 till 8 ng av förening A per ml under minst 22 timmar, i det fall då den innehåller en dos på 50 mg av det aktiva medlet. Bas för denna observation är plasmanivákurvorna l, 3, 4, 5 och 6 till 13 i fig. 1 till 4.According to the present invention, there is provided in particular one pharmaceutical composition for plasma levels of from 2 to 8 ng of compound A per ml for at least 22 hours, in which case it contains a dose of 50 mg of the active agent. Base for this observation is the plasma level curves 1, 3, 4, 5 and 6 to 13 i Figs. 1 to 4.

Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes även en farma- ceutisk komposition för plasmanivåer av från l till 2,5 ng av förening B per ml, under minst 22 timmar, i det fall då den innehåller en dos på 10 mg av det aktiva medlet§ Bas för denna observation är plasmanivåkurvorna 23 och 26 i fig. 7 och 8.According to the present invention there is also provided a pharmaceutical pharmaceutical composition for plasma levels of from 1 to 2.5 ng of compound B per ml, for at least 22 hours, in case it contains a dose of 10 mg of the active agent§ Base for this observation are the plasma level curves 23 and 26 in Figs. 7 and 8.

Plasmanivån av förening A i kurvorna l till 13 i fig. l till 4 (koncentrationer mot tid) kan bestämmas gaskromatogra- fiskt.The plasma level of compound A in curves 1 to 13 in Fig. 1 to 4 (concentrations versus time) gas chromatography can be determined fish.

Ett plasmaprov på 1 ml, justerat med NaOH till pH 13, extraherades med toluen, varpå toluenen avdrevs och återstoden löstes i 0,5 ml toluen. 2 mikroliter av den bildade lösningen 10 15 ml 25 30 35 504 583 12 separerades vid 300° C i en OV 17-kolonn (6 % på Gaschrom Q 100-120 mesh) under användning av en argon/metan-gas- (95:5 volym/volym)blandning som bärargas (hastighet 60 ml/min).A 1 ml plasma sample, adjusted with NaOH to pH 13, was extracted with toluene, after which the toluene was evaporated and the residue dissolved in 0.5 ml of toluene. 2 microliters of the solution formed 10 15 ml 25 30 35 504 583 12 was separated at 300 ° C in an OV 17 column (6% on Gaschrom Q) 100-120 mesh) using an argon / methane gas (95: 5) volume / volume) mixture as carrier gas (velocity 60 ml / min).

Analysen kan utföras under användning av en elektroninfáng- ningsdetektor. Retentionstiden för förening A var 3,1 min.The assay can be performed using an electron capture device. detection. The retention time for compound A was 3.1 minutes.

Koncentrationen av föreningen beräknades medelst topp- mätning i jämförelse med toppen för en intern standard. Detek- tionsgränsen är 0,5 ng aktivt medel per ml plasma.The concentration of the compound was calculated by measurement in comparison with the top for an internal standard. Detective The limit of action is 0.5 ng of active agent per ml of plasma.

Upplösningshastigheten för förening A in vitro för kur- vorna 14 till 22, för förening C i exempel 13 och för nifedi- pine i exempel 14 (upplösta kvantiteter i vikt-% mot tid] be- stämdes i 1000 ml lösningsmedelsmedium vid 370 C enligt rota- tionspaddelmetoden (USP XX) vid 50 varv per minut. För förening A och för nifedipine användes en vattenbaserad 0,1 HCl-lös- ning som lösningsmedelsmedium. Efter 2 timmar justerades pH- värdet genom tillsats av en tensid innehållande buffertlös- ning med pH 6,8. Förening C testades i en neutral tensid in- nehållande vattenbaserad lösning. 20 mikroliter av ett filtrerat prov av lösningen av ak- tivt medel och av en referenslösning separerades kromatogra- fiskt i tvâ kolonner med en längd av 10 cm och en diameter av 4,6 mm innehållande substans RP.l8; 5 mikrometer som statio- när fas och med metanol/vatten 85:15 (vol/vol) som rörlig fas samt vid ett tryck av 150 bar vid rumstemperatur och mättes vid en våglängd av 326 mm.The rate of dissolution of compound A in vitro for 14 to 22, for compound C in Example 13 and for nifedi- pine in Example 14 (dissolved quantities in% by weight versus time] was reconstituted in 1000 ml of solvent medium at 37 ° C according to the paddle method (USP XX) at 50 rpm. For association A and for nifedipine an aqueous 0.1 HCl solution was used. as a solvent medium. After 2 hours, the pH was adjusted. the value by adding a surfactant containing buffer solution pH 6.8. Compound C was tested in a neutral surfactant containing containing aqueous solution. 20 microliters of a filtered sample of the solution of and by a reference solution the chromatograph was separated. fish in two columns with a length of 10 cm and a diameter of 4.6 mm containing substance RP.18; 5 micrometers as stationary when phase and with methanol / water 85:15 (vol / vol) as mobile phase and at a pressure of 150 bar at room temperature and measured at a wavelength of 326 mm.

Plasmanivåerna av förening B för kurvorna 23 till 26 i fig. 7 och 8 bestämdes likaså kromatografiskt. Ett plasmaprov på 2 ml, justerat med NaOH till ett pH 13, extraherades med toluen. Toluenen avdrevs och återstoden löstes i 25 mikroliter toluen. 2 mikroliter av den bildade lösningen separerades vid en temperatur av 3000 C i en OV 17-kapillärkolonn (inre dia- meter 0,3 mm och längd 25 m) under användning av helium som bärargas (tryck vid inloppet: 0,7 at övertryck).Plasma levels of compound B for curves 23 to 26 in Figures 7 and 8 were also determined chromatographically. A plasma sample of 2 ml, adjusted with NaOH to a pH of 13, was extracted with toluene. The toluene was evaporated and the residue was dissolved in 25 microliters toluene. 2 microliters of the resulting solution were separated at a temperature of 3000 C in an OV 17 capillary column (inner diameter meters 0.3 mm and length 25 m) using helium as carrier gas (inlet pressure: 0.7 at overpressure).

Analysen utfördes vid en temperatur av 300° C under an- vändning av en elektroninfàngningsdetektor och med en argon/- metan- (90:l0 vol/vollgasblandning (hastighet 50 ml/min) som ytterligare gas. Retensionstiden för förening B var 11,5 min.The analysis was performed at a temperature of 300 ° C under use of an electron capture detector and with an argon / - methane (90: 10 vol / vol gas mixture (velocity 50 ml / min) as additional gas. The retention time for compound B was 11.5 min.

Beräkningen av koncentrationen av förening B utfördes analogt med den beräkning som har beskrivits för förening A. Detek- 10 15 20 25 30 3& 13 504 583 tionsgränsen är 50 pikogram aktivt medel per ml plasma.The calculation of the concentration of compound B was performed analogously with the calculation described for compound A. Detection 10 15 20 25 30 3 & 13 504 583 limit is 50 picograms of active agent per ml of plasma.

Exempel 1: 4-(2,1,3-bensoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-karboxi- karbonyl-2,6-dimetyl-3-pyridinkarboxylsyraetyl- ester (Förening A) Framställning av den fasta dispersionen: 4 viktdelar polyetylenglykol 6000 i fjällform smältes vid 55 till 630 C och upphettades till cirka 85° C under omrö- ring.Example 1: 4- (2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-5-carboxy carbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarboxylic acid ethyl ester (Compound A) Preparation of the solid dispersion: 4 parts by weight of polyethylene glycol 6000 in scale form were melted at 55 to 630 ° C and heated to about 85 ° C with stirring. ring.

En víktdel av förening A tillsättes och löses fullstän- digt under omröring vid konstant temperatur. Lösningen kyles därefter snabbt genom att den hälles i en metallfolie, där den stelnar i en skikttjocklek av cirka 2 mm. Efter kylning till rumstemperatur lösgöres det stelnade skiktet från folien, varpå det sönderdelas till grova stycken och därefter bringas att passera stegvis genom siktar med minskande maskvidd (2,5, 1,0 och 0,5 mm), eller också sönderdelas det till små stycken i en hammarkvarn så att ett granulat bildas, vilket är använd- bart för framställning av en tabletterings- eller kapselbland- ning.A part by weight of compound A is added and dissolved completely. while stirring at constant temperature. The solution is cooled then quickly by pouring it into a metal foil, where it solidifies in a layer thickness of about 2 mm. After cooling to room temperature, the solidified layer is detached from the foil, whereupon it is broken down into coarse pieces and then brought to pass stepwise through screens with decreasing mesh size (2,5, 1.0 and 0.5 mm), or it is broken up into small pieces in a hammer mill so that a granulate is formed, which is used for the preparation of a tableting or capsule mixture ning.

Exempel 2: Hård gelatinkapsel Komponenter: mängd i mg 1. förening A - polyetylenglykol 6000 granulat (20 %), fram- ställt enligt exempel 1 250,0 2. placebogranulat av laktos 83 delar majsstärkelse 10 delar polyvinylpyrrolidon 6 delar 41,0 3. förnätad polyvinylpyrrolidon 6,0 4. kiseldioxid 1,5 5. magnesiumstearat 1,5 300,0 De båda granulaten 1 och 2 blandas. Komponenterna 3 till S blandas likaså, varefter blandningen av 1 och 2 blandas med blandningen av 3 till S och fylles på gelatínkapslar med lämp- lig kapacitet. 10 15 20 25 30 35 504 583 14 Exempel 3: Den hårda gelatinkapseln fràn exempel 2 enterobelägges på konventionellt sätt i en Wurster-kolonn med en blandning av hydroxipropylmetylcellulosaftalat 33,3 mg och dietylftalat Exempel 4: Tablett Komponenter: 3,3 mg mängd i mg l. förening A - polyetylenglykol 6000-granulat (20 %) fram- ställt enligt exempel 1 250,0 2. laktos, vattenfri 188,5 3. kiseldioxid 2,5 4. magnesiumstearat __2¿Q 450,0 Komponenterna 1 till 4 blandas snabbt, varpå blandningen siktas (maskvidd 630 fmü samt blandas på nytt och tabletteras på konventionellt sätt.Example 2: Hard gelatin capsule Components: amount in mg 1. compound A - polyethylene glycol 6000 granules (20%), produced set according to Example 1,250.0 2. placebo granules of lactose 83 parts corn starch 10 parts polyvinylpyrrolidone 6 parts 41.0 3. crosslinked polyvinylpyrrolidone 6.0 4. silica 1.5 5. magnesium stearate 1.5 300.0 The two granules 1 and 2 are mixed. Components 3 to S is also mixed, after which the mixture of 1 and 2 is mixed with the mixture of 3 to S and fill into gelatin capsules with suitable capacity. 10 15 20 25 30 35 504 583 14 Example 3: The hard gelatin capsule from Example 2 is enteric coated in a conventional manner in a Wurster column with a mixture of hydroxypropyl methylcellulose phthalate 33.3 mg and diethyl phthalate Example 4: Tablet Components: 3.3 mg amount in mg 1. compound A - polyethylene glycol 6000 granules (20%) produced set according to Example 1,250.0 2. lactose, anhydrous 188.5 3. silica 2.5 4. magnesium stearate __2¿Q 450.0 Components 1 to 4 are mixed quickly, then the mixture sifted (mesh size 630 fmü and mixed again and tableted in a conventional manner.

Exempel 5: Q Tablett Komponenter: mängd i mg 1. förening A - polyetylenglykol 6000-granulat (20 %) fram- ställt enligt exempel l 250,00 2. laktos, vattenfri 177,25 3. förnätad polyvinylpyrrolidon 11,25 4. kiseldioxid 2,50 5. magnesíumstearat 9,00 Komponenterna 1 till 5 blandas och tabletteras såsom be- skrevs i exempel 4.Example 5: Q Tablet Components: amount in mg 1. compound A - polyethylene glycol 6000 granules (20%) produced set according to example l 250.00 2. lactose, anhydrous 177.25 3. crosslinked polyvinylpyrrolidone 11.25 4. silica 2.50 5. magnesium stearate 9.00 Components 1 to 5 are mixed and tableted as indicated. was written in Example 4.

Tabletten enterobelägges såsom beskrevs i exempel 3 med en blandning av hydroxipropylmetylcellulosaftalat 9 $ och dietylftalat 9 % 50,00 500,00 Exempel 6: På samma sätt som beskrivits i exempel l framställes en 10 15 20 25 30 35 15 504 sas 40-procentig dispersion av förening A i polyetylenglykol 6000 vid en temperatur av l2S° C. Dispersíonsgranulatet komprímeras på det i exempel 5 beskrivna sättet till tabletter innehållan- de 50 och 100 mg aktivt medel.The tablet is enteric coated as described in Example 3 with a mixture of hydroxypropyl methylcellulose phthalate 9 $ and diethyl phthalate 9% 50.00 500.00 Example 6: In the same manner as described in Example 1, one is prepared 10 15 20 25 30 35 15 504 sas 40% dispersion of compound A in polyethylene glycol 6000 at a temperature of 12 ° C. The dispersion granules are compressed in the manner described in Example 5 to tablets containing the 50 and 100 mg active agent.

Tabletter Komponenter mängd i mg 1. förening A - polyetylenglykol 6000-granulat (40 %) 125,0 250,0 2. laktos, vattenfri 65,0 130,0 3. förnätad polyvínylpyrrolidon 5,0 10,0 4. kiseldioxid 1,0 2,0 5. magnesiumstearat 4,0 8,0 eneterobeläggning* _šQ¿Q 40,0 220,0 440,0 * En beläggning av vikt-% hydroxipropylmetylcellulosaftalat 93 titandioxid 3,5 järnoxid, gul 3,5 Beläggningen appliceras på konventionellt sätt i en Wurster-kolonn.Tablets Components amount in mg 1. compound A - polyethylene glycol 6000 granules (40%) 125.0 250.0 2. lactose, anhydrous 65.0 130.0 3. crosslinked polyvinylpyrrolidone 5.0 10.0 4. silica 1.0 2.0 5. magnesium stearate 4.0 8.0 enetero coating * _šQ¿Q 40.0 220.0 440.0 * A coating of weight-% hydroxypropyl methylcellulose phthalate 93 titanium dioxide 3.5 iron oxide, yellow 3.5 The coating is applied in a conventional manner in a Wurster column.

Jämförelseförsök nr l En konventionell obelagd hård gelatinkapsel innehållande ett granulat av komponenterna 1 till 5 och en extern fas av en blandning av komponenterna 6 till 9. ÖCJÛNF* .to mängd i mg förening A 50,0 laktos 216,0 förnätad polyvinylpyrrolidon 6,0 polyoxietylen-polyoxipropylen- polymer 10,0 ~po1yviny1pyrro1idon 7,5 förnätad polyvinylpyrrolídon 5,5 polyetylenglykol 6000 (so1ubili- seringsmedel) 10,0 majsstärkelse 52,0 magnesiumstearat 3,0 360,0 jämfördes med den enterobelagda retarderade kapseln från 10 15 20 25 30 35 504 583 16 exempel 3 och med den obelagda retarderade kapseln från exem- pel 2.Comparative experiment no. L A conventional uncoated hard gelatin capsule containing a granulate of components 1 to 5 and an external phase of one mixture of components 6 to 9. OCJUNF * .to amount in mg compound A 50.0 lactose 216.0 crosslinked polyvinylpyrrolidone 6.0 polyoxyethylene-polyoxypropylene- polymer 10.0 ~ po1yviny1pyrro1idone 7.5 crosslinked polyvinylpyrrolidone 5.5 polyethylene glycol 6000 (solubil- agents) 10.0 corn starch 52.0 magnesium stearate 3.0 360.0 was compared with the enteric coated retarded capsule from 10 15 20 25 30 35 504 583 16 Example 3 and with the uncoated retarded capsule from Example pel 2.

Hos 8 friska fastande manliga frivilliga försökspersoner med åldrar från 19 till 40 år producerade de eneterobelagda re- tarderade kapslarna från exempel 3 praktiskt taget konstanta plasmanivåer av förening A (cirka 5 nanogram/ml) från 3 tim- mar till 28 timmar efter administration (medelvärdeskurva l i fig. 1).In 8 healthy fasting male volunteers with ages from 19 to 40 years, the single-layered the tarred capsules from Example 3 are practically constant plasma levels of compound A (approximately 5 nanograms / ml) from 3 hours mar to 28 hours after administration (mean value curve l in Fig. 1).

Konventionella hårda gelatinkapslar förorsakade hos sam- ma frivilliga försökspersoner det konventionella mönstret en- ligt medelvärdeskurvan 2 i fig. 1, där det aktiva medlet till största delen frigjordes inom 6 timmar. Ytorna under de båda kurvorna l och 2 är praktiskt taget desamma: AUCÉ * = 210 res- pektive 196,2 nanogram/ml/h. Detta visar att kapseln enligt uppfinningen icke ger någon signifikant förlust av biotill- gänglighet. D Vid ett andra försök administrerades den obelagda re- tarderade kapseln från exempel 2 på 8 friska manliga frivilli- ga försökspersoner. 4 av dessa frivilliga försökspersoner del- tog också i det första försöket med den enterobelagda retar- derade kapseln. I jämförelse med den konventionella kapseln (kurva 2) erhålles en retardationseffekt (medelvärdekurva 3 i fig. 1). Den obelagda retarderade kapseln från exempel 2 uppvisar dock tendens att förorsaka så kallad läkemedels- bristning (kurva 3).Conventional hard gelatin capsules caused by voluntary subjects follow the conventional pattern according to the mean value curve 2 in Fig. 1, where the active means to most were released within 6 hours. The surfaces under the two curves 1 and 2 are practically the same: AUCÉ * = 210 res- pectative 196.2 nanograms / ml / h. This shows that the capsule according to the invention does not cause any significant loss of bioavailability. availability. D In a second attempt, the uncoated sample was administered. the capsule from Example 2 of 8 healthy male volunteers gave subjects. 4 of these volunteers were also took in the first experiment with the enteric-coated their capsule. In comparison with the conventional capsule (curve 2) a deceleration effect is obtained (mean value curve 3) in Fig. 1). The uncoated retarded capsule from Example 2 however, shows a tendency to cause so-called drug rupture (curve 3).

Av de båda försöken kan man nu konstatera, att kombina- tionen av det nya fasta dispersionsgranulatet med enterobe- läggningen har utmärkt reglerad frigöringseffekt.From the two experiments it can now be stated that the combined of the new solid dispersion granules with enterobase the installation has an excellent regulated release effect.

De retarderade kapslarna från exemplen 2 och 3, i synner- het den enterobelagda kapseln från exempel 3, möjliggör ad- ministration en gång per dag; av den konventionella formen måste 2 till 3 kapslar tas per dag med regelbundna tidsmellan- rum.The retarded capsules of Examples 2 and 3, in particular the enteric coated capsule of Example 3, allows administration once a day; of the conventional form 2 to 3 capsules must be taken per day at regular intervals room.

Jämförelseförsök nr 2 Den konventionella obelagda hårda gelatinkapseln enligt jämförelseförsök nr 1 jämfördes på nytt, men i stället med den enterobelagda retarderade tabletten från exempel 5, och testa- * = AUCÉ = area under kurvan (extrapolerad till oändlighet) 10 15 20 25 30 35 17 504 583 des på en annan grupp av 8 friska manliga frivilliga försöks- personer.Comparative Experiment No. 2 The conventional uncoated hard gelatin capsule according to Comparative Experiment No. 1 was compared again, but instead with it enteric-coated retarded tablet of Example 5, and tested * = AUCÉ = area under the curve (extrapolated to infinity) 10 15 20 25 30 35 17 504 583 on another group of 8 healthy male volunteers people.

Den enterobelagda retarderade tabletten från exempel 5 producerade plasmanivåer enligt medelvärdeskurvan 4 i fig. 2, och den konventionella kapseln enligt jämförelseförsök nr 1 producerade ett genomsnittligt resultat som var jämförbart med kurva 2. Den enterobelagda retarderade tabletten från exempel S producerade praktiskt taget konstanta plasmanivåer av förening A (cirka 6 - 7 ng/ml) från 5 och till 32 timmar efter admi- nistration (kurva 4). Återigen gäller att det inte föreligger någon signifi- kant förlust av (relativ) biotillgänglighet vid användning av den enterobelagda retarderade tabletten. Den möjliggör admi- nistration en gång per dag. Den konventionella hårda gelatin- kapseln måste tas 2 till 3 gånger per dag.The enteric coated retarded tablet from Example 5 produced plasma levels according to the mean value curve 4 in Fig. 2, and the conventional capsule according to Comparative Experiment No. 1 produced an average result comparable to curve 2. The enteric-coated retarded tablet from Example S produced virtually constant plasma levels of compound A (approximately 6 - 7 ng / ml) from 5 to 32 hours after administration. nistration (curve 4). Again, there is no significant edge loss of (relative) bioavailability when using the enteric-coated retarded tablet. It enables administrative administration once a day. The conventional hard gelatin the capsule must be taken 2 to 3 times a day.

Jämförelseförsök nr 3 Vid ett ytterligare humanstudium med 8 friska manliga frivilliga försökspersoner jämfördes den normala obelagda kap- seln, som beskrevs vid jämförelseförsök nr 1, i ett så kallat överkorsningsmönster med tre ytterligare beredningar inklude- rande den enterobelagda retarderade tabletten från exempel 6 innehållande 50 mg av förening A i en 40-procentig fast dis- persion i polyetylenglykol 6000.Comparative Experiment No. 3 In a further human study with 8 healthy males volunteers were compared to the normal uncoated capsules. seln, which was described in comparative experiment no. 1, in a so-called crossover pattern with three additional preparations including the enteric-coated retarded tablet of Example 6 containing 50 mg of compound A in a 40% solid solution persion in polyethylene glycol 6000.

Vid detta studium administrerades samtliga beredningar på de fastande försökspersonerna med 150 ml vatten. En stan- dardfrukost gavs 2,5 timmar senare.In this study, all preparations were administered on the fasting subjects with 150 ml of water. A standard breakfast was given 2.5 hours later.

Medelvärdeskurvan 5 i fig. 3 visar plasmanivåerna av den enterobelagda retarderade tabletten upp till 72 timmar.The mean value curve 5 in Fig. 3 shows the plasma levels of the enteric-coated retarded tablet for up to 72 hours.

Koncentrationer mellan 3 och 5 ng/ml erhålles fràn 7 till 36 timmar efter digestion, en varaktighet vad beträffar absorption på 29 timmar. I jämförelse med den normala kapseln var den relativa biotillgängligheten av retardtabletten 88 % med en standardavvikelse pà 36 %. Detta värde skiljer sig ic- ke statistiskt från 100 %, pá basis av ett parat t-test, vilket indikerar att någon förlust av biotillgänglighet inte sker.Concentrations between 3 and 5 ng / ml are obtained from 7 to 36 hours after digestion, a duration as regards absorption in 29 hours. In comparison with the normal capsule the relative bioavailability of the retarded tablet was 88% with a standard deviation of 36%. This value differs in statistically from 100%, on the basis of a paired t-test, indicating that no loss of bioavailability does not happens.

Ett anmärkningsvärt särdrag för det farmakokinetiska uppträdandet hos denna retardtablett är den relativt låga int- ra-individuella variabiliteten, vilket framgår av de enskilda 10 15 ml 25 30 35 504 583 18 kinetiska profilkurvorna 6 till 13 i fig. 4.A remarkable feature of the pharmacokinetic the behavior of this retarded tablet is the relatively low ra-individual variability, as evidenced by the individuals 10 15 ml 25 30 35 504 583 18 kinetic profile curves 6 to 13 in Fig. 4.

I samtliga fall ser man att plasmanivàerna sjunker inom området 2 till 8 ng/ml utan att någon signifikant läkemedels-» bristning uppträder hos någon försöksperson. Vidare gav när- varon av den gastroresistenta beläggningen en ytterst reprodu- cerbar fördröjningstid före absorption (2,6 ¿0,8 h), när tab- letterna administrerades i fastande tillstånd.In all cases, plasma levels are seen to fall within range 2 to 8 ng / ml without any significant drug » rupture occurs in any subject. Furthermore, the presence of the gastroresistant coating is an extremely reproducible detectable delay time before absorption (2.6 ¿0.8 h), when the letters were administered in the fasted state.

Dessa resultat visar att en enterobelagd tablett omfat- tande en 40-procentig fast dispersion utgör en utmärkt form, som möjliggör applicering en gång per dag av 50 mg och avse- värt högre doser, t.ex. 100 mg, av läkemedel.These results show that an enteric coated tablet comprises a 40% solid dispersion is an excellent form, enabling once daily application of 50 mg and intended for worth higher doses, e.g. 100 mg, of drug.

Exempel 7: 4-(2,1,3-bensoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-metoxi- karbonyl-2,6-dímetyl-3-pyridínkarboxylsyraiso- propylester (förening B) Framställning av den fasta dispersionen och av dispersionsgra- nulatet: 6 viktdelar polyetylenglykol 6000 blandas med 2 viktde- lar av en kommersiell blandning omfattande mono-, di- och tri- estrar av palmitin- och stearinsyra och glycerol (Precirol*) och med 2 viktdelar av förening B och smältes därefter vid en temperatur av från 75 till 85° C och löses så mycket som möj- ligt under intensiv omröring vid en konstant temperatur av 70° C. Blandningen kyles därefter snabbt till rumstemperatur genom att den hälles på en i förväg kyld metallfolie och hålles vid 40 C i 3 timmar. Den stelnar som ett skikt med en tjocklek av approximativt 4 mm.Example 7: 4- (2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-5-methoxy- carbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarboxylic acid iso- propyl ester (compound B) Preparation of the solid dispersion and of the dispersion gradient zero: 6 parts by weight of polyethylene glycol 6000 are mixed with 2 parts by weight. of a commercial mixture comprising mono-, di- and tri- esters of palmitic and stearic acid and glycerol (Precirol *) and with 2 parts by weight of compound B and then melted at one temperature of from 75 to 85 ° C and dissolve as much as possible under vigorous stirring at a constant temperature of 70 ° C. The mixture is then rapidly cooled to room temperature by pouring it on a pre-cooled metal foil and holding it at 40 ° C for 3 hours. It solidifies as a layer with a thickness of approximately 4 mm.

Det stelnade skiktet sönderdelas till grova partiklar, vilka bringas att passera genom en hammarkvarn (typ Fitz- patrick, USA), vilket sålunda ger ett granulat som är använd- bart för framställning av en blandning för tablettering eller inkapsling.The solidified layer decomposes into coarse particles, which are passed through a hammer mill (type Fitz- patrick, USA), thus giving a granulate which is used for the preparation of a tablet tablet or encapsulation.

Den karakteristiska partikelstorleken för RRS-B-fördel- ningen är lika med X' = cirka 320 Pm. n = cirka 3 (reciprok mätning avseende fördelningsom- rådet) (H. Sucker, c.s. Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, sid. 110.) * Varumärke för Gattefosse 10 15 20 25 30 35 19 504 583 Exempel 8 Tablett Komponenter: mängd i mg l. förening B - polyetylenglykol 6000 - fettsyraglycerylester- blandning-granulat (framställd enligt exempel 7) 50,0 2. laktos, vattenfri 68,8 3. magnesíumstearat _l¿2 120,0 Komponenterna l och 2 blandas under kortare tid (5 min)..The characteristic particle size of the RRS-B distribution the equation is equal to X '= about 320 Pm. n = about 3 (reciprocal measurement regarding distribution the Council) (H. Sucker, et al. Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, p. 110.) * Brand for Gattefosse 10 15 20 25 30 35 19 504 583 Example 8 Tablet Components: amount in mg 1. compound B - polyethylene glycol 6000 - fatty acid glyceryl ester mixture-granules (prepared according to Example 7) 50.0 2. lactose, anhydrous 68.8 3. magnesium stearate _l¿2 120.0 Components 1 and 2 are mixed for a shorter time (5 min).

Blandníngen siktas (maskvidd: 800 fmü siktas på nytt (10 min), blandas med komponent 3 (5 min) och tabletteras på konventio- nellt sätt på en roterande tabletteringsmaskín.Sift the mixture (mesh size: 800 fmü sift again (10 min), mixed with component 3 (5 min) and tableted at conventional in a rotary tableting machine.

Tabletterna har en diameter på 7 min och uppvisar en kompressionshållfasthet av 46 Newton.The tablets have a diameter of 7 minutes and have one compression strength of 46 Newtons.

Exempel 9 Tablett Komponenter: mängd i mg 1. förening B - polyetylenglykol 6000 - fettsyraglycerylester- blandning-granulat (enligt exempel 7) 50,00 2. laktos, vattenfri 61,42 3. kiseldioxid 0,23 4. natriumkarboximetylcellulosa 2,20 5. magnesiumstearat 1,15 115,00 Komponenterna l, 2 och 4 blandas under kortare tid (S min), varpå blandningen siktas (maskvidd: 800 lmfl och blandas på nytt (10 min).Example 9 Tablet Components: amount in mg 1. compound B - polyethylene glycol 6000 - fatty acid glyceryl ester mixture-granules (according to Example 7) 50.00 2. lactose, anhydrous 61.42 3. silica 0.23 4. sodium carboxymethylcellulose 2.20 5. magnesium stearate 1.15 115.00 Components 1, 2 and 4 are mixed for a shorter time (S min), then the mixture is sieved (mesh size: 800 ch m and mixed again (10 min).

Komponenterna 3 och 5 blandas tillsammans med en del av blandningen av l, 2 och 4, siktas (800 )mÛ och blandas med återstoden av blandningen av l, 2 och 4 (5 min).Components 3 and 5 are mixed together with a part of the mixture of 1, 2 and 4, sieve (800) mÛ and mix with the remainder of the mixture of 1, 2 and 4 (5 min).

Jämförelseförsök nr 4 En konventionell obelagd hård gelatinkapsel innehållande en blandning av komponenterna l till 6 10 15 20 25 30 35 504 583 20 mängd i mg l. förening B 10,0 2. laktos (fyllmedel) 167,0 3. natriumlaurylsulfat Csolubilise- ringsmedel 5,5 4. kiseldioxid (glidmedel) 1,5 5. majsstärkelse (desintegrerings- medel] 128,0 6. polyetylenglykol 6000 (solubiliseringsmedel) __§,Q 320,0 jämfördes med den retarderade tabletten från exempel 8.Comparative Experiment No. 4 A conventional uncoated hard gelatin capsule containing a mixture of components 1 to 6 10 15 20 25 30 35 504 583 20 amount in mg l. compound B 10.0 2. lactose (filler) 167.0 3. sodium lauryl sulphate Csolubilizing 5.5 4. silica (lubricant) 1.5 5. maize starch (disintegration average] 128.0 6. polyethylene glycol 6000 (solubilizer) __§, Q 320.0 was compared with the retarded tablet of Example 8.

Hos 8 fastande friska manliga frivilliga försöksperso- ner med åldrar från 19 till 40 år uppvisade den retarderade tabletten från exempel 8 praktiskt taget konstanta plasmani- våer av läkemedel mellan 2,3 och 1 ng/ml samt i medeltal mel- lan 1,5 och l ng/ml från 2 till 24 timmar efter administration (se medelvärdeskurvan 23 i fig. 7). Den icke-retarderade kon- ventionella kapseln uppvisade hos samma försökspersoner den konventionella bilden enligt medelvärdeskurvan 24 och en lä- kemedelsfrigöring inom 6 timmar.In 8 fasting healthy male volunteers, test subjects down with ages from 19 to 40 years showed the retarded the tablet of Example 8 practically constant plasma levels of drugs between 2.3 and 1 ng / ml and on average between 1.5 and 1 ng / ml from 2 to 24 hours after administration (see mean value curve 23 in Fig. 7). The non-delayed con- the conventional capsule showed in the same subjects it conventional image according to the mean value curve 24 and a reading chemical release within 6 hours.

Ytorna under de båda kurvorna 23 och 24 är praktiskt ta- get desamma: genom en jämförelse av AUCÉ för kurvorna 23 och 24 kunde en relativ bíotillgänglighet på till och med 96,2 % för retardtabletten från exempel 8 påvisas.The surfaces under the two curves 23 and 24 are practically get the same: by a comparison of AUCÉ for curves 23 and 24 had a relative bioavailability of up to 96.2% for the retarded tablet from Example 8 is detected.

Retardtabletten från exempel 8 gav, jämfört med den konventionella obelagda hårda gelatinkapseln, en knappast på- visbar läkemedelsbristning.The retardation tablet from Example 8 gave, compared to it conventional uncoated hard gelatin capsule, a hardly visible drug deficiency.

Under det att 2 till ministreras per dag, uppdelat på regelbundna tidsperioder, enbart en 3 konventionella kapslar måste ad- möjliggör den retarderade tabletten administrati0n' gång per dag.While 2 more administered per day, divided into regular time periods, only one 3 conventional capsules must be enables the retarded tablet administrati0n ' once a day.

Exempel 10: Framställning av den fasta dispersionen och av díspersions- granulatet: 10 viktdelar av förening B löses vid en temperatur av 1250 C i till flytande form överförd polyetylenglykol 6000.Example 10: Preparation of the solid dispersion and of the dispersion the granules: 10 parts by weight of compound B are dissolved at a temperature of 1250 DEG C. in polyethylene glycol 6000 converted to liquid form.

Blandningen kyles snabbt till rumstemperatur genom att den hälles på en i förväg kyld metallfolie och hàlles över 10 15 20 25 30 35 21 504 583 natten.The mixture is rapidly cooled to room temperature by it is poured onto a pre-cooled metal foil and poured over 10 15 20 25 30 35 21 504 583 at night.

Det stelnade skiktet sönderdelas till grova partiklar och bringas att passera genom en hammarkvarn (typ Fitzpatrick, USA) för framställning av ett granulat, vilket är användbart för framställning av en tabletterings- eller inkapslingsbland- ning.The solidified layer decomposes into coarse particles and passed through a hammer mill (type Fitzpatrick, USA) for the production of a granulate, which is useful for the preparation of a tableting or encapsulating mixture ning.

Exempel ll: Tablett Komponenter: mängd i mg 1. förening B - polyetylenglykol 6000 - granulat (20 %, fram- ställd enligt exempel 10) 50,00 2. laktos, vattenfri 63,85 3. magnesiumstearat 1,15 115,00 Tabletten framställes på ett sätt som är analogt med det i exempel 8 beskrivna (sikten hade en maskvidd av 1250 pm).Example 11: Tablet Components: amount in mg 1. compound B - polyethylene glycol 6000 - granules (20%, produced set according to example 10) 50.00 2. lactose, anhydrous 63.85 3. magnesium stearate 1.15 115.00 The tablet is prepared in a manner analogous to that described in Example 8 (the screen had a mesh size of 1250 μm).

Tabletter: diameter 7 mm kompressionshallfasthet: 40 Newton Exempel 12: I Taoletten från exempel ll enterobelägges på konventio- nellt sätt i en Wurster-kolonn med en blandning av mängd i mg hydroxipropylmetylcellulosaftalat 13,8 järnoxidpigment, rött 0,6 títanoxid _Q¿§ 15,0 Jämförelseförsök nr 5 Två konventionella, icke retarderade kapslar, som vardera innehåller en blandning av komponenterna 1 till 6 mängd i mg 1. förening B 5,0 2. laktos 172,0 3. natriumlaurylsulfat 5,5 4. kiseldioxid 1,5 S. majsstärkelse 128,0 6. polyetylenglykol 6000 (solubiliseringsmedel) __§¿Q 320,0 10 15 20 25 30 55 504 583 22 jämfördes med den enterobelagda retardtabletten från exem- pel 12.Tablets: diameter 7 mm compression elongation: 40 Newtons Example 12: I The toilet from Example 11 is enteric coated at conventional in a Wurster column with a mixture of amount in mg hydroxypropyl methylcellulose phthalate 13.8 iron oxide pigment, red 0.6 titanium oxide _Q¿§ 15.0 Comparative Experiment No. 5 Two conventional, non-retarded capsules, each contains a mixture of components 1 to 6 amount in mg 1. compound B 5.0 2. lactose 172.0 3. sodium lauryl sulfate 5.5 4. silica 1.5 S. corn starch 128.0 6. polyethylene glycol 6000 (solubilizer) __§¿Q 320.0 10 15 20 25 30 55 504 583 22 was compared with the enteric-coated retard tablet from the pel 12.

Försöket utfördes såsom beskrivits i jämförelseförsök nr 4 med den skillnaden att antalet försökspersoner ökades till ll.The experiment was performed as described in comparative experiments No. 4 with the difference that the number of subjects was increased to ll.

De konventionella, icke retarderade kapslarna uppvisade båda tillsammans den konventionella bilden enligt medelvärdes- kurvan 25 i fíg. 8, varvid läkemedlet frigjordes inom 10 tim- mar.The conventional, non-retarded capsules exhibited both together the conventional image according to the curve 25 in fig. 8, releasing the drug within 10 hours. mar.

Den enterobelagda retarderade tabletten från exempel 12 gav en genomsnittlig plasmanivå mellan 2,5 och 0,8 ng/ml av förening B (medelvärdeskurva 26) från 3 till 28 timmar efter administration och hade oförminskad relativ biotillgänglighet jämfört med de konventionella kapslarna.The enteric coated retarded tablet from Example 12 gave an average plasma level between 2.5 and 0.8 ng / ml of compound B (mean curve 26) from 3 to 28 hours after administration and had undiminished relative bioavailability compared to the conventional capsules.

Den enterobelagda retardtabletten enligt exempel 12 möj- liggör administration en gång per dag, medan den konventio- nella kapseln mäste tas regelbundet 2 till 3 gånger per dag.The enteric-coated retard tablet of Example 12 is possible. administration once a day, while the conventional nella capsule must be taken regularly 2 to 3 times a day.

Exempel 13: (-)-(S)-4-(2,1,3-bensoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro- S-metoxikarbonyl-l,2,6-trimetyl-3-pyridin-karb- oxylsyraísopropylester jförening C) På ett sätt som var analogt med de i exemplen l och 7 framställdes en 20-, 30-, 40- och 50-procentig dispersion av förening C i polyetylenglykol 6000.Example 13: (-) - (S) -4- (2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro- S-methoxycarbonyl-1,2,6-trimethyl-3-pyridine-carbon- oxylic acid isopropyl ester (compound C) In a manner analogous to that of Examples 1 and 7 a 20-, 30-, 40- and 50% dispersion of compound C in polyethylene glycol 6000.

För de erhållna dispersionsgranulaten, vilka innehöll 50 mg av förening C, bestämdes upplösningshastigheten i ett vat- tenbaserat medium enligt den roterande paddel-metoden (USP XX). dispersionsgranulat tid i timmar 20 % 30 % 40 % 50 8 0 0 0 0 0 2 100 86 S4 27 3 88 60 33 4 88 63 38 S 89 68 44 6 90 72 48 10 15 20 25 Nifedigine Exemgel 14 23 504 583 På samma sätt som beskrivits i exemplen 1 och 7 fram- ställdes en 20-procentig och en 40 -procentig dispersion av Nifedipine i polyetylenglykol 6000.For the dispersion granules obtained, which contained 50 g mg of compound C, the rate of dissolution in an aqueous ten-based medium according to the rotating paddle method (USP XX). dispersion granules time in hours 20% 30% 40% 50 8 0 0 0 0 0 2 100 86 S4 27 3 88 60 33 4 88 63 38 S 89 68 44 6 90 72 48 10 15 20 25 Nifedigine Example 14 23 504 583 In the same manner as described in Examples 1 and 7, was set a 20 percent and a 40 percent -percent dispersion of Nifedipine in polyethylene glycol 6000.

För de erhållna dispersiønsgranulaten innehållande S0 mg Nifedipine bestämdes upplösningshastigheten i vattenbaserat medium enligt den roterande paddel-metoden (USP XX) díspersionsgranulat tid i timmar 20 % 40 % 0 0 29 ll 4 56 20 5 77 31 90 41 96 46 97 51 12 98 63 16 99 72 20 101 79For the obtained dispersion granules containing SO mg Nifedipine determined the rate of dissolution in aqueous medium according to the rotating paddle method (USP XX) dispersion granules time in hours 20% 40% 0 0 29 ll 4 56 20 5 77 31 90 41 96 46 97 51 12 98 63 16 99 72 20 101 79

Claims (5)

504 583 É, PATENTKRAV504 583 É, PATENTKRAV 1. Farmaceutisk komposition för oral administrering av 4-(2,1,3-bensoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-metoxi- karbonyl-2,6-dimetyl-3-pyridinkarboxylsyraisopropylester som aktivt medel, kännetecknad av att den föreligger i form av en fast dispersion i en vattenlöslig kristallin matris som bärare, vilken form är avsedd att administre- ras en gàng per dag, varvid kompositionen uppvisar för- måga att vid administrering till människa producera en genomsnittlig plasmanivà av l till 2,5 ng aktivt medel/ml i minst 22 timmar, då den innehåller en dos av 10 mg av nämnda aktiva medel.Pharmaceutical composition for oral administration of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarboxylic acid isopropyl ester as active agent, characterized in that it is in the form of a solid dispersion in a water-soluble crystalline matrix as a carrier, which form is intended to be administered once a day, the composition having the ability, when administered to humans, to produce an average plasma level of 1 to 2 , 5 ng active agent / ml for at least 22 hours, as it contains a dose of 10 mg of said active agent. 2. Komposition enligt krav l, vilken innefattar en matris innefattande nämnda aktiva medel i en mängd av från 5% till 80% och en polyalkylenalkohol.A composition according to claim 1, which comprises a matrix comprising said active agent in an amount of from 5% to 80% and a polyalkylene alcohol. 3. Komposition enligt krav 2, i vilken nämnda polyalkylenglykol är en poly(C%3)alkylenglykol som har en molekylvikt av fràn 1000 till 20000, tex polyetylen- glykol 6000.A composition according to claim 2, in which said polyalkylene glycol is a poly (C% 3) alkylene glycol having a molecular weight of from 1000 to 20,000, for example polyethylene glycol 6000. 4. Komposition enligt något av de föregående kraven, vilken uppvisar en fördröjd frigöring av det aktiva medlet enligt den in vivo plasmaprofil som illustreras av kurvan 23 i Figur 7.A composition according to any one of the preceding claims, which exhibits a sustained release of the active agent according to the in vivo plasma profile illustrated by curve 23 in Figure 7. 5. Komposition enligt något av de föregående kraven, vilken uppvisar en fördröjd frigöring av det aktiva medlet enligt den in vivo plasmaprofil som illustreras av kurvan 26 i Figur 8.A composition according to any one of the preceding claims, which exhibits a sustained release of the active agent according to the in vivo plasma profile illustrated by curve 26 in Figure 8.