LU85946A1 - NEW DELAYED GALENIC FORM - Google Patents

Description

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NOUVELLE FORME GALENIQUE RETARDNEW DELAYED GALENIC FORM

La présente invention concerne des formes à libération contrôlée d'agents pharmacologiques et en particulier des formes de dispersion solide de ces agents 5 donnant une libération prolongée de l'agent en milieu aqueux.The present invention relates to forms with controlled release of pharmacological agents and in particular forms of solid dispersion of these agents giving a prolonged release of the agent in aqueous medium.

Jusqu'à maintenant, en incorporant un agent actif à une dispersion solide ou à une solution on a réalisé une libération accélérée: on connaît par exemple 10 des formes de dispersion solide de médicaments et par exemple celle de la demande de brevet allemand 1 n°.2.549.740, qui décrit des dispersions solides de griséofulvine dans le polyéthylène glycol. La faible * vitesse de dissolution et par conséquent (voir page 11, 15 lignes 4-5) la faible biodisponibilité de la griséofulvine ont été augmentées par la préparation d'une dispersion solide de griséofulvine dans le polyéthylène glycol. Dans la formule de médicament spécifiquement décrite, qui est un comprimé, il a fallu ajouter un désintégrant aux 20 granulés de la dispersion solide car il est apparu que la vitesse de dissolution de la griséofulvine, qui avait été fortement augmentée, diminuait de nouveau. La pression appliquée lors de la fabrication des comprimés conduisait | à une cohésion considérable entre les particules du ' 25 comprimé par suite de la forte cohésion entre les molécules de polyéthylène glycol.Up to now, by incorporating an active agent into a solid dispersion or into a solution, an accelerated release has been achieved: for example, 10 forms of solid dispersion of medicaments are known and for example that of German patent application 1 no. .2,549,740, which describes solid dispersions of griseofulvin in polyethylene glycol. The low dissolution rate and therefore (see page 11, lines 4-5) the low bioavailability of griseofulvin were increased by the preparation of a solid dispersion of griseofulvin in polyethylene glycol. In the specifically described drug formula, which is a tablet, a disintegrant had to be added to the granules of the solid dispersion since it appeared that the dissolution rate of the griseofulvin, which had been greatly increased, decreased again. The pressure applied during the manufacture of the tablets led | considerable cohesion between the particles of the tablet due to the strong cohesion between the polyethylene glycol molecules.

On a ajouté le désintégrant, de la polyvinylpyrrolidone réticulée, pour pouvoir reformer les particules de granulé original du comprimé, dans lequel la I 30 griséofulvine était présente sous une forme plus rapidement soluble.The disintegrant, crosslinked polyvinylpyrrolidone, was added to be able to reform the original granule particles of the tablet, in which the griseofulvin was present in a more rapidly soluble form.

Au contact avec un milieu aqueux, le polyéthylène glycol soluble dans l'eau est extrait du granulé par diffusion, la griséofulvine finement divisée l I Λ Ö 2 étant mise en situation de se dissoudre rapidement.On contact with an aqueous medium, the water-soluble polyethylene glycol is extracted from the granule by diffusion, the finely divided griseofulvin l I Λ Ö 2 being placed in a position to dissolve quickly.

Suivant le brevet allemand 2.546.577, on obtient une augmentation de la vitesse de dissolution et de la résorption des sels de dérivés d'ergotamine difficile-5 ment solubles dans l'eau, (en particulier, de méthanesul-fonate de dihydroergotamine, de méthanesulfonate de dihy-droergocristine, de méthanesulfonate de dihydroergocrypti-ne et de méthanesulfonate de dihydroergocornine) lorsque les sels sont présents dans des solutions solides dans des 10 polyalkylène glycols et en particulier, dans de la polyvi-nylpyrrolidone ayant un poids moléculaire supérieur à 10.000. Les médicaments mentionnés ont, sous la forme de v' méthanesulfonates, une solubilité dans l'eau supérieure à 0,01% et, sous cet aspect, ils se distinguent des agents * 15 actifs utilisés, selon l'invention.According to German Patent 2,546,577, an increase in the rate of dissolution and resorption of the salts of ergotamine derivatives which are hardly soluble in water is obtained (in particular of methanesulfonate of dihydroergotamine, dihy-droergocristin methanesulfonate, dihydroergocryptine methanesulfonate and dihydroergocornine methanesulfonate) when the salts are present in solid solutions in polyalkylene glycols and in particular in polyvi-nylpyrrolidone having a molecular weight greater than 10,000. The medicaments mentioned have, in the form of methanesulfonates, a solubility in water greater than 0.01% and, in this aspect, they differ from the active agents used, according to the invention.

Suivant la demande de brevet européen n° 78.430, on obtient une augmentation de la vitesse de dissolution et un maintien de la résorption de dihydropyridines, en particulier de la nifédipine et de la 20 nimodipine, en dissolvant ces agents en même temps que de la polyvinylpyrrolidone ayant par exemple, un poids I moléculaire de 25.000, dans une petite quantité d'un solvant organique liquide, de telle sorte qu'il y ait tout juste dissolution des particules solides, après quoi, on 25 mélange cette solution et on la granule avec des | excipients solides ayant une grande capacité d'absorption, ce qui conduit à l'évaporation du solvant organique.According to European patent application No. 78.430, an increase in the dissolution rate and a maintenance of the resorption of dihydropyridines, in particular nifedipine and nimodipine, is obtained by dissolving these agents together with polyvinylpyrrolidone having, for example, a molecular weight I of 25,000, in a small amount of a liquid organic solvent, so that the solid particles are just dissolved, after which this solution is mixed and granulated with of | solid excipients having a high absorption capacity, which leads to the evaporation of the organic solvent.

1 Le médicament est présent dans la polyvinylpyrrolidone solide à l’état dissout et présente, 30 lorsqu'il entre en contact avec un milieu aqueux, une * vitesse de dissolution augmentée. Ces deux a caractéristiques distinguent ces produits connus des compositions de la présente invention, i Selon le brevet canadien n° 987.588, on 35 obtient une augmentation de la vitesse de dissolution et I ·* / * g 3 de la bi©disponibilité de médicaments difficilement solubles dans l'eau lorsque ceux-ci sont présents sous forme de dispersions solides dans des polyéthylène.*· glycols et dans d'autres substances servant de matrices 5 hydrosolubles, par exemple le pentaërythritoi, le têtraacë-tate de pentaërythritoi ou l'acide citrique.1 The drug is present in solid polyvinylpyrrolidone in the dissolved state and exhibits, when it comes into contact with an aqueous medium, an increased dissolution rate. These two features distinguish these known products from the compositions of the present invention. According to Canadian Patent No. 987,588, it is possible to obtain an increase in the dissolution rate and hardly any drug availability. soluble in water when these are present as solid dispersions in polyethylene. * · glycols and other substances serving as water-soluble matrices, for example pentaerythritoi, pentaerythritoi tetraacetate or acid citric.

Les médicaments connus tels que digitoxine, 17-méthyltestostérone, acétate de prednisolone et acétate d'hydrocortisone sont présents à des concentrations allant 10 jusqu'à 5% de la matrice, donnant ainsi des dispersions qui sont différentes des dispersions selon la présente invention. Le médicament griséofulvine a, ainsi qu'on l’a * indiqué ci-dessus, une solubilité dans l'eau supérieure à 0,01% et diffère par conséquent des agents actifs ** 15 employés selon l'invention.Known drugs such as digitoxin, 17-methyltestosterone, prednisolone acetate and hydrocortisone acetate are present at concentrations of up to 5% of the matrix, thus giving dispersions which are different from the dispersions according to the present invention. The drug griseofulvin has, as indicated above, a water solubility greater than 0.01% and therefore differs from the active agents ** used according to the invention.

La demanderesse a découvert que si ces dispersions solides d'agents à activité pharmacologique, pratiquement insolubles dans l'eau, sont employées dans une matrice de ce genre, on n'observe pas l'augmentation 20 significative attendue de la vitesse de dissolution dans un milieu aqueux. Au lieu de cela, on obtient une diminution, sans perte de la biodisponibilité de la substance.The Applicant has discovered that if these solid dispersions of agents with pharmacological activity, practically insoluble in water, are used in a matrix of this kind, the significant increase expected in the rate of dissolution in a mixture is not observed. aqueous medium. Instead, a decrease is obtained, without loss of the bioavailability of the substance.

La demanderesse a découvert en outre que la 25 diminution de la vitesse de dissolution peut être attribuée à une forme cristalline cohérente du médicament, désignée ci-après sous le nom de structure secondaire, cette forme pouvant être conservée même si la matrice soluble dans l'eau est éliminée par contact avec un milieu «r 30 aqueux, par exemple de l'eau.The inventors have further discovered that the decrease in the rate of dissolution can be attributed to a coherent crystalline form of the medicament, hereinafter referred to as the secondary structure, this form being able to be preserved even if the matrix soluble in the water is removed by contact with an aqueous medium, for example water.

Pour permettre à la structure secondaire de J* se former, on préfère avoir le médicament présent dans la dispersion solide à une concentration supérieure à 5%, et pour plus de 5% en poids sous une forme cristalline, de 35 préférence avec des particules d'un diamètre inférieur à 5 4 ! «To allow the secondary structure of J * to form, it is preferred to have the drug present in the solid dispersion at a concentration greater than 5%, and for more than 5% by weight in a crystalline form, preferably with particles of 'a diameter less than 5 4! "

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* micromètres et ayant une solubilité dans l'eau allant jusqu'à 0,01%, de préférence inférieure à 0,005% en poids.* micrometers and having a solubility in water of up to 0.01%, preferably less than 0.005% by weight.

La présente invention concerne par conséquent, sous un de ses aspects, une dispersion solide 5 d'un agent à activité pharmacologique dans une matrice cristalline soluble dans l'eau, jouant le rôle d'excipient, dans laquelle l'agent actif a) a une solubilité maximale dans l'eau de 0,01% à 37°C, 10 b) est présent dans la matrice à une concentration supérieure à 5% en poids et c) est présent dans la matrice à une ψ concentration supérieure à 5% en poids sous une forme cristalline cohérente.The present invention therefore relates, in one of its aspects, to a solid dispersion of a pharmacologically active agent in a water-soluble crystal matrix, acting as an excipient, in which the active agent a) a a maximum solubility in water of 0.01% at 37 ° C, 10 b) is present in the matrix at a concentration greater than 5% by weight and c) is present in the matrix at a ψ concentration greater than 5% by weight in a coherent crystalline form.

* 15 Cette dispersion solide a une vitesse de dissolution réduite en milieu aqueux.* 15 This solid dispersion has a reduced dissolution rate in an aqueous medium.

Dans la technique antérieure, on a constaté une diminution de la vitesse de dissolution dans les cas suivants: 20 La demande de brevet allemand n° 1.617.362 décrit la mise en suspension d'agents à activité pharmacologique, en particulier de théophylline, dans des cires fondues, pour la préparation de formes galéniques ayant une vitesse de dissolution réduite en milieu aqueux. 25 Comme cire, on emploie du polyéthylène glycol.In the prior art, a decrease in the dissolution rate has been found in the following cases: German patent application No. 1,617,362 describes the suspension of agents with pharmacological activity, in particular theophylline, in melted waxes, for the preparation of dosage forms having a reduced dissolution rate in an aqueous medium. As wax, polyethylene glycol is used.

Cependant, la solubilité de la théophylline n'est pas suffisamment faible (supérieure à 0,01%) et seule l'addition supplémentaire d'excipients retardateurs ^ classiques, comme la cire d'abeille ou l'acide stéarique, 30 peut provoquer une diminution satisfaisante de la vitesse «- de dissolution du médicament.However, the solubility of theophylline is not sufficiently low (greater than 0.01%) and only the additional addition of conventional retarding excipients, such as beeswax or stearic acid, can cause satisfactory decrease in speed "- of drug dissolution.

La demande de brevet allemand n° 3.318.649 décrit une composition pharmaceutique solide à deux phases qui contient de la nifedipine cristalline et, séparément, 35 une solution solide de nifédipine dans une matrice, en 5 s.German Patent Application No. 3,318,649 describes a two-phase solid pharmaceutical composition which contains crystalline nifedipine and, separately, a solid solution of nifedipine in a matrix, in 5 s.

* particulier dans la polyvinylpyrrolidone. Au contact d'un milieu aqueux, la nifédipine se dissout à partir de la solution solide avec une vitesse de dissolution accrue, et à partir des cristaux de nifédipine solide, avec une vitesse 5 de dissolution réduite.* particular in polyvinylpyrrolidone. On contact with an aqueous medium, nifedipine dissolves from the solid solution with an increased dissolution rate, and from the solid nifedipine crystals, with a reduced dissolution rate.

Selon la présente invention, seule une dispersion solide du médicament est présente, ce qui, au contact d'un milieu aqueux, provoque la libération du médicament à vitesse réduite.According to the present invention, only a solid dispersion of the drug is present, which, in contact with an aqueous medium, causes the drug to be released at reduced speed.

10 Pour la dispersion solide selon l'invention, le choix de l'agent à activité pharmacologique n'est pas critique, pourvu qu'il satisfasse aux conditions de solu- * bilité et de cristallisation.For the solid dispersion according to the invention, the choice of the agent with pharmacological activity is not critical, provided that it satisfies the conditions of solubility and crystallization.

C'est une affaire de simple routine de véri- * 15 fier si un agent actif donné satisfait aux conditions exi gées.It is a matter of simple routine to check whether a given active agent meets the requirements.

Les agents à activité pharmacologique pratiquement insolubles, employés dans la dispersion selon l'invention, sont par exemple des dihydropyridines, en 20 particulier les diesters de l'acide l,4-dihydro-2,6-dimé-thyl-3,5-pyridinedicarboxylique, spécialement ceux qui ont en position 4 un groupe phényle éventuellement substitué ou en position 4 un groupe dérivé d'un groupe phényle.The agents with practically insoluble pharmacological activity, employed in the dispersion according to the invention, are for example dihydropyridines, in particular diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimé-thyl-3,5- acid. pyridinedicarboxylic, especially those which have in position 4 an optionally substituted phenyl group or in position 4 a group derived from a phenyl group.

Un groupe dérivé d'un groupe phényle en posi-25 tion 4 est par exemple, le groupe 4-(2,1,3-benzoxadiazol- 4-yl). Un exemple d'un médicament ayant en position 4 un groupe phényle éventuellement substitué est l'ester méthy-lique connu de l'acide 4-(2-nitrophényl)-l,4-dihydro-2,6-diméthyl-5-mét'hoxycarbonyl—pyridi ne-3..- carboxylique (nifé- * 30 dipine) .A group derived from a phenyl group in position 4 is, for example, the group 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl). An example of a medicament having in position 4 an optionally substituted phenyl group is the known methyl ester of 4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-met acid hoxycarbonyl-pyridi ne-3 ..- carboxylic (nifé * * dipine).

Des exemples de médicaments ayant en position î 4 un groupe dérivé d'un groupe phényle sont l'ester éthylique de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-éthoxycarbonyl-2,6-diméthyl- pyridine-3 — 35 carboxylique (composé A), l'ester isopropylique de l'acide 6 i Λ te Μ 4-(2,1,3 -benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-méthoxycarbo- nyl-2,6-dimëthyl-pyridine-3-carboxylique (composé B) et l'ester isopropylique de l'acide (-)-(S)-4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l»4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-1,2,6-triméthyl-pyridi ne-5 3-carboxylique (composé C).Examples of drugs having in position 4 a group derived from a phenyl group are the ethyl ester of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-5- acid ethoxycarbonyl-2,6-dimethylpyridine-3 - 35 carboxylic acid (compound A), isopropyl ester of 6 i Λ te Μ 4- (2,1,3 -benzoxadiazol-4-yl) -l acid, 4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-pyridine-3-carboxylic acid (compound B) and the isopropyl ester of (-) - (S) -4- acid (2, 1, 3 -benzoxadiazol-4-yl) -l »4-dihydro-5-methoxycarbonyl-1,2,6-trimethyl-pyridi ne-5 3-carboxylic (compound C).

Les dihydropyridînes sont décrites abondamment dans la littérature et ont en particulier, une action antagoniste du calcium. Elles sont décrites par exemple comme étant des antihypertenseurs et des 10 médicaments pour traiter l'angine de poitrine.Dihydropyridines are described extensively in the literature and in particular have a calcium antagonistic action. They are described, for example, as antihypertensives and drugs for treating angina pectoris.

Les dihydropyridines A et B mentionnées ci-dessus, sont connues, par exemple d'après le brevet * européen n° 150 et d'après le brevet GB 2.037.766. La dihydropyridîne C est connue d'après la demande de brevet * 15 GB 2.122.192 et est spécifiquement décrite dans l'Exemple 2c de celle-ci.The dihydropyridines A and B mentioned above are known, for example from European Patent No. 150 and from GB Patent 2,037,766. Dihydropyridine C is known from patent application * 15 GB 2,122,192 and is specifically described in Example 2c thereof.

Il a été établi que les dihydropyridines, par exemple les composés A et B sont pratiquement insolubles dans l'eau et donc, ont une solubilité dans l'eau 20 inférieure à 0,01%.It has been established that dihydropyridines, for example compounds A and B are practically insoluble in water and therefore have a solubility in water of less than 0.01%.

Cependant, lorsqu'on les met sous la forme d'une dispersion solide, ceci n'a pas comme résultat, comme on s'y attendrait, une augmentation de la vitesse de dissolution mais chose surprenante, une diminution 25 significative de la vitesse de dissolution (voir les essais comparatifs 1 à 5) , ce qui est avantageux pour des compositions qui doivent être administrées une fois par jour.However, when put into the form of a solid dispersion, this does not have, as would be expected, an increase in the rate of dissolution but surprisingly, a significant decrease in the rate of dissolution (see comparative tests 1 to 5), which is advantageous for compositions which must be administered once a day.

Cet effet retard est attribué à la dispersion £ 30 solide, par exemple sous forme de granulés, indépendamment des excipients éventuellement présents. UnThis retarding effect is attributed to the solid dispersion, for example in the form of granules, independently of the excipients which may be present. A

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avantage est qu'il ne se produit pas la décharge brusque habituelle du médicament et qu'il n'y a pas de diminution significative de la biodisponibilité (voir les 35 essais comparatifs).advantage is that the usual sudden discharge of the drug does not occur and there is no significant decrease in bioavailability (see 35 comparative trials).

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Ainsi la présente invention concerne une composition pharmaceutique destinée à l'administration une fois par jour, contenant une quantité efficace du point de vue thérapeutique des composés A ou B. Les matrices sont 5 de préférence des composés solides acceptables du point de vue pharmaceutique, classiquement très utilisés comme excipients pharmaceutiques.Thus, the present invention relates to a pharmaceutical composition for once-daily administration, containing a therapeutically effective amount of the compounds A or B. The matrices are preferably solid pharmaceutically acceptable compounds, conventionally widely used as pharmaceutical excipients.

Etant donné qu'ils doivent de préférence être solubles dans l'eau, ils doivent avoir des propriétés 10 polaires. Ainsi, la plupart de ces matrices ont des groupes polaires, par exemple des groupes oxy, en particulier des groupes hydroxy.Since they should preferably be water soluble, they should have polar properties. Thus, most of these matrices have polar groups, for example oxy groups, in particular hydroxy groups.

* Les compositions pharmaceutiques préférées comprennent une dispersion solide d'agents à activité * 15 pharmacologique dans un polyalkylène glycol, en particulier dans un polyalkylène (C2-3^ glycol, par exemple dans un polyéthylène glycol. Le polyéthylène glycol a de préférence, un poids moléculaire de 1000 à 20.000, en particulier de 4.000 à 20.000, et tout 20 particulièrement de 4.000 à 8.000, par exemple de 6.000.* The preferred pharmaceutical compositions comprise a solid dispersion of agents with pharmacological activity in a polyalkylene glycol, in particular in a polyalkylene (C2-3 ^ glycol, for example in a polyethylene glycol. The polyethylene glycol preferably has a weight molecular from 1000 to 20,000, in particular from 4,000 to 20,000, and most particularly from 4,000 to 8,000, for example from 6,000.

On peut obtenir les dispersions solides en dissolvant les agents actifs à une concentration supérieure à 5% en poids, dans l'agent dispersant liquéfié et en solidifiant le mélange obtenu.The solid dispersions can be obtained by dissolving the active agents at a concentration greater than 5% by weight, in the liquefied dispersing agent and by solidifying the mixture obtained.

25 La liquéfaction de l'agent dispersant peut se faire par fusion ou par addition d'un solvant organique liquide.The dispersing agent can liquefy by melting or by adding a liquid organic solvent.

La solidification de l'agent dispersant * liquide contenant l'agent actif peut se faire par 30 refroidissement ou par évaporation du solvant organique $ liquide.The solidification of the liquid dispersing agent containing the active agent can be carried out by cooling or by evaporation of the liquid organic solvent.

La présente invention concerne ainsi un procédé de préparation d'une dispersion solide d'un agent à activité pharmacologique dans une matrice cristalline 35 servant d'excipient, caractérisé en ce qu'un agent actif, 8 » ayant une solubilité maximale dans l'eau à 37°C de 0,01%, de préférence inférieure à 0,005%, est dissout à une concentration supérieure à 5% en poids dans une matrice liquéfiée et en ce que le mélange obtenu est mis sous une 5 forme solide et en ce que l'agent actif est cristallisé.The present invention thus relates to a process for the preparation of a solid dispersion of an agent with pharmacological activity in a crystalline matrix serving as an excipient, characterized in that an active agent, 8 ″ having maximum solubility in water at 37 ° C 0.01%, preferably less than 0.005%, is dissolved in a concentration greater than 5% by weight in a liquefied matrix and in that the mixture obtained is put into a solid form and in that the active agent is crystallized.

Après avoir obtenu la dispersion solide, on peut amener celle-ci à une dimension de particules classique, ce qui donne un granulé utilisable pour une mise en forme ultérieure.After obtaining the solid dispersion, it can be brought to a conventional particle size, which gives a granule which can be used for further shaping.

10 5% en poids au moins des particules du médicament présentes dans la dispersion solide sont si petites qu'il est impossible de les voir lors de mesures optiques classiques, car si on les met en suspension dans un milieu aqueux dans un but de mesure, elles apparaissent * 15 animées d'un mouvement brownien perpétuel.10 5% by weight at least of the particles of the drug present in the solid dispersion are so small that it is impossible to see them during conventional optical measurements, because if they are suspended in an aqueous medium for the purpose of measurement, they appear * 15 animated by a perpetual Brownian movement.

On admet donc que les particules ont généralement un diamètre de 5 micromètres ou moins.It is therefore accepted that the particles generally have a diameter of 5 micrometers or less.

Des essais de dispersion de lumière laser dans la suspension aqueuse ont permis de déterminer que la 20 dimension des particules est même inférieure à 0,5 micromètre.Tests of dispersion of laser light in the aqueous suspension made it possible to determine that the particle size is even less than 0.5 micrometer.

La comparaison des spectres Guinier de Wolff de la dispersion solide et d'un mélange mécanique correspondant ne présente aucune différence significative. 25 Les spectres montrent en outre que le médicament et la matrice contenus dans la dispersion sont tous les deux sous forme cristalline.The comparison of the Guinier de Wolff spectra of the solid dispersion and of a corresponding mechanical mixture shows no significant difference. The spectra further show that the drug and the matrix contained in the dispersion are both in crystalline form.

La concentration du médicament dans la matrice peut varier de 5 à 80%, notamment de 20 à 50%, et 30 en particulier de 20 à 40% en poids et contribue à l'effet de libération prolongée selon l'invention. (Une concentration plus élevée peut provoquer une plus grande diminution de la vitesse de dissolution, voir les courbes 14 à 18 sur la Fig. 5 représentant la quantité dissoute en 35 poids en pourcent en fonction du temps T en heures; une 9 augmentation de Xa contration du composé A de 10 à 50% en poids peut provoquer une diminution de la vitesse de dissolution).The concentration of the drug in the matrix can vary from 5 to 80%, in particular from 20 to 50%, and in particular from 20 to 40% by weight and contributes to the prolonged release effect according to the invention. (A higher concentration can cause a greater decrease in the dissolution rate, see curves 14 to 18 in Fig. 5 representing the amount dissolved by weight in percent as a function of time T in hours; an increase in Xa contraction of compound A from 10 to 50% by weight can cause a decrease in the dissolution rate).

Les courbes 14 à 18 de la Fig. 5 concernent 5 les granulés de la dispersion solide de la même soustraction, contenant 10, 20, 30, 40 et 50% en poids de composé A.The curves 14 to 18 of FIG. 5 relate to 5 the granules of the solid dispersion of the same subtraction, containing 10, 20, 30, 40 and 50% by weight of compound A.

La dose appropriée de l'agent actif va de préférence jusqu'à 250 mg et mieux, jusqu'à 200 mg, et en 10 particulier jusqu'à 100 mg pour le composé A et jusqu'à 50, de préférence jusqu'à 30, et en particulier elle est de 10 à 25 mg par jour pour le composé B. Pour une quantité de dispersion administrable rationnellement, sont indiqués une concentration de 10 à 80% d'agent actif dans * 15 la matrice, en moyenne jusqu'à 50%, par exemple de 40% de composé A et de 20% en poids de composé B.The appropriate dose of the active agent is preferably up to 250 mg and better still, up to 200 mg, and in particular up to 100 mg for compound A and up to 50, preferably up to 30 , and in particular it is from 10 to 25 mg per day for compound B. For a quantity of rationally administrable dispersion, a concentration of 10 to 80% of active agent is indicated in the matrix, on average up to 50%, for example 40% of compound A and 20% by weight of compound B.

Si la stabilité chimique de l'agent actif est faible, il convient de maintenir une basse température pour la matrice fondue, par exemple du polyalkylène 20 glycol. Si l'on ajoute davantage d'agent actif au polyalkylène glycol, il peut être dissout à la température maximum tolérée; l'excès n'est pas dissout mais il est incorporé sous forme de suspension.If the chemical stability of the active agent is low, a low temperature should be maintained for the molten matrix, for example polyalkylene glycol. If more active agent is added to the polyalkylene glycol, it can be dissolved at the maximum tolerated temperature; the excess is not dissolved but it is incorporated in the form of a suspension.

Les particules de la fraction non dissoute 25 doivent avoir de préférence une dimension de 100 micromètres au maximum.The particles of the undissolved fraction 25 should preferably have a size of 100 micrometers at most.

Après refroidissement de la suspension, ces particules peuvent se trouver dans la dispersion avec la même dimension, en plus de la fraction d'agent actif qui a 30 été dissoute et qui, après refroidissement, peut se retrouver sous forme de cristaux ayant un diamètre de 5 » micromètres au maximum.After cooling the suspension, these particles may be in the dispersion with the same size, in addition to the fraction of active agent which has been dissolved and which, after cooling, may be in the form of crystals having a diameter of 5 ”micrometers maximum.

Dans le procédé de granulation, brièvement décrit ci-dessus, la dispersion solide est de préférence 35 réduite à une dimension de particule de 50 à 2000 i 9 10 *r « micromètres, notamment de 90 à 1000, plus particulièrement de 125 à 500 micromètres.In the granulation process, briefly described above, the solid dispersion is preferably reduced to a particle size of from 50 to 2000 ± 9 microns, especially from 90 to 1000, more particularly from 125 to 500 microns .

La dimension des particules du granulé contribue à l'effet de libération contrôlée, selon 5 l'invention (des particules plus grosses provoquent une plus grande diminution de la vitesse de dissolution, voir courbes 19 à 22 de la Fig. 6 qui représentent la quantité dissoute en poids pourcent en fonction du temps T; une augmentation de la dimension des particules provoque une 10 diminution de la vitesse dé dissolution; les courbes 19 à 22 concernent les fractions de tamisage de 90 à 180, de 180 à 355, de 355 à 500 et de 500 à 710 micromètresThe particle size of the granule contributes to the controlled release effect according to the invention (larger particles cause a greater decrease in the dissolution rate, see curves 19 to 22 in Fig. 6 which represent the amount dissolved in weight percent as a function of time T; an increase in the particle size causes a decrease in the dissolution rate; curves 19 to 22 relate to the screening fractions from 90 to 180, from 180 to 355, from 355 to 500 and 500 to 710 micrometers

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respectivement de granulés de la dispersion a 40% de composé A dans le polyéthylène glycol 6000.respectively of granules of the dispersion has 40% of compound A in polyethylene glycol 6000.

* 15 En résumé, on peut conclure que l'on peut contrôler la libération de l'agent à activité pharmacologique en faisant varier la concentration de l'agent actif dans la dispersion solide, ainsi qu'en faisant varier la dimension des particules du granulé de 20 la dispersion solide.* 15 In summary, it can be concluded that the release of the agent with pharmacological activity can be controlled by varying the concentration of the active agent in the solid dispersion, as well as by varying the particle size of the granule. of the solid dispersion.

Chose surprenante, il a été constaté que lorsque les particules du granulé de la dispersion, par exemple celles de l'Exempl'e 1, sont mises dans l'eau, la partie correspondant à la matrice est dissoute rapidement 25 et quantitativement. Les particules d'agent actif, qui ont dans la dispersion une dimension allant jusqu'à 5 micromètres par exemple, forment des structures secondaires cohérentes, la densité et le diamètre de f celles-ci variant en fonction de la concentration de 30 l'agent actif dans la matrice et du diamètre des s particules du granulé.Surprisingly, it has been found that when the particles of the granule of the dispersion, for example those of Example 1, are put in water, the part corresponding to the matrix is dissolved quickly and quantitatively. The particles of active agent, which in the dispersion have a dimension of up to 5 micrometers for example, form coherent secondary structures, the density and the diameter of these varying according to the concentration of the agent active in the matrix and the diameter of the particles of the granule.

Ainsi, la présente invention concerne une structure secondaire d'un agent actif, formée à partir de la dispersion solide, après extraction sélective de la 35 matrice, par exemple dans un milieu aqueux. Cette 3- 11 / ¥ t structure secondaire peut avoir un diamètre comparable à celui du granulé de la dispersion. Elle présente dans l'eau une vitesse de dissolution plus lente. On peut partiellement reformer les particules originelles 5 inférieures à 5 micromètres par traitement intense aux ultrasons. Les particules d'agent actif qui, dans le granulé de la dispersion, peuvent avoir par exemple un diamètre allant jusqu'à 100 micromètres se trouvent englobées à l'état inchangé dans la structure secondaire, 10 qui a été produite à partir des particules allant jusqu'à 5 micromètres.Thus, the present invention relates to a secondary structure of an active agent, formed from the solid dispersion, after selective extraction of the matrix, for example in an aqueous medium. This 3- 11 / ¥ t secondary structure can have a diameter comparable to that of the granule of the dispersion. It has a slower dissolution rate in water. The original particles smaller than 5 microns can be partially reformed by intense ultrasound treatment. The particles of active agent which, in the granule of the dispersion, can have, for example, a diameter of up to 100 micrometers, are found included in the unchanged state in the secondary structure, which was produced from the particles going up to 5 micrometers.

Etant donné que les particules originales »·' d'agent allant jusqu'à 5 micromètres et les autres particules d'agent englobées allant jusqu'à 100 micro-* 15 mètres, contribuent à l'effet de libération contrôlée, les dispersions solides de ces particules et les structures secondaires d'agent actif font partie toutes les deux de la présente invention.Since the original particles of agent up to 5 microns and the other particles of agent up to 100 microns * 15 meters contribute to the controlled release effect, the solid dispersions of both these particles and the secondary active agent structures are part of the present invention.

Le diamètre et la surface des particules de 20 structure secondaire de l'agent actif ont été examinés.The diameter and area of the secondary structure particles of the active agent were examined.

Les particules présentent des canaux irréguliers ressemblant à des fissures et ont une surface externe et une surface interne.The particles have irregular channels resembling cracks and have an outer surface and an inner surface.

La dimension et la structure de la surface 25 externe influencent toutes les deux la vitesse de dissolution par exemple, dans un milieu solvant aqueux. La surface interne présente des pores étroits allant jusqu'à 1 micromètre qui contribue à peine à la libération d'agent f actif, étant donné que s'ils contiennent un solvant, sa 30 mobilité est fortement réduite.The size and structure of the outer surface both influence the rate of dissolution, for example, in an aqueous solvent medium. The internal surface has narrow pores of up to 1 micrometer which hardly contributes to the release of active agent, since if they contain a solvent, its mobility is greatly reduced.

La dimension de la structure secondaire me correspond à la dimension des particules du granulé de la dispersion solide dont provient cette structure.The dimension of the secondary structure corresponds to the dimension of the particles of the granule of the solid dispersion from which this structure comes.

Après élimination du milieu solvant, par 35 exemple par séchage, la surface spécifique et le volume 12 4f JF.After removal of the solvent medium, for example by drying, the specific surface and the volume 12 4f JF.

des pores sont mesurables.pores are measurable.

La présente invention concerne la structure secondaire d'un agent actif en particules ayant un diamètre de préférence de 50 à 2000, plus particulièrement 5 de 90 à 1000 et mieux encore de 125 à 500 micromètres, ayant une structure poreuse, caractérisée par une surface spécifique de 1 à 15 m2/g, de préférence de 2 à 12 m2/g/ mesurée par la méthode BET et par un volume de pores de 20 à 95%, mesuré par porosimétrie au mercure.The present invention relates to the secondary structure of an active agent in particles having a diameter preferably from 50 to 2000, more particularly from 90 to 1000 and better still from 125 to 500 micrometers, having a porous structure, characterized by a specific surface. from 1 to 15 m2 / g, preferably from 2 to 12 m2 / g / measured by the BET method and by a pore volume of 20 to 95%, measured by mercury porosimetry.

•jO Les particules de la dispersion solide ainsi que la structure secondaire sont utilisables pour la préparation de compositions pharmaceutiques.• jO The particles of the solid dispersion as well as the secondary structure can be used for the preparation of pharmaceutical compositions.

Ainsi, la présente invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant un granulé de 15 la dispersion solide ou des particules de structure secondaire.Thus, the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing a granule of the solid dispersion or particles of secondary structure.

Les compositions pharmaceutiques contenant le granulé de la dispersion solide peuvent être considérées comme des formes galéniques précurseurs des compositions 20 correspondantes contenant les particules de structure secondaire, étant donné que leur comportement dans l'organisme est comparable à celui des pro-médicaments (pro-drugs).The pharmaceutical compositions containing the granule of the solid dispersion may be considered as precursor dosage forms of the corresponding compositions containing the particles of secondary structure, since their behavior in the organism is comparable to that of pro-drugs (pro-drugs ).

Pour la préparation des formes 25 pharmaceutiques pour administration orale contenant la dispersion solide, on peut mélanger le granulé de la dispersion solide d'une façon classique avec des excipients pharmaceutiques appropriés, par exemple un r diluant comme le lactose, un délitant, par exemple la 30 silice et un lubrifiant, par exemple le stéarate de a magnésium (voir les exemples 2, 5, 6 et 9) et éventuellement un désintégrant comme la polyvinylpyrrolidone réticulée, par exemple la crosspovidone (voir les exemples 2, 3, 5 et 6) ou la 35 carboxyméthylcellulose sodique (voir exemple 9) et on peut 13 /For the preparation of the pharmaceutical forms for oral administration containing the solid dispersion, the granule of the solid dispersion can be mixed in a conventional manner with suitable pharmaceutical excipients, for example a diluent such as lactose, a disintegrant, for example the Silica and a lubricant, for example magnesium stearate (see examples 2, 5, 6 and 9) and optionally a disintegrant such as crosslinked polyvinylpyrrolidone, for example crosspovidone (see examples 2, 3, 5 and 6) or sodium carboxymethylcellulose (see example 9) and 13 /

•'C•'VS

y.y.

fabriquer avec ce mélange des formes solides classiques pour 11administration orale, comme des comprimés ou des g élules.make conventional solid forms for oral administration with this mixture, such as tablets or capsules.

Pour la préparation de comprimés, on peut de 5 préférence mélanger le granulé de dispersion solide avec par exemple du lactose, de la silice et du stéarate de magnésium (voir exemples 4, 5, 6 et 9).For the preparation of tablets, it is preferably possible to mix the solid dispersion granule with, for example, lactose, silica and magnesium stearate (see Examples 4, 5, 6 and 9).

Les particules poreuses d'agent de structure secondaire sont de préférence employées dans des gélules, 10 car elles sont moins capables de résister à la pression de fabrication des comprimés.The porous particles of secondary structural agent are preferably used in capsules since they are less able to withstand the pressure of manufacturing the tablets.

Pour la préparation de gélules, on peut ‘ mélanger le granulé de la dispersion solide de particules d'agent de structure secondaire d'une manière classique, - 15 de préférence avec un granulé de placébo préparé à partir d'excipients appropriés comme le lactose, l'amidon et la polyvinylpyrrolidone et avec un mélange de crospovidone, de silice et de stéarate de magnésium (voir les exemples 2 et 3). Le désintégrant peut être employé pour la mise en 20 suspension du contenu de la gélule.For the preparation of capsules, the granule of the solid dispersion of particles of secondary structural agent may be mixed in a conventional manner, preferably with a granule of placebo prepared from suitable excipients such as lactose, starch and polyvinylpyrrolidone and with a mixture of crospovidone, silica and magnesium stearate (see Examples 2 and 3). The disintegrant can be used to suspend the contents of the capsule.

Généralement, les formes d'administration pharmaceutique, en particulier les gélules et aussi dans une moindre mesure, les comprimés, donnent pendant le passage dans l'estomac, une décharge rapide de médicament, 25 qui peut être limitée dans une grande mesure par application d'un enrobage entérique. Les enrobages entériques appropriés comprennent le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose (voir exemples 3, 5, 6 et 12). Si l'agent actif est résorbé dans la partie 30 supérieure de l'intestin - les dihydropyridines sont dans ce cas - un enrobage de ce genre est très bénéfique et ne * perturbe pas le processus de résorption.Generally, pharmaceutical dosage forms, in particular capsules and also to a lesser extent tablets, give during the passage through the stomach a rapid release of drug, which can be limited to a large extent by application of '' an enteric coating. Suitable enteric coatings include hydroxypropylmethylcellulose phthalate (see Examples 3, 5, 6 and 12). If the active agent is absorbed in the upper part of the intestine - dihydropyridines are in this case - a coating of this kind is very beneficial and does not disturb the resorption process.

Les comprimés, qui contiennent les constituants à l'état comprimé, peuvent avoir moins besoin 35 de cet enrobage, mais alors, il faut supprimer le 14 ί a désintégrant (voir le comprimé de l'exemple 4, qui ne contient pas de polyvinylpyrrolidone réticulée).The tablets, which contain the constituents in the compressed state, may need this coating less, but then the 14 ί a disintegrant must be removed (see the tablet of Example 4, which does not contain crosslinked polyvinylpyrrolidone ).

La demanderesse a constaté que l'on peut fabriquer des gélules ou des comprimés, sans enrobage 5 entérique, si l'on ajoute à la dispersion solide un excipient hydrophobe tel qu'un ester glycérique d'acide gras (voir exemples 8 et 9 et essai comparatif n°4) . Cet ester hydrophobe réduit la décharge de médicament dans l'estomac et ne peut perturber de façon significative le 10 processus de résorption dans l'intestin. On peut préparer ces compositions en dissolvant l'agent à activité pharmacologique dans la matrice liquide et en émulsifiant ? le mélange obtenu avec la substance hydrophobe, par exemple l'ester glycérique d'acide gras, autant que 15 possible, après quoi on peut solidifier le mélange obtenu par refroidissement.The Applicant has found that capsules or tablets can be produced without enteric coating if a hydrophobic excipient such as a glycerol fatty acid ester is added to the solid dispersion (see Examples 8 and 9 and comparative test n ° 4). This hydrophobic ester reduces the discharge of drug into the stomach and cannot significantly disturb the resorption process in the intestine. These compositions can be prepared by dissolving the agent with pharmacological activity in the liquid matrix and by emulsifying? the mixture obtained with the hydrophobic substance, for example the glyceric ester of fatty acid, as much as possible, after which the mixture obtained can be solidified by cooling.

Les esters glycériques d'acide gras préférés sont des esters physiologiquement acceptables, comme des esters glycériques d'acides gras en (c10_2o)r par exemple 20 d'acide palmitique et/ou d'acide stéarique. Ces esters peuvent être des mono-, di- et/ou triesters du glycérol.The preferred glyceric fatty acid esters are physiologically acceptable esters, such as glyceric esters of (c10-220) r fatty acids, for example palmitic acid and / or stearic acid. These esters can be mono-, di- and / or triesters of glycerol.

La quantité de graisse va de préférence jusqu'à 60% du poids total de la dispersion solide, par exemple elle est de 5 à 60% et en particulier de 15 à 25 25%, par exemple de 20%.The amount of fat preferably ranges up to 60% of the total weight of the solid dispersion, for example it is from 5 to 60% and in particular from 15 to 25%, for example from 20%.

Les compositions à libération prolongée, selon l'invention, peuvent être employées pour administrer des types d'agents actifs très différents, pratiquement e insolubles dans l'eau. Ceux-ci peuvent être employés pour 30 leurs indications connues.The sustained release compositions according to the invention can be used to administer very different types of active agents which are practically insoluble in water. These can be used for their known indications.

- Les quantités d'agents actifs à administrer peuvent dépendre de différents facteurs, par exemple de l'état à traiter, de la durée de traitement désirée et de la vitesse de libération des agents actifs.- The amounts of active agents to be administered may depend on various factors, for example the condition to be treated, the duration of treatment desired and the speed of release of the active agents.

35 La quantité de chacun des agents actifs 15 * » exigée et la vitesse de libération peuvent être déterminées par des techniques in vivo, par exemple par mesure de la concentration en agent actif dans le sérum sanguin.The amount of each of the active agents required and the rate of release can be determined by in vivo techniques, for example by measuring the concentration of active agent in blood serum.

5 Les compositions pharmaceutiques des composés A et B par exemple, peuvent être employées par exemple pour les mêmes indications que celles qui sont décrites dans le brevet européen n° 150 et dans le brevet britannique n° 2.037.766.The pharmaceutical compositions of compounds A and B, for example, can be used, for example, for the same indications as those described in European Patent No. 150 and in British Patent No. 2,037,766.

10 Pour l'emploi comme antihypertenseur, on emploie par exemple jusqu'à 250, notamment jusqu'à 200, et en particulier 50 à 100 mg de composé A et jusqu'à 50, m notamment jusqu'à 25, en particulier 10 à 20 mg de composé B par jour.For use as an antihypertensive agent, up to 250, in particular up to 200, and in particular 50 to 100 mg of compound A and up to 50, m in particular up to 25, in particular 10 to 50, in particular, are used. 20 mg of compound B per day.

15 La présente invention concerne notamment une composition pharmaceutique donnant des teneurs du plasma en composé A de 2 à 8 ng par ml pendant au moins 22 heures, dans le cas où elle contient une dose de 50 mg de l'agent actif. La base pour cette observation est 20 constituée par les courbes de teneur du plasma 1, 3, 4, 5 et 6 à 13 des Fig. 1 à 4.The present invention relates in particular to a pharmaceutical composition giving plasma contents of compound A of 2 to 8 ng per ml for at least 22 hours, in the case where it contains a dose of 50 mg of the active agent. The basis for this observation is the plasma content curves 1, 3, 4, 5 and 6 to 13 of Figs. 1 to 4.

La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique ‘ donnant des teneurs du plasma en composé B de 1 à 2,5 ng par ml pendant au moins 22 25 heures, au cas où elle contient une dose de 10 mg de l'agent actif. La base de cette observation est constituée par les courbes de teneur du plasma 23 et 26 des Fig. 7 et 8.The present invention also relates to a pharmaceutical composition ‘giving plasma contents of compound B of 1 to 2.5 ng per ml for at least 22 hours, in case it contains a dose of 10 mg of the active agent. The basis of this observation is the plasma content curves 23 and 26 of Figs. 7 and 8.

e La teneur du plasma en composé A pour les 30 courbes 1 à 13 des Fig. 1 à 4 (concentrations en fonction du temps) peut être déterminée par chromatographie en phase gazeuse.e The content of compound A in the plasma for curves 1 to 13 in Figs. 1 to 4 (concentrations as a function of time) can be determined by gas chromatography.

Un échantillon de plasma de 1 ml, dont le pH a été ajusté à 13 avec NaOH, est soumis à une extraction 35 par le toluène, on évapore le toluène et on dissout le 16 i i * f & résidu dans 0,5 ml de toluène. On sépare 2 micro]!très de la solution obtenue à 300°C dans une colonne 0V 17 (6% sur Gaschrom 0 100-120 mesh) en employant un mélange gazeux argon/méthane (à 95;5 en volume), comme gaz vecteur (débit* 5 60 ml/mn). On peut taire l'analyse en employant un détecteur à capture d'électron. La durée de rétention du composé A est de 3,1 mn.A 1 ml plasma sample, the pH of which has been adjusted to 13 with NaOH, is extracted with toluene, the toluene is evaporated and the 16 ii * f & residue is dissolved in 0.5 ml of toluene . 2 micro]! Very are separated from the solution obtained at 300 ° C. in a 0V 17 column (6% on Gaschrom 0 100-120 mesh) using an argon / methane gas mixture (at 95; 5 by volume), as gas vector (flow rate * 5 60 ml / min). The analysis can be silenced by using an electron capture detector. The retention time of compound A is 3.1 min.

On détermine la concentration du composé par mesure du pic comparée au pic d'un étalon interne. La 10 limite de détection est de 0,5 ng d'agent actif par mi de plasma, La vitesse de dissolution du composé A in vitro r pour les courbes 14 à 22, du composé C dans l'exemple 13 et de la nifédipine dans l'exemple 14 (quantités dissoutes en poids pourcent en fonction du temps) a été déterminée 15 dans 1000 ml de milieu solvant à 37°C, par la méthode de la pale rotative (USP XX) à 50 tours par minute, Pour le composé A et la nifédipine, on emploie comme milieu solvant une solution aqueuse de HCl 0,1 N. Au bout de i heures, on ajuste le pH par addition d'une solution tampon 20 de pH 6,8 contenant un tensioactif. L'essai sur le composé C est fait dans une solution aqueuse neutre, contenant un tensioactif-.The concentration of the compound is determined by measuring the peak compared to the peak of an internal standard. The detection limit is 0.5 ng of active agent per ml of plasma. The dissolution rate of compound A in vitro r for curves 14 to 22, of compound C in example 13 and of nifedipine in Example 14 (quantities dissolved by weight percent as a function of time) was determined in 1000 ml of solvent medium at 37 ° C., by the method of the rotary blade (USP XX) at 50 revolutions per minute, For the compound A and nifedipine, an aqueous solution of 0.1N HCl solution is used as solvent medium. After 1 hour, the pH is adjusted by adding a buffer solution of pH 6.8 containing a surfactant. The test on compound C is carried out in a neutral aqueous solution containing a surfactant.

20 microlitreâ d'un échantillon filtré de la solution d'agent actif et d'une solution de référence sont 25 séparée par chromatographie dans 2 colonnes de 10 cm de longueur et 4,6 mm de diamètre, contenant du RP.18 en particules de 5 micromètres comme phase stationnaire avec un mélange méthanol/eau 85:15 (v/v) comme phase mobile, * sous une pression de 150 bars (15 MPa) à la température 30 ambiante; les mesures sont faites à une longueur d'onde de 326 nm.20 microliter of a filtered sample of the solution of active agent and of a reference solution are separated by chromatography in 2 columns of 10 cm in length and 4.6 mm in diameter, containing RP.18 in particles of 5 micrometers as stationary phase with a methanol / water mixture 85:15 (v / v) as mobile phase, * under a pressure of 150 bars (15 MPa) at room temperature; the measurements are made at a wavelength of 326 nm.

Les teneurs en composé B du plasma pour les courbes 23 à 26 des Fig. 7 et 8 sont aussi déterminées par chromatographie. Un échantillon de plasma de 2 ml, dont 35 on a ajusté le pH à 13 avec NaOH, est soumis à une ί 17 <ε h extraction par le toluène. On évapore le toluène et on dissout le résidu dans 25 microlitres de toluène. 2 microlitres de la solution obtenue sont séparés à une température de 300°C dans une colonne capillaire OV 17 5 (diamètre interne 0,3 mm et longueur de 25 m), avec de l'hélium comme gaz vecteur; (pression à l'entrée: 0,7 atm. relative) (environ 70 kPa).The contents of compound B of the plasma for curves 23 to 26 of FIGS. 7 and 8 are also determined by chromatography. A 2 ml plasma sample, the pH of which was adjusted to 13 with NaOH, is subjected to ί 17 <ε h extraction with toluene. The toluene is evaporated and the residue is dissolved in 25 microliters of toluene. 2 microliters of the solution obtained are separated at a temperature of 300 ° C in an OV 17 5 capillary column (internal diameter 0.3 mm and length of 25 m), with helium as carrier gas; (inlet pressure: 0.7 atm relative) (around 70 kPa).

On fait l'analyse à une température de 300°C en employant un détecteur à capture d’électrons et un 10 mélange gazeux argon/méthane (90:10 vol/vol) (débit 30 ml/mn) comme gaz additionnel. La durée de rétention du composé B est de 11,5 min.The analysis is carried out at a temperature of 300 ° C. using an electron capture detector and an argon / methane gas mixture (90:10 vol / vol) (flow rate 30 ml / min) as additional gas. The retention time of compound B is 11.5 min.

»"

On calcule la concentration du composé B d'une manière analogue à celle gui a été décrite pour le 15 composé A. La limite de détection est de 50 picogrammes d'agent actif par ml de plasma.The concentration of compound B is calculated in a manner analogous to that which has been described for compound A. The detection limit is 50 picograms of active agent per ml of plasma.

Exemple 1: ester éthylique de l'acide 4-(2,1,3- benzoxadiazol-4-yl) -l^-dihydro-S-éthoxycarbonyl^.g-diméthyl-py ridine -3-carboxylique (composé A) 20 Préparation de la dispersion solide:Example 1: ethyl ester of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1-dihydro-S-ethoxycarbonyl ^ .g-dimethyl-py ridine -3-carboxylic acid (compound A) Preparation of the solid dispersion:

On fond 4 parties en poids de polyéthylène glycol 6000 en écailles, à une température de 55 à 63°C,et on chauffe jusqu'à environ 85°C en agitant.Melt 4 parts by weight of polyethylene glycol 6000 in scales, at a temperature of 55 to 63 ° C, and heating to about 85 ° C with stirring.

On ajoute une partie en poids de composé A et 25 on le dissout complètement en agitant à température constante. Ensuite, on refroidit rapidement la solution en la versant sur une feuille de métal où elle se solidifie en une couche d'environ 2 mm d'épaisseur. Après t refroidissement à la température ambiante, on détache la 30 couche solidifiée de la feuille, on la réduit en morceaux * assez gros et ensuite on la fait passer en plusieurs étapes à travers des tamis d'ouvertures de maille décroissantes (2,5, 1,0 et 0,5 mm) ou on la fragmente en petits morceaux dans un broyeur à marteau de façon à 35 produire un granulé utilisable pour la préparation d'un 18 /A part by weight of compound A is added and dissolved completely with stirring at constant temperature. Then, the solution is quickly cooled by pouring it onto a metal sheet where it solidifies into a layer about 2 mm thick. After cooling to room temperature, the solidified layer is detached from the sheet, it is reduced to fairly large pieces * and then it is passed in several stages through sieves of decreasing mesh openings (2.5, 1.0 and 0.5 mm) or is broken up into small pieces in a hammer mill so as to produce a granule which can be used for the preparation of 18 /

KK

<r 4 mélange de base pour comprimé ou gélule<r 4 basic mixture for tablet or capsule

Exemple 2: Gélule de gélatine dureEXAMPLE 2 Hard Gelatin Capsule

Constituants: quantités en mg 5 1 - Granulé composé A - polyéthylène glycol 6000 (20%) préparé conformément à l'exemple 1 250,0 2 - Granulé de placébo constitué deConstituents: quantities in mg 5 1 - Granule compound A - polyethylene glycol 6000 (20%) prepared in accordance with Example 1 250.0 2 - Granule of placebo consisting of

Lactose 83 parties 10 Amidon de maïs 10 partiesLactose 83 parts 10 Corn starch 10 parts

Polyvinylpyrrolidone 6 parties 41,0 3 - Polyvinylpyrrolidone réticulée 6,0 4 - Silice 1/5 5 - Stéarate de magnésium 1,5 * 15 300,0Polyvinylpyrrolidone 6 parts 41.0 3 - Crosslinked polyvinylpyrrolidone 6.0 4 - Silica 1/5 5 - Magnesium stearate 1.5 * 15 300.0

On mélange les deux granulés 1 et 2. On mélange aussi les constituants 3 à 5, après quoi on mélange le mélange de 1 et 2 avec le mélange de 3 à 5 et on remplit avec ce mélange des gélules de gélatine ayant 20 une capacité appropriée.The two granules 1 and 2 are mixed. The components 3 to 5 are also mixed, after which the mixture of 1 and 2 is mixed with the mixture from 3 to 5 and gelatin capsules having an appropriate capacity are filled with this mixture. .

Exemple 3:Example 3:

On applique un enrobage entérique sur la gélule de gélatine dure de l'exemple 2, d'une manière classique, dans une colonne de Wurster, en employant un 25 mélange de phtalate d1hydroxypropylmêthylcellulose 33,3 mg et de phtalate de diéthyle 3,3 mg f Exemple 4: 30 CompriméAn enteric coating was applied to the hard gelatin capsule of Example 2, in a conventional manner, in a Wurster column, using a mixture of hydroxypropyl methylcellulose phthalate 33.3 mg and diethyl phthalate 3.3 mg f Example 4: 30 Tablet

Constituants: quantité en mg i· 1 - Granulé composé A - polyéthylène glycol 6000, (20%) préparé conformément à l'exemple 1 250,0 35 2 - Lactose anhydre 188,5 i 19 * 3 - Silice 2,5 4 - Stéarate de magnésium 9,0 450.0Constituents: quantity in mg i · 1 - Granule compound A - polyethylene glycol 6000, (20%) prepared in accordance with Example 1 250.0 35 2 - Lactose anhydrous 188.5 i 19 * 3 - Silica 2.5 4 - Magnesium stearate 9.0 450.0

On mélange rapidement les constituants 1 à 4, 5 on tamise le mélange (maille de 630 micromètres), on mélange à nouveau et transforme en comprimés d'une manière classique.The components 1 to 4 are quickly mixed, the mixture is sieved (630 micron mesh), mixed again and transformed into tablets in a conventional manner.

Exemple 5: Compr imé:Example 5: Compr imed:

Constituants; quantités en mg 10 1 - Granulé composé A - poly éthylène glycol 6000 (20%), préparé conformément à l'exemple 1 250,0 2 - Lactose anhydre 177,25 3 - Polyvinylpyrrolidone réticulée 11,25 * 15 4 - Silice 2,50 5 - Stéarate de magnésium 9,00Constituents; quantities in mg 10 1 - Granule compound A - polyethylene glycol 6000 (20%), prepared in accordance with Example 1 250.0 2 - Anhydrous lactose 177.25 3 - Crosslinked polyvinylpyrrolidone 11.25 * 15 4 - Silica 2, 50 5 - Magnesium stearate 9.00

On mélange les constituants 1 à 5 et on les transforme en comprimés ainsi qu'il est décrit dans l'exemple 4.The components 1 to 5 are mixed and transformed into tablets as described in Example 4.

20 On applique sur le comprimé un enrobage entérique ainsi qu'il est décrit dans l'exemple 3, en utilisant un mélange de; pht'alate d'hydroxypropylméthylcellulose 9% et 25 phtalate de diéthyle 9% 50,00 500.00An enteric coating was applied to the tablet as described in Example 3, using a mixture of; hydroxypropyl methylcellulose pht'alate 9% and diethyl phthalate 9% 50.00 500.00

Exemple 6; D'une manière analogue à celle qui est * décrite dans l'exemple 1, on prépare une dispersion à 40% 30 de composé A dans le polyéthylène glycol 6000, à une température de 125°C. Le granulé de la dispersion est * comprimé pour donner des comprimés contenant 50 et 100 mg d'agent actif de la manière décrite dans l'exemple 5. Comprimés; 35 Constituants: quantités en mg 20 / 1 - Granulé composé A - poly éthylène glycol 6000 (40%) 125,0 250,0 2 - Lactose anhydre 65,0 130,0 3 - Polyvinylpyrrolidone réticulée 5,0 10,0 5 4 - Silice 1#0 2,0 5 - Stéarate de magnésium 4,0 8,0 enrobage entérique* 20,0 40,0 220,0 440,0 * enrobage constitué de pourcents en poids 10 pht'alate d’hydroxypropylméthylcellu- lose 93Example 6; In a manner analogous to that which is described in Example 1, a 40% dispersion of compound A is prepared in polyethylene glycol 6000, at a temperature of 125 ° C. The granule of the dispersion is * compressed to give tablets containing 50 and 100 mg of active agent as described in Example 5. Tablets; 35 Constituents: quantities in mg 20/1 - Granule compound A - polyethylene glycol 6000 (40%) 125.0 250.0 2 - Lactose anhydrous 65.0 130.0 3 - Crosslinked polyvinylpyrrolidone 5.0 10.0 5 4 - Silica 1 # 0 2.0 5 - Magnesium stearate 4.0 8.0 enteric coating * 20.0 40.0 220.0 440.0 * coating consisting of percent by weight 10 hydroxypropyl methylcellulose pht'alate 93

Dioxyde de titane 3,5Titanium dioxide 3.5

Oxyde de fer jaune 3,5 L'enrobage est appliqué de façon classique 5 15 dans une colonne de Wurster.Yellow iron oxide 3.5 The coating is applied in a conventional manner 5 15 in a Wurster column.

Essai comparatif n°lComparative test n ° l

Une gélule de gélatine dure non enrobée classique contenant un granulé des constituants 1 à 5 dans un mélange des constituants 6 à 9.A conventional hard uncoated gelatin capsule containing a granule of constituents 1 to 5 in a mixture of constituents 6 to 9.

20 quantités en mg 1 - Composé A 50,0 2 - Lactose 216,0 3 - Polyvinylpyrrolidone réticulée 6,0 4 - Polymère polyoxyéthylène-polyoxy- 25 propylène 10,0 5 - Polyvinylpyrrolidone 7,5 6 - Polyvinylpyrrolidone réticulée 5,5 7 - Polyéthylène glycol 6000 (agent solubi7 isant) 10,0 » 8 - Amidon de maïs 52,0 30 9 - Stéarate de magnésium 3,0 360,0 u est comparée avec la gélule retard à enrobage entérique de l'exemple 3 et avec la gélule retard, sans enrobage, de l'exemple 2.20 quantities in mg 1 - Compound A 50.0 2 - Lactose 216.0 3 - Crosslinked polyvinylpyrrolidone 6.0 4 - Polyoxyethylene-polyoxypropylene polymer 10.0 5 - Polyvinylpyrrolidone 7.5 6 - Crosslinked polyvinylpyrrolidone 5.5 7 - Polyethylene glycol 6000 (solubiating agent) 10.0 »8 - Corn starch 52.0 30 9 - Magnesium stearate 3.0 360.0 u is compared with the enteric coated delay capsule of Example 3 and with the delay capsule, without coating, of Example 2.

35 Chez 8 volontaires de sexe masculin, à jeun, 21 'k.35 In 8 male volunteers, fasting, 21 'k.

en bonne santé, âgés de 19 à 40 ans, les gélules retard à enrobage entérique de l'exemple 3 donnent des teneurs en composé A dans le plasma presque constantes (environ 5 nanogramme/ml) de 3 heures jusqu'à 28 heures après 5 l'administration (courbe moyenne 1 dans la Fig. 1).in good health, aged 19 to 40, the enteric-coated delay capsules of Example 3 give almost constant contents of compound A in plasma (approximately 5 nanograms / ml) from 3 hours to 28 hours after 5 administration (mean curve 1 in Fig. 1).

Des gélules de gélatine dure classiques donnent chez les mêmes volontaires le tableau classique de la courbe moyenne 2 de la Fig. 1, l'agent actif étant libéré pour la plus grande partie au bout de 6 heures. Les 10 surfaces comprises sous les deux courbes 1 et 2 sont presque les mêmes: AUC^° * = 210 et 196,2 nanogrammes/ml/h respectivement. Ceci indique que la gélule de l'invention 4 ne donne pas de baisse significative de biodisponibilité.Conventional hard gelatin capsules give, in the same volunteers, the classic table of the mean curve 2 in FIG. 1, the active agent being released for the most part after 6 hours. The 10 surfaces included under the two curves 1 and 2 are almost the same: AUC ^ ° * = 210 and 196.2 nanograms / ml / h respectively. This indicates that the capsule of invention 4 does not give a significant drop in bioavailability.

Dans un deuxième essai, la gélule retard sans » 15 enrobage de l'exemple 2 est administrée à 8 volontaires de sexe masculin en bonne santé. 4 des volontaires ont aussi participé au premier essai avec la gélule retard à enrobage entérique. Par rapport à la gélule classique (courbe 2) on obtient un effet retard (courbe moyenne 3 de 20 la Fig. 1) . Cependant, la gélule retard non enrobée de l'exemple 2 a tendance à provoquer une décharge rapide de médicament (courbe 3).In a second trial, the uncoated depot capsule of Example 2 was administered to 8 healthy male volunteers. 4 of the volunteers also participated in the first trial with the enteric coated delay capsule. Compared to the classic capsule (curve 2), a delay effect is obtained (mean curve 3 in Fig. 1). However, the uncoated depot capsule of Example 2 tends to cause rapid drug discharge (curve 3).

D'après ces deux essais, il peut maintenant être établi que la combinaison du nouveau granulé de la 25 dispersion solide avec un enrobage entérique a un excellent effet de libération contrôlée.From these two tests it can now be established that the combination of the new granule of the solid dispersion with an enteric coating has an excellent controlled release effect.

Les gélules retard des exemples 2 et 3, en particulier la gélule à enrobage entérique de l'exemple 3, permettent une administration une seule fois par jour; en 30 ce qui concerne la forme classique, il faut prendre 2 ou 3 gélules par jour à intervalles réguliers.The delay capsules of Examples 2 and 3, in particular the enteric-coated capsule of Example 3, allow administration once a day; as regards the conventional form, it is necessary to take 2 or 3 capsules per day at regular intervals.

* = AUC00 = aire de la surface située sous la courbe o (extrapolée à l'infini)* = AUC00 = area of the surface located under the curve o (extrapolated to infinity)

Essai comparatif n°2 35 La gélule de gélatine dure non enrobée 22 t b classique de l'essai comparatif n°l est comparée à nouveau, mais, cette fois-ci, avec le comprimé retard à enrobage entérique de l'exemple 5 et essayée sur un autre groupe de 8 volontaires de sexe masculin en bonne santé.Comparative Test No. 2 35 The conventional uncoated 22 tb hard gelatin capsule from Comparative Test No. 1 is compared again, but this time with the enteric coated delay tablet of Example 5 and tested on another group of 8 healthy male volunteers.

5 Le comprimé retard à enrobage entérique de l'exemple 5 donne les teneurs dans le plasma correspondant à la courbe moyenne 4 de la Fig. 2 et la gélule classique de l'essai comparatif n°l produit un résultat moyen comparable à celui de la courbe 2. Le comprimé retard à 10 enrobage entérique de l'exemple 5 donne des teneurs en composé A dans le plasma pratiquement constantes (environ 6 à 7 nanogrammes/ml), de 5 heures jusqu'à 32 heures après l'administration (courbe 4).5 The enteric coated delay tablet of Example 5 gives the plasma contents corresponding to the mean curve 4 in FIG. 2 and the conventional capsule of comparative test No. 1 produces an average result comparable to that of curve 2. The enteric-coated delay tablet of Example 5 gives substantially constant contents of compound A in plasma (approximately 6 to 7 nanograms / ml), from 5 hours to 32 hours after administration (curve 4).

A nouveau, il n'y a pas de baisse - 15 significative de biodisponibilité (relative) lorsqu'on emploie le comprimé retard à enrobage entérique. Ceci permet une administration une seule fois par jour. La gélule de gélatine dure classique doit être prise 2 ou 3 fois par jour.Again, there is no significant (relative) decrease in bioavailability when using the enteric coated depot tablet. This allows administration only once a day. The classic hard gelatin capsule should be taken 2 or 3 times a day.

20 Essai comparatif n°320 Comparative essay n ° 3

Dans une autre étude sur l'homme portant sur 8 sujets de sexe masculin, en bonne santé, la gélule non enrobée normale décrite dans l'essai comparatif n°l, est comparée par une méthode croisée (cross-over) avec trois 25 autres formules, y compris le comprimé retard à enrobage entérique de l'exemple 6 contenant 50 mg de composé A en dispersion solide à 40% dans le polyéthylène glycol 6000.In another human study of 8 healthy male subjects, the normal uncoated capsule described in Comparative Trial 1 was compared by a cross-over method with three others formulas, including the enteric coated delay tablet of Example 6 containing 50 mg of compound A in solid dispersion at 40% in polyethylene glycol 6000.

Dans cette étude, toutes les formules sont - administrées aux sujets à jeun, avec 150 ml d'eau. Un 30 petit-déjeuner normal est donné 2,5 heures plus tard.In this study, all formulas are - administered to fasting subjects, with 150 ml of water. A normal breakfast is given 2.5 hours later.

La courbe moyenne 5 de la Fig. 3 représente les teneurs du plasma obtenues avec le comprimé retard à enrobage entérique jusqu'à 72 heures après l'administration.The mean curve 5 of FIG. 3 shows the plasma contents obtained with the enteric coated delay tablet up to 72 hours after administration.

35 Des concentrations comprises entre 3 et 5 23 îjl» v ng/ml sont obtenues de 7 à 36 heures après la digestion, la durée d'absorption étant de 29 heures. En comparaison de la gélule normale, la biodisponibilité relative du comprimé retard est de 88%, avec un écart type de 36%. 5 Cette valeur n'est pas statistiquement différente de 100%, compte tenu d'un test-t apparié indiquant qu'il n'y a pas de perte de biodisponibilité.Concentrations of between 3 and 5% of 23 µg / ml are obtained from 7 to 36 hours after digestion, the absorption time being 29 hours. Compared to the normal capsule, the relative bioavailability of the depot tablet is 88%, with a standard deviation of 36%. 5 This value is not statistically different from 100%, taking into account a paired t-test indicating that there is no loss of bioavailability.

Une caractéristique remarquable du comportement pharmacocinétique de ce comprimé retard est jQ la variabilité entre individus relativement faible constatée sur les courbes de profils cinétiques individuels 6 à 13 de la Fig. 4.A remarkable characteristic of the pharmacokinetic behavior of this retarded tablet is the relatively low variability between individuals observed on the curves of individual kinetic profiles 6 to 13 in FIG. 4.

Dans tous les cas, on voit que les teneurs dans le plasma sont dans l'intervalle de 2 à 8 ng/ml, ' 15 aucune décharge de médicament significative ne se produisant chez aucun sujet. En outre, la présence d'un enrobage gastro-résistant donne un retard extrêmement reproductible à l'absorption (2,6 ί. 0,8 h) lorsque des comprimés sont administrés à un sujet à jeun.In all cases, it is seen that the plasma contents are in the range of 2 to 8 ng / ml, with no significant drug discharge occurring in any subject. In addition, the presence of an enteric coating gives an extremely reproducible delay in absorption (2.6 ί. 0.8 h) when tablets are administered to a fasted subject.

20 Ces résultats démontrent qu'un comprimé à enrobage entérique constitué d'une dispersion solide à 40% représente une excellente forme autorisant l'administration en une seule fois par jour de 50 mg et de doses potentiellement supérieures, par exemple de 100 mg 25 de médicament.These results demonstrate that an enteric-coated tablet consisting of a 40% solid dispersion represents an excellent form authorizing the administration in a single time per day of 50 mg and potentially higher doses, for example 100 mg of drug.

Exemple 7: ester isopropylique de l'acide 4-(2,1,3- benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-méthoxy-carbonyl-2,6- dimëthyl-pyridine-3-carboxy1ique (composé B) * Préparation de la dispersion solide et du go granulé de la dispersion;Example 7: Isopropyl ester of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-5-methoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-pyridine-3-carboxyic acid (compound B) * Preparation of the solid dispersion and the granulated go of the dispersion;

On mélange 6 parties en poids de polyéthylène glycol 6000 avec 2 parties en poids d'un mélange commercial comprenant des mono-, di- et triesters des acides palmitique et stéarique et du glycérol (Précirol*) 25 et avec 2 parties en poids de composé B, ensuite on fond à * Marque de Gattefosse J * / f 9 24 une température de 75 à 85°C et on effectue le maximum de dissolution en agitant énergiquement à une température constante de 70°C. Ensuite, on refroidit rapidement le mélange jusqu'à la température ambiante en le versant sur 5 une feuille de métal pré-refroidie et maintenue à 4°C pendant 3 heures. Il se solidifie en une couche d'environ 4 mm d'épaisseur.6 parts by weight of polyethylene glycol 6000 are mixed with 2 parts by weight of a commercial mixture comprising mono-, di- and triesters of palmitic and stearic acids and of glycerol (Precirol *) and with 2 parts by weight of compound B, then melt at * Marque de Gattefosse J * / f 9 24 a temperature of 75 to 85 ° C and the maximum dissolution is carried out by vigorous stirring at a constant temperature of 70 ° C. Then, the mixture was rapidly cooled to room temperature by pouring it onto a precooled metal sheet and kept at 4 ° C for 3 hours. It solidifies in a layer about 4 mm thick.

On réduit la couche solidifiée en particules grossières que l'on fait passer dans un broyeur à marteau 10 (type Fitzpatrick, USA),· ce qui donne un granulé utilisable pour la préparation d'un mélange de base pour comprimé ou gélule.The solidified layer is reduced to coarse particles which are passed through a hammer mill 10 (Fitzpatrick type, USA), which gives a granule which can be used for the preparation of a base mixture for tablet or capsule.

»"

La dimension de particule caractéristique de la distribution RRS-B = X' = environ 320 micromètres.The particle size characteristic of the distribution RRS-B = X '= about 320 micrometers.

15 n = environ 3 (mesure réciproque pour l'intervalle de distribution) (H. Sucker, c.s. Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, page 110).15 n = about 3 (reciprocal measurement for the distribution interval) (H. Sucker, c.s. Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, page 110).

Exemple 8 20 CompriméExample 8 20 Tablet

Constituants: quantités en mg 1 - Granulé composé B - poly éthylène glycol 6000 - mélange d'esters glycériques d'acides gras (préparé con-25 formément à l'exemple 7) 50,0 2 - Lactose anhydre 68,8 3 - Stéarate de magnésium 1f2 120,0 * On mélange les constituants 1 et 2 pendant 30 une courte durée (5 mn) . On tamise le mélange (maille; * 800 micromètres) , on le tamise à nouveau (10 mn) , on le mélange avec le constituant 3 (5 mn) et on le transforme en comprimé de manière classique sur une machine à pastiller rotative.Constituents: quantities in mg 1 - Granule compound B - polyethylene glycol 6000 - mixture of glycerol esters of fatty acids (prepared in accordance with Example 7) 50.0 2 - Lactose anhydrous 68.8 3 - Stearate of magnesium 1f2 120.0 * The components 1 and 2 are mixed for a short time (5 min). The mixture is sieved (mesh; * 800 micrometers), it is sieved again (10 min), it is mixed with the constituent 3 (5 min) and it is transformed into a tablet in the conventional manner on a rotary tableting machine.

35 * 25 ί / ?35 * 25 ί /?

Les comprimés ont un diamètre de 7 mm et présentent une résistance à la compression de 46 Newton. Exemple 9;The tablets have a diameter of 7 mm and have a compressive strength of 46 Newton. Example 9;

Comprimé 5 Constituants: quantités en mg 1 - Granulé composé B - poly éthylène glycol 6000 - mélange d'esters glycériques d'acides gras (préparé conformément à l'exemple 7) 50,00 10 2 - Lactose anhydre 61,42 3 - Silice 0,23 4- Carboxyméthylcellulose sodique 2,20 5 - Stéarate de magnésium 1,15 115.00 15 On mélange les constituants 1, 2 et 4 pendant une courte durée (5 mn), on tamise le mélange (maille: 800 micromètres) et on le mélange à nouveau (10 mn).Tablet 5 Constituents: quantities in mg 1 - Granule compound B - polyethylene glycol 6000 - mixture of glyceric esters of fatty acids (prepared in accordance with Example 7) 50.00 10 2 - Lactose anhydrous 61.42 3 - Silica 0.23 4- Sodium carboxymethylcellulose 2.20 5 - Magnesium stearate 1.15 115.00 15 The components 1, 2 and 4 are mixed for a short time (5 min), the mixture is sieved (mesh: 800 micrometers) and mix again (10 min).

On mélange les constituants 3 et 5 ensemble, avec une partie du mélange de 1, 2 et 4, on tamise (800 20 micromètres) et on mélange avec le reste du mélange de 1, 2 et 4 (5 mn).Components 3 and 5 are mixed together, with part of the mixture of 1, 2 and 4, sieved (800 20 micrometers) and mixed with the rest of the mixture of 1, 2 and 4 (5 min).

Essai comparatif n°4Comparative test n ° 4

Une gélule de gélatine dure non enrobée classique contenant un mélange des constituants 1 à 6.A conventional hard uncoated gelatin capsule containing a mixture of components 1 to 6.

25 quantités en mg 1 - Composé B 10,0 2 - Lactose (diluant) 167,0 3 - Laurylsulfate de sodium (agent solubilisant) 5,5 4 - Silice (délitant) 1,5 30 5 - Amidon de maïs (désintégrant) 128,0 6 - Polyéthylène glycol 6000 (agent solubilisant) 8,0 320.0 est comparée avec le comprimé retard de l'exemple 8.25 quantities in mg 1 - Compound B 10.0 2 - Lactose (diluent) 167.0 3 - Sodium lauryl sulfate (solubilizing agent) 5.5 4 - Silica (disintegrating) 1.5 30 5 - Corn starch (disintegrating) 128.0 6 - Polyethylene glycol 6000 (solubilizing agent) 8.0 320.0 is compared with the delay tablet of Example 8.

35 Chez 8 volontaires de sexe masculin, en bonne santé, à 3 2635 In 8 healthy male volunteers, 3 26

JJ

t % jeun, âgés de 19 à 40 ans, le comprimé retard de l'exemple Ô donne des teneurs en médicament dans le plasma pratiquement constantes, comprises entre 2,3 et 1 ng/ml et, en moyenne, entre 1,5 et 1 ng/ml de 2 à 24 heures 5 après l'administration (voir courbe moyenne 23 dans la Fig. 7). La géllule classique à effet non retardé donne chez les mêmes volontaires l'aspect classique de la courbe moyenne 24 et une libération du médicament en 6 heures.t% fasted, aged 19 to 40, the delay tablet of Example Ô gives practically constant drug contents in plasma, between 2.3 and 1 ng / ml and, on average, between 1.5 and 1 ng / ml 2 to 24 hours 5 after administration (see mean curve 23 in Fig. 7). The classic capsule with non-delayed effect gives in the same volunteers the classic appearance of the average curve 24 and a release of the drug in 6 hours.

Les aires des surfaces situées sous les 10 courbes 23 et 24 sont pratiquement les mêmes: par comparaison des AUCq des courbes 23 et 24 on a pu déterminer une biodisponibilité de même 96,2% pour le comprimé retard de l'exemple 8.The areas of the surfaces situated under the curves 23 and 24 are practically the same: by comparison of the AUCqs of curves 23 and 24, it was possible to determine a bioavailability of the same 96.2% for the retarded tablet of Example 8.

Le comprimé retard de l’exemple 8 produit, 15 comparé à la gélule en gélatine dure non enrobée classique, une décharge de médicament à peine décelable.The retarded tablet of Example 8 produced, compared to the conventional hard, uncoated hard gelatin capsule, a barely detectable drug discharge.

Alors qu'il faut administrer 2 ou 3 gélules classiques par jour, réparties à intervalles de temps réguliers, le comprimé retard permet une seule 20 administration par jour.Whereas it is necessary to administer 2 or 3 conventional capsules per day, distributed at regular time intervals, the delay tablet allows only one administration per day.

Exemple 10:Example 10:

Préparation de la dispersion solide et du granulé de la dispersion:Preparation of the solid dispersion and of the granule of the dispersion:

On dissout 10 parties en poids de composé B à 25 une température de 125°C dans du polyéthylène glycol 6000 liquéfié.10 parts by weight of compound B are dissolved at a temperature of 125 ° C in liquefied polyethylene glycol 6000.

On refroidit rapidement le mélange jusqu'à la température ambiante en le versant sur une feuille de métal, préalablement refroidie, et on le laisse jusqu'au 30 lendemain. On réduit la couche solidifiée en particules grossières et on la fait passer dans un broyeur à marteau (type Fitzpatrick USA) pour obtenir un granulé utilisable pour la préparation d'un mélange de base pour comprimé ou gélule.The mixture is quickly cooled to room temperature by pouring it onto a metal sheet, previously cooled, and left overnight. The solidified layer is reduced to coarse particles and passed through a hammer mill (Fitzpatrick USA type) to obtain a granule which can be used for the preparation of a base mixture for tablet or capsule.

35 Exemple 11: * 27 t *35 Example 11: * 27 t *

CompriméCompressed

Constituants: quantités en mg 1 - Granulé composé B - poly éthylène glycol 6000 (20%) préparé 5 conformément à 1'exemple 10) 50,00 2 - Lactose anhydre 63,85 3 - Stéarate de magnésium 1>15 115.00Constituents: quantities in mg 1 - Granule compound B - polyethylene glycol 6000 (20%) prepared 5 in accordance with Example 10) 50.00 2 - Anhydrous lactose 63.85 3 - Magnesium stearate 1> 15 115.00

Le comprimé est formé de manière analogue à 10 celle décrite dans l'exemple 8 (le tamis a une maille de 1250 micromètres). Comprimés: diamètre 7 mm.The tablet is formed analogously to that described in Example 8 (the screen has a mesh of 1250 micrometers). Tablets: diameter 7 mm.

Résistance à la compression: 40 Newton.Compressive strength: 40 Newton.

<4.<4.

Exemple 12:Example 12:

On applique sur le comprimé de l'exemple 11 15 un enrobage entérique, de manière classique, dans une colonne de Wurster avec un mélange de quantités en mg phtalate d'hydropropylméthylcellulose 13,8 pigment d'oxyde de fer rouge 0,6 20 oxyde de titane 0,6 15,0An enteric coating is applied to the tablet of Example 11, in a conventional manner, in a Wurster column with a mixture of quantities in mg hydropropylmethylcellulose phthalate 13.8 red iron oxide pigment 0.6 20 oxide titanium 0.6 15.0

Essai comparatif n°5Comparative test n ° 5

Deux gélules à effet non retardé contenant chacune un mélange des constituants 1 à 6 25 quantités en mg 1 - Composé B 5,0 2 - Lactose 172,0 3 - Laurylsulfate de sodium 5,5 * 4 - Silice 1,5 30 5 - Amidon de maïs 128,0 « 6 - Polyéthylèneglycol 6000 (agent solubilisant) 8,0 320.0 sont comparées avec le comprimé retard à enrobage entérique de l'exemple 12.Two capsules with non-delayed effect, each containing a mixture of constituents 1 to 6 25 quantities in mg 1 - Compound B 5.0 2 - Lactose 172.0 3 - Sodium lauryl sulfate 5.5 * 4 - Silica 1.5 30 5 - Corn starch 128.0 "6 - Polyethylene glycol 6000 (solubilizing agent) 8.0 320.0 are compared with the enteric coated delay tablet of Example 12.

35 On réalise l'essai de la manière décrite dans / 28 *35 The test is carried out as described in / 28 *

TT

% l'essai comparatif n° 4, avec la différence que le nombre de volontaires est augmenté jusqu'à 11.% comparative test n ° 4, with the difference that the number of volunteers is increased to 11.

Les deux gélules à effet non retardé classiques donnent toutes les deux l'aspect classique de 5 la courbe moyenne 25 de la Fig. 8, le médicament est libéré en 10 heures.The two conventional non-delayed effect capsules both give the classic appearance of the mean curve 25 of FIG. 8, the drug is released within 10 hours.

Le comprimé retard à enrobage entérique de l'exemple 12 donne une teneur moyenne dans le plasma comprise entre 2,5 et 0,8 ng/ml de composé B (courbe 10 moyenne 26) de 3 à 28 heures après l'administration et a une biodisponibilité relative non diminuée si on la compare avec celle des gélules classiques.The enteric-coated delay tablet of Example 12 gives an average plasma content of between 2.5 and 0.8 ng / ml of compound B (average curve 26) from 3 to 28 hours after administration and a relative bioavailability not reduced if compared with that of conventional capsules.

Le comprimé retard à enrobage entérique de l'exemple 12 permet une seule administration par jour, 15 alors que la gélule classique doit être prise régulièrement 2 ou 3 fois par jour.The enteric-coated delay tablet of Example 12 allows only one administration per day, while the conventional capsule should be taken regularly 2 or 3 times per day.

Exemple 13: ester isopropilygue (-)-(S) de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-1,2,6-triméthyl.-pyridine-3-carboxyligue (composé C) 20 On prépare des dispersions à 20, 30, 40 et 50% de composé C dans le polyéthylène glycol 6000 d'une manière analogue à celle qui est décrite dans les exemples 1 et 7.Example 13: isopropilygue (-) - (S) ester of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-1,2,6-trimethyl acid. -pyridine-3-carboxylic acid (compound C) 20, 30, 40 and 50% dispersions of compound C in polyethylene glycol 6000 are prepared in a manner analogous to that described in examples 1 and 7.

Sur les granulés de la dispersion obtenus, 25 qui contiennent 50 mg de composé C, on détermine la vitesse de dissolution dans un milieu aqueux par la méthode de la pale rotative (USP XX).On the granules of the dispersion obtained, which contain 50 mg of compound C, the rate of dissolution in an aqueous medium is determined by the rotary blade method (USP XX).

Granulé de la dispersion 30 Temps en heure 20% 30% 40% 50% A.· __________ ___ _____ 0 0 0 0 0 2 100 86 54 27 3 88 60 33 35 4 88 63 38 j 29 •3t 5 89 68 44 6 90 72 48Dispersion granule 30 Time in hour 20% 30% 40% 50% A. · __________ ___ _____ 0 0 0 0 0 2 100 86 54 27 3 88 60 33 35 4 88 63 38 d 29 • 3t 5 89 68 44 6 90 72 48

Exemple 14; 5 NifédipineExample 14; 5 Nifedipine

On prépare des dispersions à 20% et à 40% de nifédipine dans le polyéthylène glycol 6000 d'une manière analogue à celle qui est décrite dans les exemples 1 et 7.Dispersions of 20% and 40% of nifedipine in polyethylene glycol 6000 are prepared in a similar manner to that described in Examples 1 and 7.

Sur les granulés de la dispersion obtenus, 10 qui contiennent 50 mg de· nifédipine, on détermine les vitesses de dissolution dans un milieu aqueux par la méthode de la pâlie rotative (ÜSP XX).On the granules of the dispersion obtained, which contain 50 mg of · nifedipine, the dissolution rates in an aqueous medium are determined by the rotary paddle method (ÜSP XX).

Granulé de la dispersion 15 Temps en heure 20% 40% 0 0 0 2 5 0 3 29 11 20 4 56 20 5 77 31 6 90 41 25 7 96 46 8 97 51 12 98 63 16 99 72 30 20 101 79 L· ~ ~ ^· L'invention comprend également une dispersion contenant comme agent actif l'ester éthylique de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro- 30 * * 5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridi ne-3-carboxylique dans une matrice de polyalkylèneglycol et une dispersion contenant comme agent actif l'ester isopro-pylique de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-5 dihydro-5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3- carbo-xylique dans une matrice de polyalkylêne glycol.Dispersion granule 15 Time in hour 20% 40% 0 0 0 2 5 0 3 29 11 20 4 56 20 5 77 31 6 90 41 25 7 96 46 8 97 51 12 98 63 16 99 72 30 20 101 79 L ~ ~ ^ · The invention also comprises a dispersion containing as active agent the ethyl ester of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -l, 4-dihydro- 30 * * 5- acid methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-pyridi ne-3-carboxylic in a polyalkylene glycol matrix and a dispersion containing as active agent the isopropyl ester of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl acid ) -1,4-5 dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-pyridine-3-carbo-xyl in a polyalkylene glycol matrix.

L·L ·

Claims (13)

1. Dispersion solide d'un agent à activité pharmacologique dans une matrice cristalline soluble dans l'eau servant d'excipient, caractérisée en ce que l'agent 5 actif a) a une solubilité maximale dans l'eau de 0,01¾ à 37°C, b) est présent dans la matrice â une concentration supérieure à 5¾ en poids, et c) est présent dans la matrice, â une concentration 10 supérieure à 5¾ en poids,sous une forme cristalline cohérente.1. Solid dispersion of an agent with pharmacological activity in a water-soluble crystalline matrix serving as an excipient, characterized in that the active agent a) has a maximum solubility in water of 0.01¾ to 37 ° C, b) is present in the matrix at a concentration greater than 5% by weight, and c) is present in the matrix, at a concentration greater than 5% by weight, in a coherent crystalline form. 2. Dispersion selon la revendication 1, i__ caractérisée en ce que l'agent actif est une dihydro- pyridi ne. 15 3.- Dispersion selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'agent actif est l'ester éthylique de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-êthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylique ou l'ester isopropylique de l'acide 20 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-méthoxy- carbonyl-2,6-dimëthyl-pyridine-3-carboxylique.2. Dispersion according to claim 1, i__ characterized in that the active agent is a dihydropyridi ne. 3. Dispersion according to claim 2, characterized in that the active agent is the ethyl ester of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-5 acid -ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-pyridine-3-carboxylic acid or isopropyl ester of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-5-methoxy- acid carbonyl-2,6-dimethyl-pyridine-3-carboxylic. 4.- Dispersion selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la matrice est un polyalkylèneglycol. 25 5.- Dispersion contenant comme agent actif l'ester éthylique de l'acide 4-(2,1,3-benzoxa-diazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylique dans une matrice de polyalkylène-L glycol. 30 6·- Dispersion contenant comme agent actif l'ester isopropylique de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazol- 4-yl)-1,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyri-dine-3-carboxylique dans une matrice de polyalkylêne-glycol. • V - 32 /4.- Dispersion according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the matrix is a polyalkylene glycol. 25 5.- Dispersion containing as active agent the ethyl ester of 4- (2,1,3-benzoxa-diazol-4-yl) -1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl acid -pyridine-3-carboxylic in a polyalkylene-L glycol matrix. 30 6 · - Dispersion containing the active agent isopropyl ester of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-pyri -dine-3-carboxylic in a polyalkylene glycol matrix. • V - 32 / 7.- Dispersion selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, contenant plus de 5¾ en poids de particules cristallines d'agent actif d'un diamètre allant jusqu'à 5 micromètres, g 8.- Dispersion selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, contenant jusqu'à 80% en poids d'agent actif.7.- Dispersion according to any one of claims 1 to 6, containing more than 5¾ by weight of crystalline particles of active agent with a diameter of up to 5 micrometers, g 8.- Dispersion according to any one of the Claims 1 to 7, containing up to 80% by weight of active agent. 9.- Dispersion selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, sous forme granulée. 1q 10.- Structure secondaire d'un agent actif, obtenue à partir de la dispersion solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, par élimination sélective de la matrice.9. Dispersion according to any one of claims 1 to 8, in granulated form. 1q 10.- Secondary structure of an active agent, obtained from the solid dispersion according to any one of claims 1 to 9, by selective elimination of the matrix. 11. Structure secondaire d'un agent actif, 15 pouvant être obtenue à partir de la dispersion solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, après élimination de la matrice avec un milieu aqueux.11. Secondary structure of an active agent, obtainable from the solid dispersion according to any one of claims 1 to 9, after elimination of the matrix with an aqueous medium. 12. Structure secondaire d'un agent actif 2 ayant une surface spécifique de 1 à 15 m /g, mesurée 2o par la méthode BET et un volume de pores de 20 à 95% mesuré par porosimétrie au mercure.12. Secondary structure of an active agent 2 having a specific surface of 1 to 15 m / g, measured 2o by the BET method and a pore volume of 20 to 95% measured by mercury porosimetry. 13. Composition pharmaceutique contenant une dispersion ou une structure selon l'une quelconque des revendications 1 à 12. 25 14.- Composition pharmaceutique selon la revendication 13, sous forme de comprimé ou de gélule.13. Pharmaceutical composition containing a dispersion or a structure according to any one of claims 1 to 12. 14.- Pharmaceutical composition according to claim 13, in the form of a tablet or capsule. 15.- Composition pharmaceutique selon la revendication 13 ou 14, sous une forme comportant b un enrobage entérique. 30 16,- Composition pharmaceutique selon la revendication 13 ou 14, contenant une dispersion solide, dans laquelle se trouve un ester glycérique d'acide gras. * ' 33 ψ15. Pharmaceutical composition according to claim 13 or 14, in a form comprising b an enteric coating. 16. - A pharmaceutical composition according to claim 13 or 14, containing a solid dispersion, in which there is a glycerol fatty acid ester. * '33 ψ 17. Composition pharmaceutique pour l'administration orale une fois par jour, contenant comme agent actif une quantité thérapeutiquement efficace d'ester éthylique de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4- 5 yl)-l,4-dihydro-5-êthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine- 3- carboxylique ou l'ester isopropylique de l'acide 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-méthoxy-carbonyl-2,6-dimêthyl-pyridi ne-3-carboxylique.17. Pharmaceutical composition for oral administration once a day, containing as active agent a therapeutically effective amount of ethyl ester of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-5 yl) -l, 4 acid -dihydro-5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-pyridine- 3-carboxylic or isopropyl ester of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -l, 4-dihydro-5 -methoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-pyridi ne-3-carboxylic. 18. Procédé de libération prolongée d'un 10 agent actif à partir d'une composition pharmaceutique par administration de la composition pharmaceutique, selon l'une quelconque des revendications 13 â 17.18. A method of sustained release of an active agent from a pharmaceutical composition by administration of the pharmaceutical composition according to any one of claims 13 to 17. 19. Procédé de préparation d'une dispersion solide d'un agent â activité pharmacologique dans une 15 matrice cristalline soluble dans l'eau servant d'excipient, caractérisé en ce qu'un agent actif ayant une solubilité maximale dans l'eau de 0,01% à 37°C est dissous à une concentration supérieure à 5% en poids dans une matrice liquéfiée et en ce que le mélange 20 obtenu est transformé en une forme solide et en ce que l'agent actif est cristallisé.19. Process for the preparation of a solid dispersion of an agent with pharmacological activity in a water-soluble crystalline matrix serving as an excipient, characterized in that an active agent having a maximum solubility in water of 0 , 01% at 37 ° C is dissolved at a concentration greater than 5% by weight in a liquefied matrix and in that the mixture obtained is transformed into a solid form and in that the active agent is crystallized. 20. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce que le produit obtenu dans le procédé selon la revendication 19 est 25 fragmenté en particules de granulé puis transformé , en comprimés ou en gélules comme formes de dose unitaire.20. Process for the preparation of a pharmaceutical composition, characterized in that the product obtained in the process according to claim 19 is fragmented into granular particles and then transformed, into tablets or capsules as unit dose forms.