SE469383B - 3-(n-metyl-n-alkyl)-amino-2-metoximetylen-propan-1-ol- derivat, ett framstaellningsfoerfarande foer desamma samt terapeutiska kompositioner innehaallande dem - Google Patents
3-(n-metyl-n-alkyl)-amino-2-metoximetylen-propan-1-ol- derivat, ett framstaellningsfoerfarande foer desamma samt terapeutiska kompositioner innehaallande demInfo
- Publication number
- SE469383B SE469383B SE9004039A SE9004039A SE469383B SE 469383 B SE469383 B SE 469383B SE 9004039 A SE9004039 A SE 9004039A SE 9004039 A SE9004039 A SE 9004039A SE 469383 B SE469383 B SE 469383B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- amino
- therapeutic compositions
- yield
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- -1 N-alkylamine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 claims 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
- IIKOLGINLULHCS-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-methoxy-2-methylprop-2-en-1-ol Chemical compound NC(C(C)=COC)O IIKOLGINLULHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKSISNAIWKYAG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-isocyanatopentane Chemical compound BrCCCCCN=C=O XJKSISNAIWKYAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQKSTQJKSUJPSA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound NCC(C)=COC IQKSTQJKSUJPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)pentanoic acid Chemical compound OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJTOUJKOUATOMJ-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-dioxane Chemical compound O1CC(=COC)COC1C1=CC=CC=C1 CJTOUJKOUATOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFNGFGYICQRXIY-UHFFFAOYSA-N 5-bromohexanoyl chloride Chemical compound CC(Br)CCCC(Cl)=O UFNGFGYICQRXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102100023441 Centromere protein J Human genes 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001408197 Eois Species 0.000 description 1
- 101000907924 Homo sapiens Centromere protein J Proteins 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- WIOHBOKEUIHYIC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,2-bis(hydroxymethyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CO)(CO)C(=O)OCC WIOHBOKEUIHYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKJMZQTYPNUTLR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-phenyl-1,3-dioxane-5,5-dicarboxylate Chemical compound O1CC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)COC1C1=CC=CC=C1 YKJMZQTYPNUTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
- C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
- C07D213/20—Quaternary compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
10
469 383 2
"Synthesis of Thioether Phosphocholine Analogues" (Eimar
BOSIES, Dieter B.J. HERRMANN, Uwe BICKER, Rudi GALL Och Wulf
PAHIKE - LIPIDS. V01 22. NO. ll, 1987, p. 947-951).
Uppfinningen hänför sig också till ett framställningsför-
farande för föreningarna med den allmänna formeln I, vilket
förfarande innefattar att i ett aprotiskt lösningsmedel i
närvaro av trietylamin vid en temperatur av från 0 till 80°C
under kvävecirkulation, låta föreningen
en,
I
N'-R
cuzocn, II
OH
vari R är såsom definieras ovan,'reagera i ett stökiometriskt
överskott av från 10 till 100% av en förening vald bland
““f O
I o _ _ _
c1-p(o]. Br (Cflnn i Gli
O
eller 0=C=N(CH2)nBr (n är såsom definierats ovan) och i
ett stökiometriskt överskott av från 30 till 50% av en före-
ning Z, vald från en amin förenad med den ovan definierade
föreningen med formeln Y, d v s ammoniak, N-alkylamin, N,N-
dialkylamin, N,N,N-trialkylamin, pyridin, piperidin, pyrrol
eller pyrrolidin. I vissa fall kan självfallet det reaktiva Z
även vara lösningsmedlet i reaktionen. Sålunda är definitio-
nen "ett stökiometriskt överskott" betydelselös.
Förfarandet kan illustreras med följande reaktionsschema I.
00
le
Of
A1
wc 35. mzoo
N + »msïmuvz
O
I
flmuoåu
U
m
»c 1:3 oo
flzuoflmu
Ä
"mo
S,
m
N +30 :ïmuvum
IO
_
»lumovolm
nmuoæö
I
O
O
:o
. H H flmuoíu
i..
”mo
H ÉHEUWmZOHEMQHM
469 sas 4
Uppfinningen hänför sig slutligen till terapeutiska kom-
positioner innehållande en av föreningarna I som en aktiv
beståndsdel däri, i förening med lämpliga utspädningsmedel
och/eller bärare.
Startmaterialet II kan framställas såsom sammanställts i
följande reaktionsschema II och beskrivs i detalj i följande
förberedande exempel 1 till g, vari R står för C12H25, Cl6H33
och Cl8H37.
FÖRBEREDANDE EXEMPEL
1. Dietyl-2-fenyl-1,3-dioxan-5,5-dikarboxylat 1
En blandning av dietyl-bis(hydroximetyl)-malonat (27 g, 0,12
mol), nydestillerad bensaldehyd (12,5 ml, 0,12 mol) och p-
toluen-sulfonsyra (0,2 g) i 250 ml torr toluen återlopp-
kokades i 3 timmar genom användning av en Dean Stark-apparat.
Toluenet gortskaffades i vakuum och återstoden destillerades.
EOIS: 170 C (29,5 g, utbyte 78%)
Holekylvikt = 308
IR: 1 740 om* (c=ø)
lHNHR 60 MHz CDC13, TMS
6: 7,35 (s, 5H, G0; 5,4 (s, 1H, CH$); 4,8 (d, 2H); 4,2 (m,
6H, 2H + 0Cg2CH3); 1,2 (m, 6H, 0CH2C§3)
2. 5-etoxikarbonyl-2-fenyl-1,3-dioxan-5-karbogyl-syra, 2
g av 1 (0,08 mol) sattes till en lösning av 6,6 g KOH
(0,11 mol) i 140 ml etanol. Efter omröring i 4 timmar vid
rumstemperatur indunstades etanolen och återstoden be-
handlades med HCl 1 N (125 ml) vid 0°C. Fällningen filtrera-
des av, tvättades och torkades.
s 469 383
_ 5 _
REAKTIoNsscHEMA II
H0H2C \ / cozcfis
_ I (25 CH O O co2'CzHs
° >ø< >< 1
+ ._
Honzc/ \ cozczns H ° C02 czHs
1) Kan c COfCZHS
>° < >< 2
2) Hcl 0 C°2H
Pyriding 0 LiAlH, 0
)<ß-< >-cø,-c,H_., )<ß-< :>-cH2oH
A o o
å i
1) Hua, THF o
>«» < ä
2) en; 0
OH osozcfl, ïfl:
Bfiß/THF clsozcu, HN_R
___) CHJJCH; cnzocn, >
' Et N N c H oMso
3 ( 2 5)!!
á l
CIIH; fn,
N-R N-R
Hz/Pd/c
CHZOCH: ) cuzøcfl,
OCH» ou
Im
[kb
469 383 6
21,6 g av g erhölls (95%). smältpunkt 10s°c
nalekylvikt = 280
IR (cm'1)= 3400 (on); 3100 - 3040 (0); 1140 (cooE:); 1690
(coon), 1100 (c-o-)
lamm 60 nns; c0c13, Tns.
6: 1,4 (S, sn, 0); 5,5 (s, 1H, cg0); 4,9 (d, zu, cH2); 4,25
(m, 4n, zu och ocg2cn3); 1,3 (t, sn, ocn2cg3)
3. Etyl-2-fenyl-1,3-dioxan-5-karbogylat Å
9,2 g (0,033 mol) av 2 i 20 ml torr pyridin återloppkokades i
timmar, Pyridin avlägsnades i vakuum, återstoden löstes upp
i CH2Cl2, tvättades med vatten, sedan med saltlösning, torka-
des och indunstades för att ge § (6,8 g, 88%), smältpunkt
s9°c.
Molekylvikt = 236
1n= 1 740 cm'1 (c=o)
lnnun, 60 nnz, cnc13, Tns
6: 7,4 (s, SH, 0); 5,4 (d, 1H, CH$); 3,8 - 4,8 (m, 6H) 3,2
(m, lH, H---C---C02Et); 1,3 (m, 3H, 0CH2C§3).
4. 5-hydroximetglen-2-fengl-l,3-dioxan 4
Till en blandning av 0,62 g LIAlH4 (0,016 mol) i absolut
dietyleter (80 ml) sattes långsamt en lösning av 6,8 g Q
(0,029 mol) i 60 ml absolut dietyleter. Blandningen omrördes
i 4 timar vid rumstemperatur. Därefter tillsattes vid 0°C
etylacetat (8 ml), vatten (4 ml) och 15%-ig Na0H (4 ml).
Eterskiktet dekanterades, torkades och indunstades för att ge
,12 g (92%) av 4 i form av en gul olja.
Molekylvikt = 194
TLC rf: 0,5 (CH2Cl2) på aluminiumoxid
Ir: 3430 cm'1 (OH)
lnnnm 60 nz, cnc13, mus
6: 7,4 (s, SH, 4); 5,3 (d, lH, CH$); 4,3 - 3,2 (m, 6H); 2,2
(m, lH, Cfl - CH20H); 1,3 (IH, OH)
7 469 583
. 5-metoximetylen-2-fenyl-1,3-dioxan 5
Till en blandning av HNa (50%, 1,06 g) i 40 ml torr THF,
omrörd vid 0°C, tillsattes droppvis en lösning av 5,12 g 4 i
40 ml THF. Efter 30 min tillsattes CH3I (6,6 ml) och bland-
ningen omrördes vid 0°C i 6 timmar, därefter över natt vid
rumstemperatur. Vatten tillsattes och blandningen extra-
herades med dietyleter, det organiska skiktet tvättades med
vatten tills det blev neutralt, sedan med saltlösning, torka-
des och indunstades. Återstoden renades på en aluminiumoxid-
kolonn (elueringsmedel CH2Cl2) för att ge 4,8 g av Q (86%)
Molekylvikt = 208
TLC rf: 0,86 (CH2Cl2) aluminiumoxid.
In (cm'1)= 3100 - 3040 (0), 1100 (c-0-)
lnmnn, 60 MHz, cnc13, Tns
6: 7,4 (s, 5H, 0); 5,5 (d, 1H, H--C--0); 4,8 - 3,2 (m, 9H;
2,3 (m, lH Cfi - CH2OMe).
6. 2-metoximety1en-1-0-bensy1-progan-1,3-diol Q
Till 5 (5,4 g, 0,026 mol) omrörd vid 0°C, sattes droppvis en
lösning av BH3 i THF (M, 52 ml). Blandningen omrördes vid
rumstemperatur i 48 timar, snabbkyldes med kallt vatten vid
0°C och extraherades med dietyleter. Efter bortskaffande av
lösningsmedlet, kromatograferades den råa produkten på sili-
kagel (elueringsmedel CH2Cl2, därefter CH2Cl2/MeOH 99:l) för
att ge Q (4 g, 73%) i form av en viskös olja.
Molekylvikt = 210
TLC rf: 0,24 (CH2Cl2) aluminiumoxid
In (cm'1)= 3450 (oH); 3100 - 3040 (0); 1100 (c-o-)
lnnnn 60 nz, cnc13, Tns
6: 7,3 (s, 5H, 0); 4,5 (s, 2H, CH2$); 3,1 - 3,7 (m, 10 H);
2,1 (m, lH, CE - CHZO-); 2,6 (lH, OH)
7. 3-0. metylsulfonyl, 2-metoximetylen 1-0 bensyl-propan-l,3-
diol 7
469 383 s
Till en lösning av Q (4g, 0,019 mol) i en blandning av 60 ml
torr dietyleter och 40 ml torr CH2Cl2 tillsattes droppvis
ClSO2Me (2,24 ml; 0,029 mol). Blandningen omrördes vid rums-
temperatur i 24 timmar. Efter extraktion med CH2Cl2 tvättades
organfasen med saltlösning till pH 7 och torkades. Lösnings-
medlet indunstades och återstoden kromatograferades på si-
likagel (elueringsmedel CH2Cl2/MBOH 99:l) för att ge 1 (4,6
g, 84%) i form av en viskös olja.
Molekylvikt = 288
TLC rf: 0,7 (CH2Cl2/Me0H : 95,5) silikagel
IR (cm'1)= 1350 (so2); 1170 (so2); 1100 (c-0-c)
lnnn so nnz, cnc13, mus (6)
4,35 /d, 2H, cg2oso2); 3,3 - 3,6 (m, 7H 3,0 (s, 3H, so2cH3);
2,3 (m, 1H, cg - cnzo).
De olika N,N-(metyla1kyl)aminerna, utan N,N-(oktadecyl-
metyl)amin (Aldrich), erhölls från motsvarande alkylhalid och
metylamin enligt I.G. Farbening A.G. Fr. 784, 599, Juli 22,
1935.
8. 1-N,N-(metyl alkyl)amino-2-metoximetylen 3-0-ben-
syloxipropan 8
1 (0,016 mol) upplöst i DMSO (15 ml) sattes till en lösning
av N,N-(metylalkyl)amin (0,016 mol) och Et3N (1,4 ml) i DMSO
(60 ml). Blandningen omrördes vid 80°C i 24 timmar. Efter
bortskaffande av DMSO under reducerat tryck, löstes resten
upp i CH2Cl2, organfasen tvättades med vatten och torkades.
Den obearbetade produkten kromatograferades (elueringsmedel
CH2C12/Me0H 98:2) för att ge g.
åg R = Cl2H25 (utbyte 50% - viskös olja)
TLC rf : 0,16 (CH2Cl2/MQOH 95:5)
gb R = Cl6H33 (utbyte 61% - viskös olja)
TLC rf : 0,18 (CH2Cl2/Me0H 95:5)
gg R = CISH37 (utbyte 58% - viskös olja)
TLC rf : 0,18 (CH2Cl2/MeOH 95:5)
IR: 1100 (c-0-) cm'1
9 469 583
lnnum so Mz, cnc13, TMS
6: 7,3 (s, 5H, dn; 4,5 (s, 2H, cH¿D); 3,3 - 3,5 (m, 7H,
cn3
oHc3, 2cH2o); 2,15 - 2,4 (m, 7H, cH2 N cH2)
1,8 (m, 1H, Cfl - CH2O); 1,25 stor sing. 2nH, NCH2(Cfi2)n
CH3; 0,9 (t, 3H, CH3)
9. 3-N,N-(metylalkyl)amino-2-metoximetylenpropan-1-ol 2
Erhållen genom hydrogenolys av g i CHCI3 med Pd C 10% (40
psi, (2,8x1O5 Pa) 5 timmar vid 40°C).
gg R = Cl2H25 (utbyte 79%)
TLC rf : 0,36 (cH2c12/meon 90:10)
gp R = C16H33 (utbyte 87%)
TLC rf : 0,39 (cH2c12/Me0H 90:10)
gg R = Cl8H37 (utbyte 85%)
TLC rf : 0,39 (CHZCI2/MeOH 90:10) Molekylvikt = 385
IR (cm'1) = 3450 (on) ; 1100 (c-o-c)
IHNMR, so Mnz, cDc13, TMS
6: 5,3 (1H, 0H); 3,3 - 3,8 (m, 7H, 0cH3, 2 cH20)
2,7 (m, 7H, NCH3 Och CH2-N-CH2); 2,2 (m, 1H, CE-CH2O); 1,25
stor sing, 2nH, NCH2(CH2)nCH3; 0,9 (t, 3H, CH3)
Uppfinningen kommer lättare att förstås genom beskrivningen
av följande exempel.
Exempel 10
3-N,N-(metylalkyl)amino-2-metoximetylen propan 1-0 fosfokolin
Alkyl står för -Cl2H25, -Cl6H33 och -C18H37
O
I +
A = -ï-0(CH,),, Y = -N(CH,),
O-
Till en kyld (5°C) omrörd lösning av 9 (7 mmol) och 3 ml NEt3
i torr bensen (20 ml), sattes 2-kloro-2-oxo-1,3,2-dioxafos-
folan (2 g, 14 mmol) i 4 ml C6H6 under kvävecirkulering.
Blandningen rördes om vid rumstemperatur i 8 timmar och
filtrerades sedan. Filtratet indunstades under reducerat
tryck. Resten löstes upp i torr CHBN (50 ml) och överfördes
469 383 1o
till en reaktor. 30 ml CHBCN mättad med gasformig NMe3
eettee och blandningen uppvätmaee vid 65°c 1 24 timar.
Lösningsmedlet indunstades och resten kromatograferades på
silikagel (elueringsmedel CHCl3/MeOH 90:10; 70:30; 30:70
sedan MeOH) för att ge titelföreningen.
ige R = clznzs (utbyte 40%) MHJ' = 467
TLC rf: 0,25 (CHCI3/MeOH/NH4OH 70:30:7)
till-
1ob R = cl6H33 (utbyte 44%) nn* = 523
TLC rf : 0,26 (CHCI3/Me0H/NH4OH 70:30:7)
ige R = cl8H37 (utbyte 45%) MH* = 551
TLC rf : 0,26 (CHCI3/MeOH/NH4OH 70:30:7)
IR (en'1= 1240 (P=o); 11oo (c-o-c); 1040 (P-o)
lnnnn, soo nnz, cH3on, mus
6: 0,85 (t, 3H, CH3); 1,2 [stor sing, 2nH, (CH2)n]; 1,45 (m,
2H, NcH2cg2); 2,o (m, 1H, en-cn2o); 2,15 (e, sn, NcH3); 2,3
(n, 4H, cnz-N-cH2); 3,15 fe, sn, N (cH3)3]; 3,35 (s, an,
ocH3); 3,4 (d, 2H, cgz-ocH3); 3,55 (m, 2H, cH2 ); 3,35 (m,
2n, cH2oP); 4,25 (m, 2H, Pocnz).
Exemgel 11
3-N N- met l al 1 amino-2-metoximetvlen-l-f6'-(N-nvridi-
nium ent lkarbamo loxi ro an-bromid
Alkyl står för -C12H25, -Cl6H33 och -CIBH37
+
A = -c-(CHQS, n=5, Y =-N< 0 >
|
O
En lösning av 2 (9 mmol) och trietylamin (25 mmol) i 15 ml
etanolfri triklormetan, sattes droppvis till en lösning av 10
mol 5-bromhexanoylklorid i 10 ml av sama lösningsmedel vid
0°C under kvävecirkulation. Blandningen omrördes sedan i
ungefär 15 timmar vid rumstemperatur. Efter indunstning av
lösningsmedlet tillsattes 30 ml torr pyridin till den er-
hållna resten och blandningen omrördes sedan vid 80°C under
kvävecirkulation i 24 timmar. Pyridin bortskaffades under
vakuum och resten renades genom kolonnkromatografi (elue-
11 469 383
ringsmedel CHCI3, därefter CHCl3/MeOH 90:10) för att ge
titelföreningen.
11â R = c12H25(utbyte 60%)
112 R = c16H33 (utbyte 50%)
1
_1g R = cl8H37 (utbyte 71%)
In (cm'1)= 1100 (c-o-c); 1740 (c=o); 1640 (pyridin)
lunmm, 500 Mmz,0cn13, TMS
6: 0,85 (t, 3H, CH3); 1,2 [stor sing, 2nH, (CH2)n]; 2,2 (s,
3H, NCH3); 2,35 [t, 2H, C(O)CH2]; 3,35 (s, 3H, OCH3); 3,45
(d, 2H, cH2-ocH3)
Exempel 12
3-N N- met lal l amino-2-metoximet len-1- 6'- N-
gentylkarbamoyloxi]Qroganbromid
Alkyl står för-C12H35, -Cl6H33 och - CIQH37
+
A = -c-NH(cHg5-, n=s, Y =-N1 o >
I
O
En blandning av 1 (9 mmol), 5-brompentylisocyanat (12 mmol) i
bensen och 30 ml pyridin, uppvärmdes i två dagar vid 80°C
under kvävecirkulering. Pyridin bortskaffades inder vakuum
och den erhållna resten löstes upp i CHC13, tvättades och
torkades. Lösningsmedlet indunstades och resten kromatografe-
rades (CHCl3sedan CHCI3/Me0H, 95:5, 90:10) för att ge titel-
föreningen.
F*
0'
R = Cl2H25 (utbyte 49%)
12 R = Cl6H33 (utbyte 52%)
1 c R = CIQH37 (utbyte 62%)
In (cm'1)= 1100 (c-o-c); 1640 (pyriain) 1720 (conH); 3350
(NH)
lnnnn, 500 una, cnc13, mus
6: 0,90 (t, 3H, CH3); 1,2 [stor sing, 2nH, (CH2)n]; 2,15 (s,
3H, NCH3); 3,25 [t, 2H, C(O)NHCH2]; 3,35 (S, 3H, 0CH3);3,4
(d, 2H, CH2-OCH3); 5,1 (t, 2H, CH2N); 5,6 (d, lH, NH)
469 583 12
Exempel 13
3-N N- met lal 1 amino-2-metoximet len-1-
dinium ent lkarbamo loxi ro anbromid
Alkyl står för -C -C och -C H
12H35' 1sH33 18 31
+
A = -c-NH(cHg5-, n=5. Y =-N: >
. ,
0
Denna förening framställs genom samma förfarande som beskrevs
i exempel 12, men med användning av piperidin istället för
pyridin.
13; R = c12H25 (utbyte 49%)
3 R = CISH33 (utbyte 42%)
3c R = CIBH37 (utbyte 53%)
xn (cm'1) = 1100 (c-o-c); 1720 (coNH); 3350 (NH)
lnnnn, 500 MHz, cnc13, Tns g
6: 0,85 (t, 3 H, CH3); 1,2 [stor sing, 2nH, (CH2)n]; 2,15 (s,
3H, NcH3); 3,25 [:, za, c(o)nHcH21; 3,35 (s, 3H, 0cH3); 3,4
(a, 2H, CH2-o-cH3); 5 (t, 2H, cH2n); 5,6 (d, 1H, NH)
l-l
l-l
Exemggl 14
3-N,N-(metyl algyl)amino-2-metoximetylen 1-[6'-(N-gyrro1ium)-
gentylkarbamoyloxi]grogan bromid
Alkyl står för -Cl2H35, -CISH33 och Cl8H37
+
A = _E_NH(CH2)5“r 31:51 Y ='N: I
O
Denna förening framställs genom samma förfarande som beskrevs
i exempel 12, men genom användning av pyrrol istället för
pyridin.
;_g R = Cl2H25 (utbyte 53%)
14 R = CIGH33 (utbyte 61%)
;_g R = Cl8H37 (utbyte 48%)
IR(cm' )= 1100 c-0-c); 1720 (coNH); 3350 (NH)
1
HNMR, 500 MHZ, CDCI3, TMS
13 469 383
6: 0,85 (t, 3H, CH3); 1,2 [stor sing, 2nH, (CH2)n]; 2,2 (s,
3H, NcH3); 3,25 [c, 2H, c(o)NHcH2]; 3,35 (s, 3H, ocH3); 3,4
(d, 2H, cH2-o-cH3); 5 (t, 2H, cH2N) 5,6 (d, 1H, NH)
Exempel 15
3-N N- met lal l amino-2-metoximetvlen 1-f6'-lN-Dvrroli-
dinium)pentylkarbamoyloxi]propan bromid
Alkyl står för -CIGH33, -C17H35 och -CISH37
+ n
A = _s_NHv(C1.-12)5-, n=5I y =_N1
O
Denna förening framställs genom samma förfarande som beskrevs
i exempel 12, men med användning av pyrrolidin istället för
pyridin.
Å-Q R = C12H25 (utbyte 49%)
R = CISH33 (utbyte 45%)
1 c R = C18H7 (utbyte 56%)
R(cm'l): 1100 (C-0-C); 1720 (CONH); 3350 (NH)
HNMR, 500 Mflz, CDCl3, TMS
: 0,85 (t, 3H, CH3); 1,2 [stor sing, 2nH, (CH2)n]; 2,15
(s, 3H, NCH3); 3,25 [t, 2H, C(O)NHCH2]; 3,35 (s, 3H, 0CH3);
3,4 (d, 2H, CH2-O-CH3); 5 (t, 2H, CH2N); 5,6 (d, 1H, NH)
I
1
Toxicitet
Toxiciteten för föreningarna enligt uppfinningen har bestämts
per os på möss genom vanliga förfaranden. Deras LD50-värden
är högre än 650 mg/kg.
Farmakologi
Föreningarna enligt uppfinningen har undersökts för sin
förmåga att inhibera in vitro tumörcelltillväxt.
469 383 14
De inhiberar HL60 och A.427 tumörcell-tillväxt efter 24
timmar.
HL60: promyelocytisk leukemi-cell-linje
A.427: lungkarcinom-cell-linje
De visar en cytostatisk effekt vid en dos på 0,02 mM, vilket
ej är en toxisk dos för de två humana tumör-cell-linjerna.
Totalt sett var lungkarcinom-cell-linjen känsligare än den
promyelocytiska leukemi-cell-linjen.
Effekten av föreningarna enligt denna uppfinning på långsikt-
lig tillväxt har beskrivits mer noggrant ovan.
Alla exemplen enligt uppfinningen har testats och jämförts
med en av de första närbesläktade föreningarna som upptäckts
för att inhibera den neoplastiska cell-tillväxten: l-O-okta-
decyl-2-0-metylglycero- 3-fosfokolin (ET180CH3 eller metoxi
PAF; Andreesen, 1988).
För denna studie har en lungkarcinom-cell-linje kallad A.427
använts; de är förankringsberoende celler.
A.427-cellerna fick växa i EMM-medium innehållande natrium-
pyruvat och icke-essentiella aminosyror (Flow Labs), med
tillsats av 10% fetalt bovinserum (FBS; Gibco). Tillväxt-
mediet innehåller 100 U/ml av penicillin och 100 pg/ml av
streptomycin (Flow Labs).
Föreningarna enligt uppfinningen och referensföreningen
ETIBOCH3 (Bachem; Schweiz) löstes upp i en lösning innehål-
lande 60% etanol och 40% fosfatbuffrad saltlösning (PBS; Flow
Labs).
var 0,02 mn. nanandlingatidan varade 24 timmar vid 37°c.
Serie-utspädningar gjordes i PBS, Den testade dosen
Effekten av föreningarna enligt uppfinningen på långsiktig
celltillväxt och överlevnad har undersökts genom att studera
pläteringseffektiviteten och kolonnmorfologin för A.427. För
att utföra denna studie såddes 1,103 A.427-celler, som förbe-
40
469 383
handlats med föreningarna enligt uppfinningen i 24 timmar, på
cmz tillväxtarea i vävnadsodlingskolvar.
Dessa cellodlingar inkuberades sedan vid 37° i 15 dagar. Vid
slutet av denna inkubationstid sköljdes cellodlingarna två
gånger med PBS, fixerades med 70%-ig etanol i 30 minuter och
färgades lika länge med 10%-ig Giemsa (Sigma Chemicals).
Resultaten uttrycks som “relativ pläteringseffektivitet
(P.E.)' där värdena beräknas enligt:
Antal bildade kolonier
P.E. = X 100
Antal pläterade celler
och har sammanställts i följande tabell.
Det har visat sig att de kolonier som bildats efter be-
handling med föreningarna enligt uppfinningen har förlorat
sin regelbundna profil, har en lägre reaktivitet för Giemsa-
färgen och totalt sett är deras storlek mindre än den för
obehandlade kolonier.
FÖRENINGAR . wa. m) FÖRENINGAR P-E- (95)
Kontroll 100 i 2.2 EX 12 - b 20.2: 2.3 H*
ETl8OCH3 33.4: 1.5 EX 13 _ b 19.1 _+_ 3.6 *ß
Ex lo-a 21.1_+_2.6 »- Exls-c 116121-
EXIO-b 214113» EX l4-a 22.7_f3.l*
Exmw 14_2¿0_9... 1-:x14-b 27.33.3-
EX11_a 212124: EXI4-c 1&612J**
EX11_b 1&5¿2¿. Exls-b 2L7¿33~-
EX 12 _ a 255: 31" EX 15 _ C 26.4: 2.6 **
469 ss: 16
De statistiska symbolerna hänför sig till jämförelsen mellan
varje exempel med referens till ET180CH3. De olika symbolerna
NS, *, **, och *** betyder att resultatet är icke signifi-
kativt, signifikativt, mycket signifikativt respektive
starkt signifikativt.
Dosering
I human terapi administreras föreningarna enligt uppfinningen
företrädesvis genom I.V.-sättet. Vanlig dosering är från 2,5
till 5 mg/dmz per diem, (dvs per dag) tre till sex dagar per
månad genom perfusion.
Claims (4)
1. 3-(N-metyl-N-alkyl)-amino 2-metoximetylen-propan-1-ol- derivat med den allmänna formeln ffl» N'-R cxgocn, o-A-Y vari: - R betecknar en alkylkedja med från 10 till 20 kolatomer; - A betecknar: 0 I -z|>_-o-(cn,),-, -gl-(Cflnn-f -g-NH-(cnnnn Q 0 0 vari n är ett heltal från 2 till 10; - Y anger följande: ammonium, alkylammonium, dialkylammonium, trialkylammonium, pyridinium, piperidinium, pyrrolium eller pyrrolidinium, varvid varje alkylgrupp har från 1 till 6 kolatomer, samt terapeutiskt acceptabla salter därav.
2. Framställningsförfarande för föreningarna enligt krav 1, innefattande att i ett aprotiskt lösningsmedel i närvaro av trietylamin vid en temperatur på från 0 till 80°C och under kvävecirkulation, låta föreningen 10 15 20 25 469 385 18 reagera vari R är såsom definierats ovan, l i ett stökiometriskt överskott av från 10 till 100% av en förening vald bland 0 C O 1 !»<°1- Br-(CH2)n-fä-Cl eller 0=C=N(CH2)nBr 0 (n är såsom definierats ovan), och i ett stökiometriskt överskott av från 30 till 50% av en förening Z, vald från amin förenad med den ovan definierade föreningen med formeln Y, d v s ammoniak, N-alkylamin, N,N- dialkylamin, N,N,N-trialkylamin, pyridin, piperidin, pyrrol eller pyrazolidin.
3. Terapeutiska kompositioner innehållande en effektiv mängd av minst en förening enligt krav 1 som en aktiv beståndsdel, i förbindelse med lämpliga utspädningsmedel och/eller bärare för det valda administreringssättet.
4. Terapeutiska kompositioner enligt krav 3, administrerade vid dosen av från 2,5 till 5 mg/dmz per diem, tre till sex dagar per månad genom långsam perfusion.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898928580A GB8928580D0 (en) | 1989-12-19 | 1989-12-19 | 3-(n-methyl-n-alkylamino)-methoxymethyl-propanol phosphocholine derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE9004039D0 SE9004039D0 (sv) | 1990-12-18 |
SE9004039L SE9004039L (sv) | 1991-06-20 |
SE469383B true SE469383B (sv) | 1993-06-28 |
Family
ID=10668132
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE9004039A SE469383B (sv) | 1989-12-19 | 1990-12-18 | 3-(n-metyl-n-alkyl)-amino-2-metoximetylen-propan-1-ol- derivat, ett framstaellningsfoerfarande foer desamma samt terapeutiska kompositioner innehaallande dem |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5118674A (sv) |
JP (1) | JPH04208256A (sv) |
KR (1) | KR910011759A (sv) |
AR (1) | AR246742A1 (sv) |
AT (1) | AT400333B (sv) |
AU (1) | AU630056B2 (sv) |
BE (1) | BE1004089A3 (sv) |
CA (1) | CA2032224C (sv) |
CH (1) | CH681624A5 (sv) |
DE (1) | DE4040685A1 (sv) |
DK (1) | DK171298B1 (sv) |
DZ (1) | DZ1471A1 (sv) |
ES (1) | ES2023607A6 (sv) |
FI (1) | FI906162A (sv) |
FR (2) | FR2656797B1 (sv) |
GB (2) | GB8928580D0 (sv) |
GR (1) | GR1000893B (sv) |
HK (1) | HK118093A (sv) |
IE (1) | IE65888B1 (sv) |
IN (1) | IN173969B (sv) |
IT (1) | IT1243412B (sv) |
LU (1) | LU87853A1 (sv) |
MA (1) | MA22013A1 (sv) |
MY (1) | MY104781A (sv) |
NL (1) | NL9002582A (sv) |
NO (1) | NO177146C (sv) |
NZ (1) | NZ236213A (sv) |
OA (1) | OA09475A (sv) |
PT (1) | PT96265B (sv) |
SE (1) | SE469383B (sv) |
TN (1) | TNSN90152A1 (sv) |
ZA (1) | ZA909663B (sv) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0717631B1 (en) | 1993-09-09 | 2003-07-09 | Lorus Therapeutics Inc. | Immunomodulating compositions from bile |
US6551623B1 (en) | 1993-09-09 | 2003-04-22 | Lorus Therapeutics Inc. | Immunomodulating compositions from bile |
AU711294B2 (en) | 1995-03-16 | 1999-10-07 | Erin Mills Biotech Inc. | Immunomodulating compositions from bile for the treatment of immune system disorders |
US20040101569A1 (en) * | 1996-05-16 | 2004-05-27 | Lorus Therapeutics Inc. | Immunomodulating compositions from bile |
DE19711758C2 (de) * | 1997-03-21 | 2003-06-18 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxanverbindungen |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2732263A1 (de) * | 1977-07-16 | 1979-02-01 | Schuler Gmbh L | Vorrichtung zum herstellen einer sicke am umfang eines hohlzylinders |
DE2820893C2 (de) * | 1978-05-12 | 1986-02-20 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Strukturanaloga von natürlichen Phospholipiden und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen |
US4737518A (en) * | 1984-04-03 | 1988-04-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Lipid derivatives, their production and use |
WO1989007099A1 (en) * | 1988-02-05 | 1989-08-10 | Schering Corporation | 2,2-disubstituted glycerol and glycerol-like compounds, compositions and methods of use |
JP2534893B2 (ja) * | 1988-06-24 | 1996-09-18 | 日本ケミファ株式会社 | 新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血小板凝集抑制剤 |
DE3906952A1 (de) * | 1989-03-04 | 1990-09-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
GR1000688B (el) * | 1989-12-22 | 1992-10-08 | Sod Conseils Rech Applic | Μεθοδος παρασκευης παραγωγων γλυκερινης. |
-
1989
- 1989-12-19 GB GB898928580A patent/GB8928580D0/en active Pending
-
1990
- 1990-11-16 GR GR900100812A patent/GR1000893B/el unknown
- 1990-11-16 IN IN1132DE1990 patent/IN173969B/en unknown
- 1990-11-26 CH CH3736/90A patent/CH681624A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-11-26 NZ NZ236213A patent/NZ236213A/xx unknown
- 1990-11-27 NL NL9002582A patent/NL9002582A/nl not_active Application Discontinuation
- 1990-11-27 US US07/618,700 patent/US5118674A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-28 ES ES9003036A patent/ES2023607A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-30 ZA ZA909663A patent/ZA909663B/xx unknown
- 1990-11-30 MY MYPI90002111A patent/MY104781A/en unknown
- 1990-12-05 AR AR90318536A patent/AR246742A1/es active
- 1990-12-06 LU LU87853A patent/LU87853A1/fr unknown
- 1990-12-10 MA MA22288A patent/MA22013A1/fr unknown
- 1990-12-12 NO NO905373A patent/NO177146C/no unknown
- 1990-12-13 CA CA002032224A patent/CA2032224C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-14 FI FI906162A patent/FI906162A/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-12-14 BE BE9001201A patent/BE1004089A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-12-16 DZ DZ900227A patent/DZ1471A1/fr active
- 1990-12-18 AU AU68142/90A patent/AU630056B2/en not_active Ceased
- 1990-12-18 KR KR1019900020921A patent/KR910011759A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-12-18 IE IE456790A patent/IE65888B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 DK DK299590A patent/DK171298B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 SE SE9004039A patent/SE469383B/sv unknown
- 1990-12-18 GB GB9027421A patent/GB2239239B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 FR FR909015900A patent/FR2656797B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 JP JP2417907A patent/JPH04208256A/ja active Pending
- 1990-12-19 PT PT96265A patent/PT96265B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 DE DE4040685A patent/DE4040685A1/de not_active Ceased
- 1990-12-19 AT AT0259590A patent/AT400333B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 IT IT02243890A patent/IT1243412B/it active IP Right Grant
- 1990-12-19 TN TNTNSN90152A patent/TNSN90152A1/fr unknown
- 1990-12-19 FR FR909015901A patent/FR2656307B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 OA OA59924A patent/OA09475A/xx unknown
-
1993
- 1993-11-04 HK HK1180/93A patent/HK118093A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4310666A (en) | Anti-neoplastic 1,4-bis-(substituted aminoalkyl amino)-anthraquinones | |
PL117056B1 (en) | Process for preparing novel alpha-/hydroxyalkyl/-lactam-n-acetic acids and their amidesn-uksusnykh kislot i ikh amidov | |
US5116992A (en) | Glycerol derivatives, and therapeutical compositions containing them | |
SE469383B (sv) | 3-(n-metyl-n-alkyl)-amino-2-metoximetylen-propan-1-ol- derivat, ett framstaellningsfoerfarande foer desamma samt terapeutiska kompositioner innehaallande dem | |
JPS59134745A (ja) | 抗腫瘍作用を有するトロポロン誘導体 | |
US5220001A (en) | Anthracycline glycoside derivatives | |
SU521839A3 (ru) | Способ получени производных бензофенона или их солей | |
JPH0421691A (ja) | ホスファチジルコリン誘導体の製造方法 | |
SU623524A3 (ru) | Способ получени 1- -замещенных производных 4,6-ди /аминогликозил/-1,3-диаминоциклитолов или их солей | |
GB2239243A (en) | Glycerol derivatives | |
US4605647A (en) | Oxaazaphosphorine compounds and pharmaceutical compositions | |
SU660587A3 (ru) | Способ получени алканоламинов или их солей | |
DE19830167B4 (de) | Neue Azatyrosin-Analoga | |
US3957990A (en) | Oxime carbamates | |
JP3459270B2 (ja) | N‐第3ブトキシカルボニル‐マレインイミドの製法 | |
US4914193A (en) | 5'-O-Triorganostannyl derivatives of deoxynucleosides or deoxynucleotides and their uses | |
GB2224027A (en) | Piperazine derivatives | |
US4296037A (en) | 4,5-Dihydro-3,3-diphenyl-4-hydrocarbylaminomethylfuran-2(3H) ones | |
NO150880B (no) | Nye aza-krone-etere og anvendelse derav | |
HORI et al. | Studies on Antitumor-active 2, 3-Dioxopiperazine Derivatives. II. Synthesis and Structure-Antitumor Activity Relationship of 1-Benzyl-2, 3-dioxopiperazine Derivatives | |
CS266107B1 (en) | Enamines of n-methylpyridine iodides and method of their preparation | |
CH342211A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Bis-carbaminsäureestern |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 9004039-5 Format of ref document f/p: F |