JPH04208256A - ３−（ｎ−メチルーｎ−アルキル）アミノ２−メトキシメチレンプロパン１−オール化合物、その製造方法及びそれを含む製薬組成物 - Google Patents

３−（ｎ−メチルーｎ−アルキル）アミノ２−メトキシメチレンプロパン１−オール化合物、その製造方法及びそれを含む製薬組成物

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JPH04208256A
JPH04208256A JP2417907A JP41790790A JPH04208256A JP H04208256 A JPH04208256 A JP H04208256A JP 2417907 A JP2417907 A JP 2417907A JP 41790790 A JP41790790 A JP 41790790A JP H04208256 A JPH04208256 A JP H04208256A
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methyl
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Pierre Braquet
ブラク・ピエール
Colette Broquet
ブラク・コルト
Benedicte Vandamme
バンダム・ベネデクト
Paola Principe-Nicolas
プランシイプ−ニコラス・パオラ
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Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
［０００１１
【産業上の利用分野］本発明は新規な燐脂質化合物に関
し、更に詳しく言えば新規な３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ア
ルキル）アミノ２−メトキシメチレンプロパン１−オー
ル化合物に関する。これらの新規な燐脂質化合物は次わ
し、ｎは２〜１０の整数であり；Ｙは次の第４級アンモ
ニウム：アンモニウム、アルキルアンモニウム、ジアル
キルアンモニウム、トリアルキルアンモニウム、ピリジ
ニウム、ピペリジニウム、ピロリラム又はピロリジニウ
ムを表わし、各々のアルキル基は１〜６個の炭素原子を
有するものである）を有する化合物及びこれの製薬上許
容しうる塩である。 ［０００２］ 【従来の技術及び問題点】本発明の化合物はそれらが抗
腫瘍活性を有する点で特に興味あるものであり、例えば
「チオエーテルホスホコリン同族体の合成」　（“５ｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ　　ｏｆ　　Ｔｈ１ｏｅｔｈｅｒ　　Ｐ
ｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌ　ｉｎｅ　　Ａｎａｌｏｇｕｅｓ
”）（Ｅｉｍａｒ　　ＢＯ８ＩＥＳ、Ｄｉｅｔｅｒ　　
Ｂ、Ｊ、ＨＥＲＲＬｉＡＮＮ、Ｕｗｅ　　ＢＩＣＫＥＲ
，Ｒｕｄｉ　　ＧＡＬＬ及びＷｕｌｆ　　ＰＡＨＩＫＥ
−ＬＩＰＩＤＳ、２２巻、１１号（１９８７）９４７〜
９５１頁）に記載される如き従来技術のきわめて類縁の
化合物よりもずっと重要であると見出された。 ［０００３］
【問題点を解消するための手段、作用及び効果】本発明
はまた非プロトン溶剤中でトリエチルアミンの存在下に
０〜８０℃の温度で窒素を循環させながら次式（ＩＩ）
る）から選んだ化合物の化学量論量よりも１０〜１００
％過剰量及び基Ｙの前述した第４級アンモニウムと組合
せたアミン即ちアンモニア、Ｎ−アルキルアミン、Ｎ。 Ｎ−ジアルキルアミン、Ｎ、　Ｎ、　Ｎ−トリアルキル
アミン、ピリジン、ピペリジン、ピロール及びピロリジ
ンから選んだ化合物Ｚの化学量論量よりも３０〜５０％
過剰量と反応させることからなる前記式（Ｉ）の３−（
Ｎ−メチル−アルキル）アミノ２−メトキシメチレンプ
ロパン−１−オール化合物の製造方法にも関する。 ［０００４］勿論、若干の場合には、反応剤Ｚは前記反
応の溶剤であっても良い。それで゛化学量論量よりも過
剰量゛なる定義はこの際無意味である。 ［０００５］前記の式（Ｉ）の化合物の製造方法は、次
の反応図式Ｉによって説明できる。 ［０００６］ ［０００７］本発明は適当な希釈剤及び／又は担体と組
合せて活性成分として前記式（Ｉ）の化合物の少なくと
も１種を含有してなる製薬組成物にも関する。 ［０００８］前記の原料化合物（Ｉ　Ｉ）は次の反応図
式ＩＩに要約した如く調製できしがも次の製造実施例１
〜９（但しＲはＣｔ　２　Ｈ２ｓ・Ｃ１ａ　Ｈ３３及び
Ｃｔ　ａ　Ｒ３７を表わす）で詳細に記載した如く調製
できる。 ［０００９］ ［００１０１
【製造実施例】
［００１１１１，ジエチル２−フェニル１，３−ジオキ
サン５，５−ジカルボキシレート１２’　５０　ｍ　ｌ
の無水トルエンに入れたジエチルビス−（ヒドロキシメ
チル）マロネート（２７ｇ、０．１２モル）と蒸留した
てのベンズアルデヒド（１２，５ｍｌ、０．１モル）と
ｐ−トルエンスルホン酸（０，２ｇ）、との混合物を、
ディーンスターク装置を用いて３時間還流させた。トル
エンを真空中で除去し残渣を蒸留した。 ［００１２］ Ｅｏ、ｓ　：１７０℃（２９，５ｇｒ、収率７８％）分
子量＝３０８ ＩＲ：　１７４０ｃｒｒｒ　’　　（ＣｍＯ）’　ＨＮ
ＭＲ６０ＭＨｚ　　ＣＤＣｌ　３．ＴＭＳδニア、　　
３５　　（ｓ、　　５Ｈ，φ）　　；５．　４　（ｓ、
　　ＬＨ，ＣＨφ）； ４、　　８　　　（ｄ、　　　２Ｈン　　；　　４．　
　２　　　（ｍ、　　　６Ｈ，２Ｈ＋０ＣＨ２ＣＨ３）
； １、　２　（ｍ、　　６Ｈ，○ＣＨ２ＣＨ３）［００１
３］　２．５−エトキシカルボニル２−フェニル１．３
−ジオキサン５−カルボン酸２ ２５ｇの化合物１　（０・０８モル）を、１４０ｍ１の
エタノール中の６・６ｇのＫＯＨ（０，１１モル）の溶
液に添加した。室温で４時間攪拌した後に、エタノール
を蒸発させ、残渣を０℃でＩＮ　　ＨＣＩ　　（１２５
ｍｌ）で処理した。沈澱物を濾取し、洗浄し、乾燥させ
た。 ２１．６ｇの化合物２が得られた。　（収率９５％）。 ｍｐ　　１０８℃ ［００１４］分子量＝２８０ ＩＲ（Ｃｍ−’）：３４００　（ＯＨ）　　；３１００
−３０４０　（φ）；　１７４０　　（ＣＯＯＥｔ）；
　１６９０　（Ｃ０ＯＨ）；　１１００　　（Ｃ−０−
）’　ＨＮＭＲ６０ＭＨｚ　；　ＣＤＣＩ、　ＴＭＳ、 δ：　７．４　（ｓ、　　５Ｈ，φ）　　；　５．　５
　（ｓ、　　ＬＨ，ＣＨφ）　　：４．　９　（ｄ、　
　２Ｈ，ＣＨ２）　　：４．２５　　（ｍ、　　４Ｈ，
２Ｈ及び○ＣＨ２ＣＨ３）　　：　１．３　（ｔ、　３
Ｈ。 ０ＣＨ２ＣＨ３） ｒｏ　０１５］ ３、エチル２−フェニル１，３−ジオキサン５−カルボ
キシレート３ ２０ｍ１の無水ピリジンに入れた９−２ｇ　（０，０３
３モル）の化合物２を５時間還流させた。ピリジンを真
空中で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、水で洗浄
し、次いでブラインで洗浄し乾燥し、蒸発させると化合
物３　（６，８ｇ、　　８８％）を得た。ｍｐ６９℃［
００１６１分子量＝２３６　ＩＲ：　１７４０ｃｍ（Ｃ
ｍＯ） ’　ＨＮＭＲ，６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３，ＴＭＳδ：　
７．　４　（ｓ、　　５Ｈ，φ）　　：　５．　４　（
ｄ、　　ＬＨ，ＣＨφ）； ３、　８−４．　８　（ｍ、　　６Ｈ）　　；　３．　
２　（ｍ、　　ＬＨ，Ｈ−ＣＣＯ２Ｅｔ）　　： １、　３　（ｍ、　　３Ｈ，０ＣＨ２ＣＨ３）。 ［００１７］ ４、５−ヒドロキシメチレン２−フェニル１，３−ジオ
キサン４ 無水ジエチルエーテル（８０ｍｌ）中の０．６２ｇのＬ
ｉＡｌＨ４（０，０１６モル）の混合物に、６０ｍ１の
無水ジエチルエーテルの中の６．８ｇの化合物３（０゜
０２９モル）の溶液を徐々に添加した。該混合物を室温
で４時間撹拌した。次いで０℃で酢酸エチル（８ｍｌ）
と水（４ｍｌ）と１５％ＮａＯＨ（４ｍｌ）とを添加し
た。エーテル層を類シャし、乾燥させ、蒸発させると５
．１２ｇ　（９２％）の化合物４を黄色部として得た。 ［００１８］ 分子量＝１９４ＴＬＣｒ　ｆ　：　０．５　（ＣＨ２Ｃ
１２）アルミナ上 ＩＲ：３４３０ｃｍ−１（ＯＨ） ’　ＨＮＭＲ，６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　、ＴＭＳδ：
　７．　４　（ｓ、　　５Ｈ，φ）　　；　５．　３　
（ｄ、　　ＬＨ，ＣＨφ）； ４、　３−３゜２　（ｍ、　　６Ｈ）　　；　２．　２
　（ｍ、　　ＬＨ，ＣＨ−ＣＨ２０Ｈ）； １、３　（ＬＨ，ＯＨ） ［００１９］ ５．５−メトキシメチレン２−フェニル１３−ジオキサ
ン５ ０℃で撹拌した４　０　ｍ　ｌの無水ＴＨＦ中のＨＮａ
　（５０％、　　１．　０６ｇ）の混合物に、４０ｍ１
のＴＨＦ中の５．１２ｇの化合物４の溶液を滴加した。 ３０分後に、ＣＨ３Ｉ　　（６，６ｍ１）を添加し、該
混合物を０℃で６時間撹拌し次いで室温で一夜撹拌した
。水を添加し、該混合物をジエチルエーテルで抽出し、
中性となるまで有機層を水で洗浄し次いでブラインで洗
浄し、乾燥させ蒸発させた。残渣をアルミナカラム（溶
離液ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して４．８ｇの化合物５（
８６％）を得た。 ［００２０１分子量＝２０８　　ＴＬＣｒｆ：０．８６
（ＣＨ２Ｃｌ　２　）アルミナ ＩＲ（Ｃｍ−１）：　３１００−３０４０　（φ）、１
１００　（Ｃ−０−） ’ＨＮＭＲ，６０ＭＨ２，ＣＤＣｌ３．ＴＭＳδ：　７
．４　　（ｓ、５Ｈ，φ）；　５．５　　（ｄ、ＬＨ，
Ｈ−Ｃ−φ）； ４．８−３．２　　（ｍ、９Ｈ）；　２．３　　（ｍ、
ＬＨ，ＣＨ−ＣＨ２０Ｍｅ）。 ［００２１１ ６，２−メトキシメチレン１−〇−ベンジルプロパン１
．３−ジオール６ ０℃で撹拌した化合物５　　（５，４ｇ、　　０．　０
２６モル）に、ＴＨＦ中のＢＨ３の溶液（ＬＭ、５２ｍ
１）を滴加した。該混合物を室温で４８時間撹拌し次い
で０℃で冷水で反応停止させ、ジエチルエーテルで抽出
した。溶剤の除去後に、粗製物をシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかけると（溶離液ＣＨ２Ｃｌ２次いでＣ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９９：　１）粘稠油として化合物
６　（４ｇ。 ７３％）を得た。 ［００２２］ 分子量＝２１０ＴＬＣｒ　ｆ　：　０．　２４　（ＣＨ
２Ｃｌ２）アルミナ ＩＲ：　　（ｃｍ−’）：３４５０　　（ＯＨ）；３１
００−３０４０（φ）； １１００（Ｃ−〇−） ！ＨＮＭＲ６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　、ＴＭＳδ：　７
．　３　　（ｓ、　　５Ｈ，φ）；　４．５　（ｓ、２
Ｈ，ＣＨ２φ）； ３、　１−３．　７　（ｍ、　　ｌ０Ｈ）　　；　２．
　１　　（ｍ、　　ＬＨ，ＣＨＣＨ２０）； ２．６　（ＬＨ，ＯＨ） ［００２３］ ７．３−０−メチルスルホニル２−メトキシメチレン１
−０ベンジルプロパン１．３−ジオール７６０ｍ１の無
水ジエチルエーテルと４０ｍ１の無水ＣＨ２Ｃｌ２との
混合物中の化合物６　（４ｇ、０．０１９モル）の溶液
に、ＣＩ　ＳＯ２Ｍｅ　（２，２４ｍ１　；　０．　０
２９モル）を滴加した。該混合物を室温で２４時間撹拌
した。ＣＨ２Ｃｌ　２で抽出した後に、ｐＨ７となるま
で有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶剤を蒸発
させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離
液ＣＨ２Ｃｌ　２　／ＭｅＯＨ９９：　１）にかけると
粘稠油として化合物７　（４，６ｇ、　　８４％）を得
た。 ［００２４］ 分子量＝２８８ＴＬＣｒ　ｆ　：　０．　７　（ＣＨ２
ＣＩ２　／ＭｅＯＨ９５：５） シリカゲル ＩＲ：　　（Ｃｍ−’）：１３５０　　（ＳＯ２）；１
１７０（ＳＯ２）； １１００　（Ｃ−０−Ｃ） ’　ＨＮＭＲ６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　、ＴＭＳ６　：
４．　３５　　（ｄ、　　２Ｈ，ＣＨ２０３Ｏ２）　　
；　３．　３−３、　６　（ｍ、　　７Ｈ）　　： ３．０　　（ｓ、３Ｈ，ＳＣ２ＣＨ３）　　；　２．　
３　　（ｍ、　　ＬＨ，ＣＨＣＨ２０） ［００２５］ Ｎ、　Ｎ−（オクタデシルメチル）アミン以外の相異な
るＮ、　Ｎ−（メチルアルキル）アミンはＩ、　Ｇ、　
　ＦａｒｂｅｎｉｎｇＡ、Ｇ、仏国第７８４５９９号（
１９３５）により対応のアルキルハライドとメチルアミ
ンから得られた。 ［００２６］ ８、　１−Ｎ、　Ｎ−メチルアルキル）アミノ２−メト
キシ＞：くメチレン３−０−ベンジルオキシプロパン８
ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）に溶かした化合物７　（０，０１
６モル）を、ＤＭＳ○（６０ｍｌ）中のＮ、　Ｎ−（メ
チルアルキル）アミン（０，０，１６モル）とＥｔ３Ｎ
（１゜４ｍ１）との溶液に添加した。該混合物を８０℃
で２４時間撹拌した。減圧下にＤＭＳ○を除去した後に
、残渣をＣＨ２ＣＩ　２に溶解させ、有機層を水洗し、
乾燥させた。粗製物をクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ
２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８：　２）にかけると化合物８を
得た。 ［００２７］ ［００２８］ ９、　３−Ｎ、　Ｎ−（メチルアルキル）アミノ２−メ
トキシメチレンプロパン１−オール９ 化合物８をＣ’ＨＣｌ　３中で１０％Ｐｄ／Ｃを用いて
水添分解（４０ｐｓ　ｉ、、４０℃で５時間）すること
により化合物９を得た。 ［００２９］ ９　ａＲ＝ｃ＋　２’Ｈ２５（収率７９％−粘稠油）Ｔ
ＬＣｒ　ｆ　：　０．３６　（ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ
９０：１０） ９　ｂＲ＝ｃ＋　ａ　Ｈ３３（収率８７％）ＴＬＣｒｆ
：ｏ。３９　　（ＣＨ２Ｃ１２／　ＭｅＯＨ９０：１０
） ９ｃＲ＝Ｃ＋　ｓ　Ｈ３７（収率８５％）ＴＬＣｒ　ｆ
　：　０．３９　（ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ９０：１０
） 分子量＝３８５ ＩＲ：　　（ｃｍ　　’）：３４５０　（ＯＨ）；１１
０’Ｏ（Ｃ−０−Ｃ） ’　ＨＮＭＲ６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３，ＴＭＳδ：　５
．　３　　（ＩＨ，ＣＨ）　　；３．　３−３．８　　
（ｍ、　　７Ｈ９○ＣＨ３、２ＣＨ２０）　　　　２．
　７　（ｍ、　　７Ｈ，ＮＣＨ３及びＣＨ２−Ｎ−ＣＨ
２）； ２、　２　（ｍ、　　ＬＨ，ＣＨＣＨ２０）　　：　１
．　２５大きい一重項、２ｎＨ，ＮＣＨ２（ＣＨｚ　）
ｎ　ＣＨ３；　０．９（ｔ、３Ｈ，ＣＨ３） ［００３０１本発明を次の実施例によって更に良く説明
する。 ［００３１１
【実施例１０］ ３−Ｎ、Ｎ−（メチルアルキル）アミノ２−メトキシメ
チレンプロパン１−〇 一ホスホコリン アルキル基は−Ｃ１２８２５，Ｃｌ６８３３及び−Ｃｌ
８８３７を表わす。 ［００３２］無水ベンゼン（２０ｍｌ）中の化合物９（
７ミリモル）と３ｍｌのＮ　Ｅ　ｔ　３との冷却した（
５℃）撹拌溶液に、４ｍｌのＣ６Ｈ６中の２−クロロ２
オキソ１．　３．　２−ジオキサホスホラン（２ｇ、１
４ミリモル）を窒素循環下に添加した。該混合物を室温
で８時間撹拌し次いで濾過した。濾液を減圧下に蒸発さ
せ残渣を無水ＣＨ３ＣＮ　（５０ｍｌ）に溶解させ、反
応器に移送した。ガス状ＮＭｅ　３で飽和させたＣＨ３
ＣＮ３０ｍ１を添加し、該混合物を２４時間６５℃に加
熱した。 溶剤を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー（溶離液ＣＨＣｌ　：ｌ　／ＭｅＯＨ９０：　１０
．　７０：３０，３０ニア０次いでＭｅＯＨ）にかける
と標記化合物が得られた。 ［００３３］　１０ａＲ＝Ｃ＋　２　Ｈ２ｓ　　（収率
４０％）ＭＨ”＝４６７ ＴＬＣｒ　ｆ　：　０．２５　（ＣＨＣｌ３　／ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ４０Ｈ７０：３０ニア） １０ｂＲ＝ｃ＋　６　Ｈ３３（収率４４％）ＭＨ”＝５
２３ＴＬＣｒ　ｆ　：　０．２６　（ＣＨＣｌ３　／Ｍ
ｅＯＨ／ＮＨ２○Ｈ７０：３０ニア） １０ｃＲ＝Ｃｔ　ａ　Ｈ３７（収率４５％）ＭＨ”＝５
５１ＴＬＣｒ　ｆ　：　０．２６　（ＣＨＣｌ３　／Ｍ
ｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ７０：　３０　：　７） ＩＲ：　　（Ｃｍ−１）：１２４０　　（Ｐ＝Ｏ）：１
１００（Ｃ−０−Ｃ）；　１０４０　（Ｐ＝０）ト’　
ＨＮＭＲ５００ＭＨ２，ＣＨ３０Ｄ、ＴＭＳδ：　０．
　８５　　（ｔ、　　３Ｈ，ＣＨ３）　　：　１．　２
　［大きい一重項。 ２ｎＨ，（ＣＨ２）、］　　：　１．４５　　（ｍ、２
Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２）；　２．０　；　　（ｍ、ＬＨ，
ＣＨＣＨ２０）；２、　１５　（ｓ、　　３Ｈ，ＮＣＨ
３）　　；２、　３　（ｍ、　　４Ｈ，ＣＨ２Ｎ−ＣＨ
２）　　：３、　１５　　［３，９Ｈ，Ｎ十　（ＣＨ３
）３］　　；　　３．　３５（ｓ、３Ｈ，ＯＣＨ３）； ３゜４　　（ｄ、２Ｈ９ＣＨ２０ＣＨ３）；　３．５５
（ｍ、　　２Ｈ，ＣＨ２Ｎ”）　　：　　　３．　８５
　　（ｍ、　　２Ｈ。 ＣＨ２０Ｐ）　　：　４．　２５　（ｍ、　　２Ｈ，Ｐ
ＯＣＨ２）。 ［００３４］ 【実施例１１】 ３−Ｎ、Ｎ−（メチルアルキル）アミノ２−メトキシメ
チレン１−［６’−（Ｎ−ピリジニウム）ペンチルカル
ボキシ］プロパンプロミド アルキル基は−Ｃ１２Ｈ２５・、　　Ｃｌ６Ｈ３３及び
−ＣＩ　７　Ｈ３７を表わす。 １５ｍ１のエタノール無含有トリクロロメタン中の化合
物９（９ミリモル）とトリエチルアミン（２５ミリモル
）との溶液を、１０ｍ１の同じ溶剤中の５−ブロモヘキ
サノイルクロライド（１０ミリモル）の溶液に０℃で窒
素循環下に滴加した。次いで該混合物を室温で約１５時
間撹拌し、溶剤の蒸発後に、３０ｍ１の無水ピリジンを
、得られた残渣に添加し、次いで該混合物を８０℃で窒
素の循環下に２４時間撹拌した。ピリジンを真空中で除
去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液ＣＨＣ
ｌ３次いでＣＨＣ１３／Ｍｅ　ＯＨ９０：　１０）によ
り精製すると標記化合物が得られた。 ［００３５］ １１　ａＲ＝ｃｔ　２　Ｈ２ｓ　　（収率６８％）１１
　ｂＲ＝ｃｘ　ａ　Ｈ３３（収率６０％）１１　ｃＲ＝
ｃ＋　ａ　Ｈ３７（収率７１％）ＩＲ：　　（ｃｍ　　
’）：１１００　（Ｃ−０−Ｃ）；１７４０　　（Ｃｍ
Ｏ）；　１６４０　　（ピリジン）’　ＨＮＭＲ５００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　、ＴＭＳδ：　０．　８５　（ｔ
、　　３Ｈ，ＣＨ３）　　：　１．　２　［大きい一重
項、　　２ｎＨ，、（ＣＨ２）　ｎ、］　　：　２．　
２　　（Ｓ、　　３Ｈ，ＮＣＨ３）； ２、　３５　　［ｔ、　　２Ｈ，Ｃ（０）　　ＣＨ２Ｆ
　　：　３．　３５（ｓ、　　３Ｈ，ＯＣＨ：ｌ　）’
　；　　　３．　４５　（ｄ、　　２Ｈ，ＣＨ２−ＯＣ
Ｈ３） ［００３６］
【実施例１２］　３−Ｎ、　Ｎ−（メチルアルキル）ア
ミノ２−メトキシメチレン１−　［６，’　−（Ｎ−ピ
リジニウム）ペンチルカルバモイルオキシ］プロパンプ
ロミド アルキル基は−Ｃ＋　２　Ｈ２ｓ　５．　　Ｃ１ａ　Ｈ
３３及び−Ｃｌ　ｓ　Ｈ３ｙを表わす。 ［００３７］化合物９　（９ミリモル）、ベンゼン中の
５−ブロモペンイルイソシアネート（１２ミリモル）及
び３０ｍ１のピリジンの混合物を８０℃で窒素の循環下
に２日間加熱した。ピリジンを真空中で除去し、得られ
た残渣をＣＨＣｌ３に溶かし、洗浄し、乾燥させた。溶
剤を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（溶離液はＣ
ＨＣｌ３次いでＣＨＣｌ　３　／ＭｅＯＨ９５：　５．
９０　：１０である）にかけると標記化合物が得られた
。 ［００３８］ １２　ａＲ＝ｃｚ　２　Ｈ２ｓ　　（収率４９％）１２
ｂＲ＝ｃ＋　６Ｈ３３（収率５２％）１２　ＣＲ＝Ｃｔ
　ｓ　Ｈ３７（収率６２％）ＩＲ：　　（ｃｍ−’）：
　１１００　（Ｃ−０−Ｃ）；　１６４０　（ピリジン
）１７２０　　（ＣＯＮＨ）；　３３５０　　（ＮＨ） ’　ＨＮＭＲ５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　、ＴＭＳδ：
　０．　９０　（ｔ、　　３Ｈ，ＣＨ３）　　；１．２
［大きい一重項、２ｎＨ，（ＣＨ２）ｎ　］　　；２、
　１５　　（ｓ、　　３Ｈ，ＮＣＨ３）；　３．　２５
　　［ｔ、　　２Ｈ，Ｃ（０）　ＮＨＣＨ２］　　； ３．３５　　（ｓ、３Ｈ，ＯＣＨ３）；　３゜ＣＨ２−
０ＣＨ３）； ５．１　　（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２Ｎ＝）：　５゜ＮＨ） ［００３９］ （ｄ。 （ｄ。 ２Ｈ。 Ｈ 【実施例１３］ ３−Ｎ、Ｎ−（メチルアルキル）アミノ２−メトキシ１
−　［６’−（Ｎ−ピペリジニウム）ペンチルカルバモ
イルオキシ］プロパンプロミドアルキル基は一０１２Ｈ
２５、Ｃｌ６Ｈ３３，及び−Ｃ＋　ｓ　Ｈ３７を表わす
。 この化合物はピリジンの代りにピペリジンを用いる以外
は実施例１２に記載したのと同じ方法によって製造した
。 ［００４０，１ １３ａＲ＝ｃ＋　２　Ｈ２ｓ　　（収率４９％）１３　
ｂＲ＝ｃ＋　ａ　Ｈ３３（収率４２％）１３ｃＲ＝Ｃ＋
　ｓ　Ｈ３７（収率５３％）ＩＲ：　　（ｃｍ　　’）
：１１００　（Ｃ−０−Ｃ）；１７２０　（ＣＯＮＨ）
；　３３５０　（ＮＨ）’　ＨＮＭＲ，５００ＭＨｚ、
ＣＤＣ１３，ＴＭＳδ：　０．　８５　（ｔ、　　３Ｈ
，ＣＨ３）　　：１．２［大きい一重項、　　２　ｎＨ
，（ＣＨ２）　ｎ　］　　：２、　１５　（ｓ、　　３
Ｈ，ＮＣＨ３）　　：３、　２５　［ｔ、　　２Ｈ，Ｃ
（０）　ＮＨＣＨ２］　　：３、　３５　　（ｓ、　　
３Ｈ，ＯＣＨ３）　　；　３．　４　（ｄ、　　２Ｈ。 ＣＨ２０ＣＨ３）： ５　　（ｔ、　　２Ｈ，ＣＨ２Ｎ”）　　；　５．　６
　　（ｄ、　　ＬＨ，ＮＨ） ［００４１］ 【実施例１４】 ３−Ｎ、Ｎ−（メチルアルキル）アミノ２−メトキシ１
［６’−（Ｎ−ピロリラム）ペンチルカルバモイルオキ
シ］プロパンプロミド アルキル基は−Ｃ１２８２５，Ｃｌ６８３３．及び−Ｃ
＋　ｓ　Ｈ３７を表わす。 Ｃ・ Ａ−−Ｃ−Ｎ）Ｉ　（Ｃ）１．）、、　ｎ−５、Ｙ−一
［００４２］この化合物はピリジンの代りにビロールを
用いる以外は実施例１２に記載したのと同じ方法によっ
て製造した。 ［００４３］ １４ａＲ＝Ｃ＋　２　Ｈ２ｓ　　（収率５３％）１４ｂ
Ｒ＝Ｃ＋　ａ　Ｈ３３（収率６１％）１４ｃＲ＝ｃ＋　
ｓ　Ｈ３７（収率４８％）ＩＲ：　　（Ｃｍ−１）：１
１００　（Ｃ−０−Ｃ）：１７２０　（ＣＯＮＨ）；　
３３５０　（ＮＨ）’　ＨＮＭＲ，５００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ３　、ＴＭＳδ：０．８５　（ｔ、３Ｈ，ＣＨ３）
：１．２［大きい一重項、２ｎＨ，（ＣＨ２）ｎ　］　
　；２、　２　　（ｓ、　　３Ｈ，ＮＣＨ３）　　：　
３．　２５　　［ｔ、　　２Ｈ。 Ｃ（０）ＮＨＣＨ２］　　； ３．３５　　（ｓ、３Ｈ，ＯＣＨ３）；　３．４　　（
ｄ、２ＨＣＨ２−〇−ＣＨ５） ５　　（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２Ｎ”）：　５．６　　（ｄ、
ＬＨ，ＮＨ） ［００４４］
【実施例１５】 ３−Ｎ、Ｎ−（メチルアルキル）アミノ２−メトキシ１
−［６’−（Ｎ−ピロリジニウム）ペンチルカルバモイ
ルオキシ］プロパンプロミド アルキル基は−Ｃ１６Ｈ３３，Ｃ１７Ｈ３Ｓ、及び−Ｃ
ｒ　ｓ　Ｈ３７を表わす。 Ａ＝−（ｊ、−ＮＨ（ＣＨｚ）ｓ、ｎ＝５、Ｙ＝−＝Ｃ
Ｉこの化合物はピリジンの代りにピロリジンを用いる以
外は実施例１２に記載したのと同じ方法によって製造し
た。 ［００４５］ １５　ａＲ＝ｃ＋　２　Ｈ２ｓ　　（収率４９％）１５
　ｂＲ＝ｃ＋　６　Ｈ３３（収率４５％）１５　ＣＲ＝
Ｃ＋　ａ　Ｈ３７（収率５６％）ＩＲ：　　（Ｃｍ−’
）：　１１００　　（Ｃ−〇−Ｃ）；１７２０　（ＣＯ
ＮＨ）；　３３５０　（ＮＨ）’　ＨＮＭＲ，５００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３　、ＴＭＳδ：　０．８５　（ｔ、３
Ｈ，ＣＨ３）：１．２［大きい一重項、２ｎＨ，（ＣＨ
ｚ　）ｎ　］　　：２、　１５　　（ｓ、　　３Ｈ，Ｎ
ＣＨ３）　　；　３．　２５　　［ｔ、　　２Ｈ，Ｃ（
０）ＮＨＣＨ２］　　； ３．３５　　（ｓ、３Ｈ，ＯＣＨ：ｌ　）：　３．４　
　（ｄ、２Ｈ。 ＣＨ２−〇−ＣＨ５）： ５、　１　　（ｔ、　　２Ｈ，ＣＨ２Ｎ”）　　：　５
．　６　　（ｄ、　　ＬＨ。 ＮＨ） ［００４６］毒性試験 本発明の化合物の毒性は常法によってマイスにおける経
口投与により測定された。本発明の化合物のＬＤｓｏ値
は６５０ｍｇ／ｋｇよりも大きい。 ［００４７］薬理拭験 本発明の化合物はそれらが試験管内で腫瘍細胞の増殖を
阻止する能力について試験された。 ［００４８１本発明の化合物は２４時間後にＨＬ６０及
びＡ、４２７腫瘍細胞増殖を阻止した。 ＨＬ６０：前骨髄球性白血病細胞系列（ｃｅｌｌ　　ｌ
ｉｎｅ） Ａ、４２７：肺ガン細胞系列 ［００４９］本発明の化合物は０．０２ｍＭの投薬量で
細胞性塞栓効果を示し、この投薬量は２種類の人間腫瘍
細胞系列について有毒な投与量ではない。全体的には、
肺ガン細胞系列は前骨髄球性白血病細胞系列よりもずっ
と感作性であった。 ［００５０１長期増殖における本発明の化合物の作用は
以下により詳細に記載された。本発明の実施例化合物の
全てを試験し且つ新形成細胞生長を阻止すると見出され
た主要な類縁化合物の１種：１−０−オクタデシル−２
−〇−メチルグリセロー３−ホスホコリン（ＥＴ１８０
ＣＨ３又はメトキシＰＡＦ；Ａｎｄｒｅｅｓｅｎ　　１
９８８）と対比した。 ［００５１１この研究については、Ａ、４２７と呼ぶ肺
ガン細胞系列を使用した；該細胞系列は基質依存性細胞
である。 ［００５２］　Ａ、４２７細胞は、ピルビン酸ナトリウ
ムと非必須アミノ酸（Ｆｌｏｗ　　Ｌａｂｓ）とを含有
し且つ１０％の子牛血清（ＦＢＳ　：　Ｇ　ｉ　ｂｃ　
ｏ）を補給したＥＭＥＭ媒体中で培養された。成育媒体
は１００Ｕ／ｍｌのペニシリンと１００μｇ／ｍｌのス
トレプトマイシン（、Ｆｌｏｗ　　Ｌａｂ、ｓ）とを含
有する。 ［００５３３本発明の化合物及び対比化合物ＥＴ１８０
ＣＨ３（Ｂａｃｈｅｍ；スイス）は６０％のエタノール
と４０％の燐酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ；Ｆｌｏｗ　　Ｌａ
ｂＳ）とを含有する溶液に溶解させた。逓減希釈液をＦ
ＢＳ中で調製した。試験した投薬量は０．０２ｍＭであ
った。処理時間は８７℃で２４時間持続させた。 ［００５４］長期の細胞増殖及び生存における本発明化
合物の効果はＡ、４２７の平板培養効率及び集落の形態
によって評価された。この研究を行なうのに、２４時間
本発明の化合物で前もって処理したＡ、４２７細胞を２
５ｃｍ３の生育領域の組織培養フラスコ中に播種した。 ［００５５１次いで、これらの細胞培養物を１５日間３
７℃で培養した。この培養期間の終了時に、細胞培養物
をＰＢＳで２回すすぎ、７０％エタノールで３０分間固
定し、１０％のギームサ染色液（Ｓｉｇｍａ　　Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌｓ社）で３０分間染色した。 ［００５６］ の如く算出した「相対的な平板培養効率（Ｐ、　Ｅ、　
）　Ｊ値として表わされ、次の表に要約した。 ［００５７］本発明の化合物での処理後に形成された集
落はそれらの整然とした輪郭を失ない、ギームサ染色液
に対して反応度が低く、全体的に集落の大きさは未処理
集落の大きさよりも小さいことが見出された。 ［００５８］ ［００５９］統計的な記号は各々の実施例化合物と対比
化合物ＥＴ１８０ＣＨ３との間の比較を記載する。相異
なる記号；ＮＳ、　　＊、　　＊＊及び＊＊＊は結果が
それぞれ意義なし、有意義、きわめて有意義及び高度に
有意義であることを意味する。 ［００６０１薬量試験 人間の治療においては、本発明の化合物は静脈内投与に
よって投与されるのが好ましい。通常の薬量は１日につ
き２．５〜５ｍｇ／ｄｍ２であり、緩慢に潅流させて１
ケ月当り３〜６日間投与を行なう。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは１０〜２０個の炭素原子を含有するアルキ
    ル基であり：Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼を表 わし、ｎは２〜１０の整数であり；Ｙは次の第４級アン
    モニウム：アンモニウム、アルキルアンモニウム、ジア
    ルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウム、ピリ
    ジニウム、ピペリジニウム、ピロリウム又はピロリジニ
    ウムを表わし、各々のアルキル基は１〜６個の炭素原子
    を有するものである）の３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アルキ
    ル）アミノ２−メトキシメチレンプロパン１−オール化
    合物及びそれの製薬上許容しうる塩。
  2. 【請求項２】非プロトン溶剤中でトリエチルアミンの存
    在下に０〜８０℃の温度で窒素を循環させながら、次式
    （II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒは前述の如くである）の３−（Ｎ−メチル−Ｎ
    −アルキル）アミノ２− メトキシメチレンプロパンオールを、▲数式、化学式、
    表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼（
    但しｎは前述の如く である）から選んだ化合物の化学量論量よりも１０〜１
    ００％過剰量及び基Ｙの前述した第４級アンモニウムと
    組合せたアミン即ちアンモニア、Ｎ−アルキルアミン、
    Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル
    アミン、ピリジン、ピペリジン、ピロール及びピロリジ
    ンから選んだ化合物Ｚの化学量論量よりも３０〜５０％
    過剰量と反応させることからなる請求項１記載の化合物
    の製造方法。
  3. 【請求項３】選択した投与方式に適当な希釈剤及び／又
    は担体と組合せて、有効成分として請求項１記載の化合
    物を少なくとも１種有効量で含有してなる製薬組成物。
  4. 【請求項４】緩慢に潅流させながら１ケ月当り３〜６日
    間１日につき２．５〜５ｍｇ／ｄｍ＾２の投薬量で投与
    される請求項３記載の組成物。
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