JPH04208256A - 3−(n−メチルーn−アルキル)アミノ2−メトキシメチレンプロパン1−オール化合物、その製造方法及びそれを含む製薬組成物 - Google Patents
3−(n−メチルーn−アルキル)アミノ2−メトキシメチレンプロパン1−オール化合物、その製造方法及びそれを含む製薬組成物Info
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- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
[00011
【産業上の利用分野]本発明は新規な燐脂質化合物に関
し、更に詳しく言えば新規な3−(N−メチル−N−ア
ルキル)アミノ2−メトキシメチレンプロパン1−オー
ル化合物に関する。これらの新規な燐脂質化合物は次わ
し、nは2〜10の整数であり;Yは次の第4級アンモ
ニウム:アンモニウム、アルキルアンモニウム、ジアル
キルアンモニウム、トリアルキルアンモニウム、ピリジ
ニウム、ピペリジニウム、ピロリラム又はピロリジニウ
ムを表わし、各々のアルキル基は1〜6個の炭素原子を
有するものである)を有する化合物及びこれの製薬上許
容しうる塩である。 [0002] 【従来の技術及び問題点】本発明の化合物はそれらが抗
腫瘍活性を有する点で特に興味あるものであり、例えば
「チオエーテルホスホコリン同族体の合成」 (“5y
nthesis of Th1oether P
hosphochol ine Analogues
”)(Eimar BO8IES、Dieter
B、J、HERRLiANN、Uwe BICKER
,Rudi GALL及びWulf PAHIKE
−LIPIDS、22巻、11号(1987)947〜
951頁)に記載される如き従来技術のきわめて類縁の
化合物よりもずっと重要であると見出された。 [0003]
し、更に詳しく言えば新規な3−(N−メチル−N−ア
ルキル)アミノ2−メトキシメチレンプロパン1−オー
ル化合物に関する。これらの新規な燐脂質化合物は次わ
し、nは2〜10の整数であり;Yは次の第4級アンモ
ニウム:アンモニウム、アルキルアンモニウム、ジアル
キルアンモニウム、トリアルキルアンモニウム、ピリジ
ニウム、ピペリジニウム、ピロリラム又はピロリジニウ
ムを表わし、各々のアルキル基は1〜6個の炭素原子を
有するものである)を有する化合物及びこれの製薬上許
容しうる塩である。 [0002] 【従来の技術及び問題点】本発明の化合物はそれらが抗
腫瘍活性を有する点で特に興味あるものであり、例えば
「チオエーテルホスホコリン同族体の合成」 (“5y
nthesis of Th1oether P
hosphochol ine Analogues
”)(Eimar BO8IES、Dieter
B、J、HERRLiANN、Uwe BICKER
,Rudi GALL及びWulf PAHIKE
−LIPIDS、22巻、11号(1987)947〜
951頁)に記載される如き従来技術のきわめて類縁の
化合物よりもずっと重要であると見出された。 [0003]
【問題点を解消するための手段、作用及び効果】本発明
はまた非プロトン溶剤中でトリエチルアミンの存在下に
0〜80℃の温度で窒素を循環させながら次式(II)
る)から選んだ化合物の化学量論量よりも10〜100
%過剰量及び基Yの前述した第4級アンモニウムと組合
せたアミン即ちアンモニア、N−アルキルアミン、N。 N−ジアルキルアミン、N、 N、 N−トリアルキル
アミン、ピリジン、ピペリジン、ピロール及びピロリジ
ンから選んだ化合物Zの化学量論量よりも30〜50%
過剰量と反応させることからなる前記式(I)の3−(
N−メチル−アルキル)アミノ2−メトキシメチレンプ
ロパン−1−オール化合物の製造方法にも関する。 [0004]勿論、若干の場合には、反応剤Zは前記反
応の溶剤であっても良い。それで゛化学量論量よりも過
剰量゛なる定義はこの際無意味である。 [0005]前記の式(I)の化合物の製造方法は、次
の反応図式Iによって説明できる。 [0006] [0007]本発明は適当な希釈剤及び/又は担体と組
合せて活性成分として前記式(I)の化合物の少なくと
も1種を含有してなる製薬組成物にも関する。 [0008]前記の原料化合物(I I)は次の反応図
式IIに要約した如く調製できしがも次の製造実施例1
〜9(但しRはCt 2 H2s・C1a H33及び
Ct a R37を表わす)で詳細に記載した如く調製
できる。 [0009] [00101
はまた非プロトン溶剤中でトリエチルアミンの存在下に
0〜80℃の温度で窒素を循環させながら次式(II)
る)から選んだ化合物の化学量論量よりも10〜100
%過剰量及び基Yの前述した第4級アンモニウムと組合
せたアミン即ちアンモニア、N−アルキルアミン、N。 N−ジアルキルアミン、N、 N、 N−トリアルキル
アミン、ピリジン、ピペリジン、ピロール及びピロリジ
ンから選んだ化合物Zの化学量論量よりも30〜50%
過剰量と反応させることからなる前記式(I)の3−(
N−メチル−アルキル)アミノ2−メトキシメチレンプ
ロパン−1−オール化合物の製造方法にも関する。 [0004]勿論、若干の場合には、反応剤Zは前記反
応の溶剤であっても良い。それで゛化学量論量よりも過
剰量゛なる定義はこの際無意味である。 [0005]前記の式(I)の化合物の製造方法は、次
の反応図式Iによって説明できる。 [0006] [0007]本発明は適当な希釈剤及び/又は担体と組
合せて活性成分として前記式(I)の化合物の少なくと
も1種を含有してなる製薬組成物にも関する。 [0008]前記の原料化合物(I I)は次の反応図
式IIに要約した如く調製できしがも次の製造実施例1
〜9(但しRはCt 2 H2s・C1a H33及び
Ct a R37を表わす)で詳細に記載した如く調製
できる。 [0009] [00101
[001111,ジエチル2−フェニル1,3−ジオキ
サン5,5−ジカルボキシレート12’ 50 m l
の無水トルエンに入れたジエチルビス−(ヒドロキシメ
チル)マロネート(27g、0.12モル)と蒸留した
てのベンズアルデヒド(12,5ml、0.1モル)と
p−トルエンスルホン酸(0,2g)、との混合物を、
ディーンスターク装置を用いて3時間還流させた。トル
エンを真空中で除去し残渣を蒸留した。 [0012] Eo、s :170℃(29,5gr、収率78%)分
子量=308 IR: 1740crrr ’ (CmO)’ HN
MR60MHz CDCl 3.TMSδニア、
35 (s、 5H,φ) ;5. 4 (s、
LH,CHφ); 4、 8 (d、 2Hン ; 4.
2 (m、 6H,2H+0CH2CH3)
; 1、 2 (m、 6H,○CH2CH3)[001
3] 2.5−エトキシカルボニル2−フェニル1.3
−ジオキサン5−カルボン酸2 25gの化合物1 (0・08モル)を、140m1の
エタノール中の6・6gのKOH(0,11モル)の溶
液に添加した。室温で4時間攪拌した後に、エタノール
を蒸発させ、残渣を0℃でIN HCI (125
ml)で処理した。沈澱物を濾取し、洗浄し、乾燥させ
た。 21.6gの化合物2が得られた。 (収率95%)。 mp 108℃ [0014]分子量=280 IR(Cm−’):3400 (OH) ;3100
−3040 (φ); 1740 (COOEt);
1690 (C0OH); 1100 (C−0−
)’ HNMR60MHz ; CDCI、 TMS、 δ: 7.4 (s、 5H,φ) ; 5. 5
(s、 LH,CHφ) :4. 9 (d、
2H,CH2) :4.25 (m、 4H,
2H及び○CH2CH3) : 1.3 (t、 3
H。 0CH2CH3) ro 015] 3、エチル2−フェニル1,3−ジオキサン5−カルボ
キシレート3 20m1の無水ピリジンに入れた9−2g (0,03
3モル)の化合物2を5時間還流させた。ピリジンを真
空中で除去し、残渣をCH2Cl2に溶かし、水で洗浄
し、次いでブラインで洗浄し乾燥し、蒸発させると化合
物3 (6,8g、 88%)を得た。mp69℃[
00161分子量=236 IR: 1740cm(C
mO) ’ HNMR,60MHz、CDC13,TMSδ:
7. 4 (s、 5H,φ) : 5. 4 (
d、 LH,CHφ); 3、 8−4. 8 (m、 6H) ; 3.
2 (m、 LH,H−CCO2Et) : 1、 3 (m、 3H,0CH2CH3)。 [0017] 4、5−ヒドロキシメチレン2−フェニル1,3−ジオ
キサン4 無水ジエチルエーテル(80ml)中の0.62gのL
iAlH4(0,016モル)の混合物に、60m1の
無水ジエチルエーテルの中の6.8gの化合物3(0゜
029モル)の溶液を徐々に添加した。該混合物を室温
で4時間撹拌した。次いで0℃で酢酸エチル(8ml)
と水(4ml)と15%NaOH(4ml)とを添加し
た。エーテル層を類シャし、乾燥させ、蒸発させると5
.12g (92%)の化合物4を黄色部として得た。 [0018] 分子量=194TLCr f : 0.5 (CH2C
12)アルミナ上 IR:3430cm−1(OH) ’ HNMR,60MHz、CDCl3 、TMSδ:
7. 4 (s、 5H,φ) ; 5. 3
(d、 LH,CHφ); 4、 3−3゜2 (m、 6H) ; 2. 2
(m、 LH,CH−CH20H); 1、3 (LH,OH) [0019] 5.5−メトキシメチレン2−フェニル13−ジオキサ
ン5 0℃で撹拌した4 0 m lの無水THF中のHNa
(50%、 1. 06g)の混合物に、40m1
のTHF中の5.12gの化合物4の溶液を滴加した。 30分後に、CH3I (6,6m1)を添加し、該
混合物を0℃で6時間撹拌し次いで室温で一夜撹拌した
。水を添加し、該混合物をジエチルエーテルで抽出し、
中性となるまで有機層を水で洗浄し次いでブラインで洗
浄し、乾燥させ蒸発させた。残渣をアルミナカラム(溶
離液CH2Cl2)上で精製して4.8gの化合物5(
86%)を得た。 [00201分子量=208 TLCrf:0.86
(CH2Cl 2 )アルミナ IR(Cm−1): 3100−3040 (φ)、1
100 (C−0−) ’HNMR,60MH2,CDCl3.TMSδ: 7
.4 (s、5H,φ); 5.5 (d、LH,
H−C−φ); 4.8−3.2 (m、9H); 2.3 (m、
LH,CH−CH20Me)。 [00211 6,2−メトキシメチレン1−〇−ベンジルプロパン1
.3−ジオール6 0℃で撹拌した化合物5 (5,4g、 0. 0
26モル)に、THF中のBH3の溶液(LM、52m
1)を滴加した。該混合物を室温で48時間撹拌し次い
で0℃で冷水で反応停止させ、ジエチルエーテルで抽出
した。溶剤の除去後に、粗製物をシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかけると(溶離液CH2Cl2次いでC
H2Cl2/MeOH99: 1)粘稠油として化合物
6 (4g。 73%)を得た。 [0022] 分子量=210TLCr f : 0. 24 (CH
2Cl2)アルミナ IR: (cm−’):3450 (OH);31
00−3040(φ); 1100(C−〇−) !HNMR60MHz、CDCl3 、TMSδ: 7
. 3 (s、 5H,φ); 4.5 (s、2
H,CH2φ); 3、 1−3. 7 (m、 l0H) ; 2.
1 (m、 LH,CHCH20); 2.6 (LH,OH) [0023] 7.3−0−メチルスルホニル2−メトキシメチレン1
−0ベンジルプロパン1.3−ジオール760m1の無
水ジエチルエーテルと40m1の無水CH2Cl2との
混合物中の化合物6 (4g、0.019モル)の溶液
に、CI SO2Me (2,24m1 ; 0. 0
29モル)を滴加した。該混合物を室温で24時間撹拌
した。CH2Cl 2で抽出した後に、pH7となるま
で有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶剤を蒸発
させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(溶離
液CH2Cl 2 /MeOH99: 1)にかけると
粘稠油として化合物7 (4,6g、 84%)を得
た。 [0024] 分子量=288TLCr f : 0. 7 (CH2
CI2 /MeOH95:5) シリカゲル IR: (Cm−’):1350 (SO2);1
170(SO2); 1100 (C−0−C) ’ HNMR60MHz、CDCl3 、TMS6 :
4. 35 (d、 2H,CH203O2)
; 3. 3−3、 6 (m、 7H) : 3.0 (s、3H,SC2CH3) ; 2.
3 (m、 LH,CHCH20) [0025] N、 N−(オクタデシルメチル)アミン以外の相異な
るN、 N−(メチルアルキル)アミンはI、 G、
FarbeningA、G、仏国第784599号(
1935)により対応のアルキルハライドとメチルアミ
ンから得られた。 [0026] 8、 1−N、 N−メチルアルキル)アミノ2−メト
キシ>:くメチレン3−0−ベンジルオキシプロパン8
DMSO(15ml)に溶かした化合物7 (0,01
6モル)を、DMS○(60ml)中のN、 N−(メ
チルアルキル)アミン(0,0,16モル)とEt3N
(1゜4m1)との溶液に添加した。該混合物を80℃
で24時間撹拌した。減圧下にDMS○を除去した後に
、残渣をCH2CI 2に溶解させ、有機層を水洗し、
乾燥させた。粗製物をクロマトグラフィー(溶離液CH
2Cl2/MeOH98: 2)にかけると化合物8を
得た。 [0027] [0028] 9、 3−N、 N−(メチルアルキル)アミノ2−メ
トキシメチレンプロパン1−オール9 化合物8をC’HCl 3中で10%Pd/Cを用いて
水添分解(40ps i、、40℃で5時間)すること
により化合物9を得た。 [0029] 9 aR=c+ 2’H25(収率79%−粘稠油)T
LCr f : 0.36 (CH2C12/MeOH
90:10) 9 bR=c+ a H33(収率87%)TLCrf
:o。39 (CH2C12/ MeOH90:10
) 9cR=C+ s H37(収率85%)TLCr f
: 0.39 (CH2C12/MeOH90:10
) 分子量=385 IR: (cm ’):3450 (OH);11
0’O(C−0−C) ’ HNMR60MHz、CDC13,TMSδ: 5
. 3 (IH,CH) ;3. 3−3.8
(m、 7H9○CH3、2CH20) 2.
7 (m、 7H,NCH3及びCH2−N−CH
2); 2、 2 (m、 LH,CHCH20) : 1
. 25大きい一重項、2nH,NCH2(CHz )
n CH3; 0.9(t、3H,CH3) [00301本発明を次の実施例によって更に良く説明
する。 [00311
サン5,5−ジカルボキシレート12’ 50 m l
の無水トルエンに入れたジエチルビス−(ヒドロキシメ
チル)マロネート(27g、0.12モル)と蒸留した
てのベンズアルデヒド(12,5ml、0.1モル)と
p−トルエンスルホン酸(0,2g)、との混合物を、
ディーンスターク装置を用いて3時間還流させた。トル
エンを真空中で除去し残渣を蒸留した。 [0012] Eo、s :170℃(29,5gr、収率78%)分
子量=308 IR: 1740crrr ’ (CmO)’ HN
MR60MHz CDCl 3.TMSδニア、
35 (s、 5H,φ) ;5. 4 (s、
LH,CHφ); 4、 8 (d、 2Hン ; 4.
2 (m、 6H,2H+0CH2CH3)
; 1、 2 (m、 6H,○CH2CH3)[001
3] 2.5−エトキシカルボニル2−フェニル1.3
−ジオキサン5−カルボン酸2 25gの化合物1 (0・08モル)を、140m1の
エタノール中の6・6gのKOH(0,11モル)の溶
液に添加した。室温で4時間攪拌した後に、エタノール
を蒸発させ、残渣を0℃でIN HCI (125
ml)で処理した。沈澱物を濾取し、洗浄し、乾燥させ
た。 21.6gの化合物2が得られた。 (収率95%)。 mp 108℃ [0014]分子量=280 IR(Cm−’):3400 (OH) ;3100
−3040 (φ); 1740 (COOEt);
1690 (C0OH); 1100 (C−0−
)’ HNMR60MHz ; CDCI、 TMS、 δ: 7.4 (s、 5H,φ) ; 5. 5
(s、 LH,CHφ) :4. 9 (d、
2H,CH2) :4.25 (m、 4H,
2H及び○CH2CH3) : 1.3 (t、 3
H。 0CH2CH3) ro 015] 3、エチル2−フェニル1,3−ジオキサン5−カルボ
キシレート3 20m1の無水ピリジンに入れた9−2g (0,03
3モル)の化合物2を5時間還流させた。ピリジンを真
空中で除去し、残渣をCH2Cl2に溶かし、水で洗浄
し、次いでブラインで洗浄し乾燥し、蒸発させると化合
物3 (6,8g、 88%)を得た。mp69℃[
00161分子量=236 IR: 1740cm(C
mO) ’ HNMR,60MHz、CDC13,TMSδ:
7. 4 (s、 5H,φ) : 5. 4 (
d、 LH,CHφ); 3、 8−4. 8 (m、 6H) ; 3.
2 (m、 LH,H−CCO2Et) : 1、 3 (m、 3H,0CH2CH3)。 [0017] 4、5−ヒドロキシメチレン2−フェニル1,3−ジオ
キサン4 無水ジエチルエーテル(80ml)中の0.62gのL
iAlH4(0,016モル)の混合物に、60m1の
無水ジエチルエーテルの中の6.8gの化合物3(0゜
029モル)の溶液を徐々に添加した。該混合物を室温
で4時間撹拌した。次いで0℃で酢酸エチル(8ml)
と水(4ml)と15%NaOH(4ml)とを添加し
た。エーテル層を類シャし、乾燥させ、蒸発させると5
.12g (92%)の化合物4を黄色部として得た。 [0018] 分子量=194TLCr f : 0.5 (CH2C
12)アルミナ上 IR:3430cm−1(OH) ’ HNMR,60MHz、CDCl3 、TMSδ:
7. 4 (s、 5H,φ) ; 5. 3
(d、 LH,CHφ); 4、 3−3゜2 (m、 6H) ; 2. 2
(m、 LH,CH−CH20H); 1、3 (LH,OH) [0019] 5.5−メトキシメチレン2−フェニル13−ジオキサ
ン5 0℃で撹拌した4 0 m lの無水THF中のHNa
(50%、 1. 06g)の混合物に、40m1
のTHF中の5.12gの化合物4の溶液を滴加した。 30分後に、CH3I (6,6m1)を添加し、該
混合物を0℃で6時間撹拌し次いで室温で一夜撹拌した
。水を添加し、該混合物をジエチルエーテルで抽出し、
中性となるまで有機層を水で洗浄し次いでブラインで洗
浄し、乾燥させ蒸発させた。残渣をアルミナカラム(溶
離液CH2Cl2)上で精製して4.8gの化合物5(
86%)を得た。 [00201分子量=208 TLCrf:0.86
(CH2Cl 2 )アルミナ IR(Cm−1): 3100−3040 (φ)、1
100 (C−0−) ’HNMR,60MH2,CDCl3.TMSδ: 7
.4 (s、5H,φ); 5.5 (d、LH,
H−C−φ); 4.8−3.2 (m、9H); 2.3 (m、
LH,CH−CH20Me)。 [00211 6,2−メトキシメチレン1−〇−ベンジルプロパン1
.3−ジオール6 0℃で撹拌した化合物5 (5,4g、 0. 0
26モル)に、THF中のBH3の溶液(LM、52m
1)を滴加した。該混合物を室温で48時間撹拌し次い
で0℃で冷水で反応停止させ、ジエチルエーテルで抽出
した。溶剤の除去後に、粗製物をシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかけると(溶離液CH2Cl2次いでC
H2Cl2/MeOH99: 1)粘稠油として化合物
6 (4g。 73%)を得た。 [0022] 分子量=210TLCr f : 0. 24 (CH
2Cl2)アルミナ IR: (cm−’):3450 (OH);31
00−3040(φ); 1100(C−〇−) !HNMR60MHz、CDCl3 、TMSδ: 7
. 3 (s、 5H,φ); 4.5 (s、2
H,CH2φ); 3、 1−3. 7 (m、 l0H) ; 2.
1 (m、 LH,CHCH20); 2.6 (LH,OH) [0023] 7.3−0−メチルスルホニル2−メトキシメチレン1
−0ベンジルプロパン1.3−ジオール760m1の無
水ジエチルエーテルと40m1の無水CH2Cl2との
混合物中の化合物6 (4g、0.019モル)の溶液
に、CI SO2Me (2,24m1 ; 0. 0
29モル)を滴加した。該混合物を室温で24時間撹拌
した。CH2Cl 2で抽出した後に、pH7となるま
で有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶剤を蒸発
させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(溶離
液CH2Cl 2 /MeOH99: 1)にかけると
粘稠油として化合物7 (4,6g、 84%)を得
た。 [0024] 分子量=288TLCr f : 0. 7 (CH2
CI2 /MeOH95:5) シリカゲル IR: (Cm−’):1350 (SO2);1
170(SO2); 1100 (C−0−C) ’ HNMR60MHz、CDCl3 、TMS6 :
4. 35 (d、 2H,CH203O2)
; 3. 3−3、 6 (m、 7H) : 3.0 (s、3H,SC2CH3) ; 2.
3 (m、 LH,CHCH20) [0025] N、 N−(オクタデシルメチル)アミン以外の相異な
るN、 N−(メチルアルキル)アミンはI、 G、
FarbeningA、G、仏国第784599号(
1935)により対応のアルキルハライドとメチルアミ
ンから得られた。 [0026] 8、 1−N、 N−メチルアルキル)アミノ2−メト
キシ>:くメチレン3−0−ベンジルオキシプロパン8
DMSO(15ml)に溶かした化合物7 (0,01
6モル)を、DMS○(60ml)中のN、 N−(メ
チルアルキル)アミン(0,0,16モル)とEt3N
(1゜4m1)との溶液に添加した。該混合物を80℃
で24時間撹拌した。減圧下にDMS○を除去した後に
、残渣をCH2CI 2に溶解させ、有機層を水洗し、
乾燥させた。粗製物をクロマトグラフィー(溶離液CH
2Cl2/MeOH98: 2)にかけると化合物8を
得た。 [0027] [0028] 9、 3−N、 N−(メチルアルキル)アミノ2−メ
トキシメチレンプロパン1−オール9 化合物8をC’HCl 3中で10%Pd/Cを用いて
水添分解(40ps i、、40℃で5時間)すること
により化合物9を得た。 [0029] 9 aR=c+ 2’H25(収率79%−粘稠油)T
LCr f : 0.36 (CH2C12/MeOH
90:10) 9 bR=c+ a H33(収率87%)TLCrf
:o。39 (CH2C12/ MeOH90:10
) 9cR=C+ s H37(収率85%)TLCr f
: 0.39 (CH2C12/MeOH90:10
) 分子量=385 IR: (cm ’):3450 (OH);11
0’O(C−0−C) ’ HNMR60MHz、CDC13,TMSδ: 5
. 3 (IH,CH) ;3. 3−3.8
(m、 7H9○CH3、2CH20) 2.
7 (m、 7H,NCH3及びCH2−N−CH
2); 2、 2 (m、 LH,CHCH20) : 1
. 25大きい一重項、2nH,NCH2(CHz )
n CH3; 0.9(t、3H,CH3) [00301本発明を次の実施例によって更に良く説明
する。 [00311
【実施例10]
3−N、N−(メチルアルキル)アミノ2−メトキシメ
チレンプロパン1−〇 一ホスホコリン アルキル基は−C12825,Cl6833及び−Cl
8837を表わす。 [0032]無水ベンゼン(20ml)中の化合物9(
7ミリモル)と3mlのN E t 3との冷却した(
5℃)撹拌溶液に、4mlのC6H6中の2−クロロ2
オキソ1. 3. 2−ジオキサホスホラン(2g、1
4ミリモル)を窒素循環下に添加した。該混合物を室温
で8時間撹拌し次いで濾過した。濾液を減圧下に蒸発さ
せ残渣を無水CH3CN (50ml)に溶解させ、反
応器に移送した。ガス状NMe 3で飽和させたCH3
CN30m1を添加し、該混合物を24時間65℃に加
熱した。 溶剤を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー(溶離液CHCl :l /MeOH90: 10
. 70:30,30ニア0次いでMeOH)にかける
と標記化合物が得られた。 [0033] 10aR=C+ 2 H2s (収率
40%)MH”=467 TLCr f : 0.25 (CHCl3 /MeO
H/NH40H70:30ニア) 10bR=c+ 6 H33(収率44%)MH”=5
23TLCr f : 0.26 (CHCl3 /M
eOH/NH2○H70:30ニア) 10cR=Ct a H37(収率45%)MH”=5
51TLCr f : 0.26 (CHCl3 /M
eOH/NH40H70: 30 : 7) IR: (Cm−1):1240 (P=O):1
100(C−0−C); 1040 (P=0)ト’
HNMR500MH2,CH30D、TMSδ: 0.
85 (t、 3H,CH3) : 1. 2
[大きい一重項。 2nH,(CH2)、] : 1.45 (m、2
H,NCH2CH2); 2.0 ; (m、LH,
CHCH20);2、 15 (s、 3H,NCH
3) ;2、 3 (m、 4H,CH2N−CH
2) :3、 15 [3,9H,N十 (CH3
)3] ; 3. 35(s、3H,OCH3); 3゜4 (d、2H9CH20CH3); 3.55
(m、 2H,CH2N”) : 3. 85
(m、 2H。 CH20P) : 4. 25 (m、 2H,P
OCH2)。 [0034] 【実施例11】 3−N、N−(メチルアルキル)アミノ2−メトキシメ
チレン1−[6’−(N−ピリジニウム)ペンチルカル
ボキシ]プロパンプロミド アルキル基は−C12H25・、 Cl6H33及び
−CI 7 H37を表わす。 15m1のエタノール無含有トリクロロメタン中の化合
物9(9ミリモル)とトリエチルアミン(25ミリモル
)との溶液を、10m1の同じ溶剤中の5−ブロモヘキ
サノイルクロライド(10ミリモル)の溶液に0℃で窒
素循環下に滴加した。次いで該混合物を室温で約15時
間撹拌し、溶剤の蒸発後に、30m1の無水ピリジンを
、得られた残渣に添加し、次いで該混合物を80℃で窒
素の循環下に24時間撹拌した。ピリジンを真空中で除
去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液CHC
l3次いでCHC13/Me OH90: 10)によ
り精製すると標記化合物が得られた。 [0035] 11 aR=ct 2 H2s (収率68%)11
bR=cx a H33(収率60%)11 cR=
c+ a H37(収率71%)IR: (cm
’):1100 (C−0−C);1740 (Cm
O); 1640 (ピリジン)’ HNMR500
MHz、CDCl3 、TMSδ: 0. 85 (t
、 3H,CH3) : 1. 2 [大きい一重
項、 2nH,、(CH2) n、] : 2.
2 (S、 3H,NCH3); 2、 35 [t、 2H,C(0) CH2F
: 3. 35(s、 3H,OCH:l )’
; 3. 45 (d、 2H,CH2−OC
H3) [0036]
チレンプロパン1−〇 一ホスホコリン アルキル基は−C12825,Cl6833及び−Cl
8837を表わす。 [0032]無水ベンゼン(20ml)中の化合物9(
7ミリモル)と3mlのN E t 3との冷却した(
5℃)撹拌溶液に、4mlのC6H6中の2−クロロ2
オキソ1. 3. 2−ジオキサホスホラン(2g、1
4ミリモル)を窒素循環下に添加した。該混合物を室温
で8時間撹拌し次いで濾過した。濾液を減圧下に蒸発さ
せ残渣を無水CH3CN (50ml)に溶解させ、反
応器に移送した。ガス状NMe 3で飽和させたCH3
CN30m1を添加し、該混合物を24時間65℃に加
熱した。 溶剤を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー(溶離液CHCl :l /MeOH90: 10
. 70:30,30ニア0次いでMeOH)にかける
と標記化合物が得られた。 [0033] 10aR=C+ 2 H2s (収率
40%)MH”=467 TLCr f : 0.25 (CHCl3 /MeO
H/NH40H70:30ニア) 10bR=c+ 6 H33(収率44%)MH”=5
23TLCr f : 0.26 (CHCl3 /M
eOH/NH2○H70:30ニア) 10cR=Ct a H37(収率45%)MH”=5
51TLCr f : 0.26 (CHCl3 /M
eOH/NH40H70: 30 : 7) IR: (Cm−1):1240 (P=O):1
100(C−0−C); 1040 (P=0)ト’
HNMR500MH2,CH30D、TMSδ: 0.
85 (t、 3H,CH3) : 1. 2
[大きい一重項。 2nH,(CH2)、] : 1.45 (m、2
H,NCH2CH2); 2.0 ; (m、LH,
CHCH20);2、 15 (s、 3H,NCH
3) ;2、 3 (m、 4H,CH2N−CH
2) :3、 15 [3,9H,N十 (CH3
)3] ; 3. 35(s、3H,OCH3); 3゜4 (d、2H9CH20CH3); 3.55
(m、 2H,CH2N”) : 3. 85
(m、 2H。 CH20P) : 4. 25 (m、 2H,P
OCH2)。 [0034] 【実施例11】 3−N、N−(メチルアルキル)アミノ2−メトキシメ
チレン1−[6’−(N−ピリジニウム)ペンチルカル
ボキシ]プロパンプロミド アルキル基は−C12H25・、 Cl6H33及び
−CI 7 H37を表わす。 15m1のエタノール無含有トリクロロメタン中の化合
物9(9ミリモル)とトリエチルアミン(25ミリモル
)との溶液を、10m1の同じ溶剤中の5−ブロモヘキ
サノイルクロライド(10ミリモル)の溶液に0℃で窒
素循環下に滴加した。次いで該混合物を室温で約15時
間撹拌し、溶剤の蒸発後に、30m1の無水ピリジンを
、得られた残渣に添加し、次いで該混合物を80℃で窒
素の循環下に24時間撹拌した。ピリジンを真空中で除
去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液CHC
l3次いでCHC13/Me OH90: 10)によ
り精製すると標記化合物が得られた。 [0035] 11 aR=ct 2 H2s (収率68%)11
bR=cx a H33(収率60%)11 cR=
c+ a H37(収率71%)IR: (cm
’):1100 (C−0−C);1740 (Cm
O); 1640 (ピリジン)’ HNMR500
MHz、CDCl3 、TMSδ: 0. 85 (t
、 3H,CH3) : 1. 2 [大きい一重
項、 2nH,、(CH2) n、] : 2.
2 (S、 3H,NCH3); 2、 35 [t、 2H,C(0) CH2F
: 3. 35(s、 3H,OCH:l )’
; 3. 45 (d、 2H,CH2−OC
H3) [0036]
【実施例12] 3−N、 N−(メチルアルキル)ア
ミノ2−メトキシメチレン1− [6,’ −(N−ピ
リジニウム)ペンチルカルバモイルオキシ]プロパンプ
ロミド アルキル基は−C+ 2 H2s 5. C1a H
33及び−Cl s H3yを表わす。 [0037]化合物9 (9ミリモル)、ベンゼン中の
5−ブロモペンイルイソシアネート(12ミリモル)及
び30m1のピリジンの混合物を80℃で窒素の循環下
に2日間加熱した。ピリジンを真空中で除去し、得られ
た残渣をCHCl3に溶かし、洗浄し、乾燥させた。溶
剤を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(溶離液はC
HCl3次いでCHCl 3 /MeOH95: 5.
90 :10である)にかけると標記化合物が得られた
。 [0038] 12 aR=cz 2 H2s (収率49%)12
bR=c+ 6H33(収率52%)12 CR=Ct
s H37(収率62%)IR: (cm−’):
1100 (C−0−C); 1640 (ピリジン
)1720 (CONH); 3350 (NH) ’ HNMR500MHz、CDCl3 、TMSδ:
0. 90 (t、 3H,CH3) ;1.2
[大きい一重項、2nH,(CH2)n ] ;2、
15 (s、 3H,NCH3); 3. 25
[t、 2H,C(0) NHCH2] ; 3.35 (s、3H,OCH3); 3゜CH2−
0CH3); 5.1 (t、2H,CH2N=): 5゜NH) [0039] (d。 (d。 2H。 H 【実施例13] 3−N、N−(メチルアルキル)アミノ2−メトキシ1
− [6’−(N−ピペリジニウム)ペンチルカルバモ
イルオキシ]プロパンプロミドアルキル基は一012H
25、Cl6H33,及び−C+ s H37を表わす
。 この化合物はピリジンの代りにピペリジンを用いる以外
は実施例12に記載したのと同じ方法によって製造した
。 [0040,1 13aR=c+ 2 H2s (収率49%)13
bR=c+ a H33(収率42%)13cR=C+
s H37(収率53%)IR: (cm ’)
:1100 (C−0−C);1720 (CONH)
; 3350 (NH)’ HNMR,500MHz、
CDC13,TMSδ: 0. 85 (t、 3H
,CH3) :1.2[大きい一重項、 2 nH
,(CH2) n ] :2、 15 (s、 3
H,NCH3) :3、 25 [t、 2H,C
(0) NHCH2] :3、 35 (s、
3H,OCH3) ; 3. 4 (d、 2H。 CH20CH3): 5 (t、 2H,CH2N”) ; 5. 6
(d、 LH,NH) [0041] 【実施例14】 3−N、N−(メチルアルキル)アミノ2−メトキシ1
[6’−(N−ピロリラム)ペンチルカルバモイルオキ
シ]プロパンプロミド アルキル基は−C12825,Cl6833.及び−C
+ s H37を表わす。 C・ A−−C−N)I (C)1.)、、 n−5、Y−一
[0042]この化合物はピリジンの代りにビロールを
用いる以外は実施例12に記載したのと同じ方法によっ
て製造した。 [0043] 14aR=C+ 2 H2s (収率53%)14b
R=C+ a H33(収率61%)14cR=c+
s H37(収率48%)IR: (Cm−1):1
100 (C−0−C):1720 (CONH);
3350 (NH)’ HNMR,500MHz、CD
Cl3 、TMSδ:0.85 (t、3H,CH3)
:1.2[大きい一重項、2nH,(CH2)n ]
;2、 2 (s、 3H,NCH3) :
3. 25 [t、 2H。 C(0)NHCH2] ; 3.35 (s、3H,OCH3); 3.4 (
d、2HCH2−〇−CH5) 5 (t、2H,CH2N”): 5.6 (d、
LH,NH) [0044]
ミノ2−メトキシメチレン1− [6,’ −(N−ピ
リジニウム)ペンチルカルバモイルオキシ]プロパンプ
ロミド アルキル基は−C+ 2 H2s 5. C1a H
33及び−Cl s H3yを表わす。 [0037]化合物9 (9ミリモル)、ベンゼン中の
5−ブロモペンイルイソシアネート(12ミリモル)及
び30m1のピリジンの混合物を80℃で窒素の循環下
に2日間加熱した。ピリジンを真空中で除去し、得られ
た残渣をCHCl3に溶かし、洗浄し、乾燥させた。溶
剤を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(溶離液はC
HCl3次いでCHCl 3 /MeOH95: 5.
90 :10である)にかけると標記化合物が得られた
。 [0038] 12 aR=cz 2 H2s (収率49%)12
bR=c+ 6H33(収率52%)12 CR=Ct
s H37(収率62%)IR: (cm−’):
1100 (C−0−C); 1640 (ピリジン
)1720 (CONH); 3350 (NH) ’ HNMR500MHz、CDCl3 、TMSδ:
0. 90 (t、 3H,CH3) ;1.2
[大きい一重項、2nH,(CH2)n ] ;2、
15 (s、 3H,NCH3); 3. 25
[t、 2H,C(0) NHCH2] ; 3.35 (s、3H,OCH3); 3゜CH2−
0CH3); 5.1 (t、2H,CH2N=): 5゜NH) [0039] (d。 (d。 2H。 H 【実施例13] 3−N、N−(メチルアルキル)アミノ2−メトキシ1
− [6’−(N−ピペリジニウム)ペンチルカルバモ
イルオキシ]プロパンプロミドアルキル基は一012H
25、Cl6H33,及び−C+ s H37を表わす
。 この化合物はピリジンの代りにピペリジンを用いる以外
は実施例12に記載したのと同じ方法によって製造した
。 [0040,1 13aR=c+ 2 H2s (収率49%)13
bR=c+ a H33(収率42%)13cR=C+
s H37(収率53%)IR: (cm ’)
:1100 (C−0−C);1720 (CONH)
; 3350 (NH)’ HNMR,500MHz、
CDC13,TMSδ: 0. 85 (t、 3H
,CH3) :1.2[大きい一重項、 2 nH
,(CH2) n ] :2、 15 (s、 3
H,NCH3) :3、 25 [t、 2H,C
(0) NHCH2] :3、 35 (s、
3H,OCH3) ; 3. 4 (d、 2H。 CH20CH3): 5 (t、 2H,CH2N”) ; 5. 6
(d、 LH,NH) [0041] 【実施例14】 3−N、N−(メチルアルキル)アミノ2−メトキシ1
[6’−(N−ピロリラム)ペンチルカルバモイルオキ
シ]プロパンプロミド アルキル基は−C12825,Cl6833.及び−C
+ s H37を表わす。 C・ A−−C−N)I (C)1.)、、 n−5、Y−一
[0042]この化合物はピリジンの代りにビロールを
用いる以外は実施例12に記載したのと同じ方法によっ
て製造した。 [0043] 14aR=C+ 2 H2s (収率53%)14b
R=C+ a H33(収率61%)14cR=c+
s H37(収率48%)IR: (Cm−1):1
100 (C−0−C):1720 (CONH);
3350 (NH)’ HNMR,500MHz、CD
Cl3 、TMSδ:0.85 (t、3H,CH3)
:1.2[大きい一重項、2nH,(CH2)n ]
;2、 2 (s、 3H,NCH3) :
3. 25 [t、 2H。 C(0)NHCH2] ; 3.35 (s、3H,OCH3); 3.4 (
d、2HCH2−〇−CH5) 5 (t、2H,CH2N”): 5.6 (d、
LH,NH) [0044]
【実施例15】
3−N、N−(メチルアルキル)アミノ2−メトキシ1
−[6’−(N−ピロリジニウム)ペンチルカルバモイ
ルオキシ]プロパンプロミド アルキル基は−C16H33,C17H3S、及び−C
r s H37を表わす。 A=−(j、−NH(CHz)s、n=5、Y=−=C
Iこの化合物はピリジンの代りにピロリジンを用いる以
外は実施例12に記載したのと同じ方法によって製造し
た。 [0045] 15 aR=c+ 2 H2s (収率49%)15
bR=c+ 6 H33(収率45%)15 CR=
C+ a H37(収率56%)IR: (Cm−’
): 1100 (C−〇−C);1720 (CO
NH); 3350 (NH)’ HNMR,500M
Hz、CDCl3 、TMSδ: 0.85 (t、3
H,CH3):1.2[大きい一重項、2nH,(CH
z )n ] :2、 15 (s、 3H,N
CH3) ; 3. 25 [t、 2H,C(
0)NHCH2] ; 3.35 (s、3H,OCH:l ): 3.4
(d、2H。 CH2−〇−CH5): 5、 1 (t、 2H,CH2N”) : 5
. 6 (d、 LH。 NH) [0046]毒性試験 本発明の化合物の毒性は常法によってマイスにおける経
口投与により測定された。本発明の化合物のLDso値
は650mg/kgよりも大きい。 [0047]薬理拭験 本発明の化合物はそれらが試験管内で腫瘍細胞の増殖を
阻止する能力について試験された。 [00481本発明の化合物は24時間後にHL60及
びA、427腫瘍細胞増殖を阻止した。 HL60:前骨髄球性白血病細胞系列(cell l
ine) A、427:肺ガン細胞系列 [0049]本発明の化合物は0.02mMの投薬量で
細胞性塞栓効果を示し、この投薬量は2種類の人間腫瘍
細胞系列について有毒な投与量ではない。全体的には、
肺ガン細胞系列は前骨髄球性白血病細胞系列よりもずっ
と感作性であった。 [00501長期増殖における本発明の化合物の作用は
以下により詳細に記載された。本発明の実施例化合物の
全てを試験し且つ新形成細胞生長を阻止すると見出され
た主要な類縁化合物の1種:1−0−オクタデシル−2
−〇−メチルグリセロー3−ホスホコリン(ET180
CH3又はメトキシPAF;Andreesen 1
988)と対比した。 [00511この研究については、A、427と呼ぶ肺
ガン細胞系列を使用した;該細胞系列は基質依存性細胞
である。 [0052] A、427細胞は、ピルビン酸ナトリウ
ムと非必須アミノ酸(Flow Labs)とを含有
し且つ10%の子牛血清(FBS : G i bc
o)を補給したEMEM媒体中で培養された。成育媒体
は100U/mlのペニシリンと100μg/mlのス
トレプトマイシン(、Flow Lab、s)とを含
有する。 [00533本発明の化合物及び対比化合物ET180
CH3(Bachem;スイス)は60%のエタノール
と40%の燐酸塩緩衝塩水(PBS;Flow La
bS)とを含有する溶液に溶解させた。逓減希釈液をF
BS中で調製した。試験した投薬量は0.02mMであ
った。処理時間は87℃で24時間持続させた。 [0054]長期の細胞増殖及び生存における本発明化
合物の効果はA、427の平板培養効率及び集落の形態
によって評価された。この研究を行なうのに、24時間
本発明の化合物で前もって処理したA、427細胞を2
5cm3の生育領域の組織培養フラスコ中に播種した。 [00551次いで、これらの細胞培養物を15日間3
7℃で培養した。この培養期間の終了時に、細胞培養物
をPBSで2回すすぎ、70%エタノールで30分間固
定し、10%のギームサ染色液(Sigma Che
micals社)で30分間染色した。 [0056] の如く算出した「相対的な平板培養効率(P、 E、
) J値として表わされ、次の表に要約した。 [0057]本発明の化合物での処理後に形成された集
落はそれらの整然とした輪郭を失ない、ギームサ染色液
に対して反応度が低く、全体的に集落の大きさは未処理
集落の大きさよりも小さいことが見出された。 [0058] [0059]統計的な記号は各々の実施例化合物と対比
化合物ET180CH3との間の比較を記載する。相異
なる記号;NS、 *、 **及び***は結果が
それぞれ意義なし、有意義、きわめて有意義及び高度に
有意義であることを意味する。 [00601薬量試験 人間の治療においては、本発明の化合物は静脈内投与に
よって投与されるのが好ましい。通常の薬量は1日につ
き2.5〜5mg/dm2であり、緩慢に潅流させて1
ケ月当り3〜6日間投与を行なう。
−[6’−(N−ピロリジニウム)ペンチルカルバモイ
ルオキシ]プロパンプロミド アルキル基は−C16H33,C17H3S、及び−C
r s H37を表わす。 A=−(j、−NH(CHz)s、n=5、Y=−=C
Iこの化合物はピリジンの代りにピロリジンを用いる以
外は実施例12に記載したのと同じ方法によって製造し
た。 [0045] 15 aR=c+ 2 H2s (収率49%)15
bR=c+ 6 H33(収率45%)15 CR=
C+ a H37(収率56%)IR: (Cm−’
): 1100 (C−〇−C);1720 (CO
NH); 3350 (NH)’ HNMR,500M
Hz、CDCl3 、TMSδ: 0.85 (t、3
H,CH3):1.2[大きい一重項、2nH,(CH
z )n ] :2、 15 (s、 3H,N
CH3) ; 3. 25 [t、 2H,C(
0)NHCH2] ; 3.35 (s、3H,OCH:l ): 3.4
(d、2H。 CH2−〇−CH5): 5、 1 (t、 2H,CH2N”) : 5
. 6 (d、 LH。 NH) [0046]毒性試験 本発明の化合物の毒性は常法によってマイスにおける経
口投与により測定された。本発明の化合物のLDso値
は650mg/kgよりも大きい。 [0047]薬理拭験 本発明の化合物はそれらが試験管内で腫瘍細胞の増殖を
阻止する能力について試験された。 [00481本発明の化合物は24時間後にHL60及
びA、427腫瘍細胞増殖を阻止した。 HL60:前骨髄球性白血病細胞系列(cell l
ine) A、427:肺ガン細胞系列 [0049]本発明の化合物は0.02mMの投薬量で
細胞性塞栓効果を示し、この投薬量は2種類の人間腫瘍
細胞系列について有毒な投与量ではない。全体的には、
肺ガン細胞系列は前骨髄球性白血病細胞系列よりもずっ
と感作性であった。 [00501長期増殖における本発明の化合物の作用は
以下により詳細に記載された。本発明の実施例化合物の
全てを試験し且つ新形成細胞生長を阻止すると見出され
た主要な類縁化合物の1種:1−0−オクタデシル−2
−〇−メチルグリセロー3−ホスホコリン(ET180
CH3又はメトキシPAF;Andreesen 1
988)と対比した。 [00511この研究については、A、427と呼ぶ肺
ガン細胞系列を使用した;該細胞系列は基質依存性細胞
である。 [0052] A、427細胞は、ピルビン酸ナトリウ
ムと非必須アミノ酸(Flow Labs)とを含有
し且つ10%の子牛血清(FBS : G i bc
o)を補給したEMEM媒体中で培養された。成育媒体
は100U/mlのペニシリンと100μg/mlのス
トレプトマイシン(、Flow Lab、s)とを含
有する。 [00533本発明の化合物及び対比化合物ET180
CH3(Bachem;スイス)は60%のエタノール
と40%の燐酸塩緩衝塩水(PBS;Flow La
bS)とを含有する溶液に溶解させた。逓減希釈液をF
BS中で調製した。試験した投薬量は0.02mMであ
った。処理時間は87℃で24時間持続させた。 [0054]長期の細胞増殖及び生存における本発明化
合物の効果はA、427の平板培養効率及び集落の形態
によって評価された。この研究を行なうのに、24時間
本発明の化合物で前もって処理したA、427細胞を2
5cm3の生育領域の組織培養フラスコ中に播種した。 [00551次いで、これらの細胞培養物を15日間3
7℃で培養した。この培養期間の終了時に、細胞培養物
をPBSで2回すすぎ、70%エタノールで30分間固
定し、10%のギームサ染色液(Sigma Che
micals社)で30分間染色した。 [0056] の如く算出した「相対的な平板培養効率(P、 E、
) J値として表わされ、次の表に要約した。 [0057]本発明の化合物での処理後に形成された集
落はそれらの整然とした輪郭を失ない、ギームサ染色液
に対して反応度が低く、全体的に集落の大きさは未処理
集落の大きさよりも小さいことが見出された。 [0058] [0059]統計的な記号は各々の実施例化合物と対比
化合物ET180CH3との間の比較を記載する。相異
なる記号;NS、 *、 **及び***は結果が
それぞれ意義なし、有意義、きわめて有意義及び高度に
有意義であることを意味する。 [00601薬量試験 人間の治療においては、本発明の化合物は静脈内投与に
よって投与されるのが好ましい。通常の薬量は1日につ
き2.5〜5mg/dm2であり、緩慢に潅流させて1
ケ月当り3〜6日間投与を行なう。
Claims (4)
- 【請求項1】次式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Rは10〜20個の炭素原子を含有するアルキ
ル基であり:Aは ▲数式、化学式、表等があります▼を表 わし、nは2〜10の整数であり;Yは次の第4級アン
モニウム:アンモニウム、アルキルアンモニウム、ジア
ルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウム、ピリ
ジニウム、ピペリジニウム、ピロリウム又はピロリジニ
ウムを表わし、各々のアルキル基は1〜6個の炭素原子
を有するものである)の3−(N−メチル−N−アルキ
ル)アミノ2−メトキシメチレンプロパン1−オール化
合物及びそれの製薬上許容しうる塩。 - 【請求項2】非プロトン溶剤中でトリエチルアミンの存
在下に0〜80℃の温度で窒素を循環させながら、次式
(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中Rは前述の如くである)の3−(N−メチル−N
−アルキル)アミノ2− メトキシメチレンプロパンオールを、▲数式、化学式、
表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼(
但しnは前述の如く である)から選んだ化合物の化学量論量よりも10〜1
00%過剰量及び基Yの前述した第4級アンモニウムと
組合せたアミン即ちアンモニア、N−アルキルアミン、
N,N−ジアルキルアミン、N,N,N−トリアルキル
アミン、ピリジン、ピペリジン、ピロール及びピロリジ
ンから選んだ化合物Zの化学量論量よりも30〜50%
過剰量と反応させることからなる請求項1記載の化合物
の製造方法。 - 【請求項3】選択した投与方式に適当な希釈剤及び/又
は担体と組合せて、有効成分として請求項1記載の化合
物を少なくとも1種有効量で含有してなる製薬組成物。 - 【請求項4】緩慢に潅流させながら1ケ月当り3〜6日
間1日につき2.5〜5mg/dm^2の投薬量で投与
される請求項3記載の組成物。
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