JPH0421691A - ホスファチジルコリン誘導体の製造方法 - Google Patents
ホスファチジルコリン誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、リポソームの素材等として有用なホスファチ
ジルコリン誘導体の製造方法及びその中間体に関する。
ジルコリン誘導体の製造方法及びその中間体に関する。
[従来の技術]
ホスファチジルコリン鰐導体の製造方法としては、大別
して、グリセロホスファチジルコリン誘導体を原料とし
、これをジアシル化する方法と、ジアシル化グリセロー
ルを原料とし、これにコリン基を導入する方法がある。
して、グリセロホスファチジルコリン誘導体を原料とし
、これをジアシル化する方法と、ジアシル化グリセロー
ルを原料とし、これにコリン基を導入する方法がある。
このうち、ジアシル化グリセロールを原料とするホスフ
ァチジルコリン誘導体の合成方法としては、Liebi
gs Ann、Ches+、709,226−230
(1967)に記載の方法が知られている。
ァチジルコリン誘導体の合成方法としては、Liebi
gs Ann、Ches+、709,226−230
(1967)に記載の方法が知られている。
この方法は下記反応式で示すように、2,2−ジアシル
化グリセロールとシクロロリン酸β−ブロムエチルを縮
合させて1,2−ジアシル化グリセロールモノクロロリ
ン酸β−ブロムエチルを合成し、これを加水分解して脱
塩素化し、1,2−ジアシル化グリセロール−リン酸β
−ブロムエチルエステルとなし、これにトリメチルアミ
ンを縮合させて、ホスファチジルコリン・臭化水素塩を
得、これを炭酸銀で脱臭化水素する方法である。
化グリセロールとシクロロリン酸β−ブロムエチルを縮
合させて1,2−ジアシル化グリセロールモノクロロリ
ン酸β−ブロムエチルを合成し、これを加水分解して脱
塩素化し、1,2−ジアシル化グリセロール−リン酸β
−ブロムエチルエステルとなし、これにトリメチルアミ
ンを縮合させて、ホスファチジルコリン・臭化水素塩を
得、これを炭酸銀で脱臭化水素する方法である。
CH20COR
CH20COR
CH20COR
C)120COR
H
H
↓A8.C03
CH20COR
CH0COR
CH20PO2CH2CH2N”(CH3)3[発明が
解決しようとする課題] しかし、この方法で使用するトリメチルアミンは沸点(
4℃)が極めて低いため、縮合反応時反応系外に蒸発し
環境汚染の問題を生しる。また、合成の最終段階での炭
酸銀の使用は種々の問題を生しる。即ち、得られたホス
ファチジルコリン誘導体が医薬品のリポソーム製剤用原
料として使用される場合には、銀化合物の残存を防止す
るために極めて厳密な精製が要求され、また、一方、環
境保全の観点から、製造に際して生ずる廃液中の銀イオ
ンの回収という煩雑な操作が要求されるのである。
解決しようとする課題] しかし、この方法で使用するトリメチルアミンは沸点(
4℃)が極めて低いため、縮合反応時反応系外に蒸発し
環境汚染の問題を生しる。また、合成の最終段階での炭
酸銀の使用は種々の問題を生しる。即ち、得られたホス
ファチジルコリン誘導体が医薬品のリポソーム製剤用原
料として使用される場合には、銀化合物の残存を防止す
るために極めて厳密な精製が要求され、また、一方、環
境保全の観点から、製造に際して生ずる廃液中の銀イオ
ンの回収という煩雑な操作が要求されるのである。
本発明の目的は、かかる課題を解決し、ホスファチジル
コリン誘導体の簡易な製造方法を提供することにある。
コリン誘導体の簡易な製造方法を提供することにある。
[課題を解決するための手段]
本発明者らは、上記の課題を解決すべくホスファチジル
コリン誘導体の新規な製造方法につき、鋭意研究した結
果、トリメチルアミンや銀化合物を使用しない簡易な方
法を見出し、本発明を完成するに至った。
コリン誘導体の新規な製造方法につき、鋭意研究した結
果、トリメチルアミンや銀化合物を使用しない簡易な方
法を見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、式[I1
%式%
[]
(式中、R1は炭素数10〜24の直鎖状又は分枝状の
アルキル基を表す。) で示される化合物に、オキシハロゲン化リンを反応させ
て、式[I1] %式% (式中、 Xはハロゲン原子を表し、 R1は前記と 同し。) て示される化合物とし、三級アミンの存在下、これに、
式[■コ HO(CH2)−N“R弓・Y−[ml(式中、R2は
低級アルキル基を表し、Y−は硫酸イオン、アルキル硫
酸イオン又はスルホン酸イオンを表し、nは2〜10の
整数を表す。)で示される化合物を反応させ、次いて、
塩基性物質の存在下、水と反応させる、式[IV]CH
20COR1 (式中、R+、R2及びnは前記と同し。)で示される
ホスファチジルコリン誘導体の製造方法の発明である。
アルキル基を表す。) で示される化合物に、オキシハロゲン化リンを反応させ
て、式[I1] %式% (式中、 Xはハロゲン原子を表し、 R1は前記と 同し。) て示される化合物とし、三級アミンの存在下、これに、
式[■コ HO(CH2)−N“R弓・Y−[ml(式中、R2は
低級アルキル基を表し、Y−は硫酸イオン、アルキル硫
酸イオン又はスルホン酸イオンを表し、nは2〜10の
整数を表す。)で示される化合物を反応させ、次いて、
塩基性物質の存在下、水と反応させる、式[IV]CH
20COR1 (式中、R+、R2及びnは前記と同し。)で示される
ホスファチジルコリン誘導体の製造方法の発明である。
また、本発明は、式[I1]
%式%
(式中、R1及びXは前記と同し。)
で示される化合物の発明である。
即ち、本発明は、1,2−ジアシル化グリセロールの水
酸基にジハロゲノホスホリル基を導入し、そのハロゲン
原子の一つを、予め4級アンモニウム塩化したアルコー
ルと置換して、1.2−ジアシル化グリセロールのモノ
ハロケノリン酸エステルとなし、これを塩基性物質の存
在下、水で処理して、脱ハロゲン原子反応と分子内塩化
を同時に行う、ホスファチジルコリン誘導体の製造方法
の発明、及び、その方法の中間体となる化合物の発明で
ある。
酸基にジハロゲノホスホリル基を導入し、そのハロゲン
原子の一つを、予め4級アンモニウム塩化したアルコー
ルと置換して、1.2−ジアシル化グリセロールのモノ
ハロケノリン酸エステルとなし、これを塩基性物質の存
在下、水で処理して、脱ハロゲン原子反応と分子内塩化
を同時に行う、ホスファチジルコリン誘導体の製造方法
の発明、及び、その方法の中間体となる化合物の発明で
ある。
以下に本発明の詳細な説明する。
まず、前記の式で示される化合物について説明すると、
式[I]で示される化合物は、グリセロ〜ル骨格の2−
位に不斉炭素を有し、0一体及びL−00光学異性体が
存在するが、その各々、或はそtらの混合物のいずれを
も含み、いずれを使用しマも本発明の方法を適用できる
。式[I1におけイR1としては、炭素数10〜24の
アルキル基てあれば特に制約はなく、例えば、デシル基
、トリアらル基、ペンタデシル基、ヘプタデシル基、イ
コシル基及びテトラコシル基等の直鎖状アルキル基、ブ
チルヘキシル基、トリメチルウンデシル基、(トリメチ
ルブチル)トリメチルへブチル基、ヘプチルデシル基、
ジブチルドデシル基等の分校状フルキル基が挙げられる
。
式[I]で示される化合物は、グリセロ〜ル骨格の2−
位に不斉炭素を有し、0一体及びL−00光学異性体が
存在するが、その各々、或はそtらの混合物のいずれを
も含み、いずれを使用しマも本発明の方法を適用できる
。式[I1におけイR1としては、炭素数10〜24の
アルキル基てあれば特に制約はなく、例えば、デシル基
、トリアらル基、ペンタデシル基、ヘプタデシル基、イ
コシル基及びテトラコシル基等の直鎖状アルキル基、ブ
チルヘキシル基、トリメチルウンデシル基、(トリメチ
ルブチル)トリメチルへブチル基、ヘプチルデシル基、
ジブチルドデシル基等の分校状フルキル基が挙げられる
。
式[I1]におけるR1は式[I]の場合と同一の基が
例示でき、式[I1]におけるXはその製建の際に用い
たオキシハロゲン化リンと同一のハロゲン原子である。
例示でき、式[I1]におけるXはその製建の際に用い
たオキシハロゲン化リンと同一のハロゲン原子である。
式[I11]におけるR2としては、例えば、メチル基
、エチル基、プロピル基、イソプロピル基。
、エチル基、プロピル基、イソプロピル基。
ブチル基、イソブチル基、 5ec−ブチル基及びte
rブチル基等の、低級アルキル基が挙げられ、Yとして
は、例えば、硫酸イオン、メチル硫酸イオン、エチル硫
酸イオン等のアルキル硫酸イオン、メタンスルホン酸イ
オン、エタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イ
オン、p−トルエンスルホン酸イオン等の脂肪族又は芳
香族のスルホン酸イオン等が挙げられ、特にアルキル硫
酸イオン、芳香族スルホン酸イオンが好ましい。更に、
式[I11]におけるnは、2〜10の整数であるが、
2〜5の整数がより好ましく、特に2又は3が好ましい
。
rブチル基等の、低級アルキル基が挙げられ、Yとして
は、例えば、硫酸イオン、メチル硫酸イオン、エチル硫
酸イオン等のアルキル硫酸イオン、メタンスルホン酸イ
オン、エタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イ
オン、p−トルエンスルホン酸イオン等の脂肪族又は芳
香族のスルホン酸イオン等が挙げられ、特にアルキル硫
酸イオン、芳香族スルホン酸イオンが好ましい。更に、
式[I11]におけるnは、2〜10の整数であるが、
2〜5の整数がより好ましく、特に2又は3が好ましい
。
式[■コにおけるR1.R2及びnは、式[I]。
式[I1]及び式[mlの場合と同一の基を例示するこ
とができる。
とができる。
前記の式で示される化合物のうち、式[I]で示される
化合物の製法は、J、Chem、Soc、、1951.
2663に記載されており、また、式[mlて示される
化合物の製法は、Chem、Phars、Bu 11.
.37.1249(1989)に記載されているから、
それらに準して製造すればよい。
化合物の製法は、J、Chem、Soc、、1951.
2663に記載されており、また、式[mlて示される
化合物の製法は、Chem、Phars、Bu 11.
.37.1249(1989)に記載されているから、
それらに準して製造すればよい。
次に本発明の製造方法について説明する。
まず、式[I1]で示される化合物は、式[I1て示さ
れる化合物とオキシハロゲン化リンとを一定の仕込み比
で混合し、所定温度にて所定時間攪拌することによりな
され、反応に際し、適当な溶媒を使用し、また、三級ア
ミンを添加して反応を促進させるのが好ましい。
れる化合物とオキシハロゲン化リンとを一定の仕込み比
で混合し、所定温度にて所定時間攪拌することによりな
され、反応に際し、適当な溶媒を使用し、また、三級ア
ミンを添加して反応を促進させるのが好ましい。
この反応に使用するオキシハロゲン化リンとしては、例
えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンオキシフッ化リ
ン及びオキシヨウ化リンが挙げられ、特にオキシ塩化リ
ンが好ましい。また、その使用量は特に制約はないが、
反応を完全に進行させるためには、式[I1て示される
化合物に対し等モル以上が必要である。通常は、次工程
におけるオキシハロゲン化リンの残存をできるだけ抑制
するため、0.01〜0.05倍程度過剰のモル比て使
用される。式[Iコて示される化合物とオキシハロゲン
化リンとの混合は、オキシハロゲン化リン中に式[IF
で示される化合物を徐々に添加する方法で行われる。溶
媒を使用する場合は、式[I]で示される化合物を溶液
で滴下する方法が採用てき、反応が円滑に進行するので
特に好ましい。この場合、式[I1て示される化合物の
みを溶解してもよく、式[I]で示される化合物とオキ
シハロゲン化リンとの双方を夫々溶解してもよい。使用
し得る溶媒としては、原料を溶解し、且つ、それ自体反
応しない溶媒であればいずれてもよく、その具体例とし
ては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロルエタン、クロルヘンゼン等のハロゲン化炭
化水素、ヘンゼン。
えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンオキシフッ化リ
ン及びオキシヨウ化リンが挙げられ、特にオキシ塩化リ
ンが好ましい。また、その使用量は特に制約はないが、
反応を完全に進行させるためには、式[I1て示される
化合物に対し等モル以上が必要である。通常は、次工程
におけるオキシハロゲン化リンの残存をできるだけ抑制
するため、0.01〜0.05倍程度過剰のモル比て使
用される。式[Iコて示される化合物とオキシハロゲン
化リンとの混合は、オキシハロゲン化リン中に式[IF
で示される化合物を徐々に添加する方法で行われる。溶
媒を使用する場合は、式[I]で示される化合物を溶液
で滴下する方法が採用てき、反応が円滑に進行するので
特に好ましい。この場合、式[I1て示される化合物の
みを溶解してもよく、式[I]で示される化合物とオキ
シハロゲン化リンとの双方を夫々溶解してもよい。使用
し得る溶媒としては、原料を溶解し、且つ、それ自体反
応しない溶媒であればいずれてもよく、その具体例とし
ては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロルエタン、クロルヘンゼン等のハロゲン化炭
化水素、ヘンゼン。
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン。
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン。
エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、
酢酸エチル等のエステル類、ホルムアミド。
酢酸エチル等のエステル類、ホルムアミド。
N、N−ジメチルホルムアミド等のアミド類が挙げられ
、ハロゲン化炭化水素がより好ましく、特にクロロホル
ムが好ましい。また、これら溶媒は単独で使用しても、
二種以上を混合して用いてもよい。
、ハロゲン化炭化水素がより好ましく、特にクロロホル
ムが好ましい。また、これら溶媒は単独で使用しても、
二種以上を混合して用いてもよい。
これら溶媒の使用量は、原料を溶解し得る量てあフて、
且つ、反応速度を極端に低下させない量であれは特に制
約はないが、通常、式[I]で示される化合物1モルに
対して、全量が3〜20Lであるように使用され、好ま
しくは、5〜15Lである。
且つ、反応速度を極端に低下させない量であれは特に制
約はないが、通常、式[I]で示される化合物1モルに
対して、全量が3〜20Lであるように使用され、好ま
しくは、5〜15Lである。
本反応の温度は、反応が支障なく進行し得る程度であれ
ばよいが、一般の化学反応と同様に低温の方が副反応を
避けることができ、例えば、−20〜+40℃の範囲で
行うのが好ましい。尚、本反応を、低温で円滑に進行さ
せるためには三級アミンを添加するのが効果的であり、
添加し得る三級アミンの具体例としては、例えば、トリ
エチルアミン。
ばよいが、一般の化学反応と同様に低温の方が副反応を
避けることができ、例えば、−20〜+40℃の範囲で
行うのが好ましい。尚、本反応を、低温で円滑に進行さ
せるためには三級アミンを添加するのが効果的であり、
添加し得る三級アミンの具体例としては、例えば、トリ
エチルアミン。
N、N−ジメチルアニリン及びピリジン等が挙げられ、
特にトリエチルアミンが好ましい。また、その使用量は
式[I]で示される化合物より過剰であればよいが、反
応を更に円滑に進行させるためには、通常、オキシハロ
ゲン化リン1モルに対し2〜10モルが使用される。三
級アミンの添加の時期としては、反応途中に滴下等して
もよいが、当初から添加する方が効果的であり、式[■
コて示される化合物、オキシハロゲン化リンのいずれと
優先して混合してもよい。反応の進行は、例えば、反応
液の一部を適当なアルコールと混合して生成物をエステ
ル化する等して安定な化合物に変換してから、例えば、
薄層クロマトグラフィー等で容易に観察することができ
る。
特にトリエチルアミンが好ましい。また、その使用量は
式[I]で示される化合物より過剰であればよいが、反
応を更に円滑に進行させるためには、通常、オキシハロ
ゲン化リン1モルに対し2〜10モルが使用される。三
級アミンの添加の時期としては、反応途中に滴下等して
もよいが、当初から添加する方が効果的であり、式[■
コて示される化合物、オキシハロゲン化リンのいずれと
優先して混合してもよい。反応の進行は、例えば、反応
液の一部を適当なアルコールと混合して生成物をエステ
ル化する等して安定な化合物に変換してから、例えば、
薄層クロマトグラフィー等で容易に観察することができ
る。
反応終了後は、濃縮、再溶解、濾過、結晶化等の通常の
操作を施し、生成物を単離精製してもよいが、操作を簡
略にし、また、生成物の分解等を避けるためにも、通常
は単離せずに反応液のままで次工程に使用される。
操作を施し、生成物を単離精製してもよいが、操作を簡
略にし、また、生成物の分解等を避けるためにも、通常
は単離せずに反応液のままで次工程に使用される。
次に、本発明の目的物たる式[IV]で示されるホスフ
ァチジルコリン誘導体の製造は、上記の如くして得られ
た式[n]で示される化合物の溶液に、三級アミンの存
在下、前記式[■]て示される化合物を徐々に加え、所
定温度にて所定時間反応させた後、塩基性物質の存在下
、水で処理することにより行われる。
ァチジルコリン誘導体の製造は、上記の如くして得られ
た式[n]で示される化合物の溶液に、三級アミンの存
在下、前記式[■]て示される化合物を徐々に加え、所
定温度にて所定時間反応させた後、塩基性物質の存在下
、水で処理することにより行われる。
前記式[I[]て示される化合物を溶解するための溶媒
の種類及びその量としては、式[II]て示される化合
物の製造方法の説明で挙げた溶媒の種類及び量がそのま
ま例示される。従って、前工程の反応液をそのまま使用
する場合には、何ら新たに溶媒を添加することを要さず
、溶解のための操作も要さない。式[III]で示され
る化合物の使用量としては、式[I[]で示される化合
物より過剰量であれば、特に制約はないが、通常、式[
I11て示される化合物1モルに対して、1〜2モルの
範囲で使用される。尚、前工程の反応液をそのまま使用
する場合には、式[III]で示される化合物の使用量
の計算の基礎となる式[I1]で示される化合物のモル
数は、前工程の原料である式[I1て示される化合物の
モル数を用いることができる。
の種類及びその量としては、式[II]て示される化合
物の製造方法の説明で挙げた溶媒の種類及び量がそのま
ま例示される。従って、前工程の反応液をそのまま使用
する場合には、何ら新たに溶媒を添加することを要さず
、溶解のための操作も要さない。式[III]で示され
る化合物の使用量としては、式[I[]で示される化合
物より過剰量であれば、特に制約はないが、通常、式[
I11て示される化合物1モルに対して、1〜2モルの
範囲で使用される。尚、前工程の反応液をそのまま使用
する場合には、式[III]で示される化合物の使用量
の計算の基礎となる式[I1]で示される化合物のモル
数は、前工程の原料である式[I1て示される化合物の
モル数を用いることができる。
反応に際して存在すべき三級アミンの具体例としては、
例えば、トリエチルアミン、 N、N−ジメチルアニリ
ン及びピリジン等が挙げられ、特にピリジンが好ましい
。また、その量は式[I11]で示される化合物より過
剰であればよい。尚、式[mlて示される化合物を溶液
で滴下する場合は、式[I1]で示される化合物の製造
方法の説明の際に例示した溶媒のいずれかを使用するこ
とも可能であるが、複雑な溶媒系を避けるためにも、こ
の三級アミンを溶媒とするのが好ましい。その場合は、
溶解に必要な最小限の三級アミンが使用されるが、その
量はアミンの種類及び式[mlで示される化合物の種類
により、例えば、式[I11]で示される化合物の重量
の200倍以上に達する場合もある。また、前工程で、
式[I]で示される化合物より過剰の三級アミンを使用
した場合において、式[I1]で示される化合物を前工
程の反応液のまま使用する場合には、既に一定量の三級
アミンが存在しているので、本工程で添加する三級アミ
ンの量は、その不足分て足り、また、既に十分に存在し
ていれば、新たに添加することを要しない。
例えば、トリエチルアミン、 N、N−ジメチルアニリ
ン及びピリジン等が挙げられ、特にピリジンが好ましい
。また、その量は式[I11]で示される化合物より過
剰であればよい。尚、式[mlて示される化合物を溶液
で滴下する場合は、式[I1]で示される化合物の製造
方法の説明の際に例示した溶媒のいずれかを使用するこ
とも可能であるが、複雑な溶媒系を避けるためにも、こ
の三級アミンを溶媒とするのが好ましい。その場合は、
溶解に必要な最小限の三級アミンが使用されるが、その
量はアミンの種類及び式[mlで示される化合物の種類
により、例えば、式[I11]で示される化合物の重量
の200倍以上に達する場合もある。また、前工程で、
式[I]で示される化合物より過剰の三級アミンを使用
した場合において、式[I1]で示される化合物を前工
程の反応液のまま使用する場合には、既に一定量の三級
アミンが存在しているので、本工程で添加する三級アミ
ンの量は、その不足分て足り、また、既に十分に存在し
ていれば、新たに添加することを要しない。
本反応の温度も、式[I1]で示される化合物の製造の
場合と同しく、反応が支障なく進行し得る程度であれば
特に制約はないが、低温の方が好ましく、例えば、−2
0〜+40℃の範囲で行なわれる。
場合と同しく、反応が支障なく進行し得る程度であれば
特に制約はないが、低温の方が好ましく、例えば、−2
0〜+40℃の範囲で行なわれる。
反応の進行は、薄層クロマトグラフィーで容易に観察す
ることができる。
ることができる。
縮合反応終了後に水と共に添加すべき塩基性物質として
は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム等のアルカリ土属又はアルカリ土類金属の
水酸化物、炭酸ナトリウム炭酸カリウム、炭酸カルシウ
ム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属
の炭酸水素塩、トリエチルアミン、 N、N−ジメチル
アニリン及びピリジン等の三級アミン等が挙げられ、特
にアルカリ金属の炭酸水素塩が好ましい。水及び塩基性
物質の使用量は、使用した式[II[]で示される化合
物と等モル乃至それ以上であれば特に制約はないが、通
常は式[■コて示される化合物に対し、水については、
5〜500倍モルであり、塩基性物質については、2〜
100倍モルである。尚、式[I11]で示される化合
物を反応させる際に存在していた三級アミンが、式[m
]で示される化合物よりも過剰であった場合には、その
残存量によっては、塩基性物質の添加量を減少し、又は
、添加そのものを省略することもてきる。
は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム等のアルカリ土属又はアルカリ土類金属の
水酸化物、炭酸ナトリウム炭酸カリウム、炭酸カルシウ
ム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属
の炭酸水素塩、トリエチルアミン、 N、N−ジメチル
アニリン及びピリジン等の三級アミン等が挙げられ、特
にアルカリ金属の炭酸水素塩が好ましい。水及び塩基性
物質の使用量は、使用した式[II[]で示される化合
物と等モル乃至それ以上であれば特に制約はないが、通
常は式[■コて示される化合物に対し、水については、
5〜500倍モルであり、塩基性物質については、2〜
100倍モルである。尚、式[I11]で示される化合
物を反応させる際に存在していた三級アミンが、式[m
]で示される化合物よりも過剰であった場合には、その
残存量によっては、塩基性物質の添加量を減少し、又は
、添加そのものを省略することもてきる。
加水分解後は、水層を分離した後、有機層を濃縮し、適
当な溶媒てカラムクロマトグラフィーに付せば、目的と
するホスファチジルコリン誘導体溶液が得られるから、
これに濃縮、沈殿、結晶化等、通常の単!i操作を施せ
ばよい。得られたホスファチジルコリン誘導体は、必要
に応じ、再結晶、再カラムクロマトグラフィー処理等し
て、更に精製することができる。
当な溶媒てカラムクロマトグラフィーに付せば、目的と
するホスファチジルコリン誘導体溶液が得られるから、
これに濃縮、沈殿、結晶化等、通常の単!i操作を施せ
ばよい。得られたホスファチジルコリン誘導体は、必要
に応じ、再結晶、再カラムクロマトグラフィー処理等し
て、更に精製することができる。
以下に実施例を挙げるが、本発明はこれら実施例により
同等限定されるものではない。尚、実施例に記載した式
[Iコ、[II] 、[m]で示される化合物及び式[
IV]で示されるホスファチジルコリン誘導体の収率、
融点、IR,NMR及び比旋光度の各測定結果は表1,
2及び3にまとめて記載した。
同等限定されるものではない。尚、実施例に記載した式
[Iコ、[II] 、[m]で示される化合物及び式[
IV]で示されるホスファチジルコリン誘導体の収率、
融点、IR,NMR及び比旋光度の各測定結果は表1,
2及び3にまとめて記載した。
[実施例]
参考例11.2−ジアシル化グリセロールの製造(1)
式[]においてR1= n−C15)131である化合
物のラセミ体 DL−2,3−イソプロピリデングリセロール66.1
g(0,5*ol)をトルエン400m1に溶解し、金
属ナトリウム11.5g (0,5*ol)を加えて、
攪拌上還流した。2時間経過後、臭化ヘンシル85.5
g (0,5−01)を1時閏を要して滴下し、そのま
まIR閏還流した。
式[]においてR1= n−C15)131である化合
物のラセミ体 DL−2,3−イソプロピリデングリセロール66.1
g(0,5*ol)をトルエン400m1に溶解し、金
属ナトリウム11.5g (0,5*ol)を加えて、
攪拌上還流した。2時間経過後、臭化ヘンシル85.5
g (0,5−01)を1時閏を要して滴下し、そのま
まIR閏還流した。
反応終了後、得られた溶液を濾過して不溶物を除き、減
圧蒸留して、DL−2,3−イソプロピリデングリセロ
ール−1−ベンジルエーテル93.8gを得た(収率8
4.4%)。更に、その80.0g (0,36*ol
)を10%(v/v)酢酸水溶液2001中で2時間還
流して脱保護し、減圧蒸留により、DL−グリセロール
−】−ヘンシルエーテル54.6g1t得た(収率83
.2%)。
圧蒸留して、DL−2,3−イソプロピリデングリセロ
ール−1−ベンジルエーテル93.8gを得た(収率8
4.4%)。更に、その80.0g (0,36*ol
)を10%(v/v)酢酸水溶液2001中で2時間還
流して脱保護し、減圧蒸留により、DL−グリセロール
−】−ヘンシルエーテル54.6g1t得た(収率83
.2%)。
次いて得られたDL−グリセロール−1−ヘンシルエー
テル50.0g (0,27*ol)とピリジン43.
4g (0,54−ol)とを、四塩化炭素340m1
に溶解させた溶液に、四塩化炭素100m1に塩化バル
ミトイル150g(0,54■of)を溶解した溶液を
、攪拌下、室温で滴下し、更に40℃で4時間攪拌した
。析出した塩を除去後溶媒を留去し、エタノールからD
L−3〜ヘンシル−1,2−ジパルミトイルグリセロー
ルの白色結晶158gを得た(収率87.6%)。
テル50.0g (0,27*ol)とピリジン43.
4g (0,54−ol)とを、四塩化炭素340m1
に溶解させた溶液に、四塩化炭素100m1に塩化バル
ミトイル150g(0,54■of)を溶解した溶液を
、攪拌下、室温で滴下し、更に40℃で4時間攪拌した
。析出した塩を除去後溶媒を留去し、エタノールからD
L−3〜ヘンシル−1,2−ジパルミトイルグリセロー
ルの白色結晶158gを得た(収率87.6%)。
更に、得られた結晶150g (0,23*ol)をn
−ヘキサン1200m1中で、パラジウム黒を触媒とし
て、室温下に水素化し、熱時、触媒を濾別した後、結晶
化させ、0L−1,2−ジパルミトイルグリセロール(
化合物1)の白色結晶122gを得た(収率94.1%
)。
−ヘキサン1200m1中で、パラジウム黒を触媒とし
て、室温下に水素化し、熱時、触媒を濾別した後、結晶
化させ、0L−1,2−ジパルミトイルグリセロール(
化合物1)の白色結晶122gを得た(収率94.1%
)。
(2)式[I]においてR’ = n−c15”3+
T:ある化合物の光学活性体 (1)に於けるDL−2,3−イソプロピリデングリセ
ロールをD−2,3−イソプロピリデングリセロール及
びL−2,3−イソプロピリデングリセロールに夫々代
えて(1)と同様に処理し、夫々相当する1、2ジパル
ミトイルグリセロール(化合物2,3)を得た。
T:ある化合物の光学活性体 (1)に於けるDL−2,3−イソプロピリデングリセ
ロールをD−2,3−イソプロピリデングリセロール及
びL−2,3−イソプロピリデングリセロールに夫々代
えて(1)と同様に処理し、夫々相当する1、2ジパル
ミトイルグリセロール(化合物2,3)を得た。
(3)式[I]においてR’ = n−c17)135
及びn−C13■27である化合物のラセミ体及び光学
活性体、並びニR’=R’R″CH(R”(CH3)2
CHCH2(C)+3)C)lcH2c)+2.R”=
(CH3ン3CC)+2(C)+3>C)l テする
化合物のラセミ体 (1)及び(2)に於ける塩化バルミトイルを塩化ステ
アロイル及び塩化ミリストイルに夫々代えて(1)と同
様に処理し、夫々に相当する1、2−ジアシル化グリセ
ロール(化合物4〜9)を得た。
及びn−C13■27である化合物のラセミ体及び光学
活性体、並びニR’=R’R″CH(R”(CH3)2
CHCH2(C)+3)C)lcH2c)+2.R”=
(CH3ン3CC)+2(C)+3>C)l テする
化合物のラセミ体 (1)及び(2)に於ける塩化バルミトイルを塩化ステ
アロイル及び塩化ミリストイルに夫々代えて(1)と同
様に処理し、夫々に相当する1、2−ジアシル化グリセ
ロール(化合物4〜9)を得た。
また、(1)に於ける塩化バルミトイルを塩化2−(1
,3,3−)リメチルブチル)−5,7,7−ドリメチ
ルオクタノイルに代えて(1)と同様に処理し、相当す
るDL−1,2−ジアシル化グリセロール(化合物10
)を粘稠な液体として得た。
,3,3−)リメチルブチル)−5,7,7−ドリメチ
ルオクタノイルに代えて(1)と同様に処理し、相当す
るDL−1,2−ジアシル化グリセロール(化合物10
)を粘稠な液体として得た。
以下余白
参考例2.ヒドロキシアルキル四級アンモニウム塩の製
造 (1)式[■コにおいてR2=CH3、n=2、Y=ρ
−トルエンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオ
ン、メタンスルホン酸イオン及びメチル硫酸イオン、で
ある化合物2−ヒドロキシ−N、N−ジメチルエチルア
ミン4.5g(0,05mol)及びp−)ルエンスル
ホン酸メチル9゜3g (0,05i+ol)をトルエ
ン501に溶解し、室温下2時間攪拌した。反応終了後
、析出した生成物をa!取し、N−(2−ヒドロキシ1
チル)−N、N、N−) IJ メチルアンモニウム
・p−トルエンスルホネート(化合物11)の白色結晶
11.43を得た。収率82.8%。
造 (1)式[■コにおいてR2=CH3、n=2、Y=ρ
−トルエンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオ
ン、メタンスルホン酸イオン及びメチル硫酸イオン、で
ある化合物2−ヒドロキシ−N、N−ジメチルエチルア
ミン4.5g(0,05mol)及びp−)ルエンスル
ホン酸メチル9゜3g (0,05i+ol)をトルエ
ン501に溶解し、室温下2時間攪拌した。反応終了後
、析出した生成物をa!取し、N−(2−ヒドロキシ1
チル)−N、N、N−) IJ メチルアンモニウム
・p−トルエンスルホネート(化合物11)の白色結晶
11.43を得た。収率82.8%。
また、p−)ルエンスルホン酸メチルをベンゼンスルホ
ン酸メチル、メタンスルホン酸メチル及びジメチル硫酸
に夫々代えて同様に処理し、夫々相当するヒドロキシア
ルキル4級アンモニウム塩(化合物12〜]4)を得た
。
ン酸メチル、メタンスルホン酸メチル及びジメチル硫酸
に夫々代えて同様に処理し、夫々相当するヒドロキシア
ルキル4級アンモニウム塩(化合物12〜]4)を得た
。
尚、ジメチル硫酸を使用した場合は、生成物は液体で得
られ、反応液を濃縮したのみてあった。
られ、反応液を濃縮したのみてあった。
(2)式[■コにおいてR2= C)13c)12、Y
−=p−)ルエンスルホン酸イオン、n=2である化合
物 2−ヒドロキシ−N、N−ジエチルエチルアミン5.9
8(0,05mol)及びp−トルエンスルホン酸エチ
ル10.13 (0,05mol)をキシレン501に
溶解し、5時間攪拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を
留去し、N、N、N−)リエチルーN−(2−ヒドロキ
シエチル)アンモニウム・p−トルエンスルホネート(
化合物15)15.6gを淡黄色油状物として得た。収
率98.0%。
−=p−)ルエンスルホン酸イオン、n=2である化合
物 2−ヒドロキシ−N、N−ジエチルエチルアミン5.9
8(0,05mol)及びp−トルエンスルホン酸エチ
ル10.13 (0,05mol)をキシレン501に
溶解し、5時間攪拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を
留去し、N、N、N−)リエチルーN−(2−ヒドロキ
シエチル)アンモニウム・p−トルエンスルホネート(
化合物15)15.6gを淡黄色油状物として得た。収
率98.0%。
(3)式[■コにおいてR2=CH3、y−=p−トル
エンスルホン酸イオン、n=3である化合物 (1)に於ける2−ヒドロキシ−N、N−ジメチルエチ
ルアミンを3−ヒドロキシ−N、N−ジメチルプロピル
アミンに代えて(1)と同様に処理し、N−(3−ヒド
ロキシプロピル)−N、N、N−)リメチルアンモニウ
ム・p−)ルエンスルホネート(化合物16)の白色結
晶s、ogを得た。収率55.0%。
エンスルホン酸イオン、n=3である化合物 (1)に於ける2−ヒドロキシ−N、N−ジメチルエチ
ルアミンを3−ヒドロキシ−N、N−ジメチルプロピル
アミンに代えて(1)と同様に処理し、N−(3−ヒド
ロキシプロピル)−N、N、N−)リメチルアンモニウ
ム・p−)ルエンスルホネート(化合物16)の白色結
晶s、ogを得た。収率55.0%。
実施例1 、 DL−1,2−ジパルミトイルグリセロ
ールのジクロロリン酸エステル(式[■コ においてR’ = n−clsH31、X=CIである
化合物のラセミ体)の製造 オキシ塩化リン3.1g (20mmol)及びトリエ
チルアミン10.23 (100**ol)をクロロホ
ルム601に溶解した溶液に、同溶媒15−1に化合物
11.1g(2m1Io I )を溶解した溶液を、攪
拌下、0℃で1時間30分を要して滴下し、更に3〜2
0℃で3時間攪拌した。次いて、50℃で減圧下に濃縮
した後、ジエチルエーテル50−1に再溶解して、不溶
物を除いた。再度、減圧下に濃縮して完全に溶媒を留去
し、DL−1,2−ジパルミトイルグリセロールのジク
ロロリン酸エステル1.38gを黄褐色ロウ状固体とし
て得た。収率100%。
ールのジクロロリン酸エステル(式[■コ においてR’ = n−clsH31、X=CIである
化合物のラセミ体)の製造 オキシ塩化リン3.1g (20mmol)及びトリエ
チルアミン10.23 (100**ol)をクロロホ
ルム601に溶解した溶液に、同溶媒15−1に化合物
11.1g(2m1Io I )を溶解した溶液を、攪
拌下、0℃で1時間30分を要して滴下し、更に3〜2
0℃で3時間攪拌した。次いて、50℃で減圧下に濃縮
した後、ジエチルエーテル50−1に再溶解して、不溶
物を除いた。再度、減圧下に濃縮して完全に溶媒を留去
し、DL−1,2−ジパルミトイルグリセロールのジク
ロロリン酸エステル1.38gを黄褐色ロウ状固体とし
て得た。収率100%。
融点:32〜53℃
I Rj;;!i’A : v cta ’ 2940
.2860.1755.1475゜’ H−N M R
(CDCI 3) :δpp+n O,88(t、6)
1.C且−り、1.26(S、48H,(CH2)l
2)、1.62(Im、4H,C0CH2C且2)、2
.32(s+、4)1.C0Cj12)、3.66(−
,2H,C旦。−0P03)、4.22.4.35(s
、2H,CH,0CO)、5.23(w、01.C且) 実施例2.DL−ジパルミトイルホスファチジルコリン
(式[IV]においてR’ =n−C15H3、R2=
CH3、n=2である化合物のラセミ体)の製造 実施例1て得られたDL−1,2−ジパルミトイルグリ
セロールのジクロロリン酸エステル6.9g(10゜2
s+mol)をクロロホルム1051に溶解し、これに
、ピリジン1401に化合物114.0g (14,5
+w+wol)を溶解した溶液を、攪拌下、0℃で1時
間を要して滴下し更に室温で攪拌した。
.2860.1755.1475゜’ H−N M R
(CDCI 3) :δpp+n O,88(t、6)
1.C且−り、1.26(S、48H,(CH2)l
2)、1.62(Im、4H,C0CH2C且2)、2
.32(s+、4)1.C0Cj12)、3.66(−
,2H,C旦。−0P03)、4.22.4.35(s
、2H,CH,0CO)、5.23(w、01.C且) 実施例2.DL−ジパルミトイルホスファチジルコリン
(式[IV]においてR’ =n−C15H3、R2=
CH3、n=2である化合物のラセミ体)の製造 実施例1て得られたDL−1,2−ジパルミトイルグリ
セロールのジクロロリン酸エステル6.9g(10゜2
s+mol)をクロロホルム1051に溶解し、これに
、ピリジン1401に化合物114.0g (14,5
+w+wol)を溶解した溶液を、攪拌下、0℃で1時
間を要して滴下し更に室温で攪拌した。
12時間経過後、炭酸水素ナトリウム6.78を溶解さ
せた水76.7gを加え、室温で30分閏攪拌したのち
、反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルを吸着剤として、カラムクロマトグラフィーに付し、
D、L−ジパルミトイルホスファチジルコリン(化合物
17)の白色結晶4.78を得た。
せた水76.7gを加え、室温で30分閏攪拌したのち
、反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルを吸着剤として、カラムクロマトグラフィーに付し、
D、L−ジパルミトイルホスファチジルコリン(化合物
17)の白色結晶4.78を得た。
収率64.3%。
実施例3.同上
オキシ塩化リン1.568(Io、2m*ol)及びト
リエチルアミン5.063 (50+wmol)をクロ
ロホルム35m1に溶解した溶液に、同溶媒701に化
合物15.7g(10*mol)を溶解した溶液を、攪
拌下、0℃で1時間を要して滴下し、更に室温で1時間
攪拌した。
リエチルアミン5.063 (50+wmol)をクロ
ロホルム35m1に溶解した溶液に、同溶媒701に化
合物15.7g(10*mol)を溶解した溶液を、攪
拌下、0℃で1時間を要して滴下し、更に室温で1時間
攪拌した。
次いて、ピリジン1401に化合物II 4.(Ig
(14,5+mmol)を溶解した溶液を、攪拌下、0
℃で1時間を要して滴下し更に室温で攪拌した。
(14,5+mmol)を溶解した溶液を、攪拌下、0
℃で1時間を要して滴下し更に室温で攪拌した。
12時間経過後、炭酸水素ナトリウム6.78を溶解さ
せた水76.73を加え、室温で30分閏攪拌したのち
、反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルを吸着剤として、カラムクロマトグラフィーに付し、
化合物17の白色結晶4.68を得た。収率62.6%
。
せた水76.73を加え、室温で30分閏攪拌したのち
、反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルを吸着剤として、カラムクロマトグラフィーに付し、
化合物17の白色結晶4.68を得た。収率62.6%
。
実施例4.同上
実施例3に於ける化合物11を化合物12〜14に夫々
代えて実施例3と同様に処理し、夫々59.9%。
代えて実施例3と同様に処理し、夫々59.9%。
9.5%及び65.4%の収率て化合物17を得た。
実施例4.各種ジアシル化ホスファチジルコリンの製造
実施例3に於ける化合物lを化合物2〜10に夫々代え
て実施例3と同様に処理し、夫々に相当するジアシル化
ホスファチジルコリン(化合物18〜26)を得た。尚
、化合物26は、常温でペースト状物質として得られた
。
て実施例3と同様に処理し、夫々に相当するジアシル化
ホスファチジルコリン(化合物18〜26)を得た。尚
、化合物26は、常温でペースト状物質として得られた
。
実施例5.同上
実施例3に於ける化合物11を化合物15及び16に夫
々代えて実施例3と同様に処理し、夫々相当するジアシ
ル化ホスファチジルコリン類似体(化合物27.28)
を得た。
々代えて実施例3と同様に処理し、夫々相当するジアシ
ル化ホスファチジルコリン類似体(化合物27.28)
を得た。
E発明の効果コ
本発明は、トリメチルアミンの如き低沸点の原料や、銀
化合物の如き重金属化合物の使用を回避することにより
、環境汚染の問題を生じず、かつ、簡易に実施できるホ
スファチジルコリン誘導体の製造方法を提供した点に顕
著な効果を奏する発明である。
化合物の如き重金属化合物の使用を回避することにより
、環境汚染の問題を生じず、かつ、簡易に実施できるホ
スファチジルコリン誘導体の製造方法を提供した点に顕
著な効果を奏する発明である。
特許出願人 和光純薬工業株式会社
平成3年5月2日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式[ I ] ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1は炭素数10〜24の直鎖状又は分枝状
のアルキル基を表す。) で示される化合物に、オキシハロゲン化リンを反応させ
て、式[II] ▲数式、化学式、表等があります▼[II] (式中、Xはハロゲン原子を表し、R^1は前記と同じ
。) で示される化合物とし、三級アミンの存在下、これに、
式[III] HO(CH_2)_nN^+R^2_3・Y^−[III
](式中、R^2は低級アルキル基を表し、Y^−は硫
酸イオン、アルキル硫酸イオン又はスルホン酸イオンを
表し、nは2〜10の整数を表す。) で示される化合物を反応させ、次いで、塩基性物質の存
在下、水と反応させる、式[IV] ▲数式、化学式、表等があります▼[IV] (式中、R^1、R^2及びnは前記と同し。)で示さ
れるホスファチジルコリン誘導体の製造方法。 2.式[II] ▲数式、化学式、表等があります▼[II] (式中、R^1は炭素数10〜24の直鎖状又は分枝状
のアルキル基を表し、Xはハロゲン原子を表す。)で示
される化合物に、三級アミンの存在下、式[III] HO(CH_2)_nN^+R^2_3・Y^−[III
](式中、R^2は低級アルキル基を表し、Y^−は硫
酸イオン、アルキル硫酸イオン又はスルホン酸イオンを
表し、nは2〜10の整数を表す。) で示される化合物を反応させ、次いで、塩基性物質の存
在下、水と反応させる、式[IV] ▲数式、化学式、表等があります▼[IV] (式中、R^1、R^2及びnは前記と同じ。)で示さ
れるホスファチジルコリン誘導体の製造方法。 3、R^1が炭素数13〜17の直鎖状のアルキル基で
あり、R^2がメチル基であり、nが2である請求項1
又は2記載の方法。 4、Xが塩素原子であり、Y^−がアルキル硫酸イオン
又は芳香族スルホン酸イオンである請求項1、2又は3
記載の方法。 5、式[II] ▲数式、化学式、表等があります▼[II] (式中、R^1は炭素数10〜24の直鎖状又は分枝状
のアルキル基を表し、Xはハロゲン原子を表す。)で示
される化合物。 6、Xが塩素原子である請求項5記載の化合物。
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