SE466347B - Aminderivat och dess salt, foerfarande foer framstaellning daerav och medel mot saar innehaallande desamma - Google Patents
Aminderivat och dess salt, foerfarande foer framstaellning daerav och medel mot saar innehaallande desammaInfo
- Publication number
- SE466347B SE466347B SE8802997A SE8802997A SE466347B SE 466347 B SE466347 B SE 466347B SE 8802997 A SE8802997 A SE 8802997A SE 8802997 A SE8802997 A SE 8802997A SE 466347 B SE466347 B SE 466347B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- salt
- formula
- group
- ethyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
466 347 Ett ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett nytt aminderivat och dess salt.
Ett annat ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett nytt aminderivat och dess salt som har verkan mot sår.
Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhanda- hålla ett förfarande för framställning av ett nytt amin- derivat eller dess salt.
Ytterligare ett ändamål med uppfinningen är att tillhanda- hålla en farmaceutisk komposition som innehåller ett nytt aminderivat eller dess salt som aktiv komponent.
Ytterligare ett ändamål med uppfinningen är att tillhanda- hålla en metod för behandling av peptiskt sår.
Andra ändamål och fördelar med uppfinningen framgår av följande beskrivning.
Enligt uppfinningen tillhandahålles ett aminderivat som representeras med formeln /ï/ Nso2cH3 J H\ J: l H /ÛH [I] O CH SCH CH NCNCH CH en /NCHZ 2 2 ZHH 2\~R 3 vari R är en 4-hydroxifenylgrupp, en 4-karbamoylfenylgrupp eller en 3-metansulfonylaminofenylgrupp, eller dess salt.
Föreliggande uppfinning tillhandahåller vidare ett förfarande för framställning av det ovan angivna aminderivatet eller dess salt samt ett medel mot sår, som innehåller nämnda amin- derivat eller dess salt. 466 347,: Som salter av aminderivatet med formeln /I/ må exempelvis nämnas salter med oorganiska syror, såsom klorvätesyra, brom- vätesyra, fosforsyra och liknande; salter med organiska syror, såsom ättiksyra, propionsyra, oxalsyra, citronsyra, mjölksyra, maleinsyra, bärnstensyra, vinsyra, mandelsyra, p-toluensulfonsyra, sulfaminsyra och liknande; och salter med alkalimetaller, såsom natrium, kalium och liknande.
Aminderivaten med formeln /I/ och deras salter enligt uppfin- ningen inkluderar deras isomerer, såsom geometriska isomerer, tautomerer, optiska isomerer, racemiska isomerer och liknande och inkluderar även alla deras kristallformer och hydrater.
Den föredragna föreningen bland de ovannämnda aminderivaten med formeln /I/ och deras salter enligt uppfinningen är exem- pelvis den förening, i vilken R är en 4-hydroxifenylgrupp.
Förfarandet för framställning av en förening enligt uppfin- ningen beskrives nedan.
Föreningen enligt uppfinningen kan exempelvis framställas enligt följande framställningsförfaranden: ..'r" 466 347 ufimw mmmö nmflflw måäm Gm >m 0nm>umc fl ...ämm mmwfl nwfifim TS . Gfišmflnwcwfiæumšflnu HHHHH m Lufiwsflflïïmå m/ m m u m Hwïw m/ m m . muNmozuzNmoNmumNmu o \Nmuzm x moNmøzuzNæuNmumNmu/ o mO\m N = m \ Uwswflfimänøwmhmm mO\m N __ m0 OmZ nwflflm Uæsmwfimfihow zoo m0 OmZ _ ïwm mmwø .öïw Nmzmmo m ufimm mmmw nwfifiw Uämm mmmw nmflfim H CE m _ m mmsnm m m/ m m u m wmšmuøwxmocflem m/ N m mN N N N \o m EUNEUZOZNEUNZUMNIO O NEUZ@ \SU SUZUZ EU IUM EU /TO EUZ/ =O\m __ m >m wwcmsmmm Tñn. mo m N __ .Hm EONOMZ EU OmZ .4 CÜÜCÜHÜ.H.HÛ.UNWÜC HWHMEGMW I de ovan angivna formlerna är Rl en aminoskyddande grupp och R har samma betydelse som definierats ovan.
Som salter av föreningarna med formlerna /II/ och /III/ kan nämnas salter som liknar dem som nämnts i samband med före- ningen med formeln /I/. Som Rl, som är en aminoskyddande grupp, kan exempelvis nämnas de grupper som beskrives i T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", pub- licerad av John Wiley & Sons, Inc., 1981 De ovan angivna förfarandena för framställning av föreningen enligt uppfinningen beskrives mer detaljerat nedan. (l) Framställningsförfarande A Från föreningen med formeln /II/ eller dess salt avlägsnas den aminoskyddande gruppen, varigenom föreningen med formeln /I/ eller dess salt kan framställas.
Denna reaktion kan närmare bestämt genomföras exempelvis enligt den metod som beskrives i T. W. Green, “Protective Groups in Organic Synthesis", publicerad av John Wiley & Sons, Inc., 1981, eller dess modifierade metod. (2) Framställningsförfarande B (i) Föreningen med formeln /III/ eller dess salt bringas att reagera med metylamin eller dess salt och formaldehyd eller paraformaldehyd, varigenom föreningen med formeln /I/ eller dess salt kan framställas.
Det vid denna reaktion använda lösningsmedlet kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt. Som exempel på sådana lösningsmedel kan nämnas kolväten, såsom n-hexan, bensen, toluen, xylen och liknande; halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, kloroform och liknande; nitriler, såsom acetonitril och liknande; estrar, 466 347” 466 347 såsom etylacetat och liknande; alkoholer, såsom metanol, etanol, 2-pr^panol och liknande; ^trar, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan, anisol och liknande; karboxylsyror, såsom ättiksyra och liknande, etc. Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av tvâ eller flera lös- ningsmedel.. ' Uh ' Som salter av metylamin kan exempelvis nämnas salter med en mineralsyra, såsom klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra eller liknande.
Den använda mängden metylamin eller dess salt och mängden formaldehyd eller paraformaldehyd som användes är vardera åtminstone ekvimolär med mängden av föreningen med formeln /III/ eller dess salt. Även om reaktionstemperaturen och reaktionstiden inte är kritiska utan kan varieras beroende på reaktionskomponenterna och liknande faktorer, kan den ovan angivna reaktionen genom- föras vid lo till lso°c under en tid ev lo minuter till 48 timmar. (ii) Föreningen med formeln /I/ eller dess salt kan även framställas genom reaktion mellan föreningen med formeln /III/ eller dess salt och l,3,5-trimetyltrimetylentriamin i närvaro av en syra.
Det vid denna reaktion använda lösningsmedlet kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt. Som ett sådant lösningsmedel kan exempelvis använ- das kolväten, såsom n-hexan, bensen, toluen och liknande; halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, kloroform och liknande; nitriler, såsom acetonitril och liknande; estrar, såsom etylacetat och liknande; alkoholer, såsom metanol, etanol, 2-propanol och liknande; etrar, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan och liknande; etc. Dessa lösnings- medel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera lösningsmedel.
Som den syra som användes vid den ovan angivna reaktionen kan nämnas en mineralsyra, såsom klorväte, bromväte eller liknande, eller en organisk syra, såsom en sulfonsyra, t.ex. metansulfonsyra, bensensulfonsyra eller p-toluensulfonsyra eller liknande.
Den använda mängden 1,3,5-trimetyl-trimetylentriamin och den använda mängden syra är åtminstone ekvimolära och mol- antalet åtminstone trefaldigt i förhållande till mängden av föreningen med formeln /III/ eller dess salt. Även om reaktionstemperaturen och reaktionstiden inte är kritiska utan kan varieras beroende på reaktionskomponenterna och liknande faktorer, kan den ovan angivna reaktionen genom- föras vid 10 till 15o°c under 10 minuter till 48 rimmar.
Det sålunda erhållna aminderivatet med formeln /I/ eller dess salt kan lätt isoleras och utvinnas enligt något vanligt för- farande, såsom omkristallisation, koncentration, extraktion, optisk uppdelning, kolonnkromatografi eller liknande.
Saltet av aminderivatet med formeln /I/ kan lätt erhållas utgående från aminderivatet i den fria formen enligt någon vanlig metod.
Förfarandetför framställning av en förening med formeln /II/ eller dess salt och en förening med formeln /III/ eller dess salt som utgångsmaterial för föreningen enligt uppfinningen beskrives nedan.
Föreningen med formeln /II/ eller dess salt och en förening med formeln /III/ eller dess salt kan exempelvis framställas enligt följande framställningsförfaranden. __.'. 466 547” 466 347 |.muHOm| HHMW MWÜU HOHHÜ ~HN@ ~HHH>. /_ nNmNN,/ \\ mmmflw unzNommmu ufimm mmmw uwflfiw ~HH>_ m N N N N _ .mo mz mo zum mo o . NmzNmuNmomNmo// o \\Nmuzm\ få E m H ufimm mmwß nwfiflm mmQ\uHmm mmwfl nwfifiw NmzNmoNmowm pwwwmwmww Hwflfiw NmzNmuNmumm mz mo mumm N N \wmu pfimm mmww Hmfifiw ~mH>. x mu o moz/ /4% %\\ Hm Ufißw wwwfi hwflfiw. _uH>_ .nH>_ m mcflnwcwmofimm N N mo N N \\mu N »www H mcflnmfiæom mmmw uwfifim _>H mømmu O \\mm0z mmsnmocflëm >m wwæxm HHÜM wwmw Hwfifiw ~>H_ moNmu o \\Nmuz wcfihmfiæoá /:\ : GÜÜGMHNMHÜMMUCHCflfiwßmfiflhh \\mo fm H N \\mo fm 466 347* Qflmm wwwø »wHfiw_HHH_ »Hmw.mmmø Mwfifiw HHHH m mf/ m m mi/ m m N \u m \wwNmozuz~mu~muw~mu,_\o ,wv~muzoz~æo~mum~mu o muz, mo = _ __ mo = __ __ Hm mmuwowz _ mmowomz 9 .Ämm wmmø nwfium CS m// muwmuzmm mo\\ “Ämm mmmø nwfifim :HVC 4 ufimm wwwø nwfifim CS; m m mm N ~ N \u m Nmluzmzuwzumwmo o Nmnflz au mom mo,_%o_fi\ muz/m _ = __ __ M N H MZUNÖmZ m0 OmZ _ Ha.
N* 466 347 lO I de ovan angivna formlerna är Rla en acylgrupp; R2 är en R3a och R3b, som kan vara lika eller olika, är substituerade eller osubstituerade alkyl- eller arylgrupper och R3a och R3b kan tillsammans bilda en o- l grupp som kan avlägsnas; fenylen- eller o-naftylengrupp; X är en halogenatom; Y och Y2, som kan vara lika eller olika, är -O-, -S- eller 2 ; och R och Rl har samma betydelse som definierats ovan. _8- Som saltet av föreningen med formeln /IV/, /V/, /VIa/, /VIb/, /VII/, /IX/, /X/, /XI/ eller /XII/ kan nämnas salter som liknar dem som nämnts i samband med föreningen med formeln /I/.
Som Rla, som är en acylgrupp, kan exempelvis nämnas Cl_4- alkanoylgrupper, vilka kan vara substituerade med halogen- atomer, såsom formyl, acetyl, kloracetyl, dikloracetyl, tri- kloracetyl och liknande; såväl som aroylgrupper, såsom bensoyl och liknande.
Som R2, som är en grupp som kan avlägsnas, kan nämnas Cl_4- Cl_4-alkyl- tiogrupper, såsom metyltio, etyltio och liknande; aryloxi- grupper, såsom fenoxi, naftoxi, o-hydroxifenoxi, o-hydroxi- alkoxigrupper, såsom metoxi, etoxi och liknande; naftoxi och liknande; aryltiogrupper, såsom fenyltio, naftyl- tio, o-merkaptofenyltio, o-merkaptonaftyltio och liknande; Cl_4-alkylsulfinylgrupper, såsom metansulfinyl, etansulfinyl och liknande; arylsulfinylgrupper, såsom bensensulfinyl, naftalensulfinyl och liknande; etc. R2 kan ha minst en sub- stituent vald bland halogenatomer, såsom fluor, klor, brom och jod; en nitrogruppï en cyanogrupp; Cl_4-alkylgrupper, såsom metyl, etyl och liknande; Cl_4~alkoxigrupper, såsom metoxi, etoxi och liknande; etc.
Som alkylgrupper för R3a eller R3b kan exempelvis nämnas Cl_4-alkylgrupper, såsom metyl, etyl och liknande; och som arylgrupper kan exempelvis nämnas fenyl och naftyl. R3a och R3b och den o-fenylen- eller o-naftylengrupp som R3a och R3b $> 0\ O\ Ofl 4> *J ll bildar då de tas tillsammans kan vidare ha minst en substi- tuent som är densamma som nämnts i samband med R2.
Enligt de ovan angivna framställningsförfarandena beskrives förfarandet för framställning av en förening med formeln /II/ eller dess salt och en förening med formeln /III/ eller dess salt som utgångsmaterial för föreningen enligt uppfinningen mer detaljerat nedan. (1) Föreningen med formeln /IV/ eller dess salt underkastas aminogruppskydd med en aminoskyddande grupp enligt någon vanlig känd metod, varigenom föreningen med formeln /V/ eller dess salt kan framställas. (2) Föreningen med formeln /V/ eller dess salt halogeneras, varigenom föreningen med formeln /VIa/ eller dess salt kan framställas.
Denna halogenering kan exempelvis genomföras enligt de meto- der som beskrives i Acta. Chimi. Acad. Sci. Hung., 2211), 91-98 (1961), Tetrahedron Lett., å, 339 (1979), J. Org. Chem. åâ, 3044 (1971), eller deras modifierade metoder. (3) Föreningen med formeln /V/ eller dess salt underkastas en vanlig acyleringsreaktion med användning av ungefär en ekvimolär mängd av ett acyleringsmedel, varigenom föreningen med formeln /VIb/ eller dess salt kan framställas. (4) Föreningen med formeln /IV/ eller dess salt underkastas en vanlig acyleringsreaktion med användning av minst två- faldiga ekvivalenter av ett acyleringsmedel, varigenom före- ningen med formeln /VIc/ kan framstä1las.' ' De sålunda erhållna föreningarna med formlerna /VIa/ och /VIb/ och deras salter samt föreningarna med formeln /VIc/ (dessa föreningar betecknas i det följande generiskt som förening med formeln /VI/) kan användas i följande reaktioner utan att 466 347 12 isoleras. (5) Föreningen med formeln /VI/ bringas att reagera med 2-aminoetantiol eller dess salt i närvaro eller frånvaro av en bas, varigenom föreningen med formeln /VII/ eller dess salt kan framställas.
Det vid denna reaktion använda lösningsmedlet kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt. Som exempel på sådana lösningsmedel kan nämnas halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, kloroform och liknande; nitriler, såsom acetonitril och liknande; etrar, såsom tetrahydrofuran, dioxan och liknande; alkoholer, såsom metanol, etanol och liknande; amider, såsom N,N-dimetyl- formamid och liknande; karboxylsyra, såsom ättiksyra och liknande; vatten; etc. Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av tvâ eller flera lösningsmedel.
Som den bas, i vars närvaro reaktionen genomföres, kan exem- pelvis nämnas natriummetoxid, kalium-t-butoxid, natrium- hydroxid, kaliumhydroxid, trietylamin och l,8-diazabicyklo- /5.4.0/undek-7-en (DBU).
Den använda mängden 2-aminoetantiol eller dess salt och den använda mängden bas kan vardera vara åtminstone ekvimolär med mängden av föreningen med formeln /VI/. Även om reaktionstemperaturen och reaktionstiden inte är kritiska utan kan varieras beroende på reaktionskomponenterna och liknande faktorer, kan den ovan angivna reaktionen genom- föras vid -20 till l0O°C under l minut till 12 timmar. (6) Föreningen med formeln /VII/ eller dess salt eller före- ningen med formeln /XI/ eller dess salt bringas att reagera med föreningen med formeln /VIII/, varigenom föreningen med formeln /IX/ eller dess salt eller föreningen med formeln /XII/ eller dess salt kan framställas. 466 547 13 Det vid denna reaktion använda lösningsmedlet kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt. Som exempel på sådana lösningsmedel kan nämnas aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och liknande; halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, kloroform och liknande; nitriler, såsom acetonitril och liknande; etrar, såsom anisol och liknande; estrar, såsom etylacetat; amider, såsom N,N-dimetylformamid och liknande; alkoholer, såsom metanol, etanol, 2-propanol och liknande; etc. Dessa lös- ningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera lösningsmedel.
Den använda mängden av föreningen med formeln /VIII/ är åt- minstone ekvimolär med mängden av föreningen med formeln /VII/ eller dess salt eller föreningen med formeln /XI/ eller dess salt.
Som föredragen förening med formeln /VIII/ kan exempelvis nämnas dimetylmetansulfonylimidoditiokarbonat, difenylmetan- sulfonylimidokarbonat, 2-metansulfonylimino-1,3-bensodioxol och liknande. Även om reaktionstemperaturen och reaktionstiden inte är kritiska utan kan varieras beroende på reaktionskomponenterna och liknande faktorer, kan den ovan angivna reaktionen genom- föras vid -10 till 15o°c under 1 minut till 24 timmar.
Föreningen med formeln /IX/ eller dess salt eller föreningen med formeln /XII/ eller dess salt kan användas i följande reaktion utan att isoleras. (7) Föreningen med formeln /IX/ eller dess salt eller före- ningen med formeln /XII/ eller dess salt bringas att reagera med föreningen med formeln /X/ eller dess salt i närvaro eller frånvaro av en bas, varigenom föreningen med formeln /II/ eller dess salt eller föreningen med formeln /III/ eller dess salt kan framställas. 466 347 l4 Det vid denna reaktion använda lösningsmedlet kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt. Som exempel på sådana lösningsmedel kan nämnas aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och liknande; halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, kloroform och liknande; nitriler, såsom acetonitril och liknande; etrar, såsom anisol och liknande; estrar, såsom etylacetat och liknande; amider, såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl- acetamid och liknande; sulfoxider, såsom dimetylsulfoxid och liknande; alkoholer, såsom metanol, etanol, 2-propanol och liknande; etc. Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera lösningsmedel.
Som baser som användes vid den ovan angivna reaktionen kan exempelvis nämnas oorganiska baser, såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat och liknande samt organiska baser, såsom kaliumacetat, trietylamin, tetrametylguanidin och liknande.
Den använda mängden av föreningen med formeln /X/ eller dess salt och den använda mängden bas är vardera åtminstone ekvi- molär med mängden av föreningen med formeln /IX/ eller dess salt eller med mängden av föreningen med formeln /XII/ eller dess salt. Även om reaktionstemperaturen och reaktionstiden inte är kritiska utan kan varieras beroende på reaktionskomponenterna och liknande faktorer, kan den ovan angivna reaktionen genom- föras vid 20 till l50°C under 30 minuter till 24 timmar.
Föreningen med formeln /II/ eller dess salt eller föreningen med formeln /III/ eller dess salt som erhållits på detta sätt kan lätt isoleras och tillvaratagas enligt något vanligt för- farande, såsom omkristallisation, koncentration, extraktion, optisk uppdelning, kolonnkromatografi eller liknande.
Saltet av föreningen med formeln /II[ eller saltet av före- ningen med formeln /III/ kan lätt erhållas från föreningen i 466 347~ 15 den fria formen enligt någon vanlig metod.
De farmakologiska verkningarna av aminderivatet med formeln /I/ och dess salt beskrives nedan.
Testföreningar NSO CH - 2 Rá\ H H H 3//OH NCH O CH SCH CH NCNCH CH CHá/' 2 2 2 ZH H 2'\\\R Nr Ra R 1 H Qyofl Föreningar CONH _ ; NHs02cH enllgt upp- 2 H 3 finningen 2 föreningar OH F _ 4 CH3 _¿::> Jämförelse- W 466 347 16 /I/ Hämmande verkan på magsyrasekretion (pylorus-ligeringsmetod) Denna verkan mättes enligt metoden av H. Shay m.fl. som beskrives i Gastroenterology, 5, 43 (1945). Grupper om sex eller sju Wistar-råttor (hankön, 190-230 g) fick fasta 24 timmar, varefter pylorus hos varje råtta ligerades under eterbedövning. Testföreningarna administrerades intraduode- nalt efter ligering. Därefter utfördes suturering av buk- väggen (celiorrhaphy) och omedelbart därpå administrerades till råttorna 25 mg/kg histamin subkutant i ryggen. Efter 3 timmar ligerades övre magmunnen och sedan avlägsnades magen.
Magsaften uppsamlades genom centrifugering och den totala mängden bestämdes kvantitativt. l ml magsaft togs och titre- rades med en 0,lN lösning av natriumhydroxid i vatten till en slutpunkt av pH 7,0. Vid administrering av testföreningen löstes föreningen i dimetylsulfoxid (DMSO) och utspäddes sedan med destillerat vatten för erhållande av en 0,25 %ig lösning av DMSO i vatten som innehöll testföreningen. En 0,25 %ig lösning av DMSO som inte innehöll någon testförening administrerades till en jämförelsegrupp.
Graden av hämning av magsyrasekretion beräknades enligt följande ekvation: Syraproduktion Syraproduktion N . hos jämförelse- - hos m. läkemedel Graden av hamning av magsyra_ = grupp behandlad grupp X 100 sekretion (%) Syraproduktion hos jämförelsegrupp De erhållna testresultaten visas i tabell l. 466 347- 17 Tabell l Testförening nr Dos Hämning I (mg/kg) (%) 1 0.625 67.6** 1.25 82.2** 2 1.25 51.3* 3 1.25 54.2* 4 1.25 30.6 5 5.0 32.7 Anm.: ** p < 0.01 * p < 0.05 /II/ Akut toxicitet En testförening administrerades intravenöst till ICR-möss (hankön, 27-30 g) och LD50-värdet beräknades enligt "the up and down method".
De erhållna resultaten visas i tabell 2.
Tabell 2 Testförening nr LD50 (mg/kg) l 100.0 2 129.8 3 151.0 4 85.4 5 90.7 b_.'. ...nu ............ v.. 466 547 l8 Såsom framgår av tabellerna l och 2 har aminderivaten med formeln /I/ och deras salter en utmärkt hämmande verkan på magsyrasekretion och således utmärkt verkan mot sår samt låg toxicitet och har därför en större säkerhetsmarginal. De har vidare utmärkt stabilitet.
Medlet mot sår som innehåller aminderivatet med formeln /I/ eller dess salt kan framställas i olika former, såsom tab- letter, hårda kapslar, mjuka kapslar, granuler, pulver, fina granuler, piller, pastiller, salvor, suppositorier, injektioner, suspensioner, emulsioner, droppar, siraper och liknande enligt vanliga metoder. De kan administreras oralt eller parenteralt, varvid oral administration föredras.
För beredning till olika former som är lämpliga för oral eller parenteral administration kan framställningen genom- föras med användning av farmaceutiskt godtagbara icke-toxiska tillsatsmedel som vanligen användes, såsom konstituenter, bindemedel, smörjmedel, sönderdelningsmedel, suppositoriebas och liknande. Efter behov kan även andra tillsatsmedel använ- das, såsom isotonicitetsmedel, stabilisatorer, disperger- medel, antioxidanter, färgämnen, smakämnen, buffertsubstan- ser och liknande.
De ovan angivna formerna kan innefatta andra läkemedel som är användbara för behandlingsändamål.
Vad beträffar dosen och_antalet administrationer av amin- derivatet med formeln /I/ eller dess salt, kan de administre- ras oralt eller parenteralt, vanligen i en dos av 1/ug/kg till 10 mg/kg per dygn per vuxen person i 1 till 4 portioner.
Dosen och antalet administrationer kan givetvis varieras beroende på administrationssättet och patientens symtom.
Uppfinningen förklaras närmare nedan med hänvisning till referensexempel, exempel och framställningsexempel, vilka är avsedda att åskådliggöra men inte begränsa uppfinningen. 466 347» l9 Blandningsförhållandet mellan lösningsmedel i exemplen är volymförhållandet, såvida inte något annat särskilt anges.
Som bärare vid kolonnkromatografi användes kiselgel (Kieselgel 60, art. 7734; tillverkad av Merck Co.).
Referensexemgel l 267 g difenylkarbonat och 298 g fosforpentaklorid bringades att reagera vid l60°C under 15 timmar under avdestillering av den fosforoxiklorid som bildades vid reaktionen. När reak- tionen var fullbordad avlägsnades fosforoxiklorid och reste- rande fosforpentaklorid genom destillation under sänkt tryck, varvid diklordifenoximetan erhölls. Därtill sattes 600 ml vattenfritt etylacetat och 148 g metansulfonamid och bland- ningen kokades under återflöde 8 timmar. Efter kylning sattes l liter n-hexan till blandningen och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering. Kristallerna tvättades med vatten och torkades, varvid man erhöll 179 g (utbyte: 49 %) difenylmetansulfonylimidokarbonat med en smältpunkt av 124-125,5°c.
Referensexemgel 2 53,4 g metansulfonamid och 89,4 g 2,2-diklor-1,3-bensodioxol upphettades under återflöde med 400 ml vattenfritt etylacetat 7 timmar. Efter kylning avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna åter- stoden försattes med 200 ml bensen och blandningen kokades under återflöde 10 minuter och kyldes sedan långsamt till rumstemperatur under omröring. De utfällda kristallerna upp- samlades genom filtrering och tvättades med bensen, vatten och 2-propanol i nämnd ordningsföljd, varvid man erhöll 83 g (utbyte: 83 %) 2-metansulfonylimino-l,3-bensodioxol.
Smältpunkt: l6l-l63°C (omkristalliserad ur etylacetat). 466 547 20 Referensexempel 3 (l) 23,5 g 2,2,2-trikloretylklorformiat sattes droppvis till l40 ml metylenkloridlösning, som innehöll 14,1 g 5-N-metyl- aminometyl-2-furanmetanol och 8,9 ml pyridin, vid 4 till 5°C under en period av 60 minuter och blandningen omrördes vid samma temperatur 30 minuter. Reaktionsblandningen infördes i 100 ml vatten. Det organiska skiktet separerades och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck och den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: bensenzetylacetat = 2:1), varvid man erhöll 16,4 g (utbyte: 50 %) oljig 5-/N-metyl-N-(2,2,2-trikloretoxikarbonyl)amino- metyl/-2-furanmetanol.
NMR (CDCI3) värde: 2,15 (lH, bs), 3,00 (3H, s), 4,47 (ZH, s), 4,55 (ZH, s), 4,76 (2H, s), 6,21 (2H, s) (2) 7,26 g N-klorsuccinimid löstes i 100 ml metylenklorid.
Därtill sattes droppvis 4,18 ml dimetylsulfid vid 5 till l0OC. Blandningen omrördes vid samma temperatur 30 minuter.
Sedan tillsattes droppvis 30 ml metylenkloridlösning, som innehöll 16,4 g 5-/N-metyl-fi¥(2,2,2-trikloretoxikarbonyl)- aminometyl/-2-furanmetanol, vid 5 till lO°C inom 20 minuter och omröringen fortsattes vid samma temperatur l timme. àReaktionsblandningen infördes i 100 ml isvatten. Det orga- dniska skiktet separerades, tvättades med en mättad lösning av natriumklorid i vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. 20,0 g av en 28 vikt-%ig lösning av natriummetoxid i metanol sattes separat och droppvis till 15 ml av en metanollösning som innehöll 5,88 g 2-aminoetantio1-hydroklorid under kylning med is i kväveatmosfär. Det ovan erhållna torkade organiska skiktet sattes sedan droppvis därtill vid 5 till l0°C inom en period av 20 minuter. Blandningens temperatur höjdes långsamt till rumstemperatur under omröring under 30 minuter.
Reaktionsblandningen infördes i 100 ml isvatten och det orga- '4se 347,: 21 niska skiktet separerades. Sedan sattes 70 nl vatten till det organiska skiktet och blandningen justerades till pH 1,5 med 6N klorvätesyra. Det organiska skiktet separerades och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden löstes i 100 ml vat- ten. Den erhållna vattenlösningen tvättades med etylacetat och vattenskiktet justerades till pH ll med en 5N lösning av natriumhydroxid i vatten och extraherades sedan med 150 ml etylacetat. Extraktet tvättades med en mättad lösning av natriumklorid i vatten och torkades över vattenfritt magne- siumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck, varvid man erhöll 15,6 g (utbyte: 80 %) oljig 2-//5-/N-metyl-N-(2,2,2-trikloretoxikarbonyl)amino- metyl/-2-furyl/metyltio/etylamin.
NMR (cnc13) Jvärde: 1,45 (2H, s), 2,45-2,95 (4H, m), 3,01 (3H, s), 3,68 (2H, s), 4,47 (ZH, s), 4,77 (2H, s), 6,16 (2H, m) (3) 13,8 g difenylmetansulfonylimidokarbonat löstes i 50 ml acetonitril. Under kylning med is tillsattes 17,7 g 2-//5- N-mety1-N-(2,2,2-trikloretoxikarbonyl)aminometyl/-2-furyl/- metyltio/etylamin och blandningen omrördes 10 minuter. Sedan tillsattes 10,9 g DL-oktopamin, 2,3 g kaliumacetat, 10 ml 2-propanol och 16,5 ml trietylamin och blandningen kokades 2 timmar under återflöde. Efter kylning tillsattes 180 ml vatten och 180 ml etylacetat och det organiska skiktet sepa- rerades. Det organiska skiktet tvättades med lN klorvätesyra och en mättad lösning av natriumklorid i vatten i nämnd ordningsföljd. Sedan avlägsnades lösningsmedlet genom des- tillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedelz bensen: etylacetat = 1:3), varvid man erhöll 26,9 g (utbyte: 90 %) oljig N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifeny1)etyl/-N'-metansulfonyl- N“-/2-//5-/N-mety1-N-(2,2,2-trikloretoxikarbonyl)amino- metyl/-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin. 466 347 22 NMR (cDc13) ¿“väraS= 2,45-2,65 (2H, m), 2,84 (sn, S), 2,98 (sn, S), 3,10-3,60 (4H, m), 3,67 (2H, S), 4,43 (zn, S), 4,55-4,95 <1H, m), 4,72 (za, S), 6,17 (2H, S), 6,77, 7,13 (4H, ABq, J=8,2HZ).
Följande föreningar erhölls på liknande sätt.
N-/2-(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxietyl/-N'-metansulfonyl- N“-/2-//5-/N-metyl-N-(2,2,2~trikloretoxikarbonyl)aminometyl/- 2-furyl/metyltio/etyl/guanidin N-/2-hydroxi-2-/3-(metansulfonylamino)fenyl/etyl/-N'-metan- sulfonyl-N"-/2-//5-/N-metyl-N-(2,2,2-trikloretoxikarbonyl)- aminometyl/-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin Referensexempel 4 (l) 42,6 g 2-metansulfonylimino-l,3-bensodioxol suspende- rades i 126 ml metylenklorid. Därtill sattes droppvis 31,4 g 2-/(2-furyl)metyltio/etylamin vid 10 till l5oC. Omröring genomfördes vid samma temperatur 30 minuter. Reaktionsbland- ningen blandades med 250 ml bensen och den erhållna bland- ningen omrördes vid samma temperatur 30 minuter. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, varvid man erhöll 65,5 g (utbyte: 88 %) N-/2-/(2-furyl)metyltio/etyl/-O-(2- hydroxifenyl)-N'-metansulfonylisokarbamid.
Smältpunkt: llO-lll,5OC (omkristalliserad ur etylacetat).
NMR (cDc13) J“värdS= 2,76 (2H, S), 2,88 (su, S), 3,35-3,85 (2H, m), 3,75 (2H, s), 6,24 (2H, m), 6,75-7,25 (4H, m), 7,31 (lH, m) (2) 50 ml acetonitril försattes med 5,0 g N-/2-/(2-furyl)- metyltio/etyl/-O-(2-hydroxifenyl)-N'-metansulfonylisokarbamid, 2,9 g DL-oktopamin och 660 mg kaliumacetat. Blandningen kokades under återflöde 50 minuter. Sedan kyldes blandningen och därefter avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden försattes med 50 ml etylacetat och 30 ml vatten. Blandningen justerades '4ee 347) 23 till pH 2,0 med 2N klorvätesyra. Det organiska skiktet sepa- rerades, tvättades med en mättad lösning av natriumklorid i vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonn- kromatografi (elueringsmedel: bensen:etylacetat = 2:3), varvid man erhöll 2,8 g (utbyte: 51 %) N-/2-/(2-furyl)- metyltio/etyl/-N'-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N“- metansulfonylguanidin med en smältpunkt av 109-ll2,5oC.
NMR (dëDMSO) Ä\värde: 2,57 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,10-3,50 (4H, m), 3,80 (ZH, s), 4,50-4,90 (lH, m), 6,34 (2H, s), 6,74, 7,20 (4H, ABq, J=8,3Hz), 7,55 (lH, s) Följande föreningar erhölls på liknande sätt.
N-/2-/(2-furyl)metyltio/etyl/-N'-/2-hydroxi-2-/3-(metan- sulfonylamino)fenyl/etyl/-N"-metansulfonylguanidin NMR (cDc13) Ävärae; 2,45-2,sø (2H, m), 2,83 (an, s), 2,93 (3H, S), 3,05-3,65 (4H, m), 3,68 (2H, S), 4,65-5,05 (lH, m), 6,21 (2H, m), 7,00-7,50 (SH, m) N-/2-(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxietyl/-N'-/2-/(2-furyl)- metyltio/etyl/-N"-metansulfonylguanidin NMR (döm/Iso) Jvärae= 2,44-2,se (za, m), 2,74 (an, s), 3,10-3,50 (4H, m), 3,79 (ZH, S), 4,70-4,94 (lH, m), 6,26-6,41 (2H, m), 7,55 (lH, m), 7,44, 7,87 (4H, ABq, J=8,3Hz) Referensexempel 5 (l) 45,2 g trikloracetylklorid sattes droppvis till 150 ml av en metylenkloridlösning som innehöll l5,3 g 5-N-metyl- aminometyl-2-furanmetanol och 36,1 ml trietylamin vid -30 till -20oC under en period av l timme. Blandningen omrördes vid samma temperatur 30 minuter. Reaktionsblandningen in- fördes i 100 ml isvatten. Det organiska skiktet separerades och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. 466 347 24 Den sålunda erhållna lösningen sattes till 28 ml av en ättik- syralösning, som innehöll 18,4 g 2-aminoetantiol-hydroklorid, vid rumstemperatur. Blandningen kokades 5 timmar under åter- flöde. Reaktionsblandningen infördes i 150 ml isvatten. Den erhållna blandningen justerades till pH 9,5 med en 5N lösning av natriumhydrošid i vatten vid 5 till l0°C. Det organiska skiktet separerades, tvättades med en mättad lösning av natriumklorid i vatten och torkades över vattenfritt natrium- sulfat. Till den erhållna lösningen sattes droppvis 200 ml av en etanollösning som innehöll 9,72 g vattenfri oxalsyra.
Metylenklorid avlägsnades genom destillation under atmosfärs- tryck. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, varvid man erhöll 30,1 g (utbyte: 64 %) 2-//5-/N-metyl-N- (trikloracetyl)aminometyl/-2-furyl/metyltio/etylaminoxalat (l:l).
Smältpunkt: 138-139,5oC (omkristalliserad ur etanol).
NMR (dG-DMso) Jvärae; 2,4o-3,3o (4H, m), 3,23 (sn, s), 3,81 (2H, s), 4,68 (ZH, s), 6,32 (2H, s) (2) 43,6 g 2-//5-/N-metyl-N-(trikloracetyl)aminomety1/-2- furyl/metyltio/etylaminoxalat (l:l) sattes till 180 ml metylenklorid och 250 ml vatten. 38 ml av en 5N lösning av kaliumhydroxid i vatten tillsattes droppvis vid 10 till l5oC och upplöstes. Det organiska skiktet separerades, tvättades med en 10 %ig lösning av natriumklorid i vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat.
Till den sålunda framställda lösningen sattes 29,1 g difenyl- metansulfonylimidokarbonat under kylning med is och bland- ningen omrördes 30 minuter. Metylenklorid avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna åter- stoden försattes med 200 ml 2-propanol. De utfällda kristal- lerna uppsamlades genom filtrering, varvid man erhöll 48,9 g (utbyte: 90 %) N-metansulfonyl-N'-/2-//5-/N-mety1-N-(triklor- acetyl)aminometyl/-2-furyl/metyltio/etyl/-O-fenylisokarbamid.
Smältpunkt: 85-8700 (omkristalliserad ur 2-propanol). 466 s47~ . 25 NMR (cnc13) A\väraS= 2,76 (za, S, J=e,3Hz), 2,85 (3H, S), 3,27 (sn, S), 3,40-3,75 (2H, m), 3,73 (2H, S), 4,64 (zu, S), 6,12-6,25 (2H, m), 7,oo-7,41 (sn, m) (3) 160 ml acetonitril försattes med 32,6 g N-metansulfonyl- N'-/2-//5-/N-metyl-N-(trikloracetyl)aminometyl/-2-furyl/- metyltio/etyl/-O-fenylisokarbamid, 13,8 g DL-oktopamin, 21 ml trietylamin och 2,94 g kaliumacetat. Blandningen kokades l timme under återflöde i en kväveatmosfär. Efter kylning avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden försattes med 250 ml etylacetat och 150 ml vatten. Blandningen justerades till pH 2,0 med 2N klorvätesyra. Det organiska skiktet separerades, tvättades med en mättad lösning av natriumklorid i vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmed- let avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: bensen:etylacetat = 1:2), varvid man erhöll 29,9 g (utbyte: 83 %) N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/- N'-metansulfonyl-N“-/2-//5-/N-metyl-N-(trikloracetyl)amino- metyl/-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin.
NMR (cDc13) 2?väraS= 2,40-2,95 (2H, m), 2,81 (3H, S), 3,05-3,80 (4H, m), 3,26 (3H, s), 3,66 (2H, s), 4,40-4,95 (lH, m), 4,60 (2H, s), 6,10-6,30 (2H, m), 6,75, 7,ll (4H, ABq, J=8,5Hz) Referensexemgel 6 (l) 11,6 g difenylmetansulfonylimidokarbonat löstes i 40 ml metylenklorid. Under kylning med is tillsattes l5 g 2-//5- /N-metyl-N-(2,2,2-trikloretoxikarbonyl)aminometyl/-2-furyl/- metyltio/etylamin. Blandningen omrördes 10 minuter. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck.
Den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonnkromato- grafi (elueringsmedel: bensen:etylacetat = 2:1), varvid man erhöll l7,8 g (utbyte: 78 %) oljig N-metansulfonyl-N'-/2-//5- /N-metyl-N-(2,2,2-trikloretoxikarbonyl)aminometyl/-2-furyl/- 466 347 26 metyltio/etyl/-O-fenylisokarbamid.
NMR (cDc13) 6?värae= 2,77 (za, t, J=6,4az), 2,86 (sa, S), 3,00 (sa, S), 3,40-3,75 (za, m), 3,73 (za, S), 4,45 (za, S), 4,77 (za, S), 6,16 (za, S), 7,oo-7,45 (sa, m) (2) I ll ml dimetylsulfoxid löstes 5,4 g N-metansulfonyl- N'-/2-//5-/N-metyl-N-(2,2,2-trikloretoxikarbonyl)aminometyl/- 2-furyl/fmetyltio/etyl/-O-fenylisokarbamid. Därtill sattes 2,9 g s(+)-oktopamin (fixvš5 = +s7,4° (c = 1, o,1N ac1)).
Blandningen omrördes i en kväveatmosfär vid rumstemperatur 10 timmar. 50 ml etylacetat tillsattes och den erhållna blandningen tvättades med 0,5N klorvätesyra och en mättad lösning av natriumklorid i vatten i nämnd ordningsföljd samt torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmed- let avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: bensenzetylacetat = 1:3), varvid man erhöll 5,2 g (utbyte: 86 %) oljig S(+)-N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxi- fenyl)etyl/-N'-metansulfonyl-N"-/2-//5-/N-metyl-N-(2,2,2- trikloretoxikarbonyl)aminometyl/-2-furyl/metyltio/etyl/- guanidin. fiñ/äs = +6,5O (C = 1, metanol) På liknande sätt och med användning av R(-)-oktopamin Uoó/šs = -55,1° (c = 1, o,1N Hc1)) i stället för s(+)- oktopamin erhölls R(-)-N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/- N'-metansulfonyl-N"-/2-//5-/N-metyl-N-(2,2,2-trikloretoxi- karbonyl)aminometyl/-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin.
Exemgel l (1) I 370 ml tetrahydrofuran löstes 26,9 g N-/2-hydroxi- 2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N'-metansulfonyl-N"-/2-//5-/N-metyl- N-(2,2,2-trikloretoxikarbonyl)aminometyl/-2-furyl/metyltio/- etyl/guanidin. Därtill sattes 320 ml av en 0,5 M lösning av kaliumdivätefosfat i vatten och 42 g av ett aktivt zinkpulver och blandningen omrördes vid rumstemperatur 3 timmar. Reak- 27 tionsblandningen justerades till pH 9,8 med en 5N lösning av natriumhydroxid i vatten och extraherades med 370 ml etylacetat. Lösningsmedlet i extraktet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna åter- stoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: kloroformímetanol:ammoniak i vattenlösning = 85:l5:l) och omkristalliserades sedan ur 95 %ig lösning av etanol i vat- ten, varvid man erhöll 12,6 g (utbyte: 65 %) N-/2-hydroxi- 2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N'-metansulfonyl-N"-/2-//5-(metyl- amino)metyl-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin med en smältpunkt av 146,5-147°c.
IR (xßr) cm'l= 1580, 1255, 1105 NMR (dö-Dmso) ¿“värde= 2,24 (3H, S), 2,35-2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,00-3,50 (4H, m), 3,56 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,50-4,80 (lH, m), 6,15 (2H, m), 6,71, 7,18 (4H, ABq, J=8,5Hz) Följande föreningar erhölls på liknande sätt.
N-/2-(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxietyl/-N'-metansulfonyl- N"-/2-//5-(metylamino)metyl-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin NMR (dö-Dnso) J§ärae= 2,25 (3H, S), 2,35-2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,90-3,60 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,65-5,00 (lH, m), 6,18 (2H, m), 7,45, 7,86 (4H, ABq, J=8,2Hz) N-/2-hydroxi-2-/3-(metansulfonylamino)fenyl/etyl/-N'-metan- sulfonyl-N"-/2-//5-(metylamino)metyl-2-furyl/metyltio/etyl/- guanidin NMR (cnc13) (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,10-3,70 (4H, m), 3,61 (2H, s), 3,69 (2H, s), 4,70-5,00 (lH, m), 6,10 (2H, s), 7,00-7,40 (4H, m) (2) I 1430 ml 95 %ig lösning av etanol i vatten löstes 239 g N-/2-(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxietyl/-N'-metansulfonyl- N“-/2-//5-(metylamino)metyl-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin. 466 347 28 Därtill sattes en lösning framställd genom upplösning av 46,8 g oxalsyra i 240 ml 95 %ig lösning av etanol i vatten.
Vidare tillsattes 2,5 g av en ympkristall. Blandningen om- rördes 3 timmar vid 40°C och 3 timmar vid rumstemperatur och fick sedan stå över natten. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, varvid man erhöll 257 g (ut- byte: 91 %) N-/2-(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxietyl/-N'- metansulfonyl-N"-/2-//5-(metylamino)metyl-2-furyl/metyltio/- etyl/guanidinoxalat (l:l).
Smältpunkt: 142,5-l45,5OC (omkristalliserat ur 95 %ig lösning av etanol i vatten) man (D20) Äväras; 2,62 (zn, t, J=6,4nz), 2,7a (an, s), 2,85 (3H, s), 3,34 (2H, t, J=6,4Hz), 3,61 (ZH, d, J=5,8Hz), 3,77 (2H, s), 4,26 (2H, s), 5,05 (lH, t, J=5,8Hz), 6,34, 6,60 (2H, ABq, J=3,4Hz), 7,54, 7,87 (4H, ABq, J=8,3Hz) På liknande sätt och med användning av en blandning av metanol och etanol (l:2,5) som lösningsmedel och 98 %ig ortofosforsyra som syra erhölls N-/2-(4-karbamoylfenyl)-2- hydroxietyl/-N'-metansulfonyl-N"-/2-//5-(metylamino)metyl- 2-furyl/metyltio/etyl/guanidinfosfat (lzl) i ett utbyte av 95 %.
Smältpunkt: 140-l42°C /omkristalliserat ur etanol och ättik- syra (4:l)/ NMR (D20) Jväras: 2,63 (zn, t), 2,71 (an, s), 2,61 (an, s), 3,11 (3H, s), 3,36 (2H, t), 3,58 (2H, d), 3,79 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,97 (lH, t), 6,35, 6,59 (2H, ABq, J=3,lHz), 7,16-7,68 (4H, m) På liknande sätt erhölls amorf N-/2-hydroxi-2-/3-(metan- sulfonylamino)fenyl/etyl/-N'-metansulfonyl-N"-/2-//5-(metyl- amino)metyl-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin-hydroklorid. man (D20) Jväras= 2,63 (zn, t), 2,71 (an, s), 2,81 (an, s), 3,ll (3H, s), 3,36 (2H, t), 3,58 (2H, d), 3,79 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,97 (lH, t), 6,35, 6,59 (2H, ABq, J=3,lHz), 7,16-7,68 (4H, m) 466 347 ~ 29 Exempel 2 240 mg metylaminhydroklorid löstes i 0,27 ml av en 37 %ig (Vikt/vikt) lösning av formalin i vatten. Därtill sattes vid rumstemperatur 2,5 ml av en tetrahydrofuranlösning som innehöll 500 mg N-/2-/(2-furyl)metyltio/etyl/-N'-/2-hydroxi- 2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N"-metansulfonylguanidin. Bland- ningen omrördes vid samma temperatur 5 timmar. Reaktions- blandningen infördes i 30 ml vatten. Den erhållna bland- ningen justerades till pH 9,5 med en lN lösning av natrium- hydroxid i vatten och extraherades med tvâ 50 ml portioner av en l:l blandning av etylacetat och tetrahydrofuran.
Extrakten kombinerades och torkades över vattenfritt magne- siumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: kloroformzmetanol: lösning av ammoniak i vatten = 85:l5:l), varvid man erhöll 220 mg (utbyte: 40 %) N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/- N'-metansulfonyl-N"-/2-//5-(metylamino)metyl-2-furyl/- metyltio/etyl/guanidin.
Denna förening hade samma smältpunkt, IR-spektrum och NMR- spektrum som den förening som erhölls i exempel 1.
Exempel 3 10 ml av en tetrahydrofuranlösning som innehöll 310 mg l,3,5- trimetyl-trimetylentriamin försattes med 1,3 g p-toluen- sulfonsyra-monohydrat och 1,0 g N-/2-/(2-furyl)metyltio/- etyl/-N'-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N"-metansulfonyl- guanidin. Blandningen omrördes vid rumstemperatur 3 timmar.
Reaktionsblandningen infördes i 30 ml vatten. Den erhållna blandningen justerades till pH 9,5 med en lN lösning av natriumhydroxid i vatten och extraherades med tvâ 50 ml por- tioner av en l:l blandning av etylacetat och tetrahydrofuran.
Extraktet torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt 466 547 30 tryck. Den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonn- kromatografi (elueringsmedel: kloroformzmetanol:lösning av ammoniak i vatten = 85:l5:l), varvid man erhöll 440 mg (ut- byte: 40 %) N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N'-metan- sulfonyl-N"-/2-//5-(metylamino)metyl-2-furyl/metyltio/etyl/- guanidin.
Denna förening hade samma smältpunkt, IR-spektrum och NMR- spektrum som den förening som erhölls i exempel l(l).
Exempel 4 9,4 g N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N'-metansulfonyl- N"-/2-//5-/N-metyl-N-(trikloracetyl)aminometyl/-2-furyl/- metyltio/etyl/guanidin löstes i en blandning av 8 ml etanol och 47 ml av en lN lösning av natriumhydroxid i vatten i en kväveatmosfär. Blandningen omrördes 2 timmar vid rums- temperatur. Sedan justerades blandningen till pH 9,7 med 6N klorvätesyra under kylning med is, en ympkristall tillsattes och blandningen omrördes 4 timmar vid rumstemperatur. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, varvid man erhöll 6,0 g (utbyte: 84 %) N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxi- fenyl)etyl/-N'-metansulfonyl-N"-/2-//5-(metylamino)metyl-2- furyl/metyltio/etyl/guanidin.
Denna förening hade samma smältpunkt, IR-spektrum och NMR- spektrum som den förening som erhölls i exempel l(l).
Exempel 5 S(+)-N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N'-metansulfonyl- N“-/2-//5-/N-metyl-N-(2,2,2-trikloretoxikarbonyl)aminometyl/- 2-furyl/metyltio/etyl/guanidin behandlades på samma sätt som i exempel l(l), varvid man erhöll S(-)-N-/2-hydroxi-2-(4- hydroxifenyl)etyl/-N'-metansulfonyl-N"-/2-//5-(metylamino)- metyl-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin. /04/1235 = -6,e° (c = 1, o,1N Hcl) 466 347' 31 Följande förening erhölls på liknande sätt: R(+)-N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N'-metansulfonyl- N"-/2-//5-(metylamino)metyl-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin. /æ/ÉS = +e,3° (c = 1, o,1N Hcl) Exempel 6 250 mg metylaminohydroklorid och l70 mg 95 %ig paraform- aldehyd sattes till 1,5 ml metanol. Blandningen kokades 90 minuter under återflöde. Därtill sattes 1,5 ml av en metanollösning, som innehöll 500 mg N-/2-/(2-furyl)metyltio/- etyl/-N'-//2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)/etyl/-N"-metan- sulfonylguanidin, vid rumstemperatur. Blandningen fick rea- gera vid samma temperatur 2 dygn. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden försattes med 20 ml vatten. Blandningen justera- des till pH 9,6 med en 5N lösning av natriumhydroxid i vatten och extraherades med två 30 ml portioner av en l:l blandning av etylacetat och tetrahydrofuran. Extrakten kom- binerades och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonn- kromatografi (elueringsmedel: kloroformzmetanol:lösning av ammoniak i vatten = 85:l5:l), varvid man erhöll 220 mg (utbyte: 40 %) N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N'- metansulfonyl-N"-/2-//5-(metylamino)metyl-2-furyl/metyltio/- etyl/guanidin.
Denna förening hade samma smältpunkt, IR-spektrum och NMR- spektrum som den förening som erhölls i exempel l(l).
Exempel 7 (l) 5,61 g N-/2-/(2-furyl)metyltio/etyl/-N'-/2-hydroxi- 2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N"-metansulfonylguanidin och 1,75 g 4-(N,N-dimetylamino)pyridin löstes i en blandning av 20 ml 466 347 32 metylenklorid och 5,6 ml N,N-dimetylformamid. Till denna lösning sattes droppvis 8 ml av en metylenkloridlösning som innehöll 2,00 g bensoylklorid vid -35 till -25oC under en period av 30 minuter. Blandningen omrördes vid samma tempe- ratur 30 minuter. Reaktionsblandningen tvättades med 30 ml vatten och 30 ml av en mättad lösning av natriumklorid i vatten i nämnd ordningsföljd och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destilla- tion under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: bensen: etylacetat = l:l), varvid man erhöll 5,40 g (utbyte: 77 %) N-/2-(4-bensoyloxifenyl)-2-hydroxi/etyl-N'-/2-/(2-furyl)- metyltio/etyl/-N"-metansulfonylguanidin.
NMR (cDc13) fvärde: 2,69 (211, t), 2,88 (an, s), 3,1o-3,55 (4H, m), 3,73 (2H, s), 4,90 (lH, m), 6,15-6,35 (2H, m), 7,10-7,70 (8H, m), 8,05-8,30 (2H, m) (2) 2,11 g metylaminhydroklorid och l,48 g 95 %ig para- formaldehyd sattes till 10 ml metanol. Blandningen kokades 1,5 timmar under âterflöde. Efter kylning tillsattes 15 ml av en metanollösning som innehöll 5,40 g N-/2-(4-bensoyloxi- fenyl)-2-hydroxi/etyl-N'-/2-/(2-furyl)metyltio/etyl/-N“- metansulfonylguanidin. Den erhållna blandningen omrördes vid rumstemperatur 24 timmar. 50 ml etylacetat och 50 ml vatten tillsattes. Den erhållna blandningen justerades till pH 9,6 med en SN lösning av natriumhydroxid i vatten under kylning med is. Det organiska skiktet separerades och 30 ml vatten tillsattes och blandningen justerades till pH 1,5 med 2N klorvätesyra under kylning med is. Vattenskiktet separerades och 50 ml kloroform tillsattes. Blandningen jus- terades till pH 9,6 med en 5N lösning av natriumhydroxid i vatten under kylning med is. Det organiska skiktet sepa- rerades och tvättades med 30 ml av en mättad lösning av natriumklorid i vatten. Lösningsmedlet avlägsnades genom des- tillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna oljiga återstoden löstes i 50 ml metanol. Därtill sattes 2,0 g av en 28 vikt-%ig natriummetoxidlösning i metanol. Blandningen 33 omrördes i en kväveatmosfär vid rumstemperatur l timme. 2,6 ml av en 4N klorvätesyra-etanollösning tillsattes under kylning med is. Blandningen omrördes vid samma temperatur l5 minuter. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: kloroform:metanol: lösning av ammoniak i vatten = 85:l5:l), varvid man erhöll 3,57 g (utbyte: 75 %) N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/- N'-metansulfonyl-N"-/2-//5-(metylamino)metyl-2-furyl/metyl- tio/etyl/guanidin.
Denna förening hade samma smältpunkt, IR-spektrum och NMR- spektrum som den förening som erhölls i exempel l(l).
Framställningsexempel l En likformig blandning framställdes av 75 g N-/2-hydroxi- 2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N'-metansulfonyl-N"-/2-//5-(metyl- amino)metyl-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin, 15 g Avicel PH 102 (en mikrokristallin cellulosa, tillverkad av Asahi Chemical Industry Co., Ltd.), 29 g Kollidon CL (en tvärbunden polyvinylpyrrolidon, tillverkad av BASF), 29 g Adsolider l0l (vattenfri kiselsyra, tillverkad av Freund Ind. Co., Ltd.) och 3 g stearinsyra samt l,5 g magnesiumstearat. Denna blandning formades till klumpar enligt en vanlig metod.
Klumparna maldes och siktades genom en 24 mesh sikt. Det erhållna pulvret blandades med 4,48 g Kollidon CL, 5,76 g Adsolider 102 (vattenfri kiselsyra, tillverkad av Freund Ind. Co., Ltd.), 4,9 g Avicel PH 302 (en mikrokristallin cellulosa, tillverkad av Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) och 2,36 g magnesiumstearat. Blandningen formades till tab- letter som vägde 170 mg vardera.
Framställningsexempel 2 10 g N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N'-metansulfonyl- N“-/2-//5-(metylamino)metyl-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin 466 347” 466 347 34 och 5 g L-asparaginsyra suspenderades i 200 ml destillerat vatten för injektion. Suspensionen justerades till pH 5,5 1 0,5 med lN klorvätesyra under omröring under bildning av en lösning. 25 g D-mannitol löstes däri och den erhållna lös- ningen underkastades steril filtrering med användning av ett 0,22/um filter. Filtratet fylldes i små flaskor i en mängd av 2 ml per flaska. Flaskorna lyofiliserades enligt en vanlig metod för erhållande av en injektionsflaska.
Claims (11)
1. l. Aminderivat, som representeras med formeln: Nso2cH3 H*\ /íí U\~ H NQNCH då/'OH NcH o cH scH c CH // 2 2 2 ZH H 2 \\\R 3 vari R är en 4-hydroxifenylgrupp, en 4-karbamoylfenylgrupp eller en 3-metansulfonylaminofenylgrupp, eller dess salt.
2. Aminderivat eller dess salt enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav att R är en 4-hydroxifenyl- grupp.
3. Aminderivat eller dess salt enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav att R är en 4-karbamoylfenyl- grupp-
4. Aminderivat eller dess salt enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav att R är en 3-metansulfonyl- aminofenylgrupp.
5. Förfarande för framställning av ett aminderivat, som representeras med formeln: NSOZCH3 H\\ H fl\ H 6,_»oH ,_NcH /' 0 CH scH CH NcNcH H H C. 2 2 2 2H H 2 \\\R 3 vari R är en 4-hydroxifenylgrupp, en 4-karbamoylfenylgrupp eller en 3-metansulfonylaminofenylgrupp, eller dess salt, k.ä n n e t e c k n a t därav att den aminoskyddande gruppen avlägsnas från en förening, som representeras med formeln: 466 547 36 1 NSOZCH3 R II oH \\ //” NCH /' O CH SCH CH NCNCH CH H C/' p 2 2 2 3 ZH H 2~\\\R vari Rl är en aminoskyddande grupp och R har samma betydelse som definierats ovan, eller dess salt.
6. Förfarande för framställning av ett aminderivat, som representeras med formeln: NSO CH H\ ||\ II 2 3/01: NCH O CH SCH CH NCNCH CH H3C// 2 2 2 ZH H 2 \\\R vari R är en 4-hydroxifenylgrupp, en 4-karbamoylfenylgrupp eller en 3-metansulfonylaminofenylgrupp, eller dess salt, k ä n n e t e c k n a t därav att en förening, som repre- senteras med formeln: Nso CH ll 2 3/oH o \cH2§_cH2cH2NcNcH2cH H H \R vari R har samma betydelse som definierats ovan, eller dess salt bringas att reagera med metylamin eller dess salt och formaldehyd eller paraformaldehyd eller med l,3,5-trimetyl- trimetylentriamin i närvaro av en syra.
7. Medel mot sår, som innehåller ett aminderivat som repre- senteras med formeln: 37 NSO CH H\ @ n 2 3/0H NCH O CH SCH CH NCNCH CH CHj// 2 2 2 ZH H 2 \\\R vari R är en 4-hydroxifenylgrupp, en 4-karbamoylfenylgrupp eller en 3-metansulfonylaminofenylgrupp, eller dess salt.
8. Medel mot sår, som innehåller ett aminderivat eller dess salt enligt patentkravet 7, k ä n n e t e c k n a t därav att R är en 4-hydroxifenylgrupp.
9. Medel mot sår, som innehåller ett aminderivat eller dess salt enligt patentkravet 7, k ä n n e t e c k n a t därav att R är en 4-karbamoylfenylgrupp.
10. Medel mot sår, som innehåller ett aminderivat eller dess salt enligt patentkravet 7, k ä n n e t e c k n a t därav att R är en 3-metansulfonylaminofenylgrupp.
11. ll. Användning av ett aminderivat eller dess salt enligt patentkravet l vid framställning av ett terapeutiskt medel mot peptiska sår.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21429287 | 1987-08-28 | ||
JP63205047A JPH01131172A (ja) | 1987-08-28 | 1988-08-18 | アミン誘導体およびその塩、それらの製造法、並びにそれらを含有する抗潰瘍剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8802997D0 SE8802997D0 (sv) | 1988-08-26 |
SE8802997L SE8802997L (sv) | 1989-03-01 |
SE466347B true SE466347B (sv) | 1992-02-03 |
Family
ID=26514815
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8802997A SE466347B (sv) | 1987-08-28 | 1988-08-26 | Aminderivat och dess salt, foerfarande foer framstaellning daerav och medel mot saar innehaallande desamma |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
AU (1) | AU595134B2 (sv) |
BE (1) | BE1003231A4 (sv) |
CA (1) | CA1305714C (sv) |
CH (1) | CH675244A5 (sv) |
DE (1) | DE3828869A1 (sv) |
DK (1) | DK476788A (sv) |
ES (1) | ES2014041A6 (sv) |
FI (1) | FI89480C (sv) |
FR (1) | FR2619816B1 (sv) |
GB (1) | GB2209163B (sv) |
IT (1) | IT1235015B (sv) |
NL (1) | NL192820C (sv) |
SE (1) | SE466347B (sv) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0730064B2 (ja) * | 1989-08-17 | 1995-04-05 | 協和醗酵工業株式会社 | フラン誘導体 |
US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
US4233302A (en) * | 1977-12-23 | 1980-11-11 | Glaxo Group Limited | Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE3108753A1 (de) * | 1981-03-07 | 1982-09-16 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Neue substituierte alkyl-phenylsulfonylguanidine miteinem heterocyclischen rest |
CA1254212A (en) * | 1982-11-12 | 1989-05-16 | Shiro Hirai | Amine derivatives, salts thereof, process for preparing the same and an anti-ulcer agent containing the same |
-
1988
- 1988-08-22 GB GB8819886A patent/GB2209163B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-24 NL NL8802089A patent/NL192820C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 DE DE3828869A patent/DE3828869A1/de active Granted
- 1988-08-25 CA CA000575719A patent/CA1305714C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-25 AU AU21566/88A patent/AU595134B2/en not_active Ceased
- 1988-08-26 CH CH3177/88A patent/CH675244A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-26 FR FR888811289A patent/FR2619816B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-26 SE SE8802997A patent/SE466347B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-08-26 FI FI883967A patent/FI89480C/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-08-26 BE BE8800971A patent/BE1003231A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-08-26 DK DK476788A patent/DK476788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-08-26 ES ES8802655A patent/ES2014041A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-26 IT IT8848303A patent/IT1235015B/it active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL192820C (nl) | 1998-03-04 |
DE3828869C2 (sv) | 1990-07-19 |
FI883967A0 (fi) | 1988-08-26 |
FI89480C (sv) | 1993-10-11 |
FI89480B (fi) | 1993-06-30 |
DK476788A (da) | 1989-03-01 |
DK476788D0 (da) | 1988-08-26 |
GB2209163B (en) | 1991-04-24 |
CH675244A5 (de) | 1990-09-14 |
IT8848303A0 (it) | 1988-08-26 |
NL192820B (nl) | 1997-11-03 |
AU2156688A (en) | 1989-03-02 |
GB2209163A (en) | 1989-05-04 |
ES2014041A6 (es) | 1990-06-16 |
SE8802997D0 (sv) | 1988-08-26 |
CA1305714C (en) | 1992-07-28 |
AU595134B2 (en) | 1990-03-22 |
IT1235015B (it) | 1992-06-16 |
SE8802997L (sv) | 1989-03-01 |
FR2619816B1 (fr) | 1994-09-02 |
FI883967A (fi) | 1989-03-01 |
FR2619816A1 (fr) | 1989-03-03 |
BE1003231A4 (fr) | 1992-02-04 |
GB8819886D0 (en) | 1988-09-21 |
DE3828869A1 (de) | 1989-03-09 |
NL8802089A (nl) | 1989-03-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7208491B2 (en) | N-monoacylated o-phenylenediamines | |
US5589490A (en) | Benzoic acid substituted derivatives having cardiovascular activity | |
JP5640002B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有する、hsp90調節性5−フェニル−イソオキサゾール−3−カルボキシアミド | |
US10889545B2 (en) | Crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine salt | |
US20190031609A1 (en) | Novel acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine | |
KR100717489B1 (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
JPH0741461A (ja) | スルホン酸エステル誘導体 | |
US20040132786A1 (en) | Differential tumor cytotoxicity compounds and compositions | |
PL84191B1 (en) | 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a] | |
HU207061B (en) | Process for producing 1-(benzooxacycloalkyl)-substituted amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
SK10332000A3 (sk) | Antivírusové zlúčeniny | |
KR20080023758A (ko) | 비만 및 관련 질환의 치료를 위한 신규한 아미노산 유도체 | |
SE466347B (sv) | Aminderivat och dess salt, foerfarande foer framstaellning daerav och medel mot saar innehaallande desamma | |
JPWO2019235553A1 (ja) | アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ | |
EP0329126B1 (en) | Heterocyclic compounds and antiulcer agents | |
EP0229370A1 (en) | Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
US4871765A (en) | Amine derivative and its salt and anti-ulcer agent containing the same | |
JPH08231505A (ja) | インドール含有スルホンアミド誘導体 | |
JPH07252260A (ja) | 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
US20040102488A1 (en) | Butenolide and pentenolide derivatives as kinase inhibitors | |
DE69223422T2 (de) | Benzothiadiazinderivate | |
KR20000048811A (ko) | 히드록삼산 유도체 | |
NO851219L (no) | Sulfamoylguanidinderivater. | |
EP0047358B1 (en) | Indol acetic derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same | |
HU190995B (en) | Process for preparing new 1-furyl-3,4-dihydro-isoquinolines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8802997-0 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8802997-0 Format of ref document f/p: F |