SE461732B - Antitumoerfoereningar av kinazolintyp - Google Patents

Antitumoerfoereningar av kinazolintyp

Info

Publication number
SE461732B
SE461732B SE8200526A SE8200526A SE461732B SE 461732 B SE461732 B SE 461732B SE 8200526 A SE8200526 A SE 8200526A SE 8200526 A SE8200526 A SE 8200526A SE 461732 B SE461732 B SE 461732B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
ethyl
compound
compounds
give
Prior art date
Application number
SE8200526A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8200526L (sv
Inventor
W E Kreighbaum
W T Comer
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of SE8200526L publication Critical patent/SE8200526L/sv
Publication of SE461732B publication Critical patent/SE461732B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

461 752 2 Amerikanska patentet 3 455 920 av den lS juli 1969 beskriver föreningen 6-nitro-2-fenyl-l,2,3,4wtetrahydrokinazolin-4-on, som anges uppvisa cytotoxisk aktivitet in vivo med avseende på Walker 256 karcinom hos möss.
I Chemical Abstracts Formula Index förekommer många föreningar under molekylformeln CllHl°N2O2, som motsvarar en kinazolin- ring substituerad med (2-oxiranyl)metoxi-gruppen, men ingen av de uppräknade föreningarna har (2-oxiranyl)metoxi-gruppen bun- den till kinazolinringen. Den mest närbesläktade föreningen med ovan angivna formel är 3-[12-oxiranyl)metyl7-l,4-dihydro-(48)- -kinazolin-4-on, vars struktur emellertid skiljer sig från struk- turen hos föreliggande föreningar i flera signifikanta avseenden.
Föreliggande uppfinning avser närmare bestämt kinazolinförening- ar med den allmänna formeln vari åtminstone en av substituenterna R6 och R7 är en oxiranyl- metylgrupp och den andra av dessa substituenter är metyl eller en andra oxiranylmetylgrupp och R4 är alkyl med 1-S kolatomer. 3 461 732 De föreningar med formel I som beskrivs i utföringsexemplen 3 och 4 nedan, nämligen de vari R4 är etyl_och en av R6 och R7 är oxiranylmetyl och den andra är metyl, har använd- barhet som mellanprodukter vid framställning av antihypertensi- va medel. Dessa föreningar har även antitrombogen, hypotensiv, ileusrelaxerande och g1attmuskulaturrelaxerande aktivitet, sist- nämnda aktivitet liknande den som uppvisas av bronkodilateran- de medel. Föreningen enligt utföringsexempel 4 inhiberar den passiva kutana anafylaxireaktionen hos råtta, vilket antyder antiallergisk aktivitet.
Kinazolinföreningarna enligt föreliggande uppfinning har anti- tumöraktivitet med avseende på transplanterade djurtumörer av vedertagen användbarhet för massundersökning av anticancermedel.
I De tumörer mot vilka föreliggande substanser är aktiva innefat- tar askitestumörer P388 och leukemi L12l0, som har vidsträckt användning för primärmassundersökning, och melanom B16 och Lewis' lungkarcinom, som används vid sekundärmassundersökning.
En sammanfattning av massundersökningsstrategin med en uppräk- ning av använda transplanterade djurtumörer har publicerats av William T. Bradner i Cancer and Chemotherapy, Vol. l, sid. 221- -227 (1980).
Allmänt innebär massundersökningsmetoden att man administrerar ett standardiserat tumörinockulat genom intraperitoneal injice- ring till försöksdjuren, som är indelade i grupper, till vilka olika doser av testföreningen administreras genom intraperito- neal injicering, och medelöverlevnadstiden i dagar för de oli- ka grupperna bestäms. Resultaten uttrycks därefter i procent T/C, som är förhållandet mellan medelöverlevnadstiden (MST) för gruppen innehållande behandlade djur och MST för gruppen inne- hållande obehandlade kontrolldjur, multiplicerat med 100. En förening som uppvisar ett procentuellt T/C-värde överstigande 125 anses ha signifikant antitumöraktivitet} Olika doserings- schema kan användas, såsom en enkeldos på dag l (d.l), tre do- ser individuellt på dagarna l, 5 och 9 efter inympning (d.l, 5 och 9), dagliga doser under en längre tidsperiod, såsom under 9 dagar (qd.1-59) eller andra doseringar. Följande resultat 461 732 har erhållits med föreningarna enligt utföringsexemplen 3 och “ 4, vilka föreningar administrerades suspenderade i dimetyl- sulfoxid/salt-lösning eller vattenhaltig hydroxipropylcellulo- sa.
Förening en1igt exempe1 3 P388 1eükemi Behand- Dos, IP MST Effekt Genomsn. Uver1ev. 1ings- mg/kg/inj dagar MST viktänd. dag 6 schema % T/C gram d.1 150 TOX TOX TOX 0/6 100 14,5 145 -1,1 6/6 50 13,0 130 +0,3 6/6 25 11,5 115 +1,2 6/6 d.1, 5&9 100 17,0 170 -2,3 6/6 50 13,5 135 -0,4 5/6 25 12,0 120 +0,6 6/6 12,5 10,0 100 +1,3 6/6 qd 1-39 25 15,0 150 -0,7 6/6 12,5 13,0 130 +0,5 6/6 6,25 11,0 110 +0,9 6/6 3,13 9,5 95 +2,1 6/6 Sa1t1ösning 10,0 - +2,6 10/10 Tumör-inocku1at: 106 askites-ce11er imp1anterade i.p. värdajur: cnF, 9 möss TOX: 1: 4/6 möss vid 1iv på dag 6 Förening en1igt exempe1 4 P388 1eukem1 Behand- Dos, IP MST Effekt Genomsn. Uver1ev. 1ings- mg/kg ' dagar MST viktänd. dag 5 (30) schema Z T/C i gran d.1 100 TOX TOX -3,7 2/4 50 12,5 139 -3,0 4/4 25 12,0 133 -2,3 4/4 12,5 11,0 . 122 -1,1 4/4 Tumör-inocku1at: 106 askites-ce11er imp1anterade ip. ~ Värddjur: CDF, 9 möss.
TOX: 4; 4/6 e11er 3/4 möss vid 1iv på dag 5. 461 732 Förening en1ígt exempe1 3 L121O Leukemí Behand- Dos, IP MST Effekt Genomsn. Uver1ev. 1ings- mg/kg/dag dagar MST víktänd. dag 5 schema % T/C 1 gram d.1 120 11,0 183 -3,7 6/6 80 10,5 175 -2,3 6/6 40 9,0 150 -0,9 5/6 20 8,0 133 -1,0 5/6 d.1, 5&9 120 9,5 158 -3,4 4/6 80 9,0 150 -1,0 5/5 40 7,0 117 +0,2 5/6 20 8,0 133 +0,2 5/6 qd 1-99 60 9,0 150 -3,2 6/6 40 10,0 167 -2,8 6/6 20 9,5 158 -1,1 6/6 10 8,5 142 -0,8 6/6 Sa1t1ösning 6,0 - +1,4 10/10 Tumör-ínocku1at: 106 askites-ce11er imp1anterade 1.p.
Värddjur: CDF] 9 möss Förening en11gt exempe1 3 B16 me1ancm Behand- Dos, IP MST Effekt Genomsn. Uver1ev. 1ings- mg/kg/inj dagar MST víktändr. dag 10 (60) schema % T/C 1 gram d.1, 5&9 120 TOX TOX -3,5 5/10 X 80 41,0 178 -1,7 9/10 (2) 40 35,0 152 -0,2 10/10 20 29,5 128 -0,3 10/10 gd 1-99 60 30,0 130 -2,4 10/10 * 40 36,5 159 -2,1 10/10 (3) 20 36,0 156 -1,8 10/10 10 31,0 135 -1,0 10/10 Sa1t1ösning 23,0 _ +2,3 10/10 *Tumörfria vid autopsi faststä11t genom visue11 bedömn1ng._ Tumör-inocku1at: 0,5 m1 av en 10%-ig grät, ip väraajur= BUF, 9 mass.
Tox: <í 7/10 möss vid 1iv på dag 10. 461 732 5 Förening en1igt exempe1 3 Lewis' 1ungkarcinom Behand- Dos, IP ' MST Effekt Genomsn. 0ver1ev. 1ings- mg/kg/inj dagar MST viktändr. dag 10 (60) schema % T/C i gram 4.1, sas so >e0,0 >4oo -0,e 10/10 (6): 60 }>60,0 J>400 -0,5 10/10 26)” 40 20,0 133 -0,5 10/10 4) qd 1->9 eo 19,0 i 127 -2,0 0/10 (31: 40 > 60,0 > 400 -1,4 10/10 (7)x 20 20,0 133 -0,5 10/10 (3) Sa1t1ösn1ng 15,0 - -0,4 10/10 ”Tumörfria.
Tumör-inocku1at: 106 tumörce11er (gröt), ip Värddjur: BDF1 9 möss.
TOX: 4: 7/10 möss vid 1iv på dag 10.
Föreningarna enligt föreliggande dppfinning framställs genom omsättning av en mellanprodukt med formeln vari R4 har ovan angivna betydelse och en av Ra och Rb är väte och den andra är väte eller metyl, med epiklorhydrin el- ler epibromhydrin 1 närvaro av en bas.
Ett reaktionsinert organiskt flytande reaktionsmedium används vid en temperatur från ca 25°C upp till ca. l50°C. Lämpliga ba- Q) 7 461 7 f) 4 Ch! ser innefattar natrium- och kaliumhydroxider, -alkoxider och -karbonater: Lämpliga reaktionsinerta, flytande organiska me- dier innefattar etanol, propanol, butanol, dibutyleter, tetra- hydrofuran, bensen, toluen, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, dimetylacetamid, etylenglykoldimetyleter, etylenglykolmonomet- yleter, hexametylfosforamid och andra alkanoler, etrar och kol- väten. Ett reaktionsmedium, vari reaktanterna är lösliga,föredras.
Användningen av en kron-eter-katalysator, såsom 18-krona-6, är ibland fördelaktig. Det föredragna systemet utnyttjar finpulvri- serat kaliumkarbonat såsom bas i dimetylsulfoxid såsom reak- tionsmedium och med epibromhydrin såsom reaktant vid en reaktions- temperatur av ca. 25°C, såsom åskådliggörs i utföringsexempel 3 nedan.
Mellanprodukterna med formel II framställs medelst i och för sig kända metoder, exempelvis genom katalytisk debensylering av motsvarande förening med formel II, vari en eller båda av Ra och Rb är en bensylgrupp. Sistnämnda föreningar framställs utgå- ende från motsvarande alkylfenoner med formeln R -0 CIO III vari en av Rc och Ra är bensyl och den andra är metyl eller ben- syl och R4 har ovan angivna betydelse.
De föreningar med formeln III vari Rc är bensyl och Rd är metyl framställs utgående från 2-metoxifenol genom omvandling därav till kloracetatestern, acylering därav med en syra med formeln R4C02H i närvaro av polyfosforsyra, hydrolys av kloracetates- tern för erhållande-av motsvarande 1-(3-hydroxi-4-metoxifenyl)- 461 732 fenon och bensylering av sistnämnda för erhållande av motsvaran- de föreningar med formel III, vari Rc är bensyl och Ra är met- yl. Detta âskådliggörs i utföringsexempel 2 nedan.
De mellanprodukter med formel III vari Rc är metyl och Rd är bensyl framställs genom acylering av 2-metoxifendl med en karb- oxylsyra med formeln R4CO2H på ovan angivet sätt, följt av bensy- lering av motsvarande 3-metoxi-4-hydroxifenon för erhållande av föreningen med formel III vari Rc är metyl och RQ är bensyl.
Mellanprodukterna med formel III omvandlas till föreningarna med formel II på sätt som vanligen används för syntes av kino- liner, såsom åskådliggörs i det amerikanska patentet 3 248 292.
Det sista steget innebär avlägsnande av den bensylgrupp som re- presenteras av Rc eller Rd i formel III för erhållande av mot- svarande hydroxylförening med formel II.
En alternativ metod för framställning av mellanprodukterna med formel II, vari Ra är metyl och Rb är väte eller Ra och Rp var- dera är väteatomer, innebär hydrolys av motsvarande förening, vari Ra och RP vardera är metyl, med koncentrerad vattenhaltig bromvätesyra vid återflödestemperatur, såsom âskâdliggörs i ut- föringsexemplen l och 5 nedan.
Uppfinningen âskådliggörs närmare medelst följande utföringsex- empel, där temperaturerna anges i Celsiusgrader. Smältpunktsvär- den är korrigerade värden enligt U.S.P.-metoden, där så anges (korr.). Använda förkortningar är Me0H (metanol), DMSO (dimetyl- sulfoxid), i-PrOH (isopropanol), abs.EtOH (absolut etanol), EtOAc (etylacetat), EtOH (95% etanol), Et2O (dietyleter), THF (tetrahydrofuran), MEK (2-butanon), ifPrOAc (isopropylacetat), i-Pr20 (di-isopropyleter), AcOH (ättiksyráf TLC(tunnskiktskro- matografi), d (sönderdelning). övriga förkortningar har sedvan- lig betydelse.
Exempel l 4-etyl-6-metoxikinazolin-7-ol En lösning av 100 g (0,46 mol) 4-etyl-6,7-dimetoxikinazolin 46"! 752 (smältpunkt 146-l48°) i 250 ml 48%-ig bromvätesyra âterloppsko- kades 3,5 timmar, efter vilken tid endast spårmängder av ut- gångsmaterialet kunde konstateras medelst TLC (9:l CHCl3-Meofl; silikagel). Blandningen kyldes till 250 och neutraliserades (pH 7) med koncentrerad NH4OH. Efter det att suspensionen hade kylts över natten (50) tillvaratogs den orena grâgröna fällning- en på ett filter och torkades, först över natten i luft och där- efter i vakuumugn vid 500 (60 mm Hg) under 18 timmar. Det torra fasta materialet (70 g, smältpunkt 210-2150) omkristalliserades ur MeOH-(i-Pr)20 för erhållande av 42 g (43%) av ett gulgrönt pulver med smältpunkten 221-2240 (okorr.). Produktens identitet bekräftades genom undersökning av dess IR-spektrum.
Exempel 2 4-etyl-7-metoxikinazolin-6-ol 2-metoxifenol förestrades genom omsättning med kloracetylklorid för erhållande av 2-metoxifenolkloracetat med smältpunkten 60- -61,50 i 75%-igt utbyte. Detta material acylerades med propion- syra i närvaro av polyfosforsyra för erhållande av 2-metoxi-5- -propionylfenylkloracetat med smältpunkten 77-79,5°C i 75%-igt utbyte. Denna ester hydrolyserades med natriumacetat i metanol för erhållande av 1-(šåwdnmdj-4-metoxifenyl)-l-propanon med smältpunkten 91-920 i 90%-igt utbyte. Bensylering av sistnämnda genom behandling i aceton med bensylklorid och kaliumkarbonat gav l-(3-bensyloxi-4-metoxifenyl)-l-propanon med smältpunkten 83f85° i ett utbyte av 96%. Sistnämnda nitrerades därefter genom behandling med 1:3 salpetersyra/ättiksyra vid 18-200 för erhål- lande av l-(2-nitro-4-metoxi-5-bensyloxifenyl)-l-propanon med smältpunkten 120,5-1230 i ett utbyte av 65%. Reduktion av detta material med hydrazinhydrat och Raney-nickel gav l-(2-amino-4- -metoxi-5-bensyloxifenyl)-l-propanon. Sistnämnda cykliserades genom behandling med myrsyra och formamid för erhållande av 6- -bensyloxi -4-etyl-7-metoxikinolin med smältpunkten 132-1340 i ett utbyte av 80%. Katalytisk hydrering av den sistnämnda resul- terade i debensylering för erhållande av 4-etyl-7-metoxikinolin- -s-ol med smäitpunkten 2oo-2o2° 1 ett utbyte ev 85%. 461 732 l0 Exempel 3 7-(oxiranylmetoxi)-4-etyl-6-metoxikinazolin En suspension av finpulvriserat vattenfritt kaliumkarbonat i 70 ml DMSO innehållande 6,2 g (0,03 mol) 4-etyl-6-metoxikina- zolin-7-ol omrördes 15 minuter vid 25°. 10,3 g (0,075 mol) epibromhydrin tillsattes i en portion och omröringen fortsat- tes 24 timmar vid 25°, varefter blandningen hälldes i 800 ml vatten och extraherades två gånger med 200 ml Et0Ac och tvâ gånger med 100 ml CH2Cl2. De kombinerade organiska skikten tor- kades (vattenfritt natriumkarbonat), filtrerades och indunsta- des vid l0O°/60 mm för erhållande av 13,5 g av ett gult fast råmaterial, som omkristalliserades ur Et0Ac för erhållande av 4,75 g av den rena mellanprodukten med smältpunkten 120,0-l2l,0° (korr.). Elementaranalys med avseende på C, H och N bekräftade formeln Cl4Hl6N2O3.
Exempel 4 6-(oxiranylmetoxi)-4-etyl-7-metoxikinazolin 4-etyl-7-metoxikinazolin-6-ol behandlades såsom beskrivits i exempel 3, varvid den i rubriken angivna föreningen erhölls med smältpunkten 120,0-122,00 efter omkristallisation ur EtOAc i ett utbyte av 67%. Elementaranalys med avseende på C, H och N bekräftade formeln C14Hl6N2O3.
Exempel 5 4-etyl-6,7-kinazolindiol En lösning av 4-etyl-6,7-dimetoxikinazolin i 150 ml 48%-ig HBr âterloppskokades 4 timmar och kyldes därefter till rumstempera- tur och neutraliserades till pH 7 med koncentrerad ammoniumhydr- oxid. Suspensionen kyldes över natten och fällningen tillvara- togs därefter på ett filter och torkades i luft över natten och därefter i en vakuumugn vid 500/60 mm under 18 timmar. Diolen separerades därefter genom fraktionerad kristallisation av 19 g av det fasta râmaterialet under användning av först MeOH-Abs.Et0H (4:l) och därefter två omkristallisationer ur MeOH-dioxan (4:l) och en fjärde omkristallisation ur MeOH-H20 genom att man lät metanolen avdunsta från den kokande lösningen till dess kristal- lisationen igângsatte. Diolen var ett gult, kristallint fast ma- »J lf 11 7239 terial med smältpunkten 277,0-278,00 (sönderdelning, korr.) och erhölls 1 ett utbyte av 4,2 g. Elementaranalys med avseende på kol, väte och kväve motsvarande formeln CIDHIONZOZ.
Exempel 6 6,7-di(oxiranylmetoxi)-4-etylkinazolin 4-etyl-6,7-kinazolindiol behandlades med epibromhydrin 1 närvaro av kaliumkarbonat 1 DMSO såsom reaktionsmedium medelst förfaran- det enligt exempel 3, varvid den önskade produkten erhölls.
De i följande tabell angivna 6,7-dimetoxikinazolinerna har fram- ställts medelst det förfarande som beskrivs i det amerikanska patentet 3 248 292. De är lämpliga för omvandling medelst för- farandena enligt exemplen 1 och 5 till föreningar med formeln I, vari R4 har den i tabellen angivna betydelsen, R6 är metyl och R7 är oxiranylmetyl. De korrigerade smältpunkterna och omkristal- lisationslösningsmedlen för kinazolinutgángsmaterialen anges även. 6,7-dimetoxikinazgliner .o. 4 CH 0 3 I N cH3o \\~ ;fJ 4 Lösnings- Nr. . R Smg. medel l -CHZCHZCH3 108,5-110,5 acetonítril 2 -CH(CH3)2 93 - 95 isopropyleter 3 -CH2CH2CH(CH3)2 79,5- 81,5 isopropyleter 4 CH3 150 -152 acetonitril- _ etylacetat 5 CH2CH3 146 -148 acetonitril Molekyl- formel °13H1sN2°2 °13H1sN2°2 °1sH2o"2°2 °11H12Nz°2 °12H14N2°z

Claims (3)

461 752 12 Patentkrav
1. Föreningar med formeln vari en~av R6 och R7 är oxiranylmetyl och den andra är metyl el- ler øxiranylmetyl och R4 är alkyl med 1-5 kolatomer.
2. Föreningen 4-etyl-6-metoxi-7-(oxiranylmetoxi)kinazølin en- ligt krav 1.
3. Föreningen 4-etyl-7-metoxi-6-(oxiranylmetoxi)kinazolin en- ligt krav 1. \\ I:
SE8200526A 1981-03-06 1982-01-29 Antitumoerfoereningar av kinazolintyp SE461732B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/241,317 US4343940A (en) 1979-02-13 1981-03-06 Anti-tumor quinazoline compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8200526L SE8200526L (sv) 1982-09-07
SE461732B true SE461732B (sv) 1990-03-19

Family

ID=22910195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8200526A SE461732B (sv) 1981-03-06 1982-01-29 Antitumoerfoereningar av kinazolintyp

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4343940A (sv)
JP (1) JPS57158780A (sv)
KR (1) KR880001852B1 (sv)
AR (1) AR231138A1 (sv)
AT (1) AT380476B (sv)
AU (1) AU556099B2 (sv)
BE (1) BE891936A (sv)
CA (1) CA1163995A (sv)
CH (1) CH647776A5 (sv)
CY (1) CY1371A (sv)
DE (1) DE3203770C2 (sv)
DK (1) DK159442C (sv)
ES (1) ES8304095A1 (sv)
FI (1) FI71559C (sv)
FR (1) FR2501207B1 (sv)
GB (1) GB2094295B (sv)
GR (1) GR75903B (sv)
HK (1) HK4588A (sv)
HU (1) HU189997B (sv)
IE (1) IE52385B1 (sv)
IL (1) IL64875A0 (sv)
IT (1) IT1154272B (sv)
KE (1) KE3715A (sv)
LU (1) LU83903A1 (sv)
NL (1) NL8200473A (sv)
NZ (1) NZ199576A (sv)
PH (1) PH18529A (sv)
PT (1) PT74394B (sv)
SE (1) SE461732B (sv)
SG (1) SG30787G (sv)
YU (1) YU42031B (sv)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3131365A1 (de) * 1981-08-07 1983-02-24 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Neue diglycidyl-substituierte heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen mit cytostatischer wirksamkeit
US5030635A (en) * 1990-02-14 1991-07-09 Ortho Pharmaceutical Corporation 6-7-dimethoxy-1,2-dihydro-2-arylquinazoline-3-oxides
US4963554A (en) * 1990-02-14 1990-10-16 Ortho Pharmaceutical Corporation 6,7-dimethoxy-1,2-dihydro-2-arylquinazoline-3-oxides
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) * 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
EP0634169B1 (en) * 1993-06-29 2000-01-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline or quinazoline derivatives and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis
US5804396A (en) * 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
TW321649B (sv) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5837815A (en) * 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
US5837524A (en) * 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polynucleotide products
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
AU5343096A (en) * 1995-04-27 1996-11-18 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
DE69618587T2 (de) * 1995-06-07 2002-08-29 Sugen, Inc. Chinazoline und pharmazeutische zusammensetzungen
WO1997017329A1 (fr) * 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
US7119174B2 (en) * 1995-12-18 2006-10-10 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
IL125686A (en) 1996-02-13 2002-11-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1997032856A1 (en) 1996-03-05 1997-09-12 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
PT948604E (pt) * 1996-12-11 2004-10-29 Univ New York Medical Ct Produtos e metodos relacionados com pyk2
US6818440B2 (en) 1997-04-28 2004-11-16 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders
US6228641B1 (en) 1997-05-20 2001-05-08 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders
US6342593B1 (en) 1997-06-11 2002-01-29 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of ALP related disorders
US7115710B2 (en) * 1997-06-11 2006-10-03 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP related disorders
US6388063B1 (en) * 1997-06-18 2002-05-14 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of SAD related disorders
EP1049786A2 (en) * 1998-01-21 2000-11-08 Sugen, Inc. Human orthologues of wart
US6680170B2 (en) * 1998-04-14 2004-01-20 Sugen, Inc. Polynucleotides encoding STE20-related protein kinases and methods of use
AU4317399A (en) 1998-05-28 1999-12-13 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor
US6800649B1 (en) * 1998-06-30 2004-10-05 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using JAK-3 inhibitors
MXPA01001893A (es) 1998-08-21 2002-04-24 Parker Hughes Inst Derivados de quinazolina.
US6861442B1 (en) * 1998-12-30 2005-03-01 Sugen, Inc. PYK2 and inflammation
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
US6258820B1 (en) * 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
US7364866B2 (en) * 1999-10-22 2008-04-29 Pharmacia & Upjohn Company Drosophila G protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same
US6835546B1 (en) * 1999-10-22 2004-12-28 Pharmacia & Upjohn Company Drosophila G protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same
US20030162223A1 (en) * 1999-10-22 2003-08-28 Lowery David E. Drosophila G protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same
IL149034A0 (en) 1999-11-05 2002-11-10 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
US20030082534A1 (en) * 1999-11-16 2003-05-01 Peter Lind Novel G protein-coupled receptors
AU784543B2 (en) * 1999-11-16 2006-04-27 Pharmacia & Upjohn Company Novel G protein-coupled receptors
EP1265925A2 (en) * 2000-02-23 2002-12-18 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY G protein-coupled receptors
KR100858069B1 (ko) * 2000-04-07 2008-09-22 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 화합물류
US20050069976A1 (en) * 2001-02-14 2005-03-31 Peter Lind Protein-coupled receptor
US20050239852A1 (en) 2002-08-02 2005-10-27 Ab Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
US8450302B2 (en) * 2002-08-02 2013-05-28 Ab Science 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
NZ546645A (en) * 2003-10-23 2010-02-26 Ab Science 2-Aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors
CA2603826C (en) 2005-04-04 2013-03-12 Ab Science Substituted oxazole derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
US8246966B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
KR101129868B1 (ko) 2006-10-04 2012-04-12 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 칼슘 수용체 길항제로서의 피리도［4,3-ｄ］피리미딘-4(3Ｈ)-온 유도체
EP2088863A2 (en) * 2006-11-22 2009-08-19 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents
US20110008347A1 (en) * 2006-12-01 2011-01-13 Agency For Science ,Technology And Research Cancer-related protein kinases
KR20210043016A (ko) 2011-03-04 2021-04-20 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3298291A (en) * 1965-12-28 1967-01-17 Jack D Layton Paver screed assembly
US3455920A (en) * 1967-01-13 1969-07-15 Squibb & Sons Inc 2,3-dihydro-5 and 6-substituted-2-phenyl-4(1h)-quinazolinones
US3637693A (en) * 1968-07-12 1972-01-25 Du Pont Hydroxyarylquinazolines and their use as uv-absorbers
DE2050092C3 (de) 1970-10-13 1980-04-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinazolondiurethane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
AU438472B2 (en) * 1970-12-23 1973-08-09 Sumitomo Chemical Company, Limited Quinazolinone derivatives anda process for production thereof
US4080455A (en) * 1975-12-16 1978-03-21 Taisho Pharmaceutical Company Limited 5-Fluoropyrimidin-4-one compositions
JPS6011032B2 (ja) 1975-12-16 1985-03-22 大鵬薬品工業株式会社 ２―置換―５―フルオルピリミジン―４―オン誘導体の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
PT74394B (en) 1984-10-22
FR2501207A1 (fr) 1982-09-10
DK50482A (da) 1982-09-07
SG30787G (en) 1988-09-16
US4343940A (en) 1982-08-10
CA1163995A (en) 1984-03-20
ATA39582A (de) 1985-10-15
YU42031B (en) 1988-04-30
CY1371A (en) 1987-08-07
FI71559C (sv) 1987-01-19
KE3715A (en) 1987-04-16
HK4588A (en) 1988-01-29
FI71559B (fi) 1986-10-10
IT1154272B (it) 1987-01-21
FI820399L (fi) 1982-09-07
IL64875A0 (en) 1982-03-31
JPS57158780A (en) 1982-09-30
DK159442C (da) 1991-03-18
DE3203770C2 (de) 1993-11-04
LU83903A1 (fr) 1982-09-13
HU189997B (en) 1986-08-28
KR830009050A (ko) 1983-12-17
NL8200473A (nl) 1982-10-01
AT380476B (de) 1986-05-26
AU556099B2 (en) 1986-10-23
PT74394A (en) 1982-03-01
GR75903B (sv) 1984-08-02
IT8247713A0 (it) 1982-02-03
SE8200526L (sv) 1982-09-07
IE52385B1 (en) 1987-10-14
FR2501207B1 (fr) 1985-12-06
AU7998182A (en) 1982-09-09
DK159442B (da) 1990-10-15
ES509434A0 (es) 1983-02-16
NZ199576A (en) 1986-05-09
AR231138A1 (es) 1984-09-28
GB2094295A (en) 1982-09-15
DE3203770A1 (de) 1982-11-11
YU25682A (en) 1985-03-20
CH647776A5 (de) 1985-02-15
ES8304095A1 (es) 1983-02-16
GB2094295B (en) 1984-09-12
BE891936A (fr) 1982-07-28
KR880001852B1 (ko) 1988-09-22
PH18529A (en) 1985-08-02
IE820163L (en) 1982-09-06
JPH0337552B2 (sv) 1991-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE461732B (sv) Antitumoerfoereningar av kinazolintyp
FI68398B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetrazolylalkoxikarbostyrilderivat
KR840002141B1 (ko) 벤즈옥사진 유도체의 제조방법
GB2127402A (en) Pharmaceutically active carbostyril derivatives
US4234586A (en) Nitrogen bridgehead compounds having anti-allergic effect
US4314943A (en) Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
EP0156331B1 (en) Benzofuran derivatives, processes for preparing the same and antihypertensive agents containing the same
US3637699A (en) Dialkyl-substituted-4-(hydroxyalkyl-bearing)aminoquinazolines nitrates
US4053600A (en) Tricyclic 1,2,4-triazolo-quinazolines
HU197746B (en) Process for producing xantin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US3971814A (en) Benzo(b)thiophene derivatives
US3538098A (en) Process for the production of coumarin derivatives
JPS6183163A (ja) 抗腫瘍剤
US4018793A (en) Benzo (b) thiophene derivatives
US3985731A (en) 2H-2-benzazepin-1,3-diones
IL37431A (en) Pharmaceutical compositions containing derivatives of thiazolino(3,2-a)pyrimidin-5-one,certain such novel derivatives and their preparation
US4075210A (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrido[4,3-d]pyrimidin-9(4H)-one and derivatives thereof
DD215545A5 (de) Verfahren zur herstellung eines (1,2,4)triazolo (4,3-a)chin-oxalin-4-amin-derivats
Hynes et al. Synthesis of 2‐aminoquinazolines from ortho‐fluoroketones
US3757019A (en) Alkoxy-1,2,3-benzotriazine-4(3h)-ones 3 - (alpha-substituted amino-beta-alkoxybenzoxypropyl)-6,7- or 6,7,8-
US4495352A (en) Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
KR820000199B1 (ko) 아릴-알킬아민의 제조 방법
US4082770A (en) Benzo(b)thiophene derivatives
US4056526A (en) Benzo(b)thiophene derivatives
US3399195A (en) Theophylline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8200526-5

Effective date: 19940810

Format of ref document f/p: F