SE457256B - 1-sulfo-2-oxazetidinderivat med antimikrobiella och beta-laktamasinhiberande egenskaper, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk komposition daerav - Google Patents

1-sulfo-2-oxazetidinderivat med antimikrobiella och beta-laktamasinhiberande egenskaper, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk komposition daerav

Info

Publication number
SE457256B
SE457256B SE8107274A SE8107274A SE457256B SE 457256 B SE457256 B SE 457256B SE 8107274 A SE8107274 A SE 8107274A SE 8107274 A SE8107274 A SE 8107274A SE 457256 B SE457256 B SE 457256B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
oxoazetidine
added
sodium
thiazolyl
mixture
Prior art date
Application number
SE8107274A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8107274L (sv
Inventor
S Kishimoto
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of SE8107274L publication Critical patent/SE8107274L/sv
Publication of SE457256B publication Critical patent/SE457256B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

15 20 25 30 35 457 256 i vilken R, R1 Och X har ovan angiven betydelse, eller ett salt eller ester därav, eller genom acylering av en för- ening med formeln (III) i vilken R och X har ovan angiven betydelse, eller ett salt eller ester därav. Den resulterande föreningen (I) besitter utmärkta antimikrobiella och/5-laktamasinhiberande effekter och uppfinningen baserar sig på dessa upptäckter.
Föreningen I enligt uppfinningen kan ha 1-sulfogruppen och karboxylgruppen eller -grupperna i R och/eller R1 i fri form.
Alternativt kan den föreligga i form av ett salt bildat med' en non-toxisk katjon, t.ex. natrium eller kalium, en basisk aminosyra, t.ex. arginin, ornitin, lysin och histidin, en polyhydroxialkylamin, t.ex. N-metylglukamin, dietanolamin, trietanolamin, trishydroximetylaminometan eller liknande.
När R och/eller R1 innehåller en basisk grupp, kan förenin- gen I föreligga i form av ett salt bildat med en organisk syra, t.ex. ättiksyra, vinsyra, metansulfonsyra etc., en oor- ganisk syra, t.ex. saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, fos- forsyra etc., en aminsyra, t.ex. asparaginsyra, glutaminsy- ra eller liknande. Dessutom kan, när R och/eller R1 inne- håller en karboxylgrupp, föreningen I överföras till ett bio- logiskt aktivt esterderivat medförande ökad blodkoncentra- tion och förlängd aktivitet in vivo. I sådana fall effektiva estergrupper inkluderar t.ex. K-alkoxifiá-substituerade me- tylgrupper (t.ex. alkoximetyl eller Gralkoxietyl såsom met- oximetyl, etoximetyl, isopropoximetyl, flrmetoxietyl och,%- etoxietyl), alkyltiometylgrupper såsom metyltiometyl, etyl- tiometyl, isopropyltiometyl etc., acyloximetyl- eller dracyl- oxi-d-substituerade metylgrupper såsom pivaloyloximetyl och ifacetoxibutyl, i-alkoxikarbonyloxi-d-substituerade metyl- grupper såsom etoxikarbonyloximetyl, W-etoxikarbonyloxi- 10 15 20 25 ' _ 457 256 etyl etc. och liknande.
Föreningen I enligt uppfinningen kan föreligga som olika steriska isomerer (t.ex. sig-, Efggåf, gig-, gggi- och op- tiskt aktiva isomerer) liksom fallet är med nedannämnda ut- gångsförening II och uppfinningen avses omfatta dessa en- skilda isomerer liksom blandningar därav. Dessa isomerer kan användas som ett medikament antingen var för sig eller i blandning.
En typ av sterisk isomer av föreningen I enligt uppfinnin- gen kan t.ex. beskrivas med formeln i vilken R, R1 gå-konfiguration) och X (fikkonfiguration) har ovan angiven innebörd och den vågformade linjen betecknar tšanšf eller gig-konfiguration hos gruppen R i förhållande till gruppen R1 i 3-ställning.
Föreningarna I enligt uppfinningen inkluderar-de föreningarf som är angivna nedan. 457 256 x R1¶ R z- ~ “ o \so3H förening Hi R _~\ clcfl coNH s 2 1 T I -coocnš N /CONH- f? N \ ocnš H N s 2 2 Ü: (I /CONH_ -cøocfiš c II N \ ocH3 c1cH2coNH - s ff 1 ßw- 5 g -cnzococnñ 'kocnš HQNYS “ u N* i C/coNH- -cflzococnš n 'Å 'K ocH 3 N-N 5 Gcxäoconn- æflzsl N-N I CH 3 ü ÉQ~ Förening R1 457 256 R clcuzcoua YS s ' i N C /coma- -cooca3 ll /N cH3o HZN ïsl 1 :L coNH- _ N C , coocx-xs I cn o"N 3 8 Ö-cnzcomx- -coocH3 9 O-cnzconfl- -cnznacocn3 T 10 CZH5-N NCONHCHCONH- -CQQCH3 \ I <4 o Û /__\ 11 n-cgan-N Nconflcflcona- -cooca3 0/ o ”S /_'\ 12 n-c4H9-1}_ pzcomacuconu- -coocn3 o o :s FW 13 @-N NcoNHcHcoNH- -coocn3 I f* 457-256 6 Förening Rl x R /~\ 14 CZHS-N Ncowncncona -ocaa -coocH3 f_\ ' 15 CZH5-N Ncouncaconn- n -cooczus é °' å f_\ 16 c2H5-; Nconncnconn- H -cooc4H9(n) O O r~\ 17 c2H5-N Nconncuconn- H -coon Ö?_ -N f_'\ 18 _C2H5-N NCONHCHCONH- H -Cflzs \ l Å g CH3 H N 2 \I,S 19 ' - “ CøCoNH_ H coocH3 I N\ 0C2H5 ' ¶H N s I 2 \L Ü coNH ¶ 20 C, H -coocn3 I N \oc3n7(i) _ 457 256 7 .. . Rl Forenlng X R HZNY s. 21 NlC/conu- H -cooca3 I ca N . 3 \ oc-co H g 2 C113 22 I I] C/CONH- H -cooczns n lkocu 3 H N S 2 _ 2 _. 3 w I CONH_ H CÛOC4H9 (n) N-lc , u N\ ocH3 4 N cømx- H JL " c” 'Cflzs N/N å 1 “ocfl CH3 3 H N s ' 25 2 H1' 1 H -coocn3 N' crxzcomz- HZN S 26 H /CONW n ~coocn3 ca I Nflcouaz H N s 27 2 ïf J a -cooca3 N CH/CONH- a nu 2 457 256 8 šíreníng Rl X R HZN \"/s _ + 28 N -l C, coNH- H _CHZN;_\> I N\ OCH3 HZN Ys Cl _ | _ 29 »le ,conn- H -cooca3 (I N\ ocH3 HZN s 30 \í 'I N c/CONH- H _C0NH /__\ I N\ 0cH3 H2N Y s I . 31 N-l C , conn- H -çna llå\ OCH3 H2N Y S | 32 nl /coNH- H .Ö c ll N\ ocH3 _ HZN Y S 33 ' N C / coun- H m) n N. \ocn 457 256 9 __ .. . X Forenlng R H2” s R _ 34 NlC /CONW H cazcflz _© H N \ocH3 HZN s c/ u N \ocn3 a N 2 ,S« 36 N* I] C/Comk n -ca2coocræ3 åå *QCHB 37 N52- H . -COOCH3 HÉN- s I _. 38 N l C, comæ- H COOH ll N \ocH3 ngn s 39 7 l confl- a -ca Na N C / 2 2 ll N \ocu3 n N s 2 wf 40 N ie /CQNH- H *CHZOH ~ x n N\ 457"256 10 * Förening Rl _ x R a N 2 s 41 YJ N C , coNH- n -cH2ocH3 I N\ ocna 42 HWS] N I c/C0NH_ n -comæz n \ oca3 | 43 N l Vcoun- H -coocn3 å í \ocæx2cooH H N 5 44 2 T ccmfl- H -coNH Ni C, w 2 å C32 *ocg-coon CHB 45 HZNy s] CONH.. -ocfi3 -cormz N c/ cn3 I N-o-c-cooa I C33 n N 2 Y s /comz- N c 46 Ilå C313 H -cn2N3 \o-c-coon Q :#3 " 457 256 11 Förening Rl X R H N s 47 2 :E H C,,coNn- H -cnzocna I 953 \ o-§-coon CHB N H2 s N 48 ï [l C/CONH- H -CHZWH OCONH N 2 2): | N ÉH3 *o-ç-coon CH3 49 \E Ü C ,C0NH~ H -cn on h N ÉH3 *o-É-coon CH3 HZN S ïf coun- so N ¿n-?" H --cH(CH3>2 I \ocH2cooH H N s 51 2 *K comn- H -ca ococn Nlfi/ 2 3 CH Nxo | 3 \?-coon C53 \ 457' 256 Förening 52 53 54 S5 56 57 12 R1 H2Nïbí "all c /comx- a ïflß *o-Q-coon CH3 Hznïlšsl c /confl- " CH3 \°~É-coon eng HZN W? | _,coNH- Nïf | N ÉH3 \°~c-coocH3 l CHB N HzN S . . ïí Ü _,coNn- N fi °\c-cooc H | 2 5 CH3 *W 1 _ _ N | CH,,coNn I NHcocn3 H N S 2 ïr N-l1-% - coNH - N _ »<1 -CIHZNHCOCH3 -cnzcouncn -COOCH -COOCH 3 (ä) 10 15 20 25 30 35 't 13 457 256 förening R 1 X R H N 2 s fif coNH- 58 N i C/ H -cnzconnz å 01-13 \ I o-c-coon I C113 Bland särskilt föredragna föreningar I enligt uppfinning_ en återfinns förening med formeln Q7 S H 31 Y 1 - ß I | - coN u, N §__ com; ” \Q N \ o-Qa N\ O sošn I I där Q3 , Q4 , Q7, Q8 och den vâgformade linjen har ovan an- given innebörd, eller ett salt eller ester därav. I ovan an- . n 7 u _. . givna formel kan, nar Q ar en aminogrupp, foreningen med den angivna formeln bilda ett inre salt mellan aminogruppen Q7 och sulfogruppen i 1-ställning.
Föreningarna I och salterna eller estrarna därav utgör vär- defulla antibiotika mot olika grampositiva eller gramnega- tiva bakterier och kan användas som mediciner för människor och husdjur och som antimikrobiella medel för behandling av infektioner förorsakade av grampositiva eller gramnegativa bakterier. Dessutom kan de antimikrobiella medlen enligt uppfinningen tillföras djur som desinfektionsmedel för att konservera föda. De antibiotiska medlen kan också användas i form av vattenhaltiga preparat med en koncentration av mel~ 10 15 20 25 30 35 457 256 14 lan 0,1 - 100 ppm (dvs 0,1 - 100 delar antibiotika per mil- jonen delar lösning) som antimikrobiella preparat i syfte att tillintetgöra och inhibera tillväxten av skadliga bakte- rier, t.ex. på medicinsk och dental utrustning eller i syf- te att inhibera tillväxten av skadligt bakterieliv i ett in- dustriellt vattenhaltigt medium, t.ex. vattenbaserade lacker eller bakvatten från en pappersmaskin.
Föreningarna I och salterna eller estrarna därav kan använ- das var för sig eller i kombination med en eller flera andra aktiva komponenter i vilken som helst av olika farmaceutiska preparat, såsom kapslar, tabletter och pulver liksom lösnin- gar, suspensioner och elixir. Dessa preparat kan administre- ras oralt, intravenöst eller intramuskulärt.
Tabletterna för oral administrering kan innehålla en konven- tionell bärare, såsom ett bindemedel i form av sirap, arabiskt gummi, gelatin, sorbitol, dragantgummi eller polyvinylpyrro~ lidon, ett fyllmedel såsom laktos och andra sockerarter, majs- stärkelse, kalciumfosfat, sorbitol eller glycin, ett smörj- medel såsom magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol eller ki- seldioxid, en desintegrator såsom potatisstärkelse eller ett vätmedel såsom natriumlaurylsulfat. Tabletterna kan överdras på känt sätt. De flytande preparaten för oral administrering kan föreligga i sådana former som vatten- eller oljesuspensio- ner, lösningar, emulsioner, sirap, elixir etc. eller i form av lyofylisat för upplösning i vatten eller lämpligt lös- ningsmedel. Dessa flytande preparat kan innehålla ett suspen- dermedel såsom sorbitolsirap, metylcellulosa, sackaros/soc- kersirap, gelatin, hydroxietylcellulosa, karboximetylcellu- losa eller aluminiumstearatgel, en hydrerad ätbar olja, t.eX. mandelolja, kokosnötsoljefraktioner, förestrade oljor, pro- pylenglykol eller etylalkohol eller ett konserveringsmedel såsom metyl- eller propyl-p-hydroxibensoat eller sorbinsyra.
Stolpiller kan innehålla en konventionell stolpillerbas, så- som teobromaolja eller andra glycerider.
Injicerbara kompositioner kan tillhandahållas i ampuller el- 10 15 25 30 35 _ 457 256 15 ler andra enhetsdosbehållare med tillsats av ett konserve- ringsmedel. Dessa kompositioner kan föreligga i form av suspensioner, lösningar eller emulsioner i en olja eller vatten och kan innehålla lämpliga hjälptillsatser såsom suspendermedel, stabilisatorer och/eller dispergermedel.
Alternativt kan den aktiva komponenten föreligga i pulver- form som kan rekonstitueras med ett lämpligt lösningsmedel såsom steriliserat pyrogenfritt vatten före användningen.
Den aktiva komponenten kan också beredas i lämplig dosform, som kan absorberas av slemhinnorna i näsan och svalget el- ler bronkialvävnaderna, t.ex. pulver, vätskesprayer eller inhalat, bröstkarameller, vätska för halspensling etc. För oftalmologisk eller otologisk applicering kan den administre- ras som vätska eller halvfasta kapslar eller som droppar för instillation. Dessutom kan den beredas med hydrofoba eller hydrofila farmaceutiska baser i sådana doseringsformer som salvor, krämer, lotions, lacker, pulver etc. för tillhanda- hållande av farmaceutiska preparat för extern applicering.
Förutom bärarna kan dessa preparat innehålla andra komponen- ter såsom stabilisatorer, bindemedel, antioxidanter, konser- veringsmedel, smörjmedel, suspendermedel, medel för modifie- ring av de reologiska egenskaperna eller smakmedel. Dessutom kan andra aktiva komponenter ingå i kompositionen för till- handahållande av ett bredare antimikrobiellt spektrum.
För administrering på husdjur kan den aktiva komponenten en- ligt uppfinningen beredas med under längre tid utlösande me- dier för tillhandahållande av intramammära preparat.
Föreningarna I enligt uppfinningen kan användas på däggdjur som terapeutiska medel för mikrobinfektioner vid behandling av t.ex. infektioner i andningsvägarna, urinvägarna, varbild- ningsinfektioner, gallgångsinfektioner, tarminfektioner, gynokologiska infektioner, kirurgiska infektioner m.m.
Den dagliga ddsen varierar med tillståndet hos patienten som behandlas, vikten, sättet för och frekvensen vid admini- streringen och den speciella parenterala metoden lämpad för 10 15 20 25 30 35 457 256 16 allmänna infektioner eller oral metod tillämpad för tarm- infektioner. Vanligen utgöres den dagliga dosen vid oral administrering av den aktiva komponenten av ca 15 - 600 mg/kg kroppsvikt hos patienten i en eller flera doser. Den lämpliga dagliga dosen för administrering på vuxen männis- ka är ca 10 - 200 mg/kg kroppsvikt som aktiv ingrediens, som lämpligen kan administreras i 2-4 dagliga doser om ca *N 2,5 - 100 mg/kg vid annan administrering än oral.
En farmaceutisk komposition innehållande föreningen I kan administreras t.ex. i olika fasta eller vätskeformiga, oralt intagbara enhetsdoser. Den vätskeformiga eller fasta kom- positionen kan innehålla 0,5 - 99% av den aktiva komponenten.
Den föredragna koncentrationen av den aktiva komponenten är ca 10-60%. Kompositionen innehåller i allmänhet ca 15-1500 mg av den aktiva komponenten i varje enhetsdos och man före- drar i allmänhet att använda en enhetsdos med ca 250-1000 mg av den aktiva komponenten.
Förutom ovan nämnda användningsområden kan föreningarna I enligt uppfinningen och salterna och estrarna därav användas i kombination med Q-laktamantibiotika, eftersom de besit- ter ßwlaktamasinhiberande aktivitet. Exempel på sådana ßklak- tamantibiotika inkluderar penicillinantibiotika såsom ben- sylpenicillin, fenoximetylpenicillin, karbenicillin, ampi- cillin, amoxicillin, sulbenicillin etc., cefalosporinanti- biotika såsom cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefoxitin, cefacetril, cefamandol, cefmenoxim, cefsulodin, x, cefotiam, cefotaxim, cefapirin, ceftizoxim, cefradin, cefalo- glycin och liknande. 1-sulfo-2-oxoazetidinderivaten enligt uppfinningen kan fram- ställas t.ex. genom sulfonering av en förening II.
Föreningen II kan användas som utgângsmaterial vid förfaran- det enligt uppfinningen i form av salter med olika syror el- ler baser eller estrar eller silylderivat. Föreningen II inkluserar cis- och trans-isomererna, eftersom den har sub- 10 15 20 25 30 35 ~' 457 256 17 stituenter i 3- och 4-ställning. Eftersom dessutom 3- och ü-kolatomerna är asymmetriska föreligger teoretiskt minst fyra stereoisomerer totalt. Dessa stereoisomerer kan använ- das antingen enskilda eller i blandning. Detta är också fal- let när gruppen R eller R1 innehåller en asymmetrisk kolatom och de resulterande stereoisomererna kan också användas an- tingen enskilda eller i blandning.
Sulfoneringsreaktionen innebär att en sulfogrupp införes i föreningen II i 1-ställning och âstadkommes genom att om- sätta föreningen II med t.ex. svavelsyraanhydrid eller dess reaktiva derivat. Det reaktiva derivatet av svavelsyraanhyd- rid inkluderar t.ex. dess addukter, såsom svavelsyraanhydrid- bas (t.ex. svavelsyraanhydrid-pyridin, svavelsyraanhydrid- -trimetylamin, svavelsyraanhydrid-pikolin, svavelsyraanhyd- rid-lutidin etc), svavelsyraanhydrid-N,N-dimetylformamid, svavelsyraanhydrid-dioxan, svavelsyraanhydrid-klorosulfonsy- ra och liknande.
För denna reaktion användes ca 1 - 10 mol, företrädesvis ca 1 - 5 mol svavelsyraanhydrid eller reaktivt derivat därav per mol av föreningen II. Reaktionstemperaturen ligger mellan ca -78 och 80°C, företrädesvis mellan ca -20 och 50°C. Reak- tionen kan genomföras i närvaro av ett lösningsmedel. I så- dana fall kan konventionella organiska lösningsmedel inklusi- ve vatten, etrar såsom dioxan, tetrahydrofuran och dietyleter, estrar såsom etylacetat och etylformiat, halogenerade kolvä- ten sásom kloroform och diklorometan, kolväten såsom bensen, toluen och n-hexan, amider såsom N,N-dimetylformamid och N,N-dimetylacetamid och liknande användas var för sig eller i blandning. Reaktionen är vanligen fullbordad inom en tid- rymd från några minuter till några timmar beroende på den valda utgångsföreningen II, sulfoneringsmedlet, reaktionstem- peraturen och använt lösningsmedel men i vissa fall kan det ta dagar för att avsluta reaktionen. Efter avslutad reaktion kan reaktionsblandningen underkastas lämplig rening och se- paration pä i och för sig.känt sätt, såsom lösningsmedels- extraktion, omkristallisatfon, kromatografi eller liknande 10 15 20 25 30 35 457 256 18 för erhållande av den önskade föreningen I i vilken som helst renhet.
Alternativt kan föreningen I enligt uppfinningen framstäl- las genom acylering av en förening med formeln (III) i vilken R och X har ovan angiven betydelse.
Acyleringen enligt denna process âstadkommes genom omsätt- ning av föreningen III (inklusive olika salter, estrar och silylderivat därav) med ett acyleringsmedel i en mängd av minst 1 mol, företrädesvis 1,2 - 4 mol, per mol av förenin- gen III. Det vid denna reaktion använda acyleringsmedlet kan vara antingen den organiska karboxylsyran innehållande acyl- gruppen i RO (ROCOOH där ROCO är en acylgrupp definierad ovan som acylgrupp i den acylerade aminogruppen för Ri) eller dess reaktiva derivat vid karboxylgruppen.
Acyleringen genomföres vanligen i ett lösningsmedel. Lös- ningsmedlet inkluderar vatten, aceton, dioxan, acetonitril, metylenklorid, kloroform, dikloretan, tetrahydrofuran, etylf acetat, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, pyridin ~ och andra konventionella organiska lösningsmedel som ej på- verkar reaktionen. Bland dessa kan hydrofila lösningsmedel användas i kombination med vatten.
Acyleringen kan också utföras i närvaro av en bas såsom ett alkalime/tallkarbonat, en trialkylamin (t.ex. trimetylamin, trietylamin, tributylamin, N-metylmorfolin och N-metylpi- peridin), en N,N-dialkylanilin, en N,N-dialkylbensylamin, pyridin, pikolin, lutiainj -1,s-aiazabicykloß,3,<Ün0nan_5-en; 1,4-aiazabicyk10¿'2,z Jjoktan, us-diazabicykloß ,4 ,4_7a 10 15 20 25 30 35 ' 457 256 19 _undeken-7 och liknande. Bland baserna och ovannämnda kon- densaticnsmedel kan vätskeformiga föreningar även fungera som lösningsmedel. Reaktionstemperaturen är ej kritisk och reaktionen genomföres vanligen under kylning till rumstempe- ratur och går till fullbordan inom några minuter till flera tiotal timmar. Den resulterande föreningen I kan isoleras och renas på i och för sig känt sätt, såsom koncentrering, överförande av vätskans natur från sur till basisk eller vi- ce versa, byte av lösningsmedel, lösningsmedelsextraktion, kristallisation, omkristallisation, fraktionerad destilla- tion, kromatografi och liknande.
När utgângsföreningen III eller ett salt därav och/eller acy- leringsmedlet som används vid acyleringen innehåller en asym- metrisk kolatom i molekylen kan stereoisomererna användas an- tingen var för sig eller i blandning. Om acyleringen föror- sakar bildning av två eller flera stereoisomera produkter kan de enskilda stereoisomererna isoleras på konventionellt sätt, såsom genom kolonnkromatografi, omkristallisation eller liknan- de.
När den sålunda erhållna föreningen I uppvisar en skyddsgrupp, kan denna vid behov avlägsnas. Avlägsnandet av en sådan skydds- grupp kan åstadkommas på konventionellt sätt, såsom medelst metoden innebärande användning av en syra, bas eller hydrazin, reduktion och metoden innefattande användning av ett imino- halogeneringsmedel och därefter ett iminoföretringsmedel vid behov âtföljt av hydrolys. Valet av metod beror av skyddsgrup- pen som skall avlägsnas.
Om R och/eller R1 är en karboxylhaltig grupp, kan ett deri- vat av karboxylgruppen överföras till motsvarande fria karb- oxylförening och uppfinningen avser naturligtvis att inklu- dera detta fall.
Den sålunda erhållna, deprotekterade föreningen I kan över- föras till ett önskat salt på i och för sig känt sätt. 10 15 20 457 256 20 Föreningen I innehållande en sulfogrupp kan i allmänhet rea- gera med en bas under bildning av salter. Sålunda kan för- eningen I erhållas som ett salt och det sålunda erhållna saltet vidare överföras till fri form eller till ett annat salt. Föreningen I erhâllen i fri form kan överföras i sitt salt. Föreningen I i form av ett salt kan överföras till fri form, t.ex. med användning av en syra. Som syra kan t.ex. med fördel användas en oorganisk syra såsom saltsyra, sva- velsyra eller fosforsyra eller en organisk syra såsom myrsy- ra, ättiksyra eller p-toluensulfonsyra beroende på det spe- ciella saltet och andra betingelser. Alternativt kan man an- vända ett surt jonbytarharts eller liknande. Som lösningsme- del användes i allmänhet ett hydrofilt organiskt lösningsme- del såsom aceton, tetrahydrofuran, metanol, etanol, dioxan eller liknande, vatten eller ett blandat lösningsmedel. Reak- tionen genomföres vanligen vid rumstemperatur men kan även utföras under kylning eller under värmning. Reaktionstiden beror av den valda syran och lösningsmedlet och den valda reaktionstemperaturen och man föredrar i allmänhet att avslu- ta reaktionen på kort tid. Den resulterande föreningen I i fri form kan isoleras på känt sätt såsom beskrivits ovan.
Den vid uppfinningen använda utgângsföreningen II kan fram- ställas t.ex. enligt följande metoder eller därmed analoga metoder. . 457 256 21 Process 1) Ü El 5 å *å H2N CO2CH3 AJPCHZOCOCl APCHZOCONHÜCO2CH3 Nx __ _ N\ __ _ O cH2 §::> OCH3 _ o CH? <::> ocH5 I (IV) OCHB (V) OCH3 H H K2S2O8 ArCH2OCONH:í::ïfCO2CH3 H2) :I 0/ NH Pd-C (VI) H III I lv Ii ' Ii HZN 5 5 COZCH3 acylering eller R -s ' CO2CH3 -------fi> _ o;í::š% införande av d¿l:jš; skyddsgrupp (VII) (VIII) Process 2) 'É H E 1.1 Arcnzocomfl = co2cH3 Naßufl Ara¶ä§oNH:L::T,cH2oH o Nån 6/ M 24;:>-ocnš cflzæçïš-ocnj (V) _ ocnñ (IX) ocnz -ïiïí :å cH3coc1 Arcnzocomn ,cH2ococH3 xgszog //__N\ o cH24ç:>~ocH3 (X) OCH3 Iifi Hg .
Arcnzoconn ' = cnzococnš _ H2 H2N “ - uzococnš ' Pa oi N ' N O H ,f H (XI) (XII) 457 256 22 acylering eller 1, B Q ___-___; R f = cH2ococH3 införande av Q I skyddsgrupp O/' NH _ (XIII) Process 3) O CH g g NHNH H N ' I CO CH å* É-I coàcnš _____5 i 2 2 5 l NI _ o “mig -ocnš O “CH OCH , 0 2 3 OCH (XIV) ocflš (IV) 3 ° I H Ii acylerlng eller H1 É = COZCHB NaBHu . införande av N _____7> skyddsgrupp 0 \CH2¶;:>-OCH3 (XV) ocH 3 l' Q H 1' H H H ' CH OH CH SO Cl R 2 : CH OSO CH K S O 2 ._ ~ Ü-f/ 3 2 å / 2 2 3 2 2% O men Q-ocn 0 N\cH -OcH 2 I 3 _ 2 3 (XVI) OCH3 (XVII) OCH3 H g N-fl 1' , 1' g f; R Ûcfizosogcnz NaI> R ïï/cfla: NaSlLWN o NH o NH CH å (XVIII) (XIX) fi: 1% 1; g ,N R\_ _ cazs rg I - H )._ 3 o NH (XX) Process U) H n 1 å* L..
N H r H N - An R ~ /Ar 3:;ï::f/A H2 2 :) 'L acylering eller I o NH Of-N :“"__” } o; 'NH Pd-C H införande av (XXIII) (XXI) (XXII) skyddsgrupp '_ ¿ esvszse 23 Process 5) F? ä? N3\¿__¿,cH2cH(ocH3)2 H2 H2N;J= = cH2cH(ocH3)2 _¿___N Pa-c O 0,/ \CH%:š:>*0CH5 cH¿;š:>»ocH5 (XXIV) o (xxv) en OCH3 3 . 1-*313 ' acylerlng eller R \ç= 5,-CH2CH(OCH3)2 K2S2O8 införande av 044--N\ ; CH -OCH skyddsgrupp 2 5 (XXVI) ócfl 3 H1' § É CH 1' § É sl 2cH(ocH3)2 R ~ _ cH2cHo 0,»-NH AcOH N Jones oxidation --> o H -------7> (XXVII) (XXVIII) Bl' g ë,- nl' g g c co _ _ CH2CO2H CH2N2 _ : H2 2CH3 og NH , 5 of' NH (XXIX) (XXX) Process 6) Hfj 55 ArOCH CONH 5 Ar K S O APOCH CONH 5 í AP , 2 2 2 8 2 F N ______7š \ï N fflf- 0 *eng ocn °'/ H (xxxl) OCH (XXXII) Process 7)- H H 1-2: nL-ëå* R _ å,-co2cH3 R ~ CO CH K S 0 2 3 2 2 8 li -_> Ia o \ o H 457' 256 24 Process 8) HIII lufl: ll R 0:/-N\ H H l' ; = cnzon cflš-Q-sozcl R \._Tc1¶2oso2@-c1¶3 en ocn o \ N 2G 3 CHZQ-ocnš ÛCH 5 (xxxïv) °CH3 (XVI) Hlbfifi lqm CH I NaNš R \ CHÉNB / (xxxv) OCHB (xxxvl) OCHB N /í N Ü \ O \ cnzgocnš GHz OCH; z-k mp: H 1' = ___-ï,.cH2NH2 c1¶3coc1> R ïš/cflzmlcocflš Pa-c ,_N 0' \ O/' \ cnzßocnš cnz-Qoczæj, en _ 00113 - (xxxvlï) 3 (xxxvIII) K2S2O8 R CH2NHCOCH3 O H fi (xxxïx) kr 3,57 256 25 Process 9) CHBNHNHE 0 --_» »I ° 4 \\ H H DBU äblïz/ C°2CH5 *ä gërw .vcoâcnz (s 7,1 ° 0 *cflz ocn3 o \ cflzø-OCHB (XL) " ocH3 w» (XIV) 00113 3,U-Eiâ form 3,U-trans form 1' __ \ 0020113 införande av H2N;[::T*CO2CH3 acyleríng eller R 0 W CQQ-ocnj Nx 0 CH2*<:>”OCH3 skyddsgrupp « OCH I (xLI) 3 (XLII) “H3 3,H-trans form 3,M-trans form ll R \_ï.~co2cr13 K2S2o8 /_ N O/ H (XLIII) 3,U-trans form Process 10) ~ 1: ä Ii 11 g 1,1 R = 5 CH2I R 2 2 CH3 I I NaBH3CN 1 Q N ----íè 0 “cnz ocH o *CH @-ocn 3 2 /V 3 (xxxv) 00113 (XLIV) OCH; H H al' š š CH; K S O _ 2 2 8 N 457 256 26 O NH 1, g g d; R \T__sI,CH2N frocess ll) 1. 5 É RÜCHZOH o o \ CH2 -ocH3 7 0 ~CH2 _0CH} (XVI) OCH3 (XLVI) CH3 1» É É R 2 = HÉNH2 NHZNHZ-H20 '"""“"“ "'ï> 0” ~ cH2;š:>»ocH5 (xxxvïï) CH; Process 12) H .
Ar 2 Ar 1) Et3N 1 - -» __» o øHc CH cH 3 CH3 5¿)[::[:Ncfl2coc1 (XLVII) ' (XLVIII) I o cH3 (XLIX) _ - Ar H Ar : § H 1) cH3NHNH2 ArcH2ocoNH CH “ " CH3 3 g O N 2) Arcflzococlš o Nïïl ¶ .ocnz OCHB (L) _ .um ArcH2ocoNH ce(No3)u-2NHuNo3 l) 03 2) Me2S ' O m4 .__ 457 256 27 o Arcuzocownfå ÉI/KCH 1) H2=P°'° å 3 N 2) acylering / o H eller infö- 0/ H rande av (LIII) skyddsgrupp (LIV) Process 13) H H .
ArCH20CONH:. %.CO2CH3 K2CO3 0/ WHZQ-ocuš / (V) OCH3 åï H Arcn ocoNH ~ ' co H 1) (cool) 2 2 %> N\C 2) EtOH o Hz-QQCHB OCH3 Arcnzoconu f* ífèozm _ O N\ 1) K2S2O8 CHZ-Q-OCHB ' _” 7 2) H2,Pd-C OCH3 B E . 11 H 5 HZN = = O2Et acylering eller R \\i E CO2Et 3- N införande av J: NH 0,/ H O/' skyddsgrupp (LVII) (LVIII) Ås? 256 28 Process lä) É H ArCH2OCONH'\~ - CO2CH3 KZCOB 0 4- NH i (VI) B ïl ArCH20CONH* O Ä*- NH DCC z (LIX) ¶ H B ( Aron 0coNH 5 ' coN CH ) 2 - ' I B 2 O NH (LX) 1) H = Pd"C R1' É ? coN(cH ) _ 3 2 f*-*-_---_*_-> 2) acylering eller N . u O H lnforande av skyddsgrupp (LXI) Process 15) Ar I (,Ar fH2NH2 fijf OCH N /J * 3 """“7 1 1) E:3N oHc CHäf::>“OCH3 ------ CH O 2)O ocH3 3 [:I:;NcH2coc1 (LXII) Q (LXIII) (LXIV) 0 O k luhllï Ar N rjfif O Q "__N rutt! 29 H 2: Pd'C E fl _______-§ N\:ï:ïï/CH2CH2ÅP Û O 457 256 \ CH2 OCH3 \CH2 OCH3 (Lxv) OCHZ» (LxvI) ocH 3 - H H 1) CHBNHNHQ HEN cflecnzzxr awlerlng Bl' ß = cnzcnzAr eller 2) Arcfizococl I x i ; o, H 3) K2S2O8 0 H lnförande 1:) H2, Pd-c (LxvII) a” (LXVIII) skydds- EPUPP Process 16) . , ä H I* Arcnaoconnçf Lcogcflš NHuoH ArcnzocoNnjLíf CONHZ OÄ-NH .o' NH (VI) (LxIx) I 1) H2, Pd-c R CONHE . 2) acylering eller r__NH införande av skydd sgrupp (LXX) 10 15 20 25 30 35. ' 4s7'2se- É 30 Process 17) JH l) LiN(isoPr)2 :hg 0 2) CH3 SO2N3 trans form (LXXI) (LXXII) 1) Jones oxidation N3 “ßCH2CO2QH3 2) CHZNZ I of' "H trans form (LXXIII) 1) H2, Pd-C Rl' ___________________7> ~\_ “uCH2C02CH3 2 i . ) acylering eller o¿'"'NH införande av skyddsgrupp t f rans orm x (Lxxïv) I ovan angivna formler betecknar Ac acetyl, Et etyl, Me metyl, iso-Pr isopropyl, Ar aryl, Bl' en acylerad eller skyddad amínogrupp, DBU betecknar 1,3-díazabicyklo- fš,U,O]-7-undeken och DCC betecknar dicyklohexylkarbodí- imíd.
De vid ovan angivna processer använda utgångsmateríalen 1) - 17) inkluderar t.ex. gås-3-amino-1-(2,H-dimetoxí- bensyl)-2-oxoazetidin-4-karboxylmetylester (IV) beskriven i J. Am. Chem. soc., gg ,~2352 (1977), g¿§-1-(2,u-dï- metoxibensyl)-5-ftalimido-É-oxoazetidín-U-karboxylsyra- 10 15 20 25 30 35 457 256 31 metylester (XIV) beskriven i japanska patentutläggnings- skriften 13669N/1976, cis-3-azído-U-fenyl-2-oxoazetidin (xxx) beskriven i J. org. cnem., _33, 11477 (1969), gig-B- azido-l-(2,ü-dímetoxibensyl)-H-(2,2-dimetoxietyl)-2-oxo- azetidin (XXIV) beskriven i J. Am. Chem. Soc., lgl, U730 (1979), gi§-l-(3,ü-dimetoxibensyl)-3-fenoxiacetamido-U- fenyl-2-oxoazetidin (XXXI) beskriven i Synthesis (1979), SNS och 2,2-dimetyl-l-aza-3-oxobicyklo[Ä,2,0Joktan- ß-en (Lxxi) beskriven J. Am. Chem. see., _1_q_o_, 313 (1978).
Dessa exempel är ej avsedda att begränsa utgångsmateria- len härtill och vilken som helst förening som uppfyller kraven enligt uppfinningen kan användas. Exempel på så- dana utgångsmaterial kommer att ges i efterföljande refe- rensexempel.
Uppfinningen belyses närmare nedan med exempel och refe- rensexempel men avsikten är att exemplen endast är av- sedda att illustrera och ej att begränsa uppfinningen och att många variationer kan utföras utan att man gör av- steg från uppfinningens anda och ram.
I efterföljande referensexempel och exempel utfördes elueringen i kolonnkromatografi med observation av TLC (tunnskiktskromatografi)_ Vid TLC användes Merck för- preparerade TLC-platta 6OF25u, ett framkallningslösnings- medel, som'var detsamma som elueringsmedlet som användes vid kolonnkromatografin, och UV-detektor. Fraktioner in- nehâllande den önskade föreningen uppvisande en fläck, som övergick i rött-purpur med ninhydrin när den bespru- tades med H8 % HBr och därefter upphettades för hydroly- sering, uppsamlades.
I de fall då två slags lösningsmedel användes som fram- kallningslösningsmedel användes det först beskrivna lös- ningsmedlet för eluering och avlägsnande av biprodukt från en kolonn och det andra beskrivna lösningsmedlet an- 10 15 20 25 30 35 4š7 256 32 vändes för eluering av den önskade produkten om ej sär- skilt anges. Torkningen av en förening genomföres över vattenfritt natriumsulfat om ej särskilt anges. Som elueringsmedel för rening medelst kolonnkromatografi med " eller “Sephadex " användes om ej annat anges i exemplen och referensexemp- användning av hartserna "Amberlite len, först vatten och därefter en vattenhaltig etanol med successivt ökad koncentration.
Hartset benämnt "Amberlite 63 " är en produkt tillverkad av Rohm & Haas Co. USA, "Dowex “ är en produkt från Dow Chemical Co. och "Sephadex U " är en produkt från Pharmacia Fine Chemicals. Samtliga angivna temperaturer är okorrigerade och procenttalen hänför sig samtliga till vikten med undantag av lösningsmedlen, för vilka samtliga procenttal hänför sig till volymen. NMR-spektra uppmät- tes med användning av en Varian Model EM 390 (90 MHz) eller T60 (60 MHz) spektrometer med tetrametylsilan som inre eller yttre referens och samtliga 6-värden är an- givna i ppm. Symbolen s betecknar en singlett, d_en dubblett, g en kvartett, gëg en kvartett av AB-typ, t en triplett, gg en dubbel dubblett, m en multiplett, sh en rygg, bg brett och Ä en kopplingskonstant. Övriga i exempel och referensexempel förekommande symboler har nedan angiven betydelse: mg : milligram g : gram ml : milliliter l : liter sönd. : sönderdelning ppm : del per miljon mmol : millimol M : molar (koncentration) Hz : herz ph fenyl ca 10 15 20 25 30 35 ; 157 256 33 .
Me : metyl Et : etyl Ber. : beräknat ca. : cirka OC : grad Celcius max : maximum _ NMR : kärnspinnresonansabsorption IR : infrarödabsorption DMSO : dimetylsulfoxid D20 : tungt vatten Exgeriment I nedanstående tabell anges minsta inhiberande koncentra- tíoner (MIC) hos några typiska föreningar I enligt upp- finningen erhållna i angivna exempel.
Metod: Den minsta inhiberande koncentrationen hos de testade fö- reningarna bestämdes medelst agar-utspädningsmetoden. 1,0 ml vattenlösning av den testade föreningen utspädd med serieutspädningar hälldes i en petri-skål och försat- tes därefter med 9,Ö ml Tryptícase Soy-agar och det hela omrördes. Blandagarplattan beströks med en öglemängd bakteriesuspension (cirka 108 CFU/ml) av testmikroorga- nismen. Efter inkubation vid 570 C över natten bestämdes den lägsta koncentrationen av den testade föreningen, som förorsakade uppenbarlig fullständig inhibering av till- växten av mikroorganismen och sattes lika med den minsta inhiberande_koncentrationen.
Testmikroorganism: (1) Enterobacter cloacae IFO 12837 (2) Klebsiella pneumoniae TN l7ll 10 15 20 25 30 35 457 256 34 Resultat: MIC (Ing/ml) förening 'mikroorganism (1) (2) exempel 65 6,25 0,2 exempel 68 3,13 0,78 exempel 72 1,56 - exempel 133 1,56 0,39 exempel 136 _ - 1,56 exempel 138 - 6,25 exempel lüä 6,25 3,13 exempel lä? 3,13 0,39 exempel 158 3,13 6,25 Exempel l Till en lösning av 201,9 mg cís-3-[2-(2-kloroacetamido- . U-tiazolyl)-2-metoxiimínoacetamido]-2-oxoazetidin-H- karboxylsyrametylester (syn-ísomer) i 3,5 ml N,N-dimetyl- formamid sattes 159,2 mg av ett pyridin-svavelsyraan- hydridkomplex och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 5 dagar. Därefter tillsattes ytterligare 80 mg av pyridin-svavelsyraanhydridkomplexet och omröringen fort- satte i ytterligare 2 dagar. Till reaktíonsblandningen sattes därefter 50 ml eter, vilket resulterade i stelníng av det olösliga materialet. Det överliggande eterskiktet frândekanterades och ytterligare eter sattes till för att 'tvätta det olösliga materialet. Eterskiktet avdekantera- des på nytt och kvarvarande olöslig fast substans löstes i 5 ml vatten. Den resulterande lösningen filtrerades och filtratet matades genom en kolonn med "Dowex 50W"-harts (Na-form). Utflödet lyofíliserades och lyofilisatet lös- tes i en mínimikvantitet vatten, renades sedan medelst 10 15 20 25 50 35 3 557 256 35 kolonnkromatografi på "Amberlite ®XAD-II"-harts och lyo- filiserades på nytt för erhållande av natrium, Ei§-5-[2- (2-kloroacetamído-H-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamidq]-H- metoxikarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (sin-isomer).
:R v §§:cm'1= 5100, 5225, 1180, 1155, 1670, 1055 NMR (dö-Dmso, ppm): 3,6(s, -coocflš), 3,8u(s, =N-ocH2), u,29(s, c1-cH2-), H,45(d, J=6Hz, ch-H), 5,58(d.a, J=6, Bnz, 03-H), 7,25(s, álf), 9,u1 Exemgel 2 Under iskylning och omröring sattes 23,85 mg natriummono- metylditiokarbamat till 2 ml av en vattenlösníng innehål- lande 85 mg natrium,gi§-3-få-(2-k1oroacetamído-H- tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamíddï-U-metoxikarbonyl-2-oxo- azetidin-l-sulfonat (syn-isomer). Omröringen fortsattes vid rumstemperatur under ÅO minuter och ytterligare 7 mg natriummonometylditiokarbamat tillsattes. Omröringen fortsatte i ytterligare 30 minuter. Reaktionsblandningen filtrerades sedan och filtratet tvättades med eter¿ Vat- tenskiktet renades medelst kølonnkromatografi på “Amberlíte XAD-II“'dch lyotfiliserades sedan för erhål- lande av natrium,§i§-3-[ä-(2-amino-Ä-tiazolyl)-2-metoxi- imnoaeetamidq]-U-metoxíkarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (sin-ísomer).
Q KBr _ IR maxcm 1: 5550, 1775, 1055 NMR (dö-Dmso, ppm)= 3,61(s, -coocH3), 5,81(s, =N-ocnj) h,M5(d, J=6Hz, ch-H), 5,55(d.d, J=6, 8Hz, 03-H), 6,56(s, ), 7,l(br, s, -NH2), 9,33(d, J=8Hz, NH ) F» Exemgel 3 Till en lösning av H18 mg eis-fl-acetoxímetyl-3-[É-(2- 10 15 20 25 }0 35 457 256 35' kloroacetamido-H-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamidq]-2- oxoazetidin (syn-isomer) i 3 ml N,N-dimetylformamid sat- tes 318 mg av ett pyridin-svavelsyraanhydridkomplex och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2U timmar.
Ytterligare 159 mg av pyridin-svavelsyraanhydridkomplexet tillsattes och omröringen fortsatte i ytterligare H8 tim- mar och därefter tillsattes ytterligare 159 mg av komp- lexet och omröringen fortsatte i ytterligare 70 timmar.
Eter tillfördes därefter reaktionsblandningen, vilket re- sulterade i stelning av det olösliga materialet. Etern fråndekanterades och ytterligare eter tillsattes för att tvätta det olösliga materialet, som därefter uppsamlades genom filtrering. De uppsamlade kristallerna löstes i 5 ml vatten och lösningen filtrerades. Filtratet matades SOW"-harts (Na-form). Lyofi- lisatet av utflödet från kolonnen löstes i 5 ml vatten, genom en kolonn med "Dowex renades senare medelst kolonnkromatografi på "Amberlite XAD-Il" och lyofiliserades för erhållande av natrium,ci§- 4-acetoximetyl-3-[Z-(2-kloroacetamido-N-tiazolyl)-2-met- oxiimínoacetamido]-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-isomer).
IR V ffšïcfffl: 514011, 3250, 1760, 1665, 10145 NMR (dö-Dmso, ppm; .1,95(s, -ococH3), 3,83(s, :N-ocflj), 3,8-u,l:(m, cu-H x. -cH2oco), 4,3(s, c1cH2--), s,1s(d.d,J=H,5, 8Hz, G3-H), 7,3 9,3(d, J=8Hz, NÉPN).
Exemgel U Under iskylning och omröring sattes 41 mg natriummono- metylditiokarbamat till Ä ml av en vattenlösning innehål- lande 150 mg natrium,gi§-U-acetoximetyl-3-f2-(2-kloro- acetamido-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-2-oxo- azetidin-l-sulfonat (syn-isomer). Blandningen omröres vid rumstemperatur under 30 minutefi och ytterligare l0 mg natriummonometyldítiokarbamat tillsattes. Omröringen fortsatte i ytterligare 30 minuter och reaktionsbland- 10 15 20 25 30 35 457 256 37 ningen filtrerades. Filtratet tvättades sedan med eter och vattenskiktet renades medelst kolonnkromatografi på “Amberlite XAD-II" och lyofiliserades sedan för erhål- lande av natrium,gi§-U-acetoximetyl-3-[2-(2-amino-ü- tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-2-oxoazetidin-l-sulfo- nat (sin-isomer).
In V §::cm'1= 3H25, 3300, 1760, 1660, 1o5o NMR (dö-nmso, ppm)= 1,9u(s, -ococflš), 3,7ß(s, =N-ocH3) 3,9 - u,u(m, cu-H a -cnaoco), 5,15(a.a, J=M,5, 8Hz, CB-H), 6,66(s, S ), 7,l(br.s, -NH2), 9,2(d, J=8flz, Ng][f§).
Exemgel 5 Till en lösning av 150 mg cis-3-bensyloxikarboxamido-U- (l-metyl-5-tetrazolyltiometyl)-2-oxoazetidin i 2 ml N,N- dimetylformamid sattes 137 mg av ett pyridin-svavelsyra- anhydridkomplex och blandningen omrördes vid rumstempera- tur under 2U timmar. Ytterligare 70 mg av pyridin-svavel- syraanhydridkomplexet tillsattes och omröringen fortsatte i ytterligare 2 timmar. Eter tillsattes därefter reak- tionsblandningen och ledde till stelning av det olösliga materialet. Etern fråndekanterades och ytterligare eter tillsattes för att tvätta det olösliga materialet, som därefter uppsamlades genom filtrering. De uppsamlade kri- stallerna löstes sedan i 15 ml vatten och filtrerades.
Filtratet matades genom en kolonn med "Dowex 50W“- harts (Na-form). Utflödet lyofiliserades och lyofilisatet löstes i 5 ml vatten, renades medelst kolonnkromatografi på "Amberlite XAD-II" och lyofiliserades sedan för er- hållande av natrium,gi§-3-bensyloxikarboxamido-4-(1- metyl-5-tetrazolyltiometyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonat.
IR v ëâ:cm'1; 33oo, 1775, 1690, 1055 10 15 20 . 25 -30 35. 38 í_. ?4s7'2ss f å NMR (as-Dmso, ppm): 8,87(s, -NCH3), 3,8 - 4,3(m, ch-H & cH2s-), h,96(a.a, J=5, lonz, C3-H), 5,1(s, -cnzo-), 7,35(s, -c6H5), 8,16(a, J=1oHz, -NH).
Exemgel 6 Till en lösning av 202 mg gi§-3-[É-(2-kloroacetamido-H- tíazolyl)-2-metoxiíminoacetamido]-2-oxoazetidin-U-karboxyl- syrametylester (anti-isomer) i 3,5 ml-N,N-dimetylformamid sattes 159 mg av ett pyridin~svavelsyraanhydridkomplex och blandningen omrördes vid rumstemperatur under U da- gar. Ytterligare 80 mg av pyridin-svavelsyraanhydrid- komplexet tillsattes och omröringen fortsatte i ytterli- gare 1 dag. Därefter tillsattes 50 ml eter, vilket med- förde att sirapsliknande, olösligt material bildades. Det överliggande eterskiktet fråndekanterades och ytterligare eter tillsattes för att tvätta det olösliga materialet.
Eterskiktet fråndekanterades på nytt och kvarvarande si- rapsliknande olösligt material löstes i 6 ml vatten. Ef- ter filtrering matades filtratet genom en kolonn med 5OW"-harts (Na-form). Lyofilisatet av utflödet från kolonnen löstes i en minimikvantitet vatten, renades XAD-II" och lyofilíserades för erhållande av natrium,3i§-3-[2-(2- "Dowex sedan medelst kolonnkromatografí på "Amberlite kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-metoxiimínoacetamido]-Ä- metoxikarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (anti-isomer).
IR v §§:cm'l; 1760, 1670, louo NMR (as, nwso, ppm)= 3,69(s, -coocH3), 3,98(s, Nocnš), u,35(s, c1-cH2-), u,u9(a, J=6Hz, ch-H), sand-d, J=6, sflz, C341), users, Sf), _9,1u(d, J=8Hz, Níšíjš).
Exemgel 7 r Under iskylning och omröring sattes 21 mg natriummono- 10 15 20 25 30 35 i í i #51 256 39 metylditiokarbamat till 2 ml av en vattenlösning innehål- lande 85 mg natrium,gi§-3-[É-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)- 2-metoxiiminoacetamido]-H-metoxikarbonyl-2-oxoazetidin-l- sulfonat (anti-isomer). Blandningen omrördes vid rumstem- peratur under l timma och ytterligare 7 mg natriummono- metylditiokarbamat tillsattes. Omröríngen fortsattes i ytterligare 1 timma, reaktionsblandningen filtrerades och filtratet tvättades med eter. Vattenskiktet renades ® XAD-II" och lyofiliserades för erhållande av natrium,gi§-}-[2-(2- medelst kolonnkromatografi på “Amberlíte amino-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamídoj-U-metoxi- karbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (anti-isomer).
IR -J llfåícnfl; 1760, 1050 NMR (d6-DMSO, ppm): },68(S¿ ~CO0CH3), 3,92(s, =N0CH3), ü,U6(d, J=6Hz, Cu-H), 5,35(d.d, J=6, 8Hz, cš-H), 7,o3(b1-.s, -NH¿.), 7,38(s, Sf), 9,ou(d, J=8Hz, min). 0 Exempel 8 Till en lösning av 112 mg giå-3~feny1acetamido-2-oxo- azetidin-U-karboxylsyrametylester i 3,5 ml N,N-dimetyl- formamid sattes 159 mg av ett pyridin-svavelsyraan- hydridkomplex och blandningen omrördes vid rumstempera- tur under 5 dagar. Ytterligare 80 mg av pyridin-svavel- syraanhydridkomplexet tillsattes och omröríngen fortsatte i ytterligare l dag. Därefter sattes 50 ml eter till reaktionsblandningen, vilket medförde bildning av siraps- liknande fällningar. Etern fråndekanterades och ytterli- gare eter tillsattes för att tvätta den sirapsliknande fällningen. Etern fràndekanterades pâ nytt och den si- rapsliknande fällningen löstes i 5 ml vatten. Efter filtrering av lösningen matades filtratet genom en kolonn SOW"-harts (Na-form). Lyofilisatet från ut- flödet ur kolonnen löstes_i en minimimängd vatten, rena- med "Dowex 10 15 _ 20 25 30 35 457 256 40 des sedan medelst kolonnkromatografi på “Amberliteaä XAD-II" och lyofiliserades för erhållande av natrium, gig-4-metoxikarbonyl-3-fenylacetamido-2-oxoazetidin-l- sulfonat.
IR v ⧧cm"l= 1770, 17uo, 1650, 1255, 1055 NMR (d6-DMSO, ppm): 3,H6(CH2C0 & OCH3), H,39(d, J= 6Hz), 5,25(d.a, J=6, 8Hz), 7,2u(s, c6H5), 8,82(d, coNH).
Exemgel 9 Till en lösning av 30 mg sis-H-acetamidometyl-3-fenyl- acetamido-2-oxoazetidin i 0,7 ml N,N-dimetylacetamid sat- tes 52 mg av ett pyridin-svavelsyraanhydridkomplex och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 69 timmar.
Därefter sattes 35 ml eter till reaktíonsblandningen, vil- ket resulterade i bildning av sirapsliknande fällning.
Etern frândekanterades och ytterligare eter tillsattes för att tvätta fällningen. Etern fråndekanterades på nytt och kvarvarande sirapsliknande fällning löstes i l ml vatten. Efter filtrering av lösningen matades filtratet 50W"-harts (Na-form). Lyo- fílisatet av utflödet från kolonnen löstes i en minimi~ genom en kolonn med "Dowex mängd vatten, renades sedan medelst kolonnkromatografi på "Amberlíte XAD-II" och lyofiliserades för erhållande av natrium,gi§-4-acetamidometyl-3-fenylacetamído-2-oxo- azetidin-l-sulfonat. v KBI' l IR max I 5Ü00(br), 1760, 1630, 1515, 1255, 1050 NMR (D20, ppm): l,9l(s, COCH3), 3,52(d, J=6Hz, CHZN), 3,68(s, CHZCO), U,37(d.d, J=5,5,6Hz, ou-H), 5,19(a, J=5,5nz, c3-H), 7,38(m, c6H5) cm- Exempel 10 Till en lösning av 250 mg ois-3-fÉ-(kloroacetamído-h- 10 15 20 25. 30 35 3457 256 41 tiazolyl)-2-etoxiiminoacetamido]-2-oxoazetídin-U- karboxylsyrametylester (sån-ísomer) i 2 ml N,N-dimetyl- formamid sattes 190,4 mg svavelsyraanhydrid-pyridin- komplex och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2H timmar. Till blandningen sattes ytterligare 95 mg av svavelsyraanhydrid-pyridinkomplexet, varefter omrördes under ytterligare 24 timmar. Vid tillsats av 20 ml eter till blandningen stelnade en olöslig produkt. Det över- liggande eterskiktet fråndekanterades. Till återstoden sattes 20 ml ny eter för tvättning av den fasta substan- sen. Proceduren upprepades och eterskíktet fråndekante- rades och det olösliga fasta materialet suspenderades i 20 ml vatten. Till suspensionen sattes 12 ml "Dowexaæ 50W"-harts (Na-typ) och blandningen omrördes vid rumstem- peratur under 2 timmar. Hartset avlägsnades genom filtre- ring och filtratet lyofíliserades. Det resulterande pulv- ret löstes i 20 ml vatten,'varefter renades medelst ko- XAD-II". Den sålunda re- nade produkten lyofiliserades för erhållande av natrium, lonnkromatografi på "Amberlite gi§-3-[2-(2-kloroacetamido-4-tiazolyl)-2-etoxiiminoacet- amido]-U-metoxikarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (sin- isomer).
IR š§§cm'1= 3600-3200, 1790-1750, 1700-1670, 1055 NMR (dö-Dmso, ppm): 1,25(3H, t, J=6Hz, cflzdfí), 3,62 3H, S, coocnz), u,12(2H, q, J=6Hz, CHZCH3), u,3u(2H, S, c1cH2), 4,u9(1H, d, J=6ñšI ch-H), 5,u3(1H, a.a, J=6, 9Hz, 03-H), 7,29(1Hs, S, ÉKÉ), 9,Ho(1H, d, J=9Hz, 05-NH), 12,92(1H, br.s, clcnzcogg) -Elementaranalys: C1nH15ClN5NaO9S2-2H20 C(%) H(%) N(%) Ber. 30,25 3,45 12,60 Funnet 50,01 .3,H6 l2,H6 10 15 20 25 30 35 4570256, " - - 42 Exemgel ll Till en lösning av 110 mg natríum,cis-3-[2-(2-kloroacet- amido-N-tiazolyl)-etoxiiminoacetamidd]-H-metoxikarbonyl- 2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-isomer) i 8 ml vatten sat- -tes under iskylning 30 mg natriummonometylditiøkarbamat.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur under l timma och därefter tillsattes ytterligare 10 mg natriummetyl- dítiokarbamat. Sedan blandningen omrörts under ytterligare 1 timma underkastades den resulterande reaktionsbland- ningen filtrering och filtratet tvättades med eter. Vat- tenskiktet renades medelst kolonnkromatografí på "Amberlite XAD-II" och lyofilíserades sedan för erhål- lande av natrium,g§§-3-[2-(2-amino-U-tiazolyl)-2-etoxi- iminoacetamido]-U-metoxíkarbonyl-2-oxoazetidin-l-su1fo- nat (älg-isomer).
IR V ä::cm"1= 3500-3300, 1790-1750, 1680, 1625, 1055 NMR (as-Dmso, ppm)= 1,21(3H, t,_J=7Hz, CHZCH3), 3,61(3H, s, co0cH3), 4,07(2H, q, J=7Hz, cH2cH37I“H,H7 (ln, d, J=6Hz, ca-H), 5,39(1H, äïä, J=6, 9 Hz, c5-a),'6,56<1r1, s, Sf), 7,15%, me, ung), 9,30(1H, a, J=9fi;, c3-NH) Elementaranalys: Cl2HluN5NaO8S2'2H2O c(%) H(%) N(%) Ber. 30,06 3,78 14,61 Funnefi 30,33 3,53 10,76 Exempel 12- Pâ samma sätt som i exempel 10 erhölls natrium,gi§- 3-[2-(2-kloroacetamido-H-tiazolyl)-2-(n-propoxíimíno)- adetamidq]-U-metoxíkarbonyl-2-oxoazetidin-1-su1fonat (syn-isomer). 10 15 20 25 30 35 457 256 43 In v §å§cm'1; 3250, 2970, 1780, 1750, 1680, 1o55 NMR (86-Dmso, ppm): o,89(2H, c, J=7Hz, cH2cH2cH3), 1,65(2H, sexuect, J=7flz, cnzcnzcnš), 3,6öTïH, s, coocnj), 4,o1(2H, t, J=7HšI_cH2cH2cH5), u,32(2H, S, c1cH2), u,u8(1H, a,'ï?6Hz, ch-H), 5,u3(1H, 8.8, J=6, 982, c3-H), 7,25<1H, S, 5 ), 9,u(1H, S, J=9Hz, 03-NH), 12,9(1n, br.s, clcnñcoggl. 1 Elementaranalys. Cl5Hl7C1N5NaO9S2- /2H2O _ _ c(%) H(%) N(%) Ber. 33,18 3,3N 12,90 Funnet 33,19 3,51 12,93 Exempel 13 På samma sätt som i exempel 11 erhölls natrium,cís-3-[2- (2-amino-4-tiazolyl)-2-(n-propoxiimino)acetamídQ]-H- metoxikarbonyl-2-oxoazetidín-1-sulfonat (syn-ísomer).
IR v ::§cm'1; 3u25, 1780, 1750, 1680, 1620, 1055 NMR (86-Dmso, ppm>= p,88(3H, 8, J=7Hz, cH2cH2cH3),' 1,62(2H, sexuett, J=7Hz, cH2cH2cH3), 3,6ï_* (3H, S, coocnñ), 3,98(2H, t,"í?7Hz, cuzcnzcuš), u,u8(1H, a, J=6Hz, en-H), 5,H(1H, a.äT" ' J=6, 9Hz, cš-H), 6,52(1H, S, Éxfi), 7,1M(2H, br.s, NH2), 9,3l(lH, d. J=9Hz, G3-NH) Elementaranalys: C13Hl6N5NaO8S2-2H2O c(%) H(%) N(%) Ber. 31,6H N,O9 14,19 Funnet 31,70 3,81 1U,U3 | . w d, 10 15 20 25 30 35 'Ä57 256 44 Exemgel lä På samma sätt som i exempel 10 erhölls natrium, giå- 3-[2-(2-kloroacetamido-Ä-tiazolyl)-2-isoprop0xíímino- acetamidd]-U-metoxikarbonyl-2-oxoazetidín-1-sulfonat (gzg-isomer).
Ir v äâ;cm"l; 3600-3300, 1780-1750, 1700-1670, 1055 Nmn (06-Dmso, ppm)= 1,23[6H, d, J=6Hz, cH(cH5)2], 3,62(3H, S, COOCH3), U,§l[ïH, m,CH(CH3)2], ü,3}(2H, s, CICHZ), U,50(lH, d, ÜÉ6Hz, Cu-H), 5,u5(1H, d.a, J=6, 9Hz, 03-H), 7,2u(1H, s, áxf), 9,}2(1H, d, J=9HZ, C3-NH), l290(lH, br.S, ClCH2CQ§§).l Elementaranalysz Cl5Hl7ClN5Na09S2-2H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 31,61 3,71 12,29 Funnet 31,58 3,65 12,28 Exempel 15 På samma sätt som i exempel ll erhölls natrium,5i§- 3-få-(2-amino-H-tiazolyl)-2-isopropoxiimínoacetamídal-U- metoxikarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (älg-isomer).
IR V ïâ:cm'1= 3600-3200, 1780-1750, 1680, 1620, 1055 NMR (06-Dmso, ppm)= 1,20[6H, a, J=6Hz, cH(cH3)2], 3,62(3H, s, c00cH3), u,27[ïH, septettj"§g(cH3)2], u,H7(1e, d, J=6Hz, ch-H), 5,u1(1H, a.d, J=6, 902, 03-H), 6,s3<1n, S, S >, 7,1z<2H, bP.S, NH2), 9,18(lH, d, J=9HZ, CB-NH) Ä' 10 15 20 25 30 35 1 1457 256 45 Elementaranalysz C13Hl6N5NaO8S2'2H2O c(%) H(%) N(%) Ber. }l,6Ä U,09 lU,l9 Funnet 31,92 3,85 lU,37 Exemgel 16 Pâ samma sätt som i exempel 10 erhölls natrium,g;§-3-[É- (2-klcroacetamído-H-tiazolyl)-2-(n-butoxiimino)-acet- amido]-H-metoxikarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (säg- isomer). 1R~J äšš = 2960, 1780, 1750, 1680, 1055 NMR(a6-DMs0, ppm): 0,89(3H, t, J=6Hz, cH2cH2cH2cH3), 1,1 - 1,B(ßH, m, cH2cH2cH2cH3), 3,60(3H, s,"_" coocflš), H,0u(2H, t,“íï6HE, cH2cH2cH2cH3), U,§G(2H, S, CICH2), U,U9(lH,_ä: J=6Hz, Cu-H), 5,u2(1H, d.d, J=6, 9Hz, 03-H), 7,20(1H, S, äng), 9,3Y(lH, d, J=9HZ, CS-NH). 7 cm-1 Elementaranalysz Cl6Hl9ClN5NaO9S2~2H2O C00' m) m) Ber. 32,91 3,97 11,99 Funnet 32,58 3,80 11,85 Exemgel 17 På samma sätt som i exempel ll erhölls natrium,g¿§-3-[2- (2-amino-U-çiazolyl)-2-(n-butoxiímíno)acetamidq]-Ä- metoxikarbonyl-2-oxoazetidín-1-sulfonat (såg-isomer).
IR\/ äâ:cm'1: 3050-3350, 1790-1750, 1680, 1620, 1050 NMR (06-Dmso, ppm): 0,89(3H, 0, J=6Hz, cH2cH2cH2cH5), 1,1 - 1,8(HH, m, cfizcflzcflgcflš), 3,61(3H, s,"_" co0cH3), H,01(2H, c,_3É6Hš, 0H2cH2cH2cH3), 10 15 20 25 30 35 457 256 l 46 3 u,u7(1H, a, J=6Hz, 0,-H), 5,59(1H, a.a, J=6, 9Hz, 03-H), §,54(1H, s, älg), 7,13(2H, br.s, N02), 9,3(1H,'a, J=9Hz, 03-NH) Elementaranalys: CluHl8N5NaO8S2-2H20 c(%) H(%) N(%) Ber. _ 55,15 Ä,57 15,80 Funnet 33,01 4,10 13,85 Exempel 18 Pâ samma sätt som i exempel 10 erhölls natríum,cis-3-[2- (2-kloroacetamído-Ä-tíazolyl)-2-bensyloxiíminoacetamido]- U~metoxikarbQnyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-ísomer) IR v'ä2:cm'1= 3550-3250, 1780, 1750, 1680, 1055 NMR (06-Dmso, ppm); 3,52(3H, s, c00cH3), M,33(2H, s, 01002), 4,51(1H, a, J=6Hz, cu-H), 5,16(2H, s, Pn0Eš)š â,M9(1H, 0.0, J=6, 9Hz, 03-H), 7,27(1H, s, ), 7,38(5H, S, Pn-), 9,59(1H, a, J=9Hz, 03-NH), 12,9(1H, br.s, clcnzcogg) Elementaranalys: Cl§Hl7ClN5NaO9S2'2H20 c(%) H(%) N(%) Ber. _ 58,05 5,19 11,67 Funnet 38,07 3,27 ll,72 Exemgel 19 På samma sätt som i exempel ll erhölls natrium,cis-5-[2- (2-amino-4-tiazolyl)-2-bensyloxiiminoacetamidQ}U-metoxi~ karbonyl-2-oxoazetídin-l-sulfonat (syn-isomer).
KBr -1 IR V maxcm : 5550-5525, l780, 1750, 1675, 1620, 1055 10 15 20 25 BO 35 457 256 47 0 6 emma (06-0Ms0, ppm): 3,54(3a, S, coocflš), M,u9(1fl, 0, J=6flz, en-H), 5,12(2H, S, Phone), 5,u2(1n, 0.0, J=6, 902, 03-H), 6,57(1H, s,"""S ), 7,16(2H, br.s, 3-NH) NH2), 7,57(5H, S, Pn-), 9,u8(1H, 0, J=9nz, 0 Elementaranalys: Cl7H16N5NaO8S2-2H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 3:72 Funnet 37,26 3,37 12,93 Exemgel 20 På samma sätt som i exempel 10 erhölls natríum,gi§-}-[É- (5-kloro-2-kloroacetamido-4-tiazolyl)-2-metoxiimínoacet- amído]-N-metoxikarbonyl-2-oxoazetidín-l-sulfonat (ålä- ísomer).
IR V :â:cm'1= 1790, 1740, 1680, 1550, 1060 NMR (06-Dmso, ppm): 3,63(3H, s, COOCHB), 3,89(3H, s, Nocnñ), u,57(2n, S, c1ca2), u,u6(1H, 0, J=6nz, ch-H), 5,n0(1H, 0.0, J=6, 9Hz, c3-H), 9,H8(1H, 0, J=9Hz, C5-NH), l3¿1(lH, br.s, ClCH2C0§§) Elementaranalys: Cl3Hl2Cl2N5O9S2Na~2H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 27,09 2,80 12,15 Funnet 27,52 2,80 12,39 Exemgel 21 _ Pâ samma sätt som i exempel ll erhölls natrium,cis-3-C?- (2-amíno-5-kloro-U-tiazolyl)-2-metoxíiminoacetamido]-M- metoxikarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-isomer). -1 IR v äâïcm = 3000, 1780, 1550, 1680, 1620, 1500, 1060 10 15 20 25 30 35 457 256 f I 48 _ f NMR (06-Dmso, ppm)= 3,6u(3H, S. co0cH3), 3,83(3H, S, Nocnš), 4,uu(1H, d, J=6Hz, ca-H), 5,36(1H, 0.0, J=6, 9Hz, 05-H), 7,30(2H, S, NH2), 9,32(1H, a, J=9Hz, 05-NH) Elementaranalys: CllHllClN5Na08S2°2H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 26,u3 3,02 14,01 Funnet 26,11 3,15 lü,l3 Exemgel 22 På samma sätt som i exempel 10 erhölls natrium, §i§-3-[2- (2-kloroacetamido-4-tiazolyl)-2-metoxíimínoacetamido]>H- (n-butoxikarbonyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonat (šzg-isomer).
IR v :â:cm'1= 5250, 1780, 1740, 1680, 1060 NMR (dö-Dmso, ppm)= 0,75 - l,73(7H, M, cH2cH2cH2cH3), 3,ß6<3H, S, N0cH3>, u,u3(2H, S, c1cH2ïï_fiÉfi6TïH, a, J=5Hz, ca-H), 5,40(1H, d.d, J=5, 9Hz, 03-H), 7,30(1H, S, S H), 9,Ul(lH, d, J=9Hz, C3-NH), l1,93(lH, br.S, QICHZCOEÉ).
Elementaranalys: Cl6H19ClN5NaO9S2'H20 C(%) H(%) N(%) Ber- 33,95 3,73 12,37 Funnefi 33,79 3,79 12,39 Exempel 23 - Pâ samma sätt søm i exempel ll erhölls natrium,cis-3-[2- (2-amino-U-tiazolyl)-2-metqxiiminoacetamido]-U-(n-butoxí~ karbonyl)-2-oxoazetidín-l-sulfonat (syn-isomer).
In V â§:cm'l: Bßso, 3320, í79o,'1750, 1670, 1050 10 15 20 25 30 35 457 256 f 49- ..-_-;-__ . ñmn (dö-Dmso, ppm)= 0,8 - 1,76(7H, m, cflgcngcflzcnj), ' 3,8o(5H, 5, Nocnš), u,oo(2H, c, cH2cñšöñšöñ"7, u,u3(1H, a, J=5Hz, ca-H), 5,33(1fij"a.d, J=5,'9Hz, cš-H), 6,56(1H, S, S H), z,13(2H, br.s, NH2), 9,fll(1H, a, J=9Hz, 03-NH).
Elementaranalys: CluHl8N5NaO8S2'H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 34,35 M,11 1H,3o Funnet 3U,5l U,07 lU,U2 Exempel 2U Till en lösning av 180 mg trag§-3-[É-(2-k1oroacetamido- N-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-2-oxoazetidin-U- karboxylsyrametylester (sin-isomer) i 1,8 ml N,N-dimetyl- formamid sattes lH2 mg av ettpyridin-svavelsyraanhydrid- komplex och blandningen omrördes vid rumstemperatur. 2 dagar senare och U dagar senare tillsattes portioner om lU2 mg av ett pyridin-svavelsyraanhydrid-komplex och blandningen omrördes under totalt 6 dagar. Till reak- tionsblandningen sattes 50 ml eter. Eterskiktet avlägsna- des genom dekanteringß Denna procedur genomfördes 3 gång- er. Den resulterande, sírapsliknande substansen olöslíg i eter löstes i en liten mängd vatten och lösningen fick 5OWïharts (Na-form). Lyofilisatet av utflödet löstes i en liten volym vatten och renades XAD-II" och lyofiliserades för erhållande av natrium,t§ans-3-[2- passera genom'Dowex sedan medelst kolonnkromatografi på "Amberlite (2-kloroacetamido-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-N- metoxíkarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-isomer).
IR V KBrcm-l max : 1780, 1670, 1550 NMR (d6, DMSO, ppm)¿ },7(§H, S, COOCH3), 3,9(}H, S, NOCH3), U,l(lH, d, J=2Hz, Cuffl), U,35(2H, S, ClCH2), u,8(1H, a.a, J=2, gnz; c3-H), 7,u(1n, s, Syf), 10 15 20 25 30 35 457 236 3 50 F? 1 <- 9,6(lH, d, J=9Hz, C -NH). 3 Exemgel 25 Till en lösning av 320 mg gi§-3-[É-(2-kloroacetamido-H- tiazolyl)-acetamido]-2~oxoazetidin-U-karboxylsyramety1- ester i 2 ml N,N-dimetylformamid sattes 282,3 mg av ett pyridin-svavelsyraanhydridkomplex och blandningen omrör- des vid rumstemperatur under H8 timmar. Ytterligare lül mg pyridin-svavelsyraanhydridkomplex tillsattes och omröringen fortsatte i ytterligare 2H timmar. Därefter tillsattes 30 ml eter och eterskiktet avlägsnades genom dekantering. Denna procedur genomfördes 2 gånger. Den re- sulterande sirapsliknande substansen olöslig i eter lös- tes i 10 ml vatten och olösligt material avlägsnades ge- nom filtrering och filtratet matades genom en kolonn med SOW"-harts (Na-form). Utflödet koncentrerades vid reducerat tryck till en volym av 10 ml och renades medelst XAD-II" och lyofílise~ rades för erhållande av natrium,gi§-3-[2-(2-kloroacet- "Dowex kolonnkromatografí på "Amberlite amino-H-tiazolyl)acetamidokü-metoiikarbonyl-2-oko- azetidin-l-sulfonat.
IR Všâícnfi; 36oo-3àob, 179o_-176o, 1680, 1069 NMR (dö-Dmso, ppm: 3,26(2H, s, äCH ),. 3,56(3H, s, 0000113), H,32(2H, s, along) i h,u3(11¶, <1-, J=6Hz, cu-H), 5,29(1H, d.<1, J=6, 9112, 03-5), 6,92(1H, S, S H), 8,7o(1H, a, J=9Hz, C3-NH), 12,56(1H, mms, clcnzcog) Elementaranalys: C12Hl2ClN“Na08S2-H20 d(%) H(%) N(%) Ber. *29,97 2,93 11,65 Funnet 30,15 3,29 12,02 10 15 20 25 30 35 . 457 256 51 u!- | e Exempel 26 På samma sätt som i exempel ll erhölls natrium,cis-3-fÉ- (2-amino-H-tiazolyl)acetamido]-ü-metoxikarbonyl-2-oxo- azetidin-1-sulfonat.
IR u äÉ:cm'l: 333ø, 1790-1750, 1680, 1625, 1o6u NMR (dö-Dmso, ppm)= 3,32(2H, S, cflz), 5,59(3n, S, coocH3>, u,u2(1H, d, J=6Hz, ch-H), 5,29(1H, a.a, J=6, 9Hz, C5-H), 6,28(1H, s, SXÉ), 7,20(2H, br.s, NH2), 8,59(1H, d, J=9Hz, cš-NH) Elementaranalys: C1OHl1NuNaO7S2'H2O om mm m) Ber. 29,70 3,2u 13,85 Funnet 29,98 3,U9 13,55 Exempel 27 Till en lösning av 169 mg av p-formen av gi§-3-{D-2-[h- (n-butyl)-2,3-díoxo-l-piperazinkarboxamido]-2-fenylacet- amido}-2-oxoazetidin-4-karboxylsyrametylester (referens- exempel 39) i 1 ml N,N-dimetylformamid sattes'llU mg av ett pyrídin-svavelsyraanhydridkomplex och blandningen om- rördes vid rumstemperatur. 10 dagar senare och ytterligare 1 dag senare tillsattes portioner om 5? mg av ett pyridin- svavelsyraanhydridkomplex och blandningen omrördes under totalt 12 dagar. Till blandningen sattes sedan 20 ml eter.
Eterskiktet avlägsnades genom dekantering. Denna procedur genomfördes-2 gånger. Kvarvarande olösligt material sus- penderades i 25 ml vatten. Till suspensionen sattes "Dowex SOW"-harts (Na-form) och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1,5 timmar. Hartset avlägsnades ge- nom filtrering och filtratet lyofiliserades för erhållande av en pulverprodukt, som ldstes i en liten volym vatten.
Vattenlösningen renades medelst kromatografi på 10 15 20 25 30 35 , J 457 256 52 V .- :a Amberlite<:)XAD-II", varefter lyofiliserades för erhål- lande av natríum,gl§-3-{p-2-[¶-(n-butyl)-2,3-dioxo-l- píperazinkarboxamidQ}-2-fenylacetamidoß-U-metoxíkarbony1- 2-oxoazetidin-l-sulfonat ({š-form).
IR 0 ä::cm'1= 5u1o, 1775, 1720, 1685, 1290, 1055 NMR (G6-pmso, ppm)= 5,09(3H, s, coocflš), 4,38(1H, d, J=6Hz, Cu-H), 5,20(lH, d.d, J=6, 9Hz, CB-H), 5,SU(lH, d, J=7, SHZ, Phgg) Elementaranalys: C22H26N5Na0l0S'2H20 c(%) H(%) N(%) Ber. Ä},2l U,9ü 1l,Ä5 Funnet Ä3,10 5,08 l1,Äl 22°_ 0 _ [ut D _ 'lzag (C 'ofls5a H2O)~ Motsvarande üfform av föreningen erhölls på samma sätt som ovan.
IR v §â:cm'1= 3u5o, 1780, 1720, 1680, 1270, 1055 NMR (dö-nmso, ppm)= 3,6o(5H, S, coocnš), 4,u7(1H, a, J=6Hz, ch-H), 5,13(1H, d.d, J=6, 9Hz, c3-H), 5,u8(1H, a, J=7, 5Hz, Pngg) _ Elementaranalyz C22H26N5NaOl0S°2H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 43,21 ü,9Ä ll,ü5 Funnet U3,66 U,85 ll,5H O [Mjše ; -II3,7° Exemgel 28 På samma sätt som i exempel 27 erhölls p- och irformen av natrium,cis-3-{D-2-[Ä-(n-butyl)-2,3-dioxo-1-píperazin- karboxamidql-2*(2-tienyl)a¿etamido}-Ä-metoxikarbonyl-2- 10 15 20 25 30 35 ' L 5 457 256 53 2.:' oxoazetidín-1-sulfonat.
Beta-form IR 0 ä§:cm'1= 3300, 1775, 1710, 1675, 1520, 1370, 1185 NMR (86-Dmso, ppm)= 5,26(3H, S, coocnš), u,u0(1H, d, J=6nz, en-H), 5,31(1H, 8.0, J=6, guz, 03-H), 5,82(1H, 0, J=7, 582, Fšüçë).
Elementaranalys: C2OH2uN5NaOl0S2-2H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 38,89 8,56 ll,5U Funnet 38,50 U,56 ll,30 Alfa-form IR v :ɧcm'1= 3300, 1780, 1720, 1680, 1520, 1370, 1185 NMR (06-Dmso, ppm)= 5,61(3H, S, c00cH3), h,u6(1H, a, J=6Hz, Cu-H), 5,17(1H, 0.0, J=6, 9Hz, 03-H), 5,73(1H, d, J=7, 5Hz, HSUCH).
Elenentaranalys: C20H2uN5NaO1OS2-H20 C(%), . H(%) N(%) Ber. U0,06 U,}7 11,68 Funnet 39,6U H,53 ll,5U Exemgel 29 Till en lösning av 261 mg av Q-formen av gi§-3-{D-2-[§- (n-oktyl)-2,3-dioxo-1-píperazinkarboxamidq]-2-(2-tienyl)- acetamidog-2~oxoazetidin-U-karboxylsyrametylester (refe- rensexempel 39) i 2 ml N,N-dimetylformamid sattes 155 mg av ett pyridin-svavelsyraanhydrídkomplex och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 5 dagar. Till reak- tionsblandningen sattes 20 ml eter och eterskíktet avlägs- nades genom dekantering. Proceduren genomfördes 3 gånger. ul 10 i5 20 25 30 35 ¿4s7 256 54 Den eterolösliga fasta substansen suspenderades i 50 ml vatten. Till suspensionen sattes "Dowexe950W"-harts (Na-form) och blandningen omrördes vid rumstemperatur un- der 2 timmar. Hartset avlägsnades genom filtrering och filtratet lyofiliserades. Den resulterande pulverproduk- ten löstes i en liten volym vatten och lösningen renades XAD-II" och lyofiliserades för erhållande av natrium,gi§-3-{p-2-[Ä- medelst kolonnkromatografi på "Amberlite (n-oktyl)-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamído]-2-(2-tienyl)- acetamiddš-U-metoxikarbonyl-2-oxoazetídin-1-sulfonat ((5 -form) .
IR \7ä::cm'l: 3400; 1760, 1670, NMR (dö-Dmso, ppm); 3,62(3H, S, coocH3), 4,H8(1H, d, J=6Hz, ca-H), 5,77(1H, a, bsd CH).
Elementaranalysz C2uH32N5Na0loS2-2H2O c(%) H(%) N(%) Ber. 42,79 5,39 l0,H0 Funnet H2,98 5,6U lO,6H På samma sätt som ovan erhölls motsvarande Ck-form. w In v ::§cm'1= 3400, 1765, 1675 NMR (dö-Dmso, ppm)= 3,22(3H, S, coocnj), u,u2(1H, a, J=6Hz, Cu-H), 5,35(lH, d.d, J=6, 9Hz, C -H), 5 sann FL > 3 3 I S! S EE ' Elementaranalys: C2uH32N5NaO10S2'2H2O N(%) C(%) H(%) Ber. U2,79 5,39 lO,Å0 Funnet U2,6U 5,51 10,62 10 15 20 25 30 35 457 256 55 Exemgel 30 Till en lösning av 330 mg av 0-formen av tgag§-3- D- 2-[U-(n-oktyl)-2,3-dioxo-l-piperazínkarboxamido]-2-(2- tienyl)-acetamido}-2-oxoazetidin-U-karboxylsyrametylester (referensexempel 39) i 2 ml N,N-dimetylformamid sattes 196 mg av ett pyridin-svavelsyraanhydridkomplex och bland- ningen omrördes vid rumstemperatur. På den tredje och fjärde dagen tillsattes 98 mg portioner av ett pyridin- svavelsyraanhydridkomplex till reaktionsblandningen, som omrördes i totalt H dagar. Till reaktionsblandningen sat- tes 20 ml eter och eterskiktet avlägsnades sedan genom de- kantering. Denna procedur genomfördes 2 gånger. Till den resulterande gummiartade substansen olöslig i eter sattes 15 ml vatten och 15 ml "Dowex 50W"-harts (Na-form) och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1,5 timmar.
Hartset avlägsnades genom filtrering och filtratet lyofi- liserades för erhållande av en pulverprodukt, som löstes i en liten volym vatten. Vattenlösningen renades medelst XAD-II" följt av lyofí- lisering för erhållande av natrium,tran§-3-{D-24[Û-(n- kolonnkromatografi på "Amberlíte oktyl)-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamidq]-2-(2-tienyl)- acetamidoï-Ä-metoxikarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (ß eform). ' ' IR V äâ§cm_l2 3020, 2930, 1780, 1720, 1680, 1515, 1255, 1050 NMR (06-Dmso, ppm)= 3,68(3H, s, coocflš), 5,98(1H, d, J=3Hz, 0,-H), 4,7o(1H, a.a, J=3, 9Hz, 03-H), 5,69(lH, d, J=8Hz, HSQ CH).
På samma sätt som ovan erhölls motsvarande drform.
IR v KBPcm'1 max = 5150, 2925, 1780, 1710, 1680, 1510, 1470, 1365, 1260, 1050 NMR (06-DMso, ppm)= 5,66(3H, s, coocnñ), M,o2(1H, d, J=3Hz, 0,-H), M,72(1H;~a.d, J=3, 9Hz, 03-H) 10 15 20 25 30 35 457 256 = 56 5,71(1H, d, J=7uz, Ešü\§g).
Exemgel 31 'Till en lösning av 625 mg cis-U-acetamidometyl-3-[2-(2- kloroacetamido-H-tíazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-2-oxo- azetídin-(sygfisomer) i 6 ml N,N-dimetylformamid sattes H77 mg av ett pyridin-svavelsyraanhydridkomplex och bland- ningen omrördes vid 27 - 280 C under 28 timmar. Till reak- tionsblandningen sattes 90 ml eter och eterskíktet avlägs- nades genom dekantering. Denna procedur genomfördes 2 gånger. Den kvarvarande, sirapsliknande substansen löstes i 90 ml vatten. Till lösningen sattes 70 ml "Dowex @)5OW"- harts (Na-form) och blandningen omrördes vid rumstempera- tur under 3 timmar. Hartset avlägsnades genom filtrering och filtratet koncentrerades vid reducerat tryck och kon- centratet renades medelst kolonnkromatografi på "Amberlite XAD-II" följt av lyofiliseríng för erhållande av natrium,gi§-H-acetam-dometyl-3-[2-(2-kloroacetamido- U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-2-oxoazetidin-l- sulfonat (sin-isomer).
IR v â::cm'1= 33uo, 1170, 1660, 1650, 1275, 1050 9 Nmn (dö-nmso, ppm); 1,8u(3H, S, cocH3>, 3,1 -.3,u(2H, m, CHENH), 3,8n(3H, S, NocH3), 3,9 - u,2(1H, m, ch-ñïï a,uo(2n, S, c1cH2), 5,19(1H, a.a, J=5, 9Hz, c3-H), 7,51(1H, S, ÉXF), 9,uo(1H, a, J=9Hz, cš-NH), 12,65(1H, br.s, cicnzcogg).
Elementaranalys: CluHl6ClN6NaO8S2-21/2H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 29,82 3,75 14,90 Funnet 29,83 3,69 15,01 Exemgel 32 På samma sätt som i exempel ll erhölls natrium,cis~H-acet- 10 15 20 25 30 35 457 256 57 amídometyl-3-[2-(2-amino-N-tiazolyl)-2-metoxiimínoacet- amido 2-oxoazetidin-l-sulfonat (såg-isomer).
IR V §ï:cm"1= 3000, 1765, 1660, 1500, 1280, 1250, 1050 NMR (06-Dmso, ppm)= 1,77(3H, S, c0cH3), 3,20 - 3,60(2H, m, cH2NH>, 3,86(3H, S, N0cH3), 3,8 - u,1(1H, m, cnšñïï 5,12(1H, 0.0, J=5, 9Hz, 03-H), 6,81<1n, S, hä), 7,15(2H, br.s, NH2), 9,33(1H, d, J=9Hz, 03-NH) Elementaranalys: Cl2Hl5N6NaO7S2-2H20 c(%) H(%) N(%) Ber. 30,13 N,00 17,56 Funnet 30,ü3 U,l2 l7,5U Exemgel 33 På samma sätt som i exempel 31 erhölls natrium,cis-U-bens- aminometyl-3-[2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-metoxi- imínoacetamidol-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-isomer).
IR 0 §§:cm'1= 1770, 1605, 1550, 1280, 1050 NMR (06-Dmso, ppm>: 3,3 - 3,6(2H, m, cH2NH),_5,92(3H, S, Nocnš), u,0 - M,3(1n, m, ca-H), KfE5(2H, S, clcflz), 5,28(1H, d.a, J=5,9Hz, 03-H), 7,54(1H, S, ÉKH), 7,u- 7,9(5H, m, Ph-), 9,Ä9(lH, d, J=9Hz, G3-NH) Elementaranalys: Cl9Hl8ClN6NaO8S2'2H2O _ C(%) H(%) N(%) Ber. 36,99 5,59 13,62 Funnet 36,9U 5,M9 13,29 Exemgel BU På samma sätt som i exempei ll erhölls natrium,cis-3-[å- 4! Ä' 10 15 20 25 30 35 457 256 58 (2-amino-H-tíazolyl)-2-metoxiiminoacetamído]-U~bensamido- metyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (gym-ísomer) IR v š2:cm'1= 1765, 16u5, 1280, 1o5o NMR (dö-DMSO, ppm): 3,3 - 3,7(2H, m, CHZNH), 3,86(3H, S, Nocuš), 3,9 - 4,5(1H, m, Cu-H), š§25(1H, d.d, J=5, 9Hz, 03-H), 6,82(1H, S, S H), 7,17(2H, br.s, NH2), 7,H ~ 7,9(5H, m, Ph-), 9,36(lH, d, J=9Hz, G3-NH) Elementaranalysz Cl7Hl7N6NaO7S2~2H2O c(%) 37,78 37,51 H(%) 3,92 3,73 N(%) 15,55 15,67 Ber.
Funnet Exemgel 35 - På samma sätt som i exempel 31 erhölls natrium,gi§-3-[É- (2-kloroacetamido-U-tíazolyl)-(Z)-2-metoxiiminoacetamidq]- H-[2-(2-kloroacetamidø-H-tiazo1ylb(Z)-2-metoxíiminoacetoxi- metyl]-2-oxoazetídin-l-sulfonat.
IR v š§§cm'l=-177o,,1765, 1670, 1560, 1275, 1o5o NMR (dö-DMS0, ppm)= 3,83, 3,89(2 x BH, 2 xs, 2 X N8cH3), u,51(hH, S, 2 x c1cH2), n,1 - u,u(2H, m, CH Og), u,8o - 5,1o(1H, m, en-H), 5,31(1H, a.a, 2 J=5, 9Hz, c3-H), 7,19, 7,53<2 X 1n, 2 X S, 2 x áxf), 9,5u(1H, S, J=9Hz, cš-NH) Elementaranalys: C H C12N8NaOl1S3-UH20 20 19 C(%) H(%) N(%) Ber. 29,67 3,36 l3,8U Funnet 29,53 3,11 13,83 Exempel 36 10 15 20 25 30 55 5, à 0 4s7_2ss 'Till en lösning av 221 mg natrium,cis-5- 2-(2-k1orcacet- 'amido-H-tiazolyl)-(Z)-2-metoxiiminoacetamido -ü- 2-(2- kloroacetamído-U-tiazolyl)-(Z)-2-metoxíímínoacetoxi- metyl -2-oxoazetidin-1-sulfonat i 10 ml vatten sattes un- der iskylning 85 mg natriummonometylditiokarbamat under omröring. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1 timma, varefter tillsattes H0 mg natríummonometyldi- tiokarbamat. Blandningen omrördes vid rumstemperatur un- der ytterligare l timma. Reaktíonsblandníngen tvättades med etylacetat och eter i nämnd ordning, varefter företogs koncentrering vid reducerat tryck. Koncentratet renades XAD-II" följt av lyofiliseríng för erhållande av natríum,gi§-3-[2-(2- medelst kolonnkromatografi på "Amberlite amino-U-tiazolyl)-(Z)-2-metoxiiminoacetamido]-U-[É-(2- amino-Ä-tiazolyl)-(Z)-2-metoxiimínoacetoximetyl]-2-oxo- azetidin-l-sulfonat.
IR V â::cm'1; 1760, 1670, 15Mo, 1275, 1050 NMR (dö-DMSO, ppm). 3,80, 3,86(2 x BH, 2 x s, 2 x NOCH3), u,1 - u,u(2H, m CHZOC), 4,8 - 5,o5(1H, m, en-u), 5,25(lH, d.d, J=5, QHZ, C3~H), 6,63, 6,9ß(2 X lH, 2 x S, 2 X H), 7,1o(2H, br.s, NH2), 9,22(1H, a, J=9HZ, C3-NH) Elementaranalys: Cl6Hl7N8Na09S3~3H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 30:09 5:63 17,55 Funnet 30,18 3,51 17,68 Exempel 37 _ Pâ samma sätt som i exempel 30 erhölls natrium,Ei§-3-[2- (2-kloroacetamido-N-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-N- (2-tienylacetoxímetyl)-2-oxoazetidin-1-sulfonat (sin- isomer). 10 15 20 25 50_ 55 457 256 60 -' IR V KBrcm-l max : 3n10, 1765, 1670, 1550, 1270, 1050 NMR (06-Dmso, ppm)= 3,72(2H, br.s, ÜšÜ\CH ), 3,95 - h,52 (1H, m, ou-H), h,30(2H, s, c1cH2) -3 5,25(1H, d.d, J=6, 9Hz, cš-H), 7,u1(1H, S, Sxf).
Exempel 38 På samma sätt som i exempel ll erhölls natrium,gi§-3-fë- (2-amíno-H-tiazolyl)-2-metoxíimínoacetamído1-H-(2- tienylacetoximetyl)-2-oxoazetidin-1-sulfonat (älg-isomer).
IR V í::6m'1= 3400, 1770, 17u0, 1670, 1615,_1535, 1270, 1250, 1050 NMR (06-DMso, ppm): 3,75(3H, s, N0cH3), 5,20(1H, d.d, J=6, 9Hz, c3-H), 6,71(1H, 5, S H), 7,1u(2H, br.s, NH2), 9,22(lH, d, C3-NH) ){ Elementaranalys: Cl6Hl6N5NaO8S3~2H2O c(%) H(%) N(%) Ber. 31,22 3,59 12,u7 Funnefi 3u,u2 3,25 12,50 š§sm2§l_â2 ' _ .
Pâ samma sätt som i exempel 30 erhölls natrium,5i§-3-[É- (2-kloroacetamido-H-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-H- (l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-2-oxoazetidin-l-sulfo- nat (šlg-isomer).
IR V fi§:cm"¥= 3h20, 1765, 1660, 1560, 1050 NMR (dö-Dmso, ppm): 3,91(3H, s, NCHB), 3,9M(3H, S, ocflš) u,3u(2H, s, c1cH2), 5,29(1H, 0.0, J=6, 9Hz, cš-H), 7,u8(1H, s, ÉKF), 9,46(1H, 0, J=9Hz, 03-NH) 10 15 20 25 30 35 457 256 61 Exemgel H0 På samma sätt som i exempel ll erhölls natrium,Ei§-3-flÉ- (2-amíno-H-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamidøj-Ä-(l-mety1- lH~tetrazo1-5-yltiometyl)-2-oxoazetidin-1-sulfonat (§1§- isomer).
IR V åš:cm'1= 3010, 1770, 1660, 1610, 1535, 1280, 1050 NMR (06-0Ms0, ppm)= 5,88(5H, S, Nncš), 3,92(3n, S, ocnš) 5,22(1H, 0.0, J=6, 9Hz, 03-H), 6,75(1H, s, S ), 7,l}(2H, br.s, NH2), 9,3l(lH, d, J=9Hz, C3-NH) . . 1 Elementaranalys. C12H1uN9NaO6S3 2 /2H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 26,06 5,52 23,15 Funnet 26,06 3,59 22,70 Exemgel H1 På samma sätt som i exempel 10 erhölls natrium,g§§-3-lÉ- (2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-metoxíiminoacetamidoj-U- metyltiometyl-2-oxoazetidín-1-sulfonat (ägg-isomer).
IR V §â:cm'1: 3020, 1760, 1660, 1550, 1270, 1200, 1050 NMR (dö-DMSO, ppm): 2,08(5H, S, SCH5), 2,68 - 3,06(2H, m, CH2S), },89(}H, S, NOCH3), U,32(2H, S, ClCH2), 7,u2(1H, S, äxfi).
Exemgel H2 Pâ samma sätt som i exempel ll erhölls natrium,cís-3-[2- (2-amino-H-tíazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-H-metyltio- mety1-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-ísomer).
KB IRVXIIE. :cm'1; 5u00, 1760, 1660, 1605, 1535, 1380, 1205, 1050 ' ' 10 15 20 25 30 35 4570256 62 NMR (ae-nmso, ppm)= 2,o8(3H, s, scH3), 2,70 - 3,12(2H, m, cnzs), 3,71(3H, S, NOCH3), 6,74(1H, S, S H), 7,lU(2H, br.s, NH2) Jí Exempel M3 På samma sätt som i exempel 10 erhölls natrium,g;§-5~[2~ (2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-H- metyl-2-oxoazetídin~l-sulfonat (sig-isomer).
IR v äï:cm“1: 3420, 1760, 1670, 1560, 1275, loss NMR (dö-DMSO, ppm): 1,25(3H, d, J=6Hz, Cu-CH3), 3,98(3H, S, Nocnš), h,32(2H, S, c1cH2), 5,1o(1H, d.d, J=6, 9Hz, c3-H), 7,38(1H, S, S ), 9,33(1H, a, J=9Hz, C3-NH) Exempel ÄH På samma sätt som i exempel ll erhölls natríum,cis-3-[2- (2-amino-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamído]-ü-metyl-2- oxoazetidin-l-sulfonat (syn-isomer). ' IR V KBrcm_l max : }Ul0, 1760, 1660, 1535, l2Ä5, 1060 NMR (dö-DMSO, ppm): l;22(}H, d, Cu-CH5), 3,82(3H, S, NOCH3), 5,08(lH, d.d, J=6, 9Hz, G3-H), 6,72(1H, s, àäfi), 7,16(2H, br.s, NH2), 9,2u(1H, a, J=9nz, C3-NH) Exempel ÅS Till en lösning av 500 mg gi§-3-[2-(2-k1oroacetamídO-U- tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-U-(ü-klorofenyl)-2-oxo- azetídin-(sig-ísomer) i 12 ml N,N-dimetylformamid sattes 353 mg av ett pyridin-svavelsyraanhydrídkomplex och bland- ningen fick stå vid rumstemperatur under 18 dagar. Till reaktionsblandningen sattes 150 ml eter och överliggande eterskíkt kastades bort. Till återstoden sattes 30 ml vat- ten, 30 ml etylacetat och l0 ml tetrahydrofuran och bland- 10 15 20 25 30 35 457 256 63 ningen skakades. Det organiska skiktet omextraherades med 30 ml vattenf Vattenskikten sammanfördes och försattes SOW"-harts (Na-form), varefter omröres vid rumstemperatur under 30 minuter. Hartset avlägsnades med 20 ml "Dowei genom filtrering och filtratet koncentrerades vid reduce- rat tryck på ett bad, vars temperatur ej var högre än 300 C. Koncentratet renades medelst kolonnkromatografi på "Amberlite XAD-II" följt av lyofilisering för erhållan- de av natríum,gi§-3-[2-(2-kloroacetamído-Ä-tiazolyl)-2- metoxiimínoacetamidq]-H-(U-klorofenyl)-2-oxoazetidín-l- sulfonat (syn-isomer).
IR v §::cm'1= 3u5o, 1760, 1665, 1550, 127o, lous NMR (as-Dmso, ppm): 3,75(3H, 5, NOCHB), h,5o<2H, S, c1cH2), 5,11(1H, a, J=5Hz, ou-H), 5,32(1H, d.d, J=s, enz, Gym, snsun, S, Sf), 9,2s<1n, d, J=8Hz, C3-NH) Exempel H6 På samma sätt som i exempel ll erhölls natrium,§i§-3-fiÉ- (2-amino-H-tiazolyl)-2-metoxiíminoacetamidoj-U-(H-kloro- fenyl)-2-oxoazetidin-l~sulfonat (sig-isomer).
IR V ââ;cm_l: BUZO, 1758, 1660, 1525, 1270, 1050 NMR (afi-Dmso, ppm)= 3,88(3H, S, NOCH3), 5,11(1H, S, äng), 5,3}(lH, d, J=5Hz, Cu-H), 5,Ü5(1H, d, J=5HZ, C3~H), Elementaranalys: Cl5Hl5ClN5NaO6S2'3H2O C(%) H(%) N(%) Bel”.
Funnet 33,57 3,28 12,77 Exemgel H7 På samma sätt som i exempel 10 erhölls natrium,cis-3-[É- 10 15 20 25 30 35 '4s7 256 ; 64 (2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-U- (N,N-dimetylkarbamoyl)-2-oxoazetidín-1-sulfonat (syn- isomer).
IR v í::cm'1: 1770, 1660, 1550 NMR (06-nmso, ppm): 2,8, 3,0[2 x zu, 2 x S, N(cH3)2J, 3,86(3H, s, NOCHB), M,2(2H, S, c1cH2), 5,o(1H, d, J=6HZ, Cu-H), 5,53(lH, d.d, J=6, QHZ, C3-H).
Exempel H8 På samma sätt som i exempel ll erhölls natrium,5i§-3-[2- (2-amino-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-H-(N,N-di- metylkarbamoyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-isomer).
IR v š::cm'1= 3350, 1780, 1660 NMR (06-Dmso, ppm)= 2,8, 3,0[; x 33, 2 x s, N(cH3)2], 3,83(3H, s, Nocflš), H,93(1H, d, J=6Hz, ch-H), 5,5(1H, a.d, J=6, 9Hz, 03-H), 6,6(1H, s, åxå), 8,96(lH, d, J=9Hz, G3-NH).
Exempel H9 Till en lösning av 278 mg av gis-3-bensyloxikarboxamido- 2-oxoazetidin-U-karboxylsyrametylester i 2,8 ml N,N-di- metylformamid sattes 520 mg av ett pyridin-svavelsyraan- hydridkomplex och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 dagar. Till reaktionsblandningen sattes ytterliga- re 120 mg pyridin-svavelsyraanhydridkomplex, varefter om- rördes under ytterligare 1 dag. Till reaktionsblandningen sattes 50ml.eter och den resulterande pulverfällningen uppsamlades genom filtrering och tvättades med eter. Pul- verprodukten löstes i 5 ml vatten och lösningen matades 50W"-harts (Na-form). Lyofili- satet av utflödet löstes i en liten volym vatten, varef- genom en kolonn med "Dowex ter renades medelst kolonnkromatografi på "Amberlite XAD-II". Lyofilisering av den sålunda renade produkten 10 15 20 25 30 55 ~ 3 457 256 65 gav natrium,gi§-3-bensyloxikarboxamido-U-metoxikarbony1- 2-oxoazetidin-1-sulfonat.
IR V ä:í°1cm'1= 3300, 1750 NMR (06-Dmso, ppm): 3,56(3H, s, CHB), H,M3(1H, 0, J=5Hz, Ca-H), 7,56(5H, s, Ph-), 8J3(lH, d, J=9Hz, NH) Elementaranalysz Cl3Hl3N2NaO8S-H20 c(%) H(%) N(%) Ber- 39,19 3,79 7,03 Funnet 39,0U 3,99 7,26 Exemgel 50 Till en lösning av 190 mg natrium,gi§-3-bensyl0xikarbox- amido-N-metoxikarbony1-2-oxoazetídin-l-sulfonat (mono- hydrat) i 10 ml vatten sattes 190 mg 10 % pa1ladíum-på- kol, varefter företogs katalytisk reduktiøn under 1 timma vid rumstemperatur under normaltryck. Heaktionsblandning- en fick passera genom ett celitskikt för filtrering av katalysatorn. Filtratet lyofiliserades för erhållande av natrium,gi§-3-amíno-U-metoxikarbony1-2-oxoazetidin-1- sulfonat. " IR V šâ:cm'1= 3h50, 1770, 1740, 1060 NMR (06-nmso, ppm). 2,7 - 3,5(2H, br.s, NH2), 3,67(3H, S, CH3), Ä,}}(2H, s, C3-H & Cu-H), Elementaranalys: C5H7N2NaO6S'l1/2H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 21,98 3,68 10,25 Funnet 22,10 3,69 10,ü8 -r 10 15 20 25 30 35 ï4s7 256 66 Exempel 51 På samma sätt som i exempel 30 erhölls natrium,gi§f3-(2- tíenylacetamido)-H-metoxikarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat.
IR \1§â§cm'1= 3350, 1770, 1680, 1500, 1000, 1260, 1060 NMR (dö-DMSO, ppm): 3,53(3H, s, CH3), },68(2H, s, CH2), u,u3(1H, a, J=6Hz, ou-H), 5,26(1H, a.d, J=6, 9Hz, C3-H), 8,85(lH, d. J=9Hz, NH) Exempel 52 Till en lösning av 380 mg cis-3-(lH-tetrazo1-l-ylacet- amído)-2-oxoazetidin-U-karboxylsyrametylester i 5 ml N,N- dímetylacetamido sattes 807 mg pyridin-svavelsyraan- hydrídkomplex. Blandníngen omrördes vid 700 C under U timmar, varefter tillsattes 50 ml eter. Eterskiktet kasta- des bort. Till återstoden sattes 50 ml eter på nytt. Sam- ma procedur genomfördes 2 gånger. Olösligt material lös- tes i 5 ml vatten och vattenlösningen fick passera genom IR-120"-harts (SO3Na-form), varefter företogs rening medelst kolonnkrom- matografi på "Amberlite ®XAD-II". De önskade fraktioner- en kolonn packad med H0 ml "Amberlite na lyofilíserades oéh därefter företogs rening medelst kolonnkromatografi på "Sephadex LH-20", varefter ånyo företogs lyofiliseríng för erhållande av natrium,gi§-5- (1H-tetraeol-l-yl-acetamído)-fl-metoxikarbonyl-2-oxo- azetidin-l-sulfonatf “1= 3000, 1770, 1700, 1630, 1550, 1000, _ 1280, 1260, 1180, 1100, 1060 NMR (dö-DMSO, ppm): 3,68(3H, s, CH3), Ä,Ä8(lH, d, J=6Hz, on-H), 5,26(2H, S, cnñ), 5,29(1H, 0.0, J=6, 9Hz, 05-H), 9,30(1n, S, E;C>N->, 9,31(1H, a, J=9Hz, NH) H E1emencarana1ys= 08H9N6Na07s-11/2H20 KBr IR V maxcm 10 15 20 25 30 ' É 457 256 67 C(%) H(%) N(%) Ber. 26,01 3,28 22,76 Funnet 25,89 3,25 22,72 Exemgel 53 .
På samma sätt som i exempel 52 erhölls natrium,gi§-3- (1-etyl-1,U-dihydro-7-metyl-U-oxo-1,8-naftylidin-3-yl- karbonylamino)-Ä-metoxikarbonyl-2-oxoazetidín-1-sulfonat förutsatt att reaktionstíden kortades ned till 1 timma.
IR v âš:cm'1; 3u50, 1770, 1660, 1615, 15M0, 1500, 1M50, 1570, 1260, 1060 NMR (06-Dmso, ppm)= 1,h0(3H, 6, J=7flz, cH2cH3), 2,63 (BH, S, CH./ß;ï[), },66(}H, S, COOCH3), U,5Z(lH, 3 a, J=6Hz§_íu-H), 4,58(2H, q, J=7Hz, cnzcnš), 5,68 (1H, 0.0, 5:6, 932, 03-H), 7,u9, 8,58Tï x 1H, H - r 2 x d, J=8Hz, CH;:E§Ü:), 8,97(lH, s, :]â§K:H), 1 Et lO,U5(lH, d, J=9Hz, NH) Elementaranalys: Cl7Hi7N¿NaO8S-H20 c(%) H(%) N(%) Ber. ü2,68 u,00 11,71 Funnet 42,62 H,28 11,57 Exemgel 54 Till en lösning av H09 mg g;§-3-(2-kloroacetyloxí-2- fenylacetamido)-2-oxoazetidin-U-karboxylsyrametylester i 2 ml N,N-dímetylacetamíd sattes 5U9 mg av ett pyridin- svavelsyraanhydridkomplex och blandningen omrördes vid 700 C under 1 timma. Till-blandningen sattes 50 ml eter, varefter företogs omröring och eterskiktet kastades bort. 10 15 20 25 30 35 ¶ 457 256 68 Denna procedur genomfördes ytterligare 2 gånger. Till kvarvarande olösligt material sattes 15 ml 1M vattenlös- ning av natriumvätekarbonat under erhållande av en lös- ning. Lösningen omrördes vid rumstemperatur under l timma r och reaktionslösningen fick passera genom en kolonn med H0 ml "Amberlite IR-120"-harts (SO3Na-form). De önskade , fraktionerna renades 2 gånger medelst kolonnkromatografi på "Amberlite ning medelst kolonnkromatografi på "Sephadex XAD-II" och underkastades ytterligare re- LH-20".
Denna renade produkt underkastades lyofilísering för er- hållande av natrium,gis-3-(2-hydroxi-2-fenylacetamido)~H- metoxikarbonyl-2-oxoazetidin-l~sulfonat som-en blandning av diastereoisomerer.
IR »)ï::cm'1: 3000, 1770, 1680, 1520, 1uu5, 1380, 1260, 1100, 1060 NMR (d6-DMSO, ppm): 3,UÄ, 3,56(3H, 2 x s, COOCH5), ü,H3 4,44(1H, 2 x d, J=6Hz, ca-H), 4,98, 5,01(1H, 2 x s, Pngg), 5,31(1H, d.d, J=6, 9Hz, 03-H), 7,32(5H, s, Ph-), 8,00, 8,33(1H, 2 x d, NH) Elementaranalys: C H N Na0 S-l/ H O 13 13 2 8 2 2 c(%)' H(%) N(%) , Ber. n0,11 3,62 7,02 Funnet 39,93 3,9U 7,19 Exempel 55 g Till en lösning av 109 mg gis-3-(D-2-sulfo-2-fenylacet- amido)-2-oxoazetídín-U-karboxylsyrametylester, natriumsalt i 1,5 ml N,N-dimetylformamid sattes under iskylning 1,2 ml av ett svavelsyraanhydrid-N,N-dimetylformamidkomplex (l,2M) under omröring och blandningen fick stå vid 50 C under 24 timmar. Till reaktionsblandningen sattes 0,5 ml pyridin och blandningen omrördes under 5 minuter, varef- ter tillsattes BO ml eter. Eterskiktet kastades bort och .ve f! 10 15 20 25 30 35 457 256 , 69 f. -1 50 ml eter tillsattes ånyo, varefter eterskiktet kastades bort. Kvarvarande_olöslig substans löstes i 2 ml lM vat- tenlösning av natríumvätekarbonat och lösningen fick pas- IR-120"-harts (SO3Na-form) och renades sedan medelst kolonnkromatogra- fi på "Amberlite XAD-II" och "Sephadex Eblfifâü" följt av lyofílisering för erhållande av cís-3-(D-2-sulfo~2- sera genom en kolonn med "Amberlite fenylacetamído)-U-metoxikarbonyl-1-sulfo-2-oxoazetidin, dinatríumsalt som en blandning av diastereomerer.
KBr -l IR V maxcm = 3u5o, 1770, 1680, 1555, luuo, 1290, 1250, 1100, l055 - NMR (dö-DMSO, ppm): 3,U2, 3,66(3H, s x s, COOCH3), ü,39, N,U2(lH, s x d, J=6Hz, Cu-H), H,50, U,5U(lH, 2 x s, Ph-gg), 5,2 - 5,5(1H, m, c3~n), 7,1-7,6(5H, m, Ph->, 8,87, 8,95(lH, 2 X d, J=9HZ, NH) , _ 1 Elelmentaranalys. Cl3Hl2N2Na2Ol0S2 Ä /2H2O C (%) H(%) N(%) Ber. 28,52 3,87 5,12 Funnet 28,6ü 3,61 5,00 Exemgel 56 På samma sätt som i exempel 53 erhölls natrium,§is-3- (2-bensy1oxíkarbonyl-2-fenylacetamído)-H-metoxikarbonyl- 2-oxoazetidin-1-sulfonat som en blandning av diastereo- merer.
IR v'§§:cm"?= Buoo, 1780, 1750, 1555, 1u5o, 1260, 1060 NMR (dö-nmso, ppm). 3,02, 5,u2(3H, 2 X S, coocn3>, 1,36 u,u5(1H, 2 X 6, J=6Hz, ch-H), u,s6, u,s9(1H, 2 x S, Ph-gg), 5,12, 5,15(2n, 2 X S, Pncnz), 5,1 - 5,u(1n, m, C3-H), 7,3u(1oH, s, 2 x Ph-),“§§11(1H, d, J=9Hz,NH) Elementaranalys: C2lH19N2Na09S-H20 »I 10 15 20 25 BO 55 z'4s7'2s6 70 c(%) H(%) N(%) Ber. H8,8U ü,l0 5,ü2 Funnet ü8,60 ü,25 5,63 Exempel 57 Till 6 ml 80-procentig etanol sattes 106 mg natrium,Ei§- 3-(2-bensyloxikarbonyl-2-fenylacetamido)-H-metoxíkarbonyl- 2-oxoazetidin-1-sulfonat, 106 mg 5 % palladium-på-kol och 16,8 mg natriumvätekarbonat och blandningen omrördes kraftigt under vätgasatmosfär under 3,5 timmar vid rums- temperatur och atmosfärstryck. Reaktíonsblandningen un- derkastades filtrering och filtratet koncentrerades vid reducerat tryck. Koncentratet renades medelst kolonnkro- Qæ XAD-II" och lyofiliserades där- efter för erhållande av cis-3-(2-karboxi-2-feny1acet- matografi på "Amberlite amido)-4-metoxíkarbonyl-l-sulfo-2-oxoazetidin, di- natriumslat som en blandning av diastereomerer.
IR V §::cm'1= 3420, 1770, 1670, 1620, 1530, 1380, 1á9o, 1250, 1060 NMR (06-Dmso; ppm): 3,u5, 3,u6(3H, s x s, co0cH3), u,uo, h,u8(1H, s x 0, J=6Hz, 04-H), 5,1 - 5,4(1H, m, 03-H), 5,59,'5,62(1H, 2 X S, Ph-gg), 7,23(5H, s, Ph~), 8,83(1H, a, J=9Hz, NH). _ _ 1 Elementaranalys. CluHl2N2Na2O9S 3 /2H20 c(%) H(%) N(%) Ber. 34,08 3,88 5,68 Funnet 38,80 8,13 5,97 Exemgel 58 Till en lösning av 360 mg cis-3-cyanomety1karboxamido- 2-oxoazetídin-U-karboxylsyrametylester i 3 ml N,N-di- metylformamid sattes H80 mg av ett pyridin-svavelsyraan- 10 15 20 25 30 35 457 256 71 hydridkomplex och blandningen omrördes och fick sedan stå vid rumstemperatur under 6 dagar. Till reaktionsbland- ningen sattes 20 ml eter, varefter omrördes och eterskik- tet kastades bort. Till återstoden sattes på nytt 10 ml eter och omrördes och eterskiktet kastades bort. Kvarva- rande oljeartade produkt löstes i 10 ml vatten. Till den- 50W"-harts (Na- form) och blandningen omrördes vid rumstemperatur under na vattenlösning sattes 10 ml "Dowex 30 minuter. Hartset avlägsnades genom filtrering och filtratet tvättades N gånger med 10 ml vatten varje gång.
Filtratet och tvättvattnen sammanfördes och lyofilisera- des. Den sålunda erhållna lyofilíserade produkten löstes i en liten volym vatten och renades medelst kolonnkroma- XAD-II", därefter på "Sephadex Éh LH-20, varefter företogs lyofilisering för erhållande av tografi på "Amberlite natrium,cis-3-cyanometylkarboxamido-Ä-metoxikarbonyl-2- oxoazetidin-1-sulfonat.
IR V §É§cm'1= 2250, 1780, 17M0, 1675, 1570, 1ou8 NMR (dö-DMSO, ppm): 3,6Ä(2H, s, CH2), 3,67(3H, s, CH3) n,u8(1H, a, J=6Hz, ou-H), 5,27(1H, a.d, J=6, 9Hz, C3-H), 9,l2(lH, d, J=9Hz, NH) Exempel 59 Till en lösning av 3Hl mg gis-3-[?-(2-kloroacetamido-U- tiazolyl)-2-metoxiíminoacetamido]-2-oxoazetidin-U- karboxylsyra, pnitrobensylester i 3 ml N,N-dimetyl- formamid sattes 258 mg av ett pyridin-svavelsyraanhydrid- komplex och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 63 timmar. Till blandningen sattes 103 mg av ett pyridin- svavelsyraanhydridkomplex, varefter företogs omröring un- der ytterligare 38 timmar. Till reaktionsblandningen sat- tes sedan 45 ml eter och eterskiktet avlägsnades genom dekantering. Denna procedur genomfördes 2 gånger. Kvar- varande sirapsliknande substans suspenderades i H5 ml vat- ten. Till suspensionen sattes 20 ml “Dowex SOW"-harts 10 15 20 25 30 35 .457 256 72 (Na-form) och blandningen omrördes vid rumstemperatur un- der l,5 timmar. Hartset avlägsnades genom filtrering och filtratet koncentrerades vid reducerat tryck. Koncentra- tet renades medelst kolonnkromatografi på "Amberlite XAD-II", varefter företogs lyofilíseríng för erhållande av ett färglöst pulver. Pulvret löstes i 16 ml vatten, varefter tillsattes 68 mg natriummonometylditiokarbamat under iskylning och omröring. Blandníngen omrördes under ytterligare l timma vid rumstemperatur, varefter ytterli- gare 68 mg natriummonometylditiokarbamat tillsattes.
Blandningen omrördes sedan i ytterligare l timma och tvättades sedan med etylacetat. Vattenskiktet renades XAD-II" och lyofiliserades sedan för erhållande av natrium,gi§-3- 2- medelst kolonnkromatografi på "Amberlite (2-amino-U-tiazolyl)-2-metoxíiminoacetamido -N-(4-nitro- bensyloxikarbonyl)-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-isomer).
IR v Ifišcfffl; 1770, 1750, 1670, 1610, 1280, 1050 NMR (dö-Dmso, ppm: 5,81(3H, s, Nocnš), u,6o(1H, d, J: 6Hz, cu-H), 5,26(2H, ABq, J=11|Hz, ocnzAr), s,uu<1n, a.a, J=s, snz, oj-H), s,so<1H, S, SNF), 7,13(2H, brus, 11112), 7,73(2H, a, J=9Hz, Arn), 8,lY(2H, d, J=9Hg, ArH), 9,U8(lH, d, J=9Hz, C ~NH). 5 Elementaranalys: Cl7Hl5N6NaOlOS2°2H20 C(%) H(%) N(%) Ber. §Ü,82 3,27 lU,§3 Funnet 3Ä,7H 3,26 lU,28 Exempel 60 I en blandning av 10 ml tetrahydrofuran och 10 ml vatten löstes 155 mg natrium,ci§-3-[2-(2-amino-U-tiazolyl)-2- metoxiiminoacetamidd]-H-(U-nitrobensyloxikarbonyl)-2-oxo- azetidin-l-sulfonat (syn-isomer). Till lösningen sattes lü5 mg 10 % palladium-på-kol och blandningen underkastades 10 15 20 25 30 35 :IP-i '» ." ef 457 255 73 katalytisk reduktion vid rumstemperatur och normaltryck under omröring. 3 timmar senare sattes till reaktions- blandningen 10 ml av en vattenlösning av 25 mg natrium- vätekarbonat. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och filtratet tvättades med etylacetat och koncentrerades vid reducerat tryck. Koncentratet renades medelst kolonn- XAD-II", varefter företogs av ci§-3-[2-(2-amino-ü- kromatografi på "Amberlite lyofilisering för erhållande tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamído]-U-karboxi-l-sulfo~2- oxoazetidin, dinatriumsalt (säg-isomer). I IR V ïÉ:cm"1: 1760, 1660, 1605, 1270, 1050 NMR (dö-DMS0, ppm): 3,82(3H, s, Nocflö), u,17<1H, a, J=6Hz, en-H), 5,12(1H, a.a, J=6, 9Hz, 03-H), 7,1o(1H, S, S >, 7,13(2H, br.s, NH2), 8,62(1H, a, C3-NH) _ _ 1 Elementaranalys. Cl0H9N5Na2O8S2 5 /2H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 2h,o0 3,22 1u,00 Funnet 24,00 },lÜ 13,86 Exemgel 61 I 7 ml N,N-dimetylformamid löstes ü62 mg metyl,gi§3-[2- (2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-metoxikarbonylmetyloxi- iminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-karboxylat (ålnfisomer) och under kylning vid 780 C tillsattes svavelsyraan- hydrid-N,N-dimetyiformamiakompiexlösning (3 mmoi). Bland- ningen omrördes vid H° C under 18 timmar, varefter pyridin (šmmol) tillsattes och blandningen omrördes i yt- terligare l timma. Vid tillsats av 100 ml eter kristalli- serade den olösliga substansen. Modervätskan kastades bort och kristallerna tvättades 2 gånger med 30 ml por- tioner eter. Kristallerna löstes i 10 ml vatten och efter 10 15 20 25 30 35 Ã57 256 74 tillsats av 23 ml "DowexGö5OW"-harts (Na-form) omrördes blandningen vid rumstemperatur under 2 timmar. Hartset frånfiltrerades och 300 ml vatten sattes till filtratet.
Den resulterande suspensionen underkastades som sådan XAD-II"~ko1onn och efter tvättning av kolonnen med 350 ml vatten utfördes elue- kromatografi på en "Amberlíte ring med 15 procentig etanol. Eluatet (200 ml) koncentra- des vid reducerat tryck och lyofiliserades för erhållande av H20 mg färglöst pulver. Denna pulverprodukt underkas- XAD-II"-kolonn.
Kolonnen tvättades med 1 l vatten och eluering utfördes tades ånyo kromatografi på en "Amberlite med 100 ml 15 procentig etanol. Eluatet koncentrerades till reducerat tryck och lyofiliserades för erhållande av ett färglöst pulver av natrium,gi§-3-[2-(2-kloroacetamido- H-tiazolyl)-2-metoxikarbonylmetyloxíimínoacetamídq]-H- metoxikarbonyl-2-oxoazetídin-1-sulfonat (åyn-isomer).
IR V ä::cm'1= 1790-173ø, 1680, 1550, 1055 NMR (dö-DMso,ppm)= 3,6(3H, S, coocflš), 3,7(3H, S, coocnš), 4,4(2H, S, c1cH2), u,5(iH, d, J=6nz, ca-H), u,68(2H, S, Nocaz), 5,n5(1H, a.d, J=6, 9Hz, 03-H), 7,3(1H, S, Énï>, 9,37<1n, d, J=9nz, cš-Nu).
E1emencarana1ys= cl5ní5c1N5Naolls2-21/2 H20 Cffi) H(%) N(%) Ber. _29,58 3,31 11,50 Funnet 29,H9 3,30 11,56 Exempel 62 På samma sättsom i exempel ll erhölls natrium,gi§-3-[2- (2-amino-U-tiazolyl)-2-metoxíkarbonylmetyloxiiminoacet- amido]-U-metoxikarbonyl-2-oxoazetidín-l-sulfonat (syn- isomer).
IR V ä::cm'1= 3300, 1790-1?3o, 1670, 1610, 1530, 1055 10 15 20 25 30 35 * '1 457 256 75 NMR (dö-nmso, ppm)= 3,6o(3u, S, coocH3>, 3,69(3n, S, coocnš), u,u9(1H, a, J=6Hz, ou-H), u,6u(2H, S, Nocne), s,u1(1n, a.a, J=6, 9Hz, c3-H), 6,su(1n, S, fxfi), 7,18(2H, br.s. NH2), 9,29(1n, a, J=9Hz, C5-NH) Elementaranalys: Cl3HluN5NaOl0S2-sH2O c(%) H(%) N(%> Ber. 29,83 3,U7 13,38 Funnet 30,lU 3,52 l3,U8 Exempel 63 I 20 ml torr N,N-dimetylformamid löstes 1,35 8 Qlå-3-[2- (2-kloroacetamido-H~tiazolyl)-2-(p-nitrobensyloxikarbonyl- metyloxiimino)acetamido]-H-metoxikarbonyl-2-oxoazetidin (sin-isomer) och under kylning vid -780 C tillsattes 4,11 ml svavelsyraanhydrid-N,N-dimetylformamidkomplex- lösning (l,69 M). Blandningen omrördes vid U° C under 72 timmar, varefter 0,57 ml pyridin tillsattes och bland- ningen omrördes under ytterligare l timma. Efter tillsats av 500 ml eter fick blandningen stå i kylskåp över nat- ten. Det övre eterskiktet kastades bort och återstoden, tvättades 2 gånger med SO ml portioner eter. Vid tillsats av 50 ml vatten löste sig den sirapsliknande, olösliga fraktionen delvis under bildning av en gummiartad pro- dukt. Till denna produkt sattes 50 ml “Dowex 50W“- harts (Na-form) och blandningen omrördes vid rumstempera- tur under 2 timmar. Modersuspensionen underkastades efter (cirka 200 ml) kromatografi på en XAD-II" och efter tvättning av ko- lonnen med l liter vatten utfördes eluering med 200 ml avlägsnande-av hartse kolonn av "Amberlite 30-procentig etanol. Eluatet koncentrerades vid reducerat tryck och lyofiliserades för erhållande av natrium,cis- 3-[É-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-(p-nitrobensy1oxi- “i »~ 10 15 20 25 30 35 057 256 .Ä 76 karbonylmetyloxiimino)-acetamidq]-U-metoxikarbcnyl-2-oxo- azetidín-1-sulfonat (sig-isomer).
IR V äâ:cm'1= 3250, 1790-1730, 1670, 1520, 1050 NMR (06-Dmso, ppm): 3,61(3H, S, coocH3), u,36(2H, S, c1cH2), H,53(1H, 0, J=6Hz, ou-H), M,82(2H, s, NOCH2), 5,37(2H, S, co2cH2), 5,48(1H, 0.0, J=6, 9Hz, 03-H), 7,36(1H, s, áxf), 9,u9(1H, 0, J=9Hz, C3-NH), 12,95(1H, S, 0r.s, clcnzcogg) Elementaranalys: C2lHl8ClN6Na0l3S2-3H2O C{%) H(%) N(%) Ber. 35,22 3,38 11,70 Funnet 3U,86 5,22 ll,H8 Exemgel 6M På samma sätt som i exempel ll erhölls natrium,cis-3-[É- (2-amino-H-tiazolyl)-2-(p-nítrobensyloxíkarbony1mety1- oxíimino)acetamídq]-N-metoxikarbonyl-2-oxoazetidin-l- sulfonat (syn-isomer).
IR V ï::cm'1; 3M50, 3330, 1790-1730, 1680, 1610, 1050 NMR (06-Dmso, ppm); 3,6(3H, s, c0ocH3), H,5(1H, 0, J=6Hz, ca-H), 4,77(2H, s, N0cH¿), 5,35(2H, s, coocnz), 5,u3(1H, 0.0, J=6, 9Hz, 03-H), 6,66(1H, S, fxf), 7,2<2H, br.s, NH2), 9,39<1H, 0, J=9Hz, 03-NH) Elementaranalys: C19Hl7N6Na012S2°2H2O c(%) H(%> N(%) Ber. 35,00 3,28 13,00 Funnet 55,H5 3,22 12,83 ~e 10 15 20 25 30 55 77 Exemgel 65 I en blandning av 25 ml vatten pch 25 ml tetrahydrofuran löstes 500 mg natríum,gi§-3-[2-(2-amino-ü-tiazo1y1)-2- (p-nítrobensyloxíkarbonylmetyloxíimino)-acetamido]-U- metoxikarbonyl-2-oxoazetídín-l-sulfonat (säg-ísomer), varefter tillsattes 500 mg 10 % palladium-på-kol. Bland- ningen omrördes i vätgasatmosfär under 1 timma. Efter tillsats av 25 ml av en vattenlösning av natríumväte- karbonat (66 mg) avlägsnades katalysatorn genom filtre- ring. Filtratet tvättades med 30 ml etylacetat och kon- centrerades till 10 ml vid reducerat tryck.-Koncentratet underkastades kromatografi på en kolonn av "Amberlite XAD-II" och eluering utfördes med vatten. Den första 130 ml fraktionen kastades bort och den direkt följande H0 ml fraktionen lyofílíserades för erhållande av gis- 3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-karboxylmetyloxíiminoacet~ amidq]-U-metoxíkarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsyradi- natríumsalt (sïg-isomer).
IR v §â§cm'1: 3350, 1780, 1750, 1670, 16oo, 1055 NMR (dö-Dmso, ppm)= 5,58(3H, s, coocn3), u,27(2H, S, Nocnz), u,5(1a, a, J=6Hz, ca-H), 5,37(1H, a.d, J: 6, gnz, c3-H); 6,72(1H, S, àxà), 7,11¿2H, br.s, NH2), 11,3(1H, d, J=9Hz, c3-NH) ~ _ 1 Elementaranalys. Cl2HllN5Na2Ol0S2 2 /2H20 c(%) H(%) N(%) Ber. 26,67 2,98 12,96 Funnet 26,63 3,02 12,93 Exemgel 66 I en blandning av 20 ml vatten och 20 ml tetrahydrofuran löstes 950 mg natrium,cis:B-bensyloxikarboxamido-4-met- oxikarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat erhâllen i exempel 10 15 20 25 30 35 457 256 78 H9, varefter tillsattes 950 mg 10 1 palladium-på-kol.
Blandningen omrördes i vätgasatmosfär vid rumstemperatur under l timma, varefter katalysatorn frånfiltrerades och tvättades med 40 ml vatten-tetrahydrofuran (l:l). Filtra- tet och tvättvattnen sammanfördes och under ískylning och omröring tillsattes 504 mg natriumvätekarbonat och 1,55 8 2-(2~kloroacetamido-U-tíazolyl)-(Z)-2-[l-mety1-l- (p-nítrobensyloxikarbony1)etyloxiíminoJ-acetylklorid-HCl. _Blandningen omrördes under ískylníng under H0 minuter och koncentrerades sedan vid reducerat tryck. Återstoden un- derkastades kromatografi på en kolonn av "Amberlite XAD-II" och lyofiliserades för erhållande av natrium,gi§- 3-{2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-l1-metyl-l-(p-nitro- bensyloxikarbonyl)etyloxiiminol-acetamído -ü-metoxí- karbonyl-2-oxoazetidín-1-sulfonat (gin-ísomer) som ett färglöst pulver.
Kßr -1_ IR v maxcm . 1775, 1740, 1680, 1550, 1525, 1280, 1055 NMR,(d6-Dmso, ppm): 1,50(6H, s, 2 x cH5), 3,62(5H, s, coocH5), u,33(2H, S, c1cH2), u,51(1H, a, J=6Hz, ou-H), 5,31(2H, S, coocnz), 5,52(1H, d.d, J=6, 9Hz, C3-H), 7,25(1H, s, SKF), 7,62, 8,o7(2 x zn, 2 x d, aromatiska protoner).
Elementaranalys: C23H22ClN6Na013S2'§H2O c(%> H(%) N(%> Ber. I 36,01 3,68 10,96 Funnet 36,09 3,36 ll,06 Exempel 67 - I 30 ml vatten löstes 1,158 g natrium,§i§-3-{2-(2-kloro- acetamído-U-tiazoly1)-2-[l-metyl-l-(p-nítrobensy1oxí- karbonyl)etyloxíímínQ]-acetamidoš-fl~metoxikarbonyl-2-oxo- azetidín-1-sulfonat (ägg-isomer) och under iskylníng och .q -e 10 15 20 25 30 35 79 omröring tillsattes 2Ul mg natriummonometylditiokarbamat.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1 timma, varefter ytterligare 2Ul mg natriummonometylditio- karbamat tillsattes. Blandningen omrördes i ytterligare 1 timma. Reaktionsblandningen tvättades sedan med eter och koncentrerades vid reducerat tryck. Äterstoden under- kastades kromatografi på en kolonn med "Amberlite XAD-II" och lyofiliserades för erhållande av natríum, gi§-3-{2-(2-amino-U-tiazolyl)-2-Ãl-metyl-l-(p-nitrobensyl- oxikarbonyl)etyloxiimino]acetamido -4-metoxíkarbonyl-2- oxoazetidin-1-sulfonat (§1g-isomer) som ett färglöst pul- ver.
In v šâícm' : 1775, 17ho, 1680, 1615, 1520, 1280, 1055 NMR (dö-DMSO, ppm): l,U8(6H, S, 2 X CH3), },63(}H, s, coocnš), u,5o(1H, a, J=6Hz, ch-H), 5,53(2H, s, COOCH2š,H5,U7(lH, d.d, J=6, 9Hz, CB-H), 6,59(lH, s, J ), 7,2h(2H, br.s, NH2), 7,65, 8,1u(2 x an, 2 x d, aromatiska protoner), 9,l8(lH, d, J=9Hz, C3-NH). l Elementaranalys: C21H2lN6NaOl2S2°21/2H20 cm" m) Nm Ber. 37,01 3,8u 12,55 Funnet 36,99 3,37 l2,3Ü Exemgel 68 I en blandning av 25 ml vatten och 25 ml tetrahydrofuran löstes 500 mg natrium,gi§-5-{2-(2-amino-U-tiazolyl)-2-[Ä- mety1-l-(p-nitrobensyloxikarbonyl)ety1oxiiminq]acetamido}- U-metoxikarbonyl-2-oxoazetidín-1-sulfonat (syn-isomer), varefter tillsattes 500 mg 10 % palladium-på-kol. Bland- ningen omrördes i vätgasatmosfär vid rumstemperatur un- der 1 timma. Efter tillsats av 25 ml av en vattenlösning av natríumvätekarbonat (62 mg) frânfiltrerades katalysa- 10 15 20 25 50 35 1151 256 ß ao torn och filtratet tvättades med etylacetat och kon- centrerades vid reducerat tryck. Återstoden underkastades kromatografi på en kolonn med "Amberlíte G9IXAD-II" och lyofílíserades för erhållande av gi§-3-[É-(2-amíno-ü- tíazolyl)-2-(l-mety1-l-karboxietyloxíimino)acetamido]-U- metoxikarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsyradínatríumsalt (syn-isomer). â::cm'1= 1775, 17uo, 1660, 1630, 1580, 1280, 1055 NMR (d6-DMSO, ppm): l,56(3H, s, CH3), l,ü5(5H, s, CH3), 3,61(s, coocflz), u,53(1H, d, J=6Hz, cufu), 6,60 (1H, s, åxå), 7,13(2H, br.s, NH2).
IR V Elementaránalys: CluHl5N5Na2Ol0S2'üH2O C(%) H(%) N(%) Ber. 28,2u 3,89 11,76 Funnet 28,26 3,68 ll,62 Exemgel 69 I U ml kallt vatten löstes 85 mg c§§-3-[2-(2-amíno-U- tiazolyl)-2-(1-metyl-I-karboxietyloxiimino)acetamido]- Ä-metoxikarbonyl-2-oxoazetidín-l-sulfonsyradinatriumsalt (ÉXQ-isomer) och lösningen underkastades kromatografi på en kolonn med "Dowex _50W"-harts (H-form) (10 ml) och eluering utfördes med vatten. De UV-absorberande fraktio-' nerna sammanfördes och koncentrerades vid reducerat tryck och återstoden underkastades kromatografi på en ko- lonn med "Sephadex hållande av Ei§-3-[2-(2-amíno-U-tiazolyl)-2-(l-mety1-l- karboxietyloxiimino)-acetamidq]-H-metoxikarbonyl-2-oxo- LH-20" och lyofiliserades för er- azetidin-l-sulfonsyra (syn-isomer) som ett färglöst pulver. 10 15 20 25 BO 35 Ä57¥256~ 81 IR V KBrcm_l max = 1775, 1730, 1670, 1630, 1280, 1o5o NMR (dö-Dmso, ppm): 1,5o(1H, a, J=6Hz, 3,63(3H, S, coocnš), U,53(1H, a, J=6Hz, ch-H), 5,u5(1H, d.a, a=s, Qnz, cš-H), e,ß1<1H, S, §X?>, 9,29(lH, d, J=9Hz, C3-NH) Elementaranalysz C1UHl7N5Ol0S2'2.5H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 32,28 ü,l8 l3,H5 Funnet 32,38 H,1l 13,20 Exempel 70 I 3 m1 N,N-dimetyiformamia löstes 550 mg ¿¿§-3-{2-(2- kloroacetamido-H-tiazoly1)-2-@fmetyl-l-(p-nitrobensyl- oxikarbonyl)etyloxiimino]-acetamidoï-ü-metoxikarbonyl-2- oxoazetidin (ggn-isomer) och under kylning vid -780 C tillsattes 1,6 ml svavelsyraanhydrid-N,N-dimety1formamid- komplexlösning (l,69 M). Blandningen omrördes vid 3 - 5°C under 2Ä timmar, varefter 0,22 ml pyridin tillsattes.
Vid tillsats av 75 ml eter separerade en sirapsliknande produkt. Eterskiktet kastades bort och den eterolösliga sirapsliknande produkten tvättades 2 gånger med 50 ml portioner eter och suspenderades i 25 ml vatten. Efter tillsats av 20 ml "Dowex SOW"-harts (Na-form) omrördes blandningen vid rumstemperatur under 1,5 timmar. Hartset frânfiltrerades och filtratet koncentrerades vid reduce- rat tryck. Återstoden underkastades kromatografi på en ko- lonn med "Amberlite XAD-II" och lyofiliserades för er- hållande av ett färglöst pulver av natrium,§i§-3-{2-(2- kloroacetamido-H-tiazolyl)-2-IÃ-metyl-l-(p-nitrobensyl- oxikarbonyl)etyloxiimino]-acetamidoš-H-metoxikarbonyl-2- oxoazetidin-l-sulfonat (sin-isomer). Beträffande IR- och NMR-spektra överensstämde denna produkt med föreningen erhållen i exempel 66. 10 15 20 25 30 35 451 256 82 Elementaranalys: C23fl22ClN6NaOl3S2'2H20 C(%) H(%) N(%) Ber. 37,79 3,31 11,50 Funnet 37,50 3,H2 11,69 Amíno- och karboxiskyddsgrupperna på denna produktföre- ning kunde elimineras på det sätt som beskrivits i exem- pel 67 respektive 68.
Exempel 71 På samma sätt søm i exempel 10 framställdes natrium,g§§- 3-[2-(É-kloroacetamído-Ä-tiazolyl)-2-a1ly1oxiiminoacet- amído]-U-metoxikarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (§1g- isomer).
IR v :::0m'1= 3250, 1780, 1750, 1680, 1055 NMR (06-nmso, ppm)= 5,60(3H, s, c00cH3), u,32(2H, S, c1cH2>, u,u9(1n, d, J=6Hz, ch-H), 7,27(1H, S, ÉXH), 9,u9(1H, 0, J=9Hz, 05-NH) Elementaranalys: Cl5Hl5C1N5NaO9S2'lšH2O c(%) H(%) N(%) Ber. 32,23 3,25 12,53 Funnet 32,U2 3,30 12,59 Exemgel 72 På samma sätt som i exempel ll framställdes natríum,cis- 3-[2-(2-amino-H-tíazolyl)-2-allyloxiiminoacetamido]-U- metoxíkarbcnyl-2-oxoazetidín-l-sulfonat (syn-isomer). 1. :n vïïflšïcm' . 3325, 1790-17110, 1670, 1050 10 15 20 25 30 55 _ z 457 256 83 NMR (dö-nmso, ppm)= 3,6o<3H, é, coocuš), u,u - u,7(3n, m, cH2cH=cH2 & ou-H), 5,0 - 5,5(3H, m, cH2cH=cH2 a c3-H), šïï - 6,2(1H, m, cH2gg=cH2), 6jš6(1H, S, S H), 7,12(2H, br.s, NH2), 9,59(1H, d, J=9Hz, c3-NH) Elementaranalys: C13HluN5NaO8S2-l§H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 32,36 3,55 lU,52 Funnet 32,ü7 3,75 lU,U6 Exemgel 73 I 2 ml vatten löstes 50 mg natrium,tran§-3-[2-(2-kloro- acetamido-U-tiazolyl)-2-metoxíiminoacetamídq]-U~metoxi- karbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (sån-isomer) erhållen i exempel 24 och tillsattes 15 mg natriummonometyldítio- karbamat under isvattenkylning och omröring. Blandníngen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter och efter tillsats av ytterligare 15 mg natriummonometylditío- karbamat omrördes blandningen under 30 minuter. Reak- tionsblandningen filtrerades och filtratet tvättades med eter. Vattenskiktet underkastades kromatografi på en ko- XAD-II" een lyoriliserades för erhål- lande av natrium,tran§-3-[É-(2-amino-4-tiazolyl)-2-met- lonn av'Amber1ite oxiimínoacetamido]-U-metoxikarbony1-2-oxoazetídin-l-sulfo- nat (syn-isomer).
IR v ïï§cm'1= 3400, 1780 NMR (dö-Dmso, ppm)= 3,7o(5H, S, coocH3), 3,85(3H, S, Nocflš), h,1o(1H, S, d, J=2Hz, cušHå, H,77(1H, a.d, J=2, 9Hz, 03-H), 6,7o(1H, s, ), 7,2o(2H, br.S, NH2), 9,U?(lH, d, J=9Hz, C3-NH) Exemgel YU På samma sätt som i exempel 10 framställdes natrium,cis- 10 15 20 25 30 35 457 256 84 '3-[2-(2-kloroacetamído-U-tíazolyl)-2-metoxiiminoacet- amido]-Ä-klorometyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-isomer).
IR J âå:cm'1= 1770, 1670, 1550, 1270, 1055 NMR (06-Dmso, ppm)= 3,89(5H, S, Nocnš), u,5u(2H, s, 010H2), 5,28(1H, a.d, J=6, 9Hz, 05-H), 7,58(1H, s, SXÉ), 9,37(1H, d, J=9Hz, 03-NH), 12,90(1H, br.s, 010H20oyg) Exemgel 75 På samma sätt som i exempel ll framställdes natrium,cis- 3-få-(2-amino-U-tiazolyl)-2-metoxíiminoacetamidg]-4- klorometyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-isomer). -1 IR V šâícm = 1770, 1660, 1610, 1530, 1270, 1050 Elementaranalysz 0l0Hll01N5Na06s2-2020 _ om Hm m) Ber- 25,35 3,32 15,36 Funnet 26,31 3,18 15,33 Éxemgel 76 G V - På samma sätt som i exempel 10 framställdes natrium,cis- 13-[2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacet- amido]-Ä-metylsulfonyloximetyl-2-oxoazetídin-l-sulfonat (sig-isomer).
IR v §::cmÉ1= 1770, 1670, 1560, 1550, 1275, 1175, 1050 NMR (06-nmso, ppm); 5,10(5fl, S, s02cH5), 3,9o(5H, S, Nocnš), u,55(2n, S, 01002), 5,35(1H, 0.0, J=5, 9Hz, 03-H), 7,u1(1H, S, ÉÄÉ), 9,u2(1H, 0, J=9Hz, ' 05-NH), 12,91(1H, br.s, 010020035) 10 15 20 25 50 35 457 256» 85 Elementaranalys: Cl3Hl5ClN5NaOl0S3°2H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 26,28 3,2ü 11,83 Funnet 26,5N 3,26 11,72 Exemgel 77 På samma sätt som i exempel 11 framställdes natrium,cis- 3~[É-(2-amíno-U-tiazolyl)-2-metoxiimínoacetamido]-U- metylsulfonyloxímetyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-isomer) IR v âí:Sm'1= 1770, 1670, 1620, 1535, 1550, 1280, 1175, 1055 NMR (66-nmso, ppm)= 3,10(5H, S, sozcnš), 3,86(5H, S, Nocnšà, 5,28(1H, 0.0, J=5, 9Hz, 03-H), 6,7u(1n, S, Xf), 9,30(1H, 0, J=9Hz, 03-NH) Elementaranalysz Cl1H1uN5NaO9S3'2H2O c(%) H(%> N(%) Ber- 25,53 3,52 15,59 Funnefi 25,6U_ 3,Ül 13,56 Exemgel 78 På samma sätt som i exempel 10 framställdes natrium,cís~ 3-[2-(2-kloroacetamido-H-tiazolyl)-2-metoxiimínoacet- amído1-4-azidometylfi2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-isomer).
IR v fi2:cm'1; 2110, 1765, 1650, 1550, 1260, 1045 NMR (06-0Ms0, ppm)= 5,65 - 5,80(2H, m, CHZNB), 3,92(3H, S,-NocH3), u,25(2H, S, c1cH2), 5,2u(1H, 0.6, J=5, 9Hz, 03-H), 7,uH(1H, S, S ), 9,35(1H, a, J=9Hz, 03-NH) Elementaranalys: C12Hl2ClN8ÛaO7S2-2H2O 10 15 20 25 BO 35 257 256 _ 86 c(%) H(%) N(%) Ber. 26,75 2,99 20,79 Funnet 26,59 2,90 20,80 Exemgel 79 På samma sätt som i exempel ll framställdes natrium,gi§- 3-[2-(2-amino-U-tiazolyl)-2-metoxiímínoacetamído]-H- azidometyl-2-oxoazetidín-1-sulfonat (säg-ísomer).
IR v â::cm'1= 2110, 1765, 1660, 1530, 1270, 1050 NMR (dö-DMSO, ppm): 3,60 - 3,83(2H, m, CH2N5), 3,81(3H, S, N0cH3), 5,20(1H, d.d, J=5, 9Hz, 03-H), 6,75(1H, S, ÉKH), 7,16(2H, br.s, NH2>, 9,22<1n, 0, J=9Hz, C3-NH) Elementarnalys: Cl0HllN8NaO6S2°2H2= C(%) H(%) N(%) Ber. 25,98 3,27 23,25 Funnet 26,11 3,H1 2n,3u Exemgel 80 På samma sätt som i exempel 3 framställdes na0rium,3i§- 3-[2-(2-kloroacetamido-4-tíazolyl)-2-metoxiiminoacet- amido]-H-bensoyloximetyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (sig- isomer).
IR V §§ícm'1= 3250, 1770, 1720-1660, 15u5, 1050 NMR (06-0Ms0, ppm)= 3,69(3H, S, Nocnš), u,35(2H, S, ClCH2š,H5,§2(lH, d.d, J=6, QHZ, CB-H), 7,35(1H, S, ( ).
Elementaranalys: Cl9Hl7ClN5NaO8S2'3H2O f» lO 15 20 25 30 35 " ¿ 457 256 87 C(%) H(%) N(%) Ber. 36,81 3,71 11,50 Funnet 36,92 3,63 11,38 Exemgel 81 På samma sätt som i exempel 4 framställdes natríum,gi§- 3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxíiminoacetamídoj-U- bensoyloximety1-2-oxoazetidin-1-sulfonat (sig-isomer).
IR v ä:§cm'l= 3300, 1770, 1710, 1665, 1050 NMH (06-Dmso, ppm)= 3,67(3H, s, Nocnñ), 5,28(1H, 0.0, J=6, 9Hz, 03-H), 6,62(1H, a, S H), 7,12<2H, br.s, NH2), 9,38(lH, d, J=9Hz, C3-NH) Elementaranalysz Cl7H16N5NaO8S2'lšH2O c(%) H(%) N(%) Ber. 38,3Ä 3,60 13,15 Funnec 38,23 3,53 13,15 Exemgel 82 På samma sätt som i eiempel 1 framställdes natrium,g;§- 3-[2-(2-kloroacetamido-U-tiazoly1)-2-metoxiíminoacet- amído]-4-acetyl-2-oxoazetídín-l-sulfonat (§1E~isomer).
IR v š::cm'l= 3420, 1760, 1650, 1540, 1265 NMR (06-Dmso, ppm): 2,30(3H, S, c0cH3), 3,85(3H, s, Nocnš), u,3u(2H, s, c1cH2), n,u0(1H, 0, J=5Hz, ch-H),.5,18(1H, 0.0, J=5, 10Hz, 03-H), 7,h0(1H, S, %K?) Exempel 83 Pâ samma sätt søm i exempel ll framställdes natrium,cis- 3-[É-(2-amíno-H-tiazolyl)-É-metoxíiminoacetamido]-Ä- 10 15 20 25 30 35 457 256 88 acetyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-isomer).
IR \1šâ:cm'1= 3uoo, 1760, 1660, 1535, 1260, 1050 NMR (d6-DMSO, ppm): 2,30(3H, s, COCH5), 3,8l(3H, s, Nocnš), u,uo(1n, 6, J=5Hz, on-H), 5,26(1H, 6, S H C3-H), 6,6U(lH, S, J ) Exemgel BH I 2 ml N,N-dimetylformamid löstes 172 mg Ei§-3-[ë-(2- kloroacetamido-Å-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamídol-U- hydroximetyl-2-oxoazetídin (syn-isomer), varefter till- sattes 318 mg svavelsyraanhydrid-pyridinkomplex. Bland- ningen omrördes vid rumstemperatur under 2U timmar, var- efter l59 mg svavelsyraanhydríd-pyridínkomplex tillsattes och blandningen omrördes under ytterligare lO6 timmar.
Efter tillsats av eter till reaktionsblandningen separe- rade en sírapsliknande produkt. Eterskíktet kastades bort och olösligt material tvättades med eter. Samma procedur upprepades ytterligare 1 gång och sedan eterskiktet kas- tats bort löstes den fasta substansen i 20 ml vatten.
Efter tillsats av H0 ml"Dowei 50W"-harts (Na-form) om- rördes blandningen vid rumstemperatur under 2 timmar, varefter hartset frånfiltrerades. Filtratet koncentrera- des vid reducerat tryck och återstoden underkastades kro- QDXAD-II" och lyo- filiserades för erhållande av dinatrium,ci§-3-[2-(2- matografi på en kolonn med "Amberlite kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-metoxíiminoacetamidq]-U- sulfonatooximety1-2-oxoazetídin-1-sulfonat (s n-isomer).
IR U íï§6m'l; 1765, 1665, 1565, 1275, 12uo, 1055, 1630 NMR (66-DMso,'ppm)= 3,9o(3H, S, Nocnš), u,35(zH, 6, c1cH2), 5,3u(1H, 6.6, J=u, 5, 9Hz, c3-6), 7,66(1H, S, àxš), 9,38(1H, 6, J=9Hz, 03-NH) Elementaranalys: Cl2Hl2ClN5Na2OllS~UH2O ....-.->-~........._~..-..\ . . 10 15 20 25 30 35 =._457 256 89 c(%) H(%) N(%) Ber. 22,11 5,09 10,7H Funnet 22,25 2,92 10,U7 Exemgel 85 På samma sätt søm i exempel 1 framställdes natrium,gi§- 3-[2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacet- amidq]-H-kloroacetoximetyl-2-oxoazetidín-1-sulfonat (§l_- isomer).
IR 0 ⚧cm'1; zuoo, 1760, 1670, 1050 NMR (d6-DMSO, ppm): §,80(3H, S, NOCH3), 5,23(lH, d.d, J=5, 9Hz, c3-H), 7,H3(1H, S, ñnf), 9,5u(1n, d, J=9Hz, 03-NH) Elementaranalys: CluHluC12N5Na09S2'2H2O c(%> fl(%) N(%) Ber. 28,u8 2,73 11,86 Funnet 28,U9 2,77 ll,8H Exempel 86 I 2 ml vatten löstes 70 mg natrium,gi§-3-[2-(2-k1oroacet- amido-H-tiazølyl)-2-metoxiiminoacetamidd]-U-kloroacetoxi- metyl-2-oxoazetídin-l-sulfonat (§!n~isomer) och under is- kylning och omröring tillsattes 39 mg natríummonometyldí- tiokarbamat. Blandningen omrördes vid rumstemperatur un- der l timma. Efter tillsats av 10 mg natriummonometyldi- tiokarbamat omrördes blandningen under 30 minuter. Reak- tionsblandnínàen filtrerades sedan och filtratet tvätta- des med eter. Vattenskiktet underkastades kromatografi XAD-II" och lyofíliserades för erhållande av natrium,gi§-3-[É-(2-amino-N-tíazolyl)-2- på en kolonn med "Amberlíte metoxiíminoacetamiddj-U-hydroximetyl-2-oxoazetidin-l- snlfonat (syn-isomer). 10 15 20 25 30 35 ZlB J KBrcm_1 457' 256 90 max : 3000, 1760, 1660, 1050 NMR (06-Dmso, ppm)= 5,15(1H, 0.0, J=5, 952, 03-H), 6,90 1H, S, S H), 7,60(2H, nr.s, NH2), 9,07(1H, 0, J=9Hz, C3-NH) Elementaranalys: Cl0Hl2N5NaO7S2°2H2O c(%) H(%) N(%) Ber. 27,33 3,21 15,94 Funnet 27,16 3,Hü 15,70 Exempel 87 På samma sätt som i exempel 31 framställdes natrium,gi§- 3-E?-(2-kloroacetamido-Ä-tiazolyl)-2-metoxiíminoacet- amídq]-U-(2-metylsulfonyletoxikarbonylamínometyl)-2- oxoazetidín-1-sulfonat (sig-isomer).
IR v'ïâ:cm"1= 1770, 1690, 1550, 1275, 1050 NMR (06-Dmso, ppm): 3,93(3H, s, so2cH3), 3,hn(2H, t, J=6Hz, cH2s02), 3,93(3H, s, Nocnš), u,34(2H, 0, J=6Hz, coocnz), H,37(2H, s, c1cH2), 5,21(1H, a.d, J=6, 9Hz, c3-H),,7,51(1H, S, S ), 9,u8(1H, 0, J=9Hz, 03-NH) Elementaranalys: C16H20ClN6NaOllS3~3H20 C(%) H{%) N(%) Ber. 28,22 3,85 12,35 Funnet 28,3H 3,63 12,10 Exempel 88 Pâ samma sätt som ï exempel 10 framställdes natríum,gŧ- 3-[2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacet- amidol-H-trifluoroacetylamlnometyl-2-oxoazetidin-l- sulfonat (sig-isomer). 10 15 20 25 30 35 ~ 2 457 256 91 In V §::cm'1: 1770, 1710, 1670, 1550, 1270, 1050 NMR (dö-DMSO, ppm): 3,9l(3H, s, NOCHB), ü,36(2H, s, c10H2), 5,28(1H, a.a, J=6, 9Hz, 03-H), 7,49(1H, 5, S H), 9,u6(1H, a, J=9Hz, 03-NH) Élementaranalys: CluHl3ClF3N6Na08S2-BHZO C(%) 26,82 26,63 H(%) 3,05 2,85 N(%> 13,41 13,22 Ber.
Funnet Exemgel 89 På samma sätt som i exempel ll framställdes natrium,g§§- 3-[2-(2-amino-U-tiazolyl)-2-metoxíiminoacetamido]-N- trifluoroacetylaminometyl-2-oxoazetídín-1-sulfonat (s n- isomer).
IR v :gi = 1770, 1720, 1670, 1530, 1050 NMR (06-Dmso, ppm): 3,85(3H, s, NOCH3), 5,17(1H, d.d, J=6, 9Hz, CB-H), 6,80(lH, s, S H), 7,l2(2H, br.s, NH2), 9,55(1H, a, J=9Hz, 03-NH) l cm- Elementaranalysz'CláHi2F3N6NaO7S2-3H20 _ c(%) H(%) N(%) Ber. 26,19 3,30 15,27 Funnet ß6,30 3,07 15,05 Exemgel 90 I 3,5 ml N,N-dimetylformamid löstes H16 mg gi§-3-[2-(2- kloroacetamido-H-tiazolyl)-2-metoxiimínoacetamídq]-N- (p-nitrobensyloxikarbonylaminometyl)-2-oxoazetidin (sig- isomer), varefter tillsattes 239 mg svavelsyraanhydrid- pyridinkomplex. Blandningen omrördes vid rumstemperatur lO 15 20 ' 25 BO 35 :457 256 92 'under H8 timmar. Efter tillsats av 119 mg svavelsyraan- hydrid-pyridinkomplex omrördes blandningen i ytterligare 72 timmar. Vid tillsats av 55 ml eter till reaktions- blandningen separerade en sírapsartad produkt. Det över- liggande eterskiktet kastades bort och den fasta substan- sen tvättades med eter. Samma procedur upprepades ånyo varefter eterskiktet kastades bort. Den sirapsartade olös- liga produkten suspenderades i 50 ml vatten och efter tillsats av 25 ml “Dowex 5OW"-harts (Na-form) omrördes blandningen vid rumstemperatur under 2 timmar. Hartset av- lägsnades genom filtrering och filtratet koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden underkastades kromatogra- XAD-II" och lyofilisera- des för erhållande av HON mg färglöst pulver. Pulvret lös- fi på en kolonn med "Amberlite tes i 15 ml vatten och under kylning med is och omröring tillsattes 87 mg natriummonometylditiokarbamat. Bland- ningen omrördes vid rumstemperatur under 1 timma, varef- ter 5 ml vatten, 5 ml tetrahydrofuran och 87 mg natrium- monometyldítiokarbamat tillsattes. Blandningen omrördes under ytterligare l timma. Reaktionsblandningen tvättades med etylacetat,-underkastades kromatografi på en kolonn med "Amberlíte XAD-II" och lyofiliserades för erhållande av natrium,ci§-3-[2-(2-amino-U-tiazolyl)-2-metoxiimino- acetamido]-ü-(p-nitroßensyloxikarbonylaminometyl)-2-oxo- azetidin-1-sulfonat (syn-isomer).
IR V åâ:cm'1= 1765, 1710, 1660, 1615, 1260, 1050 NMR (as-DMs0, ppm)= 3,87(3H, S, Nocflš), 5,20(2H, s, c00cH2), 6,83(1H, s, ïxg) _ _ l Elementaranalys. Cl8Hl8N7NaOl0S2 2 /2H2O c(%) H(%) N(%) Ber. 3H,62 3,72 15,70 Funnet 3Ä,53 3,52 15,70 10 15 20 25 50 35 " 7 4577256 93 Exemgel 91 I en blandning av 15 ml vatten och 15 ml tetrahydrofuran löstes 203 mg natrium,g¿§;3-[É-(2-amino-u-tiazo1y1)-2- metoxiíminoacetamidd]-Ä-(p-nitrobensyloxikarbonylamino- metyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonat (ëgn-isomer), varefter tillsattes 190 mg 10 % palladium-på-kol. Blandningen om- rördes i vätgasatmosfär vid rumstemperatur under 3 timmar.
Katalysatorn frånfiltrerades sedan och filtratet tvätta- des med etylacetat och koncentrerades vid reducerat tryck. återstoden underkastades kromatografi på en ko- lonn med "Amberlite XAD-II" och lyofilíserades för er- hållande av ett färglöst pulver. Pulvret underkastades I LH-20" och lyo- filiserades för erhållande av gi§-3-[2-(2-amino-ü- kromatografi på en kolonn med "Sephadex tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-H-amínometyl-2-oxo- azetidin-l-sulfonsyra (syn-isomer).
IR V §§:cm'1= 1770, 166o, 1620, 1530, 1275, 1050 NMR (dö-Dmso, ppm)= 3,88(3H, S, Nocnš), 6,8H(1H, S, áäï) Elementaranalys: Cl0HluN606S2~2H2O c(%)- H(%) N(%) Ber. 28,98 4,38 20,28 Funnet 29,29 H,3l 20,19 Exemgel 92 På samma sätt som i exempel 27 framställdes gåta- och alâa-formerna av natríum,gi§-5-[D-2-(U-etyl-2,3-dioxo- l-piperazinkarboxamido)-2-fenylacetamido]-U-metoxi- karbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat.
Beta-form IR V Kßr m maxc _l: 1770, 1710, 1675, 1510, 1280, 1055 10 15 20 á5 30 55 457 256 2 94 lhmn (dö-nmso, ppm): 1,1o(3H, t, J=7Hz, N-cnzcnš), 3,10 (3H, S, coocnš), h,37(1H, d, J=6Hz, ca-"TI 5,31(1H, d.a, J=6, 9Hz, c3-H), 5,55(1H, d, J=7Hz, Pngg), 7,38(5H, S, Ph->, 9,28(1H, a, J=9Hz, CB-NH), 9,82(1H, d, J=7Hz, Pncngg) Elementaranalys: C20H28N NaOl3S-3H20 5 C(%) H(%) N(%) Ber. 39,9u 4,69 11,7u Funnet uo,o8 1,53 11,53 Alfa-form IR V KBrcm'l= 1780, 1710, 1675, 1510, 1270, 1055 maX NMR (dö-DMSO, ppm): 1,l0(3H, t, J=6Hz, N-CHBCH3), 3,59 (3H, S, coocflj), h,u7(1H, d, J=6Hz, Cu-"ïfi 5,15 (1H,a.d, J=6, 9Hz, 03-H), 5,u8(1H, d, J=7Hz, Pngg), 7,Mo(5H, br.s, Ph-), 9,38(1H, d, J=9Hz, C3-NH), 9,7M(1H, d, J=7Hz, Pncfigg) Elementaranalys: C20H28N5NaO13S'3H2O om' Hm Nm Ber. 39,94 Ä,69 11,73 Funnet ü0,2l H,U2 11,61 Exemgel 95 På samma sätt som i exempel 27 framställdes 2333- och §1;å-førmerna av natrium,g¿§-3-[D-2-(M-etyl-2,3-dioxo-1- piperazínkarboxamido)-2-fenylacetamidqj-U-acetoximetyl- 2-oxoazetidín-1-sulfonat.
Beta-form KBr maXcm_l: 1770, 1705, 1665, 1500, l2UO, l0U5 IR V 10 15 20 25 30 35 ' 1 457 256 95 NMR (06-Dmso, ppm)= 1,10(3H, t, J=8Hz, cflzcflš), 1,58 (an, s, cocnš), 5,14(1H, 0.0, J=5, 9H陸c3-H), 5,50(1H, d, J=7Hz, Pngg), 9,28(1n, a, J=9Hz, 03-NH) Alfa-form In v ä::cm'1= 1770, 1710, 1670, 1505, 12u0, 1050 NMR (d6-DMSO, ppm): 1,l1(3H, t, J=7Hz, CHZCHB), 1,86 (5H, S, 00CH3>, H,98<1H, d-d, J=5, 9Hší“C3-H), 5,ß0(1H, d, J=7Hz, Pngg), 9,22(1H, d, J=9Hz, C3-NH) ' Exemgel 94 På samma sätt som i exempel 27 framställdes Egiâ- och ëlåå-formerna av natrium,gi§-3-fD~2-[§-(furan-2-aldo- imino)-2-oxo-1-imidazolidinkarboxamidqj-2-fenylacet- amidq}-U-metoxíkarb0nyl-2-oxoazetidín-1-sulfonat.
Beta-form In V íâïcm' = 1770, 1125, 1665, 1415, 1275, 12uo NMR (06-Dmso-ppm): 3,10(3H, S, coocnš), 3,76(yn, S, NcH2cH2N), H,35(1H, d, J=6Hz, ch-H), 5,32(1H, d.d, J=6, 9Hz, 03-H), 5,55(1H, d, J=6Hz, Pngg), 9,05(1H, d, J=6Hz, Pncfigg), 9,25(1H, a, J=9Hz, 03-NH) l A1fa~form IR V :::cm“1= 1770, 1725, 1u15, 1275, 12h0 NMR (d6~DMs0, ppm): 3,61(3H, s, c00cH5), 3,78(uH, S, NcH2cn2N>, u,u6(1H, 0, J=6Hz, ou-H), 5,12(1H, 0.0, J=6, 9Hz, 03-H), 5,47(1H, d, J=7Hz, Pngg), 8,97(1H, a, J=7Hz, Phcflgg), 9,52(1H, a, J=9Hz, 03-NH) W 10 15 20 25 50 35 457 256 96 Exemgel 95 På samma sätt som i exempel 27 framställdes beta- och alfa-formerna av natríum,cís-3-{D-2-[É-(tiofen-2- aldimíno)-2-oxo-l-imidazolídinkarboxamído]-2-feny1acet- amido}-U-metoxikarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
Beta-form IR v §ï:cm'1= 1770, 1735, 1660, 1530, 1u05, 1270, 1235 NMR (06-Dmso, ppm)= 3,11(3H, s, c0ocH3>, 3,80(uH, S, NcH2cH2N), fl,33(1H, a, J=6Hz, ch-H), 5,30(1H, a.d, J=6, 9Hz, cš-H), 5,55(1H, d, J=7Hz, Pngg), 8,11(1H, s, N=cH), 9,07(1H, 0, J=7Hz, Pncflgg), 9,22(1H, d, J=9Hz, 05-NH).
Alfa-form IR 0 šâ:cm"1= 1765, 1700, 1680, 1535, 1405, 1270, 1200 NMR (dö-DMSO, ppm): 3,62(3H, s, COOCH3), 3,80(UH, s, NCHZCHZN), M,h5(1H, 0, J=6Hz, ca-H), 5,11(1H, d.d, J=6, 9Hz, 03-H), 5,47(1H, a, J=7Hz, Pngg), 8,10 (lH, s, N=CH).
Exemgel 96 I 10 ml metylenkloríd löstes 3-aminoföreningen, som fram- ställts av 0,8 g metyl,gi§f3-bensyloxikarboxamido-2-oxo- azetidin-H-karboxylat som på samma sätt som i referens- exempel 3, och under iskylníng och omröríng tillsattes 0,U ml trietylamín, varefter en lösning av 0,6 g 2-(2- metyl-U-tiazolyl)-2~metoxiimínoacetylklorid i metylen- klorid tillsattes droppvis. Blandningen omrördes under is- kylning under 20 minuter och vid rumstemperatur under 1,5 timmar. Till reaktionsblandningen sattes vatten och metylenklorídskiktet frånskildes. Detta skikt torkades över vattenfritt magnesiumshlfat och lösningsmedlet från- . .:-4g'. 14 10 15 20 25 50 35 ëší 256 97 destillerades. Återstoden kyldes till -100 C och 1,75 ml svavelsyraanhydrid-N,N-dimetylformamidkomplexlösning (l,58 M) tillsattes. Blandningen fick stå vid 50 C i en tillsluten kolv under 3 dagar. Till denna reaktionsbland- ning sattes 0,29 ml pyrídin och blandningen hälldes i 100 ml eter och det hela omrördes. Overliggande vätska kastades bort och återstoden löstes i 2 ml vatten. Efter tillsats av 30 ml "Dowex 50W"-harts (Na-form) omrördes blandningen vid rumstemperatur under 30 minuter. Hart- set frånfiltrerades därefter och filtratet koncentrerades till 20 ml. Koncentratet underkastades kromatografi på XAD-II" och lyofiliserades för erhållande av natrium,gi§-3-[2-(2-metyl-H-tiazolyl)-2- en kolonn med "Amberlite metoxiiminoacetamído]-U-metoxikarbonyl-2-oxoazetidin-1- sulfonat (syn-isomer).
Br -1 in v šaxcm = zuzs, 1770, 1750, 1275, 1050 NMR (020, ppm)= 2,72(3H, S, °H3n'S>, 3,81(3H, s, N- coocnš), n,05(3H, S, Nocfiš), 5,0u(1H, 0, J=6Hz, en-H), 5,75(1H, d, J=6Hz, 03-H), 7,68(1H, S, äyä), Elementaranalys: Cl2Hl3N¿NaO8S2-2H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 31,03 3,69 12,06 Funnet 31,10 5,Ä8 ll,9U Exemgel 97 Ti11 H99 mg_metyl,¿¿§-5-[2-(2-kloroacetamiao-4-ciazolyi)- 2-dietylfosfonoacetamido]-2-oxoazetidin-U-karboxylat sattes 1,9 ml svavelsyraanhydrid-N,N-dimetylformamid- kompiexlösning (1,58 M) vid 10° c nen blandningen fick stå vid SO C i en tíllsluten kolv under 3 dagar. Till den- na reaktionsblandning sattes 0,32 ml pyrídin och bland- 10 15 20 25 30 35 Ås? 256 98 ningen hälldes i 100 ml eter, varefter omrördes. överlíg- gande vätska kastades bort och återstoden löstes i 20 ml Vatten. Efter tillsats av 15 ml "Dowex SOW"-harts (Na- form) omrördes blandningen vid rumstemperatur under 30 filtratet kon- centrerades till 20 ml. Koncentratet underkastades kroma- XAD-II" och lyofi- liserades för erhållande av natrium,gi§-3-[2-(2-kloro- minuter. Hartset fränfiltrerades och tografi på en kolonn med "Amberlite acetamido-H-tiazolyl)-2-dietylfosfonoacetamido]-H-metoxi- karbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
V KBr maXcm'1= 3450, 1770, 1750, 1670, 1540, 1260, IR ' 1230, 1050 Elémentaranalys: Cl6H2lClNuNa0llPS2-2H20 c(%) H(%) N(%) Ber. 30,26 3,34 8,82 Funnet 30,19 3,6U 8,72 Exempel 98 På samma sätt som i exempel ll framställdes natrium,g§§- 3-[2-(2-amino-4-tiazolrl)-2-dietylfosfonoacetamído]-H- metoxíkarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat. '1= 3u00, 1775, 1750, 1670, 1510, 1270, 1230, 10ü5 Elementaranalysz CluH20NqNa01OPS2-2H2O J KBPcm IR IBEX c(%) H(%) N(%) Ber. 30,11 H;33 10,03 Funnec 30,39 0,10 10,20 Exempel 99 På samma sätt som i exempel 97 framställdes natrium,cis- 10 15 20 25 30 35 ' ' 457 256 99 3-(2-trietylsilyletylkarboxamído)-U-metoxikarbonyl-2-oxo- azetidin-1-sulfonat.
V KBr maxcm'1= 3050, 1775, 1715, 1660, 15u0, 1260, 1250, 1055 NMR (06-Dmso, ppm)= 3,61(3H, S, coocflz), n,u1(1H, 6, J=6Hz, ch-H), 5,2n(1H, a.a, J=6, 9Hz, oz-H), 8,59(1H, a, J=9Hz, 03-NH) IR Elémentaranalys: CluH25N2NaO7SSí'H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 38,69 6,26 6,U5 Fumnet 38,71 6,18 6,36 Exemgel 100 På samma sätt som i exempel 97 framställdes natríum,cis- 3-få-(2-amino-H-tiazolyl)-2-metoxíiminoacetamídqj-ü-(2- fenyletyl)-2-oxoazetidín-1-sulfonat (syn~isomer).
IR v äâ:cm'1= 3u5o, 1750, 1660, 15u0, 1260, 1005 NMR (06-nMso+n2o, ppm)= 3,82(1H, S, Nocuñ), u,58(2H, S, c1cH2), 5,52(1H, a, J=6nz, 03-H), 7,3u(5n, S, Ph-), 1,H2<1H, S, ÉKF) _ _ _ 1 Elementaranalys. Cl9Hl9ClN5NaO7S2 3 /2H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 57,10 h,26 11,39 Funnet 57,00 3,97 ll,6U Exempel 101 På samma sätt som i exempel ll framställdes natríum,cís- 3-[2-(2-amino-U-tíazolyl)+2-metoxiiminoacetamidq]-U-(2- fenyletyl)-2-oxoazetidin-lšsulfonat (syn-ísomer). 10 15 20 25 30 35 5467 256 É 100 IR v §§:cm"1= 3025, 1750, 1660, 1610, 1520, 12M0, 1050 NMR (D6-DMSO, ppm): 3,6U(3H, s, NOCH3), 5,l5(lH, d.d, J=6, 9Hz, 03-H), 6,66(1H, s, S H), 7,10(2H, nr.s, NH2), 9,3u(1n, a, J=9Hz, cš-NH) Elementaranalys: Cl7H18N5NaO6S2'2l/2H20 C(%) Ber. 39,22 39,55 H(%) U,“5 u,21 N(%) l3,U6 Fuqnet 13,07 Exempel 102 På samma sätt som í exempel 97 framställdes natríum,cis- 3-[2-(2-nyaroxi-H-tiazolyl)-2-metoxiiminoaqetamidq]-M- metoxíkarbonyl-2-oxoazetídin-1-sulfonat (syn-isomer).
IR v â:ícm'1= 5u50, 1770, 1750, 1660, 1550, 1uu0, 1250, 1050 NMR (ds-DMSO, ppm): 3,6l(3H, s, COOCH3), 3,87(3H, s, Nocnš), ë,š0(1H, d, en-H), 5,38(1H, CB-H), 6,33 (1n, S, 3( ), 9,60(1H, 03-NH) ' Elementaranalys: CllHílNuNaO9S2-2H2O m).
C(%) H(%) Ber. 28,32 3,20 12,01 Funnet 28,55 3,25 l2,Ä0 Exempel 103 Pâ samma sätt som i exempel 10 ffamställdes följande fö- reningar: syn- och anti-isomererna av natrium,cis13-[2-(2-kloroacet- amido-U-tiazolyl)-2-metoxiimínoacetamido]-4~etøxikarbonyl- 2~oxoazetídin-1-sulfonat. 10 15 20 25 30 55 'l“ É 457 25% 101 Syn-ísomer IR 0 :§:cm'1= 3350, 1770, 1670, 1610, 1050 NMR (06-Dmso, ppm): 1,19(3H, 0, J=7Hz, CHZCH3), 3,86(3H, s, N00H3), 4,07(2n, q, J=7Hz, cH2cH3)j"ï,36(2H, S, 01002), u,u6(1H, d, J=5Hz, 0,-ñïj 5,u0(1H, 0.0, J=5, 9Hz, 05-H), 7,28(1H, s, S ), 9,4N(1H, d, J=9Hz, 03-NH) Elementaranalys: CluHl5ClN5NaO9S2-2H20 c(%) H(%) N(%) Ber, 50,2u 3,4u 12,59 Funnet 30,ü0 3,U9 l2,ü2 Anti-isomer KB -1 IR v mašcm = 5300, 1760, 1660, 1050 NMR (dö-DMSO, ppm): l,20(5H, t, J=7Hz, CH2CH3), 3,96 zu, S, Nocnš), u,16(2H, q, J=7Hz, cnzc 5), 4,33 (2H, s, c1cH2), u,M7(1H, 0, J=5Hz,“E§-H), 5,u2(1H, 0.0, J=5, 9Hz, 03-H), 8,00(1H, s, áxfi), 9,12(1H, a, J=9Hz, 03-NH)_ Elementaranalys: C1uHl5ClN5NaO9S2'3H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 29,29 3,68 12,20 Funnec 29,06 3,u8 11,87 Exemgel lOH.
På samma sätt som i exempel ll framställdes följande fö- reningar: syn- och anti-isomererna av natrium,cis-3-[2-(2-amíno-H- 10 15 20 25 30 35 f457'256 mz tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-Ä-etoxikarbony1-2-oxo- azetidin-l-sulfonat.
Syn-isomer IR v KBrcm'1 max : SUSO, 3250, 1780, 1730, 1670 NMR (dö-DMSO, ppm): l,18(3H, t, J=7Hz, CHZCHB), 3,80 (3H, s, NOCH3), M,ou(2H, q, J=7Hz, cnzöfiš), 4,43 (1H, d, J=5Hz, ou-H), 5,36(1H, a.a,"ï?5, 9Hz, c3-H) 6,57(1H, s, S ), 7,12(2H, br.s, NHQ), 9,32(1H, a, J=9HZ, C3-NH) z1emen:arana1ys= cl2HluN5Nao8s2-21/2H2o C(%) H(%) N(1) Ber; 29,50 3,92 lÄ,}} Funnet 29,39 3,71 14,09 Anti-isomer In v :::cm'1; 3300, 1770, 1720, 166ø NMR (d6-DMS0, ppm): l,l8(3H, t, J=7Hz, CHZCHB), 3,90 (BH, s, NocH3), y,15(2H, q, J=7Hz, cfizññš), n,h3 (1H, a, J=5Hz, Cu-H), 5,36(1H, d.d,"“É5, 9Hz, _c3-H), 7,o6(2H, br.s, NH2), 7,36(1H, S, åxå), 9,o2(1fi, d, J=9Hz, c3-NH) Elementaranalys: §l2Hl¿N5Na08S2'21/2H2O c(%) H(%) N(%) Ber. 29,50 3,92 lÄ,35 Funnet 29,8U 3,88 lH,l7 Exempel 105 Pâ samma sätt som i exempel 1 framställdes natrium,cís- 10 15 20 25 30 35 * m, - 457 256 É- 2-(2-kloroacetamído-U~tiazo1y1)-2-metoxíiminoacet- amido -4-fenylkarbamoyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (gig- ísomer).
IR V §§§cm"1= 5050, 5250, 1770, 1680, 1050 NMR (06-DMS0, ppm): 3,67(3H, S, Nocnš), u,30(2H, S, 01002), u,60(1H, d, J=5Hz, 04-H), 5,H(1H, 0.0, J=5, QHZ, C3-H).
Exemgel 106 På samma sätt som i exempel ll framställdes-natrium,g¿§- 3-[É-(2-amino-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-U- fenylkarbamoy1-2-oxoazetidin-1-sulfonat (åïg-isomer).
IR V ä2:cm'1= 3500, 1770, 1680, 1050 NMR (06-Dmso, ppm): 3,66(5H, s, NOCH3), U,55(1H, 0, J=5Hz, ch-H), 5,56(1H, d.d, J=5, 9Hz, 03-H), 6,60 (1H, s, ÉXH), 6,9 - 7,7(5H, m, Pn-), 9,23(1H, 0, J=9Hz, G5-NH), 9,95<1H, br.s, c0ggPn) Exempel 107 På samma sätt som i exempel 10 framställdes natrium,§i§- 3-[É-(2-kloroacetamído-U-tiazolyl)-2-metoxíiminoacet- amidofl-U-etoxikarbonylmetyloxikarbonyl-2-oxoazetidín-l- sulfonat (älg-ísomer).
IR V :::cm'1: 1780, 1765, 1700, 1670, 1550, 1280, 1055 NMR (dö-DMSO, ppm): l,l9(3H, b, 3=7Hz, CHZCHB), 3,85(}H, S, NOCH3), U,1l(2H, q, J=THz, CH2CH3):_Û,36(2H, S, c1cH2), u,63(1fl, d, J=6Hz, en-ñïj 4,6u(2H, q, ~ J=l5HZ, OCHZCO), 5,52(1H, d,d, J=5, 9Hz, C3-H), 7,31(1H, S, Smf), 9,25(1H, a, 1=9Hz, 03-NH) Elementaranalys: Cl6Hl7C1N5NaOl1S2-2H2O .......... ...Uuh-..-nu- . 1 ..- iii 10 15 20 25 30 35 _IR_v ¿4s7 256 3 104 c(%> H(%> N(%) Ber. 31,30 3,45 11,u1 Funnet 31,18 3,22 11,un Exempel 108 På samma sätt som i exempel ll framställdes natrium,gi§- 3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-H- etoxikarbonylmetyloxikarbonyl-2-oxoazetídin-1-sulfonat (s n-isomer). š§:em'1=3177o, 1750, 1670, 1535, 1285, 1o55 NMR (d6-DMSO, ppm): l,20(3H, t, J=7Hz, CH2CH5), 3,80 (3H, s, Nocnš), H,12(2H, q, J=7Hz, cflšöñš), u,6o u(1H, d, J=6Hz, ch-H), h,6u(2H, q, Jšïšfiz, ocflzco), 5,u8(1H, d.d, J=6, 9Hz, CB-H), 6,59(1H, s, åxå), 7,l2(2H, br.s, NH2) Elementaranalys: CluHl6N5NaOl0S2-2H2O > om Hm ma) Ber. 31,29 3,75 13,03 Funnet 31,38 3,65 12,95 Exemgel 109 I 3 m1 torr N,N-dimetyiformamia löstes 630 mg 33¿§¿-3-[ä- (2-kloroacetamído-Hetiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]~ 4-acetoximetyl-2-oxoazetidin (ågg-isomer). Lösningen kyl- des till -780 C, varefter tillsattes 2,68 ml svavelsyra- ¶ anhydrid-N,N-dimetylformamidkomplexlösníng (l,69 M).
Blandníngen fick stå vid Ho C under 12 timmar och under kylning vid OO C tillsattes 358 mg pyridin följt av H0 ml eter. Överliggande vätska kastades bort och fällningen tvättades 3 gånger med 30 ml portioner eter. Efter bort- tagande av etern tillsattes 10 ml vatten och 20 ml 10 15 20 25 30 35 457 256 105 | I hDowexGæ50W“-harts (Na-form) och blandningen omrördes under 2 timmar. Hartset frânfiltrerades och filtratet køncentrerades och underkastades kromatografí på en ko- lonn med "Amberlite XAD-II" för erhållande av natríum, §rag§-3-[2-(2-kloroacetamído-U-tiazolyl)-2-metoxiimino- acetamido]-H-acetoximetyl-2~oxoazetídin-1-sulfonat (åln-isomer).
IR v å:§cm'l= 3u5o, 1765, 1730, 16Mo, 15Ho, 1250, loho NMR (dö-DMSO, ppm): 2,0H(3H, s, COCH3), 3,90(3H, s, Nocnš), u,35(2H, S, clcnz), H,77(1H, a.a, J=3, anz, cš-H), 1,s9<1H, S, fKfi>, 9,us<1H, d, J=snz, C3-NH).
Elementaranalys: CluHl5ClN5NaO9S2°H2O c(%) H(%) N(%) Ber. 51,26 3,19 15,02 Funnet 31,60 3,U1 12,91 Exemgel 110 Pâ samma sätt som i exempel ll framställdes natrium,trans- }-[2-(2-amino-N-tiazblyl)-2-metoxíimínoacetamido]-U- acetoxímetyl-2-oxoazetídín-1-sulfonat (syn-isomer).
IR V §â;cm'1: Buzo, 1765, 1730, 1660, 1550, 12u5, 1050 NMR (dö-nmso, ppm)= 2,o1(5H, S, cøcnš), 3,83(3H, S, 'NocH3), u,76(1H, d.a, J=3, Bnz, cš-H), 6,7o(1H, S, åxå), 7,16(1H, nr.s, NH2), 9,3o(1H, a, J=8Hz, oz-NH>_ Elementaranalys: Cl2Hl¿N5NaO8S2'l1/2H2O c(%) H(%) N(%) Ber. 50,6Ü 3,6U 1Ü,89 Funnet 30,66 2 3,65 1Ü,9Ü 10 15 20 25 30 35 457 2se É 106 iÉxem2e1 lll På samma sätt som i exempel 109 framställdes natrium, trans-5-få-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-metoxiímino- acetamido]-U-metyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-siomer).
IR V šš:cm'1; 3h20, 1760, 1660, 1560, 1270, 1050, 1030 NMR (dö-Dmso, ppm): 1,uu(3H, d, J=6Hz, ch-cnš), 5,90 (3H, S, Nocnš), 4,33(2H, S, cicnz), u,u1(1H, a.d, J=5, BHZ, 03-H), 7,u0(1H, S, S >, 9,38(1H, d, -J=8HZ, CB-NH).
Elementaranalys: Cl2Hl3ClN5NaS2O7'2H2O c(%) H(%) N(%) Ber. 28,9U 3,UH 1ü,07 Funnet 29,11 3,ü8 lU,06 Exemgel 112 I 3 ml vatten löstes 300 mg lyofiliserat natrium,cis- 3-[É-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-H- metoxikarbonyl-2-oxoanetidin-l-sulfonat (syn-siomer) erhållet i exempel 2 och blandningen omrördes-en tid, var-' vid en vit grumlighet bildades som övergick till kristal- ler. Blandningen fick stå under kylning över natten och efter tillsats av 10 ml etanol kyldes blandningen ytter- ligare under 3 timmar. Den resulterande kristallina fäll- ningen utvanns genom filtrering och torkades under bild- ning av 241 mg av monohydratet av ovannämnda förening i form av färglösa kristaller, smp. 235 - 2H5° C (sönd.).
IR V ïâ:cm'1= 1785, 1750, 1690 Elementaranalys: C1lHl2N5NaO8S2-H2Q 10 15 20 25 30 35 101 C(%) H(%) N(%) Ber. 29,55 3,15 15,66 rande: 29,48 5,13 15,5u Exemgel 113 I 3 ml 1 N HCl löstes 86 mg natrium,gi§-3-[2-(2~amino- tiazol-U-yl)-2-metoxiiminoacetamido]-U-metoxikarbonyl-2- azetidin-1-sulfonat (ggg-isomer) och lösningen omrördes under iskylning. Därefter tillsattes genast 500 mg zink- pulver. Blandningen omrördes under 5 minuter, varefter reaktionsblandningen filtrerades. Filtratet underkasta- des kromatografi på en kolonn med "Amber-lite ® XAD-II" och framkallades med vatten. Fraktionerna innehållande den önskade produkten sammanfördes och lyofiliserades för erhållande av gi§-3-[DL-2-(2-aminotiazol-U-yl)-2-ammo- nioacetamidol-U-metoxikarbony1-2-azetidinon-1-sulfonat.
IR V KBrcm_l max = zhoo, 1775, 1750, 1690 NMR (dö-DMSO, ppm): 3,üH & 3,66(5H, 1, båda, COOCH3), u,uh 1 M,47(1H, d, båda, J=5Hz, Cu-H), u,67 & U,77(1H, s, båda, -CHCO), 5,flo 1 5,26(1H, dd båda, J=5 & 9H;,“c3-H), 6,54 & 6,6o(1H, S, båda Éxf), 7,10 & 7,15(2H, br.s båda, Nnz), 8,7 - 9,u (1H, br,. coNH) Exemgel llü Tillvägagångssättet i exempel 113 upprepades fram till re- duktionen med zinkpulver och filtreringssteget för erhål- ianda av ett fiibrab. Till detta fiibrab sattes 500 mg natriumcyanat och blandningen omrördes vid HSO C under 30 minuter. Reaktionsblandningen kyldes med is, inställ- des på pH 1 med l N HCl och därefter på pH 7 med l N natriumvätekarbonat. Blandningen underkastades kromatogra- fi på "Amberlite XAD-II" och "Sephadex LH-20“-ko1on- ner i nämnd ordning med antändning av vatten som framkal- 10 15 20 25 50 35 457 "256 108 * larlösningsmedel. Fraktionerna innehållande den önskade föreningen sammanfördes och lyofiliserades för erhållande av natríum,gi§-3-[DL-2-(2-aminotiazol-U-yl)-2-karbamoy1- aminoacetamido]-H-metoxikarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat.
IR V ä§:cm'1= 3350, 1770, 1670, 1620 NMR (dö-DMSO, ppm): 3,U8 & 3,62(}H, s, båda, COOCH3), H,36 & Ä,Ä0(lH, d båda, J=5Hz, Ca-H), 5,0 - 5,5 (2H, m, -CHCON & C3-H), 5,66(2H, br.s, CONH2), 6,32 2 6,3h(1H, s, båda ÉKÉ), 6,86(2H, br.s, NH2) Exemgel ll5 En blandning av 60 mg gi§-3-[DL-2-(2-aminotiazol-Ä-yl)- 2-ammoníoacetamído]-Ä-metoxíkarbonyl-2-azetidinon-1- sulfonat, H5 mg díisopropyletylamin, 1 ml diklorometan och 3 ml aceton omrördes under iskylning och 77 )1l lf kloroformyl-2,5-dioxo-H-etyl-1,H-piperazin och därefter 1 ml vatten tillsattes. Sedan blandningen omrörts kraf- tigt under BO minuter fråndestillerades det organiska lösningsmedlet vid reducerat tryck. återstoden underkas- tades kromatografi på kolonner med "Amberlite IR-120" (Na-form), "Amberlite XAD~II" och “Sephadex LH-20" i nämnd ordning med användning av vatten som elueringsme- del. Fraktíonerna innehållande den önskade prødukten sam- manfördes och lyofiliserades för erhållande av natrium, cis-3-[DL-2-(2-aminotiazol-H-yl)-2-(2,3-dioxo-H-etyl-l,ü- piperazín-l-yl)-karbonylaminoacetamido]-U-metoxikarbonyl- 2-azetidinon-1-sulfonat.
IR v šâ:cm'?= 3400, 1780, 1720, 1680, 1620 NMR (a6-nmso, ppm)= 1,10(5H, t, J=7nz, cfl3cH2-), 3,05 2 3,62(3n, S båda, coocnš), 3,2 - u,2íFn, m, -cnzcnz-), u,57 0 u,43(1H, a båda, J=5nz, M-H), 5,0 - 5,5(1H, m, 3-H), 5,38(1H, a, J=8Hz, -cncon), 6,50 & 6,52 (1H, S båda, SXÉ), 8,72 &_8,92(1H, a båda, J=8Hz, -c0NH-03), 9,52 2 9,56(1n, a båda, J=8az, Ncown) eww-u... . 10 15 20 25 30 35 45? 256 109 1 Exempel 116 I 2 ml acetonitril suspenderades HO mg ci§-3-fDL-2~(2- aminotiazol-H-yl)-2-ammonioacetamido]-U-metoxikarbonyl- 2-azetidinon-l-sulfonat och sedan suspensionen omrörts under iskylning tillsattes 150 /il ättiksyra-myrsyraan- hydrid. Blandningen omrördes under 5 minuter, varefter en lösning av 20 mg natriumvätekarbonat i 2 ml vatten till- sattes. Blandningen omrördes under 30 minuter och kon- centrerades till en tredjedel av sin ursprungliga volym.
Till återstoden sattes 1 ml natriumvätekarbonatlösning (lM) och den resulterande blandningen underkastades kro- XAD-II" och matografi šš kolonner med "Amberlite LH-20" i nämnd ordning med användning av vat- "Sephadex ten som elueringsmedel. Fraktionerna innehållande den öns- kade produkten sammanfördes och lyofiliserades för erhål- lande av natrium,§i§-3- DL-2-(2-aminotiazol-H-yl)-2- formamidoacetamido -U-metoxikarbonyl-2-azetidinon-l- sulfonat.
In v §E§cm'1: zhoo, 1780, 1670, 1620 NMR (D20, ppm)= 5,63 a 3,7u(3H, s, båda, coocnš), #,89 & u,93(1H, a båda, J=6Hz, ch-H), 5,38 & 5,56(1H, a båda, J=6Hz, 05-H), 5,Mu(1H, s, -cH=),~6,7o & 6,72(1H, S bada, åxå), 8,17 & 8,19(1H, S båda, Ncno) Exemgel ll? I en blandning av l ml acetonitril och 0,5 ml dimetyl- acetamid suspenderades H0 mg gi§-3~[pL-2-(2-aminotiazol- Ä-yl)-2-ammonioacetamido]-N-metoxikarbonyl-2-azetidinon- l~sulfonat och under omröring vid -200 C tillsattes 50 lil metansulfonylklorid och 100 jil diisopropyletyl- amin. Blandníngen omröres vid denna temperatur under 10 minuter och därefter vid 0? C under 20 minuter. Reak- 10 15 20 25 30 35 457 256 H0 tionsblandningen kyldes till -500 C, varefter tillsattes eter och omskakades (30 ml x 3). Den resulterande, si- rapsartade olösliga substansen frånskildes och 5 ml vat- ten sattes därtill. Lösningen underkastades kromatografi LR-120" (Na-form) och XAD-II" i nämnd ordning med användning av på kolonner med "Amberlite "Amberlite vatten som elueringsmedel. Fraktionerna innehållande den önskade produkten sammanfördes och lyofiliserades för er- hållande av natrium,gi§-3-[DL-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- metansulfonylaminoacetamídol-U-metoxikarbonyl-2- azetidinon-l-sulfonat.
IR U :::cm'l= 3uoo, 1780, 1690, 1630 NMR (D20, ppm): 3,03 & 3,06(3H, s båda, CHZSOZ), 3,76 & 3,65(3H, s båda, coocflš), u,91 & u,9M(1H, d båda, J=6Hz, ch-H), 5,12(1H, br.s, cHcoN), 5,u1 & 5,56(lH, d båda, J=6Hz, C3-H), 6,80(lH, br.S, äïfl) Exempel 118 I 3 ml acetonitril suspenderades 80 mg ci§-3-[Dh-2-(2- aminotiazol-Ä-yl)-2-ammonioacetamido]-U-metoxikarbonyl- 2-azetidinon-1-sulfonat och under kylning med is och om- röring tillsattes 38 jil bensoylfilorid och därefter l ml lN natriumvätekarbonat. Blandningen omrördes under 30 mi- nuter, varefter tillsattes 10 ml vatten och 15 ml etyl- acetat. Efter omskakning togs vattenskiktet tillvara och underkastades kromatografi på en kolonn med "Amberlite XAD-II" med användning av vatten som elueringsmedel.
Fraktionerna innehållande den önskade produkten samman- fördes och lyofiliserades för erhållande av natrium,§i§- 3-[0L-2-(2-aminotiazol-U-yl)-2-bensoylaminoacetamido]-U- metoxikarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat.
IR V §í:cm'1= 3300, 1770, 175o(sh), 16ho 10 15 20 25 30 35 ,n i 457 256 NMR (D20, ppm)= 5,60 & 3,73{3a, S båda, coocflš), u,89 & U,93(lH, d båda, J=6Hz, 04-H), 5,h3 & 5,58(1H, d båda, J=6Hz, C3-H), 5,58(1H, S, cncon), 6,73 & 6,7ü(1H, s båda, â}?), 7,U - 8,0(5H, m, aromatiska protoner) Exemgel 119 I 1 ml dimetylacetamid suspenderades 80 mg cis-3-XbL-2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-ammonioacetamido]-U-metoxikarbony1- 2-azetidinon-l-sulfonat och under kylning med is och om- röríng tillsattes 50 mg p-toluensulfonylkloríd och däref- ter 120 }4l díisopropyletylamín. Blandningen omrördes under 30 minuter. Reaktionsblandningen omrördes ytterli- gare vid rumstemperatur under 2 timmar, varefter tillsat- tes eter och omskakades (30 ml x 3). Den resulterande, si- rapsartade olösliga substansen underkastades kromatografi på kolonner med "Amberlite IR-120" (Na-form), "Amberlite XAD-II" och “Sephadex LH-20" i nämnd ord- ning med användning av vatten som elueringsmedel. Frak- tionerna innehållande den önskade produkten sammanfördes och lyofiliserades för erhållande av natrium,gi§-3-[DL- 2-(2-amínotiazol-H-yl)-2-p-toluensulfonylaminoacetamídoj- U-metoxikarbony1-2-aàetidinon-1-sulfonat. v KBr l IR max = zuoo, 1770, 1690, 1620 NMR (D29, ppm): 2,H0(3H, s, CHB), 3,56 & 3,72(3fl, s, båda, coocH3), h,82 & u,88(1H, d båda, J=6fl;, ou-H), H,92(1fl, S, NcHcoN), 5,30 & 5,55(1H, d båda, J=6Hz, C3-H), 6,uo & 6,u2(1H, s båda, S H) 7,36 &.7,62(üH, d båda, E=8Hz, aromatiska pro~ toner) cm- Exempel 120 I 1 ml dímetylacetamid suspenderades 80 mg cis-3-[DL-2- 10 15 20 25 30 35 457 256 112 ä. (2-aminotiazol-4-yl)-2-ammonioacetamido]-U-metoxi- karbonyl-2-azetidinon-1-sulfonat och under kylning med is och omröring tillsattes 20 /LI 2-metoxiacetylklorid.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar och kyldes sedan med is och 300 mg lN natriumvätekarbonat tillsattes. Blandningen omrördes i ytterligare 20 minu- ter, varefter tillsattes etyleter och omskakades (30 ml x 5). Den resulterande, sirapsartade olösliga substansen underkastades kromatografi på kolonner med "Amberlite XAD-II" och "Sephadex LH-20" i nämnd ordning med använd- ning av vatten som elueringsmedel. Fraktionerna innehål- lande den önskade produkten sammanfördes och lyofilisera- des för erhållande av natrium,gi§-3-fDL-2-(2-amíno- tiazol-U-yl)-2-(2-metoxiacetamido)acetamidQ]-U-metoxi- karbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat.
IR v šâïcnfl; 31400, 1770, 1670, 1630 NMR (D20, ppm» 3,146(3H, s, cH30), 3,66 a 3>,76(3H, s båda, COOCH5), U,10(2H, S, OCHZC), Ü,9l & Ä,9U (in, d båda, J=6Hz, cu-H), 5,41 s: 5,55(11_¶,_a båda, J=6H._z, C341), 5,49(1H, s, -cHco), 6,76(1H, s, SKR).
Exempel 121 I 2 ml acetonitril suspenderades 80 mg §i§-3-[DL-2-(2- aminotíazol-U-yl)-2-ammonioacetamido]-H-metoxikarbonyl~ 2-azetidinon-l-sulfonat och suspensionen kyldes med is och omrördes. Till denna suspension sattes 200 }fl. ättik- syraanhydrid, 60 mg natriumacetat och 2 ml vatten och blandningen omrördes under l0 minuter. Élandningen omrör- des.vid rumstemperatur under l timma, varefter 3,6 ml natriumvätekarbonatlösning (1 M) tillsattes. Den resulte- rande blandningen underkastades kromato rafi på kolonner med “Amberlite XAD-II" och "Sephadex š)LH-20" med an- vändning av vatten som elueringsmedel. Fraktionerna inne- hållande den önskade produkten sammanfördes och lyofili- serades för erhållande av natrium;gi§-3-EDL-2-(2-amino- 10 15 20 25 50 35 4575256 113 tiazol-H-yl)-2-acetamido-acetamido]-U-metoxíkarbonyl-2- azetidinon-l-sulfonat.
IR v fnçïcfffl: suoo, 1170, 1660, 1520 NMR (D20, ppm): 1,93 & 2,o8(3H, s båda, cocH5), 3,63 & },74(}H, S båda, COOCH3), 4,89 & Ä,92(lH, d båda, J=6Hz, Cu-H), 5,}U(1H, S, -CHCON), 5,U0 & 5,56 (lH, a bada, J=6Hz, cš-H), 6,67 s. 6,69(1H, s båda, Sf) Exemgel 122 I 20 ml torr N,N-dímetylformamid suspenderades H02 mg gi§-3-[2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-metoxiimino- acetamido]-4-metylkarbamoyl-2-oxoazetidin (sin-isomer), varefter tillsattes 320 mg svavelsyraanhydrid-pyridin- komplex. Blandningen omrördes under 2U timmar och efter tillsats av HO ml torr N,N-dimetylformamid och 320 mg svavelsyraanhydrid-pyridinkomplex omrördes blandningen un- der 72 timmar. Reaktionsblandningen hälldes i 500 ml eter och det olösliga materialet uppsamlades genom filtrering, tvättades med eter och suspenderades i 500 ml vatten. Ef~ 50W"-harts (Na-form) om- rördes suspensionen under 3 timmar. Hartset frånfiltrera- ter tillsats av 30 ml “Dowex des och filtratet lyofiliserades för erhållande av ett' färglöst pulver. Detta pnlver löstes i vatten och vatten- lösningen underkastades kromatografi på en kolonn med "Amberlite XAD-II" och lyofiliserades för erhållande av natrium,gi§-3-[2-(2-kloroacetamido-U-tiazo1yl)-2-metoxi- imínoacetamido]-Uqhetylkarbamoyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (sin-isomer).
IR Vïíïåcnfl: 3250, 1770, 1650, 1050 NMR (d6-DMSO, ppm): 2,68(3H, d, J=5Hz, NHCH3), 3,85(}H, s, ÉOCH3), 5,35(1H, a.d, J=5, 9Hz, cšïï), 7,5o(1fl, s, ). 10 15 20 25 30 35 457 256 114 Exemgel 123 På samma sätt som i exempel ll framställdes natrium,cís- 3-[2-(2-amino-U-tiazolyl)-2-metoxiíminoacetamidq]-U- metylkarbamoyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-ísomer).
IR U §:;cm'1: 3350, 1770, 1670, 1050 NMR (06-Dmso, ppm)= 2,60(3H, 0, J=5Hz, NHCHB), 3,80(3H, s, Nocnš), M,35(1H, 0, J=5Hz, ch-H),_5§28(1H, 0.0, J=5, 9Hz, 03-H), 6,86(1H, s,ÉKH), 7,13(2H, br.s, NH2), 7,65(1H, 0, J=5Hz, ggcuz), 9,01(1H, 0, J=9Hz, 03-NH) Exemgel l2U På samma sätt som i exempel 70 framställdes natrium,t3§Q§- 3-{2-(2-kloroacetámido-H-tiaqølyl)-2-[1-mety1-1-(p-nitro- bensyloxikarbonyl)etyloxiímino]acetamid0}-U-metoxi- karbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
'IR V â§:em"l; 3h00-3200, 2980, 1780, 1700, 1680, 1050 :Elementaranalys: C23H22ClN6Na0l3S2-2H2O c(%) H(%) N(%> Ber. 36,88 5,50 11,22 Funnec 37,02 3,41 11,5u Exemgel 125 På samma sätt som i exempel 67 framställdes natrium,§§aQ§- 3-{2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[l-metyl-l-(p-nitrobensyloxi- karbonyl)etyloxiiminojacetamidoš-H-metoxikarbonyl-2-oxo- azetídin-l-sulfonat (sig-isomer).
KBr max IR v cm*1= 3325, 1780,~17u0, 1670, 1600, 1520, 1050 10 15 20 25 30 35 I 457 256 115 NMR (dö-DMSO, ppm): l,5(6H, s, 2xCH3), 3,69(3H, s, coocflš), M,15(1H, d, J=3Hz, ch-H), u,82(1H, d.d, J=3, QHZ, C3-H), 5,33(2H, S, COOCH2), 6,7(lH, S, ÉXF), 7,25(2H, br.s, NHE), 7,65, 8,15(2x2H, zxd, aromatiska protoner), 9,37(lH, d, J=9Hz, C3-NH) _ _ 1 Elementaranalys. C21H2lN6NaOl2S2 2 /2H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 37,01 3,8M 12,33 Funnet 36,90 3,78 12,30 Exempel 126 På samma sätt som i exempel 68 framställdes §§§E§-3-f2- (2-amino-H-tiazolyl)~2-(1-karboxí-1~metyletokíimido)- acetamido]-H~metoxikarbonyl-2-oxøazetidin-l-sulfonsyradi- natriumsalt (§ïg~isomer).
IR v ë§:cm'1: 3575, 1780, 17u5, 1580, 1050 NMR (d6-DMSO, ppm): l,ÄO, l,U3(2x3H, 2xs, 2xCH3), 3,7 (zu, S, coocflš), u,17(1g, a, J=3Hz, en-H), u,85(1H, d.a, J=3, 9Hz, ç3-H), 6,73(1H, S, S ), 7,12(2H, S, _ NH2), ll,7(lH, d, J=9Hz, G3-NH) Elementaranalys: ClqHl5N5Na2OlOS2-5H2O c(%) H(%) N(%) Ber. 27,ül U,ll ll,Ä2 Funnet 27,10 3,90 11,u6 Exemgel 127 På samma sätt som i exempel 61 framställdes natríum,cis- 3-[2-(2-kloroacetamído-U-tiazolyl)-2-(l-metoxikarbonyl- 1-metyletoxíimino)acetamidq]-U-metoxikarbonyl-2-oxo- z 10 15 20 25 30 35 ¿;457'2s6 116 1 azetidin-l-sulfonat (syn-isomer).
IR v §::cm'1= 3250, 2950, 1780, 17uo, 1680 NMR (dö-DMSO, ppm): l,Å6(6H, s, NOCMe2), 3,63, 3,66 (2x3H, zxs, 2xcoocH3), M,33(2H, s, c1cH2), M,5(1H, d, J=6Hz, ca-H), 5,u9(1H, d.a, J=6, 9Hz, CB-H), 7,27(1H, S, S H), 9,22(1H, d, J=9Hz, cš-NH), 12,93(1H, br.s, clcnacogg). . . 1 Elementaranalys. Cl7Hl9ClN5NaO1lS2 l /ZHEO C(%) H(%) N(%) Ber. 32,99 3,58 11,32 Funnet 33,26 3,6U l1,lH Exemgel 128 På samma sätt som i exempel 62 framställdes natrium,cís- 3-[2-(2-amino-U-tiazolyl)-2-(l-metoxíkarbonyl-1-mety1- etoxíimíno)acetamidqJ~U-metoxikarbonyl-2-oxoazetidin-l- sulfonat (syn-isomer).
IR v š::cm'1= 3uoo, 1180, 1755, 1670 NMR (dö-DMSO, ppm): l,H3(6H, s, NOCMe2), 3,62, 3,6ü (2x3H, zxs, zxcoocnš), u,u8(1H, a, J=6Hz, ch-H), 5,u3(1H, d.d, J=6, 9Hz, c3-H), 6,58(1H, S, ÉXÉ), 'T,2(2H, S, NH2), 9,05(lH, d, J=9HZ, C3-NH).
Elementaranalys: Cl5H18N5NaO10S2~2H2O c(%) H(%) N(%) Ber. 32,67 4,02 12,70 Funnet 32,63 3,96 12,53 Exemgel 129 På samma sätt som i exempel 61 framställdes natrium,cís- q 10 15 20 25 BO 35 » f., _,_,.. . _ . ÅS? 256 117 3-{?-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-[l-metyl-l-(2-trí- metylsilyletoxikarbonyl)etoxiimíno]-acetamidq}-ü-metoxi- karbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-ísomer).
IR V KBrcm_l max ; 3uoo, 1775, 17uo NMR (dö-Dmso, ppm)= o,92(2H, cH2si), 1,u5(6H, s, Nocmez), 3,6H(3H, s, coocH5), h,16(2H, coocflz), U,35(2H, s, clcnz), u,5o(1H, d, J=6Hz, Cu-H), 5,50(1H, d.d, J=6, 9Hz, C5-NH), 7,2H(1H, s, Sflf), 9,11(1H, a, J=9Hz, C3-NH), l2,B9(1H, br.s, ClCH2CONH).
Exempel 130 På samma sätt som i exempel 62 framställdes natrium,gi§- 5-{2-(2-amino~U-tiazolyl)-2-fl-metyl-l-(2~trimetylsilyl- etoxikarbonyl)etoxiimino]acetamidd}-U-metoxikarbony1-2- oxoazetídin-l-sulfonat (ägg-isomer).
IR ~'â::cm_1: 3u1o, 1780, 1740, 1675 NMR (dó-DMSO, ppm): 0,95(2H, CH2Si), l,U8(6H, S, Nocmez), 3,66(3H, s, coocnš), u,18(2H, coocH2>, U,50(lH, d, J=6Hz, Ch-H), 5,Å7(lH, d.d, J=6, 9Hz, c3-H), 6,6o(1H, S, §KF>, 7,19/en, br.s, NH2), 8,98(1H, d, J=9HZ, CBNH) ' Exemgel 131 I 2 ml torr N,N-dimetylformamid löstes 650 mg §is-3-{?- (2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-]Ä-metyl-l-(p-nitro- bensyloxikarbonyl)etyloxiiminø]acetamido}-Ä-karbamoyl-2- oxoazetídin (ågg-ísomer) erhålles i referensexempel 166.
Därefter tillsattes vid -780 C 1,69 ml svavelsyraan- hydrid-N,N-dimetylformamidkomplexlösníng (l,56 M). Bland- níngen fick stå vid HO C i kylskåp över natten. Till denna reaktionsblandníng sattes 208 mg pyridín under ískylníng och därefter 30 ml eter obh den resulterande, sirapsarta- 10 15 20 25 30 35 118 ;4s7 256 de fållningen tvättades med eter enligt dekanteringsme- toden (20 ml x 3). Fällningen löstes i 15 ml vatten och 5OW"-harts (Na-form) omrördes blandningen vid rumstemperatur under 2 timmar.
Hartset frånfiltrerades och filtratet koncentrerades vid efter tillsats av 15 ml "Dowex reducerat tryck. Återstoden underkastades kromatografi på en kolonn med "Amberlite XAD-II" och serieeluering utfördes med vatten och 10 - 20 Z etanol för erhållande av disulfoföreningen (exempel l3ü) följt av fortsatt eluering med ÄO-procentig etanol. Fraktionen med H0-pro- centig etanol inkluderande den önskade föreningen lyofi- liserades för erhållande av natrium,gi§-3-{2-(2-kloro- acetamido-U-tiazolyl)-2-[l-metyl-l-(p-nitrobensyloxi- karbonyl)etyloxiimino]acetamido}-H-karbamoyl-2-oxo- azetidin-l-sulfonat (gin-isomer). '1= 3420, 1770, 1730, 1690, 1520, 1350, 1280, 1055 NMR (dö-Dmso, ppm)= 1,50(6H, S, 2xcH3), h,3u(2H, S, c1cH2), M,38(1H, d, J=6Hz, Cu-H), 5,31(2H,.s, _ coocH2š,H5,3h(1H, d.d, J;6, 9Hz, 03-H), 7,54(1H, s, J ), 7,62, 8,07(2x2H, Zxd, aromatiska proto- ner). ' KBr IR V maxcm Exemgel 132 I 20 m1 vatten löstes 280 mg natrium,g¿¿-3-{2-(2-k1or0- acetamido-N-tíazolyl)-2-[l-metyl-l-(p-nitrobensyloxi- karbonyl)etyloxiimino]acetamidoš-Ä-karbamoyl-2-oxo- azetidin-l-sulfonat (sin-isomer) erhållen i exempel 131 och under iskylning och omröring tillsattes l0ü mg natriummonometylditiokarbamat. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1,5 timmar. Reaktionsblandningen tvättades 2 gånger med eter och renades sedan medelst ko- XAD~II“ (NO g) under elueríng med vatten och därefter 20-procentig etanol. lonnkromatografi på "Amberlite l0 15 20 25 30 35 ' .w ö 457 256 Fraktionerna innehållande den önskade produkten sammanför- des och lyofiliserades för erhållande av natríum,gi§~3-{2- (2-amino-4-tíazo1y1)-2-[Ä-metyl-l-(p-nitrobensyloxi- karbonyl)etyloxiimino]acetamido}-ü-karbamoy1-2-oxo- azetidín-l-sulfonat (šln-isomer).
IR t>:š:cm"1: 5u1o, 1770, 1750, 1685, 1525, 1350, 1280, 1055 NMR (ds-Dmso, ppm): 1,u8(6H, s, 2xcH3), H,37(1H, a, J= 6Hz, c,-H), 5,33(2H, s, coocnz), 6,92(1H, s, S H), 7,21(2H, br.s, NH2), 7,uo(2H, br.s, NH2), 7,68 8,l6(2H båda, d, J=9Hz, aromatiska protoner), 8,82(1H, d, J=9Hz, 03-NH) Exempel 135 I 10 ml vatten löstes 200 mg natrium,5i§-3- 2~(2-amino- U-tiazolyl)~2- l-metyl-l-(p-nitrobensyloxikarbonyl)- etyloxíimíno acetamido -U-karbamoyl-2-oxoazetidín-l- sulfonat (älg-isomer) erhâllen i exempel 132, varefter tillsattes 200 mg 10 1 palladium-på-kol. Blandníngen om- rördes i vätgasatmosfär vid rumstemperatur under 1 timma.
Katalysatorn frånfiltrerades och under ískylning tillsat- tes 27 mg natriumvätekarbonat. Blandningen omrördes under 5 minuter och tvättades med etylacetat. Till vattenskik- tet sattes 30 ml "Dowex 50W"-harts (H-form) och bland- ningen omrördes under 1,5 timmar. Hartset frånfiltrerades och filtratet koncentrerades vid reducerat tryck till cir- ka halva volymen. Återstoden underkastades kromatografi på XAD-II" (NO g) under eluering med vatten och därefter 15-procentig etanol. Fraktionerna en kolonn med "Amberlíte innehållande den önskade produkten sammanfördes och lyofif líserades för erhållande av gig-3-f2-(2-amino-H-tiazolyl)- 2-(l-metyl-1-karboxietyloxiimino)acetamído]-M-karbamoy1- 2-oxoazetidin-l-sulfonsyra (ggn-isomer).
KBrc -1 IR Y max m : 3250, l770,.1690, 1625, 1280, 1230, 10ü5 10 15 20 25 30 35 Ås? 256 120 NMR (dö-DMSO, ppm): l,5l(6H, s, 2xCH3), U,36(lH, d, J=6Hz, ch-H), 5,33(1H, a.a,-J=6, 9Hz, c3-H), 7,18(1H, S, Säg), 9,18(1H, d, J=9Hz, c3-NH) Elementaranalys: Cl3Hl6N609S2-ll/2H20 C(%) H(%) N(%) Ber- 31,77 3,90 17,10 Funnet 31,69 3,90 17,00 Exempel lšü Eluatfraktionerna med 10 - 20 % etanol erhållna vid ko- XAD-II" i exempel 131 lyofiliserades under bildning av 17n mg cis-3-{;-(2- lonnkromatografin med "Amberlíte kloroacetamido-Ä-tiazolyl)-2-[}-mety1-l-(p-nitrobensyloxi- karbonyl)-etyloxíimino]acetamidoš-H-su1foaminokarbonyl- 2-oxoazetidin-l-sulfonsyradinatriumsalt (älg-ísomer) som ett färglöst pulver. Den aminoskyddande gruppen och där- efter den karboxylskyddande gruppen avlägsnades från pro- dukten på samma sätt som i exempel 132 respektime 133 för erhållande av gi§-3-[2-(2-amino-4-tíazolyl)-2-(l-metyl-l- karboxietyloxiimino)acetamído]-U-sulfoamínokarbonyl-2- oxoazetidin-l-sulfonejratrínatríumsalt (syn-íeomer).
IR 4 :â:cm'1; zuoo, 1770, 1630 NMR (dö-nmso + D20, ppm): 1,3u(3H, S, CHB), 1;5o(3H, S, cnš), u,49(1H, a, J=6Hz, ch-H), 5,u5(1H, a, J=6Hz, CE-H), ßxmlfl, s, SKK).
Exempel 135. cis-U-acetoximetyl-3-bensyloxíkarboxamído-2-oxoazetidin erhållet i refereneexempel 7 omsattes på samma sätt som i referensexempel 91 för erhållande av cis-3-{2-(2-kloro- ' acetamido-H-tiazolyl)-2-{Ä-metyl-l-(p-nitrobensyloxi- karbonyl)etyloxiimino]acetàmidoç-U-acetoximetyl-2-oxo- 10 15 20 25 BO 35 457 256 121 azetidin (syn-isomer) som färglösa kristaller som smälte vid 120 - 123° 0.
IR v §:i°1cm'1= 3250, 1700, 1670 Ovan erhållna produkt sulfonerades på samma sätt som i exempel 70. Därefter tíllämpades tíllvägagângssättet i exempel 67 för avlägsnande av den amínoskyddande gruppen för erhållande av natrium,gi§-3-{2-(2-amino-U-tíazolyl)- 2-[l-metyl-l-(p-nitrobensyloxikarbonyl)-etyloximína]- acetamido}-H~acetoximetyl-2-oxoazetidín-l-sulfonat (åïg-ísomer).
IR U :â§cm"1; 3400, 1770, 1700, 1670 NMR (06-DMso, ppm)= 1,U7(6H, s, 2xcH3), 1,95(3H, s, cocnñ), 6,66(1H, S, S ), 7,13(2H, br.s, N02) Elementaranalysz C22H23N6Ol2S2Na-2H2O c(%) H(%) N(%) Ber. 58,H8 3,96 l2,2N Funnet 38,U6 U,09 12,18 Exempel 136 På samma sätt som i exempel 68 framställdes gi§-3-[2-(2- amino-Ä-tíazolyl)-2-(l-mety1-1-karboxietyloxímíno)acet- amidq]-H-acetoxímetyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsyradinatrium- salt (säg-isomer).
IR V §::cm'1: 3350, 1760, 1650 NMR (dö-DMSO, ppm): l,36(§H, S, CH5),'l,Ä5(}H, S, CH3), 1,95(3H, S, c0cH3), 5,25(1H, 0.0, J=5, 9Hz, 03-H), 6,70(1H, S, S ), 7,10(2H, br.s, NH2) 10 15 20 25 BO 35 4657 256 m Exempel 137 Tillvägagângssättet i referensexempel 3 tíllämpades för avlägsnande av den 3-amíno-skyddande gruppen från gi§-3- bensyloxikarboxamido-Ä-karbamoyloximetyl-2-oxoazetidin erhållen i referensexempel 167 för erhållande av motsva- rande 3-aminoförening i form av färglösa kristaller.
IR Q Nujolcm-1: max 5130, 17H0, 1695 Ovan erhållna produkt acylerades på samma sätt i referens- exempel U för erhållande av g;§-3-[24(2-kloroacetamido-H- tíazolyl)-2-metoxiíminoacetamidd]-U-karbamoyloximetyl-2- oxoazetidin (älg-isomer) som färglösa kristaller.
IR V gäí°lcm'l= 3250, 1750; 1680, 1660 Ovan erhållna produkt sulfonerades på samma sätt som i exempel l för erhållande av natrium,gi§f3-[2-(2-kloroacet- amído-U-tíazolyl)-2-metoxíiminoacetamído]-U-karbamoyloxi- metyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (älg-ísomer).
IR v~§::cm'l= 1770, 1700, 1690, 1650 NMR (06-Dmso, ppm)= 3;87(3H, S, Nocnš), H,33(2fl, S, c1cH2), 5,27(1H, a.a, J=5, 9Hz,lc3-H), 6,38(2H, br.s, NH2), 7,39(1H, S, áäf), 9,16(1H, a, J=9Hz, c -NH) ' _ , 3 Elementaranalysz Cl5HluClN6O9S2Na'2,5H20 c(%) H(%) N(%) Ber. _ 27,59 3,36 1u,85 Funnet 27,86 3,32 lU,73 Exempel 138 På samma sätt som i exempel 2 framställdes natrium,cis- šla u 10 15 20 25 30 35 * m i 451 256 5-[É-(2-amino-H-tíazolyl)-2-metoxiíminoacetamido]-U- karbamoyloximetyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-isomer).
IR v §::cm'1; 3uoo, 1780, 1690, 16n5 NMR (dö-Dmso, ppm)= 3,85(3H, S, Nocnš), 5,2H(1H, d.d, J=5, 9Hz, C5-H), 6,36(2H, br.s, NH2), 6,70(1H, S, ïI§>, 7,1o(2H, br.s, NH2), 9,1o(1H, a, J=9Hz, cš-NH) Elementaranalys: CllHl3N6O8S2Na-5H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 26,50 3,8H 16,86 Funnet 26,51 5,U9 l6,ü2 Exemgel 139 I 3 ml torr N,N-dimetylformamid löstes 1,08 g Ei§-3- bensyloxíkarboxamido-H-jodometyl~2~oxoazetidín erhållen i referensexempel 12 och vid -780 C tillsattes 5,8 ml (l,56 M) av en svavelsyraanhydrid-N,N-dimetylformamid- komplexlösning. Blandningen omrördes vid 3 - 5°'C under 17 timmar, varefter 0,73 ml pyridin tillsattes och däref- ter 95 ml eter. Den fasta fällningen uppsamlades genom filtrering, tvättades med eter och suspenderades i 50 ml vatten. Efter tillsats av 30 ml "Dowex EOWJ-harts (Na- form) omrördes suspensionen vid rumstemperatur under 2 timmar. Hartset frånfiltrerades och filtratet koncentrera- des vid reducerat tryck. återstoden renades genom kromato- grafi på en kolonn med “Amberlite XAD-29 under eluering med 10 - 20-procentig etanol. Detta eluat koncentrerades och lyofíliserades för erhållande av natrium,gi§-3-bensyl- oxikarboxamido-U-jodometyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat som ett färglöst pulver.
IR V §::cm"1; 1770, 1690 NMR (dö-Dmso, ppm)= 3,2 - 3,7(2fl, m, CHZI), M,o - H,3(1H, 10 15 20 25 30 35 457'256 124 m, Cu-H), H,9H(1H, d.a,J=5,1oHz, c3-H), 5,o8(2H, s, coocH2), 8,13(1H, d, J=1oHz, 03-NH) Elementaranalys: C12Hl2IN2NaO6S'H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 30,01 2,9U 5,83 Funnet 30,08 2,73 6,06 Exempel IÄO I 30 ml pyrídin suspenderades 320 mg natríum-gi§-3- bensyloxikarboxamído-U-jodometyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat och suspensíonen upphettades under âterflöde under 9 tim- mar. Pyridinen fråndestillerades under reducerat tryck och 50 ml eter sattes till återstoden, varvid en sirapa- liknande substans erhölls. Eterskiktet kastades bort och fällningen tvättades 2 gånger med eter. Efter tillsats av 50 ml vatten fränfiltrerades den fasta återstoden och filtratet koncentrerades vid reducerat tryck. Äterstoden renades medelst kromatografi på en kolonn med "Amberlite XAD-2" under eluering med 20-procentig etanol. Detta eluat koncentrerades och lyofiliserades för erhållande av cis-3-bensyloxikarboxamido-N-pyridiniometvl-2-oxo- azetídin-l-sulfonat som ett färglöst pulver.
IR J š§§cm'1= 1770, 1710 -NMR (dö-Dmso, ppm)= u,5 - u,7(1H, m, ca-H), u,87(2H, a, J=6Hz, ch-CHQ), 5,o6(2H, S, coocflz), 5,o8(1H, d.d, J=6, 1oHz, oj-H), 7,57(5H, S, c6H5), 7,96- 8,26, 8,U-8,7, 8,9-9,2(m, C3-NH, pyridín-ring- protoner) Elementaranalys: Cl7Hl7N3O6S C(%) H(%) N(%) Ber. ü9,87 _H,67 10,26 Funnet U9,66 H,50 10,2 *h ,. 10 15 20 25 30 35 ”S 1 457 256 Exempel lül I 12 ml torr N,N-dimetylformamid suspenderades 1,537 g gig-3-bensyloxikarboxamido-5-U-karbamoyl-2-oxoazetidin erhållen i referensexempel 165 och under kylning vid -780 C tillsattes en svavelsyraanhydrid-N,N-dimetyl- formamidkomplexlösning (l0,5l mmol). Blandningen fick stå i kylskåp under 3 timmar och under iskylning tillsattes först 0,85 ml pyridin och därefter HO ml eter. Den olös- liga produkten tvättades 3 gånger med 50 ml portioner eter och etern fråndestillerades därefter vid reducerat tryck. Till återstoden sattes 10 ml vatten och NO ml "Dowex SOW"-harts (Na-form) och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar. Hartset frånfiltrcra- des och filtratet renades medelst kromatografi med använd-_ ning av en "Amberlite XAD-2"-kolonn (elueringsmedel: vatten) och lyofiliserades för erhållande av natrium,cis- 5-bensyloxikarboxamido-U-karbamoyl-2-oxoazetídin~l-sulfo- nat.
IR V xBrcm_l max = zuio, 3250, 1780, 1680 NMR (dö-Dmso, ppm)= n,26(1H, a, J=6Hz, ch-H), h,98(1H, d.a, J=6, 9uz, 03-H), 5,o2(2H, S, c6H5cH2), 7,32 (sn, S, c6H5), 7;67(1H, a, J=9Hz, c3-Nñïï trans-3-bensyloxikarboxamido-U-karbamoyl-2~oxoazetidin erhållet i referensexempel 168 omsattes på samma sätt som ovan för erhållande av natrium,tran§f3-bensyloxikarbox- amido-U-karbamoyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat. Denna produkt var ett hydroskopiskt pulver och användes därför omedel- bart i nästa reaktionssteg.
Exempel lü2 Natrium,cis-3-bensyloxikarboxamido-U-karbamoyl-2-oxo- azetidin-l~sulfonat omsattes på samma sätt som i exempel 10 15 20 25 30 35 457 256 1% 66 nnder bildning av natrium,gi§-3-{2-(2ëkloroacetamído- ü-tiazolyl)-2-[§-metyl-l-(p-nitrobensyloxikarbonyl)- etyloxiiminolacetamídoß-H-karbamoyl-2-oxoazetidin-1- sulfonat (syn-isomer). Eluering av produkten genom "Amberlite HO-procentig etanol. IR- och NMR-spektra för denna pro- XAD-II"-kolonn utfördes med användning av dukt överensstämde med motsvarande spektra för produkten erhållen i exempel 131.
Exempel lU3 Natrium,trans-bensyloxíkarboxamido-H-karbamoyl-2-oxo- azetidín~l-sulfonat reducerades först och acylerades som i exempel 66. Därefter avlägsnades som i exempel 67 kloro- acetylgruppen för erhållande av natrium,§rag§-3-{2-(2- amino-Ä-tiazolyl)-2-fl-metyl-1-(p-nitrobensyloxikarbonyl)- etyloxiimíno]acetamidoš-Å-karbamoyl-2-oxoazetídin-l- sulfonat (szn-isomer).
IR v š::cm'1= zuoo, 1765, 1730, 1690, 1670 NMR (as-Dmso, ppm): 1,5o(6H, S, 2xcH3), 5,32(2H¿ 5, CO2CH2), 6,85(lH, S, àífl).
Exempel lüü På samma sätt som i exempel 133 framställdes trans-3-[É- (2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-mety1-1-karboxíetyloxiimino)- acetamidd]~ü-karbamoyl-2-oxoazetídín-1-sulfonsyra (sin- isomer).
IR v šâ:cm'1= 3280, 1760, 1660 NMR (dö-Dmso + D20, ppm); 1,61(6H, s, 2xcH3), 4,17(1H, d, J=3Hz, Cu-H), U,84(1H, d, J=3Hz, c3-H), 7,11(1H, s, áxfi).
Exempel lH5 cis-U-acetamidomety1-3-bensyloxikarboxamido-2-oxo- 10 15 20 25 30 35 _. A' :4 xßflfinvr" ._ -..<._ .,., av * 457 256 1 azetidin erhállen i referensexempel 50 omsattes på samma sätt som i referensexempel 91 för erhållande av gi§-3- {2-(2-kloroacetamído-U-tiazolyl)-2-[fi-metyl-l-(p-nitro- bensyloxikarbonyl)etyloxíimino]acetamido}-U-acetamído~ metyl-2-oxoazetídin (säg-isomer). 1H v :::6m'l= 5300, 1780-1730, 1650 NMR (de-DMSO, ppm): l,U9(}H, 5, CH3), l,5l(§H, S, CH5), 1,81(3H, S, cocflñ), N,55(2H, S, c1cH2), 5,20(1H, 0.0, J=6, 9Hz, 03-H), 5,32(2H, S, cozcng), 7,59 (1H, S, áâfl).
Ovan erhållna produkt sulfonerades på samma sätt som i exempel 70 för erhållande av natrium,g;§-3-{2-(2-kloro- acetamido-Uétíazolyl)-2-[l-metyl-l-(p-nitrobensyloxi- karbonyl)etyloxíimíno]acetamido}-H-acetamidometyl-2-oxo- azetidin-l-sulfonat (såg-isomer).
IR J §â:cm"1= 3350, 1780-1750, 1690-1630 NMR (d6~DMSO, ppm): l,52(6H, s, 2xCH3), l,8l(5H, S, 00003), u,35(2H, S, c1cH2), 5,2(1H, 0.0, Jé6, 902, 03-160, 5,31(2H, s, 0020112), 7,37(1H, s, Sf) E1ementarana1ys= c2uH2š01N7Naol2s2-2H2o= c(%) H(%) N(%) Ber. 37,82 3,8U 12,87 Funnet 38,0ü 3,71 12,87 Exempel lU6 På samma sätt som i exempel 67 framställdes natríum,3is- 3-{2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[l-metyl-l-(p-nitrobensyloxi- karbonyl)etyloxiimino]acetamido}-4-acetamídometyl-2-oxo- azetidin-l-sulfonat (sym-ísomer).
V KBr -1 IR maxcm = 3350, 1780-1730, 1680-1600. 10 15 20 25 30 35 457 256 % 128 NMR (dö-nmso, ppm)= 1,5(6H, S; 2xcH3), 1,7u(3H, S, cocnš), 5,15(1H, d.d, J=6, 9Hz, c3-H), 5,31(2H, S, cozcnz), 6,67(1H, S, äxfi), 9,29(1H, d, J=9Hz, cj-NH.
Elementaranalys: C22H2uN7O S -BHZO ll 2 C(%) H(%) N(%) Ber. 57,55 H,29 13,9M Funnet 37,56 U,l2 lU,03 Exempel lU7 På samma sätt som i exempel 133 framställdes 3i§-3-[2- (2-amino-U-tiazolyl)-2-(l-metyl-l-karboxietyloxiimina)- acetamido]-U-acetamidometyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsyra (sig-isomer).
:R v ä§:cm"1= 3525, 1770, 1720, 1670, 1635 NMR (dö-nmso, ppm): 1,H9(3H, s, CHB), 1,51(3H, s, CHB) 1,8(3H, s, cocnj), 5,17(1H, d.d, J=6, 9Hz,_c3-H), 7,o(1H, S, àxä), 9,35(1H, d, J=9Hz, c3-NH) Elementaranalysz cl5H2ON6o9s2-21/znzo C(%) H(%) N(%) Ber. 33,51 H,69 15,6u5 Funnet 33,70 ü,75- 15,33 Exempel 148 I en blandning av 15 ml tetrahydrofuran och 15 ml vatten löstes 216 mg gås-3-amino-4-ísopropyl-2-oxoazetidín och under iskylning och omröring tillsattes H38 mg natrium- vätekarbonat och 1,0 g 2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)- 2-(Z)-[l-metyl-l-(p-nitrobensyloxikarbonyl)etyloxiiminq]- acetylkloridhydroklorid. Blandningen omrördes vid rums- 10 15 20 25 30 35 Q, 1 457 256 Éemperatur under 2 timmar och reaktionsblandningen kon- centrerades vid reducerat tryck. Återstoden skakades med 30 ml vatten och 50 ml etylacetat. Etylacetatskiktet togs tillvara, tvättades med natriumvätekarbonatlösning och vatten i nämnd ordning och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet fråndestíllerades sedan vid reducerat tryck. Återstoden löstes i 2 ml N,N-dimetyl- formamid och sulfonerades som i exempel 70 under bildning av natrium,§i§-3-{2-(2-kloroacetamido-H-tiazolyl)-2-[1- metyl-l-(p-nitrobensyloxikarbonyl)etyloxiimino]acetamído}- 4~isopropyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (slnlísomer). max 3000-3250, 1770-1730, 1680, 1050 NMR (06-Dmso, ppm): 0,92(3n, 0, J=6Hz, CHB), 1,0u(3H, 0, J=6Hz, CHB), 1,M9(3H, S, cnš), 1,52(3H, S, cnš), 3,73(1H, 0.0, J=6, 7Hz, en-H), u,33(2H, S, Eicnz), 5,15(1H, 0.0, J=6, 9Hz, 05-H), 7,32(1H, s, °Åf).
IR V KBrcm_l: Elementaranalys: C2nH26ClN6NaOl1S2'2H2O c(%) H(%) N(%) Ber. 39,32 U,l2 ll,ü6 Funnet 39,57 3,82 ll,5U 'Exempel lU9 På samma sätt som i exempel 67 framställdes natrium,gi§- 3-{?-(2-amino-N-tiazolyl)~2-fl-metyl-l~(p-nitrobensyloxi- karbonyl)etyloxiiminojacetamidoz-Ä-isopropyl~2-oxo- azetidin-l-sulfonat (ggg-isomer).
IR V ïfi:cm"1= 3300, 1770-1730, 1670 NMR (06-Dmso, ppm)= 0,89(3H, 0, cH5), 1,03(3H, d, 0H5), 1,M9(5H, s, CHB), 1,52(3H, s, CH3), 5,31(2H, s, 0020112), amma, s, Sf).
Elementaranalys: C22H25N6NaOlOS2-2H2O lll 10 15 20 25 50 35 457 256 É 130 C(%) H(%) N(%) Ber. uo,2u u,u5 12,80 Funnet U0,l0 U,22 12,69 Exempel 150 På samme sänt som 1 exempel 133 framställdes ¿¿§-3-[2- (2~amino-U-tiazolyl)-2-(1-metyl-1-karboxíetyloxiimíno)- acetamido]-U-isopropyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsyra (älg- isomer).
NMR (ae-Dmso, ppm)= 3,7l(lH, d.a, J=6, 9nz,»cu-H), 5,13 (ln, a.a, J=6, 9Hz, c3-H), 6,9o(lH, 5, äxfi), 9,27 (lH, d, J=9HZ, C5-NH) Elementaranalysz Cl5H21N5O8S2'3H2O C(%) H(%) N(%) Ber. §Ü,8l §,26 13,53 Funnet 3U,51 Ä,96 13,25 Exempel 151 På samma sätt som i ekempel lU8 framställdes patrium,gi§- 3-{2-(2-kloroacetamido-U-tíazolyl)-2-[l-metyl-l-(p-nítro- bensylcxikarbonyl)etyloxiímind]acetamide?-U-metyl- karbamoyl-2-oxoazetidín-l-sulfonat (såg-isomer).
IR J ä::emfl= 3350, 1780, 1670 _ NMR (d6-DMSO, ppm): 1,52(6H, s, 2xCH3), 2,63(3H, d, J= SHZ, NHCH3), U,}3(2H, S, ClCH2), Ü,Ü}(lH, d, J=5HZ, ou-H), šj53(2H, S, co2cH2), 7,53(lH, e, àxfi) Elementaranalys: C23H23ClN7Na0l1S2°2H20 411 > 10 15 20 25 50 35 7,4;7h2se 131 C(%) H(%) N(%) Ber. 36,92 3,6U 13,10 Funnet 36,80 3,53 13,15 Exempel 152 På samma sätt som i exempel 67 framställdes natrium,Eŧ- 3-{2-(2-amino-U-tiazolyl)-2-[l-mety1-1-(p-nitrobensy1- oxikarbonyl)etyloxíimino]acetamidol-U-metylkarbamoyl-2- oxoazetidin-1-sulfonat (§lQ~isomer).
Ia v §§§0m"1= 3330, 1710, 1160 _ NMR (dö-DMSO, ppm): 1,H9(6H, s, 2xCH3), 2,60(3H, s, J=MÉzå NHCHB), M,38(1H, 0, J=5Hz, Cu-H), 6,86(1H, s, X ), 7TÉl(2H, br.s, NH2) Elementaranalysz C2lH22N7NaO11S2'2H2O c(%) H(%) N(Z) Ber. 37,55 3,90 1H,59 Funnet 37,5M 3,80 14,63 Exempel 153 På samma sätt som i exempel 133 framställdes §is-3-[2- (2-amino-U-tíazo1y1)-2-(1-metyl-1-karboxietyloxiimino)- acetamidq]-U-metylkarbamoyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsyra (såg-isomer).
IR V Kßrcm-1 max = 1800, 1650 NMR (06-nmsç, ppm)= 1,50(6fl, 0, zxcnš), 2,62(3H, 0, J=uHz, Nflcnš), u,uo(1H, 0, J=5nz, 0,-H), 5,33(1H, 0.0, J=5, 9HïI"c3-H), 7,16(1H, 0, Sxï), 7,83(1H, 0, J=uHz, ggcnš).
Elementaranalysz C1uHl8N6O9S2-21/2H2O *h 10 15 20 25 30 35 457 256 132 C(%) H(%) N(%) Ber. 32,11 U,U2 16,05 Funnet 32,39 U,3O 15,87 Exemgel l5Ä I 2 ml N,N-dimetylformamid löstes 2U0 mg §is-3-[2-(2- kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamidoj-U- (E)-styryl-1-(t-butyldimetylsilyl)-2-oxoazetidin (sån- isomer) och vid -100 C tillsattes 0,83 ml (l,58 M) svavelsyraanhydrid-N,N-dimetylformamidkomplexlösning.
Reaktionsblandningen fick stå under försegling vid 50 C under 2 dagar. Till lösningen sattes sedan 0,136 ml pyridin och därefter 100 ml eter. Eterskiktet kastades bort och den olösliga produkten löstes i en blandning av 20 ml vatten och 10 ml etanol och lösningen försattes med 10 ml "Dowex der 20 minuter. Hartset frànfiltrerades och filtratet kon- SOW"-harts (Na-form), varefter omrördes un- centrerades till cirka 20 ml, renades sedan genom kroma- XAD-2"-kolonn (elueringsmedel: 10 % EtOH) och lyofiliserades för erhål- tografi med användning av en "Amberlite lande av natrium,ci§-3-[2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)- 2-metoxiiminoacetamidoJ-H-(E)-styryl-2-oxoazetidin-l- sulfonat (sån-isomer).
IR v äS:cm'1=h5H5o, 1760, 1660 NMR (dö-Dmso, ppm): 5,6H(3H, S, ocnš), u,27(2H, s, c1cH2), u,65(1H, d.a, J=6, 7Hz, en-H), 5,3o(1H, d.a, J=6, 9az, c3-H), 7,11(1a, 5, àífl).
Elementaranalys: C19Hl7ClN5NaO 52-31/2H2O 7 c(%) H(%) N(%) Ber. 37,22 3,95 ll,U3 Funnet 37,09 3,82 l1,UU 4|. 10 15 20 25 30 35 .nasäwâšóll 133 Exempel 155 På samma sätt som i exempel ll framställdes natrium,3i§- 3-[2-(2-amino-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-U-(E)- styryl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (sån-isomer).
IR v â::@m'1= 3uoo,175s,166o NMR (dö-Dmso, ppm): 3,62(3H, S, ocH3), M,62(1H, d.d, J=6, 7Hz, ou-H), 5,25(1H, a.d, J=6, 9Hz, c3-H), Mum, S, S H> Elementaranalysz cl7Hl6N5Nao6s2-21/2H2o C(%) H(%) N(%) Ber. 59,38 U,O8 13,51 Funnet 39,29 4,03 13,5u Exempel 156 I 10 ml metanol suspenderades 175 mg av en gig- och trans-blandning (lzfl) av 3-azído-H-metoxikarbonylmetyl-2- oxoazetidin, varefter tillsattes 100 mg 10 1 palladium- på-kol. Suspensionen omrördes i vätgasatmosfär vid rums- temperatur under 30 minuter. Katalysatorn frånfiltrerades därefter och filtratet koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden löstes i 20 ml tetrahydrofuran och efter till- sats av 0,35 ml trietylamin tillsattes under iskylning och omröring 332 mg 2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2- metoxiiminoacetylkloridhydroklorid. Blandningen omrördes under iskylning under 15 minuter och därefter vid rumstem- peratur under l,5 timmar. Tetrahydrofuranen fråndestille- rades vid reducerat tryck och återstoden skakades med etylacetat och vatten. Etylacetatskiktet togs tillvara, tvättades med vatten och torkadades över vattenfritt natriumsulfat. Det koncentrerades sedan till torrhet vid reducerat tryck för erhållande av en gig- och trans- -r 10 15 20 25 30 35 457 256 1% blandning (l;U) av 3-[2-(2-kloroacetamido-U-tíazolyl)-2- metoxíiminoacetamido]-H-metoxikarbonylmetyl-2-oxoazetidin (syn-isomer) som ett pulver.
IR V :å:cm_l: 3350, 1750, 1730, 1670 Ovan erhållna produkt sulfonerades på samma sätt som i exempel 109 för erhållande av en gås- och §§an§-b1and- ning (lzü) av natrium,3-f2-(2-kloroacetamido-U-tiazo1y1)- 2-metoxiímínoacetamidqj-U-metoxíkarbonylmetyl-2-oxo- azetídín-1-sulfonat (sån-isomer).
KBr -1_ IR v maxcm 3U55, 1760, 1730, 1660 NMR (d6-DMSO + D20, ppm): U,88(d, J=2HZ, trans-CB-H), 5,35(d, J=5Hz, cis-C3-H).
Ovan erhållna produkt behandlades på samma sätt som i exempel ll för avlägsnande av den amínoskyddande gruppen.
På detta sätt erhölls en gås- och Egansfblandning (l:U) av natríum,3-{?~(2-amino-U-tíazolyl)-2-metoxiimínoacet- amído]-4-metoxikarbonylmetyl-2-oxoazetídín-1-sulfonat (sin-isomer).
IR v ::í6m"l; 3uoo, 1762, 1730, 1665 _ NMR (de-DMSO + D20, ppm): H,8U(d, J=2Hz, trans~C3-H), 5,§2(a, J=5Hz,.cis-cš-H), 6,88(1H, s, Sxf), Elementaranalysz Cl2HlnN5NaO8S2-2H2O c(%) H(%) N(%) Ber. ' _ 30,06 3,78 1Ä,6l Funnet 30,13 3,71 lH,H3 Exempel 157 Tillvägagångssättet i exempel lfll upprepades för sulfone- \J1 10 15 20 25 30 35 ns - 457 256 ring av trans-3~azido-4-metoxikarbonylmetyl-2-oxoazetidin erhållen i referensexempel 177 för erhållande av natrium, trans-3-azido-U-metoxikarbonylmetyl-2-oxoazetidin-l- sulfonat.
KBr -1 IR V cm max : }U25, 2125, 176%, 1750 Exemgel 158 I 5 ml N,N-dimetylformamid löstes 266 mg natrium,trans- 5-azido-U-metoxikarbonylmetyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat, varefter tillsattes 150 mg 10 % palladium-på-kol. Bland- ningen omrördes i vätgasatmosfär vid rumstemperatur under H5 minuter. Katalysatorn avskildes därefter genom filtre- ring och tvåttades med 5 ml N,N-dimetylformamid. Filtra- tet och tvättvattnen sammanfördes, varefter tillsattes 284 mg 2~(2-kloroacetamido-4-tiazolyl)-2-[l-metyl-l- (t-butoxíkarbonyl)etyloxiimino]ättiksyra, 110 mg N-hydr- oxibensotriazolmonohydrat och 150 mg dicyklohexyldi- karbodiimid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur un- der Ä timmar och fick sedan stå vid 50 C över natten.
Efter tillsats av 20 ml vatten avskildes den olösliga substansen genom filtrering och tvättades med 5 ml vatten.
Fíltratet och tvättvattnen sammanfördes och natriummono- metylditiokarbamat tillsattes. Denna blandning omsattes på samma sätt som i exempel ll för erhållande av natrium, trans-3-{2-(2-amino-U-tiazo1yl)-2-[l-mety1-l-(t-butoxi- karbonyl)-etyloxiimino]acetamidoš-Ä-metoxikarbony1metyl- 2-oxoazetidin-1-sulfonat (sïn-isomer).
IR 0 ââ:cm'É= 3u25, 1760, 1725, 1660 Under iskylning och omröring sattes 8U mg av ovan erhåll- na produkt till 2 ml trifluorättiksyra och blandningen omrördes under 3 timmar. Reaktionsblandningen koncentrera- des till torrhet vid reducerat tryck. Återstoden löstes i 5 ml vatten och renades genom kromatografi på "Amberlite 10 15 20 25 30 35 457“256 136 XAD-II" (elueríngsmedel: vatten och därefter 10-procentig etanol) och därefter på "Sephadex LH-20" (elueringsme- del: vatten). Det erhållna lyofilisatet löstes i 5 ml vat- ten och omrördes med 2 g "Dowex SOW"-harts (H-form) un- der 10 minuter. Hartset frånfíltrerades och filtratet lyo- filiserades för erhållande av §3ag§-3-[É-(2-amíno-U- tiazolyl)-2-(l~metyl-1-karboxíetyloxiimino)acetamido]- U-metoxikarbonylmetyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsyra (sån- isomer).
IR 0 äâ:em'1= 3575, 1760, 1725 NMR (D20, ppm): l,72(6H, s, 2xCH3), },2U(2H, m, Cu-CH2), },85(3H, S, COZCHB), U,6O(1H,Smâ Cu-H), 5,08(lH, d, J=2Hz, C3-H), 7,30(lH, s, Jâ ).
Exempel 159 Tillvägagångssättet i exempel lül tillämpades för sulfo- nering av sis-3-bensyloxikarboxamido-H-metoxiamino- karbonyl-2-oxoazetidin erhâllen i referensexempel 178 för erhållande av natrium,gi§-3-bensyloxikarboxamido-U- metoxiaminokarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
IR V ïâ:cm'l= 3270, l76o, 1680 Elementaranalys: Cl3HluN3NaO8S-ll/2H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 35,97 4,06 9,95 Funnet 36,99 U,06 9,97 Exempel 160 På samma sätt som i exempel lüj framställdes natríum,gŧ- 3-{è-(2-amino-H-tiazolyl)-2-[l-mety1-l-(p-nitrobensyloxí- karbonyl)etyloxiimino]acetamido}-4-metoxiaminokarbony1- 2-oxoazetidin-1-sulfonat (ggn-isomer). 10 15 20 25 30 35 457 256 137 IR »/$â:cm'1= suoo, 1775, 1730, 1680 NMR (06-nmso, ppm)= 1,51(6H, S, zxcflš), 3,57(5H, S, OCH5), M,33(1H, d, J=6Hz, ou-H), 5,36 (2H, S, COZCH2), 6,8}(lH, S, àxà) Elementaranalys: C2lH N NaO S -2H2O 22 7 12 2 c(%) H(%) N(%) Ber. 36,68 3,81 14,26 Funnet 36,68 U,ll lU,28 Exempel 161 På samma sätt som i exempel 155 framställdes 2i§-3-f2- (2-amino-U-tiazolyl)-2-(1-metyl-1-karboxietyloxiimíno)- acetamidq]-Ä-metoxiaminokarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfon- syra (älg-isomer).
IR v äâícm" 1 3280, 1770, 1730, 1670 NMR (dö-DMSO, ppm): l,52(6H, S, ZXCHB), 3,60(3H, S, OCH3), Ä,3U(1H, d, J=6HZ, Cu-H), 5,38(1H, d.d, J=6, 9Hz, 03-H), 7,1u(1H, S, áäfl), 9,02(1H, d, J=9Hz, 03-NH) l . . 1 Elementaranalys. CluHl7N6QlOS2 2 /2H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 31,23 U,l2 15,61 Funnec 31,06 3,96 15,u0 Exempel l62_ Tíllvägagångssättet i exempel 70 tíllämpades för sulfone- ring av gås-3-{2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-[1- metyl-l-(p-nitrobensyloxikarbonyl)etyloxiiminq]acetamid0}- Ä-cyanomety1-2-oxoazetidin (ägg-ísomer) erhållen i yefe- rensexempel 181. På samma sätt som i exempel 67 avlägsna- 10 15 20 25 30 35 457 255 138 des den amínoskyddande gruppen från ovan framställda pro- dukt för erhållande av natrium,gi§-3-{É-(2-amino-U- tiazolyl)-2-[1-metyl-l-(p-nitrobensyloxikarbonyl)etyl- oxiiminq]acetamido}-U-cyanomety1-2-oxoazetídin-1-sulfonat (s n-isomer).
IR V šš:cm"l; 3020, 2250, 1765, 1670, 1620, 1520, 1305, 1280, 1050 2 Exempel 163 Pâ samma sätt som i exempel 133 framställdes gi§-3-[2- (2-amino-U-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-karboxietyloxiimino)- acetamido]-N-cyanometyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsyra (§1g- isomer).
IR V ââ:cm'l= 3290, 2250, 1775, 1655 NMR (06-DMso, ppm)= 1,56(6H, s, 2xcH3š,H5,29(1H, d.d, J=6, 9Hz, 03-H), 7,07(1H, S, )( ), 9,n2(1H, d. J=9HZ, C3-NH).
Elementaranalysz CluHluN6O8S2~2l/2H2O c' H N Ber. 33,27 ü,l8 16,63 Funnet 33,57 0,01 16,28 Exempel 164 I 20 ml metylenklorid löstes 708 mg l-metyl-lH-tetrazol- 5-yltioättiksyra erhållen i referensexempel 183. Under is- kylning tillsattes 806 mg tionylklorid och blandningen upphettades under återflöde under l timma. Reaktions- blandningen koncentrerades sedan vid reducerat tryck och återstoden löstes i 10 ml metylenklorid. 10 15 20 25 30 35 457 256 139 I en blandning av 50 ml tetrahydrofuran, 50 ml metylen- klorid och 0,5 ml pyridín löstes 1 g ci§-3-(p-nitrobensyl- oxikarboxamido)-Ä-hydroximetyl-2-oxoazetidin erhållen en- ligt referensexempel 182. Därefter tillsattes droppvis vid rumstemperatur den ovan beredda lösningen innehållande sy- rakloríd. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under U timmar och extraherades med etylacetat-tetrahydrofuran (5:l). Extraktet tvättades med BN saltsyra, mättad natríum- vätekarbonatlösning och mättad natriumkloridlösning i nämnd ordning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden rena- des medelst kolonnkromatografi på sílikagel (si1ikagel:- IUO gg elueringsmedel: etylacetat och därefter etylacetat- metanol (8:l och slutligen H:l)) för erhållande av 152 g ci§-3-(p-nítrobensyloxikarboxamído)-U-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)tioacetoximetyl-2-oxoazetídin. Denna pro- dukt sulfonerades på samma sätt som i exempel 1Ul för er- hållande av natrium,gi§-3-(p-nitrobensyloxikarboxamido)- U-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tioacetoximety1-2-oxoazetídin- l-sulfonat. maxcm' = zuøo, 3320, 1760, 1730, 1685 NMR (dö-DMso, ppm): 3,98(3H, s, N-cH3), M,9o(1H, d.d, J=6, 9Hz, 03-H),' Elementaranalys: C16Hl6N7Na0l0S2'H2O C(%) H(%) N(%) Ber. 53,63 3,17 17,16 Funnet 33,42 5,05 17,17 Exemgel 165 I en blandning av 20 ml tetrahydrofuran och 20 ml vatten löstes 1,02 g natrium,§i§-3-(p-nitrobensyloxikarboxamido)- H-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tioacetoximetyl-2-oxoazetidin- l-sulfonat, varefter tillsattes l g 10 % palladium-på-kol. m". . 10 15 20 25 30 35 457 256 mo Blandningen omrördes i vätgasatmosfär under 5 timmar. Ka- talysatorn frånfiltrerades och filtratet gjordes neutralt med natriumvätekarbonatlösning och tvättades 2 gånger med etylacetat. Till vattenskiktet sattes 30 ml tetrahydro- furan och under iskylning tillsattes 356 mg natriumväte- karbonat och därefter 1,16 g 2-(2-kloroacetamido-U- tiazolyl)-2-(l-metyl-1-benshydryloxikarbonyletyloxiimino)- acetylkloridhydrokloríd. Blandningen omrördes under iskyl- ning under l timma och efter tillsats av N76 mg natrium- monometylditiokarbamat omrördes blandningen vid rumstem- peratur under l timma. Reaktionsblandningcn tvättades 2 gånger med eter och koncentrerades. Återstoden renades medelst kromatografi med användning av en "Amberlite XAD-II"-kolonn (elueringsmedel: vatten, 20-procentig etanol och sedan 30-procentig etanol) och lyofiliserades sedan för erhållande av natrium,ci§~3-få-(2-amino-H- tíazolyl)-2-(l-metyl-l-benshydryloxikarbonyletyloxiimino)- acetamido]-U-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tioacetoximetyl- 2-oxoazetidin-l-sulfonat (älg-ísomer).
K Br -l_ IR 9 maxcm . 3320, 1760, IYHO, 1670 I 2,5 ml anisol suspenderades 5Ä5 mg av ovan erhållna pro- dukt och under kylning till -12° c tillsattes 12 ml cri- fluorättiksyra. Blandningen omrördes vid mellan -10 och -120 C under 30 minuter, varefter tillsattes H0 ml eter och 20 ml hexan. Den resulterande fasta fällningen tvätta- des 3 gånger med 60 ml portioner eter och löstes därefter i H0 ml vatten. Efter tillsats av natriumvätekarbonat filtrerades blandningen. Filtratet koncentrerades och re- nades medelst kromatografi med användning av en "Amberlite lyofiliserades för erhållande av cis~3-f2-(2-amino-U- XAD-II"-kolonn (elueringsmedel: vatten) och tiazolyl)-2-(l-metyl-l-karboxietyloxiimino)acetamidšPU- (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tioacetoximetyl-2-oxoazetídin- 1-sulfonsyradinatriumsalt (syn-isomer). 10 15 20 25 30 35 457 256 141 IR Q š::cm“1: ßhoo, 1760, 1680 NMR (dö-DMSO, ppm): l,38(3H, s, CH3), l,U3(3H, s, CH3), 3,97(3H, S, N-CHB), 5,27(1H, 0.0, J=6, 932, CB-H), 6,77<1H, S, fñï>.
Exemgel 166 I en blandning av 30 ml tetrahydrofuran och 15 ml vatten löstes 2,56 g gis-3-bensyloxikarboxamido-2-oxoazetidín- H-karboxylsyra erhållen enligt referensexempe] 68, varef- ter tillsattes 895 mg natriumvätekarbonat, 2,23 g 1-ety1- 3-(3-dimetylamínopropyl)karbodiimídhydrok1orid och 3,62 g alaninbensylester-p-to]uensulfonat. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 12 timmar. Reaktionsblandningen extraherades med etylacetat-tetrahydrofuran (2:l) och extraktet tvättades med vatten, BN saltsyra (2 gånger), mättad natriumvätekarbonatlösning och natríumkloridlös- ning i nämnd ordning och torkades över vattenfritt magne- siumsulfat. Lösningsmedlet fråndestillerades och återsto- den underkastades kolonnkromatografi på silikagel fsilika- gel: H50 g; elueringsmedel: kloroform-etylacetat (lzl) och därefter kloroform-etylacetat-metanol (20:20:l och därefter l0:l0:l)] för erhållande av díastereomerer (Qg§g- och alfa-former; jfr. referensexempe1_39) av gig- 3-bensyloxikarboxamido-H-[1-(L)-bensyloxikarbonyletyll- aminokarbonyl-2-oxoazetídin¿ Dessa produkter sulfonerades på samma sätt som i exempel lül för erhållande av ggta- och'al§a-formerna av natrium, gås-3-bensyloxikarboxamido-H-[l-(L)-bensyloxikarbonyl- 6 etyl]amínokarbonyl-2-oxoazetidín-1-sulfonat.
Beta-form KB m8. 1 IR v ícm" = 3500, 1770, 1735, 1690, 1660 . .1 Elementaranalys. C22H22N3NaO9S 1 /2H2O M, 10 15 20 .25 BO 35 142 c(%> H(%) N(%) Ber. 07,65 u,5h 7,58 Funnet u7,55 h,53 7,MH Alfa-form IR v KB”cm'l= 5300, 1770, 1695, 1660 max Elementaranalys: C22H22N3NaO9S-ll/2H2O c(%) H(%) N(%) Ber. u7,65 u,5M 7,58 Funnet U7,5l U,U5 _?,H7 Exempel 167 På samma sätt som i exempel 66 reducerades Qetâ- och êlåâ- formerna av natrium,gi§-3-bensyloxikarboxamido-ü-[l-(L)- bensyloxikarbonyletyl]amínokarbonyl-2-oxoazetidin~l- sulfonat till Qgtâ- och glââ-formerna av natrium,§i§-3- amino-U-@:(IJ-karboxietyllamínokarbonyl-2-oxoazetidín-l- sulfonat. Dessa produkter acylerades som i exempel 66 och därefter avlägsandes kloroacetylgruppen som i exempel 67 för erhållande av QÉEÉÄ och glfg-formerna av natrium,gi§- 3-{2-(2-amino-H-tíazolyl)-2-[l-mety1-l-(p-nitrobensyloxi- karbonyl)etyloxiíminq]acetamidog-U-[l-(L)~karboxíetyl]- aminokarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (sig-isomer).
Beta-form IR v :::cm'1= zuoo, 1775, 1730, ¿665 Alfa-form IR V :š:cm'1; 3400, 1780, 1730, 1670 Exempel 168 Pâ samma sätt som i exempel 133 framställdes beta- och 10 15 20 25 1u É 457 256 alfa-formerna av cis-3-få-(2-amino-U-tiazolyl)-2-(l-metyl- l-karboxietyloxíimino)acetamído]-H-[l-(L)-karboxíetyl]- aminokarbonyl-2~oxoazetidin-1-sulfonsyra (syn-isomer).
Beta-form IR 1/ä§:cm'l= 3300, 1770, 1720, 1665 NMR (06-Dmso, ppm)= 1,27(5H, 0, J=7Hz, cH5>, 1,51(6H, s, zxcnš), u,u8(1H, 6, J=6Hz, 04-H), 5,u5(1H, a.a, J=6, 10Hz, c3-H), 7,1u(1H, s, S ).
Alfa-form IR v §::cm'1; 5300, 1775, 1720, 1670 NMR (dö-0Ms0, ppm>= 1,25(3H, 0, J=7Hz, cnj), 1,51(6H, S, zxcnš), u,u8(1H, 0, J=6Hz, ca-H), 5,3u(1H, a.a, J=6, 9Hz, 05-H), 7,23(1H, S, àxë).
Exempel 169 - 175 §i§-3-[bL-2-(2-aminotiazol-H-yl)-2-ammoníoacetamido]-H- metoxikarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat omsattes med i efterföljande tabell angivna acyleringsmedel för erhål- lande av motsvarande natrium,gi§-3-[bL-2-acylemído-2- (2-aminotiazol-N-yl)acetamiddj-ü-metøxikarbonyl-2- azetídinon-1sulfonatföreningar, vilka även är angivna med formel i tabellen. '4s7 256 144 ^=-m»H0Nwfl».w.mHvm».@ .^=|no.Nm@"~.ø m@[email protected] Hfinpfln »_ aouwom w @=.m .^oo=o| .m.=Hvo=.m .M .um fi .^=-=@ .wmwuw .w «@mn.mfiv omofl ,om~fi mw@=m>c« mm.= w .ann .^n:ooøO .m|w@wn .oæwfi .@=mfi copwom mwfi .mnvß>.n w [email protected] “^o@N=Om=@ .oæmñ .mfiwfl mmwoum :ms Høoommmo _ .N=~ufi .U mwwm.=~vH=.N .omwfl .OJNH mfifl .xw w ßmnm .^oo~m0m=Q.Nm~"fi.» .owßfi .mßßfi N fi som mums .mÜmHÄ .m nfll.. Äommv .oozm Änmš mEEmw m _ mznow o oo nmmflm xmE i mä xwcwu ÉE w .Tao > nmøooo mzonïmäå -mn Hwøws Esnuxwnw Esnuxmam m zwm nwcoflp umwcwn .Hc :mzz :mw uxsuomm |xmmn |wfl>om .xo '7* 2556 145 ^m|m|HoNmfi@ .m.mHv~>^w .^zoomw=.m mmofl .:Hvoz.m .^m|mu.Nm@"w~ø.mHV .mmmfi nowwfi . wmpmfi nm.m w æmnm .^m|=u“Nm@"w .ommfi .oo=H man »pnsu Hooo ANH .@.=Hv~m.z w ww.= .^mmOoou .Oflmfl .owwfi Iwouomznm moummz mmu-w-nmQ _ hm m@«@.mnv=>.n å [email protected] .owwfi fløßßfi mmo cmwmcms duo» .^| ~^mm@vo|.w.m@vH=.H "^oNav .Oo=ß "^»mxv øpfiø ^:|m«HoNmfi».m.mAv-^@ .^=|[email protected]@~@.@ ¶@fl@.mHv Owøfl , =m.m á Hznm .^zoomo-.m.mHV .ommfi qoæmfi N~.m .^m-:u.N=@"w.@ .mflflp .omnfi .omzfl .mfiVmm.= Û om.: .^m:oooomz “øwmfl .omwfl ¶ o>H .m.mmv~>“n .^[email protected] .@n>H .owßfi -onmoum opflu fioovommu [email protected]>.m w @@.m "AONQV .oozm "^@mxv m n 0% .Hwwfim suxms: mz owüo ÄH |wufl eaamv H nmoooo mzou|mo|m|æW |wQ Hwvwe Esnuxmam Eznpxwnw m zmm xmcoflu nmwcfin mc nmäz :NH nxwwh uwflhom .xm vxscoha Amnmufioumflu .w «@mn.=fiv~N_@ q o~.@ .^"0m..Nm~fi"[email protected]=:"m .AHUM m .m mmofi .NmNfl"h“@.mHvoo.@ .^zoO:o- .omwfi .owwfl o .w.mñVo=.m .^m-nO.Nm@"fi.U MUWD .OQMH .OÉJH m/ \m .mfivJm.m w æm.m ^^m-=U.Nm@"h .owmfi .owmfi xøuo/ O _ .U @@mß.mHvfim.= M 00.1 .^mmooo0 .mwßfl .ofizm ooomzum øpfiu m mßfl ,; .W ~@mß.mß,m>.n Q [email protected] ÜAONQV .oozn "^§mxv . ^mfm-fi0Nmfip _ ¶_ _. _ M .w«mHvm@.@ .^m|n0.N:@“~ mflw hmmofi o 1 å møfiiflvoim .w 24. .äga _32 .moi QS .wmmuwav @@mQ.mHv=m.= à fiæflq .owmfl noßmfi .-N=Q«mO«o@o@z"m .am 0 NNH finmoooo fiw «ømn.mnv@~.n w =@^n .owmfl .oßßfi fl som @ N ~ . mäëmw ^|~mo-~=u|.Nmm"w.»qm:v:m.N "Ao av Corn .^&mmV /D m Cu m om nmmfiw n¿ xme az om/ 0 _ nl Emm w H|e0 > w_% må -mcfip nu mmoooo [email protected]/ N. -mn Hwuws Å.. Esnuxwmw Eshuxmmm m . 2 m swcofiu xwwcwn .Hc |m2z nmH » pxsøoum |xmmn |mfl>om. .xw 10 15 20 25 30 35 ' M7 I 457 255 Exemgel lYÄ På samma sätt som i exempel lH5,framställdes natrium,¿i§- 3-[2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-(l-metyl-l-bens- hydryloxikarbonyletyloxiimíno)acetamido]-M-karbamovloxi- metyl-2-oxoazetídín-l-sulfonat (sin-isomer).
IR V KBrcm_l: max BUOO, 1750, 1720 Exempel 175 På samma sätt som i exempel 67 framställdes natrium,ci§- 3-[2-(2-amíno-U-tiazolyl)-2-(l-metyl-l-benshydryloxi- karbonyletyloxiimino)acetamido]-ü-karbamoyloximetyl-2- oxoazetidin~l-sulfonat (sin-isomer).
R V xßr -1 I maxcm : 1760, 1720, 1670 Exempel 176 Till l ml anisol sattes 250 mg natrium,ci§-3-[2-(2-amino- H-tiazolyl)-2-(l-metyl-l-benshydryloxikarbonyletyloxi- imino)acetamido]-U-karbamoyloximetyl-2-oxoazetidin-l- sulfonat (sïn-isomerj och under omröring vid 7200 C till- sattes droppvis 5 ml trifluorättiksyra. Blandningen omrör- des vid -150 C under 30 minuter, varefter 10 ml eter och 10 ml petroleumeter tillsattes. Det resulterande pulvret utvanns genom centrifugering och löstes i vatten. Till 50W“-harts (H-form), varefter företogs omröring. Hartset frånfiltrerades och filtratet lösningen sattes "Dowex koncentrerades och renades genom kromatografi med använd- ning av "Amberlite XAD-II" (elueringsmedel: vatten, 100 ml; 10 % etanol, 100 ml; 30 % etanol, 100 ml och där- efter Ä0 % etanol, 50 ml) och fraktionerna med 30 % etanol och 40 % etanol lyofiliserades för erhållande av cis-3-[2-(2-amino-U-tiazolyl)-2-(l-metyl-l-karboxietyloxi- imino)acetamido]-U-karbamoyloximetyl-2-oxoazetidin-l- 457 256 148 sulfonsyra (s n-isomer).
IR v šÉ:cm'1: 1760, 1710, 1630 NMR (dö-nmso, ppm)= 1,51(6n, S, zxcnö), 7,o1(1H, S, fxf), 9,23(1H, d, J=9flz, c3-NH) ' På samma sätt som i ovanstående exempel skulle följande föreningar kunna framställas: Dínatríumsaltet av cís-3-[É-(2-amino-Ä-tiazolyl)-2- karbøximetyloxiiminoacetamidoleü-acetoximetyl-2-oxo- azetidin-l-sulfonsyra (syn-isomer).
Dinatriumsaltet av cis-3-[2-(2-amíno-H-tiazolyl)-2-(1- metyl-1-karboxíetyloxiimino)acetamídq]-U~acetamidometyl- 2-oxoazetidín-1-sulfonsyra (syn-isomer).
Dinatriumsaltet av cis-3-[2-(2~amino-U-tiazo1yl)-2- karboximetyloxiimínoacetamid0]-U-acetamidometyl-2-oxo- azetidin-1-sulfonsyra (syn-ísomer).
Dinatriumsaltet av cis-3-[Q-(2-amino-Ä-tíazolyl)-2-(l- metyl-1-karboxietyloxfïmino)acetamido]-U-isopropyl-2- oxoazetidin-lfsulfonsvra (syn-isomer).
Dinatríumsaltet av cís-3-[É-(2-amino~ü-tiazolyl)-2~(l- metyl-1-karboxietyloxiimindacetamido:}U-metoxíkarbonyl- metyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsyra (syn-isomer).
Dinatríumsaltet av cis-3-tå-(2-amino-H-tiazolyl)-2~(l- metyl-1-karboxietyloxiimino)acetamído]-ü-mety1karbamoyl- 2-oxoazetidín-l-sulfonsyra (syn-isomer).
Referensexemgel 1' Under iskylning och omröríng sattes 6,7 ml propylenoxíd och därefter 3,2U g karbobensoxiklorid till en lösning av 2,9H g cís~3-amino-l-(2,H-dimetoxibensyl)-2-oxoazetidin- 10 15 20 25 30 35 * M9 å 457 256 M-karboxylsyrametylester i 12 m1 metylenklorid. Reak- tionsblandningen omrördes under 30 minuter vid rumstem- peratur. Lösningsmedlet fråndestillerades i vakuum, eter sattes till återstoden och de utfallda kristallerna uppsamlades genom filtrering och gav gi§-3-bensyloxi- karboxamido-l-(2,4-dimetoxibensyl)-2-oxoazetidin-M- karboxylsyrametylester, smp. 115 - 1160 C.
Elementaranalys: C22H2uN2O7 C(%) H(%) N(%) Ber. 61,67 5,65 6,514 Funnet 61,6U 5,67 6,H9 Referensexempel 2 En lösning av 2,7 g cis-3-bensyloxikarboxamido-l-(2,M- dímetoxibensyl)-2-oxoazetidin-U-karboxylsyrametylester i 150 ml acetonitril upphettades till 90 - 950 C i kväv- gasflöde under omröring och 55 ml av en vattenlösning in- nehållande 2,73 g kaliumpersulfat och 1,65 g dikalium- fosfat tillsattes droppvis. Vid slutet av den droppvisa tillsatsen omrördes.b1andningen vid nämnda temperatur un- der 3 timmar. Under kylning tillsattes dikaliumfosfat för reglering av pH-värdet till 6 - 7 och acetonitrilen och vattnet frândestillerades därefter i vakuum. Äter- stoden löstes i kloroform och lösningen tvättades i tur och ordning med vatten och natriumkloridlösning. Kloro- formlösningen torkades över vattenfritt natríumsulfat och lösningsmedlet fråndestillerades i vakuum. Återstoden underkastades kolonnkromatografi på silikagel. Eluering med etylacetat gav cis-3-bensyloxíkarboxamido-2-oxo- azetidin-H-karboxylsyrametylester, smp. 127 - 1280 C.
Elementaranalys: Cl3HluN2O5 10 15 20 25 30 35 150 i 457- 256 C(%) H(%) N(%) Ber. 56,11 5,07 10,07 Funnet 56,03 5,01 9,99 Referensexempel 3 Till en suspension av 0,8 g cis-3-bensyloxikarboxamido- 2-oxoazetidin-U-karboxylsyrametylester i 20 ml etanol sattes 0,8 g 5 % palladium-på-träkol och katalytisk re- duktion utfördes vid atmosfärstryck under omröring. Sedan upptagningen av väte hade avstannat avlägsnades katalysa- torn genom filtrering. Filtratet koncentrerades i va- kuum och kvarvarande olja fick stå under kylning. De ut- fällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och gav 0,33 5 (92 %) g§§-3-amino-2-oxoazetidin-N-karboxylsyra- metylester, smp. 59 - 610 C.
Elementaranalys: C5H8N2O3 c(%) H(%) N(%) Ber. Ul,66 5,59 l9,flü Funnet_ u1,5u 5,59 19,67 Referensexemgel U Under iskylning och omröring sattes 6 ml av en vatten- lösning innehållande 288 mg cis-3-amino-2-oxoazetídin- N-karboxylsyrametylester och 561 mg natriumvätekarbonat till en suspension av 1,18 g 2-(2-kloroacetamído-Ä- tiazolyl)-2-metoxíiminoacetylklorid (sin-isomer) i 10 ml tetrahydrofuran. Sedan blandningen omrörts under 2 tim- mar vid rumstemperatur fråndestillerades lösningsmedlet i vakuum för kvarlämnande av en rest, som stelnade, vat- ten tillsattes, varefter företogs filtrering och de upp- samlade kristallerna tvättades i tur och ordning med vatten och etanol för erhållande gi§-3¿[2-(2-k1oroacet- 10 15 20 25 30 55 151 , 457'256 i àmido-U-tiazolyl1-2-metoxiiminoacetamidd]-2-oxoazetidin- H-karboxylsyrametylester (syn-isomer), smp. 270 - 2750 C (sönd.).
Elementaranalysz Cl3HluC1N5O6S cw.) H(%) N(%> Ber. 38,66 3,u9 17,35 Funnet 38,50 3,78 17,25 Referensexemgel 5 Under isky1ning~och omröring sattes 250 ml av en vatten- lösning innehållande 2,65 g natriumborhydrid till en lös- ning av 12 g gig-3-bensyloxikarboxamído-l-(2,U-dimetoxi- bensyl)-2-oxoazetidin-U-karboxylsyrametylester i 500 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandningen omrördes under 5 timmar vid rumstemperatur. Tetrahydrofuranen fråndestil- lerades i vakuum, vatten sattes till återstoden och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och torkades, varigenom erhölls 9,8 g (87 %) §is-5-bensy1- oxikarboxamido-l-(2,U-dimetoxibensyl)-Ä-hydroximetyl-2- oxoazetidin; smp. 129 - 1310 C.
Elementaranalys: C2lH2uN2O6 C(%) H(%) N(%) Ber. 62,99 6,0ü 7,00 Funnet 62,78 5,91 7,05 Referensexemgel 6 Under omröring vid OO C sattes 5,8 ml pyridin och 2,0H ml acetylklorid därefter droppvis till en lösning av 5,1 g gis-3-bensyloxikarboxamido-1-(2,U-dimetoxibensyl)-U- hydroximetyl-2-oxoazetidin i 50 ml metylenklorid. Sedan reaktionsblandningen omrörts under 30 minuter fråndestil- 10 15 20 25 30 35 457 256 152 lerades lösningsmedlet i vakuum. Återstoden underkastades kolonnkromatografi på silikagel under eluering med etyl- acetat under bildning av 5,H5 g (96 %) ci§-U-acetoxi- metyl-3-bensyloxikarboxamido-l-(2,4-dimetoxibensyl)-2- øxoazetiain, amp. 110 ~ 111° c.
Elementaranalys: C23H26N207 C(%) H(%) N(%) Ber. 62,u3 5,92 6,33 Famnet 62,26 5,68 6,07 Referensexempel 7 En lösning av ü,862 g cis-H-acetoximetyl-3-bensyloxi- karboxamido-l-(2,4-dimetoxibensyl)-2-oxoazetidin i 275 ml acetonítril upphettades till 80 - 850 C i kvävgas- flöde under omröring. Till lösningen sattes droppvis ll0 ml av en vattenlösning innehållande 4,752 g kalium- persulfat och 2,871 g dikaliumfosfat. Vid slutet av den droppvisa tillsatsen omrördes blandningen vid 900 C under 2,5 timmar. Under kylning tillsattes dikaliumfosfat för inställning av pH-värdet till mellan 6 - 7 och aceto- nitrilen och vattnet fråndestillerades under vakuum. Klo- roform sattes till återstoden och det olösliga materialet uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och kloroform i nämnd ordning och torkades, varigenom erhölls cis-U-acetoximetyl-3-bensyloxikarboxamido-2-oxoazetidin, smp. 137 - 138° c.
Elementaranalys: ClnHl6N2O5 C(%) H(%) N(%) Ber. 57,53 5,52 9,59 Funnet 57,38 5,53 9,58 10 15 20 25 30 35 45T°256 153 Referensexempel 8 Till en suspension av 1,ä6 g gig-U-acetoximetyl-3-bensyl- oxikarboxamido-2-oxoazetidin i 50 ml etanol sattes 1,5 g 5 % palladium på träkol och blandningen underkastades ka- talytisk reduktion vid atmosfärstryck under omröring.
Reaktionen hade avslutats efter 30 minuter. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och filtratet koncentrerades under vakuum, varigenom erhölls 750 mg (95 %) gis-H- aoetoximetyl-3-amino-2-oxoazetidin som en färglös olja.
IR V $:íandadcm"1= 3300, 1770-1710 NMR (CDC13, ppm): l,83(br.s, -NH2), 2,l(s, -Cnö), 3,6-u,1(m, -cH2-), 4,1-u,8(m, 03-Hjocn ou-H), 6,0-6,5(br.s, NH) Referensexempel 9 Under iskylning och omröring sattes 12 ml av en vattenlös- ning innehållande 632 mg cis-U-acetoximetyl-3-amino-2- oxoazetidin och 1,122 g natriumvätekarbonat till en sus- pension av 2,36 g 2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2- metoxiiminoacetylklorid (sin-isomer) i 20 ml tetrahydro- furan. Blandningen omrördes under 2 timmar vid rumstempe- ratur och lösningsmedlet fråndestillerades därefter i va- kuum för kvarlämnande av en återstod, som fick stelna.
Vatten sattes till den stelnade återstoden, varefter före- togs filtrering. De uppsamlade kristallerna tvättades i tur och ordning med natriumvätekarbonatlösning, vatten och eter och torkades, varigenom erhölls Ei§fN-acetoxí- metyl-3-[2-(2-kloroacetamido-N-tiazolyl)-2-metoxiimino- acetamido]-2-oxoazetidin (sån-isomer), smp. 180 - 1900 C (sönd.).
Elementaranalys: C1uGl6ClN5O6S 10 15 20 25 '30 35 457-256 154 C(%) H(%) N(%) Ber. H0,2H 3,86 16,76 Funnet 39,89 5,67 16,60 Referensexempel 10 Under iskylning och omröring sattes 1,9U g metansulfonyl- klorid till en lösning av 4,5 g gi§-3-bensyloxikarbox- amido-1-(2,U-dimetoxibensyl)-Ä-hydroximetyl-2-oxoazetidin i 30 ml pyrídin. Blandníngen omrördes under 30 minuter vid rumstemperatur och 100 ml etylacetat och 50 ml vatten sattes till reaktionsblandníngen, som därefter surgjordes med utspädd saltsyra. De utfällda kristallerna uppsamla~ des genom filtrering och filtratet separerades i vatten- skikt och organiskt skikt. Det organiska skíktet koncentre- rades i vakuum, vatten sattes till återstoden och de re- sulterande kristallerna uppsamlades genom filtrering och sammanfördes med ovan erhållna kristaller. De kombinerade kristallerna tvättades i tur och ordning med natriumväte- karbonatlösning, vatten och eter och torkades, varigenom erhölls 5,0 g (93 %) gig-3-bensyloxikarboxamido-l-(2,H- dimetoxibensyl)-U-metansulfonyloxímety1-2-oxoazetidin, smp. 140 - 1M1° 0.
Elementaranalys: C22H26N208S C(%) H(%) _ N(%) Ber. 55,22 5,M8 5,85 Funnet 55,16 5,40 5,61 Referensexemgel ll En lösning av 5,83 g cis-3-bensyloxikarboxamido-l-(2,H- dimetoxibensyl)-U-metansulfonyloximetyl-2-oxoazetidin i 200 ml acetonitril upphettades till 80 - 850 C i ett flö- de av kvävgas under omröring. Till lösningen sattes droppvis 80 ml av en vattenlösning innehållande 3,U6 g 10 15 20 25 30 35 155 457 256 kaliumpersulfat och 2,09 g dikaliumfosfat. Vid slutet av droppvisa tillsatsen omrördes blandningen vid 85 - 90° C under 3 timmar. Lösníngsmedlet fråndestillerades därefter under vakuum, 200 ml vatten sattes till återstoden och de resulterande kristallerna uppsamlades genom filtre- ring, tvättades med vatten och eter i nämnd ordning och torkades, varigenom erhölls gi§~3-bensyloxikarboxamido~ H-metansulfonyloximetyl-2-oxoazetidin, smp. 132 - 1530 C.
IR V KBrcm_l: max 3325, 1770, 1690 Referensexempel 12 Till 55 ml metyletylketon sattes l,Ä g cis-3-bensyloxi- karboxamido~U-metansulfonyloximetyl-2-oxoazetidín och H,2 g natriumjodid och blandningen omrördes under 2 tim- mar vid 90° C och därefter under 12 timmar vid 600 C.
Lösningsmedlet frândestillerades därefter i vakuum. Åter- stoden skakades väl med 100 ml vatten och 50 ml kloroform och det olösliga materialet uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och kloroform i nämnd ordning och torkades, varigenom erhöll cis-3-bensyloxikarboxamido-H- jodometyl-2-oxoazetidin, smp. 160 - 1620 C.
Elementaranalys: C H IN 0 12 15 2 5 c(%) H(%) N(%) Ber. uo,o2 5,6u 7,78 Funnet 40,26 5,6U 7,93 Referensexemgel 13 Till en lösning av 103,5 mg natrium löst i 9 ml metanol sattes 522 mg 1-metyl-5-tetrazolylmerkaptan och bland- ningen omrördes under 15 minuter vid rumstemperatur.
Metanolen fråndestillerades under vakuum och 12 ml N,N-di- 10 15 20 25 ,30 35 1 4s7'2se 156 å metylformamid sattes till återstoden för att lösa upp denna. Till den resulterande lösningen sattes 900 mg gig-3-bensyloxikarboxamido-4-jodometyl-2-oxoazetidin och blandningen omrördes under 19 timmar vid rumstemperatur.
Till reaktionsblandningen sattes 100 ml vatten och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och tvättades med vatten och eter i nämnd ordning. Kristaller- na löstes sedan i etylacetat ochnmtades genom en liten ko- lonn med silikagel. Utflödet uppsamlades och lösningsmed- let fråndestillerades under vakuum, varigenom erhölls 780 mg (90 %) cis-3-bensyloxikarboxamido-U-(l-metyl-5- tetrazolyltíometyl)-2-oxoazetidin som färglösa kristal- er, amp. 151 - 152° c.
Elementaranalys: CluHl6N6O3S c(%) H(%) N(%) Ber. U8,26 4,63 24,13 Funnet U8,38 4,65 23,89 Referensexempel lä Under iskylning och omröring sattes 6 ml av en vattenlös- ning innehållande 288 mg cis-3-amino-2-oxoazetidin-U- karboxylsyrametylester och 561 mg natriumvätekarbonat till en suspension av 1,18 g 2-(2-kloroacetamido-H- tiazolyl)-2-metoxiiminoacetylklorid (anti-isomer) i l0 ml tetrahydrofuran. Blandningen omrördes under 2 timmar vid rumstemperatur och lösníngsmedlet fråndestillerades där- efter i vakuum för kvarlämnande av en återstod, som fick stelna. Vatten sattes till den stelnade återstoden, var- efter företogs filtrering. Filtratet neutraliserades med natriumvätekarbonatlösning och extraherades därefter med kloroform. Kloroformskiktet torkades över vattenfritt natriumsulfat och lösningsmedlet frândestillerades under vakuum, varigenom erhölls gi§-3-[É-(2-kloroacetamido-U- tíazolyl)-2-metoxiiminoacetamidol-2-oxoazetidin-N- 10 15 20 25 30 35 457 256 157 i karboxylsyrametylester (anti-isomer). Smp. 119 - 1290 C.
Elementaranalysz C13H1uClN5O6S C(%) H(%) N(%) Ber. 38,66 3,H9 17,5H Funnet 38,56 3,60 17,05 Referensexempel 15 Under iskylning och omröring sattes 2,10 ml trietylamín till en lösning av 2,9U g gås-5-amino~l-(2,U-dimetoxi- bensyl)-2-oxoazetidin-U-karboxylsyrametylester i HO ml metylenklorid och en lösning av 2,51 g fenylacetylklorid i 15 ml metylenklorid tillsattes sedan droppvis under 1 timma. Omröringen fortsatte under ytterligare 1 timma under ískylning och reaktíonsblandningen tvättades sedan i tur och ordning med utspädd saltsyra, 5-procentig natriumvätekarbonatlösning och en natriumkloridlösning och torkades över magnesiumsulfat, varefter lösningsmed- let fråndestíllerades under vakuum. Eter sattes till åter- stoden och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, varigenom erhölls §i§-l-(2,H-dimetoxibensyl)- 3-fenylacetamido-2-oxoazetidin-U-karboxylsyrametylester, Smp. 12h - 126° c.
Elementaranalys: C22H2uN206 c fi N Ber. eu,o1 5,86 6,19 Funnet 63,98 5,98 6,70 Referensexempel 16 En blandning av H12 mg cis-l-(2,U-dimetoxibensyl)~3- fenylacetamido-2-oxoazetidin-H-karboxylsyrametylester, 810 mg kaliumpersulfat och 261 mg dikaliumfosfat i 20 ml 10 15 20 25 30 35 457 256 158 M acetonitril och 20 ml vatten upphettades under återflöde under 1 timma. Reaktionsblandningen koncentrerades i va- kuum och återstoden löstes i etylacetat och tvättades i tur och ordning med en 5-procentig natriumvätekarbonat- lösning och en natriumkloridlösning och torkades över mag- nesiumsulfat, varefter lösningsmedlet frândestillerades i vakuum. Etylacetat sattes till återstoden och de ut- fällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, varige- nom erhölls gis-3-fenylacetamido-2-oxoazetidin-U- karboxylsyrametylester, smp. 176 - 1800 C.
IR v KBrcm_l max = 1790, 1740, 1655 NMR (dö-Dmso, ppm)= 3,47(s, cflaco & ocH3), 4,2o(d, J=6Hz, ca-H), 5,35(d,d, J=6, Bnz, 05-H), 7,32(s, CÖH5), 8,uM(s, NH), 8,62(d, J=8Hz, CONH) Referensexempel 17 Under iskylníng och omröring sattes 12 ml av en vattenlös- ning innehållande 570 mg natriumborhydrid till en lösning av §,06 g cis-l-(2,ü-dimetoxibensyl)-3-fenylacetamido-2- oxoazetidin-U-karboxylsyrametylester i 24 ml tetrahydro- furan. Reaktionsblandningen omrördes under 30 minuter un- der iskylning och därefter under 1,5 timmar vid rumstem- peratur. Tetrahydrofuranen fråndestillerades under vakuum och en natriumkloridlösning och etylacetat sattes till återstoden. Det resulterande etylacetatskiktet frânskildes och tvättades i tur och ordning med natriumvätekarbonat- lösning och natriumkloridlösning. Det torkades sedan över magnesiumsulfat och lösningsmedlet fråndestillerades under vakuum. Eter sattes till återstoden och de utfällda kri-_ stallerna uppsamlades genom filtrering, varigenom erhölls 1,75 g (91 %) cisfl-(2,U-dimetoxibensyl)-H-hydroximetyl- 3-fenylacetamido-2-oxoazetidin, smp. 152 - l5U° C.
Elementaranalys: C21H2uN2O5 10 15 20 25 30 55 457 256 I 159 an .. c(%) H(%) N(%) Ber. 65,61 6,29 7,29 Funnet 65,37 6,Å7 7,55 Referensexemgel 18 Under omröring vid OO C sattes 1,73 g gi§-l-(2,ü-dimet- oxibensyl)-U-hydroximetyl-3-fenylacetamido-2-oxoazetidin till en lösning av 1,12 g p-toluensulfonylklorid i 6 ml pyridin. Reaktionsblandningen omrördes under 2 timmar och fick sedan stå över natten i kylskåp. Till reaktions- blandningen sattes 0,68 ml mjölksyra och blandningen om- rördes under l timma. Reaktionsblandningen späddes med 75 ml etylacetat och l5 ml tetrahydrofuran och tvättades sedan med utspädd saltsyra och natriumkloridlösning, en natriumvätekarbonatlösning och en natriumkloridlösning i nämnd ordning. Den organiska lösningen torkades över mag- nesiumsulfat och lösningsmedlet fråndestillerades under vakuum. Till återstoden sattes en lösningsmedelsblandning av eter och etylacetat (5:l) och de resulterande kristal- lerna uppsamlades genom filtrering, varigenom erhölls 2,21 g (91 %) gi§-l-(2,Ä-dimetoxibensyl)-3-fenylacet- amido-Ä-(p-toluensulfqnyloxímetyl)-2-oxoazetidin, smp. 109 - 11o° c.
Elementaranalys: C28H30N2O7S C(%) H(%) N(%) Ber. 62,H3 5,63 5,20 Funnet 62,18 5,72 5,07 Referensexempel 19 Till 70 ml aceton sattes 2,27 g cis-1-(2,U-dimetoxí- bensyl)-3-fenylacetamido-ü-(p-toluensulfonyloximetyl)- 2-oxoazetidin och U,95 g natriumjodid och blandningen 10 15 20 25 30 35 457 256 160 -a . upphettades under återflöde under 6 timmar under omröring och koncentrerades sedan under vakuum. Till återstoden sattes metylenklorid och vatten för att lösa upp densamma och metylenkloridskiktet separerades och tvättades i tur och ordning med en natriumtiosulfatlösning och en natriumkloridlösning. Metylenkloridskíktet torkades se- dan över magnesiumsulfat och lösningsmedlet fråndestille- rades i vakuum. Etylacetat sattes till återstoden och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, vari- genom erhölls cis-1-(2,U-dimetoxibensyl)-U-jodometyl-3- fenylacetamido-2-oxoazetidin, smp. 181 - 1820 C.
Elementaranalys: C2lH23IN2O4 C(%) H(%) N(%) Ber. 51,05 h,69 5,67 Funnet 5l,lU 5,81 fl,6ü Referensexemgel 20 Till 6 ml N,N-dimetylformamid sattes TUO mg gi§fl-(2,U- dimetoxibensyl)-U-jodometyl-3-fenylacetamído-2-oxo- azetidín och lU6 mg natriumazid och blandningen omrördes under H dagar vid rumstemperatur. Lösningsmedlet från-' destillerades i vakuum och etylacetat och vatten sattes till återstoden. Etylacetatskiktet separerades, tvättades med en natriumkloridlösning och torkades över magnesium- sulfat. Ldsningsmedlet frândestillerades i vakuum. Till återstoden sattes eter och de utfällda kristallerna upp- samlades genom filtrering, varigenom erhöll ¿i§-U-azído- metyl-l-(2,U-dimetoxibensyl)-3-fenylacetamido-2-oxo- azetiaín, smp. 110 - 111° c.
IR V :É:cm”1= 5270, 2210, 1755, 1650 NMR (CDCl3, ppm): 3,32(m, -CHZNB), 3,63(s, CHQCO), 3,85(s, ocflšxz), u,36¶a,d, J=1uHz, cH2Ar), 10 15 20 25 30 35 4570256 161 5,28 Conn), 7,16(m, Arn), 7,15(s, c6H5).
Referensexemgel 21 Till en lösning av UH9 mg cis-U-azidometyl-l-(2,ü-di- metoxibensyl)-3-fenylacetamido-2-oxoazetidin i 80 ml etanol sattes 200 mg 10 % palladium på träkol och bland- ningen underkastades hydrering under 1,5 timmar vid rums- temperatur och atmosfärstryck. Reaktionsblandningen filtrerades för avlägsnande av katalysatorn och filtra- tet koncentrerades till torrhet i vakuum. Återstoden upptogs i 30 ml metylenklorid. Under omröring vid 0° C sattes 0,20 ml trietylamin till den resulterande metylenkloridlösningen och en lösning av 0,10 ml acetyl- klorid i metylenklorid tillsattes droppvis under lO mi- nuter. Reaktionsblandningen omrördes under H0 minuter och tvättades sedan med utspädd saltsyra, vatten, en natrium- vätekarbonatlösning och en natriumkloridlösning i nämnd ordning och torkades över magnesiumsulfat, varefter lös- ningsmedlet fråndestillerades under vakuum. Etylacetat sattes till återstoden och de resulterande kristallerna uppsamlades genom filtrering, varigenom erhölls ci§-U- acetamidometyl-l-(2,Ü-dimetoxibensyl)-3-fenylacetamido-2- øxoazetidin, smp, 205 - 2o7° c.
KBr -l IR maxcm : 3270, 1750, 16ho Referensexemgel 22 En blandning av 298 mg ci§-U-acetamidometyl-l-(2,U-di- metoxibensyl)-3-fenylacetamido-2-oxoazetidin, 576 mg ka- líumpersulfat och 183 mg dikaliumfosfat i 15 ml vatten och 15 ml acetonitril upphettades under återflöde under 1,5 timmar. Reaktionsblandningen koncentrerades i vakuum. Återstoden togs upp i etylacetat och lösningen tvättades i tur och ordning med en natriumvätekarbonatlösning och 10 15 20 25 30 35 457 256 wzc en natriumkloridlösning. Etylacetatlösningen torkades över magnesiumsulfat och lösníngsmedlet frândestillerades se- dan i vakuum. Etylacetat sattes till återstoden och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, vari- genom erhölls cis-N-acetamidometyl-3-fenylacetamido-2- oxoazetidin, smp. 200 - 2020 C.
IR J ä::cm'1= 3250, 1750, 16Mo, 1520 NMR (ds-Dmso, ppm): l,77(s, cocfl3), 5,11(m, cH2N), 3,69(d, u, J=5, 6Hz, ca-H), 5,0o(a, d, Jï5, 8Hz), 7,26(s, c6H5), 7,59(m, NH), 8,2o(br, OJ-N\H), 8,75(d, CONH, J=8Hz,).
Referensexempel 23 Till 200 ml bensen sattes 8,5 g 9i§-1-(2,U-dimetoxi- bensyl)-3-ftalimido-2-oxoazetidin-U-karboxy1syramety1- esteroch 3,1 g 1,8-diazabicyklofš,U,Q]-7-undeken och blandningen upphettades under återflöde under 72 timmar.
Till reaktionsblandningen sattes efter kylning 100 ml etylacetat, varefter företogs tvättning med 100 ml och 50 ml lN HC1 och 100 ml vatten i nämnd ordning. Till den resulterande blandningen sattes lO0 ml kloroform och tor- kades över vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet in- dunstades vid reducerat tryck. Till återstoden sattes 50 ml etylacetat. Det resulterande olösliga materialet uppsamlades genom filtrering och tvättades med 30 ml etylacetat, varigenom erhölls 6,U g av en oren produkt, som omkristalliserades ur 220 ml etylacetat så att man fick trans-l-(2,Ä-dimetoxibensyl)-3-ftalimido-2-oxo- azetidin-U-karboxylsyrametylester, smp. 186 - 1880 C.
Elementaranalys: C22H20N207 C(%) H(%) N(%) Ber. 62,26 ü,75 6,60 Funnet 62,13 “u,6M 6,u3 10 15 20 25 30 35 ' 457 256 163 Referensexemgel 2U Till 83 ml metylenklorid sattes 8,3 g 2,H~dimetoxibensyl- amin och 6,0 g vattenfritt magnesiumsulfat och till blandningen sattes droppvis under isvattenkylning en lös- ning av 6,5 g glyoxylsyra-n-butylester i 65 ml metylen- klorid under omröring, varefter omrördes under ytterligare 2 timmar. Reaktionsblandningen underkastades filtrering.
Till filtratet sattes 5 g trietylamin, varefter tillsat- tes en lösning av ll g ftalimido-acetylklorid i llO ml metylenklorid. Blandningen omrördes över natten, tvätta- des sedan medutspädd saltsyra, en vattenlösning av natriumklorid, en vattenlösning av natriumbikarbonat och en vattenlösníng av natriumklorid i nämnd ordning och torkades över vattenfritt natríumsulfat. Blandningen un- derkastades filtrering och filtratet koncentrerades. Till återstoden sattes eter och det olösliga materialet avlägs- nades genom filtrering. Fíltratet koncentrerades vid re- ducerat tryck, varigenom erhölls 20,l g (86 %) gi§-l- (2,H-dimetoxibensyl%3-ftalimido-2-oxoazetidin-U- karboxylsyra-n-butylester som en orangefärgad, oljig produkt. En del av produkten renades på en kolonn med silikagel under bildning av en färglös skummande produkt.
För efterföljande reaktioner användes emellertid ovan er- hållna produkt i orent tillstånd.
IR v fläšflcfffl; 1770, 1720.
NMR (013013, ppm: M,26(1H, d, J=5Hz, cu-H), 5,63(1H, a, J-:Slízy n Referensexemgel 25 Till en lösning av 19 g gi§-l-(2,U-dimetoxibensyl)-3- ftalimido-2-oxoazetidin-H-karboxylsyra-n-butylester i 190 ml metylenklorid sattes 3,7 E metylhydrazin. Bland- ningen omrördes över natten vid rumstemperatur. Reak- 10 15 20 25 50 35 457 256 1,, tionsblandningen underkastades filtrering och filtratet koncentrerades under reducerat tryck. Till återstoden sat- tes etylacetat och det olösliga materialet avlägsnades genom filtrering. Filtratet underkastades extraktíon två gånger med l00 ml lN HCl varje gång. Extrakten neutralise- rades med natriumvätekarbonat och extraherades med etyl- acetat. Extraktet tvättades med en vattenlösning av natriumklorid, torkades över vattenfritt natriumsulfat, varefter följde indunstning av lösningsmedlet under redu- derat tryck, varigenom erhölls 12 g (87,5 %) 3i§-3-amino- l-(2,ü-dimetoxibensyl)-2-oxoazetidin-U-karboxylsyra-n- butylester som en oljig produkt.
IR v §:ia“dadcm'1= 3uoo, 1750.
NMR (CDCl3, ppm): 3,83, 3,93(2 x BH, 2 x s, 2 x OCH3).
På samma sätt framställdes: ¶rag§-3-amino-l-(2,4-dimetoxibensyl)-2-oxoazetídin-U- karboxylsyrametylester som en oljíg produkt.
IR v ;:ia“dadcm'1= 3uoo, 3330, 176ø.
NMR (cDc13, ppm): 3,yo(1H, a, J=2Hz, 03-H), 3,79, 3,80, 3,8l(3 x 3H, 3 x s, 3 x CH3), U,2l(lH, d, J=2Hz, Ch-H), H,fl5(2H, q, J=1üHz, CH2).
Referensexemgel 26 Till en lösning av 10 g gås-3-amino-1-(2,ü-dimetoxibensyl)- 2-oxoazetidin-U-karboxylsyra-n-butylester i 40 ml metylen~ klorid sattes under iskylning och omröríng 1,8 g propylen- oxid och därefter 5,5 g karbobensoxiklorid. Blandningen värmdes till rumstemperatur och omrördes under 1 timma.
Lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck. Till återstoden sattes isopropyleter och de resulterande kri- stallerna uppsamlades genom filtrering, varigenom erhölls 10 15 20 25 30 35 457 256 165 11,7 g (83,5 %) gig-5-bensyloxikarboxamido-1-(2,H-di- metoxibensyl)-2-oxoazetidin-H-karboxylsyra-n-butylester som färglösa kristaller, smp. 97 - 980 C.
Elementaranalys: C H N O 25 30 2 7 c(%) H(%) N(%) Ber. 63,81 6,U2 5,95 Funnet 63,51 6,26 6,09 På samma sätt framställdes: Trans-3-bensyloxikarboxamido-l-(2,N-dimetoxibensyl)-2- oxoazetidin~ü-karboxylsyrametylester.
Eftersom denna produkt ej kristalliserade vid behandling- en på samma sätt ovan renades den medelst kolonnkromato- grafi (silikagel under eluering med hexan-etylacetat 1:1) för erhållande av en färglös oljig produkt. Utbytet var 89 %.
IR v ;:ía“dadem"1= 33uo, 1770, 1740-1720 NMR (cDc13, ppm)= 3¿9}(1fl, d, J=3Hz, Cu-H), 5,o7(2H, S, CH2Ph).
Referensexempel 27 Till en blandning av 60 ml av vardera acetonitril och vatten sattes 2,35 g gis-3-bensyloxikarboxamido-l-(2,H- dímetoxibensyl)-2-oxoazetidin-U-karboxylsyra-n-butylester, H,05 g kaliumpersulfat och 1,7N g díkaliumvätefosfat och den resulterande blandningen upphettades under âterflöde under 1 timma under argonatmosfär. Acetonitrilen indunsta- des vid reducerat tryck. Till återstoden sattes etyl- acetat och vatten och blandningen skakades. Etylacetat- skiktet separerades, tvättades med en vattenlösníng av natriumbikarbonat och en vattenlösníng av natriumklorid i 10 15 20 25 30 35 457 256 156 É nämnd ordning och torkades över vattenfritt natriumsulfat.
Lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck och åter- stoden underkastades kolonnkromatografi på silikagel un- der eluering med en blandning av etylacetat och hexan (lzl), varigenom erhölls kristaller av gi§-3-bensyloxi- karboxamido-2-oxoazetidin-U-karboxylsyra-n-butylester, smp. 112 - 113° c.
Elementaranalys: Cl6H20N2O5 c(%) H(%) N(%) Ber. 59,98 6,29 8,7u Funnet 60,25 6,33 8,53 På samma sätt framställdes: Trans-3-bensyloxikarboxamido-2-oxoazetidin-U-karboxyl- syrametylester, smp. 139 - lü0° C.
Referensexempel 28 Till en suspension av 6ü0 mg cis-3-bensyloxikarboxamido- 2-oxoazetidin-U-karboxylsyra-n-butylester i 23 ml etanol sattes GUO mg 10 % pailadium på kol och blandningen under- kastades katalytisk reduktion under omröring vid normal- tryck. Sedan vätgasupptagningen avstannat underkastades reaktionsblandningen filtrering för avlägsnande av kata- lysatorn. Filtratet koncentrerades vid reducerat tryck och återstoden fick kristallisera, varigenom erhölls 330 mg (87,l %) cis-3-amino-2-oxoazetidin-U-karboxylsyra- n-butylester. En del av produkten omkristalliserades ur en blandning av etylacetat och hexan under bildning av orangefärgade, skalliknande kristaller med smp. 87 - 890 C.
Elementaranalys: C8HluN2O3 10 15 20 25 30 35 437 256 167 C(%) H(%) N(%) Ber. 51,60 7,57 l5,0H Funnet 51,35 7,58 lü,80 Pâ samma sätt framställdes: Trans-3-amino-2-oxoazetidin-H-karboxylsyrametylester, smp. 155 - 136° 0.
Referensexemgel 29 Till en lösning av 13,6 g 2-hydroxiiminoacetoättiksyra- metylester i 70 ml aceton sattes under iskylning 20,8 g kaliumkarbonat. Till blandningen sattes droppvis 17,0 g n-propyljodid under loppet av 50 minuter. Vid slutet av den droppvisa tillsatsen omrördes blandningen vid rums- temperatur under 2 timmar. Aceton indunstades vid reduce- rat tryck. Till återstoden sattes 250 ml vatten och bland- ningen underkastades extraktion med metylenklorid. Extrak~ tet tvättades tvâ gånger med vatten, torkades över vatten- fritt natriumsulfat, varefter lösníngsmedlet indunstades vid reducerat tryck under bildning av 2-(n-propoxiimino)- acetoättiksyrametylester som en svagt gulfärgad oljig produkt. " x IR V ;:ia“dadcm'1= 2975, 1750, 1695, 1600 NMR (0D013, ppm): 0,95(3H, c, J=7Hz, cnzcnzcflš), 1,75 zn, sexcett, J=7flz, cnzcflzcuš), 2,38(3fi?"s, cH3c0), 3,86(3H, S, cooöñš).
På samma sätt framställdes: 2-(n-butoxiimino)acetoättiksyrametylester som en svagt gulfärgad oljig produkt i ett utbyte av 80 %.
IR v §:ia“dad@m'l= 2975, 1755, 1700, 1600 10 15 20 25 30 35 457 256 ms NMR (CDC13, ppm): o,9H(3H, t, J=6Hz, cH2cH2cH3), 1,2 - 2,o(un, m, cnzcnzcnš), 2,36(3H, S, cH5ñö7, 3,85(3H, s, coöíñš), h,29(2H, t, J=6Hz, cH2cH2cH2cH3).
Slutligen framställdes 2-bensyloxiíminoacetättiksyra- metylester som en svagt gulfärgad oljeprodukt i ett ut- byte av 98 %.
IR V §:ía“dadcm'1= 1750, 1690 NMR (CDCl3, ppm): 2,36(}H, s, CHECO), },8}(3H, 5,28(2H, s, CH2), 7,27(5H, s, -Ph) S, COOCHB), Referensexempel 30 Till en lösning av 7,U g 2-(n-propoxiimino)acetoättiksyra- metylester i 7,U ml ättíksyra sattes 5,5 g sulfuryl- klorid och blandningen omrördes under 10 minuter vid H00 C och därefter under 6 timmar vid rumstemperatur.
Reaktionslösningen hälldes i 100 ml isvatten och underkas- tades extraktion 2 gånger med kloroform. Extraktet tvät- tades med en vattenlösning av natriumklorid, en vattenlös- ning av natriumbíkarbonat och med vatten i nämnd ordning och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmed- let indunstades vid reducerat tryck, varigenom erhölls 8,2 g (9U %) U-k1oro-2-(n-propoxiimino)acetoättiksyra- metylester som en svagt gulfärgad oljig produkt.
In J ;:ia“dadcm"1= 2980, 1750, 1720, 1595 NMR (cDc13, ppm)= o,97(3n, z, J=7Hz, cH2cH2cH3), 1,77 an, sexcett, J=7Hz, cH2cH2cH3), 3,89(3ñT"s, coocH3), u,30(2H, t, J=7ñE, CHZCHZCH3), h,56(2H, S, ClCH2).
På samma sätt framställdes Ä-kloro-2-(n-butoxiimino)- acetoättiksyrametylester som en svagt gulfärgad oljig produkt i ettutbyte av 92 %. 10 15 20 25 30 55 457 256 169 IR v å:ía“dadcm'1= 2975, 1750, 1720, 1595 NMR (CDC13, ppm): 0,97(3H, t, J=6Hz, cH2cH2cH2cH3), 1,2 - 2,o(nH, m, cflzcngcflzcnš), 3,88(5H, š§“ coocnš), u,33(2H, :,"ïÉEfiš, cH2cH2cH2cH3), u,56(2H, S, c1cH2>.
Slutligen framställdes H-kloro-2-bensyloxíimínoaceto~ ättiksyrametylester som en svagt gulfärgad oljig produkt i ett utbyte av 97 %.
IR 9 oblandad 1 max cm' ; 1755, 1720 NMR (cDc13, ppm); 3,87(3H, s, coocflš), H,5o(2H, S, c1cH2), 5,29(2H, S, cH2-Ph), 7,28(5H, S, -Ph) ___...
Referensexemgel 31 Till en blandning av 20 ml vatten och 25 ml etanol sattes 7,0 g U-kloro-2-(n-propoxiimino)-acetoättiksyrametylester, 2,4 g tiokarbamid och ä,3 g natriumacetat (trihydrat).
Blandníngen omrördes under l timma vid N00 C. Reaktions- blandningen inställdes under kylning på pH 6,5 med en mättad vattenlösning av kaliumkarbonat, varefter omrördes under 30 minuter. De resulterande kristallerna uppsamla- des genom filtrering, tvättades med vatten ooh iso- propyleter i nämnd ordning och torkades, varigenom er- hölls 2-(2-amino-U-tiazolyl)-(Z)-2-(n-propoxiimino)ättik- syrametylester som kristaller med smp. 115 - 1160 C.
Elementaranalys: C H N 0 S 9 13 3 3 _ c(%) H(%) N(%) Ber. üU,H3 5,39 17,27 Funnet 4Ä,20 5,58 17,11 På samma sätt framställdes: 10 15 20 25 30 35 457 236 = 170 2-(2-amino-U-tíazoly1)-(Z)-2-(n-butoxiimino)ättiksyra- metylester, smp. 1180 C. 2-(2-amino-U-tiazolyl)-(Z)-2-bensyloxiiminoättiksyra- metylester, smp. lü8 - 1490 C.
Referensexemgel 32 Till en lösning av 5,0 g 2-(2-amino-U-tiazolyl)-(Z)-2- (n-propoxiimino)ättiksyrametylester i 35 ml N,N-dimetyl- acetamido sattes droppvis under iskylning och omröring 3,25 g kloroacetylklorid under loppet av 10 minuter.
Blandningen omrördes under l timma vid rumstemperatur, hälldes sedan i 200 ml isvatten, varpå en oljig produkt qtskildes, som fick stå och kristallisera. Krístallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades, varigenom erhölls 6,35 g (96,7 %) 2-(2-kloro- acetamido-U-tiazolyl)-(Z)-2-(n-propoxíimino)ättiksyra- metylester, smp. 1000 C.
Elementaranalys: CllHluC1N3OHS c(%) H(%) N(%) Ber. Ul¿3l U,Ul l3,lN Eunnet §l,35 Å,3Ä l3,lN På samma sätt framställdes: 2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-(Z)-2-(n-butoxiimíno)- ättiksyrametylester, smp. 86 - 870 C. Utbyte 85 %. 2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-(Z)-2~(bensyloxiimíno)- ättiksyrametylester, smp. 110 - 1150 C. Utbyte 96 %.
Referensexempel 33 Till en lösning av 3,2 g 2-(2-kloroacetamido-U-tíazolyl)- (Z)-2-(n-propoxiímíno)ättiksyrametylester i 50 ml etanol 10 15 20 25 30 35 " É 457 256 171 sattes under iskylníng och omröring en lösning av 2,23 g kaliumhydroxid (85 %) i 20 ml vatten och blandningen om- rördes under 5 timmar vid rumstemperatur, varefter före- togs koncentrering under reducerat tryck. Koncentratet löstes i 50 ml vatten och tvättades 2 gånger med 50 ml portioner etylacetat, varefter tillsattes aktivt kol.
Kolet avlägsnades genom filtrering och filtratet inställ- des på pH 2 med lN HCl och de resulterande kristallerna uppsamlades genom filtrering tvättades med vatten, hexan och eter i nämnd ordning, varigenom erhölls 2-(2-k1oro- acetamido-U-tiazolyl)-(Z)-2-(n-propoxiimino)ättiksyra, smp. 170 - 171° c (sönd.).
Elementaranalys: C H ClN OHS 10 12 5 C(%) H(%) N(%) Ber. 39,28 3,96 l3,7U rummet 39,3n 3,8u 15,u1 Så samma sätt framställdes: 2-(2-kloroacetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-(n-butoxiimino)- ättiksyra, smp. 167 - l68° C (sönd.). 2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-(Z)-2-bensylQxiimino- ättiksyra, sms. 160 - 1610 C (sönd.).
Referensexempel 3D Till en suspension av 583 mg 2-(2-kloroacetamido-U- tiazolyl)-(Z)-2-etoxiímino-ättiksyra i 5 ml metylenkloríd sattes under iskylning 2ü3 mg trietylamin. Till bland- ningen sattes Hl6,5 mg fosforpentaklorid, som ormrödes under 30 minuter vid rumstemperatur. Metylenkloriden in- dunstades vid reducerat tryck. Äterstoden tvättades 3 gånger med hexan och suspenderades sedan i 7 ml tetra- hydrofuran. Till suspensionen sattes droppvis en lösning 10 15 20 25 30 35 .457 25:26 172 av 216 mg cis~3-amino-2-oxoazetidin-U-karboxylsyrametyl- ester och 308 mg natriumvätekarbonat i H,2 ml vatten.
Blandníngen omrördes under 2 timmar vid rumstemperatur, varefter lösningsmedlet indunstades. Till återstoden sat- tes 20 ml vatten, varefter tillsattes natriumvätekarbonat för att göra lösningen svagt alkalisk. Därefter uppsamla- des det olösliga materialet genom filtrering, tvättades med en vattenlösning av natriumbikarbonat, vatten, hexan och eter i nämnd ordning och torkades, varigenom erhölls gi§-3-[2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-etoxiiminoacet- amido]-2-oxoazetidin-U-karboxylsyrametylester (sin- isomer). smp. 270 - 280° C (sönd.).
Elementaranalys: CluHl6ClN5O6S C01) H(%) N(%) _Ber. HO,2N 3,86 16,76 Funnet 39,98 3,80 16,91 På samma sätt framställdes: 3is-3-[2-(2-kloroacetamído-4-tiazolyl)-2-(n-propoxiimino)- acetamido]-2-oxoazetidin-Ä-karboxylsyrametylester (s n- isomer), smp. 260 - ÉTÖO C (sönd.). _ ¿is-3-[2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-isopropoxi- íminoacetamidQ]-2-oxoazetidin-Ä-karboxylsyrametylester (säg-isomer), smp. 215 - 225° C (sönd.). gi§-3-[É-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-(n-propoxi- _ imino)acetamidq]-2-oxoazetidin-U-karboxylsyrametylester (ålg-isomer), smp. 275 - 280° C (sönd.). 5i§-3-[2-(Zfkloroacetamido-U-tiazolyl)-2-bensyloxiimino- acetamido]-2-oxoazetidin-U-karboxylsyrametylester (sån- ísomer) smp. 275 - 2850 C (sönd.). gi§-3-[É-(5-kloro-2-kloroacetamido-H-tiazolyl)-2-metoxi- iminoacetamido]-2-oxoazetidin-U-karboxylsyrametylester (sån-isomer), smp. 215 - 220° C (sönd.). 10 15 20 25 50 35 ~ n, ' 457 256 §i§-3-t2-(2-kloroacetamido-Ä-tiazolyl)-2-metoxiiminoacet- amidd]-2-oxoazetidin-U-karboxylsyra-n-butylester (gin- isomer), smp. 235 - 239° C (sönd.). §§§n§-5-[2-(2-kloroacetamído-U-tiazolyl)-2~metoxiímino- acetamidoJ-2-oxoazetídin-H-karboxylsyrametylester (s n- isomer), smp. 137 - 139° c ' Elementaranalys: Cl3HluClN5O6S-CHBOH C(%) H(%) N(%) Ber. 38,57 4,16 l6,07 Funnet 38,93 H,l5 16,0N Referensexempel 35 Till en lösning av 9,3 g 2-amino-U-tiazolylättiksyraetyl- ester i 50 ml N,N-dimetylacetamid sattes under iskylning 7,91 g kloroacetylklorid under omröríng. Blandníngen om- rördes under 1 timma vid rumstemperatur och försattes se- dan med 300 ml vatten. Därefter uppsamlades de resulte- rande kristallerna genom filtrering. Kristallerna tvätta- des med vatten och eter i nämnd ordning, varefter före- togs torkning över fosforpentaklorid för erhållande av 12,1 g (92 1) 2-kioróabecamiao-4-tiazo1y1-ättiksyraety1- ester, smp. 145 - lÄ6° C.
-Elementaranalys: C H ClN 0 S 9 ll 2 3 C(%) H(%) N(%) Ber. u1,1u u,22 10,66 Funnet Ul,l6 U,lU 10,86 Referensexempel 36 Till en lösning av 2,5 g kaliumhydroxid i en blandning av 10 ml vatten och 100 ml etanol sattes 3,0 g 2~kloroacet- 10 15 20 25 30 35 457 256 1u amido-U-tiazolylättiksyraetylester och blandningen omrör- des under l timma vid rumstemperatur. Lösningsmedlet in- dunstades vid reducerat tryck. Till återstoden sattes 10 ml vatten. Den resulterande vattenlösningen tvättades med etylacetat och ínställdes därefter på pH 2 med 10- procentig saltsyra, varpå kristaller bildades. Kristal- lerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och'torkades, varigenom erhölls 2,2 g (8H %) 2-k1oroacet- amido-H-tiazolylättiksyra, smp. 193 - 1950 C.
Elementaranalys: C7H7ClN2O3S c(%) H(%) N(%) Ber. 35,83 3,01 1l,9U Funnet 56,00 3,15 12,2H Referensexempel 37 Till en suspension av l,U1 g 2-kloroacetamido-U-tiazolyl- ättiksyrai 30 ml metylenklorid sattes under iskylning och omröring 1,5 g fosforpentaklorid,. Blandningen omrördes sedan vid rumstemperatur under H0 minuter, varefter före- togs filtrering och erhölls 1,7 g (98 %) av motsvarande syrakloridhydroklorid i form av färglösa kristaller med smp. 123 - 125° c (sönd.).
KBr max 1: 1780, 1712 IR v cm' Till en lösning av gis-3-amino-2-oxoazetidin-H-karboxyl- syrametylester i en blandning av U ml vatten och H ml tetrahydrofuran sattes sedan under iskylning och omrö- ring 8H0 mg natriumvåtekarbonat och därefter 864 mg av ovan erhållna syrakloridhydroklorid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar och koncentrerades sedan till torrhet vid reducerat tryck. Till återstoden sattes 5 ml vatten och det olösliga materialet uppsamlades genom filtrering och tvättades med en vattenlösning av natrium- 10 15 20 25 30 35 ' WS 0 457 256 bikarbonat, vatten, hexan och eter i nämnd ordning och torkades, varigenom erhölls gi§-3-f2-(2-kloroacetamido~U- tiazolyl)acetamido]-2-oxoazetidin-N-karboxylsyrametyl- ester, smp. 120 - l22° C. . _l Elementaranalys. Cl2Hl3ClNu05S /2H2O om) Hm) NW) Ber- 3:82 15:15 Funnet 39,01 H,23 l5,H0 Referensexempel 38 Till en lösning av l g 1-(n-butyl)-2,3-dioxopiperazin i 10 ml torr metylenklorid sattes 0,766 g trimetylkloro- silan. Till blandningen sattes under kvävgasflöde 0,712 g trietylamin vid rumstemperatur, varefter omrördes under l timma. Reaktionsblandningen kyldes till -300 C varefter 0,39 ml tríklorometylkloroformiat tillsattes droppvis.
Temperaturen på blandningen höjdes successivt bch bland- omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter, varefter företogs koncentrering till torrhet vid reducerat tryck.
Till en suspension av 0,92H g D-(2-tienyl)glycin i 20 ml torr metylenklorid sattes 1,28 g trimetylklorosilan, var- efter tillsattes l,l9 g trietylamin vid rumstemperatur och omrördes under l timma. Reaktionsblandningen kyldes till Oo C och försattes sedan med ovan erhållna fasta substans. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar och löstes sedan i etylacetat. Lösningen tvätta- des med vatten och en vattenlösning av natriumklorid i nämnd ordning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och koncentrerades vid reducerat tryck, varvid erhölls D-2-[U-(n-butyl)-2,3-dioxo-1-piperazinkarboxamido]-2-(2- tienyl)ättiksyra som en fast förening i kvantitativt ut byte. 10 15 20 _ 25 30 35 457 256 W6 IR \7§§§cm'1; 1715, 1510, 1180 NMR (cnclš, ppm): 5,72(lH, a, J=6nz, ggcoon), 8,7o(lH, a, NH) Pâ samma sätt framställdes: D-2-[Ä-(n-oktyl)-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido]-2- (2-tineyl)ättiksyra.
IR v ï:í°1cm"1= 3250, 1720 NMR (cnclš, ppm)= 5,72(lH, a, J=6Hz, ggcooa), 9,75(lH, d, J=6Hz, NH), D-2-[Ä-(n-butyl)-2,3-díoxo-l-piperazinkarboxamidol-2- fenylättiksyra.
IR V ââ:cm_l: 1715 NMR (CDCl3, ppm): 5,40(lH, d, J=7Hz, EÉCOOH), 7,22(5H, c, -Ph), 9,7}(lH, d, NH) Referensexemgel 39 Till en lösning av 362 mg D-2-[M-(n-bucyl)-2,3-dioxo-l~ piperazinkarboxamido]Ä2-fenylättiksyra och 150 mg gi§~3- amino-2-oxoazetidin-U-karboxylsyrametylester i 3 ml torr N,N-dimetylformamid sattes under ískylning 236 mg dicyklo- hexylkarbodiimid. Blandningen omrördes under kvävgasflöde vid rumstemperatur under 5 timmar, varefter tillsattes tetrahydrofuran och det olösliga materialet avlägsnades genom filtrering. Filtratet koncentrerades under reduce- rat tryck oçh återstoden renades genom kolonnkromatografi (silikagel 200 g, elueringsmedel: etylacetat och kloro- form l:l och därefter etylacetat, kloroform och metanol l5:l5:l), varigenom erhölls ifrågavarande gi§-3-{D-2-[fl- (n-butyl)-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido]-2-feny1acet- amído}-2-oxoazetidin-U-karboxylsyrametylester som en blandning av díastereomerer och ovan medelst kolonnkroma- 10 15 20 25 50 35 177 - 457 256 tografi framtagna, eluerade förening benämndes beta-form och efterföljande eluerade förening alfa-form.
Beta-form KBr -l IR v maxcm : 3280, 1780, 1715, 1680 NMR (CDCl3, ppm): },l2(3H, s, COOCH3), 7,2U(5H, br.s, -Ph) Alfa-form IR v*šÉ§cm“l: 3295, 1780, 1720, 1680 NMR (cDc13, ppm)= 3,uu(3H, br.s, c0ocH3), 7,27(5H, br.s, -Ph).
På samma sätt framställdes: cís-3-fD-2-fU-(n-butyl)~2,3-dioxo-l-piperazinkarbox- amído]-2-(2-tienyl)acetamíd03-2-oxoazetidin-4-karboxyl- syrametylester.
Beta-form IR »'§2§cm'1; 3300, 1775, 1710, 1675 NMR Alfa-form KBr maXcm"1= 3300, 1780, 1720, 1680 IR V cís-3-{D-2-[H-(n-oktyl)-2,3-díoxo-1-piperazinkarboxamido]- 2-(2-tíenyl)acetamido}-2-oxoazetidin-U-karboxylsyrametyl- ester, Beta-form NMR (0Dc13, ppm)= 3,31(3H, s, COOCHB), 4,H2(1H, d, J=5Hz, ou-H). ' 10 15 20 25 30 35 "457 256 m Alfa-form NMR (cDc13, ppm): 3,h5(3H, s, coocnš), u,ho(1H, a, J=5Hz, ou-H). trans-3-{p-2-[H-(n-oktyl)-2,3-dioxo-l-piperazínkarbox- amido]-2-(2-tienyl)acetamido}-2-oxoazetidin-H-karboxyl- syrametylester.
Beta-form IR v â::cm"l= 5280, 2920, 1780, 1710, 1670 _ NMR (cDc15, ppm)= 3,68(3H, S, coocH3), 4,15(1H, d, J=2Hz, cu-H).
Alfa-form IR- och NMR-data var desamma som för beta-formen.
Referensexemgel H0 Till en iösning av 1,18 g 51;-3-aminø-1-(2,h-dimetoxi- bensyl)-2-oxoazetidin-N-karboxylsyrametylester i 5 ml metylenklorid satteš under iskylning 2,7 ml propylenoxid under omröring, varefter tillsattes droppvis en lösning av 0,83 ml 2,2,2-trikloroetylkloroformiat i l ml metylen- .klorid under 10 minuter. Blandningen omrördes under 30 minuter vid rumstemperatur. Lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck, varpå återstoden kristalliserade.
Kristallerna tvättades med eter och torkades, varigenom ernöiis 1;67 g (89 1) gig-1-(2,4-aimetoxibensyl)-3-(2,2,2- trikloroetorikarboxamido)-2-oxoazetidín-U-karboxylsyra- metylester, smp. 135 - 1360 C.
Cl N 0 Elementaranalysz 3 7 C17H19 10 15 20 25 30 35 457 256 179 c(%) H(%) N(%) Ber. U5,5l U,3U 6,3U Funnet U3,6U U,U2 6,16 Referensexemgel H1 Till en lösning av 939 mg gi§-l-(2,4-dimetoxibensyl)-5- (2,2,2-trikloroetoxikarboxamido)-2-oxoazetidin-N-karboxyl- syrametylester i 10 ml tetrahydrofuran sattes under is- kylning en lösning av 228 mg natriumborhydrid i 10 ml vatten under omröring. Blandningen omrördes under 10 minu- ter under iskylning och därefter under ü,5 timmar vid rumstemperatur. Överskottet av natriumborhydrid sönderde- lades med ättiksyra under iskylning och lösningsmedlet in- dunstades vid reducerat tryck. Till återstoden sattes en mättad vattenlösning av natriumklorid, varefter extrahe- rades med etylacetat. Extraktet tvättades med en 5-pro- centig vattenlösning av natriumbikarbonat, en mättad vat- tenlösning av natriumklorid, utspädd saltsyra och en mät- tad vattenlösning av natriumklorid i nämnd ordning och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck och återstoden renades medelst kolonnkromatografi (silikagel 30 g under elue- ring med etylacetat och kloroform 2:1). Elueringslösningen indunstades och eter sattes till återstoden. De resulte- rande kristallerna uppsamlades genom filtrering, varigenom erhölls gis-l-(2,N-dimetoxibensyl)-U-hydroximety1-3- (2,2,2-trikloroetoxikarboxamido)-2-oxoazetidin, smp. ll2 - 11h° c.
Elementaranalysz Cl6Hl9Cl3N2O6 c(%) H(%) N(%) ser. u3,51 u,3u 6,3u Funnet h3,6H U,U2 6,16 10 15 20 25 30 '35 457 256 180 ,_~ Referensexempel H2 Till en lösning av 3U0 mg gis-l-(2,U-dimetoxibensyl)-U- hydroximetyl-3-(2,2,2-trikloroetoxikarboxamido)-2-oxo- azetidin i 3 ml pyridin sattes under iskylning 132 mg metansulfonylklorid under omröring. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 50 minuter, varefter tillsattes vatten och etylacetat och blandningens pH inställdes på värdet 2 med utspädd saltsyra. Etylacetatskiktet separera- des och tvättades med en mättad vattenlösning av natrium- klorid, en vattenlösning av natriumbikarbonat och en mät- tad vattenlösning av natriumklorid i nämnd ordning och torkades över vattenfrítt magnesiumsulfat. Lösningsmed- let indunstades vid reducerat tryck, varpå återstoden krístalliserade. Till kristallernas sattes eter och kri- stallerna uppsamlades genom filtrering, varigenom er- hölls 375 mg (90 %) 3i§-l-(2,4-dimetoxíbensyl)-U-metan- sulfonyloximetyl-3-(2,2,2-trikloroetoxikarboxamido)-2- oxoazetidin som färglösa kristaller, smp. 139 - lU0° C.
Elementaranalys: C17H2lC13N2O8S C(%). H(%) N(%) Ber. 39,28 5,07 5,39 Funnet 39,21 Ä,l6 5,ü8 Referensexempel H3 Till en lösning av 8,32 g sis-1-(2,U-dimetoxibensyl)-U- metansulfonyloximetyl-3-(2,2,2-trikloroetoxikarboxamido)- 2-oxoazetidin i H50 ml acetonitril sattes droppvis under omröring en lösning av 7,79 g kaliumpersulfat och H,70 g dikaliumvätefosfat i 180 ml vatten under 20 minuter un- der kvävgasflöde vid 85 - 900 C. Blandningen omrördes vid samma temperatur under ytterligare 2,5 timmar och efter nedkylning inställdes pH-värdet på 6 - 7 med dikalium- 10 15 20 25 50 35 ' 181 457 256 vätefosfat, varefter företogs koncentrering vid reduce- rat tryck. Återstoden extraherades med etylacetat och extraktet tvättades med en mättad vattenlösníng av natriumklorid, varefter företogs torkning över magnesium- sulfat. Lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck och återstoden renades medelst kolonnkromatografi (si- likagel 270 g, elueringsmedel etylacetat-hexan 2:1 och etylacetat), varigenom erhölls ci§-Å-metansulfonyloxi- metyl-3-(2,2,2-trikloroetoxikarboxamido)-2-oxoazetidin i form av färglösa kristaller, smp. 85 - 860 C Elementaranalys: C8HllCl3N206S c(%) HW) N(%) _ Ber. 26,00 5,00 7,58 Funnet 26,15 3,0ü 7,62 Referensexemepl HH Till 130 ml metyletylketon sattes 3,7 g gi§-ü-metansul- fonyloxímetyl-3-(2,2,2-trikloroetoxíkarboxamido)-2-oxo- azetidin och 8,85 g natriumjodid och blandningen upphetta- des under återflöde i kvävgasatmcsfär under 3 timmar.
Lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck. Till åter- stoden sattes vatten och etylacetat och blandningen ska- kades. Etylacetatskiktet separerades och tvättades med en vattenlösning av natriumsulfit och en vattenlösning av natriumklorid i nämnd ordning, varefter torkades över vattenfritt natriumsulfat. Efter indunstning av lösnings- medlet vid reducerat tryck kristalliserade återstoden.
Till kristallerna sattes eter och kristallerna uppsamla- des genom filtrering, varigenom erhölls 3,56 g (88,6 1) sig-3-(2,2,2-trikloroetoxikarboxamido)-U-jodometyl-2-oxo- azetidin som färglösa kristaller, smp. 152 - 1540 C.
Elementaranalys: C7H8Cl3IN203 10 l5 20 25 50 35 457 256 w, N(%) C(%) H(%) Ber. 20,95 2,01 6,98 Funnet 21,19 2,06 7,21 Referensexempel H5 Till en lösning av 3,21 g gis-3-(2,2,2~trikloroetoxi- karboxamido)-U-jodometyl-2-oxoazetidin i H0 ml N,N-di- metylformamid sattes 0,78 g natriumazid och blandningen omrördes vid rumstemperatur under H3 timmar, varefter för- sattes med ytterligare 260 mg natriumazid. Blandningen om- rördes vid 350 C under 12 timmar. N,N-dimetylformamiden indunstades vid reducerat tryck. Till återstoden sattes vatten och etylacetat och blandningen skakades. Etyl- acetatskiktet separerades och tvättades med en mättad vat- tenlösning av natriumklorid, varefter torkades över vat- tenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck och återstoden renades medelst kolonn- kromatografi (silikagel 150 g, elueringsmedel etylacetat- hexan 1:1), varigenom erhölls cis-U-azidometyl-3-(2,2,2- trikloroetoxikarboxamído)-2-oxoazetídin som färglösa kri- staller, smp. 93 - 95° C.
Referensexempel H6 Till en lösning av 1,12 g cis-H-azidometyl-3-(2,2,2,-tri- kloroetoxikarboxamido)-2-oxoazetidin i 35 ml etanol sat- tes 560 mg 5 X palladíum-på-kol och blandningen omrördes under vätgasflöde vid rumstemperatur och normaltryck un- der_2 timmar. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och filtratet koncentrerades under reducerat tryck. Åter- stoden löstes i en blandning av 10 ml metylenklorid och 10 ml N,N-dimetylacetamid. Till lösningen sattes under is- kylning och omröring 2,Ä5 ml propylenoxid och 0,50 ml acetylklorid i nämnd ordning. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar, varefter lösningsmedlen in- dunstades vid reducerat tryck. Till återstoden sattes 10 15 20 25 30 55 4-57 i 256 183 50 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och blandningen underkastades extraktion med en blandning av etylacetat och tetrahydrofuran (flzl). Extraktet tvättades med utspädd saltsyra, en mättad vattenlösning av natrium- klorid, en vattenlösning av natriumbikarbonat och en mät- tad vattenlösning av natriumklorid i tur och ordning, varefter torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lös- ningsmedlet indunstades vid reducerat tryck. Till återsto- den sattes U0 ml hexan och blandningen fick stå över nat- ten under kylning. De resulterande kristallerna uppsamla- des genom filtrering och tvättades med eter, varigenom er- hölls cis-H-acetamidometyl-3-(2,2,2-trikloroetoxikarbox- amido)-2-oxoazetidin, smp. 178 - 1800 C.
Elementaranalys: C9Hl2Cl3N30u C(%) Hm Nm) Ber. 32,50 §,6Ü 12,65 Funnet 32,85 3,60 12,79 Referensexempel H7 Till en lösning av 372 mg gi§-4-acetamidomety1-3-(2,2,2- trikloroetoxikarboxamido)-2-oxoazetidin i 30 ml tetrahydro- furan sattes 3,0 g aktiverad zink. Till blandningen sattes 6 ml av en vattenlösning av fosforsyra-kaliumdivätefosfat (1 mol koncentration) varefter omrördes vid rumstempera- tur under 8 timmar. Till reaktionsblandningen sattes 30 ml tetrahydrofuran, varefter all zink avlägsnades ge- nom filtrering. Filtratet koncentrerades vid reducerat tryck. Ti1l_återstoden sattes 15 ml vatten och 20 ml etyl- acetat och blandningen skakades. Vattenskiktet separerades och koncentrerades vid reducerat tryck tills dess volym minskats till ll ml. Till koncentratet sattes 11 ml tetra- hydrofuran och till blandningen sattes under iskylning 282 mg natriumvätekarbonat och 559 mg 2-(2-k1oroacet- amido-U-tiazolyl)-(Z)-2-metoxiiminoacetylklorid i nämnd 10 15 20 25 30 35 184 4š7 256 C ordning under omröring. Blandningen omrördes under iskyl- ning under l timma, varefter tillsattes 2 g natriumväte- karbonat och en mättad vattenlösning av natriumkloríd och extraherades med en blandning av etylacetat och tetra- hydrofuran. Extraktet tvättades med en mättad vattenlös- ning av natriumklorid och torkades över vattenfritt mag- nesiumsulfat. Efter indunstning av lösníngsmedlen vid re- ducerat tryck kristalliserade återstoden. Till kristaller- na sattes en blandning av etylacetat och eter och kristal- lerna uppsamlades genom filtrering, varigenom erhölls cis- H-acetamidometyl-3-[2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2- metoxíiminoacetamido]-2-oxoazetidin (syn-isomer) i form av färglösa kristaller utan någon specifik smältpunkt ef- tersom de sönderdelades successivt under missfärgning vid en temperatur av lU0 - 1650 C.
IR v ï:ícm'1= 3380, 3250, 1760, 1660 NMR (dö-Dmso, ppm)= 1,73(3H, S, cocflš), 3,6 - u,o(1H, ch-H), 3,9o(3H, S, OCH3), 5,33(2H, s, cicflg), 5,16(1H, q, J=5, 932, 03-H), 7,46(1H, s, àyfi). _ \ Referensexemgel 48 I 20 ml tetrahydrofuran löstes 1,0 g cis-3-bensyloxi-' karboxamído-l-(2,4-dimetoxibensyl)-ü-hydroximetyl-2-oxo- azetidín, 787 mg trifenylfosfin och Äül mg ftalimid. Till lösningen sattes Q,Ä7l ml azodikarboxylsyradietylester och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1 timma.
Vid indunstning av lösningsmedlet under reducerat tryck stelnade återstoden. Till den fasta återstoden sattes 30 ml etylacetat och det olösliga materialet uppsamlades genom filtrering och tvättades med etylacetat, varigenom erhölls 882 mg cis-3-bensyloxikarboxamido-l-(2,U-dimet- oxibensyl)-U-ftalimidometyl-2-oxoazetidin i form av färg- lösa kristaller. Modervätskan och tvättvattnen sammanför- des och renades medelst kolonnkromatografi på silikagel för erhållande av ytterligare 280 mg färglösa kristaller. 10 15 20 25 30 35 ' W, ' 457 256 Totalutbytet av 1,16 g (87,8 %), smp. 182 - 18ü° 0.
Elementaranalys: C29H27N3O7 c(%) H(%) N(%) Ber. 65,11 5,20 7,85 Funnet 65,05 5,17 7,80 Referensexemgel H9 Till en suspension av l,059 g cis-3-bensyloxikarboxamido- 1-(2,U-dimetoxibensyl)-H-ftalimídometyl-2-oxoazetidin i 80 ml etanol sattes 0,39 ml hydrazínhydrat, varefter före- togs upphettning under återflöde under 3,5 timmar. Reak- tionsblandningen kyldes och de resterande kristallerna av- lägsnades genom filtrering. Filtratet koncentrerades vid reducerat tryck och försattes med 30 ml metylenklorid, varefter olösligt material avlägsnades genom filtrering.
Filtratet tvättades med vatten och torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet indunstades vid re- ducerat tryck och återstoden löstes i en blandning av 10 ml metylenklorid och 5 ml N,N-dimetylacetamid. Till lösningen sattes under iskylning l,U ml propylenoxid och 0,28 ml acetylkloríd. Blandningen omrördes vid rumstemperatur un- der l timma. Till blandningen sattes 10 ml metylenklorid och 50 ml av en vattenlösning av natriumbikarbonat. Bland- ningen skakades och metylenkloridskiktet separerades, tvättades med vatten, utspädd saltsyra och en mättad vat- tenlösning av natriumklorid i nämnd ordning och torkades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet in- dunstades vid reducerat tryck och återstoden renades medelst kolonnkromatografi (silikagel 100 g, elueringsme- del kloroform-acetonitril Hzl och 3:2). Elueringsmedlet indunstades vid reducerat tryck och återstoden försattes med en blandning av etylacetat och eter (l:3) och de re- sulterande kristallerna uppsamlades genom filtrering, 10 15 20 25 30 35 457'256 ms »varigenom erhölls cis-Ä-acetamídometyl-3-bensyloxikarbox- amido-1-(2,H-dimetoxibensyl)-2-oxoazetidin, smp. 195 - 196° c Elementaranalys: C23H27N3O6 C(%) H(%) N(%) Ber. 62,57 6,16 9,52 Funnet 62,20 6,08 9,Ul På samma sätt framställdes: cis-3-bensyloxikarboxamido-H-bensamidometyl-l(2,U-di- metoxibensyl)-2-oxoazetidin, smp. 112 - 1150 C.
Referensexempel 50 Till en suspension av l,lOü g Ei§-U-acetamidometyl-3- bensyloxikarboxamido-l-(2,ü-dimetoxibensyl)-2-oxo- azetidin i 65 ml acetonitril sattes droppvis en_lösning av 1,081 g kaliumpersulfat och 653 mg dikaliumvätefosfat i 25 ml vatten under 15 minuter under kvävgasflöde under upphettning under återflöde. Efter upphettning under åter- flöde under 1,5 timmar neutraliserades reaktionsbland- ningen med en vattenlösníng av natríumbíkarbonat, varef- ter koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden extra- herades med en blandad lösning av etylacetat och tetra- hydrofuran (lzl) och extraktet tvättades med en vattenlös- ning av natriumbikarbonat och en mättad vattenlösning av natriumklorid i nämnd ordning och torkades över magne- siumsulfat.-Lösníngsmedlet indunstades och till återstoden sattes etylacetat och de resulterande kristallerna uppsam- lades genom filtrering, varigenom erhölls ci§-U-acetamído- metyl-3-bensyloxikarboxamido-2-oxoazetidin, smp. 226 - 228° c.
På samma sätt framställdes; 10 15 20 25 30 35 357 256 187 cis-3-bensyloxikarboxamido-U-bensamidometyl-2-oxo- azeticin, smp. 209 - 211° c.
Referensexemgel 51 Till en suspension av 36ü mg 3i§-U-acetamidometyl-3- bensyloxikarboxamido-2-oxoazetidin i en blandning av 80 ml etanol och 20 ml metanol sattes 36U mg 5 % palladium-på- kol. Blandningen underkastades katalytisk reduktion under omröring vid rumstemperatur och normaltryck. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och filtratet koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden löstes i en blandning av 12 ml tetrahydrofuran och 12 ml vatten. Till lösningen sattes under iskylning 315 mg natriumvätekarbonat under omröring, varefter tillsattes 62U mg 2-(2-kloroacetamido- 4-tiazolyl)-(Z)-2-metoxiiminoacetylkloridhydroklorid.
Blandningen omrördes under iskylning under 1 timma, var- efter tillsattes en vattenlösning av natriumbikarbonat, en mättad vattenlösning av natriumklorid och en blandning av etylacetat och tetrahydrofuran (2:l), som skakades var- efter det organiska skiktet separerades. Vattenskiktet underkastades extraktion U gånger med en blandning av etylacetat och tetrahydrofuran (2:l). De organiska skik- ten sammanfördes och tvättades med en mättad_vattenlös- ning av natriumklorid, varefter torkades över magnesium- sulfat. Lösníngsmedlet indunstades vid reducerat tryck så att återstoden kristalliserade, varefter tillsattes en blandning av etylacetat och eter (l:2). Kristallerna upp- samlades genom filtrering, varigenom erhölls gi§-U-acet- amidomety1-3-[2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-metoxi- iminoacetamido]-2-oxoazetidin (sån-isomer) i form av färg- lösa kristaller, som ej uppvisat någon bestämd smältpunkt utan sönderföll successivt under missfärgning inom området 140 - 1650 C. Denna produkts IR- och NMR-data överensstäm- de helt med motsvarande värden för produkten erhållen i referensexempel R7. 10 15 20 25 30 35 457 256 1% På samma sätt framställdes: cis-U-bensamidometyl-3-[2~(2-kloroacetamido-H-tiazolyl)- 2-metoxiiminoacetamido]-2-oxoazetidin (syn-isomer). Denna produkt uppvisade ingen specifik smältpunkt utan sönder- föll successivt under missfärgning inom omrâdet 130 - 15o° c.
IR V §:§cm"1= zuzo, 3260, 1755, 1660 Elementaranalys: Cl9Hl9ClN6O5S C(%) H(%) N(%) Ber. U7,65 3,00 17,55 Funnet 47,U8 3,86 17,26 Referensexemgel 52 Till en lösning av 557 mg cis-3-bensyloxikarboxamido-2- oxoazetidin-U-karboxylsyrametylester i 2,6 ml tetrahydro- furan sattes under iskylning 1,3 ml av en vattenlösning av 189 mg natriumborhydrid under omröring. Blandningen om- rördes under iskylning under 80 minuter och överskottet av natriumborhydrid sönderdelades med ättiksyra. Tetro- hydrofuranen indunstades vid reducerat tryck. Till åter- stoden sattes en mättad vattenlösning av natriumklorid, varefter företogs extraktion med etylacetat. Extraktet tvättades meden mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösnings- medlet indunstades vid reducerat tryck. Återstoden rena- des medelst_kolonnkromatografi (silikagel 30 g, elueríngs- medel etylacetat-acetonitril Uzl), varigenom erhölls gis- 3-bensyloxikarboxamido-U-hydroximetyl-2-oxoazetidin i form av färglösa kristaller, smp. 103 - l04° C.
Elementaranalysz Cl2HluN2Ou 10 l5 20 25 30 35 _ ¿ 45; 256 189 C(%) H(%) N(%) Ber. 57,59 5,6Ü 11,19 Funnet 57,32 5,Ul 11,12 Referensexemgel 53 Till en lösning av 250 mg cis-5-bensyloxikarboxamido-H- hydroximetyl-2-oxoazetidin i 5 ml etanol sattes 250 mg 5 % palladium-på-kol och blandningen underkastades ktaly- tisk reduktion vid rumstemperatur under normaltryck under omröríng. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och filtratet koncentrerades vid reducerat tryck, varefter det fick stå under kylning för krístallisation av återsto- den. Kristallerna utvanns genom filtrering och man erhöll 108 mg (93 %) cis-5-amino-U-hydroximetyl-2-oxoazetidin, smp. 105 - 1070 c.
Elementaranalys: CuH8N2O2 c(%) H(%) N(%) Ber. u1,37 6,9n 2n;12 Funnet Ul,HO 6,8Ä 23,85 Referensexemgel 5U Till en lösning av 58 mg cis-3-amino-U-hydroXímetyl~2- oxoazetidin i en blandning av 5 ml metylenklorid och 1 ml N,N-dímetylacetamid sattes under ískylning och omröring 0,ü ml trietylamin och därefter N98 mg 2-(2-k1oroacet- amído-U-tíazolyl)-(Z)-2-metoxiiminoacetylkloridhydro- klorid. Blandningen omrördes under iskylning under 1 tim- ma och försattes med 20 ml vatten, varefter pH-värdet in- ställdes på 7 - 8 med natriumvätekarbonatlösning. Reak- tionsblandningen koncentrerades vid reducerat tryck och återstoden underkastades extraktion med en blandning av etylacetat och tetrahydrofuran (2:l). Extraktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades 10 15 20 25 BO 35 457 256 190 över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet indunsta- des under reducerat tryck, varpå återstoden kristallisera- de och försattes med en blandning av etylacetat och eter (l:2), varefter kristallerna uppsamlades genom filtrering och man erhöll cis-3-[É-(2-kloroacetamido-N-tiazolyl)- (Z)-2-metoxiiminoacetamidšfü-[2-(2-kloroacetamido-ü- tíazolyl)-(Z)-2-metoxiiminoacetoxímetyl]-2-oxoazetidin i form av gula kristaller, smp. 157 - 1590 C.
Elementaranalys: C20H2OCl2N8O8S2 C(%) H(%) N(%) Ber. 37,80 3,17 17,63 Funnet 37,85 3,27 17,22 Referensexempel 55 Till en lösning av Eisfl-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2,2,2- trikloroetoxikarboxamido)-2-oxoazetidín-H-karboxylsyra- metylester i 20 ml acetonitril sattes droppvis under 10 minuter och under upphettning under återflöde en lösning av 1,08 g kaliumpersulfat och 716 mg kristallint dinatrium- vätefosfat i 20 ml vatten. Återflödeskokningen fortsatte under ytterligare 30 minuter. Efter kylning av reaktions- blandningen indunstades acetonitrilen under reducerat tryck. Återstoden extraherades med etylacetat, tvättades med en 5-procentig vattenlösning av natriumbikarbonat och en mättad vattenlösning av natriumklorid i nämnd ordning och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösnings- ~ medlet indunstades under reducerat tryck och återstoden renades medelst kolonnkromatografí (silikagel 20 g, elue- ringsmedel kloroform-etylacetat 1:2), varigenom erhölls gi§-3-(2,2,2-trikloroetoxikarboxamido)-2-oxoazetidin-U- karboxylsyrametylester som färglösa kristaller, smp. iuo - 1u1° c.
Eiementaranalys: c8H9c13N2ö5 10 15 20 25 30 35 ~ Å 457 zsé 191 c(%) H(%) N(%) Ber. 30,07 2,8U 8,77 Funnet 30,30 2,82 8,87 Referensexemgel 56 Till en lösning av l,Ul g cis-3-(2,2,2,-trikloroetoxí- karboxamido)-2-oxoazetidín-U-karboxylsyrametylester i HO ml tetrahydrofuran sattes under iskylning och omröring en lösning av H17 mg natriumborhydrid i 20 ml vatten.
Blandningen omrördes under 30 minuter under iskylning och under l timma vid rumstemperatur, varefter all tetra- hydrofuran indunstades vid reducerat tryck. Återstoden löstes i etylacetat och tvättades 2 gånger med en vatten- lösning av natriumklorid, varefter torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat. Efter koncentrering vid reducerat tryck krístalliserade återstoden och försattes med eter, varefter kristallerna uppsamlades genom filtrering och utgjordes av gi§-ü-hydroximetyl-3-(2,2,2-trikloroetoxi- karboxamído)-2-oxoazetidin, smp. 162 - l6U° C. l IR v äâïem' = auso, 3300, 1720, 1700 Referensexemgel 57 Till en lösning av H68 mg 2-tienylättiksyra i 7 ml torr metylenklorid sattes MZU mg tionylklorid och blandningen upphettades under âterflöde under 2 timmar. Reaktions~ blandningen koncentrerades under reducerat tryck och åter- stoden löstes i 5 ml torr metylenklorid.
Till en lösning av cis-4-hydroximetyl-3-(2,2,2-trikloro- etoxíkarboxamido)-2-oxoazetidín i 30 ml torr metylen- kloríd sattes H16 mg trietylamin. Till denna blandning sattes under omröring under iskylning droppvis den ovan beredda metylenkloridlösníngen av 2-tienylacetylklorid. 10 15 20 25 50 35 457 256 192 Den resulterande blandningen omrördes under iskylning un- der 20 minuter och vid rumstemperatur över natten. Till reaktionsblandningen sattes etylacetat och blandningen tvättades med BN H01, en vattenlösning av natriumväte- karbonat och en vattenlösning av natriumklorid i nämnd ordning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och koncentrerades sedan vid reducerat tryck. Slutligen rena- des återstoden medelst kolonnkromatografi (silikagel 60 g, elueringsmedel hexan-etylacetat l:l och 2:3), varigenom erhölls gi§-U-(2-tienylacetoximetyl)-3-(2,2,2,-trikloro- etoxikarboxamido)-2-oxoazetidin.
O NMR (CDCl3, ppm): },92(2H, s, OECHE), U,7l(2H, s, cc13cH2), 5ö1M(1H, d.d, J=5, 9Hz, 03-H), 6,1o(1H, d, J=9Hz, H ).
OCNH Referensexempel 58 Till en lösning av 600 mg cis-U-(2-tienylacetoxímetyl)- 3-(2,2,2-trikloroetoxikarboxamído)-2-oxoazetidin i en blandning av 25 ml tetrahydrofuran och 5 ml lN vattenlös- ning av ammoniumacetat sattes 2,16 g aktiverad zink och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 5 timmar.
Blandningen underkastades filtrering med celite. Till filtratet sattes metylenklorid, varefter torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Filtratet koncentrerades vid reducerat tryck och återstoden löstes i en blandning av 2 ml tetrahydrofuran och 2 ml vatten, varefter tillsattes 850 mg natriumvätekarbonat under iskylning. Till bland- ningen sattes 720 mg 2-(2-kloroacetamido-H-tiazolyl)-(Z)- 2-metoxiiminoacetylkloridhydroklorid, varefter företogs kraftig omröring under iskylning under 15 minuter. Reak- tionsblandningen omrördes vid rumstemperatur i ytterliga- rell timma, varefter lösningsmedlet indunstades vid redu- cerat tryck. Till återstoden sattes vatten och de resulte- rande kristallerna uppsamlades genom filtrering och tvät- 10 15 20 25 30 35 - i 457 256 193 tades med vatten, en vattenlösning av natriumbikarbonat, eter och hexan i nämnd ordning, varigenom erhölls gis- 3-[2-(2-kloroacetamido-Ä~tiazolyl)-2-metoxiiminoacet- amidol-U(2-tienylacetoximetyl)-2-oxoazetidin (sin-isomer), smp. 201 - EOUO C (sönd.).
IR v :2:cm"l= 5280, 1760, 1660 9 NMR (dö-Dmso, ppm)= 5,86(3H, s, ocH3)š 3,9o(2H, S, occflz n,32(2H, s, c1cH2), 7,u8(1H, s, Åf).
Referensexempel 59 Till en lösning av Blü mg 1-metyl-lH-tetrazol-5-ylmer- kaptan i 2 ml torr N,N-dimetylformamid sattes under is- kylning 65 mg natriumhydrid. Blandningen omrördes under ískylning under 10 minuter och vid rumstemperatur under 10 minuter och försattes med en lösning av 72H mg gis- 3-(2,2,2-trikloroetoxikarboxamido)-U-jodometyl-2-oxo- azetidin i 3 ml N,N-dimetylformamid, varefter omrördes vid rumstemperatur under 2 dagar. Reaktionsblandningen löstes i etylacetat, tvättades med vatten 5 gånger och vidare med en vattenlösning av natriumklorid, varefter torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och koncentre- rades vid reducerat tryck, varefter återstoden renades medelst kolonnkromatografi fsilikagel 60 g, elueringsme- del hexan-etylacetat 1:2 och därefter lzü), varigenom er- hölls 610 mg (86,8 %) 2i§-U-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl- tiometyl)-3-(2,2,2-trikloroetoxikarboxamido)-2-oxo- azetidin som kristaller, smp. 67 - 69° C. -l KBr _ IR V maxcm -. 3300, IYÄO.
Referensexempel 60 Till 10 ml tetrahydrofuran sattes l,ü9 ml av en lösning av metylmerkaptan i NN-tetrahydrofuran, varefter till- sattes droppvis under iskylning 1,37 ml av en lösning av 10 15 20 25 30 35 4s7"2s6 1% n-butyllitium i l,6N-hexan. Blandningen omrördes under kvävgasflöde under 10 minuter under iskylning och kyldes sedan till -H50 C och försattes droppvis med en lösning av 800 mg cis-3-(2,2,2-trikloroetoxikarboxamido)-H-jodo- metyl-2-oxoazetidin i 5 ml tetrahydrofuran. Temperaturen på reaktionsblandningen höjdes successivt till en tempe- ratur mellan -20 och -300 C, varpå reaktionsblandningen omrördes under H timmar. Reaktionsblandningen löstes i etylacetat och efter tillsats av en mättad vattenlösning av ammoniumklorid omrördes blandningen. Det organiska skiktet avskildes, tvättades med en vattenlösning av natriumklorid, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och koncentrerades sedan vid reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonnkromatografi (silikagel 100 g, elue- ringsmedel:hexan-etylacetat 2:1 och 1:1), varigenom er- hölls ci§-U-metyltiometyl-3-(2,2,2-trikloroetoxikarbox- amido)-2-oxoazetidin som kristaller, smp. llü - ll5° C. _l_ IR v Kâícm 3350, 1780, 1715.
IT] Referensexemgel 61 Till en lösning av 673 mg cis-ü-(l-metyl-lH-tetrazol-5- yltiometyl)-3-(2,2,2-trikloroetoxikarboxamido)-2-oxo- azetídin 1 10 m1 tetrahydrofuran sattes 2 m1ï1N vatten- lösning av ammoniumacetat. Till blandningen sattes 1 g aktiverad zink, varefter omrördes vid rumstemperatur un- der 3 timmar. Reaktionsblandningen underkastades filtre- ring. Till filtratet sattes metylenklorid och blandningen torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och koncentre- rades därefter vid reducerat tryck. Återstoden löstes i en blandning av 3 ml tetrahydrofuran och 3 ml vatten, var- efter tillsattes 1,02 g natriumvätekarbonat under iskyl- ning. Till blandningen sattes sedan 863 mg 2-(2-kloro- acetamido-U-tiazolyl)-(Z)-2-metoxiimínoacetylkloridhydro- klorid, varefter omrördes under iskylning under 15 minu- ter och därefter vid rumstemperatur under 1 timma. Lös- 10 15 20 25 BO 35 4síi2ss 195 ningsmedlet indunstades vid reducerat tryck. Till åter- stoden sattes vatten och de resulterande kristallerna upp- samlades genom filtrering och tvättades med vatten, en vattenlösning av natriumbikarbonat, eter och hexan i nämnd ordning, varigenom erhölls gi§-3-[2-(2-kloroacet- amido-U-tiazolyl)-2~metoxiiminoacetamido1-Ä-(l-metyl-lH- tetrazol-5-yltiometyl)-2-oxoazetidin (sgn-isomer) som kristaller, smp. 195 - 198° c (sönd.).
KBr -1: IR U maxcm 3270, 1760, 1660 Pâ samma sätt framställdes: cis-3-f2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacet- amido]-Ä-metyltiometyl-2-oxoazetidin (s n-isomer), smp. 172 - 176° c (söna.).
Referensexempel 62 Till en suspension av 1,0 g cis-3-bensyloxikarboxamido- l-(2,ü-dimetoxibensyl)-N4metansulfonyloximety1-2-oxo- azetidin i 50 ml metyletylketon sattes 1,88 g natríum- jodid. Blandningen omrördes under upphettning vid 900 C under 6 timmar, varefter lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck. Till återstoden sattes 150 ml etyl- acetat och 100 ml vatten och blandningen omskakades.
Etylacetatskiktet frånskildes och tvättades med vatten, varefter följde torkning över vattenfritt natriumsulfat.
Lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck och den resulterande fasta återstoden omkristalliserades ur 50 ml av en blandning av hexan och etylacetat (lzl), varigenom erhölls 850 mg (80 %) gi§-3-bensyloxikarbox- amido-l-(2,ü-dímetoxibensyl)-H-jodometyl-2-oxoazetidin som färglösa nålar, smp. 165 - l66° C.
Elementaranalys: C2lH2}IN2O5 10 15 20 25 30 55 457 256 196 C(%) H(%) N(%) Ber. 49,143 11,511 5,119 Funnet H9,55 H,56 5,67 Referensexemgel 63 Till en lösning av 3,29 g cis-3-bensyloxikarboxamido-1- (2,4-dimetoxibensyl)-4-jodometyl-2-oxoazetídin i 10 ml hexametylfosforsyratriamid sattes 1,62 g natriumcyano- borohydrid. Blandningen omrördes under kvävgasflöde vid 90 - 1000 C under 5 timmar. Reaktionsblandningen sattes till 250 ml eter, tvättades med 20 ml portioner av vatten 6 gånger och med en vattenlösning av natriumklorid 1 gång, torkades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Till den resulte- rande fasta återstoden sattes eter och hexan, varefter filtrerades för erhållande av 2,15 g (86,7 %) gi§-3- bensyloxikarboxamido-l-(2,U-dimetoxíbensyl)-U-metyl-2-oxo- azetidin, smp. 130 - 1320 C.
Elementaranalys: C2lH24N2O5 C(%) H(%) N(%) Ber. 65,61 6,29 7,29 \ Funnet 65,23 6,ü9 7,53 1 Referensexemgel 6U 5,10 g 2,4-dimetoxibensylaminhydroklorid sattes till en vattenlösning av kaliumkarbonat och den resulterande ol- jiga delen underkastades extraktion med 120 ml bensen.
Extraktet tvättades med vatten och torkades över vatten- fritt natriumsulfat, varefter tillsattes 3,50 g p-kloro- bensaldehyd. Blandningen värmdes under återflöde under 1 timma med en fuktseparerande anordning. Efter indunst- ning av lösningsmedlet kristalliserade återstoden och kristallerna löstes i 68 ml metylenklorid. Till den resul- 10 15 20 25 30 35 “457 256 197 terande lösningen sattes under omröring vid mellan -5 och -100 C en lösning av 3,8 ml trietylamin i 20 ml metylen- klorid, varefter tillsattes droppvis en lösning av 6,15 g ftalimidoacetylklorid i 25 ml metylenklorid. Till bland- ningen sattes 20 minuter senare en lösning av 1,9 ml tri- etylamin i 10 ml metylenklorid och en lösning av 5,1 g ftalimidacetylklorid i 13 ml metylenklorid. Den resulte- rande blandningen omrördes under 7 timmar under iskyl- ning, fick stå över natten under kylning och tvättades sedan med vatten, en vattenlösning av natriumbikarbonat, 5 procentig saltsyra och vatten i nämnd ordning, varefter företogs torkning över vattenfritt natriumsulfat och lös- ningsmedlet därefter indunstades under reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonnkromatografi (silikagel 60 g, elueringsmedel kloroform-metanol 20:l), varigenom erhölls 9,4 g (BH %) cis-U-(U-klorofenyl)-l-(2,U-dimet- oxibensyl)-5-ftalimido-2-oxoazetidin som färglösa kristal- ler. Efter omkristallisation ur aceton-hexan erhölls färg- lösa prísmor med smp. 178 - 1800 C.
Elementaranalys: C26H2lClN2O5 C(%) H(%) N(%) Ber. 65,46 43:11 5,87 Funnet 65,02 ü,U2 5,90 Referensexemgel 65 Till en lösning av H g gig-U-(U-klorofenyl)-l-(2,U-di- metoxibensyl)-3-ftalimido-2-oxoazetidin i 50 ml metylen- kloríd sattes 0,89 ml metylhydrazin. Blandningen omrördes vid 35 - ÄOO C under l7 timmar och filtrerades därefter, varpå fíltratet koncentrerades under reducerat tryck.
Till återstoden sattes etylacetat och det resulterande o- lösliga materialet avlägsnades genom filtrering. Filtratet (cirka 100 ml) underkastades extraktion med en blandning av 30 ml vatten och 10 m1 10-procentig saltsyra. Extrak- 10 15 20 25 30 35 457 256 we l tet neutraliserades med en vattenlösning av natriumbi- karbonat, underkastades extraktion med metylenklorid 2 gånger och med en mättad vattenlösning av natriumklorid.
Det tvättade extraktet torkades över vattenfritt natrium- sulfat och lösningsmedlet índunstades under reducerat tryck. Äterstoden (2,6 g) löstes i 30 ml metylenklorid, varefter tillsattes 5,5 ml propylenoxid under omröring un- der iskylning och tillsattes droppvis 2,3 g karbobensoxi- kloríd. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar och lösningsmedlet índunstades vid reducerat tryck.
Till återstoden sattes hexan och de resulterande kristal- lerna uppsamlades genom filtrering. Kristallerna tvätta~ des med isopropyleter, varigenom erhölls 3,31 g (81 %) cis-3-bensyloxikarboxamido-U-(U-klorofenyl)-l-(2,U-di- metoxíbensyl)-2-oxoazetidin.
IR Y §2:cm'13 3325, 1759, 1688 NMR (cDc13, ppm): 3,59, 3,77(2 x BH, 2 X S, 2 x ocsñ), U,70(1H, d, J=5Hz, en-H), 5,2o(1H, d.d, J=5, 9Hz, C3-H), 5,82(lH, d, J=9Hz, NH).
Referensexempel 66 Till en lösning av 2;I5 g cis-3-bensyloxikarboxamido-l- (2,3-dimetoxibensyl)-U-metyl-2-oxoazetidin i(l5O ml aceto- nítril sattes droppvis en lösning av 2,U2 g kaliumper- sulfat och l,ü6 g dikaliumvätefosfat i 75 ml vatten vid 90 - 1000 C. Blandningen upphettades under återflöde vid samma temperatur under 1,5 timmar och acetonitrilen in- dunstades vid reducerat tryck. Till återstoden sattes etylacetat och vatten och därefter företogs omskakning.
Etylacetatskiktet separerades, tvättades med en vatten- lösning av natriumklorid och därefter företogs torkning över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet indunsta- des under reducerat tryck och återstoden renades medelst kolonnkromatografi (silikagel 200 g, elueringsmedel hexan- etylacetat 1:2), varigenom'erhö1ls §i§-}-bensyloxikarbox- 10 15 20 25 30 35 457 256 199 amido-N-metyl-2-oxoazetídin som kristaller, smp. 168 - 169° c.
Elementaranalysz,Cl2HluN203 c(%) H(%) N(%) Ber. 61,53 6,02 11,96 Funnet 61,36 6,05 11,65 På samma sätt framställdes: cis-5-bensyloxikarboxamido-H-(U-klorofenyl)f2-oxoazetidin.
In v §É:cm'l: 5310, 3225, 1772, 1722, 168u NMR (dö-DMso, ppm)= H,85(2H, S, CH2), 7,7u(1H, d, J=9Hz, 0 oåNu>, 8,ss<1H, br-S, N,-H), 6,90 - 7,sø<9H, aromatiska protoner).
Referensexemgel 67 Till en suspension av 210 mg cís-3-bensy1oxikarboxamido- U-metyl-2-oxoazetidin i 10 ml etanol sattes 210 mg 5 Z palladium-på-kol, varefter företogs omröring i vätgasflö- _de under l timma. Blandningen filtrerades därefter och filtratet koncentrerades. Återstoden kristalliserade (smp. 111 - 1120 C). Kristallerna försattes med l ml vat- ten och 1 ml tetrahydrofuran, varefter under iskylning tillsattes 382 mg natriumvätekarbonat. Till blandningen sattes under kraftig omröring H53 mg 2-(2-k1oroacetamido- N-tiazolyl)-(Z)-2-metoxíiminoacetylklorid. Den resulteran- de blandningen omrördes under iskylníng under 15 minuter och vid rumstemperatur under 1 timma, varefter företogs koncentrering under reducerat tryck. Till återstoden sat- tes vatten och det resulterande olösliga materialet upp- samlades genom filtrering och tvättades med vatten, en vattenlösning av natriumbikarbonat, eter och hexan i 10 15 20 25 30 35 457 256 200 I nämnd ordning, varigenom erhölls 276 mg (BU %) 3i§-5-[2- (2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-4- metyl-2-oxoazetidin (säg-isomer) som kristaller, smp. 212 - 215° c (sönd.).
IR V š::cm"1= 3260, 1745, 1670 NMR (dö-DMSO, ppm): l,l6(}H, d, J=6Hz, Cu-CH3), 3,90 3H, s, ocflš), u,36(2H, S, c1cH2), 5,15(1H, a.d, J=5, snz, C3-H), 7,uo(1H, S, åäö).
På samma sätt framställdes: ci§-3-[2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacet- amido]-U-(H-klorofenyl)-2-oxoazetidin (sin-isomer).
IR V šâ:cm'1: 3250, 17uo, 1652.
NMR (d6-DMSO, ppm): U,96(lH, d, J;5Hz, Cu-H), 5,39(lH, d.a, J=5, gnz), 5,82(1H, S, S ), 9,2M(1H, a, J=9Hz, c3-NH) Referensexempel 68 Till en lösning av l,U g cis-3-bensyloxikarboxamido-2- oxoazetidin-H-karbokylsyrametylester i-lä ml_metanol set-' tes droppvis under iskylning en lösning av 0,9 g kalium- karbonat i 9 ml vatten. Blandningen omrördes vid rumstem- peratur under 1 timma och metanolen indunstades. Kvarva- rande vattenlösning tvättades med etylacetat och neutra- liserades med utspädd saltsyra. Denna neutraliserade lös- ning underkastades extraktion med etylacetat och extrak- tet tvättades med en vattenlösning av natriumklorid och torkades sedan över vattenfritt natriumsulfat. Lösnings- medlet indunstades under reducerat tryck, varefter åter- stoden kristalliserade. Till kristallerna sattes etyl- acetat, varefter företags filtrering och man erhöll 1,1 g (84,6 %) cis-3-bensyloxikarboxamido-2-oxoazetidin-Ä- 10 15 20 25 BO 35 457 256 201 karboxylsyra, som omkristalliserades ur acetonitril under bildning av kristaller med smp. 156 - 1570 C.
Elementaranalys: Cl2Hl2N2O5 C(%) H(%) N(%) Ber. 5u,5u u,57 10,60 Funnet 5ü,55 Ä,H5 10,77 Referensexempel 69 Till en lösning av 1,32 cis-3-bensyloxikarboxamido-2-oxo- azetidin-H-karboxylsyra i torr tetrahydrofuran sattes H g dicyklohexylkarbodíímid. 10 minuter senare försattes ' blandningen med 0,5 ml H0-procentig vattenlösning av di- metylamin, varefter omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar. Olösligt material avlägsnades genom filtrering och filtratet koncentrerades vid reducerat tryck. Till återstoden sattes etylacetat och en vattenlösning av natriumbikarbonat, varefter företogs skakning. Etylacetat- skiktet frånskildes, tvättades med en vattenlösning av natriumklorid, torkades över vattenfritt natriumsulfat och lösníngsmedlet indunstades vid reducerat tryck. Åter- stoden renades medelst kolonnkromatografí (silikagel), varigenom erhölls cis-3-bensyloxikarboxamido-H-(N,N-di- metylkarbamoyl)-2-oxoazetidin som kristaller.
IR v ä:í°1cm'1= 3280, 1785, 1770, 1730, 1699, 16uo NMR (ds-DMSO, ppm): 2,77, 2,80(2 x BH, 2 x s, 2 X CH3), u,53(1H, d, J=5nz, ou-H), 5,36(1H, a.a, J=5, QHZ, C3-H).
Referensexemgel 70 Till en lösning av 291 mg cis-5-bensyloxikarboxamido-H- (N,N-dimetylkarbamoyl)-2-oxoazetidin i 10 ml metanol sat- tes 291 mg 5 % palladium-på-kol, varefter företogs kata- 10 15 20 25 30 35 202 457 256 lytisk reduktion vid rumstemperatur under normaltryck.
Reaktionsblandníngen underkastades därefter filtrering efter 2 timmar och filtratet koncentrerades till lül mg (90 %) cis-3-amino-U-(N,N-dimetylkarbamoyl)-2-oxo- azetidín i form av färglösa kristaller. Denna produkt om- sattes på samma sätt som i referensexempel 3H med 2-(2- kloroacetamido-H~tiazolyl)-(Z)-2-metoxiiminoacetylklorid för erhållande av gi§-3-[2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)- 2-metoxiiminoacetamido]-U-(N,N-dimetylkarbamoyl)-2-oxo- azetidin som kristaller, smp. 160 - 1650 C.
IR x/ïäímcfffl: 3200, 1760, 16140 Referensexempel 71 Till en blandning av 288 mg cis-3-amino-2-oxoazetidin~ü- karboxylsyrametylester, 10 ml tetrahydrofuran och 5 ml lN natriumvätekarbonat, som dessöfrinnan omrörs under is- kylning, sattes droppvis en lösningav 0,32 ml 2-tienyl- acetylklorid i 10 ml tetrahydrofuran. Efter att ha omrörts under 10 minuter försattes blandningen med 100 ml etyl- acetat och 20 ml av en mättad vattenlösning av natrium- klorid, varefter omrördes och det organiska skiktet från- skildes. Vattenskiktet underkastades extraktion med 30 ml etylacetat och extraktet kombinerades med det organiska skiktet. Hela det organiska skiktet tvättades med en mät- tad vattenlösning av natriumklorid (20 ml x 3), torkades och koncentrerades under reducerat tryck. Till återstoden 1:2) och de resulterande kristallerna uppsamlades genom filtrering sattes Ä ml av en lösning (etylacetatzhexan = och torkades, varigenom erhölls 430 mg (80 Z) cis-3- (2-tienylacetamido)-2-oxoazetidin-U-karboxylsyrametyl- ester, smp. 133 - 1360 C.
Elementaranalysz C1lHl2N2OuS 10 15 20 25 30 35 457 256 203 c(%> H(%) N(%) Ber. u9,u5 u,15 1o,u8 Funnet U9,00 U,37 10,20 Referensexemgel 72 Till en blandning av 288 mg gi§-3-2-oxoazetidin-H- karboxylsyrametylester, H ml propylenoxid och 3 ml N,N- dimetylacetamid, som omrörts under iskylning, sattes droppvís N00 mg lH-tetrazol-l-yl-acetylklorid, varefter omrördes under 30 minuter. Till blandningen sattes 50 ml etyleter, varefter omrördes under kylning vid -300 C och det övre skiktet avlägsnades genom dekantering. Det undre skiktet underkastades samma procedur som ovan 2 gånger, varefter tillsattes 10 ml aceton. Den resulterande lös- ningen renades medelst kolonnkromatografí på silikagel (H0 g, 5 x 10 cm) med användning av en blandning av aceton och metylenklorid (lzl) som elueringsmedel, var- efter torkades och erhölls U,} mg (8H %) 5i§-3-(lH- tetrazol-l-ylacetamido)-2-oxoazetidin-U-karboxylsyra- metylester.
E1emenuarana1ys= cßnlouöou-2/Bcnšcocnš C(%) H(%) N(%) Ber. 41,00 N,82 28,69 Funnet Ul,l6 5,08 28,65 Referensexemgel 73 Till en blandning av 696,7 mg nalidíxinsyra och 10 ml metylenklorid, som omrörts vid rumstemperatur, sattes 2 ml tionylklorid och det hela omrördes under l timma. Reak- tíonsblandningen koncentrerades till torrhet under redu- cerat tryck och återstoden löstes i 5 ml N,N-dimetylacet- amíd. En blandning av 288 mg gig-3-amino-2-oxoazetidin-U- karboxylsyrametylester, 6 ml propylenoxid och 3 ml N,N-di- 10 15 20 25 30 35 457 256 ,M metylacetamid omrördes under iskylning och försattes med 5 ml av ovan beredda N,N-dimetylacetamidlösning, varefter omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar. Olösligt ma- terial avlägsnades genom sugfiltrering och filtratet ska- kades med en blandning av 100 ml etylacetat och 200 ml vatten. Det organiska skiktet avskildes, tvättades med en mättad vattenlösning av natríumklorid (50 ml x 3), torka- des och koncentrerades till torrhet vid reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonnkromatografi på silika- gel, varigenom erhölls gi§-3-(1-etyl-l,U-dihydro-7-metyl- U-oxo-1,8-naftyrídin-3-yl-karbonylamíno)-2-oxoazetidin-U- karboxylsyrametylester, smp. 223 - 22H° C.
IR »Jšâícnflz 31:00, 1780, 1765, 17145 Referensexempel YH Till en lösning av 288 mg cis-3-amino-2-oxoazetidin-4- karboxylsyrametylester i 2 ml N,N-dimetylacetamid, som omrörts under iskylning, sattes SBÄ mg mandelsyra-kol- syraanhydrid, varefter omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter. Blandningen omrördes under iskylning och för- sattes droppvis med 1,05 ml kloroacetylklorid, varefter omrördes vid rumstemteratur under 3 timmar. Reaktions-- blandningen skakades med 100 ml etylacetat och 20 ml lN HCl, varefter det organiska skiktet avskildes. Det orga- niska skiktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumkloríd (30 ml x 3), 20 ml lN NaHCO3-lösning och en mättad vattenlösning av natriumklorid (30 ml X 3) i nämnda ordning, torkades och lösníngsmedlet indunstades under reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonn- kromatografi på silikagel, varigenom erhölls ci§-3-(2- kloroacetyloxi-2-fenylacetamido)-2-oxoazetidin-U-karboxyl- syrametylester.
IR v íâícfffl; 3300, 1760, 1695, 1530, 1220, 1160, 7110, 700. i 10 15 20 25 BO 35 457 25% 205 Referensexemgel 75 Till en blandning av 288 mg cis-3-amino-2-oxoazetidin-U- karboxylsyrametylester, l ml tetrahydrofuran, 2 ml vat- ten och 15 ml lN NaHCO5-lösning, som omrörts under iskyl- ning, sattes droppvis ü69 mg D-CL-sulfofenylacetylklorid, varefter omrördes under iskylning under 10 minuter och därefter vid rumstemperatur under l timma. Reaktionsbland- ningen koncentrerades under reducerat tryck och återsto- den löstes i 5 ml vatten. Vattenïšfningen underkastades XAD-II", därefter ko- LH-20" för rening, var- kolonnkromatografi på "Amberlite lonnkromatografi på "Sephadex efter företogs lyofilisering för erhållande §i§-3-(D-2- sulfo-2-fenylacetamido)-2-oxoazetidin-U-karboxylsyra- metylesternatriumsalt.
Elementaranalys: Cl3H N NaO7S'3/2H2O 13 2 C(%) H(%) N(%) Ber. 39,90 h,12 7,16 Funnet 39,73 U,U3 7,29 Referensexempel 76 2,7 g fenylmalonsyramonobensylester och 5 ml“tiony1- klorid omrördes vid rumstemperatur under 16 timmar, var- efter företogs koncentreríng vid reducerat tryck. Till återstoden sattes metylenklorid till en totalvolym av 10 ml. En blandning av.288 mg cis-5-amino~2-oxoazetidin- Ä-karboxylsyrametylester, 0,U2 ml trietylamin och 10 ml metylenklorid omrördes under iskylning och försattes droppvis med 3 ml av ovan erhållna metylenkloridbland- ning, varefter omrördes under 5 timmar. Lösningsmedlet indunstades under reducerat tryck. Till återstoden sattes 200 ml etylacetat och 30 ml vatten, varefter skakades och det organiska skiktet separerades. Det organiska skiktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid 10 15 20 25 30 35 457 256 2% (30 ml X 3), 20 ml lN-HCl och med en mättad vattenlösning av natriumklorid (20 ml x 2), torkades sedan och därefter indunstades lösningsmedlet vid reducerat tryck. Återsto- den renades genom kolonnkromatografi på silikagel med etylacetatzmetylenklorid (1:l) som elueringsmedel, vari- genom erhölls gi§-3-(2~bensyloxikarbonyl-2-feny1acet- amido)-2-oxoazetidin-U-karboxylsyrametylester. 1: 3300, 1780, l7U0, 1690, 1530, 1270, 1210, 1160.
KBr - IR V maxcm Referensexempel 77 5-aminoföreningen framställd av H00 mg §i§-3-bensyloxi- karboxamido-2-oxoazetidin-H~karboxylsyrametylestern på samma sätt som i referensexempel 3 löstes i 15 ml tetra- hydrofuran. Till lösningen sattes 120 mg cyanolttiksyra, varefter omrördes under iskylning. Till blandningen sat- tes 290 mg dicyklohexylkarbodiimid, varefter omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar. Reaktionsblandningen under- kastades filtrering och fíltratet koncentrerades. Till återstoden sattes 30 ml etylacetat, varefter filtrerades på nytt och filtratet koncentrerades. Koncentratet rena- des medelst kolonnkromatografi'(silíkagel 20 g, eluerings- medel etylacetat), varigenom erhölls gi§f3-(2>cyanoacet- amido)-2-oxoazetidin-H-karboxylsyrametylester.
IR v KBrcm'1 max : 3300, 2250, 1758, 1680 NMR (ds-Dnso, ppm)= 3,6o(2H, S, CH2), 3,67(3H, 5, cH5), u,39(1H, a, J=6Hz, ou-H), 5,28(1n, a.a, J=6, 9Hz, C3-H).
Referensexemgel 78 Till en suspension av 808 mg cis-3-É2-(2-kloroacetamido- H-tiazolyl)-2-metoxiimínoacetamidol-2-oxoazetidin-Ä- 10 15 20 25 30 35 _ É 457 256 207 karboxylsyrametylester (syn-siomer) i H0 ml metanol sat- tes droppvis under iskylning en lösning av 552 mg ka- liumkarbonat i 12 ml vatten. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1 timma. Till reaktionsblandningen sattes 6 ml lN HCl, varefter metanolen indunstades, Kvar- varande vattenhaltiga blandning tvättades med etylacetat och inställes på pH 2 med utspädd saltsyra, varefter fö- retogs extraktion med en blandning av etylacetat och tetrahydrofuran (l:2). Extraktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet indunstades under reducerat tryck och återstoden suspenderas i en blandning av H0 ml metylenkloríd och 10 ml tetrahydrofuran till suspensionen sattes under omröring vid rumstemperatur 1,0 ml pyridin, varefter tillsattes droppvis en lösning av 86N mg p-nitrobensylkloroformiat i N ml metylenklorid under 30 minuter. Blandníngen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter och tvättades med vatten, utspädd salt- syra, vatten, en vattenlösning av natriumbikarbonat och en vattenlösning av natriumklorid i nämnd ordning och tor- kades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat, varefter lösningsmedlet indunstades under reducerat tryck. Åter- stoden renades genom_kolonnkromatografi (silikagel 100 g, elueringsmedel etylacetat), varigenom erhölls-gi§-3-[2- (2-kloroacetamido-H-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamidq]-2- oxoazetidin-U-karboxylsyra-p-nitrobensylester (syn-isomer) som krista11er, smp. 231 - 236° c (söna.).
IR v §â:cm"1= 3250, 1760, 1750, 167o,155o, 1510.
NMR (D6-Dmso, ppm): 3,83(3H, S, Nocnš), 4,53(2H, S, c1cn2), u,58(1H, a, J=6Hz, ou-H), 5,25(2H, s, ocH2Ar), 5,H8(1H, d.a, J=6, 9Hz, c5-H), 7,31(1H, S, S H), 7,66(2H, a, J=9nz, Arn), 8,17(2H, a, J=9Hz, Arn), 8,77(1H, br.s, Nl-Hj, 9,56(1H, a, J=9Hz, c3-NH), 12,87(1s, br.s, c1cn2cogg). lO 15 20 25 30 35 457 ass 208 Referensexempel 79 I en blandning av 510 ml dioxan och ü2,6 ml ättiksyra löstes 53,2 g etyl,2-kloroacetamido-U-tiazolylacetat, varefter tillsattes 28,3 g selendioxid och blandningen omrördes under uppvärmning vid 110 - 1150 C under U tim- mar. Efter kylning avlägsnades den resulterande svarta fällníngen och den erhållna lösningen koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden löstes i 3 liter etylacetat och tvättades 2 gånger med natriumvätekarbonatlösning och därefter 2 gånger med vatten. Lösningen torkades över vattenfrítt natriumsulfat och koncentrerades till l l.
Koncentratet värmdes under återflöde för upplösningen av fällningen och efter tillsats av 800 ml hexan kyldes lös- ningen under bildning av gula nålar av etyl,2-kloroacet- amido-U-tiazolylglyoxylat, som efter omkristallisation ur etylacetat-hexan smälte vid 178 - 1800 C.
IR v fiícnfl; 3220, 3000, 17110, 1710, 1680, 1550 NMR (dö-Dmso, ppm» 1,31(311, 0, 01120113), 11,35(211, q, 01120113), 11,140(211, s, 010112), 8ff1_9(111, s, Sf).
Elementaranalys: C6H9ClN20uS N01) C(%) H(%) Ber, 39,07 3,28 10,12 Funnet 39,16 3,21 10,13 Referensexempel 80 I 6H6 ml etanol suspenderades 35 E etyl,2-kloroacet- amido-Ä-tiazolylglyoxylat och 250 ml 1N natriumhydroxid- lösning tillsattes droppvis under iskylning och omröring.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur under l timma, varefter den koncentrerades till 200 ml under reducerat tryck. Efter tillsats av 200 ml vatten tvättades kon- centratet med N00 ml etylaëetat. Efter avfärgning med ak- 10 15 20 25 30 35 457 256 209 tivt kol inställdes koncentratets pH på värdet 1,5 med 10-procentig saltsyra, varpå ljusgula kristaller utfäll- des. Kristallerna utvanns genom filtrering, tvättades med vatten och hexan i nämnd ordning och torkades, vari- genom erhölls 2-kloroacetamido-U-tiazolylglyoxylsyra.
Omkrístallisation ur etylacetat-hexan gav ljusgula pris- mor, smp. 205 - 2100 C (sönd.).
IR v äâ§cm"1= 3u5o, 3200, 1730-1690, 1680, 1560 NMR (06-Dmso, ppm): u,29(2H, s, c1cH2), 8,3o(1H, s, S H).
Elementaranalys: C7H5ClN2OuS c(%> H(%) N(%) Ber. 33,81 2,03 11,27 Funneu 33,9u 2,ou 11,23 Referensexemgel 81 Till 50 ml torr N,N-dimetylformamid sattes lO g N-hydroxi- ftalimid och 9,38 g metylbromoacetat, varefter tillsattes 8,5 g kaliumkarbonat. Blandningen omrördes vid rumstempe- ratur under 2 dagar_oçh hälldes därefter i H00 ml vatten.
Den resulterande kristallina fällningen utvanns genom filtrering, tvättades med vatten, hexan och eter i nämnd ordning för erhållande av färglösa nålar av N-metoxi- karb0ny1mety16xifta1imid, smp. 137 - 1u2° c.
IR v §ï:cm'l= 1790, 1760, 1730.
NMR (dö-DMSO, ppm): 3,7l(3H, s, COOCH3), U,8(2H, s, NOCH2), 7,77(HH, s, aromatiska protoner).
På samma sätt som ovan framställdes följande förening: N-(p-nitrobensyloxikarbonylmetyloxi)ftalimid, smp. 158 - 160° c. 10 15 20 25 30 35 210 457 256 É _ IR 0 KBrCm'1= 1785, 1760, 1730.
IflaX NMR (dö-Dmso, ppm)= u,9u(2H, S, Nocng), 5,32(2H, S, 000022).
Elementaranalysz Cl7Hl2N2O7 C(%) H(%) N(%) Ber. 57,31 5,U0 7,86 Funnet 57,22 5,52 7,95 Referensexempel 82 I 60 ml metylenklorid löstes 3,5 g N-metoxikarbonylmetyl- oxiftalimid och under ískylning och omröring tillsattes 7U5 mg hydrazinhydrat. Blandningen omrördes vid rumstem- peratur under 2 timmar, varefter ytterlígare lU9 mg hydrazinhydrat tillsattes. Blandningen omrördes under 2 timmar och den resterande kristallina fällningen från- filtrerades. Filtratet tvättades med 15 ml utspädd ammo- níak och därefter med 15 ml vatten. Lösningen torkades över vattenfritt natriumsulfat och lösningsmedlet frånde- stíllerades. Till återstoden sattes 10 ml eter och olös- ligt material frånfiltrerades. Koncentrering av filtratet gav en ljusgul olja av O-metoxikarbonylmetylhydroxylamin.
IR v :::a“dadcm'1: 3320, 2950, 17H0 3 NMH (cDc13 + 06-Dmso, ppm): 5,75(3H, s, CH3), u,2(2H, s, CH2), 6,07(2H, br.s, NH2) På samma sätt som ovan framställdes följande förening: O-(p-nitrobensyloxikarbonylmetyl)hydroxylamin In v åâša“dadcm'1= 3325, 1760, 1720, 1600 NMR (CDCl3, ppm): 4,33(2H, S, NOCH2). 10 15 20 25 30 35 zu É 457 256 Referensexemgel 83 I en blandning av 20 ml vatten och 12 ml tetrahydrofuran löstes 1,0 g 2-kloroacetamído-H-tiazolylglyoxylsyra er- hållen i exempel 80 och under iskylníng tillsattes H65 mg O-metoxikarbonylmetylhydroxylamin. Blandningen inställdes på pH 5 genom tillsats av 1N natriumhydroxidlösning och omrördes vid rumstemperatur under 20 timmar. Blandningen ínställdes på pH 7 med natriumvätekarbonatlösning och tvättades 2 gånger med 15 ml portioner etylacetat. Vatten- skiktet frånskildes och inställdes på pH 2 med 2N HCl och den resulterande krístallína fällningen utvanns genom filtrering och tvättades med vatten, hexan och eter i nämnd ordning. Härigenom erhölls färglösa kristaller av 2-(2-kloroacetamido-U-tíazolyl)-(Z)-2-metoxikarbonyl- metyloxiiminoättiksyra, smp. 177 - l79° C (sönd.).
IR V ââ:cm"1= 3200, 1750, 1725, 1690 NMR (d6-DMSO, ppm): },69(5H, s, COOCHB), U,39(2H, s, c1cH2), u,71(2H, S, Nocnz), 7,u1(1H, S, Såå), l2,7(lH, br.s, NH).
På samma sätt som ovan framställdes följande förening: 2-(2-kloroacetamído-Ä-tiazolyl)-(Z)-2-(p-nitrobensyloxi- karbonylmetyloxiimino)ättiksyra, smp. 168 - 1700 C (sönd.).
IR v ïâ§cm'1= 3200, 1760, 1710-1680, 1520 NMR (dö-Dmso, ppm): M,3M(2H, s, c1cH2), H,8H(2H, s, NOCHQ), 5,31%, s, 0000112), 7,H8<1H, s, Sf).
Elementaranalysz Cl6Hl5ClN¿O8S cm Hm Nm Ber. U2,06 2,87 12,27 Funnet Ul,95 2,86 12,30 10 15 20 25 30 35 457-256 212 É Referensexemgel 8U I 20 ml metylenklorid suspenderades 810 mg 2~(2-kloro- acetamido-U-tiazolyl)-(Z)-2-metoxikarbonylmetyloxiimino- ättíksyra och under iskylning och omröring tillsattes 602 mg fosforpentaklorid. Blandníngen omrördes under is- kylning under l timma och vid rumstemperatur under 30 mi- nuter, varefter 30 ml hexan tillsattes under iskylning.
De resulterande kristallerna utvanns genom filtrering och tvättades med hexan, varigenom erhölls 910 mg 2-(2-kloro- acetamido-U-tiazolyl)-(Z)-2-metoxikarbonylmetyloxiimino- acetylkloriahydrøkloria, smp. 77 - 8o° c.
KBT -l_ IR V maxcm . 3000, 1775, l7UÛ, 1695 Élementaranalys: c H 01 N o s-Hcl 10 9 2 3 5 c Ber- 55,55 5,59 5,55 Funnet 66,H8 5,ä9 5,36 Referensexemgel 108 På samma sätt som í referensexempel 7 framställdes cís-5- bensyloxíkarboxamido-U-bensoyloximetyl-2-oxoazetidin, smp. 188 - 189° c.
IR J :::cm"l= 33oo, 1770, 1725, 1690 Elementaranalys: Cl9H18N2O5 C(%) H(%) N(%) Ber. 6H,ü0 5,12 7,91 Funnet 6H,Ä2 U,96 7,86 Referensexemgel 109 I 20 ml etanol suspenderades 550 mg g;s-3-bensyloxíkarbox- amido-H-bensoyloxímetyl~2-oxoazetidín och därefter tillsat- tes 550 mg 5 % palladíum-på-kol. Suspensionen omrördes i vätgasatmosfär under 2,5 timmar. Katalysatorn frândestílle- 10 l5 20 25 30 35 457 '256 230 rades därefter och filtratet koncentrerades under reduce- rat tryck under bildning av färglösa kristaller av cis-3- amino-U-bensoyloxímetyl-2-oxoazetidin, smp. 150 - 1510 C.
KBr -l IR V cm max : 3200, 1735, 1710 Elementaranalys: CllHl2N2O} C(Z) H(%) N(%) B62- 59,99 5>Ü9 12,72 Funnet 60,06 5,66 12,84 Referensexemgel 110 På samma sätt som 1 referensexempel 9 framställdes cis-2-[É- (2-kloroacetamido-4-tiazolyl)-2-metoxíiminoacetamidoJ-H- bensoyloximety1-2-oxoazetidin (syn-ísomer), smp. 210 - 220°C (sönd.).
KBrc -1 IR V max m : 3250, 1750, 1715, 1650 Elementaranalysz C19H18ClN5O6S om ' Hm - Nm .
Berf 147,55 3,78 _ 111,59 Funnet ' 147,06 3,63 14,53 Referensexemgel lll Till 250 ml bensen sattes 35 g Ci-metylcinnamaldehyd och 29,5 g p-anisidín och blandningen upphettades under åter- flöde under l timma under det att vattnet avlägsnades azeotropt. Lösningsmedlet frândestíllerades under reduce- rat tryck och återstoden löstes i 1 1 metylenklorid. Under iskylning och omröring tíllsatttes 29 g trietylamin och därefter en lösning av 53,5 g ftalimidoacetylklorid i 250 ml metylenklorid droppvís under U5 minuter. Blandníngen 10 15 20 25 30 35 457 256, 231 omrördes vid rumstemperatur under 2U timmar, varefter den tvättades med vatten, torkades över vattenfritt magnesium- sulfat och koncentrerades. Den fasta återstoden omkrístal- liserades ur etylacetat-hexan och man erhöll gi§-3-ftal- imido-H-(GL-metylstyryl)-1-(U-metoxifenyl)-2-oxoazetidín, smp. 105 - 107° 0.
IR V â::cm'1= 1760, 1725, 1515, 1385, 1250 NMR (c0c13, ppm)= 1,70(5H, br.s, =c-cH3>, 3,7u(3n, S, Nocflš), u,77(1H, d, J=6Hz, 04-H), 5,52(1H, d, J=6Hz, 03-H), 6,50(1H, br.s, =gg-Pn).
Referensexempel 112 I 200 ml dimetoxietan löstes 28 g g¿§-3-ftalimído-ü-(0L- metylsyryl)-1-(U-metoxifenyl)-2-oxoazetidín, varefter till- sattes 10,2 g metylhydrazín. Blandningen omrördes vid rums- temperatur under 12 timmar. Den resulterande kristallina fällníngen frånfiltrerades och filtratet koncentrerades. Återstoden löstes i 200 ml metylenklorid, varefter till- sattes 1N,8 g propylenoxid och därefter 10,62 g karbobens- oxiklorid. Blandningen omrördes under 1 timma och kon- centrerades under reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonnkromatografi (silíkagel 300 g, elueringsme- del hexan-etylacetat 1:1 och därefter 1:2), varigenom er- hölls gås-3-bensyloxikarboxamido-U-(ßL-mety1styryl)-l-(U- metoxifenyl)-2-oxoazetídin.
IR v š::cm'1: 1750, 1720, 1680 NMR (c0c13, ppm>= 1,85(3H, br.s, =c-cnš), 3,75(3n, S, bon ), 5,08(2H, S, Pncn ), 5,50(1H, a.a, J=6, 9nz, 5 - 5 __2 cš-H), 6,u3(1H, br.s, =gg~Pn), 7,8u(1H, a, J=9Hz, C3-NH).
Referensexemgel 113 I 750 ml metylenklorid löstes 75 g cís-5-bensyloxíkarbox- 10 15 20 25 30 35 '4s7'2se 232 amido-H-(ab-metylstyryl)-l-(U-metoxifenyl)-2-oxoazetídin och ett överskott av ozon matades genom lösningen vid -780 C. Kvävgas genommatades sedan för att spola bort över- skottet av ozon och därefter tillsattes 11,6 g dimetylsul- fid. Därefter omrördes blandningen under 30 minuter vid rumstemperatur och koncentrerades sedan under reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonnkromatografí (sie likagel H00 g, elueringsmedel hexan-etylacetat 1:2 och där- efter lzü), varigenom erhölls cis-3-bensyloxikarboxamido- N-acetyl-l-(U-metoxifenyl)-2-oxoazetidin, smp. 188 - 1910 C.
IR v â§:cm"1= 1760, 1720, 1700, 1655 NMR (dö-DMS0, Ppm): 2,20(3H, s, cocflš), 3,74(3H, S, ocH3), 5,15(2H, S, Pncaz), 5,2o(1H, d, J=6Hz, ch-H), 5,6U(1H, a.a, FÉE, 9Hz, 03-H), 9,u8(1H, d, J=9Hz, _ c3-NH).
Referensexemgel llfl I en blandning av 50 ml acetonitril och 25 ml vatten lös- tes 1 g gås-3-bensyloxikarboxamido-U-acetyl-l-(ü;metoxi- fenyl)-2-oxoazetidin. Under kylning vid -150 C tillsattes 3 g ammoniumcerium (lV)nitrat och blandningen omrördes un- der 10 minuter. Efter tillsats av en mättad vattenlösníng av natriumsulfit för att stoppa reaktionen inställdes pH- värdet på mellan 5 - 6 med natriumvätekarbonat. Därefter fråndestillerade acetonitrilen under reducerat tryck och återstoden surgjordes med 3N saltsyra och extraherades med kloroform. Vattenskiktet extraherades 2 gånger med kloro- form-etanol (üzl). Extrakten sammanfördes, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och koncentrerades under redu- cerat tryck. Återstoden underkastades kolonnkromatografi (silíkagel 80 g, elueringsmedel hexan-etylacetat 1:2, etylacetat och därefter etylacetat-metanol (9:l)) varige- nom erhölls cis-3-bensyloxikarboxamido-U-acetyl-2-oxo- azetídin. 10 15 20 25 30 35 ~ É 457 256 233 IR v §§:0m'1= azno, 1770, 1705, 1635, 15u0, 1050, 1380, 1305, 1180 NMR (c0c13, ppm)= 2,20(3H, s, cocH¿), H,58(1H, d, J=6Hz, ou-H), s,20(2H, S, PncH2>, 8,18(1H, 0, J=9nz, 05-NH).
Referensexemgel 115 På samma sätt som i referensexempel 67 framställdes cis- 3-[2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacet- amido]-H-acetyl-2-oxoazetidin (syn-isomer).
IR v š§§cm"l= 3350, 1760, 1650, 15u5 NMR (ds-Dmso, ppm)= 2,12(3H, s, COCH3), 3,75(3H, br.s, Nocnš), h,55(2H, s, c1cH2), 7,90(1H, s, fmfi).
Referensexempel 116 I en blandning av 2 ml tetrahydrofuran och 2 ml vatten lös- tes 75 mg gi§-3-amino-U-hydroximetyl-2-oxoazetidin erhål- len i referensexempel 53 och under iskylning och omröring tillsattes 168 mg natriumvätekarbonat och därefter 332 mg 2-(2-k1oroacetamido~U-tiazolyl)-(Z)-2-metoxiíminoacety1- kloridhydroklorid. Blandningen omrördes under ískylníng un- der 1 timma och reaktionsblandningen gjordes neutral med natriumvätekarbonatlösning och extraherades med etylacetat- tetrahydrofuran (2:1). Extraktet tvättades med mättad natriumkloridlösning och torkades över vattenfritt magne- síumsulfat. Lösningsmedlet fråndestillerades sedan under reducerat tryck och efter tillsats av etylacetat-eter (1:2) utvanns den kristallina återstoden genom filtrering, varigenom erhölls gi§-3-[2-(2-kloroacetamido-Ä-tiazolyl)- 2-metoxiimínoacetamido]-4-hydroximety1-2-oxoazetidin (sin- isomer) som färglösa kristaller, smp. 258 - 2Hl° C (sönd.).
IR V ïâ:0m'1= 3u00(br.), 1750, 1660, 10n5 NMR (D6-DMSO, ppm): 2,07(lH, s, OH), 3,89(3H, s, NOCH3), U,3U(2H, s, ClCH2), 5,20(lH, d.d, J=5, 9Hz, C3-H), 10 15 20 25 50 35 "457 256 234 nsøuu, s, Sf), sÅlsun, d, J=9Hz, <=3-NH>.
Referensexemgel 117 I en blandning av 17 ml metylenkloríd och 6 ml N,N-di- metylformamid löstes 172 mg cis-5-(2-(2-kloroacetamido-U- tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-U-hydroximetyl-2-oxo- azetidin (syn-isomer), varefter tillsattes 0,2 ml pyridin.
Medan blandningen kyldes med is-natriumkloridblandning och omrördes tillsattes droppvis 0,12 ml kloroacetylklorid.
Blandningen omrördes under kylning under 30 minuter och lösníngsmedlet fråndestillerades därefter. Till återstoden sattes natriumkloridlösning och etylacetat och blandningen skakades väl. Det organiska skiktet frânskildes och tvät- tades med natriumkloridlösning och torkades över vatten- fritt natríumsulfat. Lösningsmedlet fråndestillerades se- dan och återstoden fick kristallisera ur eter. Efter om- kristallisatíon ur kloroform-metanol erhölls färglösa kri- staller av gi§-5-[2-(2-kloroacetamido-H-tiazolyl)-2-metoxi- iminoacetamidoj-U-kloroacetoxímetyl-2-oxoazetidin (sin- isomer), smp. 225 - 2770 C (sönd.).
Elementaranalysz CluHl5Cl2N5O6S C(%) H(%) N(%) Ber. 37,17 },3U l5,Ä8 Funnet 36,79 3,37 l5,UH Referensexemgel 118 I 320 ml etanol suspenderades U,U5 g ci§-3-bensyloxikarbox- amido-1-(2,H-dimetoxibensyl)-U-ftalimidometyl-2-oxoazetidin erhållen enligt referensexempel H8, varefter tillsattes 2,03 ml hydrazínhydrat. Blandningen upphettades under åter- flöde under 2 timmar och kyldes. Reaktionsblandningen filt- rerades och filtratet koncentrerades under reducerat tryck.
Till återstoden sattes 200 ml metylenklorid och det olösli- 10 15 20 25 50 35 256 235 ga materialet frånfiltrerades. Filtratet tvättades med vatten, torkades över vattenfrítt magnesiumsulfat och kon- centrerades under reducerat tryck. Återstoden löstes i en blandning av 8ü ml metylenklorid och ll ml N,N-dímetyl- acetamid och under ískylning och omröring tillsattes 5,88 ml propylenoxid och därefter en lösning av 2,35 S ß- metylsulfonyletylkloroformiat i 20 ml metylenklorid dropp- vis. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1 tim- ma, tvättades med vatten, natriumbíkarbonatlösning, vat- ten, utspädd saltsyra och mättad natriumkloridlösning i nämnd ordning och torkades över vattenfritt magnesíumsul- fat. Lösningsmedlet fråndestillerades sedan under reduce- rat tryck och den krístallína återstoden tvättades med etylacetat under erhållande av 2,9H g §i§-3-bensy1oxi- karboxamido-l-(2,U-dimetoxibensyl)-H-(2-metylsu1fonyl- etoxikarbonylaminometyl)-2-oxoazetidin, smp. 172 - 17U° C. m »J fiïcxrfl: 31400, 1755, 1690, 1610, 1535, 1125 man (aó-Dmso, ppm» 2,97(3H, s, sozcnj), 5,38(2H, t, J=6Hz, CH2S02), 3,75, 3,77(2 x CH3, 2 x s, 2 x OCH3), malmen, q, J=15Hz, Nl-cnz), u,2ß(2n, t, J=6Hz, coocnz), Lgszun, de, J=5,-9Hz, 03-11), 5,o5(2H, s, Pncflz), 7,37(5H, s, Ph-), 8,o5(1H, a, J=9nz, CB-NH). 1 Referensexemgel 119 På samma sätt som i referensexempel 50 framställdes cís-3- bensyloxikarboxamido-U-(2-metylsulfonyletoxíkarbonylamino- metyl)-2-oxoazetidin, smp. lU9 - 1500 C.
Elementaranalysz Cl6H2lN307S c(%) HW) N(%) Ber. Ü8,l1 5,30 10,52 Funnet H7,99 5,22 10,37 10 15 20 25 30 35 457-256 2% Referensexemgel 120 Pâ samma sätt som i referensexempel 51 framställdes gig- 3-[2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]- H-(2-metylsulfonyletoxikarbonylaminometyl)-2-oxoazetidin (ålg-isomer). Denna produkt missfärgades successivt vid 150 - 170° c och sönderfö11 vid 195 - 199° 0.
IR v ä:§6m"1= 3250, 1760, 1690, 1650, 1550 Elementaranalysz C16H2lClN6O8S2 C(%) H(%) N(%) Ber. 56,61 U,O3 16,01 Funfiec 36,48 0,08 15,92 Referensexemgel 121 I 3_ml N,N-dimetylformamíd löstes 1,197 g 2i§-3-bensy1oxí- karboxamido-H4(2-metylsulfonyletoxikarbonylaminometyl)-2- oxoazetidín erhållen enligt referensexempel 119 och 475 mg dimetyl-t-butylsilylkloríd och under kylning vid 00 C till- sattes droppvis 0,U6 ml trietylamin. Blandningen omrördes under iskylning under 30 minuter, varefter vatten och etyl- aéetat tillsattes. Etylacetatskiktet togs tillvara, tvät- tades med utspådd saltsyra och natriumkloridlöšning i nämnd ordning och torkades över vattenfritt magnesiumsul- fat. Lösningsmedlet fråndestillerades under reducerat tryck och återstoden underkastades kolonnkromatografi (si- likagel 100 g, elueringsmedel hexan-etylacetat 1:2 och där- efter l;3) under bildning av giggšfbensyloxikarboxamido-H- (2-metjlsulfonyletoxikarbonvlaminometyl)-1-dimety1-t-butyl- silyl-2-oxoaåetidin som en skummande produkt.
IR V :::6m'1= 3330, 1750, 1720, 1695 NMR (cDc15, ppm): o,26(3H, S, sicH3), 0,28(3H, s, sicH3), Û,95(9H, S, t-Bu), 2,93(3H, S, 302053), 3,23(2H, Ü» J=6Hz, cnzsoz), 4,50(2H, 6, J=6Hz, coocna), 5,03(1H, 10 15 20 25 30 35 ' mv i 457 256 a.d, J=5, 932, cš-H), 5,1s(2fl, S, Pncuz), 6,18(1H, a, J=9Hz, C5-NH), 7,38(5H, s, Ph). "'" Referensexemgel 122 I 20 ml etanol löstes 5lH mg gis-3-bensyloxikarboxamido-U- (2-metylsulfonyletoxikarbonylaminometyl)-1-dimetyl-t- butylsilyl-2-oxoazetidin och under iskylning och omröring tillsattes U,N ml etanolisk natriumhydroxid (0,5 N). Bland- ningen omrördes under iskylning under 15 minuter och reak- tionsblandningen försattes med 2,2 ml lN saltsyra. Lös- ningsmedlet fråndestillerades under reducerat tryck och återstoden extraherades med metylenklorid-tetrahydrofuran.
Extraktet tvättades med natríumkloridlösning och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet frånde- stillerades sedan under reducerat tryck och under iskyl- ning tillsattes 4 ml torr trifluorättiksyra och 2 ml tri- fluorättiksyra. Blandningen omrördes under 30 minuter och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden renades i medelst kolonnkromatografi (silikagel H0 g, elueringsmedel hexan-etylacetat 1:1 och därefter 1:2) för erhållande av cis-3-bensyloxikarboxamido-U-trifluoroacetylaminometyl-2- oxoazetidin, smp. 197 ~ 2010 C.
IR V ä:§cm”l: 5280, 1760, 1705, 1690 Elementaranalys: CluH1uF3N3Ou C(%) H(%) N(%) Ber. u8,7o u,o9 12,17 Funnet ü8,3l U,O0 12,01 Vid ovan beskrivna reaktion erhölls även gula kristaller (smp. l5O - 1350 C) av gig-3-bensyloxikarboxamido-H-tri- fluoroacetylamínometyl-l-dimetyl-t-butylsilyl-2-oxoazetidín som biprodukt. 10 15 20 25 30 35 457'256 238 IR v ïš:cm'1= 3300, 1765, 1700, 1685.
Referensexemgel 123 På samma sätt som i referensexempel 67 framställdes gis- 3-[2-(2-kloroacetamido-N-tiazolyl)-2-metoxíimínoacetamidoj- H-trifluoroacetylaminometyl-2-oxoazetidín (säg-isomer), smp. 220 - 225° c (söna.).
IR v §::cm'1= 5270, 1160, 1705, 1660 NMR (06-Dmso, ppm): 3,89(3H, s, Nocnš), u,31(2H, s, c1cH ), 5,22(1H, 0.0, J=5, 9Hz, c ~H), 7,u5(1H, 2s H) 5 ' ex Referensexemgel l2U I en blandning av 25 ml etanol och 5 ml N,N-dimetylform- amíd suspenderades 525 mg ci§-3-[2-(2-k1oroacetamido-H- tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-ü-(2-metylsulfonyl- etoxikarbonylaminometyl)-2-oxoazetídin (ggn-isomer) erhål- len enligt referensexempel 119, varefter tillsattes 5 ml etanolisk natriumhydroxid (0,5 N). Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 20 minuter, varefter tillsattes 2,5 ml lN HCl. Etanolen fråndestillerades under reducerat tryck och återstoden löstes i en blandning av Û ml vatten och 10 ml tetrahydrofuran. Under iskylníng och omröring tillsattes l85_mg natriumvätekarbonat, varefter en lösning av N32 mg p-nitrobensylkloroformiat i 10 ml tetrahydrofuran tillsattes droppvis under 50 minuter. Blandningen omrördes under iskylning under 20 minuter och reaktíonsblandningen försattes med 10 ml vatten och 20 ml etylacetat. Bland- ningen skakades väl, varefter det organiska skiktet från- skildes. Vattenskiktet extraherades med etylacetat och det- ta etylacetatextrakt och ovan angivna organiska skikt sam- manfördes, tvättades med natriumkloridlösning och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet frånde- stillerades sedan under reducerat tryck och återstoden 10 15 20 25 30 35 ¿57 256 kristalliserades ur etylacetat och utvanns genom filtre- ring under erhållande av gi§-3-[2-(2-kloroacetamído-H- tíazolyl)-2-metoxiíminoacetamido]-U-(p-nitrobensyloxí- karbonylaminometyl)-2-oxoazetídín (ägg-ísomer), smp. 235 - 2U5° 0 (sönd.).
IR v ïÉ:cm"1: 3380, 3230, 1760, 1690, 1660, 1550, 1520.
Referensexemgel 125 På samma sätt som í referensexempel 39 framställdes föl- jande föreniñgar: metyl,cis-3-[D-2-(U-etyl-2,5-dioxo-l-piperazínkarboxamído)- 2-fenylacetamido]-2-oxoazetidin-H-karboxylat.
Beta-form IR v ::§cm"1= 1770, 1700, 1710, 1675.
NMR (a6~DMso, ppm)= 1,11 (50, 6, J=7Hz, N-cH2-cnš), 3,08 (5H, S, coocnš), u,50(1H, 0, J=6Hz, ou-H)I"š,38(1H, 0.0, J=6, 9Hz, 05-H), 5,52(1H, 0, J=7Hz, Pngg-), 8,68(1H, S, N1-H), 9,26(1fl, 0, J:9Hz, 03-NH), ' 9,86(1H, 0, J=7nz, Pncflgg).
Alfa-form IR V š:§cm"1= 1770, 17u0, 1710, 1670.
NMR (06-Dmso, ppm); 1,10(3n, 0, J=7Hz, N-cH2cH3), 3,55 (3H, S, coocflš), 4,u0(1H, 0, J=6Hz, ou-ñïj 5,20(1H, d.d, J=6, 9Hz, 03-H), 5,H7(1H, d, J=7Hz, Phgg), 8,70(1n, s, Nl-H), 9,25(1H, 0, J=9Hz, 03-NH), 9,80(1H, 0, J=7Hz, Pncflgg). cís~3-fb-2-(U-etyl-2,3-díoxo-1-píperazinkarboxamido)-2- fenylacetamido]-N-metyl-2-oxoazetidín.
Beta-form KBr -1, IR v maxcm . 1750, 1710, 1670 10 15 20 25 BO 35 457 256 2% NMR (CDCl3, ppm): l,l5(3H, d, J=NHz, Cu-CH3).
Alfa-form IR ° äâ§cm'l= 1760, 1715, 1690 NMR (cDc13, ppm): 1,39(3H, a, J=nHz, ou-cnš). cis-3-[D-2-(H-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinkarboxamido)- 2-fenylacetamidoj-H-acetoximetyl-2-oxoazetidin.
Beta-form U Kßr 1 max : 1770, 1710, 1670 IR cm' *NMR (CDCl3, ppm): 1,85(3H, s, OCOCH3).
Alfa-form -1 :Rev šâícm = 1770, 1720, 1670 NMR (CDC15, ppm): 1,9o(3H, s, ococnj).
Referensexempel 126 På samma sätt som i referensexempel 39 omsattes 300 mg D-2-[3-(furan-2-aldimino)-2-oxo-1-imídazolídínkarbox- amido]-2-fenylättiksyra med 110 mg mety1,gi§-3-amíno-2- oxoazetifiin-H-karboxylat för erhållande av mety1,gi§-3-{D- 2-[3-(furan-2-aldiminb)-2-oxo~1-imídazolídinkarboxamidq]- 2-fenylacetamidoš-2-oxoazetidin-N-karboxylat. \ Beta~form KBr -1, IR v'maXcm . 1760, 1720, 1660.
Alfa-form Kßr -1, IR V maxcm ¿ 1770, 1720, 1660 På samma sätt som ovan framställdes följande förening: _ mety1,cis-3-{D-2-[3-(tiofen-2-a1dimino-2-oxo-l-ímidazo1ídin- karboxamidq]-2-feny1acetamído3-2-oxoazetídín-H-karboxylat. 10 15 20 25 BO 35 ii4s7 256 241 Beta-form KBr -l_ IR V maxcm . 1765, 1725, 1660 Alfa-form IR V KBrcm_l: max 1770, 1720, 1660.
Referensexempel 127 3-amínoföreningen (framställd av 0,8 g mety1,gi§-3-bensyl- oxikarboxamido-2-oxoazetidin-U-karboxylat på samma sätt som i referensexempel 3) löstes i 10 ml tetrahydrofuran och under iskylning och omröring tillsattes 1,2 ml tri- etylamin följt av droppvis tillsats av en lösning av 1,2 g 2-(2-kloroacetamido-4-tiazolyl)-2~dietylfosfonoacetyl- klorid i 10 ml tetrahydrofuran. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2,5 timmar och tetrahydrofuranen från- destíllerades. Till återstoden sattes etylacetat och vat- ten och blandningen skakades väl. Det organiska skiktet togs till vara, tvättades med mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades över vattenfritt natriumsulfat.
Lösningsmedlet fråndestillerades därefter och återstoden renades medelst kolonnkromatografi på silikagel (elue- ringsmedel kloroform-metanol 95:5) för erhållande av metyl, gi§-3-[2-(2-kloroacetamido-H-tiazolyl)-2-diety1fosfonoacet-c amido]-2-oxoazetidin-M-karboxylat.
IR v Ifâïwffl; 3250, 1770, 1750, 1685, 151m, 12:e, 1050, 1025.
Referensexemgel 128 3-aminoföreníngen (framställd av 0,8 g metyl,gi§-3-bensyl- oxikarboxamido-2-oxoazetidin-U-karboxylat på samma sätt som i referensexempel 3) löstes i 20 ml tetrahydrofuran, varefter i följd tillsattes 0,U2 ml trietylamin och 0,56 g 3-trietylsilylpropionylklorid under iskylning och omrö- ring. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 3 tim~ 10 15 20 25 30 35 457 256 242 mar och tetrahydrofuranen fråndestillerades. Till återsto- den sattes vatten och etylacetat. Efter fasseparation tvät- tades det organiska skiktet med vatten och mättad natrium- klorídlösning, torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden fick kri- stallisera ur kloroform-eter och utvanns genom filtrering för erhållande av metyl,gi§-3~(2-trietylsilyletylkarbox- amido)-2-oxoazetidin-U-karboxylat, smp. lH3 - 1H5° C.
K m _1_ IR V Éïcm 3260, 1790, 1750, 1600, 1540.
Elementaranalys: CluH26N2OuSi C(%) H(%) N(%) Ber. 53,47 3,53 3,91 Funnet 53,5H 8,H0 8,73 Referensexemgel 129 I 100 ml metylenklorid löstes 5,01 g 2,H-dimetoxibensyl- amin, varefter tillsattes U,2 g trans-cinnamaldehyd och 30 g vattenfritt magnesiumsulfat. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under §,5 timmar och filtrerades. Till filtratet sattes under iskylníng och omröring B,H ml tri- etylamin, varefter tillsattes droppvis en lösning av 7,0 g ftalímidoacetylkloríd i 50 ml metylenklorid under 30 minu- ter. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2,5 tim- mar, tvättades med vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck.
Till koncentratet sattes 50 ml kloroform och fällningen frånfiltrerades. Filtratet koncentrerades och återstoden matades genom silikagelkolonn (30 g). Eluatet koncentrera- des och den fasta återstoden omkristalliserades ur etyl- acetat för erhållande av cis-3~fta1imido-H-(E)-styryl-l- (2,ß-dimetoxibensyl)-2-oxoazetidin, smp. 173 ~ 1770 C.
KB IR vma :cm"1= 1750, 1720, 1390. 10 15 20 25 30 35 457 256 243 Elementaranalys: C28H2uN205 c(%) H(%) N(%) Ber. 71,78 5,16 5,98 Funnet 72,1u 5,01 5,85 Referensexemgel 150 I 150 ml tetrahydrofuran löstes 5 g gi§-3-ftalimido-U-(E)- styryl-l-(2,4-dimetoxibensyl)-2-oxoazetidin, varefter till- sattes 2,5 g 10 % palladium-på-kol. Blandningen omrördes i vätgasatmøsfär under 30 minuter. Katalysatorn frånfíltrera- des sedan och fíltratet koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden fick kristallisera ur eter och utvanns genom filtrering för erhållande av N,8 g gi§-3-ftalimido- Ä-(2-fenyletyl)-1-(2,4-dimetoxibensyl)-2-oxoazetidin, smp. 148 - 15o° c.
KBr -l_ IR v maxcm ¿ 1750, 1720, 1590 Elementaranalys: C28H26N205 C(%) H(%) N(%) Ber- 7l,ë7 5,57 5,96 Funnet 71,55' 5,H5 5,75 -, Referensexempel 131 I 35 ml dimetoxietan suspenderades fl,l g gis-3-ftalimido- H-(2-fenyletyl)-l-(2,U-dimetoxibensyl)-2-oxoazetidin, var- efter tillsattes l,4 ml metylhydrazin. Blandningen fick stå vid rumstemperatur under 3 dagar. Den resulterande fällningen frånfiltrerades och filtratet koncentrerades. Återstoden löstes i etylacetat och extraherades 3 gånger med utspädd saltsyra. Extraktet inställdes på pH 7 - 8 med natriumvätekarbonat och extraherades 5 gånger med kloro- form. Detta extrakt tvättades med mättad natríumkloridlös- ning, torkades över vattenfritt natriumsulfat och kon- 10 15 20 25 30 35 457 25É M4 centrerades under reducerat tryck. Återstoden löstes i 50 ml metylenklorid, varefter tillsattes 20 ml propylen- oxid och tillsattes droppvis 3 ml karbobensoxiklorid.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden un- derkastades kolonnkromatografi på silikagel under elue- ring med kloroform-etylacetat 1:1. Lösníngsmedlet från- destillerades därefter och återstoden fick kristallisera ur eter och utvanns genom filtrering, varigenom erhölls gisfš-bensyloxikarboxamido-H-(2-fenyletyl)~1-(2,H-dimet- oxibensyl)-2-oxoazetidin, smp. 150 - l52° C.
V K m IR §:cm'1= 3300, 1760, 1680, 1535, 1265 Elementaranalys: C28H30N2O5 C(%) H(%) N(%) Ber. 70,86 6,37 5,90 Funnet 70,68 6,M4 6,09 Referensexemgel 132 På samma sätt som i referensexempel 2 framställdes cis-3- bensyloxikarboxamido-44(2-fenyletyl)-2-oxoazetidin, smp. 173 - 175° c. ' - -1 IR v âíícm = 3300, 1770, 1685, 15ß0, 1260 Elementaranalys: Cl9H20N2O3 C(%) H(Z) N(%) Ber. '70,35 6,22 8,6U Funnet 70,13 6,05 8,U8 Referensexempel 153 På samma sätt som i referensexempel 67 framställdes cis- 10 15 20 25 30 35 _ ns i Å57 256 3-[2-(2-kloroacetamido-N-tiazolyl)-2-metoxiiminoacet- amido]-H-(2-fenyletyl)-2-oxoazetidin (syn-isomer).
B IR v K ma §cm'1= 3260, 17M0, 1700, 1650, 15u0 Referensexemgel lšü I NO ml kloroform löstes 9,6 g metyl-2-metoxiiminoacet0- acetat och en lösning av 9,1 g brom i 10 ml kloroform till- sattes droppvis under omröring vid H00 C. Blandníngen om- rördes under 20 minuter och hälldes i isvatten. Det orga- niska skiktet togs tillvara, tvättades med mättad natrium- vätekarbonatlösning och vatten i nämnd ordning och torka- des över vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet från- destillerades därefter under reducerat tryck för erhållan- de av 13,12 g metyl-U-bromo-2-metoxiiminoacetoacetat.i form av en olja. Till H0 ml etanol sattes lO,7ü g av denna olja och ü,H g metyltiokarbamat och blandningen upphettades under återflöde under 1,5 timmar. Etanolen fråndestillera- des sedan och återstoden löstes i kloroform, tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Lös- ningsmedlet fråndestillerades sedan under reducerat tryck under bildning av kristaller av metyl,2-(2-hydroxi-ü- tiazolyl)-(Z)-2-metoxiiminoacetat, smp. 97 ~ 98° C.
IR V â::cm'1: 1720, 1670, luho, 1260, 1150, loho NMR (CDCI3, ppm): 3,93, Ä,O3(2 X BH, 2 X S, COOCH3, NOCH3), mami, s, Sf» Referensexemgel 135 I 3 ml etanol löstes 1,0 g metyl,2-(2-hydroxi-Å-tiazolyl)- (Z)-2-metoxiiminoacetat och under iskylning tillsattes droppvis 5 ml av en vattenlösning av kaliumhydroxid (1,3 g).
Blandníngen fick stå under U timmar och inställdes på pH 2 - 3 med lN saltsyra och extraherades 3 gånger med n- butanol. Extrakten sammanfördes, torkades över vattenfritt 10 15 20 25 50 35 457 256 2,, natríumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck.
Härigenom erhölls ett ljusbrunt pulver av 2-(2-hydroxi-U- tiazolyl)-(Z)-2-metoxiiminoättiksyra, smp. lüš - 1üÄ° C (sönd.).
IR v äÉ:cm'1= 17u0, 1690, 1620, 1h50, 1170, 10u0.
NMR (dö-DMS0, ppm): u,02(3H, S, Nocuš), 6,79<1H, S, ÉKH), 11,76(1H, s, coon).
Referensexemgel 156 På samma sätt som i referensexempel BH framställdes cis- 3-[2-(2-hydroxi-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-H- metoxikarbonyl-2-oxoazetidin (syn-isomer), smp. 202 - 20U° C (sönd.).
IR V KBr -1 x ma cm = 5260, 1775, 1755, 1685, 1660, 1520, 14H0, 1220, 10u0 NMR (dö-DMSO, ppm): 3,50(5H, s, COOCH3), 3,86(5H, s, NocH3), 4,33(1H, a, J=5Hz, ca-H), 5,25(1H, d.a, ' J=5, 8Hz), 6,23(1H, S, SKB), 8,53(1H, br.s, N1-H), 9,33(1H, d, J=8Hz, 03-NH).
Referensexempel 137 I 150 ml metanol löstes 2,lü g metyl,gi§-3-benSyloxíkarbox- amído-l-(2,U-dímetoxibensyl)-2-oxoazetídin-U-karboxylat er- hållet enligt referensexempel 1 och under iskylning och om- röring tillsattes 25 ml av en vattenlösning av kalium- karbonat (0,85 g). Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 6,5 timmar och metanolen fråndestillerades under re- ducerat tryck. Till återstoden sattes vatten och bland- ningen tvättades med etylacetat-eter och surgjordes med lN saltsyra. Den resulterande fällningen uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades för erhållan- de av 1,95 g cis-3-bensyloxikarboxamido-1-(2,H-dimetoxi- bensyl)-2-oxoazetidin-U-karboxylsyra, smp. 189-1910 C. 10 15 26 25 30 35 4šT 256 247 IR v ï:í°lcm'1; 3300, 1760, 1705, 1690.
Referensexemgel 138 I 80 ml torr tetrahydrofuran löstes N,l g 3i§-3-bensyloxi- karboxamido-1-(2,ü-dimetoxibensyl)-2-oxoazetidin-ü- karboxylsyra och därefter tillsattes U ml oxalylkloríd.
Blandningen upphettades under återflöde under 30 minuter och_lösningsmedlet fråndestillerades. Återstoden tvättades med hexan och löstes i 80 ml metylenkloríd. Under kylning med isvatten tillsattes Ä ml etanol och blandningen omrör- des under 20 minuter. Lösníngsmedlet fråndestillerades där- Återstoden fick kristallisera ur eter och filtrera- des, varigenom erhölls färglösa kristaller av etyl,gi§-3- efter. bensyloxikarboxamido-l-(2,U-dimetoxibensyl)-2-oxoazetidin- H-karboxylat, som efter omkristallisation ur etanol smälte vid 117 - 118° c.
KBrcm~l max IR V : 3250, 1770, 1735, 1680 Elementaranalys: C23H26N2O7 _ c(%> H(%) N(%) Ber. 62,43' 5,92 6,33 _ Funnet 62,N3 5,91 6,05 Referensexemgel 139 Pâ samma sätt som i referensexempel 2 framställdes etyl, cis-3~bensyloxikarboxamido-2-oxoazetidín-U-karboxylat, smp. 13M - 1;5° 0.
IR y Nujolcm-1: max 3300, 1800, l7U0, 1720 Elementaranalys: ClnHl6N2O5 C(%) H(%) N(%) Ber. 57,52 5,51 9,58 Funnet 57,58 5,UU 9,60 10 15 20 25 30 35 1IR V Nujolcm-1 4570256 zu Referensexemgel IHO Pâ samma sätt som i referensexempel 5 framställdes etyl, cis-3-amino-2-oxoazetídin-U-karboxylat, smp. 105 - l06° C (sönd.).
Nujolc -1 IR V max m : BUOO, 3200, l7U5, 1720, 1700 Elementaranalys; C6Hl0N203 C(%) H(%) N(%) Ber. 45,56 6,37 17,71 Funnet: 45,66 6,20 17,70 Referensexempel lül På samma sätt som i referensexempel Ä framställdes föl- jande föreningar: etyl,cis-3-[2-(2-kloroacetamido-Ä-tiazolyl)-2-metoxi- iminoacetamído]-2-oxoazetidin-U-karboxylat ' Syn-isomer, smp. 280 - 2830 C (sönd.) IR v ï:í°1cm"l= 323o,t175o, 1730, 1670 _ NMR-(a6-Dmso, ppm)= 1,2o(3n, v, J=7Hz, cH2cH3), 5,73 (1H, d.a, J=5, 9Hz, c3-H), 7,M2(1H, s, šxf) Anti-isomer, smp. 108 - llO° C max = 3250, 1760, 1720, 1650 _ NMR (as -nmsq, ppm)= 1,2o(3n, u, J=7Hz, CHZCH3), 5,5o(1H, d.a, J=5, 9Hz, 03-H), 8,oo(1H, S, §XH)""“ Referensexemgel lU2 I 60 ml torr tetrahydrofuran löstes 2 g cis-3-bensyloxi- karboxamido-1-(2,U-dimetoxibensyl)-2-oxoazetidin-Ä- 10 15 20 25 30 35 - - 457 256 249 karboxylsyra erhällen enligt referensexempel 137, varefter tillsattes 2 ml oxalylklorid. Blandningen upphettades un- der återflöde under 30 minuter. Lösningsmedlet fråndestil- lerades därefter och återstoden tvättades med hexan och löstes i H0 ml torr tetrahydrofurna. Efter tillsats av anilin (1 ml) under kylning med isvatten omrördes bland- ningen under 30 minuter. Den resulterande kristallina fäll- ningen utvanns genom filtrering och tvättades med eter och metanol i nämnd ordning för erhållande av gi§-3-bensyloxi- karboxiamido-l-(2,U-dimetoxibensyl)-Ä-fenylkarbamoyl-2-oxo- azetidin, som efter omkristallisation ur kloroform-metanol smälte vid 255 - 257° c.
IR v ï:í°1cm"l= 3250, 1760, 1690, 1670 Elementaranalys: C27H27N3O6 2 C(%) H(%) N(%) Ber. 66,2H 5,55 8,58 Funnet 65,80 5,5ü 8,U3 Referensexemgel lflš På samma sätt som i referensexempel 2 framställdes cis-3- bensyloxikarboxamido-Ä-fenylkarbamoyl-2-oxoazetidin, smp. 235 - 238° 0 (söna.).
IR V §š:cm'l= 3270, 1760, 1690, 1670 NMR (a6-Dmso, ppm)= u,u<1H, a, J=5Hz, ch-H), 5,0(2H, S, PhCH2), 5,l5(lH, d.d, J=5, 9Hz, C3-H).
Referensexemnel lüü På samma sätt som i referensexempel 3 framställdes cis-3- amino-H-fenylkarbamoyl-2-oxoazetidin, smp. 152 - 15U° C (sönd.).
IR v ï:í°1cm'1: 3300, 17h0, 1690 10 15 20 25 30 55 457 236 2% Referensexemgel 145 På samma sätt som i referensexempel H framställdes cis-3- [2-(2-kloroacetamido-H-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]- H-fenylkarbamoyl-2-oxoazetídin (s n-isomer).
NMR (dö-Dmso, ppm): 3,53(3H, s, Nocflš), 4,3(2H, S, c1cH2), h,u8(1H, d, J=5Hz, ch-H), 5,57(1H, d.a, J=5, 9Hz, C3-H). ' Referensexempel 146 I 160 ml metanol löstes 2,502 g metyl,gi§-3-bensyloxi- karboxamído-2-oxoazetidin-H-karboxylat erhållen enligt re- ferensexempel 2 och under iskylníng och omröring tillsattes 50 ml av en vattenlösning av kaliumkarbonat (l,2H2 g).
Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 70 minuter, varefter tillsattes 9 ml lN saltsyra under iskylning och omröring. Metanolen fråndestillerades därefter under redu- cerat tryck och kvarvarande vattenlösning tvättades med etylacetat och koncentrerades under reducerat tryck. Åter- stoden underkastades kromatografi på en kolonn med "Amberlite XAD-II" och lyofiliserades under bildning av ett färglöst pulver av kalium,cis-3-bensyloxikarboxamido- 2-oxoazetidin-U-karboxylat. I IR V §::@m'l= 1770, 1755, 1705, 1675, 1590, 1M1o, 1320.
NMR (as-Dmso, ppm)= 5,82(1H, a, J=5Hz, en-H), u,78(1H, a.a, J=5, 9Hz, cš-H), 5,o1(2H, s, CH2), 7,29(5H, s, Ph-), 7,}l(lH, d, J=9HZ, C5-NH), 8,26(lH, br.S, Nl-H).
Referensexemoel lä? I 5 ml N,N-dímetylformamid löstes 717 mg kalium,gi§-5- bensyloxikarboxamído-2-oxoazetidin-U-karboxylat och under iskylning och omröring tillsattes 0,25 ml etylbromoacetat.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur under l timma, var- 10 15 20 25 30 55 É57 256 251 efter tillsattes 50 ml vatten och extraherades med etyl- acetat. Extraktet tvättades med natriumkloridlösning och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet fråndestillerades under reducerat tryck och efter tillsats av eter uppsamlades den fasta återstoden genom filtrering under bildning av färglösa kristaller av gi§-3-bensyloxi- karboxamido-U-etoxikarbonylmetyloxikarbonyl-2-oxoazetidin, smp. 109 - 111° c: IR V §§§cm'1= 5550, 5260, 1775, 1765, 1750, 1710, 1675 Elementaranalysz Cl6Hl8N207 c(%> H(%) N(%) Ber. 5H,86 5,18 8,00 Funnet 51,90 5,21 7,79 Referensexempel lU8 På samma sätt som i referensexempel 67 framställdes gi§~ 3-[2-(2-kloroacetamido-H-tiazolyl)-2-metoxiiminoacet- amido]-ß-etoxikarbonylmetyloxikarbonyl-2-oxoazetidin (gig- isomer), smp. 226 - 23l° C (sönd.).
IR V ïï:6m“l: 3270, 1765, 1750, 1690, 1670 Elementaranalys: Cl6Hl8ClN5O8S C(%) H(%) N(%) Ber. 40,38 5,81 10,72 Funnet H0,08 3,97 lU,5l Referensexempel 1ü9 Eter sattes till metyl,trans-3-bensyloxikarboxamido-1- (2,H-dimetoxibensyl)-2-oxoazetidin-Ä-karboxylat erhållen enligt referensexempel 26 och blandningen fick därefter 10 15 20 25 30 35 457 256 252 svalna. Efter att ha stått en tid utfälldes successivt kristaller. Kristallerna uppsamlades genom filtrering och tvättades med eter och man erhöll färglösa kristaller, smp. 65 - 680 C.
Elementaranalys: C22H2uN2O7 c(%) H(%) N(%) Ber. 61,67 5,65 6,54 Funnet 6l,8U 5,U8 6,36 Ovan erhållna produkt reducerades med natriumborhydrid på samma sätt som i referensexempel 5 och renades sedan genom kolonnkromatografi på silikagel (elueringsmedel hexan-etyl- acetat lzü) för erhållande av en färglös olja av tra§§-3- bensyloxikarboxamido-l-(2,ü-dimetoxibensyl)-H-hydroximetyl- 2-oxoazetidin.
IR 9 oblandadcm-l max = 3400, 3325, 17uo (br.), 1030 Referensexemgel 150 I 50 ml metylenkloríd löstes 5,8 g tr§§§-3-bensyloxikarbox- amido-l-(2,4-dimetoxibensyl)-H-hydroximetyl-Zfloxoazetidín och under iskylning och omröring tillsattes 2,29 g pyridin och därefter l,5U ml acetylklorid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under l timma och lösníngsmedlet fråndestil- lerades under reducerat tryck. Återstoden löstes i etyl- acetat, tvättades med BN saltsyra, natriumvätekarbonatlös- ning och natriumkloridlösning i nämnd ordning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden löstes i 300 ml acetonitril och under upphettning under återflöde tillsattes droppvís en vattenlösning innehållande 5,87 g kaliumpersulfat och 3,78 g dikaliumvätefosfat. Efter avslutad droppvís till- sats upphettades blandningen under återflöde under ytterli- gare 1 timma. Acetonitrilen frândestillerades under reduce- .___ 10 15 20 25 50 55 - 451 556 253 rat tryck och kvarvarande vattenlösning extraherades med etylacetat. Extraktet tvättades med mättad natriumväte- karbonatlösning och natriumkloridlösning i nämnd ordning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och koncentrera- des under reducerat tryck. Återstoden renades medelst ko- lonnkromatografi (sílikagel lU0 g, elueríngsmedel hexan- etylacetat 1:2) för erhållande av tran§-3-bensyloxí- karboxamido-H-acetoxímetyl-2-oxoazetidín, smp. 119 - l2l° C.
KB IR V ma§cm_l: }2U5, 1750, 1725, 1705, 1550, 1270, 1250, 1035 Referensexempel 151 På samma sätt som i referensexempel 67 framställdes trans- 3-[2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-metoxiíminoacetamido]- U-acetoximetyl-2-oxoazetidin (sin-isomer), smp. 177 - 190° c (sönd.).
IR Ü ä::cm'1: 3180, 1760, 1735, 1710, 1640, 1565, 10u0 Referensexemgel 152 I 50 ml pyridin löstes 18,5 g tran§-3-bensy1oxikarbox- amido-1-(2,ü-dimetoxibensyl)-U-hydroximetyl-2~oxoazetidín och under iskylning tillsattes 5,76 g metansulfonylklorid; Blandningen omrördes vid rumstemperatur under l timma. Re- aktionsblandningen sattes till etylacetat och blandningen tvättades med 6N saltsyra, natriumvätekarbonatlösníng och natriumkloridlösning i nämnd ordning, torkades över vatten- fritt magnesíumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden löstes i H00 ml metyletylketon, varefter tillsattes 3H,25 g natríumjodíd. Blandningen upphettades under återflöde under 2,5 timmar och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden löstes i etylacetat och lös- ningen tvättades med mättad natríumbísulfitlösning och 10 15 20 25 30 35 457 256 254 natríumkloridlösning i nämnd ordning, torkades över vatten- frítt magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Härigenom erhölls en olja av §rag§-}-bensyloxí- karboxamído-U-jodometyl-l~(2,U-dimetoxibensyl)-2-oxo- azetídin.
IR v ;:ia“dadcm'1= 3300, 1760, 1710, 1605, 1510, 1285, 1260, 1210.
NMR (CDC15, ppm)= 3,78(6H, s, 2 X 0cH3), 5,00(2H, s, Ph-cuz), 7,28(5H, S, Ph-) Referensexemgel 153 Pâ samma sätt som i referensexempel 63 framställdes §rags~ 3-bensyloxikarboxamido-l-(2,Ä-dimetoxibensyl)-U-mety1-2- oxoazetidín. Denna förening kristalliserade ej. Den rena- des därför genom kolonnkromatografi (sílikagel 350 g, elue- ringsmedel hexan-etylacetat 2:1 och därefter 1:2).
V oblandadcm-l I R max = 3280, 2950, 1750, 1710, 1605, 1505, 1260, 1210 ' NMR_(cDc13, ppm)= 1,20(3H, 0, J=6Hz, ch-CH3), 5,75(6H, s, 2 x ocH5), 5,02(2H, S, Ph-cH2), 5,55(1H, 0.0, J=6, BHZ, 03-H), 7,21k5H, S, Pnïïï Referensexemgel 15U Pâ samma sätt som i referensexempel 66 framställdes trans- 3-bensyloxikarboxamido-U-metyl-2-oxoazetidín, smp. 109- 111°c.
IR v â::cm'1Ä 3320, 3220, 1780, 1690, 1535, 1M50, 1265, 1005, 730 Referensexempel 155 På samma sätt som i referensexempel 67 framställdes trans- 10 15 20 25 30 35 ns ' 457 256 3-f2-(2-kloroacetamido-U-tíazolyl)-2-metoxiímínoacet- amido]-H-metyl-2-oxoazetídin (syn-isomer), smp. ZHO - 2U8° C (sönd.).
KBr -1 IR V cm max : 3330, l7ÄO, 1680, 1665, 1575, l5U0, 1355, lOU5 Referensexemgel 156 I 1,3 ml torr tetrahydrofuran löstes lüO mg g1§-3-bensyl- oxikarboxamído-H-metoxikarbonyl-2-oxoazetidin, varefter tillsattes 0,1 ml H0-procentíg metylaminlösning och en droppe ättiksyra. Blandningen fick stå i kyla (5° C) un- der U timmar och den resulterande krístallina fällningen utvanns genom filtrering och tvättades med eter för erhål- lande av gås-3-bensyloxikarboxamido-U-metylkarbamoyl-2- oxoazetidín, som efter omkristallísation ur etylacetat- metanol smälte vid 207 - 2080 C.
IR v §äí°1cm'1= 3270, 1770, 1700, 1660 NMR (06-Dmso, ppm): 2,56(3H, 0, J=5Hz, NHCH3), u,13(1H, a, J=5uz, cu-H), 7,33(5H, s, Pn-), 8T3_3(1H, a, J=5Hz, ggcnš).
Elementaranalysz Cl3Hl5N3Ou c(%) H(%) N(%) Ber- Funnet 56,17 5,31 15,23 Referensexemgel 157 I en blandning av 50 ml tetrahydrofuran och 50 ml metanol löstes 831 mg sig-3-bensyloxikarboxamído-H-mety1karbamoyl- 2-oxoazetidin, varefter tillsattes 830 mg 5 % palladium- på-kol. Blandníngen omrördes i vätgasatmosfär under 1 tim- ma. Katalysatorn frånfiltrerades därefter och filtratet 10 15 20 25 30 35 457" 256 256 koncentrerades under reducerat tryck för erhållande av hl0 mg cis-3-amino-4-metylkarbamoyl-2-oxoazetidin som ett färglöst pulver.
IR V §:í8m'l: 3300, 1750, 1650 NMR (06-0Ms0, ppm): 2,70(3H, a, J=5Hz, NHCH5), 3,96, h,25(2 x 1u, 2 x a, J=5Hz, 03-H, ou-EST Den erhållna produkten (320 mg) löstes i en blandning av 6 ml vatten och 6 ml tetrahydrofuran och därefter tillsat- tes 500 mg natriumvätekarbonat. Under iskylning och omrö- ring tillsattes 960 mg 2-(2-kloroacetamído-Uftiazoly1)~2- ¶Z)-metoxiimínoacetylkloridhydrokloríd och blandningen om- rördes under 1 timma. Tetrahydrofuranen fråndestillerades och kvarvarande blandning filtrerades. Det resulterande pulvret tvättades med natriumvätekarbonatlösning, vatten, etanol och eter i nämnd ordning för erhållnade av §i§-3- [2-(2-kloroacetamido-U-tiazolyl)-2-metoxíiminoacetamído]- 4-metylkarbamoyl-2-oxoazetídin (šln-siomer).
IR v ::í°1cm'1= 3220, 1750, 1700, 1660 NMR' S, N0cH5), 5,3(1H, 0.0, J=5, 9Hz, 03-H), 7,28(1H, S, SXF), 7,8(1H; a, J=5Hz, ggcnš), 8,3(1H, br.s, I Nl-n) .
Referensexemgel 158 Tillvägagångssättet i referensexempel 91 upprepades med skillnaden att metyl,§gan§~3-bensyloxikarboxamido-2-oxo- azetidin-H-karboxylat användes i stället för motsvarande cis-förening, varigenom erhölls tran§-3-{?-(2-kloroacet- amído-H-tiazolyl)-2-[1-metyl-l-(p-nítrobensyloxikarbonyl)- etyloxiiminq]acetamidoï-Ä-metoxikarbonyl-2-oxoazetidin (sin-isomer) som kristaller. smp. 110 - l20° C (sönd.).
IR V fi::cm'1: 3280, 2980, 1790-17M0, 1680, 1525 10 15 20 25 30 35 n? 9 457 256 Elementaranalys: C23H23ClN6Ol0S C(%) H(%) N(%) Ber. H5,2l 3,79 13,76 Funnet H5,6O U,1U 13,lH Referensexemgel l59 På samma sätt som i referensexempel 81 framställdes föl- jande föreningar: N-(1-metoxikarbonyl-1-metyletoxi)ftalímíd, smp. 106-1070 C IR V §::cm'1: 2990, 2960, 1790, 17uo Elementaranalys: Cl3Hl3N05 c(%) H(%) N(%) Ber- 59,31 U,98 5,32 Funnet 59,60 U,98 5,22 N-El-metyl-1-(2-trimetylsilyletoxikarbonyl)etoxflfftalímid IR v å::a“dadcm'l= 2940, 1790, 1735 NMR (CDCI3, ppm): O,10(9H, s, SíMe3), 0,92(2H, t, J=9Hz, cnzsi), 1,62(6H,_;, Nocmez), h,31(2H, t, J=9Hz, COOCHZ), 7,73(UH, s, aromatiska protoner).
Referensexemgel 160 På samma.sätt som i referensexempel 82 framställdes följgn- de föreningar: 0-(l-metoxikarbonyl)-l-metyletyl)hydroxylamin IR 0 ågíamïadcfffl: 5325, 2980, 2950, m5 NMR (CDCIB, ppm): l,U3(6H, S, CMe2), 3,75(3H, S, COOCH3), 5,33(2H, br.s,'NH2).
O-[l-metyl-l-(2-trímetylsílyletoxikarbonyl)etyl]- hydroxylamin I 10 15 20 25 30 35 457 256 íæa IR V ;:ía“dadcm"1: 3320, 2950, 1730 NMR (CDCl3, ppm): 0,lO(9H, s, SiMe3), l,l2(2H, t, CH2Si), l,U5(6H, s, NOCMe2), Ä,25(2H, t, J=9Hz, COOCH2), 5,12 - 5,4}(2H, br., NH2) Referensexemgel 161 På samma sätt som i referensexempel'83 framställdes föl- jande föreningar: 2-(2-kloroacetamido-U-tiazo1yl)-2-(1-metoxikarbonyl-l- metyletoxiimino)ättiksyra IR v äâ§cm'1= 3200, 2980, 1750-1680 NMR (CDCl3, ppm): l,58(6H, S, CMe2), §,Y2(}H, S, COOCH3), U,3(2H, s, ClCH2), 7,33(lH, s, tiazol-5-H) 2-(2-kloroacetamído-U-tiazolyl)-2-[l-metyl-1-(2-trimetyl- silyletoxikarbonyl)etoxiímíno]ättiksyra IR v â::cm'1= 3u2o, 3200, 2960, 17M0, 1730 Referensexemgel 162 v På samma sätt som 1 referensexempel BH framställdes 2-(2- klofoacetamiao-H-tiaáolyl)-2-(1-metbxikarbony1-1-me0y1- etoxiímino)acetylklorídhydroklorid, smp. 105 - 1l5° C.
IR V â:§cm'1= 2980, 1790, 17h5, 1700 Elementaranalys: C12H13Cl2N3O5S'HCl _ c(%) H(%) N N(%) Ber. Ul,68 U,l2 lU,30 Funnet Ul,U7 U,lÄ lH,06 Referensexemgel l6H I 25 ml metylenklorid löstes 820 mg 2-(2-k1oroacetamido- U-tiazolyl)-2-[l-metyl-l-(2-trimetylsilyletoxikarbonyl)- etoxiiminšättiksyra och under iskylníng tillsattes 221 mg trietylamin och därefter 380 mg fosforpentaklorid. Bland- ningen omrördes under iskylning under 15 minuter och där- efter vid rumstemperatur under 2 timmar. Reaktionsbland- ningen koncentrerades under reducerat tryck och återstoden löstes i 5 ml tetrahydrofuran för beredning av en lösning innehållande syrakloriden. Vidare löstes 219 mg ci§-3- amino-U-metoxikarbonylë2-oxoazetidin i en blandning av 5 ml tetrahydrofuran och 10 ml vatten, varefter tillsattes 638 mg natriumvätekarbonat under iskylning. Till denna lös- ning sattes droppvis ovan beredda syrakloridlösning under omröring. Blandningen omrördes under iskylníng under 15 mi- nuter och därefter vid rumstemperatur under l timma och extraherades sedan med etylacetat. Extraktet torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet fråndestil- lerades för erhållande av cis-3-{2~(2~kloroacetamido-U- tiazolyl)-2-[l-metyl-l-(2-trimetylsilyletoxikarbonyl)- etoxiiminojacetamidoz-U-metoxikarbonyl-2-oxoazetidin (sin- isomer).
IR V :âícm'1=~3280, 2950, 1760, 1750, 1685 10 15 20 25 30 35 457 256 260 i NMR (CDC13 + dö-Dmso, ppm)= 1,18(2H, cnzsi), 1,81(6H, Nocmez), M,uo(2H, coocnz), u,4u(2H, S, c1cH2), u,67(1H, a, J=6Hz, ch-H), 5,88(1H, a.d, J=6, 9Hz, 03-H), 7,57(1H, S, ÉXF), 8,o3(1H, br.s, Nl-H), 8,29(1H, a, J=9Hz, c3-NH).
Referensexemgel 165 I 20 ml tetrahydrofuran löstes 1,5 g metyl,gi§-3-bensyl- oxikarboxamido-2-oxoazetídín-H-karboxylat erhållet enligt referensexempel 2 och tillsattes 10 ml l M ammoníumklorid- lösning. Under omröring vid rumstemperatur tillsattes 0,5 ml ammoniak (25- - 28-procentig) och blandningen omrör- des under 3 timmar, varefter ytterligare 2 ml ammoniak tillsattes. Blandningen omrördes sedan under 16 timmar.
Tetrahyerofuranen fråndestillerades under reducerat tryck och den resulterande kristallina fällningen uppsamlades -genom filtrering, tvättades med vatten och eter i nämnd ordning och torkades för erhållande av cis-3-bensyloxi- karboxamido-U-karbamoyl-2-oxoazetidin, smp. 236 - 257° C (sönd.). I IR V â§;cm"1= 3uoo, 33oo,.32oo, 1760, 1670 NMR (dö-DMso,_ppm)= u,14(1H, d, J=6Hz, en-H), §,o5(2H, S, _PncH2>, 5,o8(1H, a.a, J=6, ionz, c3-H), 7,36(5H, S, aromatiska protoner).
Elementaranalys: Cl2Hl3N3O4 C(%) H(%) N(%) BET- Funnet 5U,93 4,90 15,65 På samma sätt som ovan framställdes motsvarande trans- förening. 10 15 20 25 30 35 %1 Ü 457 256 Referensexempel 166 I 15 ml etanol suspenderades SOU mg gi§-3~bensy1oxi- karboxamido-N-karbamoyl-2-oxoazetidin, varefter tillsattes SOÅ mg 5 % palladium-på-kol. Blandningen omrördes i vätgas- atmosfär vid rumstemperatur under 1,5 timmar. Katalysatorn fårnfiltrerades därefter och filtratet koncentrerades un- der reducerat tryck. Återstoden löstes i en blandning av 6 ml tetrahydrofuran och 6 ml vatten och under iskylning tillsattes SBU mg natriumvätekarbonat. Till denna lösning sattes 686 mg 2-(2-kloroacetamiod-Ä-tiazolyl)-(Z)-2-[l- metyl-l-(p-nitrobensyloxikarbonyl)etyloximind]-acetyl- kloridhydroklorid erhållen enligt referensexempel 90.
Blandningen omrördes under iskylning under 15 minuter och vid rumstemperatur under 1 timma. Därefter tillsattes 200 ml etylacetat och extraktion utfördes. Det organiska skiktet tvättades 2 gånger med 0,1 N natriumhydroxídlös- ning och l gång med natríumkloridlösning i nämnd ordning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och koncentrera- des under reducerat tryck för erhållande av gi§-3-{2-(2- kloroacetamido-N-tiazolyl)-2-fl-metyl-l-(p-nitrobensyloxi- karbonyl)etyloxiimino]acetamido}-4-karbamoyl-2-oxoazetidin (sin-siomer) som en skummande produkt, smp. lflü - 1U7° C. x IR v ââ:cm'1= 3380, 1760, 1750, 1680 NMR (dö-Dmso, ppm)= 1,52(6H, s, 2 X cH3), M,27(1H, d, eJ=6Hz, ch-H), u,3u(2H, s, c1cH2), 5,32(2H, s, coocH2>, 5,h6(1H, d.a, J=6, 9Hz, c3-H), 7,u1(1H, s, ).
På samma sätt som ovan framställdes motsvarande trans- förening.
Referensexempel 167 I 80 ml metylenkloríd löstes U g cis-3-bensyloxikarbox- 10 15 20 25 30 35 l4s7 256 Zæ amido-l-(2,U-dimetoxibensyl)-H-hydroximetyl-2-oxoazetidin erhållen enligt referensexempel 5 och under kylning med is- vatten tillsattes 0,9 ml klorosulfonylisocyanat, varefter blandningen omrördes under 30 minuter. Samma mängd kloro- sulfonylisocyanat som ovan tillsattes ytterligare och blandningen omrördes under ytterligare 10 minuter. Reak- tionsblandningen sattes till 60 ml av en vattenlösning av natriumsulfit (2,8 g) droppvis under kylning med is-vatten och omröring. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1 timma, varpå kristaller utfälldes. Kristallerna upplös- tes genom tillsats av metylenklorid och därefter togs metylenkloridskiktet tillvara, tvättades med natriumkloríd- lösning och torkades över vatten natriumsulfat. Lösnings- medlet fråndestillerades därefter och eter sattes till återstoden. De resulterande kristallerna uppsamlades genom filtrering för erhållande av 3,3 E gi§-3~bensyloxikarbox- amido-l-(2,U-dimetoxíbensyl)-U-karhamoyloximetyl-2-oxo- azetidin.
Nujol -l IR V cm max 2 BÄOO, 3500, 5200, 1760, 1690 Ovan erhållna produkt sattes till en blandning av 75 ml acetonitril och 37,5 ml vatten, varefter tillsattes 6,5 g kalíumpersulfat och 3,9 g dikaliumvätesfosfat. Blandningen omrördes i ett argonflöde under upphettning vid 950 C under l timma. Efter kylning tillsattes etylacetat och det orga- niska skiktet togs tillvara, tvättades med natriumklorid- lösning och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Lös- ningsmedlet fråndestillerades därefter och eter sattes till återstoden. Det olösliga materialet uppsamlades genom filtrering och renades genom kolonnkromatografi på silika- gel (silikagel 90 g, elueringsmedel kloroform-metanol-etyl- acetat 85:l0:5) för erhållande av gi§-3-bensyloxikarbox- amido-B-karbamoyloximetyl-2-oxoazetidin som färglösa kristal- ler, som smälte vid 205 - 2070 C.
IR ~/ gäiflcmfl: 31:30, 3300, 1760, 1700 10 15 20 25 30 35 ms 357 256 NMR (D6-Dmso, ppm>= 6,35(2H, br.s, NH2), 7,3o(5n, s, c6H5), 7,8(1H, d, J=9nz, c -NH), 8,16(1H, br.s, Nl-H). 3 Elementaranalys: Cl3Hl5N5O5 c(%) H

Claims (4)

10 15 20 25 30 35 ' 457 256 DIN Patentkrav Förening med formeln i vilken Rl är (1) en 1.8-naftyrídylgrupp substituerad med oxo och alkyl med 1~6 kolatomer (2) en grupp med formeln R7 R6~NH-CH-CONH vari Rs är väte. karbanoyl, alifatískt acyl nämligen fornyl. acetyl eller propionyl. metan- eller etansulfonyl, aronatisk acyl nämligen bensoyl. ftaloyl. p-nitrobensoyl eller p-butylbensoyl, arylsulfonyl nämligen p-t-buty1bensen- sulfonyl. bensensulfonyl eller toluensulfonyl. netoxiacetyl. esterifierad karboxyl. 1-uetyl-1-karboxietylkarbonyl. karboxietylkarbonyl, karboxietenylkarbonyl eller en grupp med formeln R8-CO- vari RB är (i) piperazinyl substítuerad med oxo och ned Cl_6-alkyl eller (ii) 2-. 4- eller 5-ímidazolyl substitue- rad med oxo och med 3-(furan-2-aldímino) eller 3-(tiofen-2- -aldimino) 10 15 20 25 30 35 457 '256 2$O 7.. . _ _ och R ar fenyl. tlenyl eller 2-anlnotlazol-4-yl (3) en grupp med formeln RU' -C-CONH- ll N oR12 där Rll är 2-. 4- eller 5-tíazolyl substituerad med amino, amíno skyddad med en skyddsgrupp som är monokloracetyl. Cl_6-alkyl. hydroxyl och halogen och R12 är C1_6-alkyl. C2_6-alkenyl eller en grupp med formeln -R13 - 14 R [vari R13 är C1_3-alkylen och R14 är fenyl. karboxyl eller esterífierad karboxyl]. (4) en grupp med formeln CHCONH- I RIG där RIG är hydroxyl. sulfo. karboxyl eller karboxyl skyddad med en skyddsgrupp som är fenylacetyl (5) en grupp med formeln R18~cH2coNH- vari Rle är cyano. trietylsilylmetyl. tienyl. tetrazolyl eller 2-. 4- eller S-tíazolyl substituerad med amíno eller amino skyddad med en skyddsgrupp som är monokloracetyl. (6) en 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-dietylfosfonoacetamídogrupp eventuellt skyddad med en skyddsgrupp som är monokloracetyl. ff” 10 15 20 25 30 35 457 256 :nu (7) amino, (8) amino skyddad med en skyddsgrupp, som är bensyloxi eller fenylacetyl (9) azido. R är (l)' en grupp med formeln -C095 N 5 U _ _ _ dar Q ar C1_6~alkox1. p-nltrobensyloxl. hydroxyl eller C _6-alkoxikarbonyl-C 1 -alkyloxí, 1-5 (2)' en grupp med formeln Rz Il -c_(cn2)n_R°" [A1 3" där n är ett heltal 0-3. R2" och R3", som kan vara samma eller olika, snar för väte eller c -a1xy1 och R°" är väte, C1_6-alkyl. fenyl. halogen. åçgno. hydroxyl, karbamo- yloxi. Cl_6-alkylsulfonyloxí, hydroxisulfonyloxi. amino, azído. Cl_6-alkoxikarbonyl. C1_6-alkyltio. kvaternär ammonium. Cl_6-alkylkarbonyloxi. halo-Cl_6-alkylkarbony1- oxí. 1-Cl_6-alkyltetrazolyltín. bensoyloxi. Cl_6-a1ky1- karbonylamíno. bensoylamíno. trifluroroacetylamíno. C -alkylsulfonyl-Cl_6 karbonylamíno eller en grupp vald bland 2-(2-kloracetamído-4-
1. -6' -alkoxíkarbonylamino. p-nitrobensy1oxi- -tiazolyl)-(Z)-
2. -metoximinoacetoximetyl. 2-(2-anino-4- -tíazolyl)-(Z)-2-metoxímínoacetoximetyl. 2-tienylacetoxímetyl och (1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tíoacetoximetyl, med förutsätt- ningen att gruppen [A] ej representerar en osubstítuerad. rak eller grenad alkylgrupp. 10 15 20 25 30 35 457 256 1%; (3)' en grupp med formeln Q3 - CONI/ Q4 vari Q3 och Q4, som kan vara samma eller olika, står för vä- te, C1_6~alkyl, C1_6-alkoxi, fenyl, karboxi-C1_6-alkyl, karb- oxi-C1_6-alkyl skyddad med en skyddsgrupp som är bensyloxi, eller sulfo (4)' C1_6-alkylkarbonyl, (5)' fenyl-C2_6-alkenyl, (6)' p-halogenofenyl, och X är väte, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller ester därav. 2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att 124" är fenyl, C1_6-alkylkarbonyloxi, karbamoyloxi, C1_6-alkoxikar- bonyl eller C1_6-alkyltio. x 3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att R' är en grupp med formeln e? s \lí_QH.S _ gg _ H \°_qa i vilken Q7 är amino och Q8 är C1_6-alkyl, C1_6-alkenyl, en grupp med formeln -CHZCOOQQ, en grupp med formeln CH | 3 -C-COOQ9, och COOQ9 är karboxyl eller C1_6-alkyl- l CH3 10 15 20 25 30 35 ns 457 256' ester därav. 4. Förening enligt krav 2, är 0. k ä n n e t e c k n a d av att n 5. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d av att R4. är karbamoyloxi. 6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är cis-
3. -[§-(2-amino-
4. -tiazolyl)-2-(1-metyl-1-karboxietyloximino)- -acetamidq]-4-karbamoyl-2-oxoazetidin-1~sulfonsyra (syn-isomer). 7. Förfarande för framställning av en förening med formeln R (I) \\ l / 0 Son vari substituentbeteckningarna har samma innebörd som i krav 1, eller ett salt eller ester därav, k ä n n e t e c k n a t av att en förening med formeln ~ (II) vari substituentbeteckningarna har samma innebörd som i krav 1, eller ett salt eller ester därav, underkastas sulfonering, och att därefter vid behov skyddsgruppen avlägsnas. 10 15 20 25 457 256 lg, 8. Förfarande för framställning av en förening med formeln X R R1.>_( --N /\ 0 SO H 3 I är acylaminogruppen definierad som i (1) - (6) i krav 1 och övriga substituentbeteckningar har samma innebörd som an- getts i krav 1, eller salt eller ester därav, n a d av att en förening med formeln (I') vari R1 k ä n n e t e c k - X R \ HZN/ I /1-N (III) 0 SO3H vari R och X har samma innebörd som i krav 1, eller ett salt eller ester därav, underkastas acylering. 9. Antimikrobiell komposition innehållande som aktiv ingrediens en effektiv dos av en förening med formeln X R Raw-f fx O SO3H vari substituentbeteckningarna har i kravet 1 angiven innebörd, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller ester därav, till- sammans med en eller flera lämpliga bärare.
SE8107274A 1980-12-05 1981-12-04 1-sulfo-2-oxazetidinderivat med antimikrobiella och beta-laktamasinhiberande egenskaper, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk komposition daerav SE457256B (sv)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1980/000297 WO1982001873A1 (en) 1980-12-05 1980-12-05 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
PCT/JP1981/000103 WO1982003859A1 (en) 1980-12-05 1981-04-30 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
PCT/JP1981/000183 WO1983000689A1 (en) 1980-12-05 1981-08-21 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
PCT/JP1981/000252 WO1983001063A1 (en) 1980-12-05 1981-09-24 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8107274L SE8107274L (sv) 1982-06-06
SE457256B true SE457256B (sv) 1988-12-12

Family

ID=27466372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8107274A SE457256B (sv) 1980-12-05 1981-12-04 1-sulfo-2-oxazetidinderivat med antimikrobiella och beta-laktamasinhiberande egenskaper, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk komposition daerav

Country Status (28)

Country Link
US (3) US4822788A (sv)
EP (1) EP0053816B1 (sv)
AR (1) AR240171A1 (sv)
AT (1) AT378768B (sv)
AU (1) AU557689B2 (sv)
BE (1) BE891366A (sv)
BR (1) BR8107866A (sv)
CH (1) CH657610A5 (sv)
DE (2) DE3176731D1 (sv)
DK (1) DK534481A (sv)
ES (2) ES8303328A1 (sv)
FI (1) FI81085C (sv)
FR (1) FR2495613B1 (sv)
GB (1) GB2091724B (sv)
GR (1) GR77295B (sv)
IE (1) IE53314B1 (sv)
IL (1) IL64315A (sv)
IT (1) IT1139919B (sv)
LU (1) LU83819A1 (sv)
MY (1) MY8700314A (sv)
NL (1) NL8105470A (sv)
NO (1) NO160577C (sv)
NZ (1) NZ199167A (sv)
PH (1) PH25221A (sv)
PT (1) PT74088B (sv)
SE (1) SE457256B (sv)
WO (5) WO1982001873A1 (sv)
YU (2) YU43051B (sv)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ196202A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type)
EP0048953B1 (en) * 1980-09-29 1988-03-09 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Beta-lactam antibiotics
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
US4675397A (en) * 1980-12-05 1987-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4782147A (en) * 1980-12-05 1988-11-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4673739A (en) * 1980-12-05 1987-06-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4572801A (en) * 1981-04-30 1986-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
EP0187355A1 (en) * 1981-09-23 1986-07-16 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Process for preparing beta-lactam antibiotics
FR2538389B2 (fr) * 1981-10-23 1986-05-16 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine-1-sulfamique, nouveau procede de preparation de produits optiquement actifs, application des nouveaux produits comme medicaments et produits necessaires a leur preparation
GB2151628B (en) * 1981-10-23 1986-05-21 Roussel Uclaf Azetidine intermediates
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation
FR2558467B2 (fr) * 1981-10-23 1987-03-20 Roussel Uclaf Nouveau produit derive de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, son procede de preparation, son application comme medicament et un produit intermediaire necessaire a sa preparation
IL67451A (en) * 1981-12-25 1987-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd 4-cyano-2-azetidinones and production thereof and process for the preparation of 4-carbamoyl-2-azetidinones using them
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
JPS58210060A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd ２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
EP0096296B1 (de) * 1982-06-03 1987-07-29 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate
DE3377061D1 (en) * 1982-06-03 1988-07-21 Hoffmann La Roche Process for the preparation of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives
JPS5916888A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Takeda Chem Ind Ltd １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法
US4939253A (en) * 1982-08-04 1990-07-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs
US4681937A (en) * 1982-09-27 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters
JPS5982359A (ja) * 1982-11-02 1984-05-12 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ４（Ｒ）配位光学活性β−ラクタム化合物の製法
US4502994A (en) * 1982-12-09 1985-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Enantiomeric synthesis of 3-amino-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidonone-1-sulfate
FR2539128A1 (fr) * 1983-01-10 1984-07-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 3-amino 2-oxoazetidine comportant en position 1 un radical heterocyclique azote, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation
US4652651A (en) * 1983-05-31 1987-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine carboxylic acid intermediates via catalytic ester cleavage
US4501697A (en) * 1983-06-17 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4751299A (en) * 1983-11-18 1988-06-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active β-lactams and method of their production
US4680391A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4918185A (en) * 1984-05-22 1990-04-17 Eli Lilly And Company Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor
US4771135A (en) * 1984-05-22 1988-09-13 Eli Lilly And Company Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor
US4883869A (en) * 1984-12-20 1989-11-28 The Upjohn Company Novel beta-lactams containing amino acid substituents
US4824537A (en) * 1985-02-06 1989-04-25 Rikagaku Kenkyusho Working substances used in laser isotope separation and method of laser isotope separation
US5006650A (en) * 1987-02-11 1991-04-09 The Upjohn Company Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics
AU600094B2 (en) * 1987-02-27 1990-08-02 Upjohn Company, The Antibiotic 2- azetidinones have pyrid -4- one 2-yl- carbonylamino-1-imidazolid-2-one-3-yl sulfonylaminocarbonyl groups at N-1
CA1317298C (en) * 1987-03-03 1993-05-04 Upjohn Company (The) Antibiotic sulfonylaminocarbonyl activated .beta.-lactams
US5015737A (en) * 1987-07-22 1991-05-14 The Upjohn Company Therapeutically useful beta-lactams
US4885362A (en) * 1988-06-06 1989-12-05 Eli Lilly And Company Azetidinone intermediates for 1-carba(dethia)caphalosporins
US5180719A (en) * 1988-10-24 1993-01-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl lactam esters
US5491139A (en) * 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
EP0366189A3 (en) * 1988-10-24 1992-01-02 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial lactam-quinolones
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
US5273973A (en) * 1988-10-24 1993-12-28 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl esters
US5093029A (en) * 1989-08-11 1992-03-03 Atochem North America, Inc. Breaking emulsions of alkanesulfonyl chlorides in aqueous hydrochloric acid
JPH05506033A (ja) * 1990-04-18 1993-09-02 ノーウィッチ、イートン、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド 抗微生物性キノロニルラクタム類
US5478846A (en) * 1990-06-07 1995-12-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia
CA2084082C (en) * 1990-06-07 2002-03-19 Albert A. Carr 1-pyperidinyl alkanoylarysulfonamide derivatives
ES2049638B1 (es) * 1992-05-13 1994-12-16 Univ Pais Vasco Procedimiento para la preparacion de compuestos beta-lactamicos homoquirales.
CA2212356A1 (en) * 1995-03-31 1996-10-17 Synphar Laboratories, Inc. Novel 4-substituted-3-peptidyl-azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase inhibitor
US5840733A (en) 1996-07-01 1998-11-24 Redcell, Canada, Inc. Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes
AU4133697A (en) * 1996-09-23 1998-04-14 Synphar Laboratories, Inc. 3,4-disubstituted azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase regulators
US7138419B2 (en) * 2000-12-27 2006-11-21 Corus Pharma, Inc. Process for manufacturing bulk solutions and a lyophilized pure α-aztreonam lysinate
CA2708703C (en) 2000-12-27 2012-12-04 Alan Bruce Montgomery Inhalable aztreonam for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections
US7214364B2 (en) * 2000-12-27 2007-05-08 Corus Pharma, Inc. Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections
AU2002322247A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-17 Chirologix Pharmaceutical Inc. Antibacterial oxazinones and methods for their use and synthesis
WO2003018565A1 (en) * 2001-08-29 2003-03-06 Chirologix Pharmaceuticals Inc. Method for synthesizing oxazinones
US20050005101A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-06 Yenduri Bhargava K. Kernel cryptographic module signature verification system and method
CA2711957C (en) 2007-10-11 2019-03-19 The Regents Of The University Of California Use of inhibitors of n-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase as anti-inflamatory medicaments
WO2014144836A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Carbamate derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors
WO2014144547A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Amide derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors
CN106164072B (zh) 2014-03-24 2019-10-01 诺华股份有限公司 用于治疗细菌感染的单环内酰胺有机化合物
EA037569B1 (ru) 2015-09-23 2021-04-15 Новартис Аг Соли монобактамного антибиотика и их применение
CN111094281B (zh) 2017-08-02 2023-08-29 诺华股份有限公司 用于制备单内酰胺抗生素的化学方法及其中间体
CN112225720A (zh) * 2020-11-10 2021-01-15 吴仁涛 一种噻吩-2-乙酰氯的生产方法
CN112480024A (zh) * 2020-12-11 2021-03-12 山东金城医药化工有限公司 生产氨噻肟酸反式异构体的方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200572A (en) * 1975-09-03 1980-04-29 Smithkline Corporation Substituted azetidinones
JPS6046955B2 (ja) * 1977-12-30 1985-10-18 武田薬品工業株式会社 抗生物質ｇ−６３０２
JPS5549394A (en) * 1978-10-03 1980-04-09 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic substance sb-72310
US4260627A (en) * 1978-10-24 1981-04-07 Merck & Co., Inc. 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
CA1242188A (en) * 1979-06-08 1988-09-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production
EP0021678B1 (en) * 1979-06-08 1984-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives, their production and pharmaceutical compositions thereof
JPS55164672A (en) * 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Azetidine derivative and its preparation
PL126840B1 (en) * 1980-02-07 1983-09-30 Squibb & Sons Inc Method of obtaining new beta-lactams
NZ196202A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type)
EP0048953B1 (en) * 1980-09-29 1988-03-09 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Beta-lactam antibiotics
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
CA1181075A (en) * 1981-07-13 1985-01-15 David M. Floyd CRYSTALLINE ANHYDROUS FORM OF [3-S-[3.alpha.(Z),4 .beta.]]-3-[[(2-AMINO-4-THIAZOLYL) [(1-CARBOXY-1-METHYLETHOXY)IMINO]ACETYL] AMINO]-4-METHYL-2-OXO-1-AZETIDINESULFONIC ACID
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation
US4502994A (en) * 1982-12-09 1985-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Enantiomeric synthesis of 3-amino-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidonone-1-sulfate
US4501697A (en) * 1983-06-17 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts

Also Published As

Publication number Publication date
ES8400400A1 (es) 1983-10-16
EP0053816B1 (en) 1988-05-04
FR2495613B1 (fr) 1985-08-09
BE891366A (fr) 1982-06-04
WO1982001873A1 (en) 1982-06-10
BR8107866A (pt) 1982-09-08
ES507715A0 (es) 1983-02-01
US4550105A (en) 1985-10-29
SE8107274L (sv) 1982-06-06
PT74088A (en) 1982-01-01
NZ199167A (en) 1985-08-30
AR240171A1 (es) 1990-02-28
CH657610A5 (de) 1986-09-15
FI81085B (fi) 1990-05-31
NO160577B (no) 1989-01-23
NO814112L (no) 1982-06-07
IL64315A (en) 1988-04-29
LU83819A1 (fr) 1982-05-07
AU557689B2 (en) 1987-01-08
AT378768B (de) 1985-09-25
WO1983001063A1 (en) 1983-03-31
NO160577C (no) 1989-05-03
DE3176731D1 (en) 1988-06-09
WO1982003859A1 (en) 1982-11-11
DE3148021A1 (de) 1982-10-21
IT8125464A0 (it) 1981-12-04
IL64315A0 (en) 1982-02-28
WO1983000689A1 (en) 1983-03-03
GR77295B (sv) 1984-09-11
FI81085C (sv) 1990-09-10
PT74088B (en) 1983-05-23
YU142983A (en) 1986-08-31
FR2495613A1 (fr) 1982-06-11
ATA520881A (de) 1985-02-15
AU7782981A (en) 1982-06-10
DK534481A (da) 1982-06-06
GB2091724B (en) 1985-07-31
IE812860L (en) 1982-06-05
IT1139919B (it) 1986-09-24
IE53314B1 (en) 1988-10-12
NL8105470A (nl) 1982-07-01
PH25221A (en) 1991-03-27
MY8700314A (en) 1987-12-31
YU43051B (en) 1989-02-28
YU281081A (en) 1983-12-31
EP0053816A1 (en) 1982-06-16
FI813852L (fi) 1982-06-06
ES8303328A1 (es) 1983-02-01
US4822788A (en) 1989-04-18
GB2091724A (en) 1982-08-04
WO1982002043A1 (en) 1982-06-24
ES516254A0 (es) 1983-10-16
US4665067A (en) 1987-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE457256B (sv) 1-sulfo-2-oxazetidinderivat med antimikrobiella och beta-laktamasinhiberande egenskaper, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk komposition daerav
KR870000848B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
FR2512449A1 (fr) Quinoleinium-betaines de cephalosporine et leur application pharmacolique
EP0096296A2 (de) 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate
EP0073061A2 (de) Optisch einheitliche Beta-Lactame, deren Herstellung und Verwendung bei der Herstellung von antimikrobiell wirksamen Beta-Lactamen sowie Vorprodukte verwendbar zu deren Herstellung
DK161832B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfo-2-azetidinonderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
FR2465737A1 (fr) 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2 - ((1-carboxy-1,1 - dialkyl)alcoxyimino)acetamido)cephem sulfoxydes a action antibacterienne
US4639441A (en) 2-penem-3-carboxylic acid derivatives and use
CH645379A5 (fr) Derives de vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation.
BE898541A (fr) Fluoromethylthiooxacephalosporines.
FR2478102A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acide hydroxamique de ((amino-2 thiazolyl-4) oximino)-cephalosporines utiles notamment comme medicaments antibacteriens
US4231928A (en) Antibacterial agents
JPH0515692B2 (sv)
EP0072755A1 (fr) Nouveaux derivés de la cephalosporine, leur préparation et les médicaments qui les contiennent
FR2465739A1 (fr) Cephalosporines, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP0099297A1 (fr) Nouveaux dérivés des céphalosporines, leur procédé de préparation et médicaments antibiotiques contenant lesdits dérivés
US3953439A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
JPS6334155B2 (sv)
JPS59152385A (ja) ヒドロキサム酸系セフアロスポリン誘導体
FR2494279A1 (fr) Nouvelles oxacephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
BE887886A (fr) Derivés de l&#39;acide 2-peneme-3-carboxylique leur preparation et leur application thérapeutique.
FR2549835A1 (fr) Acides peneme-carboxyliques, leur preparation et leur utilisation therapeutique, notamment en tant qu&#39;agents antibacteriens
DE2818985C2 (de) Halogenarylmalonamidooxacephalosporine und deren Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen
JPS62148489A (ja) セフアロスポリン化合物
US4044047A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8107274-6

Effective date: 19910704

Format of ref document f/p: F