WO1982001873A1 - 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation - Google Patents

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WO1982001873A1
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Mitsumi Tomimoto
Shoji Kishimoto
Taisuke Matsuo
Michiyuki Sendai
Michihiko Ochiai
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Takeda Chemical Industries Ltd
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    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Definitions

  • the present invention relates to novel 1 Suruho 2 having a superior antibacterial action and Rakutamaze inhibitory ⁇ - are those related to Okisoazechijin derivatives and their preparation.
  • the present invention provides a novel compound having a sulfo group at position 1.
  • R represents an organic residue bonded at a carbon atom
  • R 1 represents an amino group which may be acylated or ⁇ S
  • X represents a hydrogen atom or a methoxy group.
  • -1-scan / Reho represented by 2 - relates Okisoazechijin derivative AND ITS preparation.
  • the present invention relates to a method for producing a 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative, which comprises sulfonating a 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative (I :) and (2) a compound ((:).
  • the tangent residue which competes with the carbon atom represented by 11 is bonded to the 4-position of 2-oxoazetidine at the carbon atom of the same group.
  • organic residue for example Arukinore, sik ⁇ alkyl, Anorekeeru, Arukininore, cycloalkyl arg cycloalkenyl, Ariru, complex ⁇ like are used, these may have a substituent having 1 to ⁇ 0
  • “* which may have a substituent” group is indicated by adding * to the right shoulder of the group.
  • “optionally substituted alkynole” is represented as “alkyl”.
  • the substituent ⁇ is not limited to one, and depending on the group to be substituted, two to several identical or It may have a unique substituent.
  • the alkyl a straight-chain or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms is preferred. Examples thereof include methinole, ethynole, n-bromovir, isobrovinole, n-butynole, isobutizole, sec-butynole, tert-butyl, and the like. Used for n-pentinole, isopentinole, n-hexyl, isohexinole, etc.
  • cycloalkyl those having 3 to 8 carbon atoms are preferable, and for example, cyclobutyl pill, cyclobutyl, cyclobentyl cyclohexyl, cyclohexyl, adamantyl and the like are used.
  • Alkenyl is preferably a straight-chain or branched C 2-6 alkenyl,
  • z one or Examples include vinylinole, aryl, isobutanol, 2-methallyl, 3-metallinole, and 3-butenyl.
  • the alkynyl is preferably a straight-chain or branched alkynyl having 2 to 3 carbon atoms, such as ethininole, 1-bromovinyl and 2-bromovinyl.
  • Examples of cycloalkenyl include 1-cyclopentyl, 1-cyclobutenyl,
  • a carbon atom such as a nitrogen atom (which may be oxidized), a 5- to 8-membered atom containing 1 to ⁇ heteroatoms such as a hydrogen atom and a sulfur atom, or a combination thereof is used.
  • Those having a bond are used, for example, 2- or 3-brill, 2- or 3-furyl,
  • alkyl, argnyl and alkynyl are, for example, sigma ⁇ anolequino, sigma ⁇ alkenino aryl complex, anorecoxy carbonyl, acyle, oxono, ⁇ genziano, hydroxy, anorecoxy, arynoxy.
  • the substituted alkyl group is, for example, of the formula
  • n is an integer of 0 to 3
  • R 2 and R3 ⁇ 4 are the same or the same or different.Hydrogen, alkyl, cycloanolealkyl aralkyl *, aryl heterocycle alkoxycarbonyl, acyl or R- and R 3 with Oxo, R *
  • Cyano hydroxy, anoreoxy, arynoreoxy, asinoleoxy, canolepamoinoleoxy, hydroxysnolehoninoleoxy, anolequinolenoleshonolenooxy, arianoresolenoreoxy, nitro, aminophenol Anorecoxy canola reno, Aminoca norepo can, Anore quinole cano cane reno, Asil, Mercabut, Ano requinore, Aminoa norequinolechio, Acinoleamino alkylthio, Aralchio, Quarter 4, Complex Indicates Ammonikum *. ] Are also used.
  • alkoxy a straight-chain or branched lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms is preferable.
  • methoxy, ethoxy, n-broxy, iso-roxy, n-butoxy, iso-butoxy For example, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentinoleoxy, isopentinoleoxy, n-hexinoleoxy, and isohexyloxy are used.
  • Fluorogen, chlorine, bromine and iodine are used as palogens.
  • viridinicum, quinolinikum, etc. are used as the 4th ammonicum group.
  • acyl group As a acyl group
  • honoleminole anolequinolecanoleponinole, arynorecanoleboninole, aralkylcarbonyl, acetyl group of a heterocyclic group, etc., and an acyl group in the following R ′ are used.
  • cycloanolequinole cycloanolequinole, aranolequinole, arynole, heterocyclic group, and quaternary ammonium
  • substituents of cycloanolequinole, cycloanolequinole, aranolequinole, arynole, heterocyclic group, and quaternary ammonium can be, for example, anolekill, anorecoxy, anolekeninole, arinole, aranolequinole, Arylthio, Aranolek Lecino, Arnolequinoresulhoninole, Arlenoreslehoninole, Arranolekinolesnorenole, Trichocogeno anolequinole, Hydpixy, Oxo, Chioxo , Halogen, Nitro, Amino, Ciano, Power Moire, Canolefoxy, Ashinole, Ashinoleoxy, Ashinoleamino, Hydroxys
  • the amino group When an amino group is present in the organic residue bonded to the carbon atom represented by R, the amino group may be substituted or protected, and when there is a carboxyl group or a hydroxyl group, May also be protected.
  • substituent of the amino group include an acyl, an alkyl, a hydroxyalkyl, an aralkyl, an aryl, a complex ⁇ sulfonic acid group,
  • Norekoxykajireponinore, Aranorequinoleoxycanoleboninole, Arinoreoxy force Ruponil ruth is used (where alkyl, alkoxy, aranorekil, aryl, and compound are as described above). . Furthermore, together with such a group, a pyramidino, biperidino, morpholino, biperazino or any other linear amino group may be formed. Examples of the amino-protecting group include “amino-protecting group” in RVC described below.
  • s group of the carboxyl group those which can be conveniently used as the ⁇ s group of the carboxyl group in the field of -lactam and organic chemistry are All available, for example, methyl, etinole, n-brovir, isobrovinole, tert-butinole, tert-amino, penzinole, p-nitro ⁇ -benzinole, methoxybenzinole, Benzhydrinole, fenacinole, feninole, ⁇ -nitrofe Ninore, methoxymethinole, ethoxymethinole, benzyloxymechinore, acetomethoxytine, vino leuinoleoxymethinole, methinolesnorehoninoleetinore, methinolethiomethinole, tritinole, ⁇ ⁇ , Iodoethyl, trimethinolesilinole, ⁇
  • any one which can be used as a protecting group for the hydroxyl group at the lactam and organic chemistry can be used, for example, tert-butyl, benzyl, p-dithiol.
  • R 1 represents an amino group which may be acylated or protected, and represents an acyl group in the amino group which is acylated.
  • an acinole group substituted for a ⁇ -amino group of a known penicillin derivative, an phenyl / le group substituted for a 7-amino group of a cephalosbolin derivative, and the like are used.
  • the acyl group include, for example, the formula R * —CO—
  • R 9 is a group represented by the formula R 11 —C-1 "(where R 11 is ⁇ / alkyl, a heterocyclic group or
  • R 12 is hydrogen, lower alkyl or a formula R 13 — R", wherein R 13 is lower alkylene or lower alkenylene, R "is carboxyl or its ester or mono- or di-lower alkyl R 10 represents a single skirt or CO—: ⁇ —CH— (wherein, R 15 is a lower group) Al
  • R 1S represents a kill, phenyl or thiazolyl group. ) Represents each group.
  • R represents hydroxy, hydroxysulfonyloxy, canoleboxy
  • R is Shiano, phenyl, phenoxy, lower alkyl, Aruke two alkylene or multi ⁇ group,
  • R 19 is a single bond or a S-, it it represents.
  • R 5 to: 19 ′ alkyl, heterocyclic group, alkoxy and halodane as described above for R are used.
  • amino acid residue include glycyl, aranyl, valine, and the like.
  • K Rutamil, Rizinole, Vanolegininole, Feninole Alaninole, Fueninolek, ricinole, tiscinole, histidinole, tributaninole, and brolyl are used.
  • the alkylene is preferably one having 1 to 3 carbon atoms, such as methylene, ethylene, propylene, Isobubiren is used.
  • the alkenylene a linear or branched lower alkenylene having 2 to 4 carbon atoms is preferable.
  • vinylene, bronylene and the like are used.
  • the ester in the carbo-xyl group include methyl ester, ethyl esternole, brovinoreestenole, ⁇ -butinoleestenole, and isobutinoleesteno.
  • tert-butynole ester Any carbon ⁇ ⁇ : 1 to ⁇ low-use alkyl ester is used.
  • substituents of the compound phenyl, thiazolyl, phenoxy group, carbonyl, and phenoxy the same substituents as those described above for the heteroaryl group aryl are used.
  • a substituent of the thiazolyl for example, an acylamino having 2 to 4 carbon atoms, which is substituted with anolequinole, anoreoxy, halogen, hydrogen ⁇ -oxy, amino, or halogen may be used.
  • hetero-substituent for example, feninole substituted with alkynole, alkoxy, halogen, nitro, amino and the like may be used.
  • substituent in the credit include sulfohydrinolepamoyl, sulfamoinole, amidino, and alkyl having 1 to 3 carbon atoms, which are appropriately formed into a salt with sodium, potassium and the like.
  • acyl group represented by the formula R 5 —CO— examples include, for example, 3- (2,6-dichlorophenyl) -15-methylisoxazonone-141-inolecanoleponinole, 4-ethinole 2, 3—Gioxo
  • 1-biperazinocarbonyl is used.
  • acyl group represented by the formula R 9 —R w ⁇ CO— include, for example, N— [2- (2-amino-4,4-thiazolyl) -12-methoxyminose Chill] One D-Araninole, N one!
  • Nana Sulfoffeninorea Chinore Nana Hydroxypheninorea Sechinore, Nana Solehofuheninorea Senoire, Nana Solehofeku Reino Dohenii / Rarease Chinore, Nana Sole Femoinole Reno Chinore, Naichi-Phenoxycanolepo-Nole-fueninorea Setinore, Na-ichi (p—trino-reoxy-force / Lepo-inole) Fueninorea Sechinore one formyl Noreokishi 7 E Nino les acetylide Honoré etc.
  • Ashinore group represented by CO- for example, Shianoasechinore, Hue Nino Les acetyl, Fuenokishiasechi Honoré, Application Benefits Funoleolomethinorethioacetinole, cyanometinolethioacetinole, 1H-tetrazolyl-111acetinole, chenylacetinole, 2- (2-amino41-thiazolinole) acetinole, 41-vinylidole Thioacetinole, 2-Cheninolethioacetylenole, 3, 5-Dichloro-1, 4-dihydro 4-oxoviridine-11-Acetinolle, Cananolejo, Xybininolethiothioacetylenole, 2- (2-Iminomethinolephenyl ) Acetyl etc. are used c
  • the amino group and / or carbonyl group and the amino or hydroxyl group in the above-mentioned acyl group include those having a protecting group.
  • the same as the above "protecting group for amino group” can be used.
  • the carboxyl group and the hydroxy group the groups described in R above are used.
  • the target substance (I) may use the carboxyl group contained in the sulfo group at the 1-position, R;; 1 without disturbing ⁇
  • non-toxic substances such as sodium and potassium Basic cations, basic amino acids such as arginine, ordinine, lysine, histidine, etc., N-methyldalcamine, dietananolamine, triethanolamine, trishydroxymethylaminoamino phenol, etc. It may be used by forming a ⁇ with min or the like.
  • R if basic group R 1 is case or, for example vinegar 3 ⁇ 4, tartrate, salts with organic acids such as methane sulfonic acid, for example hydrochloric, hydrobromic hourglass, ⁇ , phosphoric acid
  • a salt with an inorganic acid such as a, for example, a salt with an acidic amino acid such as arginine, asparagine or glutamic acid may be used.
  • Et al is, R, when R 1 contains a carboxyl group, for example a blood concentration is increased, also be used to convert to biologically active Wesuteru derivative conductor which has the effect of prolonging the effective time it can.
  • effective ester groups include, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, isobroboxymethyl, methoxetchinole, naxoxetchinole, and other anorecoximethinoles; Some mono-substituted methinoles, methinoreti ometinore, ethylthiomethinole, isobrovinorethiomethinole, etc. O-methyl group, or acryloxymethyl group such as pinolyloxymethyl, acetylethoxybutyl, etc.
  • acetic acid methyl group ethoxycanoleboninoleoxymethinole, ethoxycanoleponinoleoxy Of-alkoxy ⁇ -monosubstituted methyl groups such as ethynole are used.
  • Compound (I) of the present invention has various stereoisomers (eg, cis-trans-syn'anti-form, optically active form) as in the case of the raw material compound ( ⁇ ), and each of these isomers and their isomers Are also included in the present invention. These isomers are and can be used as a medicament in any state of a mixture.
  • Motohiro object (I :) include, for example, compounds praised by the following formula: o Compound XR
  • the target substance (I) or its salt or ester is active against various Gram-positive and Gram-negative bacteria. It is a valuable antibiotic used as a medicine for humans and livestock. It is used safely as an antimicrobial agent to treat infections caused by negative bacteria.
  • the antimicrobial agent of the present invention is further added to animal feed as a fungicide, for example, to preserve the feed.
  • a disinfectant to break down and inhibit the growth of harmful bacteria on medical and dental equipment and for industrial use, for example water-based, to inhibit the growth of harmful bacteria in paint and white water of paper mills.
  • the solution can be used for aqueous creatures with a concentration of S in the range of 1 ⁇ 100 parts.
  • the object (I) of the present invention can be used alone or in combination with other sex components in any of various pharmaceutical preparations. , Powders or solutions, suspensions or elixirs. They can be administered orally, intravenously or intramuscularly.
  • the following agents are used: normal excipients such as binders such as syrup, arabia gum, ceratin, sorbitol, tragacanth gum or polyvinylidone, fillers such as lactose, Sugars, corn flour,
  • Oral liquid formulations can be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, sibs, elixirs or other dry products which are dissolved in water or other suitable solvent before use.
  • Such liquids ⁇ j are used as suspending agents such as sorbitol syrup, methyl phenolic phenol, gnorecose Z sugar syrup: gel, gelatin, hydroxyxetinolacenorelose, canolepoxy methinolacenorelose, stealine
  • It may also contain phenolic or hydrogenated edible oils such as almond oil, fractionated coconut oil, oily ester, brovirene glycol or ethyl alcohol, preservatives such as methyl or brovir P-hydroxybenzoate or sorbic acid.
  • Suppositories may be of the usual type, such as cocoa butter or other glycerides.
  • the injectables can be presented in unit dose form for administration with ambles or preservatives.
  • the syrup may be in the form of a suspension, solution or emulsion in a solvent or aqueous solvent, optionally with an auxiliary agent such as a suspension, stabilizer and / or agent.
  • the active ft ⁇ can be made into a powdery form which is reconstituted with a suitable solvent before use, for example, water containing no sterilized pyrogenic # 1 substance.
  • It can also be formulated in any form which is absorbed by the mucous membranes or trachea of the nose and throat, such as powders, liquid sprays or ⁇ , ⁇ -zein, or throats.
  • powders liquid sprays or ⁇ , ⁇ -zein, or throats.
  • they can be used as liquid or semi-solid forms of forceps or as drops.
  • composition may contain other active ingredients.
  • a stabilizer such as a stabilizer, a binder, an antioxidant, a preservative, a lubricant, a suspending agent, a viscous agent and a flavoring agent.
  • livestock it may be used as an intramammary preparation in a long acting or rapidly releasing matrix.
  • the compound (I) of the present invention is used as a therapeutic agent for bacterial infection, for example,? It can be used for the treatment of ⁇ respiratory tract infections, urinary tract infections, suppurative diseases, S tract infections, intestinal infections, obstetrics and gynecological infections, surgical infections, etc.
  • the daily dosage will depend on the condition of the patient to be treated and the weight of the host, the mode of administration and the granularity, the parenteral route suitable for systemic infection, and the oral route for intestinal infection. .
  • the daily dose of oral use is 1 day per day or more, in one or more applications, the body weight of the breather 1 ⁇ per day the active ingredient from about 15 to 300 You.
  • the preferred daily dose for adult humans is about 20 to about 200 as a 5 body weight component per day]), and it is divided into 2 to 4 times a day. It is appropriate to administer parenterally in an amount of from 5 to about 100 /. '
  • composition containing compound (I) can be administered in several unit dosage forms, for example, for ingestion in solid or liquid form.
  • Compositions in liquid or solid unit use contain between 0.5 and 99 actives. A preferred range is from about 10 to ⁇ 0%. ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ . However, it is unfavorable to use a dosage in the range of about 250 to 100 ⁇ .
  • lactam antibiotics such as penicillin antibiotics such as penzinolepenicillin, phenoxymethylpenicillin, urenopenicillin, ambicillin, amoxicillin, and snorepenicillin; Cephalotin, cefazolin, cephalexin, cefoxitin, cecetrinole, ceamandeau ⁇ /, cefmenoxime, cefsulodin, cefotiam, cefotaxime, cefavirin, ceftizoxime, cefradine, cephaloglysine. Spolin antibiotics and the like can be used.
  • the 1-sulfo 2-oxoxazetidine derivative (I :) which is the target compound at this time, is obtained by, for example, sulfonating the compound ⁇ ⁇ (I :)! ? Can be manufactured.
  • the compound ( ⁇ ) can be used as a raw material of the present ⁇ in the form of salts with various acids or bases, esters, silicon oxides and the like. Further, the compound ( ⁇ ) has substituents at the 3- and 4-positions, so that cis-trans isomers are present, and since the carbons at the 3- and 4-positions are non-carbons, at least in theory, There are a total of four types of stereoisomers, and these stereoisomers can be used in either state or in a mixture. The same applies to the case where the groups represented by R and R ⁇ ! Have a non-carbon.] 7, The resulting stereoisomer can be used alone or in a mixture.
  • the sulfonation of the present reaction refers to the introduction of a sulfo group at the 1-position of the compound J ( ⁇ :), and the reaction of the compound ( ⁇ ) with, for example, sulfuric anhydride or the reaction induction of sulfuric anhydride.
  • Reactive anhydrides of anhydrous ruic acid include, for example, anhydrous sulfuric acid pyridine, ⁇ hydrogen sulfate lt-N, N-dimethylformamide, anhydrous sulfuric acid mono-dioxane, anhydrous sulfuric acid limetinoleamine, anhydrous sulfuric acid, sigma-mouth sulfone ⁇ Which adduct is used.
  • ⁇ Temperature is about 0 to about 80, preferably about 10 to about fl0.
  • a solvent may be used. Examples of the solvent include water, dioxane, tetrahydrofuran, ethers such as getyl ether, ethers such as ethinoleate and ethinoleformate, chlorophonolem, and dichloronometame.
  • Ordinary organic solvents such as halogenated hydrocarbons such as benzene, hydrocarbons such as benzene, toluene and ⁇ -hexane, and amides such as ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , and ⁇ -dimethylacetamide Used alone or mixed.
  • the reaction is usually completed in tens of minutes to ⁇ 10 hours, depending on the type, but sometimes takes several tens of days.
  • the compound (I) can be obtained in an arbitrary purity by subjecting the anti-mixture to solvent extraction, recrystallization, chromatography and other purification means known per se.
  • the target substance (I) is expressed by the formula -
  • the acylation in the present method is carried out by adding 1 mol or less of the acylating agent to 1 mol of the compound (III) (including various salts, esters, and silyl derivatives).
  • Ashiru agents that are used in are in this reaction, an organic carboxylic acid comprising an Ashiru group represented by R 1, or may be reactive pride conductors of these 3 ⁇ 4.
  • Reactive derivatives of the above organic bush include, for example, acid anhydrides, active amides, active esters, and the like. It is a child.
  • acid anhydride examples include, for example, hydrogen chloride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, etc.) mixed anhydride, monoalkyl charcoal mixed water 3 ⁇ 4, aliphatic olenoic acid (eg, ⁇ ? ⁇ , Bipalic acid, valeric acid, Isovaleraceae.., Trichloro vinegar, etc.) mixed anhydrous, aromatic carbohydrate dumpling (eg, benzoic acid etc.)
  • sex amide examples include, for example, amides with virazole, imida, nonole, 4- position dimidazolone, dimethinolevirazole, benzotriazole and the like.
  • examples of the active ester include methyl ester, ethyl ester ester, methoxymethinolate ester, prono, noreginole ester, 412 trofu ester, nickel 2,2,4-dinitropheninore ester, trik ⁇ ⁇ 7
  • estenoles such as eno-no-estenore, pentachloropheninole-estenore, mesinole-pheni-free-estenole, etc., 1-hydroxy-1 ⁇ -2-pyridone, ⁇ ⁇ ⁇ -hydroxysuccinimide, ⁇ -hydroxyphthalimide, etc. and 15 Estenole with an acid such as the carboxylic acid, etc.
  • Such a nucleated reaction bodily conductor is used, and it is appropriately removed depending on the species of the ridge used.
  • the reaction is performed in the presence of the box ⁇ .
  • a box are, for example, ⁇ , N'-dihexyl hexylcarposimide --- cyclohexinole-N'- Monoreholinoethyl phenol (N-cyclohexynole) ⁇ '— (4-diethylaminocyclohexylene) carbodiimide, Polyethyl (N-cyclohexyl oleno) — (3-dimethylaminobrobinole) Can be
  • the acylation reaction is usually performed in a solvent.
  • Solvents include water, acetone, dioxane, acetonitrile, methylene chloride, chloroform, dik-sigma loethane, tetrahydrofuran, ⁇ ethynole, ⁇ , ⁇ -dimethylmethololeformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetoamide, pyridine or pyridine.
  • Other common post-solvents that do not contribute to 3 ⁇ 4 are listed. Among them, hydrophilic solvents can be used by mixing with water.
  • Asinorei-dani reaction is carried out by trialkylamines such as fiber alkali metal, trimethinoleamine, triethylenamine, tributinoleamine, dimethinolemonoreline, dimethinorebiveridine, and trimethylquinoleamine.
  • ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ 5 5 ⁇ 5 ⁇ , —Diazabic [The reaction can be carried out in the presence of a base such as 5, 4, 43 suede-17, and a liquid of the base or the condensing agent described above can be used also as a solvent.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but cooling is usually performed at room temperature.
  • the obtained target compound (I) can be produced by a method known per se, for example, by using a box, liquid conversion, phase transfer, solvent extraction, crystallization, recrystallization, ⁇ , chromatography, etc.] .
  • R in the target substance (I) of the present spleen can be converted while having a sulfo group at the 1-position, and can be led to another target.
  • R is acetomethyl, methansolenoyloxymethyl, rhodomethyl, etc.
  • a nucleophilic reagent for example, alkinothiol, arinothionore, complex thiol, pyridines, and the like are used, and as a result, the target compound (where R is represented by substituted thiomethyl, quaternary ammonium methyl, etc.) I) can be obtained.
  • Alkyl, aryl, complex group, and 4th sammonium are the same as those previously mentioned.
  • the reaction is preferably carried out in an aqueous solution or in a water-miscible solvent such as, for example, acetone, acetonitrile, N, N-dimethinoleformamide, or a mixture thereof with water.
  • a base such as carbon dioxide or alkaline phosphate.
  • the reaction is usually performed in the range of 20 to 100.
  • the obtained target product (I) can be simply purified by a method known per se, in the same manner as in the case where the desired product (I) is obtained by sulfonation or acylation.
  • the protecting group can be removed as necessary.
  • a method for removing the protecting group a method according to ⁇ , a method using a base, a method using hydrazine, a method using reduction, an imino halogenating agent and then an imino etherifying agent are used, depending on the type of the protecting group. After that, if necessary,
  • the method of ⁇ can be performed in a different way.
  • the method depends on the type of protecting group and other conditions.
  • Acids such as acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc., formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, bubionic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • Acid ion exchange resin is used. In the case of using a base, it depends on the type of the protecting group and other conditions.
  • Alkali gold such as calcium, or alkaline earth metals such as calcium and magnesium Hydroxylation of alkaline earth metals, non-nucleated bases such as carbonates, metal alkoxides, aristoamines, and fourth-season ammonium salts
  • non-nucleated bases such as carbonates, metal alkoxides, aristoamines, and fourth-season ammonium salts
  • a basic ion exchange resin and the like are used.
  • a hydrophilic hydrophilic solvent When a solvent is used in the above method using a drum or a base, a hydrophilic hydrophilic solvent, water or a mixed solvent is often used.
  • the reduction method it depends on the kind of the protecting group and other conditions.
  • tin, zinc or other metal compound or metal compound such as chromium dichloride or acetic acid, and acid
  • organic acids such as hydrochloric acid, and the use of acids such as hydrochloric acid and the like, and the method of using an acid in the presence of a metal catalyst for sensitization reduction, etc.
  • sensitizing agent used in the method of sensitizing reduction examples include platinum sensitizing agents such as platinum wire, platinum manganese, platinum black, platinum oxide, and platinum pentaoxide, palladium sponge, and the like. Baradicum black, palladium oxide, palladium sulfate palladium sulfate, palladium carbon charcoal, palladium charcoal, gold, palladium sensitizers such as 'radium carbon, palladium charcoal' kagul, co-palladium palladium, reduced nickel, and nickel oxide
  • platinum sensitizing agents such as platinum wire, platinum manganese, platinum black, platinum oxide, and platinum pentaoxide, palladium sponge, and the like. Baradicum black, palladium oxide, palladium sulfate palladium sulfate, palladium carbon charcoal, palladium charcoal, gold, palladium sensitizers such as 'radium carbon, palladium charcoal' kagul, co-palladium palladium, reduced nickel, and nickel oxide
  • ⁇ metal compounds such as qucom and ⁇
  • the reduction method is usually carried out in a solvent.
  • a solvent for example, in the case of the sensitization reduction method, methanol, ethanol- ', propylanolecol,
  • Anoxole alcohols such as 25 propyl alcohol and ⁇ -ethyl are frequently used.
  • Ma In the method using a metal and an acid, water, acetone, etc. are frequently used, but when the acid is a liquid, the acid itself can be used as a solvent.
  • the reaction temperature in the method using an acid, the method using a base, and the method using reduction is usually performed under cooling or heating.
  • 3 bags chloride, 5 chloride mercy, 3 Nioika ⁇ , Okishi chloride mercy, Chioniru chloride, phosgene or the like is used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but it is usually carried out at room temperature or under cooling.
  • Examples of the imino etherifying agent that acts on the anti-j-product obtained in this manner include alcohols or gold phenol rexoxides.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, blobanol, isobrono, phenol, n-butanol, tert-butanol, etc. or their alkyl moieties are methoxy, ethoxy, broboxy, isobucopoquin, butoxy as alcohols.
  • a compound ⁇ [substituted with an alkoxy group or the like is used, and as the metal alkoxide, _b ⁇ a is used, such as a sodium alkoxide derived from an alcohol, such as a sodium alkoxide and a potassium alkoxide.
  • Alkoxys and balsiks Alkaline earth metal alkoxides such as norecoxide are used.
  • the protecting group is a nutrient group of a carboxyl group
  • the carbon attached to the carbonyl group has a substituent such as a free amino group, a hydroxyl group, a mercapto group, a lipoxyl group, or a snolefonic acid group.
  • these groups can further enhance the adjacent group effect ⁇ !
  • the protecting group is explained by increasing the reactivity of the carbonyl group by carrying out the reaction, a favorable antagonism is obtained, which is advantageous.
  • the substituent on the carbon abbreviated to the aforementioned
  • the amino group is a free amino group
  • a known method used in the method for decomposing a vetide bond such as a method of converting a free amino group to a thioclade group and then deacylation, is applied.
  • the temperature of this SiS is not particularly limited, and can be quickly selected depending on the type of the protecting group, the type of the encapsulation method, etc., but heating without cooling It is preferable to carry out under moderate relaxation conditions.
  • R is R l is proud takes on its carboxyl group if the compound group having a carboxyl group conductors sometimes turns to force carboxyl groups, of course within the scope of this case the invention You.
  • the compound (I) thus obtained from which the protecting group has been eliminated can be converted to a desired salt by a conventional method.
  • compound (I) Since compound (I) has a sulfo group, it can generally act with a base to form a salt. Therefore, the compound (I) may be collected as a salt.]
  • the compound obtained as a salt may be in a free form or in another form. Further, the compound (I) obtained in a free form may be converted into a salt.
  • Examples of a method for releasing the compound (I) obtained as a salt include a method using an acid and the like.
  • the type of acid used depends on the type of protecting group and other conditions. Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; ⁇ is frequently used.
  • Sun pillar ion exchange resin is used.
  • hydrophilic organic such as acetone, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, dioxane, etc., water or a mixed solvent is often used as 3 ⁇ 4 ⁇ .
  • the method may be carried out under cold cooling, which is usually performed at room temperature;
  • the anti-B time varies depending on the type of the solvent, the type of solvent, and the type of solvent, but preferably ends in a single hour.
  • the obtained free form compound (I) is as described above.
  • O PI Can be isolated by known means such as
  • the compound ( ⁇ ) in the present grain can be produced, for example, by the following method or a method analogous thereto. .
  • Ar represents an aryl group, and represents an acylated or ⁇ amino group.
  • Sources in the above methods 1) to 8) include, for example, Journal of the American Chemical Society, Vol. 977) cis 3-amino-1 (2,4, dimethoxybenzyl) -1 2-oxazetidine-4 monomethylenolevonic acid methinoleate (If), parked 3 ⁇ 4 5 1-1 3 6 6 9 4 1 cis-11 (2,4-dimethoxypentinole) -1 3-phthalanoimide 2-oxoazetidine-1 4 methylesterenole rubonate (IIY), giannanole-of-organic stories, Journal of Organism Chemistry, Vol. 34, pp. 147, pp.
  • the sample is subjected to gel gel column chromatography. Eluting with fraud
  • Cis 3 Penzinoleoxycanoleboxamido 2—Oxosezetidine 14 4 Methinolestaine olenoate 8 ⁇ Ethanole 20 ⁇ Add 5 "balazicum ⁇ 0.8 to the suspension and add normal pressure After the absorption of hydrogen, the solvent is removed to remove the solvent. ⁇ The solution is decompressed and the remaining oil is left under the crystal to form crystals.]) 3-amino-2 -. O Kisoazechijin one 4 Ichiriki carboxylic acid methylcarbamoyl Honoré Este Honoré 0 - 3 8 ⁇ (9 2%) forces i obtained, mp 5 9 -6 1 0
  • Cis-1 Penzinoleoxycanoleboxamide 1-1 (2,4-Dimethoxy benzobenole) -1 4-Hydroxymethinolate 2-Oxose, thiidine 5.1
  • Cis 3-Penzinoleoxycanoleboxamide 1- (2.4-Dimethoxy pendinole) 4-Hydroxymethyl-2-oxazetidine 45 To a solution of 5 ⁇ in pyridine 30 ⁇ , add methanesulfonate under rice paddy. Add torque o Lai de L 9 4. After warming to room temperature and stirring for 30 minutes, add water and water 50 to the reaction mixture. Remove the crystals that come out easily with dilute hydrochloric acid. The liquid is separated and the Arisuto layer is concentrated under low pressure. Water is added to the residue, and the resulting crystals are collected.
  • Cis 3-Penzinoleoxycanoleboxamide 4 4-Methanesolephoninolinoleoxymethyl-2-oxoazetidine 1.4 and sodium oxalic acid 42 are added to methylethylketone 55, and the mixture is stirred 90 ° Heat to C for 2 hours. After heating at 60 ° C for 12 hours, the solvent is removed under reduced pressure. Add water 100% and ⁇ mouth form 5 to the residue, mix well with Si, and remove insolubles. After washing with water and black mouth form and drying, cis-3- ⁇ : benzyloxycarboxamide 4- 4-methyl-2-oxose-tidin is obtained. The game 1 6 0— 1 6 2
  • a mixture of the liquid 26 1 ⁇ , acetonitrile 20 20 «and water 20 ⁇ is heated to reflux for 1 hour.
  • the reaction solution contracts under a reduced pressure.
  • Oxyethyl layer is explained with magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • Cis-1 1-(2,4> dimethoxybenzinole) -1 3 -pheninoreacetamido 4-1 (p-tonoreensnorehoninoleoxymechinore) -1-2-okinazetidine 2 ⁇ 2 7 and naphthalide Add Licum 495 to Acetone 70 ⁇ and heat to reflux for 6 hours while stirring. Thicken the SiS solution under low pressure. Dissolve the residue in methylene chloride and water. Separate the methylene chloride layer and wash with aqueous sodium thiosulfate and then with saline. After the methylene chloride layer is washed with magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • Melting point is 205 and one is 207.
  • To the dimethylformamide 3 ⁇ solution add the bipyridine-anhydrous sulfuric acid complex 3 18 ⁇ and stir at room temperature for 24 hours.
  • polyester is added to the reaction solution, the insoluble matter solidifies. ⁇ ⁇ Discard the tellurium and add fresh ether to wash out insolubles.
  • ⁇ sodium monomethyldithiol sodium rubumate 4 ⁇ 1 under stirring, stir at room temperature for 30 minutes, and add sodium monomethyldithiocarbamic acid 10 ⁇ 10.
  • Example 7 cis one 3—! : E— (2-Chloroacetamido 4-thiazolinole) -1-2-Methoxy / acetamido] -14-Methoxycanoleponinole 2-oxozetidine-11-sodium sodium sulfonate (anti-form) 85 5 ⁇ aqueous solution Then add sodium monomethyldicarbamate 21 ⁇ under ice-cold stirring. Stir at room temperature for 1 hour and add sodium monomethyldithiocarbamate 7. After stirring for an additional hour, pass the reaction mixture and purify 7 with ether. When Ko ⁇ drying After purification of the aqueous layer Te amber Rye preparative XAD- [pi column chromatography, cis one 3 - [
  • Cis-3-pheninoleacetamide 2-oxoxazetidine-14-Methinole-carboxylate 1 1 2 ⁇ N, N-Dimethinoleformamide 3.5 solution in pyridine monosulfuric acid complex 1 ⁇ Add 9 W and stir in room 5 for 5 days. Add the pyridine monoanhydride complex 80 0 3 and stir for an additional day.
  • ether 50 ⁇ is added to the reaction solution, a syrup is precipitated. The ether is removed by decantation, and the ether is washed with fresh ether. Discard the ether again and dissolve the syrup in water 5. Pass the solution through Dowex 50 W Na-type resin. The eluate was freeze-dried, dissolved in a small amount of water, purified by Amberlite XAD——karamuk ⁇ -matography, and then dried by drying. You can get Sulhon Jung Naturi Kum.
  • 1-Sulfo 2 -oxoxetidine derivative (I :) has excellent antibacterial activity and / 3-lactamase S harmful S and is suitable for humans, dogs, cattle, horses, mice, guinea pigs, etc. ⁇ ⁇ ⁇

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Description

明 細 書
1ースルホー 2—ォキソァセ'チジン誘等体 よびその製造法
技 術 分 野
本発明は、 優れた抗菌作用および ーラクタマーゼ阻^用を有する 新規 1ースルホー2—ォキソァゼチジン誘導体 よびその製造法に関 するものである。
背 景 技 街
¾来よ Ϊ)、 2—ォキソァセ 'チジン誘導体としては種々のものが合成さ れ報告されて る（テトラへドロン 〔 Tetrahedron〕、笫 3 4 1978),
1 7 3 1〜 ： 1 7 6 7頁、 グミカノレレビューズ〔 Chemical Reviews ^ , 第 7 6巻（ 1 9 7 8 ) , 1 1 3〜 3 48頁、 シンセシス 〔 Syntliesis〕，
1 9 7 3年， 3 2 7〜 3 4 8頁等）力 i、 1位にスノレホ基を有し、 かつ 4> 位に置換基を有する 2—ォキソァゼチジン誘導体は未だ知られていな o
発 m _m 示
本発明は、 1位にスルホ基を有する新規な式
Figure imgf000003_0001
〔式中、 Rは炭素原子に いて結合する有機残基を、 R1はァシル化され または^ Sされて てもよいアミノ基を、 Xは水素原子またはメ トキシ 基を示す。 〕で表わされる 1ース /レホー2—ォキソァゼチジン誘導体お よびその製造法に関するものである。
本発 ¾者等は、式
Figure imgf000003_0002
c 1 } 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物をスノレホン化すると 1ースルホー 2—ォキソァゼチジン誇導体（ I ：)が得られること、 得ら れた化合物（ I )が優れた抗菌活性 よび^ーラクタマーゼ阻 用を 有して ることを見出し、 これらに基づいて本癸 を完成した。即ち、 本尧明は、
(1) 1ースルホー 2—ォキソァゼチジン誘導体（ I ：)、 （2)化合物（ Π：)を スルホン化することを とする 1ースルホー 2—ォキソァゼチジン誘 導体の製造法に関する。
前記式（ I )、 （ Π )中11で示される炭素原子に いて拮合する有接 '残基は、 同基の炭素原子に いて 2—ォキソァゼチジンの 4位と結合す る。 このよう 有機残基としては、たとえばアルキノレ、 シク σアルキル、 ァノレケエル、 アルキニノレ、 シクロアルグニル、 ァリール、複素瑷基等が 用いられ、 これらは 1 ~钦橱の置換基を有していてもよい 0以後、 本潁 明細書にお ては、 「置換基を有していてもよい」基の場会には基の右 肩に *を付して表わす。 たとえば、 「置換基を有していてもよ アルキ ノレ 」を「 アルキル」として表わす ο この場合、 置換基の敎は 1個に されず、 置換される基によっては 2〜数個の同一または; ¾具なる置換基 を有して てもよい。 アルキルとしては、 直鎖状または分枝状の炭素欽 1〜 6の低級アルキルがよく、 たとえばメチノレ、 ェチノレ、 n—ブロビル、 イ ソブロビノレ、 n—ブチノレ、 イ ソブチゾレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチル、 n—ペンチノレ、 イ ソペンチノレ、 n —へキシル、 イ ソへキシノレ どカ用い られる。 シクロアルキルとしては、 炭素敎 3〜 8のものが^ましく、 た とえばシクロブ口ピル、 シクロブチル、 シクロベンチルヽ シクロへキシ ル、 シクロへブチル、 ァダマンチル どか '用いられる。 アルケニルとし ては、 直鎖状または分枝状の^素 C 2ないし 6の 兹アルケニルがよく、
z 一 or たとえばビニノレ、 ァリ ル、 イソブ口ぺニル、 2—メタ リ ル、 3—メタ リ ノレ、 3—ブテニルなどが^ られる。アルキニルとしては、 直鎖状また は分枝状の炭素欽 2ないし 3の低扱アルキニルがよく、 たとえばェチニ ノレ、 1ーブロビニル、 2—ブロビニル どが周いられる。 シクロアルケ ニルとしては、 たとえば 1ーシク口ブロぺニル、 1ーシクロブテニル、
1 —シクロペンテ二ノレ、 2—シクロベンデニノレ、 3—シクロペンテ二ノレ、 1 —シクロへキセニノレ、 2ーシクロへキセニノレ、 3 一シクロへキセニノレ、 1ーシクロへブテニノレ、 1 , 4ーシク σへキサジェニノレ等の炭素^: 3〜 8のものが甩いられ、 と！)わけ炭素数 4〜8のものが^ましい。 ァリ ー ノレとしては、 たとえばフエ二ノレ、 -―ナ 7チル、 ーナフチル、 ビフエ ル、 アント リル どが用いられるが、 と])わけフエニル、 ナフチルな どが繁用される c.複素瑷基としては、 たとえば窒素原子（ォキシド化さ れて てもよい）、 鼓素原子、 硫黄原子などのへテロ原子を 1〜^儸含 む 5〜 8員瑷またはその綰合瑷などて炭素原子に結合手を有するものが 用いられ、 たとえば 2—ま は 3—ビ口 リル、 2—または 3 —フ リル、
2—または 3—チェ二ノレ、 2—または 3—ビ口 リジニノレ、 2—、 3—ま たは 4一ビリ ジノレ、 N—ォキシ ド一 2—、 3—ま は 4一ビリジノレ、 2 一、 3—または 4ービペリジニル、 2—、 3—または 4一ビラ二ノレ、 2 一、 3—または 4—チォピラエル、 ビラジニノレ、 2—、 4一または 5 — チアゾリル、 2—、 4一または 5—ォキサゾリル、 3—、 4—または 5 一イソチアゾリル、 3—、 4一または 5—イソォキサゾリル、
2—、 4一または 5—イ ミダゾリノレ、 3—、 4—または 5—ビラゾリル、 3—または 4—ピリダジニル、 N— ォキシドー 3—または 4一ピリダジニル、 2—、 4一または 5—ピリ ミ ジニルヽ N—ォキシ ドー 2—ヽ 4一または 5—ピリ ミジ二/レ、 ビペラジ 二ノレ、 4一または 5—（ 1 , 2 , 3—チアジアゾリノレ）、 3—または 5 一（ 1 , 2， 4ーチアジアゾリノレ）、 1 , 3 , 4ーチアジアゾリノレ、 1, 2， 5—チアジアゾリル、 4-^または 3—（ 1 , 2 , 3—ォキサジァゾ リル）、 3—または 5—（ 1 , 2 , 4一ォキサジァゾリル ） 、 1 , S , 4一ォキサジァゾリル、 I ， 2， 5—ォキサジァゾリノレ、 1 , 2， 3— または 1 , 2 , 4—トリアゾリノレ、 1 Hまたは 2 H—テ rラゾリノレ、 ピ リ ト♦〔 3 , 3— d〕ビリミジノレ、 ベンゾビラ二ノレ、 1 , 8—， 1 , 5—， 1， 6―, 1 , 7—， 2 , 7—または 2 , 6—ナフチリ ジル、 キノ リル、 チエノ〔 2 , 3— b〕ピリジル どが繁用される。
これらのうちアルキル、 アルグニル， アルキニルは、 たとえばシク σ ァノレキノ 、 シク σァルケニノ ァリール 複素瑷基、 ァノレコキシ力ルボ 二ノレ、 ァシル、 ォキソヽ ノ、 αゲンヽ シァノ、 ヒ ドロキシ、 ァノレコキシ、 ァ リ ー.ノレォキシ、 アシノレオキシ、 力ノレハ*モイ ノレオキシ、 ヒ ドロキシスノレ ホニノレオキシ、 ァノレキノレスノレホニノレオキシ、 ァ リ ーノレスノレホニノレォキシ、 ニ ト ロ、 ァミ ノ、 カノレポキシ、 ァミ ノカノレポ二ノレ、 ァノレキノレチォカノレポ ニル、 メルカブト、 ァノレキルチオ、 アミノアノレキノレチォ、 アシノレアミ ノ アルキルチオ、 ァラルキルチォ、 ァリールチオ、 複素 チォ、 第四衩ァ ンモニクムなどによ 1〜3锢置換されて てもよ 。 されたァノレ キル基は、 たとえば式
R2
—C一（CH2) n— R，
〔式中、 nは 0 ¾いし 3の整数を、 R2、 R¾:同一または具 つて水素原 子、 アルキル、 シクロアノレキル ァラルキル *、 ァリ ール 複素環 ァ ルコキシカルボニル、 ァシルまたは R-と R3がー緒になってォキソを、 R*
' は水素原子、 アルキル、 シク アルキル ァリ ーノレ 複素瑷基 ハログ
. 氺
ン、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 ァノレコキシ、 ァリ ーノレォキシ、 アシノレオキシ、 カノレパモイノレオキシ、 ヒ ドロキシスノレホニノレオキシ、 ァノレキノレスノレホニ ノレォキシ、 ァ リ ーノレスノレホニ レオキシ、 ニ トロ、 アミノヽ カノレボキシ、 ァノレコキシカノレポ二ノレ、 ァミノカノレポ二ノレ、 ァノレキノレチォカノレポ二ノレ、 ァシル、 メルカブト、 ァノレキノレチォ、 アミ ノアノレキノレチォ、 アシノレアミ ノアルキルチオ、 ァラルキルチオ、 ァリールチオ、 複素璜チォ、 第四級 アンモニクム *を示す。 〕で袤わされるものも用いられる。 ここにおいて、 アルコキシとしては、 直鎮状または分枝状の炭素敎 1〜 3の低級アルコ キ'シが好ましく、 たとえばメトキシ、 エトキシ、 n—ブロボキシ、 イ ソ 'ロボキシ、 n—ブトキシ、 イ ソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブ トキシ、 n—ペンチノレオキシ、 イ ソペンチノレオキシ、 n—へキシノレォキ シ、 イ ソへキシルォキシなどが用いられる。 パロゲンとしては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョク素が用いられる。第 4衩アンモニクム基としては、 た とえばビリジニクム、 キノリニクムなどが用いられる。 ァシル基として
本
は、 たとえばホノレミノレ、 ァノレキノレカノレポ二ノレ、 ァ リ ーノレカノレボニノレ、 ァ ラルキルカルボニル、 複素瑷基ァセチル どのほか、 下記の R'における ァシル基などが用いられる。 と わけ、 たとえばァセチル、 ブ-ロピオ二 ル、 n—ブチリノレ、 イ ソブチリノレ、 n—ペンタノィノレ、 n—へキサノィ ノレ、 ペンゾィノレ、 4 ーヒ ドロキシベンゾィノレ、 4—メ トキシベンゾィノレ、 フエニノレアセチノレ、 4.ーヒ ドロキシフエニノレアセチノレ、 4—メ トキシフ ェニノレアセチノレ、 2 —チェ二ノレカノレボニノレ、 2 —フ リノレカノレポ二ノレ、 2 一， 4一または 5—チアゾリルァセチル、 2—または 3—チェ二ルァセ チル、 2—または 3 —フ リルァセチル、 2 —ァミノ一 4または 5 —チア ゾリルァセチルなどが用いられる 0 一 δ—
また、 シクロアノレキノレ、 シクロアノレケニノレ、 ァラノレキノレ、 ァリーノレ、 複素瑷基、 第 4級アンモニクムの置換基としては、 たとえばァノレキル、 ァノレコキシ、 ァノレケニノレ、 ァリーノレ、 ァラノレキノレ、 メノレ力ブト、 ァ /レキ ノレチォ、 ァリ ールチオ、 ァラノレキクレチォ、 ァノレキノレスルホニノレ、 ァリ ー ノレスノレホニノレ、 ァラノレキノレスノレホニノレ ト リハコゲノアノレキノレ、 ヒ ド π キシ、 ォキソ、 チォキソ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 力ノレ モイノレ、 カノレホ'キシ、 アシノレ、 アシノレオキシ、 アシノレアミノ、 ヒ ドロキ シァノレキノレ、 カメレボキシァノレキノレ、 、ロゲノアノレキノレ モノまたはジァ ルキルアミノアノレキルるどが招 られる（ここに けるァノレキル、 アル コキシ、 アルグエル、 ァリール、 ァラルキノレ、 アシノレは前記のごときも のである）。
前記 Rで示される炭素原子にお て結合する有機残基中にァミノ基が ある場合には、 そのアミノ基は置換または保護されて てもよく、 カル ' ボキシル基、 ヒドロキシノレ基がある場合にはこれらも保護されて ても よい。 ァミノ基の置換基としては、後 けるァシル、 アルキル、 ヒドロキシアルキル、 ァラルキル、 ァリール、 複素瑷 ^ スルホン酸基、
* 木
ァノレキノレスノレホニノレ、 ァラノレキノレスノレホニノレ、 ァリーノレスノレホニノレ ァ 木
ノレコキシカジレポ二ノレ、 ァラノレキノレオキシカノレボニノレ、 ァリーノレォキシ力 ルポニルるどが用いられる（ここにおいてアルキル、 アルコキシ、 ァラ ノレキル、 ァリール、 複 '素^は前記のごときものが られる）。 さら にこのような 基と共に、 たとえばピロリジノ、 ビペリジノ、 モルホ リノ、 ビペラジノ どの瑷状ァミノ基を形^していてもよ 。 アミノ基 の保護基としては、 えとえば後記 R VCおける「アミノ基の保護基」 ど が甩 られる。 カルボキシル基の s基としては、 ーラクタム よび 有機化学の分野で通常カルボキシル基の^ s基として便用し得るものは すべて利用でき、 たとえばメチル、 ェチノレ、 n—ブロビル、 イソブロビ ノレ、 tertーブチノレ、 tert一ア ミ ノレ、 ペンジノレ、 p —二 ト αベンジノレ、 ーメ トキシベンジノレ、 ベンツヒ ドリーノレ、 フエナシノレ、 フエ二ノレ、 ρ— ニトロフエ二ノレ、 メ トキシメチノレ、 エトキシメチノレ、 ベンジルォキシメ チノレ、 ァセ トキシメチノレ、 ビノ ロイノレォキシメチノレ、 ーメ.チノレスノレホ ニノレエチノレ、 メチノレチオメチノレ、 ト リチノレ、 β ヽ β ヽ /?一ト リクロ σェ チル、 ーヨ一ドエチル、 ト リメチノレシ リノレ、 ジメチノレシ リル、 ァセチ ノレメチノレ- p一二トロべ■ンゾイ ノレメチノレ、 ρーメシノレべン ンイ ノレメチノレ、 フタノレイ ミ ドメチノレ、 ブロビォニノレオキシメチノレ、 1、 1 ージメチノレブ ロビノレ、 3—メチルー 3—ブテニル、 サクシンイ ミ ドメチル、 3、 5— ジ tert—ブチノレー 4 ーヒ ド ロキシベンジノレ、 メシノレメチノレ、 ベンゼンス ノレホニノレメチノレ、 フエニノレチオメチノレ、 ジメチノレアミ ノェチノレ、 ピリジ ン一 1ーォキサイ ドー 2—メチノレ、 メチノレス レフィニノレメチノレ、 ビス ( p—メ トキシフエ二ノレ ）メチノレ、 2 —シァノー 1、 1一ジメチルェチノレ tェス ノレ，
等 ί5¾基、 シリル基 どが用いられる。 ヒ ド οキシル基の保護基として は、 ーラクタム よび有機化学の分野で通常ヒ ド口キシル基の保護基 として使用し得るものはすべて利甩でき、 たとえば tert—ブチル、 ベン ジル、 p —二 ト ロべンジノレ、 ト リチノレ、 メチノレチオメチノレ、 ーメ トキ シェトキシメチル どのエーテル 基、 ト リメチノレシリル、 tert—ブチ ノレジメチノレシリル どのシリノレエーテル残基、 2—テト ラヒ ド ロビラ二 ル、 4ーメ トキシー 4ーテトラヒ ドロビラ二ノレなどのァセタール 基 ¾ どが周いられる。前記保護基の選択は、 発^に いてはァミノ基、 力 ルポキシル基の保護基と同様、 特に限定されるものでは ¾い。 前記式（ I )、 （ Π：)中 R1はァシル化されまたは保護されていてもよ いアミノ基を示し、 ァシル化されているアミノ基に けるァシル基とし ては、 来知られているぺニシリン誘導体の δ位ァミノ基に置換してい るアシノレ基、 セファロスボリン誇導体の 7位アミノ基に置換しているァ 'ン /レ基等が用いられる。ァシル基の例としては、 たとえば式 R*— CO—
〔式中、 Ε½低級ァノレキルまたは複素瑷基 わす。 〕で表わされる基、 式
一皿一 CH— CO—
R7
〔式中、 は水素、 アミノ酸残基、 ァミノ基の保護基または式 一（C ) π χ一 CO— " (式中、 R½複素瑷基を、 11 0〜2の整欽を、 それぞれ 表わす。 }で表わされる基を、 R7は低級アルキル、 フエニル、 複素瑷 *一 カルボニノレアミ ノま-たは複素環基 ¾：、 それぞれ表わす。 〕で表わされる 基、 式
Rs- R10- C0 -
〔式中、 R9は式 R11— C一 "(式中、 R11 はァ/レキル、複素瑷基 たは
II
N
0 - " フエニノ ίを、 R12 は水素、 低級アルキルまたは式一 R13— R " (式中、 R13 は低級アルキレンまたは低級アルケニレンを、 R"はカルボキシルまた はそのエステルまたはモノまたはジ低級アルキルアミノを、 それぞれ表 わす。 ）で表わされる基を、 それぞれ表わす。 }で表わされる基を、 R10 は単 る裙合手または式一 CO—: ΝΉ— CH— （式中、 R15 は低級アル
R1S キル、 フエニルまたはチアゾリル基を表わす。 ）で表わされる基を、 そ れぞれ表わす。 〕で表わされる基、 式
Figure imgf000011_0001
R16
〔式中、 R" はヒ ドロキシ、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 カノレボキシ、 本 ノレ ^
クレイ ド、 モイノレ、 スルホまたはフエノキシカルボニル、 ホノレミルォキ シを、 ； 17は水素、 极アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ヒドロキシを、 それぞれ表わす。 〕で表わされる基、 式
R" — R"— CH2— CO—
〔式中、 R" はシァノ、 フエニル、 フエノキシ、 低級アルキル、 ァルケ 二レン、 または複^基を、 R19 は単なる結合手または一 S—を、 それ それ表わす。 〕で表わされる基 どが用いられる。
記号 R5〜： 19 'に 、いて、 アルキル、 複素瑷基、 アルコキシ、 ハロダン としては前記 Rで述べたごときものが用いられる。 アミノ酸残基として は、 たとえばグリ シル、 ァラニル、 バ リ ノレ、 。ィ シル、 イ ソ σ ィ シル、 セ リノレ、 スレオニノレ、 システィノレ、 シスチノレ、 メチォ二ノレ、 な一または 一ァスノ <ラギノレ、 "一または；"ーク，ルタ ミル、 リジノレ、 ァノレギニノレ、 フエニノレアラニノレ、 フエニノレク，リシノレ、 チ シノレ、 ヒスチジノレ、 ト リブ ト 7ァニノレ、 ブロリルなどが用いられる。 ァミノ基の保護基としては、 後述のァミノ基の保護基と同様のものが用いられる.つ アルキレンとして は炭素数 1〜3のものが好ましく、 その例としては、 たとえばメチレン、 エチレン、 プロ ピレン、 イ ソブ ビレン どが用いられる。 アルケニレ ンとしては、 直鎖状または分枝状の炭素数 2〜 4の低級アルケニレンが 好ましく、 たとえばビニレン、 ブロぺ二レン どが用いられる。 カルボ _ キシル基に けるエステルとしては、 たとえばメチルエステル、 ェチル エステノレ、 ブロ ビノレエステノレ、 η—ブチノレエステノレ、 イ ソブチノレエステ ノレ、 tertーブチノレエステル どの炭素 ¾： 1 〜 βの低扱アルキルエステル どが用 られる。複^基 フエ；ル、 チアゾリル、 フエノキシ力ノレ ボニル、 フエノキシの置換基としては、 前 £Rで述べた複素瑷基 ァリ ールの置換基のごときものが用 られる。 さらに、 チアゾリルの置換基 として、 たとえばァノレキノレ、 ァノレコキシ、 ハロゲン、 ヒ ド σキシ、 アミ ノ、 ハロゲン どで置換された炭素数 2 〜 4のァシルァミノを用いても よ 。複素 の置換基として、 たとえばアルキノレ、 アルコキシ、 ハロ ゲン、 ニトロ、 アミノなどで置換されたフエ二ノレを用いてもよい。 クレ ィ ドにおける置換基としては、 たとえば、 ナトリウム、 カリクムなどと 適宜塩を'形成したスルホヽ 力ノレパモィル、 スルファモイノレ、 アミジノ、 炭素数 1〜3のアルキルなどが用いられる。 スノレファモイルにおける置 換基としては、 例えば、 炭素飲 1 〜 sの低钗ァノレキル、 アミジノなどが 用 られる c低級アルキルの置換基としては、 たとえばハロゲン、 ヒド 口キシ、 シァノ、 トリフルォロメチルなどが^いられる。 アルケニレン の置換基としては、 たとえば、 カルボキシ、 シァノ どが用いられる。 また、 R9における式 R11— C一は、 式 R"— C—て表わされるシン異性
II 11
N N
0- ] 12
0 -R12 と式 R11— C一 で表わされるアンチ異性体またはそれらの混合物を表
/ Ν
わす。
上 Εのァシル基に いて、 式 R5— CO—で表わされるァシル基の具体 例として、 たとえば 3—（ 2 , 6—ジクロロフエニル）一 5—メチルイ ソキサゾーノレ一 4一イノレーカノレポ二ノレ、 4ーェチノレー 2、 3—ジォキソ 一 1ービペラジノカルボニルなどが用いられる。
式 Re—NH— CH— CO— で表わされるァシル基の具体例として、
たとえば D—ァラニノレ、 ペンジル —カルボペンゾキシ一 r一 D—グノレ タ ミノレ一 D—ァラニノレ、 D—フエニノレグリシメレー D一ァラニノレ、 N一力 ノレボベンゾキシ一 D—ァラ二ノレ、 N—力ノレボベンゾキシ一 D—フエ二ノレ グリシノレ、 D—ァラニノレー D一フエニノレグリシノレ、 7·一 Dーグノレタミノレ 一 D—ァラニノレ、 2— ( 4—ェチノレー 2， 3—ジォキソー 1ービペラジ ノカルボキサミ ド）一 2—フエニノレアセチル 2— ( 4ーェチノレー 2、 8ージォキソー 1 ービペラジノ力ノレボキサミ ド ） _ 2 _ ( 4—スノレホキ シフエ二ノレ )ァセチノレ、 N—( 4 ェチノレー 2、 3—ジォキソー 1 ービ ペラジノカノレポ二ノレ )一 D—ァラニノレ、 N— ( 4—ェチノレ一 2、 3—ジ チォォキソ一 1 ービペラジノカルボニル )一 D—フエ二ルグリシル、 2、 2—ビス一 ( 4ーェチノレー 2、 3—ジォキソー 1ービペラジノカノレポキ サミ ド )ァセチル、 2— ( 2—アミノー 4一チアゾィル〉一 2— ( 4一 ェチノレー 2、 3 —ジォキソ一 1一ビペラジノ力ノレボキサミ ト' )ァセチノレ、 2— ( 4 ーヒ ドロキシー 6—メチノレニコチンァミ ド )一 2—フエニノレア セチノレ、 2— ( 4ーヒ ド口キシー 6—メチノレニコチンァミ ド )一 2— ( 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ ) ァセチノレヽ 2 — { 5 , 8—ジヒ ドロー 2— ( 4ーホノレ ミノレー 1ービペラジニノレ ） 一 5—ォキソビリ ド〔 2 , 3— d 〕 ピリ ミジン一 6—カノレポキサミ ド ]■— 2—フエニノレアセチノレ、 2— ( S , 5—ジォキソー 1 , 2 , 4—ト リアジンー δ—力ノレボキサミ ド ）一 2— ( 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ）ァセチノレ、 2— ( 3—フノレフ リデンァミノ 一 2—ォキソィ ミダゾリジン一 1 —カノレボキサミ ド ）一 2—フエニルァ セチノレ、 2— (クマリン一 3—力ノレボキサミ ド ）一 2—フエニノレアセラ ノレ、 2— ( 4ーヒ ドロキシー 7—メチノレー 1、 8—ナフチリジン一 3— 力ノレボキサミ ド )一 2—フエニノレアセチノレヽ 2— ( 4ーヒ ドロキシー 7 一ト リフノレオ口メチノレキノ リ ン一 3—力ノレホ'キサミ ト · )一 2—フエ二ノレ ァセチノレ、 N— C 2—（ 2 —ァ ミノ一 4一チアゾリル〉ァセチル〕一 D —フエニノレグリシル、 2— ( 8—ブロモー 1ーェチノレ一 : I、 4一ジヒ ド ロー 4ーォキソチエノ 〔 2， 3— b 〕ビリジン一 3—力ノレボキサミ ド ） 一 2—フエニノレアセチノレ、 2— ( 4ーェチルー 2、 S—ジォキソー 1— ビペラジノ力ノレボキサミ ド )一 2—チェニノレアセチノレ、 2— -( 4一 n— ペンチノレ一 2、 8—ジォキソ― 1ービペラジノカノレボキサミ ド ）一 2— チェニノレアセチノレ、 2—( 4— n—ォクチノレ一 2、 3—ジォキソー 1一 ビペラジノ力ノレボキサミ ド )一 2—チェニノレアセチノレ、 2— ( 4ーシク 口へキシノレ一 2、 Sージォキソ一 1ービペラジノカノレボキサミ ト · )一 2 一チェニノレアセチノレ、 2—〔 4一 ( 2—フエニノレエチノレ )一 2、 3—ジ ォキソ一 1—ビベラジノカノレホ'キサミ ド〕一 2—チェニノレアセチノレ、 2 一 （ 8—メチノレスノレホニノレ一 2—ォキソィ ミダゾリジン一 1一カルボキ サミ ド )一 2—フエニノレアセチノレ、 2— ( 3 —フノレフリデンァミノー 2 ーォキソィ ミダゾリジン一 1一カルボキサミ ド ）一 2—（ 4ーヒ ドロキ シフエ二ノレ )ァセチノレ、 2— ( 4ーェチノレー 2 、 3 —ジォキソー 1ービ ペラジノカノレボニノレ )一 2— ( 4一ペンジルォキシフエ二ノレ )ァセチノレ、 2— ( 4ーェチノレー 2ヽ 3—ジォキソー 1ービペラジノカノレボニジレ )一 2— ( 4ーメ トキシフエ二ノレ）ァセチノレヽ 2— ( 8ーヒ ド キシー 1 、 5一ナフチリジン一 7—力ノレボキサミ ド )一 2—フエニノレアセチルなど が用いられる。
式 R9— Rw~CO—で表わされるァシル基の具体例として、 たとえば、 N—〔 2—（ 2—ァミノー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシィ ミノァセ チル〕一 D—ァラニノレ、 N一！： 2—（ 2ーァミノー 4 一チアゾリノレ ） 一 2—メ トキシィ ミノァセチノレ D 一 D—フエニノレグリシノレ、 2—（ 2—ァ ミノー 4 一チアゾリノレ ) 一 2—〔 2—（ 2ーァミノー 4 一チアゾリノレ ） 一 2—メ トキシィ ミノァセタミ ド〕ァセチノレ、 2— ( 2—クロロアセタ ミ ドー 4 一チアゾリノレ ） 一 2—メ トキシィ ミノァセチノレ、 2— ( 2ーァ ミノー 4 一チアゾリノレ ） 一 2—メ トキシィ ミノアセチル、 - ( 2ーァ ミノー 5 —ク口口一 4—チアゾリノレ ） 一 2—メ トキシィ ミノアセチノレ、 2—（ 2—ァミノー 5 —ブ口モー 4 一チアゾリル）一 2 —メ トキシィ ミ ノァセチノレ、 2—（ 3—ァミノー 4 一チアゾリル） 一 2—ォキシィ ミノ ァセチノレ、 2—チェニノレー 2—メ トキシィ ミノァセチノレヽ · 2—フ リ ノレ一 2—メ トキシイ ミノアセチノレ、 2— ( 1 , 2 , 4—チアジアゾーゾレー 3 ーィノレ ） 一 2 —メ トキシイ ミノアセチルヽ 3— ( 1 , 2 , 4—チアジア ゾールー 5—ィノレ ） 一 2—メ トキシイ ミノアセチノレ、 2— ( 1， 3 , 4 —チアジアゾリノレ）一 2—メ トキシィ ミ ノアセチノレ、 2 — ( 4 一ハイ ド σキシフエニノレ ) 一 2—メ トキシィ ミノァセチノレ、 2—フエ二ノレ一 2 — メ トキシィ ミノァセチノレ、 2 一フエニノレー 2—ォキシィ ミノァセチノレヽ 2 —〔 4 一 ( r 一 D—ク♦ノレタミ ノレォキシ ) 7ェニノレ 〕 一 2 —ォキシィ ミ ノァセチノレ、 2—〔 4一（ 3—ァミノー 3 —カルボキシブ σ'^キシ ）フ ェニル〕一 2—ォキシィ ミノァセチルなど力;用いられる。 式
^一 CH— CO— て表わされるァシル基の具体^として、 たと
Rle
えば、 な一スルホフエ二ノレア チノレ、 な一ハイ ドロキシフエニノレアセチ ノレ、 <∑ 一ク レイ ドフエニノレアセチノレ、 な 一スノレホク レイ ドフエ二/レアセ チノレ、 なースノレファモイノレフエニノレアセチノレヽ な一フエノキシカノレポ二 ノレフエニノレアセチノレ、 な一 ( p —ト リノレォキシ力/レポ二ノレ ) フエニノレア セチノレ、 一ホルミ ノレオキシ 7ェニノレアセチノレ どが用いられる 0 式 R"—： — CH2— CO— で表わされるアシノレ基の具体例として は、 たとえば、 シァノアセチノレ、 フエニノレアセチル、 フエノキシァセチ ノレ、 ト リ フノレオロメチノレチオアセチノレ、 シァノメチノレチオアセチノレ、 1 H—テトラゾリル一 1一ァセチノレ、 チェニルァセチノレ、 2—（ 2 —ア ミ ノー 4一チアゾリノレ )ァセチノレ、 4一ビリジノレチオアセチノレ、 2—チェ ニノレチオアセチノレ、 3、 5 —ジクロロー 1 、 4ージヒ ドロー 4一ォキソ ビリジン一 1一ァセチノレ、 ーカノレホ，キシビニノレチオアセチノレ、 2— ( 2一了ミノメチノレフェニル）ァセチルなどが用いられる c
上記のァシル基中のァミノ基および / /または力ルポキシル基 よびノ またはヒドロキシル基は、 保護基を有している場合も含む。
該ァミノ基の織基としては、 する「ァミノ基の保護基」と同様 のものが用 られる。 また、 カルボキシル基 よびヒ ドロキシル基の保 δ基としては、 前記 Rで述べたもの どが用いられる。
R1で示される保護されていてもよ ァミノ基の保護基としては、 β - ラクタムぉよびぺブチド合成の分野でこの目的に用いられるものが^ g に採用される oたとえばフタロイル、 p —二トロべンゾィル、 -tert 一： 7チノレペンゾィゾレヽ p— tertーブチノレべンセ *ンスノレホニノレ、 ベンゼン スルホ二ノレ トノレエンスノレホニノレ等の芳香族アシノレ基、 たとえばホノレミ ノレ、 ァセチノレ、 ブロビォニノレ、 モノクロ σァセチノレ、 ジク σ ロアセチノレ、 ト リク σ σァセチノレ- メタンスノレホニノレ、 エタンスノレホニノレ、 ト リフノレ ォロアセチル、 マレイ ノレ、 サクシ二ル等の脂肪族ァシル基、 たとえば、 メ トキシカノレポニノレ、 エトキシカノレボニノレ、 t ーグトキシカノレポ二ノレ イ ソブ σボキシカノレボニノレ、 2—シァノエトキシカノレポ二ノレ、 ト リクロ 口エ トキシカノレポ二ノレ、 ペンジノレオキシカノレポニノレ、 ρ—ニト p ¾\i^Acr ノレォキシカノレボニノレ、 p—メ トキシベン-:^キシカノレボニノレ、 ジフエ二 ノレメチルォキシカノレボニノレ、 メ トキシメチノレオキシカノレポ二ノレ、 ァセチ ノレォキシカノレボニノレ、 イ ソボノレニノレオキシカノレポ二ノレ、 フエニノレオキシ カルボニル等のヱステル化された力ノレボキシル基、 さらに、 例えば、 ト リチノレ、 2 —二 ト ロフエ二ノレチォ、 ベンジリデン、 4 一二 ト ロべンジリ デン、 もしくはト リアルキノレシリノレヽ ベンジノレ、 p —二トロべンジノレ等 のァシル基以外のァミノ基の保護基カ げられる。 該保護基の選択は本 発^に いては、 特に限定されるものではない。
本穎目的物（ I )は、 1位のスルホ基、 R、 ； 1に含まれているカルボ キシル基を遊難のままで用いてもよい^ たとえばナト リ ウム、 力リ ク ム等の無毒性カチオン、 アルギニン、 オル二チン、 リジン、 ヒスチジン 等の塩基性アミノ酸、 N—メチルダルカミン、 ジエタノーノレアミン、 ト リエタノールァミン、 ト リスヒ ドロキシメチルァミノメタン どのボリ ヒドロキシァノレキノレアミン等との簏を形^させて用いてもよい。 また、 R、 R1に塩基性基が合まれている場合には、 たとえば酢 ¾、 酒石酸、 メ タンスルホン酸などの有機酸との塩、 たとえば塩酸、 臭化水素鼓、 硫鼓、 リン酸など無機酸との a、 たとえばアルギニン、 ァスバラギン駿、 グル タミン酸などの酸性アミノ酸との塩などを形成させて用いてもよい。 さ らに、 R、 R1がカルボキシル基を含む場合には、 たとえば血中濃度を増 加させ、 有効時間を延長させる効果のある生物学的に活性なヱステル誘 導体に変換して用いることもできる。その場合に有効 ¾エステル基とし ては、 たとえばメ トキシメチル、 ェトキシメチル、 ィ ソブロボキシメチ ノレ、 一メ トキシェチノレ、 なーェ トキシェチノレ等のァノレコキシメチノレ、 な ーァノレコキシェチノレ等のな ーァノレコシ一な一置換メチノレ某、 メチノレチ オメチノレ、 ェチルチオメチノレ、 イ ソブロビノレチオメチノレ等のァノレキノレチ オメチル基、 またピノ ロィルォキシメチル、 ーァセトキシブチル等の ァシルォキシメチル基またはな一アシノレオキシ一 一置埃メチル基、 ェ トキシカノレボニノレオキシメチノレ、 aーェトキシカノレポニノレオキシェチノレ 等の of—アルコキシ^ — 一置換メチル基等が用 られる。
本発明の化会物（ I )は、 原料化合物 ( π )と同様に種々の立体異性 体（例、 シス^ トランス シン 'アンチ体、光学活性体）力存在 し、それらの各異性体 よびそれらの混合物も本発明に含まれる。 これ ら異性体は で、 ある は混合物のいずれの状態でも医薬として使用 することができる。
'. 本廣目的物（ I ：)の具体例として、 たとえば次式で褒わされる化合物 などがある o
Figure imgf000018_0001
化合物 X R
Figure imgf000018_0002
Ν,
ヽ OCHs
CH3
Figure imgf000018_0003
)CR3 化合物 Ri X R 人
¾JLノ画
4 C H CHaOCOCHa
II
N.ヽ
0C¾
N N
5 ^ — CHsOCO H H CH2S
Figure imgf000019_0001
8 《 CHzCONH H C02CH3
H2C0NH H CH^NHCOCHa
Figure imgf000019_0002
H COzCHa
Figure imgf000019_0003
2 II-CAH9 -N NCONHCHCONH H COzCH3
Figure imgf000019_0004
oi.-r?i 化合物 i X
18 H COiCHa
14 OC¾ COt CHa
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000020_0004
N—— N
Figure imgf000020_0005
N.ヽ
OC3H7(i) 化合物 X R
Figure imgf000021_0001
24
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0003
26 H C02CH3
画
NHCONHz
Figure imgf000021_0004
' A T 化合物 X
29 H COTC »
Figure imgf000022_0001
N
OCHs
H CONH-O
Figure imgf000022_0002
31 i Lcz画 H CH3
II
N.ヽ
OCHs
Figure imgf000022_0003
N
OCHa
Figure imgf000022_0004
Nヽ
OCHs
Figure imgf000022_0005
\ oca
Figure imgf000022_0006
II
N
OCHa 化合物 Ri X R
Figure imgf000023_0001
3 7 NH2 H COiCHa
目的物（ I )またはその塩あるいはエステルは、 種々のグラム一陽性 及びグラム一陰性細菌に対して活性 ¾価値ある抗生物質であ D、 人及び 家畜の医薬として利用され、 グラム一陽性またはグラム一陰性細菌によ つて引起される感染を処理する抗菌剤として安全に使用される。 本 明 の抗菌剤は、 更に、 例えば飼料を防腐するために殺菌剤として動物供袷 飼料に添加される。例えば、医科及び歯科装置上の有害な細菌の生長を 破かい及び阻止するために及び工業用例えば水を基にし ペイン ト及び ペーパーミルの白水中に ける有害な細菌の生長を阻止する殺菌剤とし て、 溶液 1 ミ リオン部当]?抗生物質 0 · 1〜 1 0 0部の範 Sの瀵度で水 性祖成物に使用することができる。
本発明の目的物（ I )、 その塩またはエステルは、 種々な医薬製剤の 何れかの製剤に いて単独でまたは他の 性成分と組^:て使用するこ とができ、 たとえば、 カブセル、 錠剤、粉末または溶液、 懸蜀液または エ リキシルとして使用し得る。 これらは、 経口的に、 静脈内にまたは筋 肉内に投与することがてきる。
経口投与に埒いる^剤は、 普通の ¾形剤例えば結合剤例えぱシ口ッブ、 ァラビヤゴム、 セ'ラチン、 ソルビトール、 トラガン ト ゴムまたはポリビ 二ルビ口リ ドン、 充填剤例えばラクト ース、 糖類、 とうもろこし豫粉、 |¾カルシクム、 ソルビトールまたはグリシン、 潤滑剤例えばステアリ ン酸マグネシクム、 タノレク、 ボリエチレングリコール、 シリカ、 麇かい 剤例えば馬錶暮教粉またはナト リクムラタリルサル 7エートのよう 利 用し得る显潤剤を含有し得る o症剤は、 当該技街によく知られている方 法によって被覆することができる。経口液状製剤は、 水性または油柱懸 濁液、 溶液、 乳濁液、 シ ッブ、 ェリキシル どの形態に し得るま ft は使用前に水または他の適当な溶媒に溶解する乾燥製品であってもよ^ このような液状^ jは、 懸蜀剤例えばソルビトールシロップ、 メチルセ ノレローズヽ グノレコース Z糖類シ :ッブ、 ゼラチン、 ヒ ドロキシェチノレセ ノレローズ、 カノレポキシメチノレセノレローズ、 ステア リ ン麼ァノレミニクムゲ ^または水素添加可食油例えばァーモンド油、 分溜ヤシ油、 油状エステ ル、 ブロビレングリコールまたはエチルアルコール、 防腐剤例えばメチ ルまたはブロビル P —ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸を含有 させることもできる。 .坐剤は、 普通の^基貧例えばココア ·バターま たは他のグリセライ ドを用いることができる。
注射用袓玟物は、 アンブルまたは防腐剤を添加した容 の単位使用形 患で提供し得る。 該袒成 は、 性または水倥溶媒中の懸濁液、 溶液ま たは乳蜀液のような形態であってもよく、 懸蜀刻、 安定剤及び（または 剤のよう 補 Ι剤を適宜含有していてもよい。 また、 活 ft ^^は、 使用前に適当 ¾溶媒例えば殺菌した発熱性 #1質を含有していない水で再 構成する粉末形餒になし得る
また、 鼻及びのどの粘膜または気管^繚によって吸収される違当な 形態、 たとえば粉末、 液状スブレー又は吸 λ¾、 σゼイ ン、 のどべイ ン ト どの形態に製剤化することもできる。 目または耳の医薬投与に対し ては、 液状または半固体形態の力ブセルとしてまたは滴下剤として使用 し得る。 さらに、 軟膏、 クリ一ム、 cーシヨン、 ペイ ン ト、 粉末 どの -2 8 - ような疎水性または親水性 を使用して外用剤としてもよ 。
また、 担体以外に、 安定剤、 結合剤、 酸化防止剤、 防腐剤、 潤滑剤、 懸濁剤、 粘稱剤まえは風味剤などのような他の成分を含有し得る。更に、 組成物に他の活性成分を含有せしめてよ ]?広いスぺクトノレの抗菌活性を 与えることもできる。
家畜に対しては、 長く作用するまたは速やかに放出する基質中の乳腺 内製剤として 方し得る。
本発明の化合物（ I )は、 細菌感染治療剤として、 たとえば？^し動物 の睜吸器感染症、***症、 化膿性疾息、 S道感染症、 腸内感染症、 産婦人科惑染症、 外科惑 症などの治療に用いることができる。その 1 日投与量は、 处理される息者の状憨及び宿主の体重、 投与の方法及び穎 度、ー設的感染に対して好適な非経口的方法及び腸感染に対する経口的 方法によってきまってくる。一股に、 1日当]?の経口的使甩量は、 1日 当 i? 1回またはそれ以上の適用において、 息者の体重 1 ^当 i?活性成分 約 1 5〜3 0 0 から る。大人の人間に対する好適な 1日当 2?の使周 量は、 体重 1 当 5涪牲成分として約 2 0〜約 2 0 0 であ])、 铥日 2 〜 4回に分けて 1回約 5〜約 1 0 0 / となる量を非経口的に投与す るのが適当である。 '
化合物（ I )を含む組成物は、 例えば固 ^または液体の径ロ的に摂取 できるよう ¾幾つかの単位使用形態で投与し得る。 液体または固体の単 位使用当 の袓成物は活性物貧 0 . 5〜 9 9 を含有する。好適な範囲 は、 約 1 0〜 β 0 %である。担成 ¾は、 一設に、 活性成分約 1 5〜 1 5 0 0 ^を含有している。 しかしながら、 に、 約 2 5 0〜； 1 0 0 0 ^ の範囲の使用量を使用することが好違である。
本発明の化合物（ I ) . その ¾またはエステルは、 上記のごとき用途
C:,i?I のほかにも βーラクタマーゼ阻害作用を有しているので^ーラクタム抗 生物貧と併用してもよい。 このようる ーラクタム系抗生物貧の例とし ては、 たとえばペンジノレペニシリン、 フエノキシメチルペニシリン、 力 ノレペニシリ ン、 アンビシリン、 ァモキシシリン、 スノレペニシリ ン どの ペニシリン系抗生物貧が、 またたとぇぱセファロ リジン、 セファロチン、 セファゾリン、 セファレキシン、 セホキシチン、 セ 7ァセ ト リノレ、 セァ アマン ドー^/、 セフメ ノキシム、 セフスロジン、 セフォチアム、 セフォ タキシム、 セフアビリ ン、 セフチゾキシム、 セフラジン、 セファログリ シン ¾どのセファ。スポリン系抗生物質などを用いることができる。 本-頃目的物の 1 ースルホー 2—ォキソァゼチジン誘導体（ I ：)は、 た とえば化^ ι ( I：)をスルホン化することによ！?製造できる。
化合物（ π )は、 種々の酸または塩基との塩、 エステル、 シリ 誇導 体等の形で本 ¾δの原料として使用できる。 また、 化合物（ Π )は、 3 位と 4位に置換基を有するので、 シス一ト ランス異性体が存在し、 さら に 3位と 4位の炭素が不^炭素であるため理論上少くとも合計 4種類の 立体異性体が存在するが、 これら立 性体を であるいは混合物の いずれの状態でも使用することができる。 Rおよび R^!示される基に不 ^炭素を有する場合も同様であ ]7、 その結果生ずる立体異柱'体は単独で あるいは混合物のいずれの状態でも使用することがてきる。
本反 のスルホン化とは、 化合 J ( Π ：)の 1位にスルホ基を導入する ことをいい、 化合物（ Π )とたとえば無水硫黢、 あるいは無水硫酸の反 応栏誘導侓 どとを反応させることによ 行 う。無水琉酸の反応性誇 導体としては、 たとえば無水硫羧ーピリジン、 ^水硫 lt— N、 N—ジメ チルホルムアミ ド、 無水疏鼓一ジォキサン、 無水 ¾ξ ート リメチノレアミ ン、 無水 鼓ーク σ口スルホン铰 どの付加体 どが用いられる。
'、 - 上記反応は、 化合物（ Π ) 1 モルに対し、 無水硫酸またはその反 JS性 誘導体を約 1〜 1 0モル、 好ましくは約 1〜 5モル使用する。 ^温度 は、 約 0〜約 8 0 、好ましくは約 1 0〜約 fl 0でである。上 に あたっては、 溶媒を使用してもよく、 該溶媒としては、 水、 またはジォ キサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテルるどのエーテル類、 酸ェチノレヽ ギ酸ェチノレなどのエステノレ類、 クロロホノレム、 ジクロノレメタ ンなどのハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 η—へキサンな どの炭化水素類、 Ν、 Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν、 Ν—ジメチルァ セトアミ ドなどのアミ ド類 ど通常の有機溶媒が単被または混合して用 いられる。 用いられる原料（ Π ) スルホン化剤、 反応温度、 溶媒の種
:類によ i?異なるが、 通常数十分から敎十時間で反応は終了するが、 とき に数十日間を要することもある。 反応終了後、 反 混合物を溶媒抽出、 再桔晶、 クロマトグラフィ一^:れ自体公知の精製分? II手段に付すこと によ 、 化合物（ I )を任意純度のものとして得ることができる。
また、 本穎目的物（ I )は、 式
Figure imgf000027_0001
-
〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物をァシル化すること によ 製造することもできる。
本方法に けるァシル化は、 化合物（ Πί ) (種々の塩、 エステル、 シ リル誘導体を含む） 1 モルに対してァシル化剤を 1 モル以 J J?ましくは
1 . 2〜4モル反応させることによ]?行 われる。 この反応に いて使 用されるァシル化剤は、 R1で表わされるァシル基を含む有機カルボン酸、 もしくはこれらの ¾の反応性誇導体であってもよい。 乙ゝでヽ 上記有機藪の反 性誘導体としては、 例えば、 酸無水物、 活 性アミ ド、 活性エステル等があげられ、 このような有核蒙の反応性誘導 体を具体的に述べると次のとお である。
1 )酸無水 ¾：
ここで酸無水物としては、 例えば、 ハ口ゲン化水素 例えば、 塩酸、 臭化水素羧等）混合豉無水物、 モノアルキル炭鼓混合 水 ¾、 脂肪族 力ノレボン酸 (例えば、 έ?^、 ビパル酸、 吉草酸、 イソ吉草棲. .、 トリ クロル酢羧等）混^無水^、芳香族カルボン餃（例えば、 安息香酸等
)混 ^^無水物、 対称 酸無水物等があげられる。
2 ) 活性アミド ： ·
ここで 性アミドとしては例えば、 ビラゾール、 イミダ、ノーノレ、 4一 置换ィ ミダゾ一ノレ、 ジメチノレビラゾール、 ベンゾト リアゾール等とのァ ミ ト'があげられる。
3 ) 活性エステノレ ：
ここで活性エステルとしては例えば、 メチルエステル、 ェチルエステ メレ、 メ トキシメチノレエステノレ、 プロノ、·ノレギノレエステノレ、 4 一二トロフエ 二ノレエステノレ、 2 , 4—ジニトロフエ二ノレエステノレ、 ト リク σ σ 7ェニ ノレエステノレ、 ペンタクロロフエニノレエステノレ、 メシノレフエニフレエステノレ 等のエステノレの他、 1 ーヒドロキシー 1 Η— 2—ピリ ドン、 Ν—ヒドロ キシサクシンィ ミ ド、 Ν—ヒ ドロキシフタルイ ミ ド等と 15記カルボン酸 等の酸とのエステノレ等があげられる c
このよう 有核 の反応 誇導体は使用.する陵の種 によつて適宜遘 沢され、 さらにァシル化剤として遊齄の酸を便用する場会には箱^^の 存在下に反 を行なうのが好ましく、 そ Οよう 箱会 ¾としては例えば、 Ν , N'—ジシク口へキシルカルポジイ ミ ド- Ν—シクロへキシノレ一 N'— モノレホリノェチノレ力ノレボジィ 三 ド、 Nーシクロへキシノレ一 Ν'— ( 4ージ ェチルアミノシクロへキシノレ ) カルポジイ ミ ド、 Ν—ェチル一 — ( 3 ージメチルア ミノブロビノレ ）力ノレボジィ ΐ ド等があげられる。
該ァシル化反応は、 通常溶媒中で行 われる。溶媒としては水、 ァセ トン、 ジォキサン、 ァセトニト リル、 匕メチレン、 クロロホルム、 ジ ク σロェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ^ェチノレ、 Ν , Ν—ジメチノレホ ルムアミ ド、 Ν , Ν—ジメチルァセトアミ ド、 ビリジンまたはその他の ¾に関与しない一般有後溶媒があげられ、 これらのうち親水性の溶媒 は水と混合して使用することもできる。
またアシノレイ匕反応は纖アルカ リ金属、 ト リメ チノレアミン、 ト リ ェチ ノレアミン、 ト リブチノレァミン、 Νーメチノレモノレホ リ ン、 Νーメチノレビべ リジン等のト リ アルキルァミ ン、 Ν , Ν—ジァルキノレア二リ ン、 Ν , Ν ージァノレキノレべンジノレアミン、 ビリジン、 ビコリンヽ ノレチジン、 1 , 5 ージァザビシクロ 〔 4 , 3 , 0 〕 ノン一 5—ェン、 1， 4ージァザビシ クロ 〔 2 , 2， 2 〕オクタン、 1 , 8—ジァザビシク 〔 5 , 4 , 4 3 クンデセン一 7等の塩基の存在下に行なうことができ、 塩基もしくは前 述の縮合剤のうち液体のものは溶媒を兼ねて使用することができる。反 応温度は特に限定され いが、 通常冷却下るいしは室温で行なわれるこ とが多い。数分〜敎十時間て SiSは完了する。 得られる目的物（ I )は、 自体公知の手段たとえば瀵.箱、 液性変換、 転溶、 溶媒抽出、 結晶化、 再 結晶、 ^、 クロマトグラフィなどによ ]?単齄锖製することができる。
このァシル化反応において、 原科化合物（ I )もしくはそれらの塩類 よびァシル化剤はそれらの化合物中に不整炭素を有する場合には、 立 体異性体を ^¾であるいは混会物のいずれの状態でも使用することがで きる。また、 この反応でこれらの異性体が混在して生成する場合には _i
OMPI 要に応じて夭々をカラムクロマトグラフィ、再結晶等の常法によ 単難 することができる。
また、 本穎目的物（ I )に ける Rは、 1位にスルホ基を有した状態 で基の変換を行うこともでき、その結杲別の目的物に導びくこともでき る。たとえば Rがァセ トキシメチル、 メ タンスノレホニルォキシメチル、 ョードメチル等の場合、 適当 求核性試薬を反応させることによ U Rを ^望の基に変換することが可能である。 このような求核性試薬としては、 たとえばアルキノ チオール、 ァ リ ーノ チォーノレ、 複素 チオール、 ピリ ジン類 どが用いられ、その結果 Rが置換チオメチル、 第 4級アンモニ クムメチル どで示される目的物（ I )を得ることができる。アルキル、 ァリール、 複素瑷基、 第 4釵アンモニクムは、'さきに ¾ ^されたものと 同様である。反応は ましくは水溶液中、 あるいはたとえばアセ トン、 ァセトニト リル、 N , N—ジメチノレホルムアミ ドのよう 水混 性溶媒、 またはそれらと水との混合 中で行われる。その際炭該ァノレ力リ、 リ ン 酸アルカ リ どの塩基の添加が好ましい場合もある。反応は通常 2 0〜 1 0 0 の範囲で行われる。得られる目的物（ I )はスルホン化、 ァシ. ル化 どによ])得られた場合と同様に、 自体公知の手段で単 、 精製す ることができる
かく して得られる目的^ ( Γ )が保護基を有する場合には、 必要に応 じてその保護基を除去することができる。該保護基を除去する方法とし ては、 その保護基の種類に応じて、 豉による方法、 塩基による方法、 ヒ ドラジンによる方法、還元による方法、 ィ ミノハロゲン化剤 ついでィ ミノエーテル化剤を作用させた後必要に応じて加水分蘚する万法等の常
^の方法を違宜 択して行うことができる。 ここで ¾による方法の場合 には、 保護基"つ種類その他の条件'によって具 るが、 鼓として例えば蓥 1 酸、硫酸、 リン酸等の 酸、 ギ酸、 酢酸、 ト リフルォ n酢酸、 ブ ビ ' オン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有檨褻の他、
. 酸性ィオン交换樹脂等が使用される。塩基による方 の場合には、 保護 基の種類その他の条件によって具 るが、 塩基として例えばナトリクム、
5 カ リ クム等のアルカ リ金 もしくはカルシクム、 マグ シクム等のアル 力リ土類金属の水酸化 、 炭酸塩等の無核塩基、 金属アルコキサイ ド類、 有梭ァミン類、 第四釵アンモニクム塩等の有核塩基の他、 塩基性イオン 交換樹脂等が使用される。
上記鼓または塩基による方法の場合において溶媒を使周する場合には 1 0 親水性有揆溶媒、 水または混合溶媒が使用されることが多い。
還元による方法による場合には、 保護基の種類その他の条件によ ?異 * なるが、 例えばすず、 亜鉛等の金袅あるいは 2塩化ク σム、 酢馥ク σム 等の金属化合物と、 酸、 ブ口ビオン鼓、 塩酸等の有機およ"び無梭駿等 の酸を使用する方法、 接敏還元用金属触媒の存在下に遠元する方法等が
1 5 挙げられ、 ここで接敏還元による方法で使用される敏媒としては、 例え ば白金線、 白金海繂、 白金黒、 酸化白金、 コ ηィ ド白金等の白金敏媒、 パラジウム海綿、 バラジクム黒、 酸化パラジウム、 パラジウム硫酸パリ クム、 パラジクム炭^パリ クム、 ノ、'ラジウム炭素、 パラジクムシ リ'カグ ル、 コ πィ ドパラジウム等のパラジウム敏媒、 還元ニッケル、 酸化ニッ
2 0 ケル、 ラネ一ニッケノレ、 漆原ニッケル等が挙げられる。
' また金属と itによる還元方法の場会においては铁、 クコム等の金属化 合 ¾と塩鼓等の無镜|¾ よびギ i¾、 , ブロビオン！ ¾等の有機鼓が使 用される。 還元による方法は通常溶媒中で行わ 例えば接敏還元によ る方法に いてはメ タノール、 エタノー-'レ、 ブロピルァノレコール、 イ ソ
2 5 プロピルアルコ一ル等のァノレコ一ル類、 β ^ェチル等が繁] ¾される。 ま た金属と酸による方法に ては水、 ァセトン等が繁用されるが酸が液 体のときは酸自身を溶媒として使用することもできる。
酸による方法、 塩基による方法、 還元による方法における反応温度は、 通常冷却下ないし加温程度で行われる。
また、 ィ ミノハロゲン化剤、 ついでィ ミノエーテル化剤を作用させた «要に応じて加水分解することによ 保 基を脘雜する方法の場合に おいて使用されるィ ΐノハ ゲンィ としては例えば 3塩化袋、 5塩化 憐、 3臭化憐、 ォキシ塩化憐、 塩化チォニル、 ホスゲン等が用いられる。 この反応温度は特に!^されないが、 通常室温ないし冷却下で行 われ ることが多い， このようにして得られる反 j½成物に作用させるィミノ エーテル化剤としては、 アルコール類もしくは金羼ァノレコキサイ ド類が 周いられ、 アルコールとしてメタノール、 エタノール、 ブロバノール、 イ ソブロノ、 'ノール、 n—ブタノ一ノレ、 tert -ブタノーノレ等のアルカノー ル類またはこれらのアルキル部分がメ トキシ、 エトキシ、 ブロボキシ、 イソブコポキン、 ブトキシ等のアルコキシ基等で置換された化合 ^[が用 いられ、 金属アルコキサイ ド頹としては、 _b§aの様 ¾アルコー から誘 導されるナト リ クムアルコキサイ ド、 力リ クムアルコキサイ ド等のァノレ カリ金属アルコキサイ ドぉよびカルシクムァノレコキサイ ド、 バリクムァ ノレコキサイ ド等のアルカリ土類金属アルコキサイ ド どが用いられる。
また、 例えば、 保護基が有接カルボン鼓の養基であ そのカルボニル 基に降接した炭素に遊齄のァミノ基、 ヒドロキシル基、 メルカブト基、 力ルポキシル基、 スノレホン酸基等の置換基がある場合にはこれらの基の 隣接基効果をさらに高める^！を行ってカルボ二ル基の反応性を高めて 保護基を説齄すると好ましい拮杲が得られ、 有利である。そのよう 場 合の例として、 例えば上記の力ルポニル基に降接した炭素上の置換基が 遊離のァミノ基である場合について例示すると、 その遊整のァミノ基を チォクレイ ド基に変換した後脱ァシル化する方法等べブタイ ド結合の分 解方法に用いられている公知の方法を適用して保護基を说漦する方法が 举げられる この SiSの温度は特に^されず、 保護基の種類、 脘雜方 法等の種類に応じて速 IS択されるが、 冷却下な し加温程度の緩和 条件で行うのが好ましい。
この反応に いて、 R、 Rlがカルボキシル基を有する基の化合物の場 合でそのカルボキシル基に ける誇導体が力ルボキシル基に転じる場合 があるが、 もちろんこの場合もこの発明の範囲に包含される。
" このようにして得られる保護基の脱離された化合物（ I )は常法によ ]? 望の塩に導くこともできる。
化合 （ I )は、 ズルホ基を有するので、 一般に、塩基と作用して塩 を形成し得る。 したがって、 化合物（ I )は、 塩として採取されること もあ ] 塩として得られたものを遊離形にしてもよくまた他の ¾として もよい。 さらに、 遊離形で得られた化合物（ I )を塩としてもよい。 塩 として得られた化合物（ I )を遊離形にする方法としては、 たとえば、 酸を用いる方法等が いられる。 使用される羧は、 保護基の種類、 その 他の条件によって異なるが、 酸として例えば、 塩酸、 硫酸、 リ-ン酸等の 無機鼓、 ギ鼓、 詐酸、 Ρ—トルエンスルホン ¾等の有機羧が繁用される。 その他、 駿柱イ オン交換樹脂等が使周される。 また、 ¾ ^としては例え ばァセ トン、 テトラヒ ドロフラン、 メタノ一ノレ、 ェタノ一ノレ、 ジォキサ ン等の親水性有機 、 水または混合溶媒が使用されることが多い。 本 方法は、 通常室温で行なわれる力 冷却下ないし； ¾温下に行 つてもよ い。 反B時間は、 陵 よび溶媒の種類、 渥 sによって具 ¾るが、 一 i¾に 単時間で終わるのが好ましい。 得られる遊 ¾形の化合物（ I )は、 前記
O PI のごとき公知の手段によ ]単離することができる。
¾ぉ、 本穎における化合物（ Π )は、 たとえば下記のごとき方法ある いはそれに準じた方法によ 製造することができる。.
方法 1)
Figure imgf000034_0001
(¾) 01) 方法 2)
Figure imgf000034_0002
(2) (3) ァシル化 5
または保護基導入
Figure imgf000035_0001
方法 3 )
Figure imgf000035_0002
方法 4) ア-ンル化 ？ ,ΑΓ ま
Figure imgf000035_0003
方法
酸化
Figure imgf000036_0001
Cm)
皿
Figure imgf000036_0002
(HE) (III) 方法 6)
Figure imgf000036_0003
方法 7)
Figure imgf000036_0004
, ヽ
Figure imgf000037_0001
O ハ Ήリ 8H¾Hリ
〔式中、 Ar はァリール基を、 はァシル化されまたは^ ϋされたァ ミノ基を 。 〕
上記の方法 1 )〜 8 )に ける出 原枓としては、 たとえばジャーナル •ォブ *ザ *ァメ リカン ·ケミカノレ · ソサイエティ一（ Journal of the American Chemical Society) 9 9巻、 2 3 5 2¾ ( l 977) に記載されて るシス一 3—ァミノー 1一（ 2 , 4.ージメ トキシベンジ ル )一 2—ォキソァゼチジン一 4一力ノレボン酸メチノレエステル ( If )、 待開 ¾ 5 1 - 1 3 6 6 9 4に^;されて るシス一 1一（ 2 , 4—ジメ トキシペンジノレ )一 3—フタノレイ ミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一力 ルボン酸メチルエステノレ （IIY)， ジャーナノレ ·ォブ ·オーガニック · グ ；スト リー、 Journal of Organi c Chemi stry 3 4巻、 1 4 7 7頁（ 1 9 6 9 )に¾ ^されているシス一 3—アジドー 4一フエ二ルー 2一ォキソァゼチジン （III) , ジャーナル -ォブ -ザ 'ァメ リカン * ケ 力ノレ · ソサイエティ一 ( Journal of the American Chemical Society )1 0 1巻、 4 7 3 0頁（ 1 9 7 9 )に されて るシス一 3一アジドー 1一 〈 2 ， 4ージメ トキシペンジル）一 4一 （ 2 ， 2ージ メ トキシェチノレ ）一 2—ォキソァゼチジン（IIIY)， シンセシス（Synthesis) 1 9 7 9年 δ 4 3頁に記載されて るシス一 1一 -( 3 ， 4 —ジメトキシベンジノレ )一 3—フエノキシァセタミ ドー 4一フエニノレー 2一ォキソァゼチジン（XIII) どが用いられるが、 これらの例は出癸 原料を限定するものでは く、 本穎の目的に合う化合物 らば、 いかな るものでも使用することができる。 その具体的 例については、 後に参 考例として示される。 発明を実施するための最良の形態
参考例 L
シス一 3—ァミノー 1一（ 2 , 4,—ジメ トキシペンジル）一 2—ォキ ソァゼチジン一 4一力ノレボン酸メチルエステル a 9 4 ί1の塩 <匕メチレン 1 2 ^溶液に、 氷冷下かきまぜながら、 プロピレンオキサイ ド 8· 7 、 つ でカルボベンゾキシクロライ ド 3· 2 4 ？を加える。 液を室温に もどし、 3 0分かきまぜる。 減圧下に溶媒を留去し、 残留物にエーテル を加えて、 析出する結晶を 取するとシス一3—べンジルォキシカノレポ キサミ ドー 1一 ( 2 , 4ージメ トキシペンジノレ )一 2—ォキソァゼチジ ンー 4一力ルボン酸メチルエステルが得られる。 融点 1 1 5— 1 1 6て。
元素分折値： C2i H" N207として
C { % ) H <i % ) N )
計算値 6 L 6 7 5. 6 5 6. 5 4
実測値 6 L 6 4 5. 6 7 . 6. 4 9
参考例 2·
シス一 3—べンジルォキシカルボキサミ ドー 1一（ 2 , 4—ジメ トキ シベンジノレ )一 2—ォキソァゼチジン一 4一カノレポン酸メチノレエステノレ 2. 7 のァセトニト リル 1 5 0 溶液を窒素気流中、 かきまぜ がら 9 0〜9 5てに加熱する。 これに、 遗琉酸力リクム 2· 7 3？とリン酸ニ力 リクム L 6 5 の水溶液 5 5 を滴加する。 滴加終了後 3時間かきまぜ がら同温度で加熱を続ける。 冷後、 リン鼓二カ リ クムで P H 6〜7に 調整した後、 核圧下にァセトート リル 、よび水を留まする。残留物をク ° 口ホルムに溶かし、 水、 続いて食鏖水で洗浄する。 クロ口ホルム層は無 水硫豉ナト リクムで銳水したのち、 渰圧下に溶媒を留去するつ 残留 を
シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付す。 詐豉ェチルて溶出す
ΟΜΡΙ ヽ シス一 3—ペンジノレオキシカノレボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4 一力ルボン酸メチルエステルが得られる。 ¾点 1 S 7— 1 2 8で。
元素分折値： C»H"N20sとして
C {%) H (^) N(%)
ft^値 5 8.1 1 5.0 7 1 α 0 7
実測値 5 8.0 8 5.0 1 9 9
参考例 3·
シス一 3—ペンジノレオキシカノレボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一力ノレボン酸メチノレエステノレ 8 ^のエタノ一ノレ 2 0 懸蜀液に、 5 " バラジクム^ 0· 8 を加え常圧で、 かきまぜ がら接敏還元を行 う。.水素の吸収が終了後、 通して觖媒を除く。 ^液を滅圧下に ¾ ^し、 残留油状物を^下放置すると結晶と ])、 シス一 3—アミノー 2—ォ キソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチノレエステノレ 0· 3 8 ^ ( 9 2% )力 i 得られる。 融点 5 9 -6 1 0
元素分析値： CSH,N,0，として
C (¾) H {%) N (¾)
r ^. 4 L 6 6 5.5 9 1 9.4 4
実測値 4 L 5 4 5.5 9 1 9.6 7 ·
参考例 4
2—（ 2—ク口 rァセタ ミ ドー 4一チアゾリノレ）一 2—メ トキシィ ミ ノ 酸ク口ライ ド（シン具性体） L 1 8 のテトラヒ ドロフラン 1 0 懸濁液に、 ^冷下かきまぜ がら、 シス一 S—アミノー 2—ォキソァゼ チジン一 4一力ノレボン鼓メチルエステル 2 8 8 ^と炭酸水素ナト リクム 5 6 1 の水溶液 6 ^を加える。室 ¾で 2時間かきまぜた後、 镔圧下に 溶媒を留去すると残留翁は固化する。 水を加えて^過し、 取した桔晶 —89—
を水、 ついでエタノールて洗净するとシス一 3—！： 2—（ 2—クロロア セタミ ドー 4一チアゾリノレ ）一 2—メ トキシィ ミノアセタミ ド〕一 2— ォキソァゼチジン一 3—力ルボン酸メチルエステル（シン異性体）が得 られる。 融点 2 7 0— 2 7 δ で（分解）。
元素分析値： Ci3H C^N» 0«Sとして
C {%) H (¾) N {96)
fi" 値 3 & 6 6 a 4 9 1 7.3 5
突測値 3 5 0 3.7 8 1 7. 2 5
参考例 5·
シス一 3—ペンジノレオキシ力〉レポキサミ ドー 1一 ( 2 , 4ージメ トキ シペンジノレ )一 2—ォキソァゼチジン一 4一力^^ボン酸メチノレエステノレ 1 2 のテトラヒ ドロフラン 5 0 0 ^溶液に、 氷冷下かきまぜ がら、 水素化ホク素ナト リ ウム 2· 6 5 の水溶液 2 5 0 ^を加える。 液は 室温に戻して 5時間かきまぜる。 圧下にテトラヒドロフランを 去し、 水を加えて析出する結晶を ¾し、 乾燥するとシス一 3—ペンジノレオキ シカノレポキサミ ドー 1— ( 2 ， 4ージメ トキシベンジノレ ） ー4—ヒ ドロ キシメチルー2—ォキソァゼチジン 9.8 （ 8 7 が得られる。
融点 1 2 9— 1 3 1て
元素分析値： C«HMN2Oeとして
C {% ) H {%) N (¾)
If-^liS δ 2.9 9 a 0 4 7.0 0
6 2.7 8 5. 9 7.0 5
参考例 6·
シス一 3—ペンジノレオキシカノレボキサミ ド一 1一 ( 2 , 4—ジメ トキ シベンジノレ )一 4—ヒ ドロキシメチノレー 2—ォキソァセ，チジン 5· 1 の
f J " T 塩化メチレン 5 溶液に、 0 でかきまぜ がら、 ビリジン 3· 8 «を 加え、次にァセチルクロライ ド 0 ^を滴加する。 反 j ^は 3 0分間 かきまぜたのち、 減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルで溶出するとシス一 4ーァセト キシメチノレー 3—ペンジノレオキシカノレボキサミ ドー 1一 ( 2 , 4ージメ トキシペンジル）一 2—ォキソァセ'チジン 5· 4 5 ( 9 8% )か-得られ る。融点 1 1 0— 1 1 1て。
元素分析値： C«H2«N207として
C H {%) N {%)
値 6 2w 4 8 5.9 2 8. S 8
突測値 6 2.2 6 5.6 8 fi.0 7
参考例 7.
シス一 4ーァセ トキシメチノレー 3一ペンジノレオキシカノレボキサミ ドー 1一 ( 2 ， 4ージメ トキシベンジノレ )一 2—ォキソァゼチジン 48 6 2 のァセトニト リル 2 7 5 ^溶液を窒素気流中、 かきまぜるがら 8 0〜 8 3てに加熱する。 これに、 過賺カリクム 47 5 2 ?とリン羧ニ力リ クム 2· 8 7 1 ？の水溶液 1 1 0 を靥加する。滴加終了後 2· 5時間かき まぜ がら 9 0てに加熱する。 冷後リン酸二力リ クムで PH 6'〜7に篛 簦した後、 滅圧下にァセトニトリルおよび水を留去する。残留物にク口 口ホルムを加え、 不溶物を戸取して水、 クロ σホルムで洗浄する。 乾燥 するとシス一 4ーァセトキシメチノレー 3—ペンジノレオキシカノレボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジンが得られる。 点 1 3 7— 1 3 8 "Co
元素分析値： C"H"N:Osとして
C (¾) H (¾) ( ¾)
5 7. 5 8 5. 5 2 9.5 9 実測値 5 7.3 8 5.4 3 9. 5 8
参考例 8·
シス一 4ーァセトキシメチノレー 3—ペンジノレオキシカノレホ'キサミ ドー 2一ォキソァゼチジン L 4 6 ^のェタノール 5 0 ^懸濁液に、 5%バラ ジクム炭素 L 5 を加え常圧で、 かきまぜながら接触還元を行 う。 反 応は 3 0分で終了する。 過して敏媒を除き、 戸液を威圧下に瀵縮する とシス一 4—ァセトキシメチノレー 3—ァミノー 2—ォキソァゼチジンカ 無色油状 ¾として 7 5 0 （ 9 5% )が得られる。
1 R V ^ 1 ca" 1； 3300 , 1770-1710.
、 NMR(CDC ppm)； L 8 3 ( br. s ， -NH^) , 2.1 (s , -CH3) , 3.6 - 1 ( m , -CHJ-) , 41 - 8 ( m , C3-Hと C4-H ) , 6.0 - 8.3 ( br. s ,NH)。
参考例 9. '
2—（ 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリノレ ）一 2—メ トキシィ ミ ノ酢黢クロライ ド （シン異性体 ) 2.3 6 ^のテト ラヒ ドロフラン 2 0 mi 懸濁液に、 氷冷下かきまぜるがら、 シス一 4ーァセトキシメチルー 3— アミノー 2—ォキソァゼチジン 6 3 2 ^と炭漦水素ナトリクム L 1 2 2 の水溶液 1 2 を加える。 室温で 2時間かきまぜた後、 ^圧卞に溶媒 を留去すると残留物は固化する。 水を加えて^過し、 ^取した結晶を炭 酸水素ナト リクム水溶液、 水、 エーテルで洗浄して乾燥するとシス一 4 ーァセ トキシメチノレー 3—〔 2— ( 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾ リノレ ）一 2—メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン （シ ン異性体）が得られる。 融点 1 8 0— 1 9 0て（分解）
元素分析値： C HisQfNsOeSとして
Figure imgf000043_0001
tf" 値 4 OL 2 4 8 6 6. 7 β
実測値 3 a 8 9 a 6 7 8. 6 0
参考例 1 o.
シス一 3—ペンジノレオキシカノレボキサミ ドー 1一 ( 2· 4—ジメ トキシ ペンジノレ） ー 4ーヒ ドロキシメチルー 2—ォキソァゼチジン 4 5 ^のピ リジン 3 0 ^溶液に、 米洽下かきまぜ がらメタンスルホ二ルク oライ ド L 9 4 を加える。 室温に灵して 3 0分間かきまぜたのち、 反応液に 詐黢ェチル i 0 0 « と水 5 0 を加える。希塩酸で發性にレ 圻出する 結晶は 取する。 液は分液し、 有梭層を瘃圧下に濃箱する。 残留物に 水を加えて生成する結晶を 取する。 先に得た結晶と会わせて、 炭酸水 素ナト リウム水溶液、 水、 エーテルで洗浄し乾燥するとシス一 3—ベン ジノレォキシカノレポキサミ ド一 1 一 （ 2 , 4 ジメ トキシペンジノレ)一 4 ーメタンスノレホニノレォキシメチノレー 2一ォキソァゼチジン 5· 0 ( 9 S ）が得られる。 融点 1 4 0— 1 4 1 て。
元素分折値： C»H26 N208 S iして
. C { % ) H ( ^ ) N ）
t† ^値 5 5. 2 2 5. 4 8 5. 8 5
実測値 5 5. 1 6 '5. 4 0 5. 6 1
参考例 1 L
シス一 3—ペンジノレオキシカノレボキサミ ドー 1一 ( 2 ， 4ージメ トキ シベンジノレ ) — 4ーメ タンスノレ ニノレオキシメチノレー 2一ォキソァゼチ ジン 8 3 ？のァセトニト リル 2 0 0 ^溶液を窒素気流中、 かきまぜ がら S 0〜 8 3てに加熱する。 これに、 通碰カリウム a 4 6 とリン 二力リクム 2· 0 9 の水溶液 8 0 を ϋ加する。 滴加終了後 8時間か きまぜ がら 8 5〜9 0てに加熱する。 嫁圧下に溶媒を留去し、 残留 に水2 0 0 ^を加えて析出する結晶を^取する。 水、 エーテルで洗浄後 乾燥するとシス一 3—べンジルォキシカルボキサミ ドー 4ーメ タンスノレ ホニルォキシメチルー 2—ォキソァゼチジンが.得られる。 融点 1 3 2— 1 S 3 *C0
I R V 3 3 2 5 , 1 7 7 0 , 1 6 9 0.
参考例 1 ~
シス一 3—ペンジノレオキシカノレボキサミ ドー 4一メタンスノレホニノレオ キシメチルー 2—ォキソァゼチジン 1. 4 とョク化ナト リ クム 4 2 を メチルェチルケ ト ン 5 5 に加えて、 かきまぜるがら 9 0 °Cに 2時間加 熱する。 さらに 6 0てで 1 2時間加熱した後、 渎圧下に溶媒を智去する。 残留物に水 1 0 0 « とク σ口ホルム 5 を加え、 よく Si?まぜてから 不溶物を 取する。 水、 クロ口ホルムで洗净後乾锾するとシスー 3—^： ンジルォキシカルボキサミ ドー 4ーョ一ドメチルー 2—ォキソァセ'チジ ンが得られる。 戲点 1 6 0— 1 6 2 て。
元素分折値： C»H13 I N203として
C . Λ% Ν ( % )
計算値 4 0.0 2 a 6 4 7.7 8
4 α 2 6 a 6 4 7. 9 3
参考例 1 3.
ナト リ ウム 1 0 3· 5 をメタノ一ル 9 に溶かし、 1—メチルー 5― テトラゾリルメルカブタン 5 2 2 を加えて室温で 1 5分閭かきまぜる。 弒圧下にメタノ一ルを智去し、 残留 1に N ， N—ジメチルホルムァミ ド
2 を加えて溶力. この容液にシス— 3 ^ンジ /レオキシカノレボキ サミ ドー 4ーョードメチルー 2—ォキソァゼチジン 9 0 0 ^を えて室 温て 1 9時間かきまぜるつ 反応液に水 1 0 0 «を¾え、 折出す 取して水、 エーテルで洗浄する。 この結晶を 酸ェチルに溶かし少量 のシリカゲルカラムを通す。溶出液を集めて滅圧下に溶媒を留去す と、 シス一 3—ペンジノレオキシカノレポキサミ ドー 4一 ( 1ーメチノレー 5—テ トラゾリルチオメチル）一 2—ォキソァゼチジンが無色結晶として 7 8 0^ ( 8 0% )得られる。 5 1— 1 5 2て。
元素分析値： CuHieN603Sとして
C {%) H i% ) N ( ）
ff* 値 4 8.2 6 4.6 3 2 4.1 3
4 3 8 4 6 5 2 S.8 9
.参考例 1 4 .
2— ( 2—ク π σァセタミ ドー 4一チアゾリ/レ）一 2—メ トキシィ ミ ノ酢酸ク ライ ト · （アンチ異性体） L 1 8 ^のテトラヒドロフラン 1 0 懸濁液に、 氷?^下かきまぜ がら、 シス一 3—アミノー 2—ォキソァ ゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 2 8 81 ^と炭酸水素ナトリク ム 5 6 1 ^の水溶液 6 «を加える。室温で 2時間かきまぜた後、 圧下 に容媒を留去すると残留物は固化する。 水を加えて 通し、 液は炭豉 水素ナト リクム水溶液で中和後、 クロ口ホルムで抬出する。 クロ口ホル ム層は無水琉酸ナトリクムで脱水した後、 減圧下に溶媒を留去するとシ ス一 3—〔 2—（ 2—ク口 σァセタミ ドー 4—チアゾリノレ ）一 2—メ ト キシィ ミノアセタミ ド 〕一 2—ォキソァゼチジン一 3—力ルボン酸メチ ルエステル（アンチ異性体）が得られる。 融点 1 1 9一 1 2 9て •， o
元素分析値： C13H"C N506 Sとして
C i 96) E (96) N (¾)
計算値 3 ^ 6 6 3.4 9 1 7. 3 4
突測値 3 & 5 6 3.6 0 1 7.0 5 1 参考例 1 5.
' シス一 3—ァミノー 1一（ 2 ， 4ージメ トキシペンジノレ）一 2ーォキ
. ソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル & 9 4 の塩化メチレン
4 0 溶液に、 氷洽下かきまぜながらト リエチルァミン 1 0 ^を加え、 5 ついでフエ二ルァセチルク口ライ ド 2· 3 1 ^の塩化メチレン 1 5 ^溶液 を 1時間で滴加する。 氷冷下 1時間かきまぜたのち、 反応液を希塩酸、 5%重曹水、 食塩水で順次洗浄する。塩化メチレン層は硫酸マグネシク ムで脱水したのち、 滅圧下に溶媒を ®去する。 残留物にエーテルを加え て、 折出する結晶を^取するとシス一 1一（ 2 ， 4ージメ トキシペンジ 10 ル )一 3—フエニノレアセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一力ノレボン 酸メチルエステルが得られる。 融点 1 2 4— 1 2 6 。
元素分折値： C«H"N2Oeとして
C (¾) H (%) N (¾)
計算値 6 4 0 7 5. 8 6 8. 7 9
15 実測値 6 a 9 8 5. 9 8 6. 7 0
参考例 1 8·
シス一 1一 ( 2 ， 4ージメ トキシペンジノレ )一 3—フエニノレアセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一力ノレボン酸メチノレエステノレ 4 1 2- と 過硫酸カ リ クム 8 1 0^と リン酸ニ力 リ クム 2 6 1 ^とァセト ニ ト リ ノレ 20 2 0 « と水 2 0 ^の混合物を 1時間加熱還流する。 反応液は渌圧下に瀵 ' 縮する。 残留物を齚羧ェチルに溶かし、 5%重曹水、 続いて食塩水で洗 浄する。 ^酸ェチル層は硫豉マグネシクムて説水したのち、 镔圧下に溶 媒を留去する。 残留物に 酸ェチルを加えて、 析出する結晶を 取する とシス一 3—フエニノレアセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一力ノレボ 25 ン メチルエステルが得られる。 融点 1 7 6— 1 8 0 て。 I R v ;1 7 90 , 1 7 4 0 , 1 6 5 5
NMR ( d,— DMS 0 ， ppm) ; S.4 7 ( s , CH,COと OCH3)， 2 0 ( d , J = 6 Hz , C*一 H ) , 5.8 5 ( d , d , J = 6 , 8 Hz , C，一 H ) , 7.3 2 ( s ， Ce ) ， 8L" (s , NH ) , a 6 2 C d, J = 8 Hz，CONH).
参考例 1 7，
シス一 1一く 2 ， 4>ージメ トキシペンジノレ )一 8—フエニノレアセタ ミ ドー 2—ォキソァセ'チジン一 4一力ノレボン酸メチノレエステノレ 2L 0 6 の テトラヒドロフラン 2 4 ^溶液に、 氷冷下かきまぜ がら、 水素化ホク 素ナト リウム 5 7 0 ^の水溶液 1 2 を加える。 ^液は太 ^下で 3 0 分間、 ^いで室鑤で L 5時間かきまぜる。 ^下にテトラヒド フラン を留去し、 残留物に食塩水と酢羧ェチノレを加える。酢 ェチノレ層を分取 し、 重曹水、 続いて食塩水で洗浄する。 酢教ェチル層は 嫠マグネシク ムで脱水したのち、 滅圧下に溶媒を留去する。残留物にエーテルを加え て、 析出する結晶を 取するとシス一 1一（ 2 ， 4ージメ トキシペンジ ノレ一 4—ヒ ドロキシメチノレー 3一フエニノレアセタア ミ ドー 2—ォキソァ ゼチジン L 7 5 ？ ( 9 1% )が得られる。 融点 1 5 2— 1 5 4 。
元素分析値： C21H"N,0sとして '
C (¾) H ） N (¾) 計算値 6 5. 6 1 6.2 9 7, 2 9
実測値 6 5. 3 7 6. 4 7 7.5 5
参考例 1 &
P―トルエンスルホニルクロライ ド L 1 2 ^のビリジン S 溶液に、 0 *Cでかきまぜながら、 シス一 1一（ 2 , 4ージメ トキシベンジル）一
4ーヒ ドロキシメチノレー 3—フエニノレアセタ ミ ドー 2—ォキソァセ 'チジ ン L 7 3 を加える。 反応液は 2時間かきまぜたのち、 冷蔵車にて一夜 放置する。 反応液に乳酸 α β 8 ^を加えて 1時間かきまぜるつ 反応液を 酢酸ェチル 4 とテトラヒ ドロフラン 1 5 で希釈し、 ついで希塩羧、 食塩水、 重曹水、 食塩水で順次洗浄する。 '有機層は硫酸マグネシクムで 脱水したのち、 滅圧下に溶媒を留去する。残留液にエーテルと酢酸ェチ ル（ 5 ： 1 )の混合溶媒を加えて、 折出する結晶を 取するとシス一 1 — ( 2 , 4ージメ トキシペンジノレ）一 3—フエニノレアセタミ ドー 4一（ P—トルエンスルホニルォキシメチル )一 2—ォキソァゼチジン 2· 2 1 9 ( 9 1% )が得られる。 融点 1 0 9 — 1 1 0て。
-元素分析値： C«H30NiO7Sとして
C (¾) H (¾) N (^)
計算値 6 2. 4 3 5. 8 3 5. 2 0
実測値 6 2. 1 8 5. 7 2 5. 0 7
参考例 1 9. .
シス一 1 — ( 2 , 4>ージメ トキシベンジノレ )一 3—フエニノレアセタミ ドー 4一 ( p―トノレエンスノレホニノレォキシメチノレ )一 2—ォキンァゼチ ジン 2· 2 7 とョク化ナ ト リ クム 4 9 5 をァセトン 7 0 ^に加えて、 かきまぜながら 6時間加熱還流する。 SiS液を弒圧下に濃箱する。残留 物に塩化メチレンと水を加えて溶かす。 塩化メチレン層を分 ¾し、 チォ 硫羧ナト リ クム水溶液、 続 て食塩水で洗净する。 塩化メチレン層は硫 酸マグネシクムで朕水したのち、 減圧下に溶媒を留去する。 残留物に詐 酸ェチルを加えて折出する結晶を 取するとシス一 1一（ 2 , 4—ジメ トキシベンジノレ )一 4ー ョ ードメチノレー 3—フエニノレアセタ ミ ド一 2— ォキソァゼチジンが得られる。 K点 1 8 1 — 1 8 2て。
元素分析値： C21 H23 I N20*として ― 、 一"一
1 C (¾) N {%)
ff" 値 5 L 0 3 4 6 9 i 6 7
実測値 5 L 1 4 4 6 5. 8 1
参考例 2
5 . シス一 1一 ( 2 ， 4ージメ トキシペンジノレ )一 4ーョードメチノレー 3 一フエニルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン 7 4 0 とアジィ匕ナトリ ゥム 1 4 6 ^を Ν ， Ν—ジメチルホルムァミド 6 ^に加えて、 室温で 4 日間かきまぜる。 減圧下に溶媒を留去し、 残留物に酢酸ェチルと水を える。 醉漦ェチル層を分取し、 食塩水で洗浄する。齚酸ェチル雇は硫酸0 マグネジクムで 水したのち、 镔圧下に ¾ ^を留去する。残智物にエー テルを加えて析出する結晶を するとシス一4一アジドメチルー 1一 ' ( 2 , 4ージメ トキシペンジノレ )一 3—フエニノレアセタ ミ ドー 2ーォキ ソァゼチジンが得られる。 皸点 1 1 0 -C- 1 1 1 *Co
I R V KB^r ^-1 ； 3 2 7 0 , 2 2 1 0 , 1 7 5 5 , 1 6 5 05 NMR (COC£z , ppm ) ； a 3 2 ( m C¾N8) , 3. 6 3
Figure imgf000050_0001
a83(s,OCHs X 2 ) , 4 8 6 ( d , d , J=l 4 Hz，CH3Ar ) , 5. 2 8 ( q , J == 5 Hz , CJ-H ) , 6.4 0 - 6.8 0 (m , ArHと CONH )， 7. 1 6 ( m , ArH) , 7. 1 5 ( s , C«H5 )
¾^J2 L
0 シス一 4一アジ ドメチノレー 1 — ( 2 , 4ージメ トキシペンジル）一 3 一フエ二/レアセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン 4 4 9 ^のエタノ一ノレ 8 0 ^溶液に 1 0 %バラジクム炭素2 0 0 を加え、 常温常圧で L 5時間 水素添加をする。 反応液を 通して敏媒を除く。 ^液を减圧下に漫縮乾 固するつ残留物を塩化メチレン 3 0 に溶かす。 埴化メチレン溶液に 0 5 てで、 かきまぜ がらト リェチルァミン 0· 2 0 を加え、 ついでァセチ ルクロライ ド αι 0 ^の塩化メチレン溶液を 1 0分間で滴加する。 ^ 液は 4 0分閬かきまぜたのち、 希塩酸，水，重曹水，食塩水で顒次洗浄 する。塩化メチレン層は硫酸マグネシクムで^水したのち、 圧下に溶 媒を留去する。残留物に酢酸ェチルを加えて折出する結晶を すると シス一 4一ァセタ ミ ドメチルー 1一 （ 2 ， 4ージメ トキシペンジノレ）一 S一フエ二ルァセタ ミ ドー 2—ォキソァセ *チジン^得られる。
融点 2 0 5で一 2 0 7で。
I V
Figure imgf000051_0001
cs-l ; 3 2 7 0 , 1 7 5 0 , 1 6 40
参考例 2 2.
シ 一 4ーァセタ ミ ドメチノレー 1一 ( 2 , 4ージメ トキシベンジノレ ) 一 3—フエニルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン 2 9 8 と通硫酸力 リ ウム 5 7 β とリン酸ニ力リクム 1 8 3 ff¾と水 1 5 とァセトニ ト リ ル 1 5 の混合物を L 5時間加熱還流する。 反応液は减圧下に濃葙する。 残留物を酢酸ヱチルに溶かし、 重曹水、 続 て食塩水で洗浄する。 ^酸 ェチル層は硫酸マグネシクムで脘水したのち、 减圧下に溶媒を習去する。 残留物に^酸ェチルを加えて析出ナる拮晶を戸取するとシス一 4ーァセ タ ミ ドメチルー 3—フエ二ルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン：^得ら れる。 融点 2 0 0— 2 0 2て。
1 R v max ca"1 ; 3 2 5 0 , 1 7 5 0 , 1 6 4 0 , 1 5 2 0
NMR ( de-DMSO , ppm) 5 L 7 7 ( s , COCH3 ) , a 1 1 ( m , CHsN ) , 3. 6 9 ( d , t , J = 5 , 6 Hz , C*-H ) , 5.0 0 ( d , 4 J = 5 , 8 Hz ) , 7. 2 6 ( s , CeHs) , 7. 5 9 ( m , NH ) , 8. 2 0 ( br ， ^Jr^ ), a 7 5 ( d , CONH , J = 8 Hz )0 実施例 シス一 3—〔 2— ( 2—ク Cァセタミ ドー 4一チアゾリノレ ）一 2— メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 3—力ルボン酸 メチルエステル（シン異性体） 2 0 の N， N—ジメチルホルムァ ミト， 3· 5«溶液に、 ビリジン一無水硫酸コンプレックス 1 5 9· 2 ^を 加えて室温で 5日間かきまぜる。 ピリジン一無水琉酸コンプレックス 8 0 を追加しさらに 2日間かきまぜる。 エーテル 5 0 を加えると不溶 物は固化する。 上澄みのエーテル層をすて新たにエーテルを加えて不溶 物を洗浄する。 再びエーテル層をすて、 不溶の固形物は水5 に溶かす。 通して 液をダウエックス（ Dowex) 5 O WNa聖楫脂に通す。溶 出液を凍結乾燥したものを少量の水に溶かし、 アンバーライ ト XAD— Π カラムクロマトグラフィーで精製した後凍結乾燥すると、 シス一 3—〔 2— ( 2—ク σロアセタ ミ ト♦— 4一チアゾリノレ )一 2—メ トキシィ ミノ ァセタミ ド〕一 4ーメ トキシカ ボ二 レー 2一ォキソァゼチジン一 1一 スルホン酸ナト リ クム（シン異性体）が得られる。
I R V cs-1 ； 3 4 0 0 , 3 2 2 5 , 1 7 8 0 , 1 7 3 5 ,
1 6 7 0 , 1 0 5 5.
NMR ( de-DMSO ,ppm)； a 6 ( s ， -COOH3) , a 8 4 (s , =N— OCH , 2 9 ( s , C^— CHa— ) 44 5 ( d , J = β Hz , C4-H ) , 5.3 8 ( d. d , J = 6 , 8 Hz , C3— H ) , 7. 2 3 ( s , S ) , 9.4 1 ( d , J =8 Hz , NH¾¾ )0
実翻 2·
シス一 3—〔 2— ( 2ーク口口ァセタ ミ ドー 4—チアゾリノレ )一 2— メ トキシィ ミノァセタ ミ ド〕一 4ーメ トキシカルボニノレー 2ーォキンァ ゼチジン一 1ースルホン ナト リ ウム（シン異性体） 8 5» の水溶液2 ^に、 氷冷下かきまぜるがらモノメチルジチォカルパミン酸ナ 1 2 a 8 5 Wを加える。 室温で 4 o分間かきまぜた後モノメチルジチォ力 ルバミン酸ナト リクム 7 を追加する。 さらに 3 0分間かきまぜた後、 液を^過し、 戸液をエーテルで疣净する。 水層をアンバーライ ト X
AD— Πカラムク口マトグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 シス 一 3—〔 2—（ 2—ァミノ一 4一チアゾリル）一 2—メ トキシィ ミノア セタミ ド〕一 4ーメ トキシカノレポ二ノレ一 2—ォキソァゼチジン一 1ース ルホン酸ナト リ クム （ シン異性体）が得られる。
I R V c«- 1 ； 3 3 5 0 , 1 7 7 5 , 1 0 5 5ο
NMR ( d,— DMSO, ppm)； a 6 1 ( s , -COOCHa) , a 8 1 ( s ， =N~0CH3 ) , 44 5 ( d , J = 6 Hz , C4一 H ) , 5. 8 5 ( d. d , J = 6 , 8 Hz , C3-H ) , 6. 5 6 ( S , ^Η ) , 7.1 (br. s , - NH: ) , 9.3 8 ( d , J ) .
Figure imgf000053_0001
実施例 3·
シス一 4ーァセトキシメチノレー 3—〔 2— ( 2—クロロアセタミ ドー 4—チアゾリル）一 2—メ トキシィ ミノァセタ ミ ド〕一 2—ォキソァ ゼチジン (シン異性体） 4 1 8 の N , N—ジメチルホルムアミ ド 3 ^ 溶液に、 ビリジン一無水硫鼓コンプレックス 3 1 8 ^を加えて室温で 2 4時間かきまぜる。 ピリジン一無水硫酸コンプレックス 1 5 9 ^'を追加 して 4 8時閭かきまぜ、 さらに 1 5 9 を追加して 7 0時間かきまぜる。 反応液にヱ一テルを加えると不容物は固化する。 ヱ一テルを捨て、 新た にエーテルを加えて不溶物を洗浄し 過する。 得られた結晶は水 5 に 溶かし、 過して 液をダウエックス 5 0 WNa 型街脂に通す。 溶出液 を凍結乾燥したものを水 5 に溶かし、 アンバーライ ト XAD— Πカラ ムクロマトグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 シス一 4一ァセ ト キシメチルー 3— Γ 2—クロ口ァセタ ミ ドー 4一チアゾリノレ ）一 2—メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 1ースルホン酸ナ ト リクム〈シン異性体 )が得られる。
I V
Figure imgf000054_0001
«-1 1 3 4 0 0 , 3 2 5 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 5 ,
1 0 4 5.
NMR (d«— DMSO， ppm)； L 9 5 ( s ,— OCOCH3 ) , 8 3 ( s ， =N-OCH3)， 3· 8〜 " （ m , — Ηと~0120(：0)， 43 ( s C^CHs—） , 5.1 5 (d. d , J = 45 , 8 Hz , C3— H ) , 7.3 ( s
SXH ) , as ( d , j = 8 Hz , "1)· ' 錢例
シス一 4ーァセトキシメチノレー 3—〔 2— ( 2—クロ アセタ ミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ-トキシィ ミノァセタミ ド〕一 2—ォキソァゼ チジン一 1ースルホン酸ナトリクム（シン異性体〉 1 5 OJ^の水溶液 4 ^に、 ^^下かきまぜるがらモノメチルジチォ力ルバミン酸ナト リクム 4 1^を加える。室温で 3 0分間かきまぜた後、 モノメチルジチォカル パミン酸ナトリ クム 1 0 を追加する。 さらに 3 0分間かきまぜた後、 反 液を^過し、 ^液をエーテルで洗浄する。水層をアンパーライ ト X AD— Eカラムクロマトグラフィーで精製した後凍結乾蔑すると、 シス 一 4ーァセ トキシメチルー S—〔 2― ( 2ーァミノー 4一チアゾリル） — 2—メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 1ースノレ ホン羧ナトリ クム （シン異性体）が得られる。
I R V ca- ! ; 3 4 2 5 , 3 3 0 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 0 ,
1 0 5 0.
NMR (de-DMSO， ppm ) ； L 9 4 ( s ,— OCOCHs ), 3.7 8 ( 一 5 S—
1 ( d. d , J - 45 ， 8 Hz ， C3 - H , 6.6 δ ( s , δχΗ ) , 7. 1 ( br. s , -NH，） ， S.2 ( d , J = 8 Hz , ~NHjC¾. ) .
実施例 5·
5 シス一 3—べンジルォキシカルボキサミ ドー 4一 ( 1ーメチルー 5一 テトラゾリルチオメチル）一 2—ォキソァゼチジン 1 5 0 ^の N ， N— ジメチルホルムアミ ド 2 ^溶液に、 ビリジン一無水琉黢コンプレックス
1 S 7 を加えて室温で2 4時間かきまぜる。 ビリジン一無水 酸コン ブレックス 7 0 ^を追加し、 さらに 2時間かきまぜる。 反応液にエーテ ,加えると?^は固化する- エーテル
0 ル 捨て、 新たにエーテルを加えて不溶物を洗浄し^通する 0 得られた 結晶は水 1 5 に溶かし、 遇して 液をダウエックス 5 0 WNa 型樹 脂に通す。 出液を凍結乾燥したものを水5^に溶かし、 アンバーライ ト XAD— Πカラムクロマトグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 · シス一 3—べンジルォキシカルボキサミ ドー 4一 ( 1ーメチノレー 5—テ 5 トラゾリルチオメチル）一 2—ォキソァゼチジン一 1ースルホン酸ナト リクムか *得られる。
I R V c«- 1 ； 3 3 0 0 , 1 7 7 5 , 1 6 9 0 , 1 0 5 5 .
Figure imgf000055_0001
NMR ( d,— DMSO ,ppm) ； 8 7 ( s ， 一 NCH3 ) , 3· 8 43 ( m , C4— Ηと一 CH2S—） , 4 9 6 ( d . d , J = 5 , 1 0 Hz , C3 0 -H ) , 5. 1 ( S ,— CH20—） ， 7. 3 5 ( s , -CeHs ) , & 1 β (d , J =l 0 Hz , -NH )o 実施例
シス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリノレ ）一 2— メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 3—力ノレボン鼓5 メチルエステノレ (アンチ具拌体 ) 2 0 2 ?の N ， Ν—ジメチ /レホル
， A ミ ト * 8· 5 溶液に、 ピリジン一無水硫酸コンプレックス 1 5 9 ffl?を加え て室温で 4日間かきまぜる。 ビリジン一無水 ^コンプレックス 8 0 を追加しさらに 1日かきまぜる。 エーテル5 0 «£を加えると不溶の飴状 物が生じる。 上澄みのエーテル層を捨て新たにエーテルを加えて不溶物 を洗浄する。 再びエーテル層を捨て、 不溶の飴状物を水 δ ^に溶かす。 過して 液をダクエックス 5 0 WNa型樹脂に通す。 溶出液を凍結乾 燥したものを少量の水に溶かし、 アンパーライ ト XAD— Πカラムクロ
2_^/ マトグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 シス一 3—〔 2^口 o ァセタミ ドー 4一チアゾリノレ ）一 2—メ トキシィ ミノアセタミ ド〕一 4 ーメ トキシカノレポニノレー 2—ォキソァゼチジン一 1ースノレホン ナト リ クム（アンチ異性体）が得られる。
I R V K¾ en- 1 ； 1 7 6 0 , 1 6 7 0 , 1 040.
NMR ( de-DMSO , ppm)； 8.6 9 ( s , -COOCH3) , 9 8 ( S ， NOCH3 ) ', 43 5 ( s ， C^-CH:-) , 44 9 ( d , J = 6Hz, C*-H ) , 5.4 1 ( d . d , J = 6 , 9 Hz , C3— H ) , 7.9 9 ( s ,
Figure imgf000056_0001
実施例 7, シス一 3—！： E— ( 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリノレ )一 2— メ トキシィ ミ /ァセタミ ド〕一 4ーメ トキシカノレポニノレー 2ーォキソァ ゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リウム（アンチ具 体 ) 8 5 ^の水溶液 に、 氷冷下かきまぜ がらモノメチルジォカルパミン酸ナト リクム 2 1 ^を加える。室温で 1時間かきまぜた後モノメチルジチォカルパミ ン酸ナト リ ウム 7 を追加する。 さらに 1時間かきまぜた後、 反応液を 過し、 7 をエーテルで ¾浄する。 水層をアンバーライ ト XAD— Π カラムクロマトグラフィーて精製した後凍拮乾燥すると、 シス一 3—〔
· 2 - ( J
2—アミノー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 4一 ーメ トキシカノレホ*ニノレー 2—ォキソァゼチジン一 1ースノレホン ナト リ クム（アンチ異性体）が得られる。
R ν KB
ma: « - 1 ; 1 7 6 0 , 1 0 5 0
NMR (de— DMSO , ppm) ; 1 6 8 ( s ,— COOCH3 ) , 3.9 2 ( s ， =NOCH3 ) , 44 6 ( d , J = 6 Hz , C«-H) , 5. S 6 ( d . d , J = 6 , 8 Hz , C3— H ) , 7. 0 3 ( br. s , -NH2)， 7.3 8 ( s， S R
Figure imgf000057_0001
実施例 a
シス一 3—フエニノレアセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一カ ボ ン酸メチノレエステル 1 1 2 ^の N , N—ジメチノレホルムア ミ ド 3· 5 溶 液に、 ビリジン一無水硫酸コンプレックス 1 δ 9 Wを加えて室 ¾で 5日 間かきまぜる。 ビリジン一無水 酸コンプレックス 8 0 «ίを追 ¾3し、 さ らに 1日かきまぜる。 反応液にエーテル 5 0 ^を加えるとァメ状物が析 出する。 デカンテーシヨンによ エーテルを除き、 新たにエーテルを加 えてァメ状物を洗浄する。 再びエーテルを捨て、 ァメ状物を水 5 に溶 かす。 過して 液をダウエックス 5 0 WNa型樹脂に通す。 溶出液を 凍結乾燥したものを少量の水に溶かし、 アンバーライ ト XAD— Πカラ ムク πマトグラフィ一で精製した後滾結乾燥すると、 シス一 4一ァセト キシメチノレー 3—フエニノレアセタ ミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 1ース ルホン駿ナト リ クムが得られる。
I R V ; 1 7 7 0 , 1 7 4 0 , 1 6 5 0 , 1 2 5 5 ,
1 0 5 5.
NMR ( de— DMSO ， ppm ) ； 4 6 ( CH2COと OCH3 ) , 4 3 9
( d , J = 6 Hz ) , 5. 2 5 ( d . d , J = 6 , 8 Hz-) , 7.2 4 (s ,,Z C«Hs) , a 8 2 ( d ， CONH )。
例 9·
シス一 4ーァセタ ミ ト'メチクレー S一フエニノレアセタ ミ ドー 2—ォキソ ァゼチジン 30 ^の N， N—ジメチルァセタミ ト · 7 溶液に、 ビリジ ンー無水硫酸コンプレックス 5 を: ¾3えて室疆で6 9時間かきまぜる。 反応液にヱ一テル 3 5 ^を¾えると、 ァメ状物が析出する。デカンテ一 シヨンによ]?エーテルを除き、 新 にェ一テルを加えァメ状物を洗净す る。 再びエーテルを捨てァメ状 を水 1 «に溶かす。 通して 液をダ クエックス 50 WNa望樹脂に itす。 溶出液を凍結乾燥したものを少量 の水 溶かし、 アンパーライ ト XAD— Πカラムクロマトグラフィーで 精製した後凍結乾燥すると、 シス一4一ァセタ ミ ドメチルー 3—フエ二 ノレァセタミ ド一 2—ォキソァゼチジン一 1ースルホン酸ナト リクムが得 ゥ 7乙 Oo
I V ca-l ; 3 4 0 0 (ljr) , 1 7 6 0 , 1 6 4 0 , 1 5 1 5 , 1 2 5 5 , 1 0 5 0.
NMR (D20， ppm) ； L 9 1 ( s ， COCH3) , a 5 2 ( d , J = 6
Hz , CHzN ) , a 6 8 C s , CH2CO ) , 43 7 ( d . d , J = 5.5, 6 Hz , C*— H ) , 5. 1 ( d , J = 5.5 H z , Cs -H ) , 7.3 8,( m,
CeHs ) o
産 ¾Jiの利用可能性
1ースルホー 2—ォキソァゼチジン誘導体（ I ：)は、 優れた抗菌活性 よび /3—ラクタマ一ゼ S害作 Sを有して 、 人 、よび犬、 、 牛、 馬、 マウス、 モルモッ ト等を合む唷 L動物のグラム一陽拄または陰拦 菌によって引 gされる ® 症の ¾療剤として、 動^周飼料、 工業^水の 防腐剤としてある は ¾生§具の消毒剤として、 さらに —ラクタム系
- 抗生物質と併用することによ 該抗生物質の分解防 として利用され
O

Claims

請 求 の 範 囲
式
Figure imgf000060_0001
〔式中、 ： は炭素原子に いて結合する有接 基を、
R1はァシル化されまえは^されて てもよ ぃァミノ基を、 Xは水素原子またはメトキシ基を示す。 〕で表わされる
1 ースルホー 2一ォキソァゼチジン誇導体。
2. 式
Figure imgf000060_0002
〔式中、 Rは炭素原子に て結合する有檨残基を、 R1はァシル化され または保護されていてもよ アミノ基を、 Xは水素原子またはメ トキシ 基を示すつ 〕で表わされる化合钧をスルホン化することを特煢とする式
(A"N、 S03H 〔式中の記号は前記と同意義つ 〕で表わされる 1 —スルホー 2—ォキソ ァゼチジン誘導体の裂造法 0
Figure imgf000060_0003
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IL64315A IL64315A (en) 1980-12-05 1981-11-19 1-sulfo-oxoazetidine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
AU77829/81A AU557689B2 (en) 1980-12-05 1981-11-25 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives
HU813577A HU194870B (en) 1980-12-05 1981-11-26 Process for preparing 1-sulfo-2-oxo-azetidine derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds
CS818834A CS253565B2 (en) 1980-12-05 1981-11-30 Method of 1-sulpho-2-oxoazetidine preparation
NO814112A NO160577C (no) 1980-12-05 1981-12-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielt aktive eller beta-laktamaseinhiberende 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater.
DK534481A DK534481A (da) 1980-12-05 1981-12-02 Fremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfo-2-oxoazetidinderivater
FI813852A FI81085C (fi) 1980-12-05 1981-12-02 Foerfarande foer framstaellning av nya, farmaceutiskt aktiva 1-sulfo-2-oxoazetidinderivat.
YU2810/81A YU43051B (en) 1980-12-05 1981-12-02 Process for preparing 1-sulfo-2-oxo-azetidine derivatives
SU813364401A SU1396962A3 (ru) 1980-12-05 1981-12-02 Способ получени 1-сульфо-2-оксоазетидиновых производных или их солей,или сложных эфиров
JP56194311A JPS57131758A (en) 1980-12-05 1981-12-02 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative, its preparation and use
US06/326,938 US4822788A (en) 1980-12-05 1981-12-03 1-sulfo-2-oxozetidine derivatives and their product ion
BR8107866A BR8107866A (pt) 1980-12-05 1981-12-03 Derivados de 1-sulfo-2-oxoazetidina,sua producao e uso
US06/326,937 US4550105A (en) 1980-12-05 1981-12-03 1-Sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
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SE8107274A SE457256B (sv) 1980-12-05 1981-12-04 1-sulfo-2-oxazetidinderivat med antimikrobiella och beta-laktamasinhiberande egenskaper, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk komposition daerav
ZW294/81A ZW29481A1 (en) 1980-12-05 1981-12-04 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives their production and use
LU83819A LU83819A1 (fr) 1980-12-05 1981-12-04 Derives 1-sulfo-2-oxoazetidine,leur procede de preparation et leur utilisation dans des compositions anti-microbiennes
EP81110155A EP0053816B1 (en) 1980-12-05 1981-12-04 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives, their production and use
NZ199167A NZ199167A (en) 1980-12-05 1981-12-04 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives and pharmaceutical compositions
AT0520881A AT378768B (de) 1980-12-05 1981-12-04 Verfahren zur herstellung von neuen 1-sulfo-2-oxoazetidin-derivaten
ZA818444A ZA818444B (en) 1980-12-05 1981-12-04 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives,their production and use
BE206752A BE891366A (fr) 1980-12-05 1981-12-04 Derives 1-sulfo-2-oxoazetidine, leur procede de preparation et leur utilisation dans des compositions anti-microbiennes
GR66688A GR76368B (ja) 1980-12-05 1981-12-04
GB8136619A GB2091724B (en) 1980-12-05 1981-12-04 Sulpho-oxoazetidines
DE19813148021 DE3148021A1 (de) 1980-12-05 1981-12-04 1-sulfo-2-oxoazetidin-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung
ES507715A ES8303328A1 (es) 1980-12-05 1981-12-04 Procedimiento para preparar derivados de 1-sulfo-2-oxoazetidina .
IE2860/81A IE53314B1 (en) 1980-12-05 1981-12-04 Sulfo-2-oxoazetidine derivatives their production and use
DE8181110155T DE3176731D1 (en) 1980-12-05 1981-12-04 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives, their production and use
NL8105470A NL8105470A (nl) 1980-12-05 1981-12-04 1-sulfo 2-oxoazetidinederivaten, alsmede bereiding en toepassing daarvan.
CH7787/81A CH657610A5 (de) 1980-12-05 1981-12-04 1-sulfo-2-oxoazetidin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.
IT25464/81A IT1139919B (it) 1980-12-05 1981-12-04 Derivati dell'1-sulfo-2-ossoazetidina,loro produzione ed impiego
FR8122775A FR2495613B1 (fr) 1980-12-05 1981-12-04 Derives 1-sulfo-2-oxoazetidine, leur procede de preparation et leur utilisation dans des compositions antimicrobiennes
AT81110155T ATE33981T1 (de) 1980-12-05 1981-12-04 1-sulfo-2-azetidinon-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung.
PT74088A PT74088B (en) 1980-12-05 1981-12-04 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives their production and use
GR66689A GR77295B (ja) 1980-12-05 1981-12-04
KR1019810004760A KR890000226B1 (ko) 1980-12-05 1981-12-05 1-술포-2-옥소아제티딘 유도체의 제조방법
PCT/JP1981/000369 WO1982002043A1 (en) 1980-12-05 1981-12-05 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
PH26590A PH25221A (en) 1980-12-05 1981-12-07 Sulfo-2-oxoazetidine
US06/405,592 US4675397A (en) 1980-12-05 1982-08-05 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
ES516254A ES516254A0 (es) 1980-12-05 1982-10-06 "un metodo de producir derivados de 1-sulfo-2-oxoazetidina".
CS827585A CS253572B2 (cs) 1980-12-05 1982-10-25 Způsob přípravy 1-sulfo-2-oxoazetidinu
SU833556253A SU1484294A3 (ru) 1980-12-05 1983-02-15 Способ получени производных 1-сульфо-2-оксоазетидина, или их солей щелочных металлов, или сложных эфиров
AR293082A AR240171A1 (es) 1980-12-05 1983-05-19 Procedimiento para obtener derivados de 1-sulfo-2-oxo-azetidina y sus sales y esteres farmaceuticamente aceptable.
US06/499,802 US4782147A (en) 1980-12-05 1983-05-31 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
YU01429/83A YU142983A (en) 1980-12-05 1983-06-30 Process for making derivatives of 1-sulpho-2-oxoazetidyne
AT0164784A AT381932B (de) 1980-12-05 1984-05-18 Verfahren zur herstellung neuer 1-sulfo-2-oxoazetidin-derivate
US06/741,741 US4665067A (en) 1980-12-05 1985-06-05 1-Sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
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YU (2) YU43051B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3239157A1 (de) * 1981-10-23 1983-05-05 Roussel Uclaf Derivate der 3-amino-2-azetidinon-1-sulfonsaeure, ihre herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungen

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ196202A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type)
EP0048953B1 (en) * 1980-09-29 1988-03-09 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Beta-lactam antibiotics
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
US4675397A (en) * 1980-12-05 1987-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4782147A (en) * 1980-12-05 1988-11-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4673739A (en) * 1980-12-05 1987-06-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4572801A (en) * 1981-04-30 1986-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
EP0187355A1 (en) * 1981-09-23 1986-07-16 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Process for preparing beta-lactam antibiotics
FR2538389B2 (fr) * 1981-10-23 1986-05-16 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine-1-sulfamique, nouveau procede de preparation de produits optiquement actifs, application des nouveaux produits comme medicaments et produits necessaires a leur preparation
GB2151628B (en) * 1981-10-23 1986-05-21 Roussel Uclaf Azetidine intermediates
FR2558467B2 (fr) * 1981-10-23 1987-03-20 Roussel Uclaf Nouveau produit derive de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, son procede de preparation, son application comme medicament et un produit intermediaire necessaire a sa preparation
IL67451A (en) * 1981-12-25 1987-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd 4-cyano-2-azetidinones and production thereof and process for the preparation of 4-carbamoyl-2-azetidinones using them
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
JPS58210060A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd ２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
EP0096296B1 (de) * 1982-06-03 1987-07-29 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate
DE3377061D1 (en) * 1982-06-03 1988-07-21 Hoffmann La Roche Process for the preparation of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives
JPS5916888A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Takeda Chem Ind Ltd １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法
US4939253A (en) * 1982-08-04 1990-07-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs
US4681937A (en) * 1982-09-27 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters
JPS5982359A (ja) * 1982-11-02 1984-05-12 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ４（Ｒ）配位光学活性β−ラクタム化合物の製法
US4502994A (en) * 1982-12-09 1985-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Enantiomeric synthesis of 3-amino-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidonone-1-sulfate
FR2539128A1 (fr) * 1983-01-10 1984-07-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 3-amino 2-oxoazetidine comportant en position 1 un radical heterocyclique azote, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation
US4652651A (en) * 1983-05-31 1987-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine carboxylic acid intermediates via catalytic ester cleavage
US4501697A (en) * 1983-06-17 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4751299A (en) * 1983-11-18 1988-06-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active β-lactams and method of their production
US4680391A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4918185A (en) * 1984-05-22 1990-04-17 Eli Lilly And Company Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor
US4771135A (en) * 1984-05-22 1988-09-13 Eli Lilly And Company Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor
US4883869A (en) * 1984-12-20 1989-11-28 The Upjohn Company Novel beta-lactams containing amino acid substituents
US4824537A (en) * 1985-02-06 1989-04-25 Rikagaku Kenkyusho Working substances used in laser isotope separation and method of laser isotope separation
US5006650A (en) * 1987-02-11 1991-04-09 The Upjohn Company Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics
AU600094B2 (en) * 1987-02-27 1990-08-02 Upjohn Company, The Antibiotic 2- azetidinones have pyrid -4- one 2-yl- carbonylamino-1-imidazolid-2-one-3-yl sulfonylaminocarbonyl groups at N-1
CA1317298C (en) * 1987-03-03 1993-05-04 Upjohn Company (The) Antibiotic sulfonylaminocarbonyl activated .beta.-lactams
US5015737A (en) * 1987-07-22 1991-05-14 The Upjohn Company Therapeutically useful beta-lactams
US4885362A (en) * 1988-06-06 1989-12-05 Eli Lilly And Company Azetidinone intermediates for 1-carba(dethia)caphalosporins
US5180719A (en) * 1988-10-24 1993-01-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl lactam esters
US5491139A (en) * 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
EP0366189A3 (en) * 1988-10-24 1992-01-02 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial lactam-quinolones
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
US5273973A (en) * 1988-10-24 1993-12-28 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl esters
US5093029A (en) * 1989-08-11 1992-03-03 Atochem North America, Inc. Breaking emulsions of alkanesulfonyl chlorides in aqueous hydrochloric acid
JPH05506033A (ja) * 1990-04-18 1993-09-02 ノーウィッチ、イートン、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド 抗微生物性キノロニルラクタム類
US5478846A (en) * 1990-06-07 1995-12-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia
CA2084082C (en) * 1990-06-07 2002-03-19 Albert A. Carr 1-pyperidinyl alkanoylarysulfonamide derivatives
ES2049638B1 (es) * 1992-05-13 1994-12-16 Univ Pais Vasco Procedimiento para la preparacion de compuestos beta-lactamicos homoquirales.
CA2212356A1 (en) * 1995-03-31 1996-10-17 Synphar Laboratories, Inc. Novel 4-substituted-3-peptidyl-azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase inhibitor
US5840733A (en) 1996-07-01 1998-11-24 Redcell, Canada, Inc. Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes
AU4133697A (en) * 1996-09-23 1998-04-14 Synphar Laboratories, Inc. 3,4-disubstituted azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase regulators
US7138419B2 (en) * 2000-12-27 2006-11-21 Corus Pharma, Inc. Process for manufacturing bulk solutions and a lyophilized pure α-aztreonam lysinate
CA2708703C (en) 2000-12-27 2012-12-04 Alan Bruce Montgomery Inhalable aztreonam for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections
US7214364B2 (en) * 2000-12-27 2007-05-08 Corus Pharma, Inc. Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections
AU2002322247A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-17 Chirologix Pharmaceutical Inc. Antibacterial oxazinones and methods for their use and synthesis
WO2003018565A1 (en) * 2001-08-29 2003-03-06 Chirologix Pharmaceuticals Inc. Method for synthesizing oxazinones
US20050005101A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-06 Yenduri Bhargava K. Kernel cryptographic module signature verification system and method
CA2711957C (en) 2007-10-11 2019-03-19 The Regents Of The University Of California Use of inhibitors of n-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase as anti-inflamatory medicaments
WO2014144836A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Carbamate derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors
WO2014144547A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Amide derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors
CN106164072B (zh) 2014-03-24 2019-10-01 诺华股份有限公司 用于治疗细菌感染的单环内酰胺有机化合物
EA037569B1 (ru) 2015-09-23 2021-04-15 Новартис Аг Соли монобактамного антибиотика и их применение
CN111094281B (zh) 2017-08-02 2023-08-29 诺华股份有限公司 用于制备单内酰胺抗生素的化学方法及其中间体
CN112225720A (zh) * 2020-11-10 2021-01-15 吴仁涛 一种噻吩-2-乙酰氯的生产方法
CN112480024A (zh) * 2020-12-11 2021-03-12 山东金城医药化工有限公司 生产氨噻肟酸反式异构体的方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200572A (en) * 1975-09-03 1980-04-29 Smithkline Corporation Substituted azetidinones
JPS6046955B2 (ja) * 1977-12-30 1985-10-18 武田薬品工業株式会社 抗生物質ｇ−６３０２
JPS5549394A (en) * 1978-10-03 1980-04-09 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic substance sb-72310
US4260627A (en) * 1978-10-24 1981-04-07 Merck & Co., Inc. 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
CA1242188A (en) * 1979-06-08 1988-09-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production
EP0021678B1 (en) * 1979-06-08 1984-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives, their production and pharmaceutical compositions thereof
JPS55164672A (en) * 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Azetidine derivative and its preparation
PL126840B1 (en) * 1980-02-07 1983-09-30 Squibb & Sons Inc Method of obtaining new beta-lactams
NZ196202A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type)
EP0048953B1 (en) * 1980-09-29 1988-03-09 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Beta-lactam antibiotics
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
CA1181075A (en) * 1981-07-13 1985-01-15 David M. Floyd CRYSTALLINE ANHYDROUS FORM OF [3-S-[3.alpha.(Z),4 .beta.]]-3-[[(2-AMINO-4-THIAZOLYL) [(1-CARBOXY-1-METHYLETHOXY)IMINO]ACETYL] AMINO]-4-METHYL-2-OXO-1-AZETIDINESULFONIC ACID
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation
US4502994A (en) * 1982-12-09 1985-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Enantiomeric synthesis of 3-amino-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidonone-1-sulfate
US4501697A (en) * 1983-06-17 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
No relevant documents have been disclosed. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3239157A1 (de) * 1981-10-23 1983-05-05 Roussel Uclaf Derivate der 3-amino-2-azetidinon-1-sulfonsaeure, ihre herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
ES8400400A1 (es) 1983-10-16
EP0053816B1 (en) 1988-05-04
FR2495613B1 (fr) 1985-08-09
BE891366A (fr) 1982-06-04
BR8107866A (pt) 1982-09-08
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US4550105A (en) 1985-10-29
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AR240171A1 (es) 1990-02-28
CH657610A5 (de) 1986-09-15
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NO160577B (no) 1989-01-23
NO814112L (no) 1982-06-07
IL64315A (en) 1988-04-29
LU83819A1 (fr) 1982-05-07
AU557689B2 (en) 1987-01-08
AT378768B (de) 1985-09-25
WO1983001063A1 (en) 1983-03-31
NO160577C (no) 1989-05-03
DE3176731D1 (en) 1988-06-09
WO1982003859A1 (en) 1982-11-11
DE3148021A1 (de) 1982-10-21
IT8125464A0 (it) 1981-12-04
IL64315A0 (en) 1982-02-28
WO1983000689A1 (en) 1983-03-03
GR77295B (ja) 1984-09-11
FI81085C (fi) 1990-09-10
PT74088B (en) 1983-05-23
YU142983A (en) 1986-08-31
FR2495613A1 (fr) 1982-06-11
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IE53314B1 (en) 1988-10-12
NL8105470A (nl) 1982-07-01
PH25221A (en) 1991-03-27
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YU43051B (en) 1989-02-28
YU281081A (en) 1983-12-31
EP0053816A1 (en) 1982-06-16
FI813852L (fi) 1982-06-06
ES8303328A1 (es) 1983-02-01
US4822788A (en) 1989-04-18
GB2091724A (en) 1982-08-04
SE457256B (sv) 1988-12-12
WO1982002043A1 (en) 1982-06-24
ES516254A0 (es) 1983-10-16
US4665067A (en) 1987-05-12

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