CN111094281B

CN111094281B - 用于制备单内酰胺抗生素的化学方法及其中间体

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Publication number: CN111094281B
Application number: CN201880050081.2A
Authority: CN
Inventors: 陈礼科; 张志明; 费仲波; 蒋群; 李磊; 李斌; T·鲁赫; 王浩; 伍全兵
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2017-08-02
Filing date: 2018-08-01
Publication date: 2023-08-29
Anticipated expiration: 2038-08-01
Also published as: US20200239461A1; US11414411B2; AU2018311521A8; EP3661933A2; JP2020529398A; CA3063649A1; AU2018311521A1; WO2019026004A2; WO2019026004A3; JP7235718B2; AU2018311521B2; ES2912656T3; CN111094281A; EP3661933B1

Abstract

本发明提供了合成1‑(((Z)‑(1‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)‑2‑氧代‑2‑(((3S,4R)‑2‑氧代‑4‑((2‑氧代噁唑烷‑3‑基)甲基)‑1‑磺基氮杂环丁烷‑3基)氨基)亚乙基)氨基)氧基)环丙烷羧酸(本文也称作化合物X)或其盐或其溶剂化物、包括其水合物和/或其中间体的方法，和中间体在制备化合物X中的用途。特别地，该方法涉及使用动态动力学拆分(DKR)和不对称催化还原制备化合物X，由此提供得到1‑(((Z)‑(1‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)‑2‑氧代‑2‑(((3S,4R)‑2‑氧代‑4‑((2‑氧代噁唑烷‑3‑基)甲基)‑1‑磺基氮杂环丁烷‑3‑基)氨基)亚乙基)氨基)氧基)环丙烷羧酸(化合物X)的改进路线，以及包含所述化合物、包括化合物X的精氨酸盐、钠盐和水化固体形式的组合物。

Description

用于制备单内酰胺抗生素的化学方法及其中间体

发明领域

本发明涉及用于制备单内酰胺(monobactam)抗生素1-(((Z)-(1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氧代-2-(((3S,4R)-2-氧代-4-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-1-磺酸基氮杂环丁烷-3-基)氨基)亚乙基)氨基)氧基)环丙烷羧酸(化合物X)或其盐或其溶剂化物、包括其水合物的方法、工艺步骤和中间体。本发明还涉及用于这类方法的中间体。

背景

在过去的几十年中，抗微生物剂耐药性的频率及其与严重感染性疾病的关系以惊人的速度增加。医院病原体之间耐药性的不断增加尤其令人不安。在美国每年发生的超过200万(医院获得性)感染中，有50-60％由细菌的抗微生物-抗药菌株引起。对常用抗菌剂的高耐药率增加了与医院交叉感染有关的发病率、死亡率和成本。在美国，认为医院交叉感染每年导致或造成超过77,000人死亡，并且每年花费约50至100亿美元。

革兰氏阴性耐药的重要原因包括肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)和奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)中广谱的13-内酰胺酶(ESBL)、丝氨酸碳青霉烯酶(KPC)和金属-13-内酰胺酶(例如NDM-1)；肠杆菌属(Enterobacter)种类和弗氏柠檬酸细菌(Citrobacter freundii)中的高水平第三代头孢菌素(AmpC)13-内酰胺酶耐药性，以及在假单胞菌属(Pseudomonas)、不动杆菌属(Acinetobacter)和寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)中观察到的多药耐药基因。由于对多种抗菌剂具有抗性的细菌菌株的存在，使抗菌剂抗性问题更加复杂。例如，携带NDM-1金属-13-内酰胺酶的肺炎克雷伯氏菌通常在携带NDM-1的同一质粒上携带另外的丝氨酸-13-内酰胺酶。

因此，需要新的抗菌剂、特别是对现存的耐药微生物有效或对发生新的细菌耐药敏感性较低的抗菌化合物。本文称作化合物X的单内酰胺抗生素主要对革兰氏阴性菌有效，包括显示对另外的单内酰胺菌素具有抗性的菌株。

本发明涉及用于制备单内酰胺抗生素化合物X及其中间体的方法。

更具体地，本发明涉及用于制备化合物X的方法，

该化合物也称作1-(((Z)-(1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氧代-2-(((3S,4R)-2-氧代-4-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-1-磺酸基氮杂环丁烷-3-基)氨基)亚乙基)氨基)氧基)环丙烷羧酸或其盐或其溶剂化物，包括其水合物。

专利申请号PCT/US2015/022011描述了某些单内酰胺抗生素。可以使用PCT/US2015/022011、特别是实施例22和PCT/CN2016/099482中公开的方法制备化合物X。

这些方法的缺点在于它们表现出大量的处理步骤和中间氮保护/脱保护步骤，从而降低了总收率和效率。此外，这些过程需要在该过程中进行若干色谱纯化步骤。我们已经发现，如以往以生产规模制备的化合物X的制备存在许多缺点，特别是不良的处理特性。

因此，研发不存在这些缺点的一些或全部、用于生产化合物X的可替代或改进的方法是有益的。

简述

因此，本发明涉及在较短时间内、以改进的更经济的和简化的方式合成化合物X的新方法。特别地，与在先专利申请PCT/US2015/022011和PCT/CN2016/099482中公开的路线相比，新的改进方法提供的制造优势在于在合成化合物X的最终步骤中消除了对氮保护基的需求。因此，在第一个方面，本发明提供了简洁的最终阶段而无需保护基团。本发明的特定方面可用于制备化合物X或其盐或其溶剂化物，包括其水合物，以及有用的中间体，如式(VIIc)、(IV)、(III)、(II)、(I)的化合物，特别是式(IA)化合物，以及化合物4、22、2A。

本发明的第一个方面提供了用于制备化合物X或其盐或其溶剂化物、包括其水合物的方法，包括使式22化合物或其盐与式2A化合物或其盐反应的步骤：

本发明的第二个方面提供了用于制备化合物22或其盐的方法，包括使式(IB)化合物与式21化合物在溶剂与碱和偶联剂存在下反应的步骤，

其中M⁺为氢或成盐阳离子。

根据本发明的另一个方面，提供了用于制备化合物X或其盐或其溶剂化物、包括其水合物的方法，包括由式21和(IB)化合物制备化合物22或其盐的过程，和使化合物22与化合物2A反应。

根据本发明的另一个方面，提供了制备式(IV)化合物的方法，

包括在不对称还原条件下还原式(VII)化合物的步骤，产生式(VIIc)化合物或其盐，

其中PG为氮保护基，R为支链或直链C₁-C₇烷基、苄基、C₁-C₄-烷氧基取代的苄基，且X选自卤化物、羧酸盐和磺酸盐。

根据本发明的另一个方面，提供了制备式(I)化合物的方法，

包含制备式(IV)的化合物或其盐的过程，还包括下列步骤：

(iv)将式(IV)的化合物转化成式(III)的化合物，

其中PG为氮保护基，LG为-SO₂T，其中T选自C₄F₉、CF₃、F、C₆H₄CH₃、CH₃、C₆H₆；

(v)使式(III)化合物在溶剂中与碱反应，然后添加卤代磺酸、优选氯磺酸和成盐试剂，产生式(II)的化合物，

其中M⁺为氢成盐阳离子，且LG和PG如对式(III)化合物所定义，

(vi)使式(II)化合物在溶剂中与碱反应，优选在流动制备条件下，产生式(I)的化合物。

根据本发明的另一个方面，提供了用于制备化合物X或其盐或其溶剂化物、包括其水合物的方法，包括制备式(I)化合物的过程。

根据本发明的另一个方面，提供了用于制备化合物X或其盐或其溶剂化物、包括其水合物的方法，该方法包括下列步骤：

(a-1)由制备/>

(b-1)由制备/>

(c-1)使与/>反应，形成化合物X。

(a-1)由制备/>

(b-1)由制备/>

(c)使与/>反应，形成/>

(d)用酸使式(4)化合物脱保护以除去R²，得到化合物X。

本发明的另一个方面提供了式(IV)化合物在制备化合物X或其盐或其溶剂化物、包括其水合物中的用途。

本发明的另一个方面提供了式(I)、优选式(IA)的化合物在制备化合物X或其盐或其溶剂化物、包括其水合物中的用途。

本发明的另一个方面为式(IV)的化合物，

其中PG为氮保护基。

本发明的另一个方面为式(VII)的化合物

其中R为支链或直链C₁-C₇-烷基、苄基、C₁-C₄-烷氧基取代的苄基，且X选自卤化物、羧酸盐和磺酸盐。

本发明的另一个方面为式(IV-B)的化合物，

其中R为支链或直链C₁-C₇-烷基、苄基、C₁-C₄-烷氧基取代的苄基，且R₃选自H、PG，其中PG为氮保护基。

本发明的另一个方面为式(IV-C)的化合物，

其中LG和PG如本文所定义，且Y选自H、SO₃ ^-M⁺，其中M⁺为氢或成盐阳离子。

本发明的另一个方面为式(IA)的化合物，

在另一个方面，提供了式(4)的化合物，

其中R²选自支链或直链C₁-C₇-烷基、苄基、C₁-C₄-烷氧基取代的苄基、CH(芳基)₂，优选R₂为CH(芳基)₂，更优选CH(C₆H₅)₂。

在另一个方面，提供了式(22)的化合物，

或其盐。

在另一个方面，提供了式(2A)的化合物

或其盐。

详细描述

将本发明用于生产如本文所定义的化合物X或其盐或其溶剂化物、包括其水合物和/或中间体的方法概括在方案1中。

本发明人已经令人惊奇地发现，可以无需在该方法的最终步骤中用氮保护基保护反应性氮官能团而组装化合物X，通过使式22化合物与式2A化合物反应，得到化合物X。因此，本发明提供了简化的最后阶段，无需保护基，且还减少了对用于纯化中间体的色谱法的需求。

因此，在另一个方面，本发明提供了在新的、创造性的合成化合物X的方法中为极为有用的中间体的化合物22，以及将化合物22转化成化合物X的方法。

方案1

由中间体22和2A制备化合物X

该部分涉及用于制备化合物X的方法，其中使式(22)化合物与式(2A)化合物反应。

因此，本发明的第一个方面涉及用于制备化合物X的方法，

包括使式22的化合物或其盐与式(2A)的化合物反应的步骤，如方案2中所定义。

方案2

使式22的化合物和式(2A)的化合物共同在适合的溶剂中反应。该反应优选在环境温度进行。用于该反应的适合的溶剂可以为任意极性溶剂。例如，该溶剂为选自如下的一种或多种：四氢呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、芳香烃、水、乙腈、醇溶剂、N-甲酰基吗啉、二甲亚砜(DMSO)、sulflane或其混合物。优选地，所述溶剂为二甲基乙酰胺(DMAc)。

方案2的反应优选通过在二甲基乙酰胺中使式22化合物和式2A化合物在环境温度反应并且在环境温度搅拌3天来进行。

因此，可以无需氮保护基来保护反应性氮官能团而组装化合物X。

由式(I)化合物制备化合物X

式22的化合物可以由式(IB)化合物和式21的化合物根据方案3制备。

在另一个方面，本发明涉及用于制备化合物22或其盐的方法，包括使用碱和偶联剂使式(IB)化合物与式21的化合物在溶剂存在下反应的步骤，其中M⁺为氢或形成药学上可接受的盐的阳离子。

在另一个方面，本发明涉及用于制备化合物X的方法，包括下列步骤：由式(IB)化合物和式21化合物制备式22化合物或其盐，并且使式22化合物或其盐与式(2A)的化合物反应。

在另一个方面，本发明涉及用于制备化合物X的方法，包括下列步骤：由式(IB)化合物和式21化合物制备式22化合物或其盐，并且使式22化合物或其盐与式(2A)化合物反应，其中式(IB)化合物由式(I)化合物、特别是式(IA)化合物制备。

方案3

因此，本发明的另一个方面提供了由式(IB)化合物制备化合物X的方法，其中式(IB)化合物由式(I)化合物制备，包括使式(I)化合物脱保护的步骤，其中PG为氮保护基，M⁺为形成药学上可解释的盐的阳离子。

式21的化合物可以根据已知的文献方法制备。式(I)化合物中的保护基(PG)在脱保护条件下被除去。取决于所采用的保护基，本领域技术人员将通过参考已知方法知晓如何去除保护基以获得游离胺NH₂基。这些内容包括参考有机化学教科书和文献方法。可以在选自以下的条件下除去保护基PG(例如叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、甲氧基羰基、乙氧羰基、烯丙氧羰基、苯氧羰基、甲酰基、乙酰基或苄基)：酸水解、碱水解、在催化剂和氢存在下还原。优选地，酸或碱或催化还原引起保护基的去除，但同时不引起化合物和中间体的化学降解。通常用于除去氮保护基的酸包括但不限于HF.吡啶、HF.三乙胺氟化铵、六氟异丙醇、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸或其组合。

优选地，式(I)化合物中的保护基为苄氧羰基(Cbz)。

优选地，通过在催化剂和氢存在下还原除去保护基。

用于进行式(I)化合物还原的催化剂为本领域技术人员选自一般教科书的任意催化剂。所述催化剂可以选自阮内镍、Pt/C、Rh/C、Pd/Al₂O₃、Pd/CaCO₃、RhCl(PPh₃)₃、Lindlar催化剂、PtO₂、Pd/C、[Rh(cod)(PPh₃)₂]⁺、[Ir(cod)(PCy₃)(Py)]⁺、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃、Zn、Fe、Sm、NiCl₂、Ni(OAc)₂、CoCl₂、ZrCl₄、TiCl₃。催化剂可以以约0.005mol％-约20.0mol％存在。典型地，催化剂可以以低于10.0mol％(至约0.005mol％)的量存在。

还原可以在溶剂如基于醇的溶剂中进行。基于醇的溶剂可以包含C₁-C₁₀醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇和丁醇)或其混合物或由其组成。

如方案3中所定义的式(I)化合物的脱保护优选在升压下进行，优选1巴-10巴，特别是1-2巴。式(I)化合物的还原优选通过将反应混合物在或接近环境温度下搅拌24小时进行，其中使用10mol％Pd/C，在氢气气氛中(1-2巴)，在甲醇存在下，产生式(IB)化合物。还原优选以选自如下的保护基PG进行：苄氧羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基和苄基。

用于形成式21化合物的盐的、由M⁺表示的基团的实例包括无机碱盐、铵盐、有机碱盐、碱性氨基酸盐。可以形成无机碱盐的无机碱包括碱金属(例如钠、钾、锂)和碱土金属(例如钙、镁)；可以形成有机碱盐的有机碱包括胺如环己胺、苄基胺、辛胺、乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、三乙胺、吗啉、吡咯烷、哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉；可形成碱性氨基酸盐的碱性氨基酸包括赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸和组氨酸。优选地，以M⁺代表的、用于形成式21化合物适合的盐的基团为铵离子，例如三-N-(C_1-4)烷基铵阳离子。优选地，该基团为三乙铵阳离子(Et₃NH⁺)。

式(IB)化合物和式21化合物共同在适合的溶剂中、在偶联剂和任选地碱存在下反应。该反应优选在环境温度进行。用于反应的适合的溶剂可以为任意极性溶剂。例如，所述溶剂为选自四氢呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、芳香烃、乙腈、2-甲基四氢呋喃(Me-THF)、水或其混合物的一种或多种溶剂。优选地，所述溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。

偶联剂应为本领域技术人员公知的或可以确定。例如，偶联剂可以为选自如下的一种或多种偶联剂：N,N′-羰基二咪唑、氯甲酸乙酯、2-乙氧基l-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、氯甲酸异丁酯、氯甲酸异丙烯酯、三甲基乙酰氯、2,4,6-三氯苯甲酰氯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸4-硝基苯酯、氰尿酰氯、草酰氯、二甲基甲酰胺/POCI₃(Vilsmeier试剂)、N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、有机磷试剂、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、2-溴-1-乙基-吡啶鎓四氟硼酸盐(BEP)、三(二甲基氨基)苯并***-1-基氧基磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、7-氮杂苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(AOP)。优选地，所述偶联剂为有机磷试剂、Vilsmeier试剂、CDMT。优选地，所述偶联剂为有机磷试剂，最优选为二苯基次膦酰氯。

当用于进行方案3的反应时的碱应为本领域技术人员公知的或可以确定。所述碱可以为例如碳酸钠(Na₂CO₃)、碳酸钾(K₂CO₃)、碳酸铯(Cs₂CO₃)、磷酸三钾(K₃PO₄)、磷酸三钠(Na₃PO₄)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(Et₃N)、乙酸钠(NaOAc)、乙酸钾(KOAc)、N-甲基吗啉(NMM)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或其混合物。该方法中优选的碱为一种或多种碱，其选自K₂CO₃、Cs₂CO₃、K₃PO₄、DIPEA、NMM、DMAP和Et₃N。最优选地，该反应在三乙胺存在下进行。

方案3的化合物22的合成优选通过下列步骤进行：在适合的溶剂如DMF中合并式21的化合物和二苯基次膦酰氯，且允许它们在适合的温度、例如约-20℃反应，其中搅拌至少约30min。使该混合物与式(IB)化合物和适合的碱如三乙胺合并。将该反应混合物在适合的温度、例如在环境温度搅拌约20h或直至认为反应完成。

式IV化合物的制备

该部分涉及用于制备式(IV)化合物的方法，其中通过在不对称还原条件下动态动力学拆分(DKR)，使式(VII)化合物反应，得到如本文所定义的式(VIIc)化合物或其盐。因此，本发明的该方面涉及用于制备式(IV)化合物的方法，

其中PG为氮保护基，包括在不对称还原条件下还原式(VII)化合物的步骤，产生式(VIIc)化合物或其盐，其富含一种对映体和非对映异构体，其中PG为氮保护基，R为支链或直链C₁-C₇烷基、苄基、C₁-C₄-烷氧基取代的苄基，且X选自卤化物、羧酸盐和磺酸盐，如方案4中所定义。

方案4

动态动力学拆分(DKR)描述在“Enantioselective Synthesis:The OptimumSolution",Partridge,J.J.和Bray,B.L.，Process Chemistry in the PharmaceuticalIndustry,(Gadamasetti,K.G.,Ed.)Marcel Dekker,New York,NY,1999,pp.314-315中。

方案4的不对称还原条件可以采用在氢存在下的手性过渡金属催化剂。

式(VIIc)化合物的对映体和非对映异构体选择性合成效率高度受到底物结构和反应条件的影响。这包括溶剂、温度和氢气压力的选择。因此，必须极为谨慎地选择反应条件用于将式(VII)化合物转化成式(VIIc)化合物，如方案4中所概括。

通过BINAP-钌(II)配合物和动态动力学拆分对官能化酮进行立体选择性氢化在Noyori等人,J.Am.Chem.Soc.1993,115,144-152中描述。例如，手性过渡金属催化剂可以是例如式L^*RuX₂的Ru(II)配体配合物，其中X₂为卤化物，优选氯化物或溴化物，L^*为手性配体并且可以具有(R)或(S)立体化学构型，这取决于得到产物的期望的立体化学构型。式L^*RuX₂的Ru(II)配合物也可以原位合成，例如通过式RuX₂[溶剂]或[RuX₂(溶剂)]₂的钌配合物的配体交换，其中溶剂是例如可交换的配体溶剂，例如苯、甲基异丙基苯。配体可以是例如但不限于BINAP、CHIRAPHOS、SYNPHOS、BnDPAE、TsDPEN、C₆F₅SO₂DPEN、CF₃SO₂DPEN、N-三氟甲磺酰基-1,2-环己二胺。本领域技术人员将容易理解，根据所得产物的期望立体化学结构，该手性配体需要何种立体化学构型。优选地，对于生成化合物(VIIc)的反应，配体为(S)-BINAP。优选地，手性过渡金属催化剂为(S)-BINAPRuCl₂。

本反应的发明人发现，动态动力学拆分和在(S)-BINAPRuCl₂存在下的不对称氢化导致以高对映选择性和非对映选择性产生(VIIc)的氨基醇型化合物，由此有助于该方法的总效率和本发明式(VIIc)的中间体化合物的高光学纯度。

进行式(VII)化合物在(S)-BINAPRuCl₂存在下的不对称氢化，其具有高化学转化率，且期望的非对映异构体VIIIc:VIId的de为97.6％和大于99.5％的ee。

因此，以高对映体选择性和非对映异构体选择性生产式(VIIc)的氨基醇化合物促进了该方法的总效率，并且提供了中间体式(VIIc)化合物的高光学纯度，同时由再利用的手性催化剂配体衍生期望的绝对立体化学，而无需使用对映体纯的原料。

因此，在另一个方面，本发明提供了式(VIIc)的化合物，其为制备化合物X中极为有用的中间体。

在一个优选的方面，如方案4中所定义的不对称还原采用(S)-BINAPRuCl₂和氢，得到式(VIIc)的化合物。

通常加热该反应混合物。可以在反应中使用的适合的溶剂为例如二氯甲烷、醇溶剂或其混合物。

方案4的反应优选通过在高压反应器中使外消旋式(VII)的化合物在二氯甲烷中与(S)-BINAPRuCl₂在氢(2.1±0.1MPa)存在下、在40±5℃反应24h来进行。

在一个实施方案中，本发明提供了用于制备式(IV)化合物的方法，包括在不对称还原条件下还原式(VII)化合物的步骤，产生式(VIIc)化合物或其盐。

本发明的另一个方面提供了用于制备式(IV)化合物的方法，其概括在方案5中，该方法包括在不对称还原条件下还原式(VII)化合物的步骤，产生式(VIIc)化合物或其盐，且还包括保护式(VIIc)化合物中的NH₂基团的步骤，产生式(VIIe)化合物，然后使式(VIIe)化合物与氨源反应，得到式(IV)的化合物。

方案5

在另一个步骤中，使式(VIIc)化合物与如本文所定义的适合于引入氮保护基的试剂在溶剂中在碱存在下反应。用于该保护步骤的适合的试剂和条件为本领域众所周知。该反应优选在环境温度进行。可以用于该反应的适合的溶剂为例如水、甲苯、醇溶剂或其混合物。可以用于该反应的适合的碱为例如金属碳酸氢盐、金属碳酸盐和金属氢氧化物。

如方案5所定义的步骤(ii)的反应优选通过使式(VIIc)化合物在甲苯和水的混合物中、在0-5℃的温度与氯甲酸苄酯(CbzCl)在碱如NaHCO₃存在下反应来进行。优选将得到的反应混合物在25-35℃搅拌18-25h或直至反应基本上完成。

在进一步的步骤中，使式(VIIe)化合物与氨源反应生成式(IV)的化合物。该反应优选在溶剂中进行。优选加热该反应体系。用于该反应的适合溶剂可以是任何极性溶剂。例如，该溶剂为选自如下的一种或多种：四氢呋喃(THF)、醇溶剂、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、芳香烃或其混合物。用于进行如方案5所定义的反应的氨源可以是本领域技术人员已知的任何氨源。用于该反应的适合的氨源包括但不限于氨(NH₃)、碳酸氢铵(NH₄HCO₃)、氯化铵(NH₄Cl)、氮化镁(Mg₃N₂)。氨任选地为气态、浓缩液态氨、气态氨混合步骤(iii)的一种或多种溶剂，例如氨混合四氢呋喃。

如方案5所定义的步骤(iii)的反应优选通过在可加压的容器如在高压反应器中将式(VIIe)化合物在适合的溶剂如四氢呋喃中、在-75和-65℃之间的温度与氨合并，例如通过将气态氨在反应混合物中起泡约4h或直到添加足够的氨。优选将得到的反应混合物在环境温度搅拌16-20h或直至反应基本完成。

式(I)的化合物的制备

在另一个方面，本发明涉及如方案6中所定义的用于制备式(I)化合物、优选式(IA)化合物的方法，其中将式(IV)化合物的羟基基团转化成离去基团(OLG)，产生式(III)化合物，然后用卤代磺酸磺化式(III)化合物，然后与形成药学上可接受的盐的阳离子试剂反应，产生式(II)化合物。通过使式(II)化合物与碱反应进行式(II)化合物的立体特异性环化，得到式(I)化合物，如方案6所概括。

方案6

因此，在一个方面，本发明提供了用于制备式(I)化合物的方法，优选其中式(I)的化合物具有式(IA)，该方法包括下列步骤：

(iv)将式(IV)化合物转化成式(III)化合物，其中LG为SO₂T，其中T选自C₄F₉、CF₃、F、C₆H₄CH₃、CH₃、C₆H₆，且PG如本文所定义，随后

(v)将式(III)化合物在溶剂中与碱和磺化剂如卤代磺酸、优选氯磺酸和成盐试剂接触，产生式(II)化合物，其中M⁺为氢或成盐阳离子，LG和PG如本文所定义，随后

(vi)使式(II)化合物在溶剂中与碱、优选在流动式制备条件下反应，产生式(I)化合物。

通过本领域已知的方法将式(IV)化合物中的OH基转化为适合的离去基(OLG)，其中LG选自-SO₂T，其中T选自C₄F₉、CF₃、F、C₆H₄CH₃、CH₃、C₆H₆。本文公开的离去基团是可以在键断裂步骤中与分子分离的分子碎片或稳定种类。根据本发明，对离去基团没有特别限制，并且本领域技术人员应知晓或可以确定。离去基团离去的能力与共轭酸的pKa相关，pKa越低，则离去基团的能力越好。离去基团的实例包括但不限于磺酸酯、水、醇、无机酸酯如硝酸酯或磷酸酯、羧酸酯、苯氧化物、烷氧化物。磺酸酯的实例包括但不限于全氟丁基磺酸酯(OLG＝-OSO₂C₄F₉)、三氟甲磺酸酯(OLG＝-OSO₂CH₃)、氟磺酸酯(OLG＝-OSO₂F)、甲苯磺酸酯(OLG＝-OSO₂C₆H₄CH₃)、甲磺酸酯(OLG＝-OSO₂CH₃)或苯磺酸酯(OLG＝OSO₂C₆H₆)。将羟基转化成离去基团(OLG)的方法为本领域技术人员公知。

在本发明的一个方面，通过使式(IV)化合物在溶剂中与碱和式(A)的磺酰卤、优选磺酰氯反应，将式(IV)化合物的羟基转化成离去基团，

其中T选自C₄F₉、CF₃、F、C₆H₄CH₃、CH₃、C₆H₆。

在一个优选的方面，将式(IV)化合物的羟基转化成甲磺酸酯基团。

如方案4的步骤(iv)所概括，使式(IV)化合物在碱存在下、在溶剂中与式(A)的试剂反应。该反应优选在-5-0℃进行。用于该反应的适合溶剂可以是任何极性非质子溶剂。例如，该溶剂为一种或多种选自四氢呋喃(THF)、2-甲基THF、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、芳香烃、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)或其混合物的溶剂。适合进行方案4的步骤(iv)的反应的碱应为本领域技术人员知晓或可以确定。反应中可以使用的适合的碱为胺碱。例如，胺碱选自但不限于任选取代的三烷基胺或任选取代的芳族胺或其混合物。适合的胺包括例如三乙胺、三正丙基胺、三正丁基胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基环己胺、吡啶(包括甲基取代的吡啶(2-、3-或4-甲基吡啶、2,6-卢剔啶))、吡嗪、DMAP、吡咯、嘌呤和嘧啶。优选地，该碱为三乙胺。

如方案4所定义的步骤(iv)的反应优选通过使式(IV)化合物在1,2-二甲氧基乙烷中与磺酰卤、优选氯化物、优选甲磺酰氯在-5-0℃的温度反应、随后添加三乙胺来进行。任选地将得到的反应混合物在约-5-0℃搅拌直至反应基本上完成。

在另一个步骤中，通过转化成氨基磺酸酯基活化式(III)化合物的酰胺基团，产生式(II)的化合物，使其在碱存在下进行随后的环化，产生式(I)的β-内酰胺化合物。这种使用离去基团的、活化酰胺的立体特异性环化描述在Epstein等人,J.Org.Chem.1982,47,176-178中。

如方案6的步骤(v)所概括，式(III)化合物与磺化剂和适合的用作成盐阳离子即M⁺来源的试剂反应。用于方案4步骤(v)的磺化剂为本领域技术人员已知的或可以确定的任何磺化剂。适合的试剂包括但不限于三氧化硫、发烟硫酸、卤代磺酸和三氧化硫加成化合物。在适用的三氧化硫加成化合物中包括三氧化硫与配合剂的配合物，例如吡啶、甲基取代的吡啶(2-、3-或4-甲基吡啶、2,6-卢剔啶)、三烷基胺、二甲基甲酰胺以及醚。优选地，所述磺化剂选自如本文定义的卤代磺酸和三氧化硫加成化合物。优选地，三氧化硫的加成化合物是原位合成的。更优选地，步骤(v)的磺化剂为三氧化硫的加成化合物。最优选地，所述磺化剂为三氧化硫与2-甲基吡啶的配合物，其可以通过将SO₃或氯磺酸与2-甲基吡啶合并而形成。

形成式(II)、(I)或(IB)的化合物中由M⁺表示的适合的盐的基团的实例包括无机碱盐、四取代的铵盐、有机碱盐、碱性氨基酸盐。可以形成无机碱盐的无机碱包括碱金属(例如钠、钾、锂)和碱土金属(例如钙、镁)；可以形成有机碱盐的有机碱包括环己胺、苄基胺、辛胺、乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、三乙胺、吗啉、吡咯烷、哌啶以及N-乙基哌啶、N-甲基吗啉；可以形成碱性氨基酸盐的碱性氨基酸包括赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸和组氨酸。优选地，用于形成由M⁺表示的盐的基团为四烷基铵盐。优选地，该基团为四丁基铵阳离子(NBu₄ ⁺)。

方案6步骤(v)中概括的反应，使式(III)化合物在溶剂中、在0-5℃的温度与如本文所定义的磺化剂反应。优选将反应加热。优选在10-20℃、在溶剂中加入作为如本文所定义的作为M⁺源的适合的成盐试剂。用于反应的适合的溶剂可以为任意极性溶剂。例如，所述溶剂为选自四氢呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、4-甲酰基吗啉、水或其混合物的一种或多种溶剂。优选通过使卤代磺酸、优选氯磺酸与胺碱、优选2-甲基吡啶在溶剂、优选二甲基甲酰胺中、在0-5℃的温度反应而原位制备磺化剂。优选地，用于原位形成磺化剂的溶剂为DMF。优选地，用于添加用作形成药学上可接受的盐的试剂即M⁺源的溶剂为二氯甲烷和水的混合物，优选1:1(v/v)的比例。

如方案6中所定义的步骤(v)的反应优选通过2-甲基吡啶和氯磺酸在DMF中、在约5℃的温度反应来进行。将反应混合物在20℃搅拌，然后添加式(III)的化合物。将反应混合物加热至适合的温度以促进反应，例如30-45℃，优选将该反应混合物在30-45℃加热15-20h，或者直到原料基本上完全转化。在5℃添加硫酸氢四丁基铵在二氯甲烷和水(1:1)(v/v)的混合物中的溶液，产生式(II)的化合物。

如方案6中所定义的步骤(vi)中概括的反应使用碱进行。可以在反应中使用的适合的碱是例如碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物、碳酸季铵盐、碳酸氢盐或氢氧化物；和叔胺。优选地，所述碱为碱金属碳酸氢盐。更优选地，所述碱为碳酸氢钾(KHCO₃)。

用于反应的适合的溶剂可以为任意的极性溶剂。例如，所述溶剂为选自四氢呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、水或其混合物的一种或多种溶剂。

由于式(II)化合物的结构复杂性，本发明的发明人开发了一种新的流动式方法，以能够以高收率将式(II)化合物转化为式(I)化合物。流动式制备条件包括例如使用泵、两个注入回路(式(II)化合物和碱各自一个)、交叉混合器、然后是加热的反应器盘管(管盘管)，例如将其置于90～110℃的油浴中，然后将其置于6～20巴压力的反压调节器中。

如方案6中所定义的步骤(vi)中概括的反应优选在流动式制备条件下进行。更优选地，如方案6中所定义的步骤(vi)中概括的反应优选在流动式制备条件下、使用碱金属碳酸氢盐碱进行。最优选地，该反应在流动式制备条件下、使用碳酸氢钾进行。

如方案6中所定义的步骤(vi)的反应优选通过在流动式制备条件下、在二氯甲烷中使式(II)化合物与KHCO₃的水溶液反应进行，并且加热至约100℃。

制备式(I)化合物的完整顺序

在另一个方面，式(I)的化合物、优选式(IA)的化合物通过方案7中概括的反应顺序得到，

方案7

其中PG为如本文所定义的氮保护基，R选自支链或直链C₁-C₇烷基、苄基和C₁-C₄-烷氧基取代的苄基，X选自卤化物、羧酸盐和磺酸盐，LG为SO₂T，其中T选自C₄F₉、CF₃、F、C₆H₄CH₃、CH₃和C₆H₆，且M⁺为氢或适合的成盐阳离子。

如方案7中概括，在初始的三步反应顺序中，在不对称还原条件下，通过动态动力学拆分式(VII)的化合物，获得式(IV)的化合物，包括使式(VII)化合物与催化剂和氢反应，其中催化剂为Ru(II)配合物，优选(S)-BINAPRuCl₂。然后使得到的式(VIIc)的化合物(富集了一种对映体和非对映体)用本文所定义的氮保护剂保护，生成式(VIIe)化合物。优选地，所述氮保护剂是苄氧基羰基(Cbz)。然后，使得到的式(VIIe)的化合物与氨源反应，优选氨，产生式(IV)的化合物。再使式(IV)的化合物与如本文所定义的适合于转化羟基为离去基团的试剂、在溶剂中、在碱存在下反应。优选地，所述试剂为磺酰卤，优选氯化物，优选甲磺酰氯。优选地，所述溶剂为一种或多种极性非质子溶剂。例如，所述溶剂为一种或多种溶剂，其选自四氢呋喃(THF)、2-甲基THF、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、芳香烃溶剂、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)或其混合物。更优选地，所述溶剂选自四氢呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷或其混合物。优选地，所述碱为胺碱。例如，所述胺碱选自但不限于任选取代的三烷基胺或任选取代的吡啶或任选取代的芳族胺或其混合物。适合的胺包括例如三乙胺、三正丙基胺、三正丁基胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基环己基胺、吡啶(包括甲基取代的吡啶(2-、3-或4-甲基吡啶、2,6-卢剔啶))、吡嗪、吡咯、嘌呤、嘧啶。优选地，所述碱为三乙胺。然后使得到的式(III)化合物与磺化剂反应，产生式(II)化合物中的氨基磺酸酯基，随后添加适合的试剂，提供适合的成盐阳离子M⁺。优选地，所述磺化试剂通过使卤代磺酸、优选氯磺酸与胺或吡啶碱、优选2-甲基吡啶在溶剂中反应而原位形成，产生2-甲基吡啶·SO₃复合物。添加用作如本文所定义的适合的成盐阳离子M⁺的适合试剂优选在溶剂中进行。所述溶剂为一种或多种极性溶剂，其选自四氢呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲酰基吗啉、水或其混合物。优选地，用于原位形成磺化剂的溶剂为DMF。优选地，用于添加充当成盐阳离子M⁺的试剂的溶剂为二氯甲烷和水的混合物，优选两者之比为1:1(v/v)。最终，进一步使式(II)化合物在碱诱导的环化中反应，得到式(I)的化合物，优选式(IA)的化合物。

可选地遵循式(I)化合物的反应产生化合物X

在本发明的另一个方面，本发明方法的产物可以用于合成如本文所述的化合物X或其盐或其溶剂化物、包括其水合物。在本发明的一个优选的方面，进一步使式(I)的化合物、优选式(IA)的化合物反应，得到化合物X。

式(I)的化合物、优选式(IA)的化合物可以经历脱保护反应，以除去氮保护基。类似方法描述在例如PCT/US2015/022011和PCT/CN2016/099482中。然后进一步使得到的式(IB)的化合物与式(3)的化合物反应，产生式(4)的化合物，随后使酯基脱保护，得到化合物X，如方案8中所概括。

方案8

因此，在另一个方面。本发明的主题为由式(I)化合物、优选式(IA)化合物制备如本文所述的化合物X或其盐或其溶剂化物、包括其水合物的方法，包括下列步骤：

(vii)在选自酸水解、在催化剂和氢存在下还原的条件下除去式(I)化合物中的PG基团，其中PG基团如本文所定义，其中所述催化剂选自阮内镍、Pt/C、Rh/C、Pd/Al₂O₃、Pd/CaCO₃、RhCl(PPh₃)₃、Lindlar催化剂、PtO₂、Pd/C、[Rh(cod)(PPh₃)₂]⁺、[Ir(cod)(PCy₃)(Py)]⁺、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃、Zn、Fe、Sm、NiCl₂、Ni(OAc)₂、CoCl₂、ZrCl₄、TiCl₃，得到式(IB)的化合物，其中M⁺如本文所定义，随后

(viii)使式(IB)的化合物与式(3)的化合物在溶剂中与碱和偶联剂反应，产生式(4)的化合物，其中R₂选自支链或直链C₁-C₇-烷基、苄基、C₁-C₄-烷氧基取代的苄基、CH(芳基)₂，随后

(ix)使式(4)化合物中的酯基R²脱保护，其中脱保护在选自添加酸、碱、酸和氢化硅烷(hydrosilane)、和在催化剂和氢存在下还原的条件下进行。

优选脱保护通过使式(4)化合物与适合的酸接触而进行，其中所述酸选自乙酸、三氟乙酸、溴乙酸、氯乙酸、甲酸、甲磺酸、盐酸、硫酸，得到化合物X。优选地，所述酸为三氟乙酸。

式(I)化合物中的保护基(PG)在脱保护条件下被除去。取决于所采用的保护基，本领域技术人员将通过参考已知方法知晓如何去除保护基以获得游离胺NH₂基。这些包括参考有机化学教科书和文献方法。可以在选自以下的条件下除去保护基PG(例如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、甲氧羰基、乙氧羰基、烯丙氧羰基、苯氧羰基、甲酰基、乙酰基或苄基)：酸水解、碱水解、在催化剂和氢存在下还原。优选地，酸或碱或催化还原引起保护基的去除，但同时不引起化合物和中间体的化学降解。通常用于除去氮保护基的酸包括但不限于HF.吡啶、HF.三乙胺氟化铵、六氟异丙醇、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸或其组合。

优选地，式(I)化合物中的保护基为苄氧羰基(Cbz)。

优选地，通过在催化剂和氢存在下还原除去保护基。

用于进行式(I)化合物还原的催化剂为本领域技术人员选自一般教科书的任意催化剂。该催化剂可以选自阮内镍、Pt/C、Rh/C、Pd/Al₂O₃、Pd/CaCO₃、RhCl(PPh₃)₃、Lindlar催化剂、PtO₂、Pd/C、[Rh(cod)(PPh₃)₂]⁺、[Ir(cod)(PCy₃)(Py)]⁺、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃、Zn、Fe、Sm、NiCl₂、Ni(OAc)₂、CoCl₂、ZrCl₄和TiCl₃。催化剂可以以约0.005mol％至约20.0mol％的范围存在。典型地，催化剂可以以低于10.0mol％(降至约0.005mol％)的量存在。

还原可以在溶剂中进行，例如基于醇的溶液。基于醇的溶液可以包含C₁-C₁₀醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇和丁醇)或其混合物或由其组成。

如方案8中所定义的步骤(vii)的反应优选在催化剂和氢存在下还原的条件下、在升压下、优选在1巴-10巴、特别是1-2巴下进行。式(I)化合物的还原脱保护优选通过在室温将反应混合物搅拌24小时进行，其中使用10mol％Pd/C，在氢气气氛中(1-2巴)，在甲醇存在下，产生式(IB)的化合物。所述还原优选以保护基PG进行，其选自苄氧羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基或苄基。

因此，在另一个方面，本发明涉及用于制备式(IB)化合物或其盐的方法。

在另一个步骤中，式(IB)的化合物在溶剂中且任选地在碱存在下与式(3)的化合物和偶联剂反应，产生式(4)的化合物，其中R²选自C₁-C₇-烷基、苄基、C₁-C₄-烷氧基取代的苄基和CH(芳基)₂；例如-CH(苯基)₂。

该反应可以在环境温度进行。用于反应的适合的溶剂可以为任意极性溶剂。例如，所述溶剂为一种或多种选自如下的溶剂：四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N-丁基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷(DCM)、乙腈、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔-丁醇和2-甲基-四氢呋喃。在该步骤中的优选溶剂为一种或多种选自以下的溶剂：四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯和它们的混合物。最优选地，所述溶剂为四氢呋喃。

如方案8所定义地、用于进行步骤(viii)的反应时的碱可以是本领域技术人员已知的或可以确定用于这种化学转化类型的任何适合的碱。该碱可以是例如碳酸钠(Na₂CO₃)、碳酸钾(K₂CO₃)、碳酸铯(Cs₂CO₃)、磷酸三钾(K₃PO₄)、磷酸三钠(Na₃PO₄)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(Et₃N)、乙酸钠(NaOAc)、乙酸钾(KOAc)、N-甲基吗啉(NMM)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或其混合物。该方法中的优选碱为一种或多种碱，其选自K₂CO₃、Cs₂CO₃、K₃PO₄、DIPEA、NMM、DMAP和Et₃N。最优选地，该反应在N-甲基吗啉(NMM)存在下进行。

如方案8所定义的步骤(viii)的反应在偶联剂存在下进行。偶联剂应为本领域技术人员已知的或可以确定的。例如，偶联剂可以是一种或多种选自以下的偶联剂：N,N’-羰基二咪唑(CDI)、N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并***-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)、羟基苯并***(HOBt)、氯甲酸异丁酯(IBCF)、磷酰溴(POBr₃)、磷酰氯(POCl₃)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(T3P)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、苯并***-1-基-氧基三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMTMM)和N,N,N′-N′-四甲基-O-(苯并***-1-基)脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、氟-N,N,N‘,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(TFFH)、双(四亚甲基)氟甲脒鎓六氟磷酸盐(BTFFH)、2-溴-1-乙基-吡啶鎓四氟硼酸盐(BEP)、三(二甲基氨基)苯并***-1-基氧基磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、7-氮杂苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(AOP)和Ghosez试剂(1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺)。该反应中优选的偶联剂为一种或多种偶联剂，其选自CDI、EDC、HBTU、HATU、HOBt、IBCF、POBr₃、POCl₃、T3P、CDMT、PyBOP、DCC、TFFH、BTFFH、BEP、BOP、AOP、Ghosez试剂和DMTMM。最优选偶联剂为2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)。

如方案8中定义的步骤(viii)的反应优选通过在DMF中使式(3)化合物与N-甲基吗啉和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪在约0℃的温度反应而进行。将该反应混合物搅拌、优选搅拌1h或直到反应基本完成，然后添加式(IB)的化合物。将该反应混合物加热至环境温度，优选将该反应混合物在环境温度搅拌15-25h，或直至完成。

可以将由式(IB)化合物与式(3)化合物偶联生成的式(4)化合物转化成化合物X。该转化，即将式(4)化合物中的酯基R²脱保护为化合物X中的羧酸基团，可以在选自加入酸、碱、在催化剂和氢存在下还原、或酸和氢化硅烷的条件下进行。根据所使用的R²基团，可以在本领域技术人员已知或可以确定的条件下进行酯基向化合物X中游离酸(COOH)基的转化。例如，所述条件类似于PCT/US2015/022011实施例138中所述的用于脱保护酯基以形成羧酸的条件。R²基团选自支链或直链C₁-C₇-烷基、苄基、C₁-C₄-烷氧基取代的苄基、CH(芳基)₂。优选R₂为支链或直链C₁-C₇-烷基、CH(芳基)₂。优选地，R²为CH(芳基)₂，最优选CH(C₆H₅)₂。

优选地，通过加入酸进行反应，其中酸选自乙酸、三氟乙酸、溴乙酸、氯乙酸、甲酸、甲磺酸、盐酸和硫酸。优选该酸为羧酸，更优选为三氟乙酸，并且任选地在阳离子清除剂的存在下。优选地，该酸为羧酸。阳离子清除剂应为本领域技术人员已知的或可以确定的。本领域普通技术人员通常采用的清除剂包括但不限于苯甲醚、枯烯、2,6-二叔丁基苯酚、间苯二酚、对叔丁基苯酚、4-(2-丙基)-苯酚、苯酚、苯甲硫醚、间甲酚、对甲酚、二甲硫、1,4-丁二硫醇、1,2-乙二硫醇、2-巯基乙醇、双(羟甲基)二硫化物、D-青霉胺、半胱氨酸、三乙基硅烷和三异丙基硅烷。优选地，所述阳离子清除剂为苯甲醚。

阳离子清除剂用作在这种脱保护步骤中形成的所得烷基碳正离子的清除剂。烷基碳正离子易于与羧酸反应，从而维持酸和酯的平衡，且可以使另外的亲核物质烷基化，从而产生不期望的副产物并且降低化合物X的总收率。酸清除剂的存在减少了这种作用。

用于该反应的适合溶剂可以为任意的极性非质子溶剂。例如，所述溶剂为一种或多种溶剂，其选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、氯苯和1,2-二氯乙烷。优选地，所述溶剂为二氯甲烷。

如方案8中所定义的步骤(ix)中概括的反应优选通过在二氯甲烷中、在约0℃使式(4)化合物与三氟乙酸和苯甲醚反应而进行。优选将该反应混合物温热至环境温度，并且搅拌15-20h或直至认为反应完成。

本发明的另一个方面提供了式(3)的化合物，如方案9中概括合成。

方案9

式(W)的化合物可以使用与US 2011/0190254中所述类似的方法制备。式(Y)的化合物为商购。在一个优选的方面，式(3)的化合物通过使化合物Y和式W的化合物在溶剂中与适合的碱反应而得到。

专利申请PCT/US2015/022011描述了由式(4)化合物制备化合物X的类似转化，例如在所提交申请的第45页上。令人惊奇地，开发用于由式(3)化合物合成化合物X的目前的反应条件避免了在方案8的步骤(viii)和(ix)中使用氮保护基且由此促成了本发明方法总体效率的改善。

用于方案9的反应的适合溶剂可以为任意极性溶剂。例如，所述溶剂为一种或多种溶剂，其选自四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N-丁基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷(DCM)、乙腈、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔-丁醇和2-甲基-四氢呋喃。该步骤中的优选溶剂为一种或多种溶剂，其选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯和乙醇。最优选地，所述溶剂为二甲基乙酰胺。

用于进行方案9中的反应的碱可以为任意适合的碱，例如叔胺。所述叔胺选自任选取代的三烷基胺或任选取代的芳族胺或其混合物。适合的胺包括例如三乙胺、三正丙基胺、三正丁基胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基环己基胺、吡啶(包括甲基取代的吡啶(2-、3-或4-甲基吡啶、2,6-卢剔啶))、吡嗪、吡咯、嘌呤、嘧啶。优选地，所述碱为三乙胺。

方案9中概括的反应优选通过在二甲基乙酰胺中使式(W)的化合物与化合物Y在三乙胺存在下反应来进行。将该反应混合物在环境温度搅拌3-6h或直至观察到原料完全转化。

式(VII)化合物的制备

本发明的另一个方面提供式(VII)的化合物，其中R为支链或直链C₁-C₇烷基、苄基或C₁-C₄-烷氧基取代的苄基，且X选自卤化物、羧酸盐和磺酸盐，如方案10中所概括的合成。

方案10

式(8)的β-酮基酯化合物可以由市售的式(6)化合物和式(7)化合物合成。根据所使用的R基团，本领域技术人员将知晓如何使用公知常识来合成式(6)化合物(如果无法商购)。该反应通过克莱森缩合(或当R为非甲基时的交叉缩合)进行并且为本领域技术人员已知。克莱森缩合反应是通常已知的反应，其是在强碱存在下在两种酯之间或一种酯与另一种羰基化合物之间发生，以由至少一种酯产生烯醇化物，从而产生β-酮基酯或β-二酮。

用于进行该反应的碱可以为任意的非亲核、优选位阻的碱。这类碱包括例如碱金属氨基化物、烷氧化物和氢化物。优选地，所述碱为双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。

式(7)的化合物可以根据Fryer等人,J.Org.Chem.1991,56,3715-3719合成。

接下来，通过亚硝基化反应将式(8)的化合物转化成式(9)的化合物。将β-酮基酯即式(8)的化合物亚硝基化成式(9)的3-酮基-2-肟基酯化合物的方式可以根据本领域公知的有机化学标准方法进行。这类方法描述在如下文献中，例如Blatt,Organic Syntheses,Collective第2卷,John Wiley&Sons,New York,pp.204-208；Baumgarten,OrganicSyntheses,Collective第5卷,John Wiley&Sons,New York,pp.32-35和373-375；和Adkins等人,J.Am.Chem.Soc.1938,60,1328-1331。

例如，可以用亚硝酸烷基酯如亚硝酸异戊酯或亚硝酸芳基酯如亚硝酸苯酯，或更优选地在水溶液中用亚硝酸或其盐、在酸存在下使式(8)的化合物亚硝基化。优选的亚硝盐为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸镁，特别优选亚硝酸钠。优选的酸为盐酸、乙酸或式R*-COOH的另外的羧酸，其中R*可以为C₁-C₆烷基、H或C₁-C₆卤代烷基，硫酸和硝基硫酸，或这类酸的组合；特别优选乙酸。

已经发现为特别适合的亚硝基化条件为用亚硝酸钠和乙酸处理式(8)的β-酮基酯化合物。

在2-步法中将式(9)的化合物转化成式(VII)的化合物，包含下列步骤：aa)还原式(9)的化合物，随后进行胺保护，产生式(9a)的化合物，

其中R为支链或直链C₁-C₇烷基、苄基、C₁-C₄-烷氧基取代的苄基，且PG选自叔-丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、甲氧基羰基、乙氧羰基、烯丙氧羰基、苯氧羰基、甲酰基、乙酰基或苄基，随后

bb)使式(9a)的化合物脱保护，产生式(VII)的化合物。

可以将式(9)的化合物中的羟基亚胺(肟)还原成相应的胺，且随后根据本领域公知的有机化学标准方法保护(乙酰化)。它们包括例如在催化剂和氢存在下还原，和在金属例如锌存在下还原。这些方法描述在例如Gregory等人,J.Chem.Soc.1951,2453-2456中。

优选地，在酸性条件下、在(Boc)₂O存在下用锌还原式(9)的化合物，得到式(9a)的化合物，其中PG为–C(O)-O-叔丁基。优选地，加热该反应混合物。随后使式(9a)的化合物与酸、优选氢卤酸反应，更优选与盐酸反应，产生式(VII)的化合物。

式(VII)化合物的可选合成式(VII)化合物可以可选地根据方案11合成。

方案11

式(VII)化合物可以在较短反应时间内和较少的反应步骤中合成，如方案11中概括。

式(9a)的化合物可以由商购化合物5a合成。使化合物5a与偶联剂如CDI反应，得到活化的中间体，然后使其随后与式(5b)的化合物和Mg(OtBu)₂反应，产生式(9a)的化合物，随后如方案11中所示使式(9a)的化合物脱保护，得到式(VII)的化合物。

因此，本发明的另一个方面提供了式(VII)的化合物，其中R为支链或直链C₁-C₇-烷基、苄基或C₁-C₄-烷氧基取代的苄基，且X选自卤化物、羧酸盐和磺酸盐，其可以如方案11中所概括的合成。

式5b的化合物可以根据已知文献方法合成。这些方法描述在例如Seebach等人,Helv.Chim.Acta 1998,81,1845-1895中。

该反应通过在环境温度使式(5a)的化合物与偶联剂、优选CDI反应并且搅拌至该反应基本上完成或约3小时来进行。向该反应混合物中加入式(5b)的化合物和非亲核碱如叔丁醇钾或Mg(OtBu)₂，且将该混合物随后在环境温度搅拌约24小时或直至反应基本上完成。

一般术语

术语“PG”是指如本文所定义的氮保护基。

术语“保护基”或“氮保护基”是指可能存在并且应保护有关官能团免于发生不希望次级反应例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解以及类似反应的部分。适合的保护基和引入它们、使用它们并除去它们的方法是本领域众所周知的。保护基的特征在于它们自身易于(即不经不期望的二次反应)脱离，典型地通过溶剂解、还原、光解或通过酶活性去除，例如在类似于生理条件的条件下，并且它们不存在于终产物中。专业人员知晓或可以容易地确定哪种保护基适合于上文和下文提到的反应。优选地，如果在本文举出的一个中间体中存在两个或多个保护基，则选择它们的方式是，如果需要除去其中基团之一，则可以选择性地进行，例如使用两个或多个在不同条件下可裂解的不同保护基，例如一类通过温和水解，另一类通过在较强烈条件下水解，一类通过在酸存在下水解，另一类通过在碱存在下水解，或一类通过还原裂解(例如催化氢化)，另一类通过水解反应等。

适合的氮保护基通常用于肽化学并且描述在标准参考书的相关章节中，例如J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,London和New York 1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis",第4版,Wiley,New York 2007；“The Peptides"；第3卷(编辑:E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,London和New York1981，和“Methoden der organischenChemie"(Methods of Organic Chemistry),Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg ThiemeVerlag,Stuttgart 1974。

适合的氮保护基通常包含：C₁-C₆-烷基，优选C₁-C₄-烷基，更优选C₁-C₂-烷基，(例如乙酰基、烯丙基、叔丁基)，最优选C₁-烷基，其被如下基团单-、二-或三-取代：三烷基甲硅烷基-C₁-C₇-烷氧基(例如三甲基甲硅烷基乙氧基)，芳基、优选苯基，或杂环基(例如苄基、枯基、二苯甲基、吡咯烷基、三苯甲基、吡咯烷基甲基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、(苯基)甲基苯)，其中芳基环或杂环基团未被取代或被一个或多个例如两个或三个残基取代，例如残基选自C₁-C₇-烷基、羟基、C₁-C₇-烷氧基、C₂-C₈-烷酰氧基、卤素、硝基、氰基和CF₃；芳基-C₁-C₂-烷氧羰基(优选苯基-C₁-C₂-烷氧羰基(例如苄氧羰基(Cbz)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰氧基甲基(POM))；C₁-C₁₀-烯氧基羰基；C₁-C₆烷基羰基(例如乙酰基或新戊酰基)；C₆-C₁₀-芳基羰基；C₁-C₆-烷氧羰基(例如叔丁氧基羰基(Boc)、甲基羰基、三氯乙氧基羰基(Troc)、新戊酰基(Piv)、烯丙氧羰基)；C₆-C₁₀-芳基C₁-C₆-烷氧羰基(例如9-芴基甲氧基羰基(Fmoc))；烯丙基或肉桂基；磺酰基或氧硫基(sulfenyl)；琥珀酰亚胺基、甲硅烷基(例如三芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基(TES)、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)。优选的氮保护基如本文所公开，且包括氨基甲酸酯，例如苄氧羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、甲氧基羰基、乙氧羰基、烯丙氧羰基和叔丁氧羰基(Boc)以及苄基、甲氧基苄基、苄氧基甲基(BOM)和新戊酰氧基甲基(POM)。

将烷基定义为直链或支链(一次或(如果期望和可能)多次)碳链的基团或组成部分，且尤其是C₁-C₇-烷基、优选C₁-C₄-烷基。

术语“C₁-C₇”-定义了具有至多且最多包括7个、尤其是至多且最多包括4个碳原子的部分，该部分为支链(一次或多次)或直链且经由末端或非末端碳结合。例如，C₁-C₇-烷基为正戊基、正己基或正庚基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。

定义为基团或基团组成部分的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中术语烷基如本文所定义，且包括例如C₁-C₇-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，且还包括相应的戊氧基、己氧基和庚氧基。优选C₁-C₄烷氧基。

卤化物优选为氟化物、氯化物、溴化物或碘化物，最优选地为氯化物、溴化物或碘化物。

为基团或基团组成部分的芳基为例如C_6-10芳基，且优选为单环或多环、尤其是单环、双环或三环芳基部分，其具有6-10个碳原子，优选苯基，且其可以未被取代或在芳族环上被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自例如C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基-C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-烷氧基。

术语C₁-C₄-烷氧基-C₁-C₄-烷基是指式–R_b-O-R_a的基团，其中R_a为C₁-C₇烷基，且R_b为C₁-C₇烷基，如上述所定义。氧原子可以与任意烷基上的任意碳原子键合。C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄-烷基的实例包括但不限于甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、乙氧基-乙基。

术语C₁-C₄-烷氧基取代的苄基是指在芳族环上、优选在4-位上被如本文所定义的C₁-C₄-烷氧基取代的苄基。

术语“胺”或“氨基”应理解为广泛适用于分子或部分或官能团，正如本领域通常所理解的，并且可以为伯、仲或叔。术语“胺”或“氨基”包括这样的化合物，其中氮原子与至少一个碳、氢或杂原子共价键合。该术语包括例如但不限于“烷基氨基”、“芳基氨基”、“二芳基氨基”、“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”、“芳基氨基烷基”、“烷氨基烷基”、“酰胺”、“酰氨基”和“氨基羰基”。

术语“醇溶剂”应理解为本领域通常所理解的，并且可以为伯、仲或叔。术语“醇溶剂”包括为支链或直链C₁-C₄醇的化合物。该术语包括例如但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔-丁醇。

术语芳香烃是指溶剂，例如C_6-10芳基，且优选为单环或多环、尤其是单环、适合或三环芳基部分，其具有6-10个碳原子，且可以未被取代或在芳族环上被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自例如C₁-C₄-烷基。术语芳香烃包括例如但不限于苯、甲苯、二甲苯、萘、均三甲苯。

术语有机磷试剂是指包含至少一个磷原子的有机化合物，如次膦酰卤。例如，术语有机磷试剂包括但不限于二苯基次膦酰氯、二烷基次膦酰氯，其中烷基如本文所定义。优选地，有机磷试剂为二苯基次膦酰氯。

术语氢化硅烷是指包含至少一个Si-H键的有机化合物。例如，术语氢化硅烷包括R₃SiH、R₂SiH₂、RSiH₃。R基团各自独立地选自如本文所定义的烷基或芳基。例如，氢化硅烷可以为Ph₂(CH₃)SiH、Et₃SiH或Ph₂SiH₂。

术语“手性”是指在其镜像配偶体具有不能重叠特性的分子。

本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心。优选的绝对构型特别地如本文所示。

在本申请的分子式中，C-sp³上的术语“"表示绝对立体化学(R)或(S)。

为了本发明的目的，术语“富含对映体的”是指样品中一种对映体的存在量大于其旋光对映体(相反对映体)，其中主要对映体的存在范围>50％和≤100％。将ee(对映体过量)值计算为：([[对映体1]-[对映体2])/([[对映体1]+[对映体2])＝ee值。例如，式(VIIc)的化合物具有大于99.5％的ee值。

术语“富含非对映异构体的”或“非对映异构体纯度”或“非对映异构体过量”为混合物中一种非对映异构体与其另外的非对映异构体的比例范围，其中在富含的制品中，一种非对映异构体在>50％和≤100％的范围。例如，式(VIIc)的化合物的VIIIc:VIId非对映异构体过量为97.6％。

除非另有指示，否则分子和基团的名称预期包括所有可能的非对映异构体，还包括任意非对映异构体的两种对映体。

术语立体异构体是指具有至少一个不对称碳的单一有机分子的绝对构型之一。在立体异构体定义范围内包括对映体和非对映异构体。

术语“配体”是指可以与过渡金属形成配合物的任何非手性或手性化合物。优选地，该配体为手性配体并且可以为例如BINAP、CHIRAPHOS、SYNPHOS、BnDPAE、TsDPEN、C₆F₅SO₂DPEN、CF₃SO₂DPEN、N-三氟甲磺酰基-1,2-环己二胺。本领域技术人员将易于理解，根据所得产物的期望的立体化学结构的不同，需要该手性配体的何种立体化学构型。

如本文所用的术语“催化剂”是指通过降低化学反应的活化能来促进化学反应速率的化学试剂。催化剂可以为非均相催化剂或均相催化剂。

术语“非均相催化剂”是指不溶于反应介质且通常支持在载体上的催化剂，典型地但非必定为由无机材料组成的底物，例如多孔材料如碳、硅和/或氧化铝。

术语“均相催化剂”是指溶于反应介质的催化剂。

术语“氢化”用于描述化学反应，其是指在氢存在下还原另一种化合物的行为。氢源可以选自气态氢(H₂)、氢供体(转移氢化，例如甲酸或其盐)、氢化物试剂(BH₃、B₂H₆.NaBH₄)等。

除非另有指定，否则如本文所用的术语“室温”或“环境温度”是指15-30℃的温度，例如20-30℃，特别是例如20-25℃。

如本文所用的“盐”是指本文提及的任何中间体的盐，其中不出于本领域技术人员易于理解的化学原因而排除盐。它们可以在存在成盐基团如碱性或酸性基团的情况下形成，其可以至少部分地以解离形式存在，例如在pH范围为4至10的水溶液中，或者可以分离，尤其是以固体、尤其是结晶形式。

这样的盐由具有碱性氮原子(例如亚氨基或氨基)的本文提及的化合物或任何中间体、例如作为优选与有机或无机酸的酸加成盐形成，特别是药学上可接受的盐。适合的无机酸是例如卤代酸如盐酸、硫酸或磷酸。适合的有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲-或乙-磺酸、乙-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其他有机质子酸如抗坏血酸。

可以形成具有酸性基团的本发明化合物的盐，例如通过用如下化合物处理所述化合物：碱性化合物，如适合的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸的钠盐；无机碱金属或碱土金属化合物，如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；相应的钙化合物或氨或适合的有机胺，包括伯、仲和叔胺；优选使用化学计算量或仅稍过量的成盐试剂。本发明化合物的酸加成盐以常规方式得到，例如通过用酸或适合的阴离子交换试剂处理所述化合物。当同一分子上存在碱性基团和酸性基团时，本文举出的任意中间体还可以形成内盐。包含形成酸式盐和碱式盐的基团、例如游离羧基和游离氨基的本发明化合物的内盐可以形成，例如通过将盐如酸加成盐中和至等电点，例如用弱碱中和，或通过用离子交换剂处理。

式2A的化合物可以作为两性离子存在。例如，式2A的化合物可以表现出质子化氨基和去质子化羧基。

鉴于游离形式的化合物与中间体与其盐形式、包括例如在化合物或其盐的纯化或鉴定过程中可以用作中间体的那些盐之间的紧密相关性，上下文中任何涉及的“化合物”、“原料”和“中间体”应理解为还指其一种或多种盐或相应游离化合物、中间体或原料及其一种或多种盐的混合物，如果适合和有利且没有另外的明确举出，它们各自预期还包括这些的任意一种或多种的任意溶剂化物或盐。不同的晶型是可以获得的，因此也包括在内。

如果没有特别定义，术语化合物X应理解为游离酸或其盐，尤其是药学上可接受的盐或溶剂化物、包括水合物。化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物、包括其水合物可以例如以本身公知的方式制备，例如如PCT/CN2016/099482中所述，特别是化合物X的精氨酸盐、钠盐或水化固体形式。

术语溶剂化物是指本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子配合物。这类溶剂分子为制药领域常用的那些，已知其对接受者而言无害，例如水、乙醇等。术语水合物是指复合物，其中溶剂分子为水。

作为本说明书和待批权利要求中使用的单数形式“一种(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数指示物，上下文中另有明确指示的除外。

类似地，“包含”、“含有”、“含”、“包括”可以互换使用并且并不预期起限定作用。

缩写

δ 化学位移

¹³C-NMR 碳核磁共振

¹H-NMR 质子核磁共振

Ac 乙酰基

AcOH 乙酸

aq 水性

BPR 反压调节器

BINAP (1,1′-联萘-2,2′-二基)双(二苯膦)

BnDPAE 2-(苄基氨基)-1,2-二苯乙醇

Boc 叔丁氧羰基

(Boc)₂O 二碳酸二叔丁酯

br 宽峰

br d 宽双峰

br dd 宽双联双峰

br m 宽多重峰

br s 宽单峰

Bu 丁基

Bu₄NHSO₄ 硫酸氢四丁基铵

C₆F₅SO₂DPEN N-(2-氨基-1,2-二苯乙基)-2,3,4,5,6-五氟苯磺酰胺

Cbz-Cl 氯甲酸苄酯

CF₃SO₂DPEN N-(2-氨基-1,2-二苯乙基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺

CHIRAPHOS 双(二苯基膦基)丁烷

ClSO₃H 氯磺酸

CoCl₂ 氯化钴(II)

Cs₂CO₃ 碳酸铯

d 氘代(例如氯仿-d)

d 双峰

de 非对映异构体过量

DMAc 二甲基乙酰胺

DME 二甲氧基乙烷

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

DMSO-d₆ 氘代二甲亚砜

EA 乙酸乙酯

ee 对映体过量

Eq./当量当量

Et 乙基

Et₃N或NEt₃ 三乙胺

EtOH 乙醇

Fmoc 9-芴基甲氧羰基

g 克

h 小时

H 氢原子/质子

H₂ 氢

H₂O 水

HCl 盐酸

HF 氟化氢

HPLC 高效液相色谱法

Hz 赫兹

IPA 异丙醇(丙-2-醇)

IPAC 乙酸异丙酯

IPC 过程质量控制

[Ir(cod)(PCy₃)(Py)]⁺ (1,5-环辛二烯)(吡啶)(三环己基膦)-铱(I)

J 偶合常数

K 克尔文氏绝对温度

kg 千克

K₂CO₃ 碳酸钾

KHCO₃ 碳酸氢钾/碳酸氢钾

L 升

LCMS 液相色谱法-质谱法

LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂

m 多重峰

M 摩尔浓度/摩尔

Me 甲基

mg 毫克

Mg(OtBu)₂ 二叔丁氧基镁

MgSO₄ 硫酸镁

MHz 兆赫

min 分钟

ml 毫升

mmol 豪摩尔

mol 摩尔

mol％摩尔百分比

Mpa 兆帕斯卡

Ms 甲磺酰基(SO₂CH₃)

MsCl 甲磺酰氯

MTBE或TBME 甲基叔丁基醚

N₂ 氮气

NaCl 氯化钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠/碳酸氢钠

NaHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠

NaNO₂ 亚硝酸钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

NBu₄ ⁺ 四丁基铵

NH₃ 氨

NH₄Cl 氯化铵

NiCl₂ 氯化镍(II)

Ni(OAc)₂ 乙酸镍(II)

NMP N-甲基-2-吡咯烷酮

NMR 核磁共振光谱法

Pd₂dba₃ 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

Pd/Al₂O₃ 披钯氧化铝

Pd/C 披钯碳

Pd/CaCO₃ 披钯碳酸钙

Pd(OAc)₂ 乙酸钯

Pd(OH)₂ 氢氧化钯

PFA 聚四氟乙烯

Ph 苯基

phos 膦

ppm 百万分率

Pt/C 披铂碳

Q-NMR 定量

quin 五重峰

r/min 每分钟转数

RhCl(PPh₃)₃ 氯化三(三苯基磷烷)铑(I)

Rh/C 披铑碳

[Rh(cod)(PPh₃)₂]⁺ 双(三苯膦)(1,5-环辛二烯)铑(I)

s 单峰

sept. 七重峰

SYNPHOS [(5,6),(5’,6’)-双(亚乙二氧基)联苯-2,2’-二基]双(二苯膦)

sxt 六重峰

t 三重峰

T℃ 摄氏温度

TiCl₃ 氯化钛(III)

TFA 三氟乙酸

TLC 薄层色谱法

TsDPEN N-甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺

tBu 叔丁基

THF 四氢呋喃

w/w 重量

wt％重量百分比

ZrCl₄ 氯化(IV)锆

一般实验详述

合成

通常，本公开的化合物可以通过如本文所示方案1–11中所述的路线合成。

本领域技术人员可以理解，本申请中详细描述的通用合成路线显示根据需要转化原料的常规反应。当未提供特定反应时，本领域技术人员知晓这类反应是本领域技术人员众所周知，并且适合条件被视为属于本领域技术人员的公知常识。原料为商购化合物或已知化合物并且可以由有机化学领域中所述的方法制备。

一般条件

使用ICON-NMR、在TopSpin程序控制下用Bruker AVANCE 400MHz光谱仪运行NMR光谱。除非另有指示，否则光谱在298K测定，并且相对于溶剂共振或四甲基硅烷共振进行参比。

使用仪器

HPLC方法：

柱:Agilent Poroshell 3.0*75mm,2.7um

柱温:40℃

流动相:A0.1％H₃PO₄水溶液,流动相B乙腈流速:0.7mL/min

梯度:10％乙腈至90％乙腈11min,保持5min,90％乙腈至10％乙腈0.1min,保持3min

检测器:UV 210nm

手性HPLC方法：

柱:CHIRALCEL OZ-H 0.46cm I.D.×15cm L

温度:35℃

流动相:己烷/EtOH＝85/15(v/v)

流速:1.0ml/min

检测器:波长UV 214nm

实施例

以下实施例仅是对本公开的示例，并且不应将其视为以任何方式限制本公开的范围，因为根据本公开以及随附的权利要求，这些实施例及其其他等效方案对于本领域技术人员而言将变得显而易见。

化合物8的合成(R＝苄基)

将1.50kg噁唑烷-2-酮(7b)加入到反应器中。加入7.50kg THF，开始搅拌。将该混合物冷却至10～20℃。将2.18叔丁醇钾加入到12.00kg THF中，搅拌至溶解。

将叔丁醇钾溶液滴加入反应器，同时维持温度在10～20℃。添加后，将该反应体系在10～20℃搅拌1～2hr。将2.36kg 2-氯乙酸甲酯(7a)在3.00kg THF中的溶液加入到反应器中，同时维持温度在10～20℃。将该反应混合物在20～25℃搅拌16～18h。IPC(过程质量控制)显示反应完成。离心该混合物，用7.50kg THF洗涤湿饼状物。浓缩滤液，得到粗品7，为赤褐色液体，不经进一步纯化用于下一步。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.65-3.71(m,2H)3.74(s,3H)4.02(s,2H)4.34-4.45(m,2H)。

将干燥的反应器用N₂交换三次。在氮气保护中加入3.71kg LiHMDS在THF/Hep(1M)中的溶液和1.30kg THF。开始搅拌，将该溶液冷却至-70～-60℃。在-70～-60℃逐滴加入0.71kg乙酸苄酯(6)在5.20kg THF中的溶液，添加后将所得混合物搅拌1～1.5h。滴加0.65kg 7在3.90kg THF中的溶液，同时维持温度在-70～-60℃，然后搅拌30～40分钟。将该反应混合物温热至20～25℃，持续搅拌0.5～1.0h。IPC显示6小于1.0％(否则，持续反应直到IPC通过)。将该反应混合物倾入低于10℃的13.65kg柠檬酸水溶液中。加入后将该混合物搅拌15～20分钟。分离各相，采集有机层。用EA(6.50kg*2)萃取水层。合并有机层，用6.50kg28％NaCl溶液洗涤，用0.65kg无水MgSO₄干燥。过滤混合物，将湿饼状物用1.30kg EA洗涤。真空浓缩滤液，得到粗品8。将粗品8在2.60kg MTBE中于20～25℃搅拌1～1.5h。将该混合物冷却至0～10℃，搅拌1.5～2.0h，过滤。将滤饼用0.65kg预冷的MTBE洗涤，于20～25℃真空(≤-0.096Mpa)干燥12～16hr至恒重，得到513g 8，为白色固体,收率：45％,HPLC纯度96.4％，¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.48-3.55(m,1H)3.56-3.63(m,2H)3.66-3.74(m,1H)4.17-4.26(m,2H)4.31-4.44(m,2H)5.12-5.24(m,2H)7.30-7.44(m,5H)。

化合物9的合成(R＝苄基)

向干燥的反应器中装入3.75kg HOAc和1.50kg 8。开始搅拌，将该反应混合物冷却至0～5℃。在0～10℃滴加3.53kg NaNO₂水溶液，加入后将该反应混合物搅拌15～30分钟。IPC显示8小于0.2％。用7.50kg EA和7.50kg水处理该反应混合物。分离各相，采集有机层。用EA(7.50kg×2)萃取水层。合并有机层，用7.50kg 28％NaCl溶液洗涤，在真空浓缩，得到粗品9。将粗品9与5.25kg水在10～20℃制浆3～4hr，过滤。将湿饼状物用1.50kg水洗涤。在45～50℃真空(≤-0.096Mpa)干燥固体5～6h至恒重，得到1.44Kg 9,收率：86.9％,HPLC纯度92.9％，¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.60-3.76(m,2H)4.44(t,J＝8.07Hz,2H)4.60(s,2H)5.25-5.41(m,2H)7.30-7.43(m,5H)11.62(br s,1H)。

化合物9a的合成(R＝苄基)

向干燥的反应器中加入0.58kg Zn、4.72kg(Boc)₂O、6.00kg水、1.20kg NH₄Cl和6.00kg THF。将该反应混合物搅拌并加热至50～55℃。滴加0.60kg 9在4.20kg THF中的溶液，同时维持温度在50～55℃。添加后，将该反应混合物搅拌0.5～1.0hr。IPC显示9小于0.1％。用1.50kg乙酸乙酯处理该反应混合物，搅拌15～20分钟。分离各相，用1.50kg乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用6.00kg28％NaCl溶液洗涤，真空浓缩，得到粗品9a。将粗品9a与3.60kg*2正庚烷一起搅拌以除去过量的(Boc)₂O。通过硅胶色谱柱纯化残余物，用乙酸乙酯:庚烷＝1:1洗脱，得到粗品9a溶液。减压浓缩该溶液，得到粗品9a。将粗品9a与1.80kgMTBE制浆2.0～3.0hr，过滤，然后将湿饼状物用MTBE洗涤。50～55℃真空(≤-0.096Mpa)干燥固体16～18hr至恒重，得到392g 9a，为白色固体,收率：51％,HPLC纯度98.1％，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.17-1.57(m,9H)3.39-3.61(m,2H)4.20-4.45(m,3H)5.10-5.32(m,3H)5.75(s,1H)7.38(br s,5H)7.75-7.99(m,1H)。

化合物(VII)的合成(R＝苄基，X＝Cl)

向干燥的反应器中加入在IPA中的13.0kg HCl，开始搅拌。在20～25℃分批装入1.33kg 9a。将混合物在20～25℃搅拌3～4h。IPC显示9a小于0.1％。在40～45℃真空浓缩反应溶液。将残余物在0～25℃用21.58kg MTBE处理3～4h。过滤混合物，将湿饼状物用2.60kgMTBE洗涤。将该固体在45～50℃真空(≤-0.096 Mpa)干燥5～6 h至恒重，得到1.045kg化合物VII(R＝苄基，X＝Cl)，为黄色固体，收率：93.7％，HPLC纯度99.2％,¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm3.16-3.74(m,3 H)4.10-4.35(m,4 H)5.09-5.39(m,2 H)7.27-7.60(m,5 H)8.72(br s,2 H)。

化合物(VIIc)的合成(R＝苄基)

向高压反应器(3L)中依次加入VII(R＝苄基、X＝Cl)(100g,304.2mmol,1.0当量)、DCM(2650g,26.5当量,w/w)和(S-BINAP)RuCl₂(2.4g,3.04mmol,0.01当量)。将高压反应器中的空气用N₂替代5次。将高压反应器中的N₂替换为H₂ 5次。将溶液在250～260 r/min和H₂(2.1±0.1 MPa)下于40±5℃搅拌24h。将反应混合物过滤，将滤饼用DCM(400g,4.0当量,w/w)洗涤。将滤饼与IPA(785g，7.85equiv.,w/w)和H₂O(40g,0.4equiv.,w/w)制成浆液过夜(18～20h)。过滤混合物。将滤饼用IPA(200g,2.0当量,w/w)洗涤，在45±5℃干燥过夜(18～20h)。获得VIIc(R＝苄基)，为灰白色固体，80.4g,79.9％收率，95.5％纯度,97.6％de,>99.5％ee。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 3.34-3.38(m,2H)3.50-3.52(m,1H)3.60-3.62(m,1H)4.18-4.24(m,4H)5.23(s,2H)6.16(s,1H)7.32(m,5H)8.74(s,1H)。

化合物9a的可选合成(R＝苄基)

在25℃向烧瓶中加入5a(1.88g,12.93mmol)、THF(40mL)和CDI(2.20g,13.58mmol)。将混合物搅拌3h。向反应混合物中加入5b(2.00g,6.47mmol)和Mg(OtBu)₂(2.21g,12.93mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌24h。将该反应混合物真空浓缩以除去大部分THF溶剂。向浓缩溶液中加入MTBE(40mL)，然后添加HCl水溶液(1M，60mL)调节至pH＝2～3。分离两相，用MTBE(20mL)萃取水相。用NaHCO₃水溶液(5％,50mL)和盐水(20％,40mL)洗涤合并的有机相。将有机相浓缩至～19g的重量，在浓缩过程中获得了大量白色固体。将该混悬液冷却至0℃，过滤。用冷MTBE(5mL)洗涤滤饼，真空干燥，得到产物9a(1.6g,63％收率)。

化合物(VIIe)的合成(R＝苄基、PG＝Cbz)

向烧瓶(5L)中加入VIIc(R＝苄基)(140g,423.2mmol,1.0当量)、H₂O(1273g,9.09当量,w/w)和甲苯(2206g,15.7当量,w/w)。将溶液搅拌，用冰浴冷却至0～5℃。然后加入NaHCO₃(78.4g,933mmol,2.22当量)，相应地将CbzCl(89.6g,527mmol,1.24当量)滴入搅拌溶液中。将该溶液在30±5℃搅拌过夜(18～20h)。在20～30℃于1小时内将庚烷(3612.2g,25.8当量,w/w)滴加到搅拌溶液中。将混合物过滤。分别用庚烷(280g,2.00当量,w/w)和MTBE(377g,2.69当量,w/w)洗涤滤饼。将滤饼在45±5℃干燥过夜(18～20h)。得到VIIe(R＝苄基、PG＝Cbz)，为灰白色固体169.4g,93％收率,96.7％纯度,98％de,>99.5％ee,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 3.23-3.24(m,1H)3.30(m,1H)3.51-3.55(m,2H)3.99(s,1H)4.17-4.21(m,3H)5.02-5.03(m,2H)5.12(s,2H)5.46-5.48(d,1H)7.33-7.36(m,10H)7.75-7.73(d,1H)。

化合物(IV)的合成(PG＝Cbz)

将VIIe(R＝苄基)(220g,513.5mmol,1.0当量)溶于THF(1464g,6.65当量,w/w)。将溶液过滤。用THF(488g,2.22当量,w/w)洗涤滤饼。收集滤液(VIIe)。向高压反应器(3L)中加入滤液(VIIe)。用干冰/EtOH浴将反应器冷却至-75～-65℃，用NH₃起泡不少于4h。然后将溶液在25±5℃与NH₃(0.5～0.6MPa)搅拌24h。将高压反应器放气以释放NH₃。用旋转蒸发器浓缩反应溶液以除去THF，直到残余物约为440g。将残余物在70±2℃与EA(2200g,10当量,w/w)制成浆液，然后冷却至25±5℃，搅拌16～18h。将该混合物过滤。用EA(440g)洗涤滤饼。将滤饼用EA(1320g,6.00当量，w/w)制成浆液，然后将温度升至70±2℃，然后冷却至25±5℃，搅拌16～20h。将该混合物过滤。用EA洗涤滤饼，在50±5℃干燥过夜(18～20h)。得到IV(PG＝Cbz)，为灰白色固体，141g，收率81.5％，纯度99.1％，含量测定>99.5％,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm3.12-3.23(m,2H)3.31(br s,1H)3.56(t,J＝8.01Hz,2H)3.88(quin,J＝6.02Hz,1H)3.93-4.03(m,1H)4.20(t,J＝8.01Hz,2H)5.02(s,2H)5.27(d,J＝5.87Hz,1H)7.12(s,1H)7.22-7.45(m,5H)。

化合物(III)的合成(PG＝Cbz,LG＝SO₂CH₃)

在N₂气氛下向烧瓶中加入IV(PG＝Cbz)(14.00g,41.50mmol,1.00当量)和干1,2-二甲氧基乙烷(300mL)。将该混合物在-5℃～0℃搅拌1h，得到良好的混悬液。在30min内滴加在1,2-二甲氧基乙烷(20.00mL)中的MsCl(7.89g,68.89mmol,5.33mL,1.66eq)，同时并行地在30min内滴加在1,2-二甲氧基乙烷(20.00mL)中的Et₃N(12.60g,124.50mmol,17.26mL,3.00eq)。将反应混合物在-5℃～0℃再搅拌5min，用水(6mL)淬灭。浓缩反应混合物以除去DME。将该固体在水(250mL)和MTBE(125mL)中制浆1h。过滤收集固体，然后在水(250mL)中制浆1hr。过滤收集固体，用水(25mL)洗涤，得到白色固体。将固体在EA(150mL)中制成浆液，并在60℃真空干燥24h，得到III(PG＝Cbz,LG＝SO₂CH₃)(15.00g,36.11mmol,87.01％收率),¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 3.17(s,3H)3.26(br d,J＝15.04Hz,1H)3.47-3.57(m,1H)3.64(br d,J＝6.36Hz,2H)4.22(br dd,J＝17.79,8.50Hz,2H)4.50(br s,1H)4.95-5.17(m,3H)7.21-7.56(m,5H)7.43(s,1H)7.63-7.89(m,2H)。

化合物II的合成(PG＝Cbz,LG＝SO₂CH₃,M⁺＝NBu₄ ⁺)

向烧瓶中加入2-甲基吡啶(11.50g,12.23mL)和DMF(10mL)。将溶液冷却至5℃，然后缓慢添加氯磺酸(7.20g，4.14mL)。使温度升高到20℃。将III(PG＝Cbz,LG＝SO₂CH₃)(5.13g,12.35mmol)加入反应混合物中。将该反应混合物加热至42℃ 18h。IPC(过程质量控制)显示原料已完全转化。将该反应体系冷却至20℃，在5℃逐滴加入至硫酸氢四丁铵(4.6g，13.6mmol)在二氯甲烷(100mL)和水(100mL)的混合溶剂中的溶液。分离各相，用二氯甲烷(2*50mL)萃取水相。用水(5*100mL)洗涤合并的有机相。将有机相浓缩至干并通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1v/v)，得到II(PG＝Cbz,LG＝SO₂CH₃,M⁺＝NBu₄ ⁺)(8.4g,92.30％),¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.99(t,J＝7.34Hz,12H)1.36-1.50(m,8H)1.54-1.76(m,8H)3.15(br d,J＝8.31Hz,2H)3.21-3.35(m,8H)3.47(br dd,J＝14.73,7.27Hz,1H)3.54-3.65(m,1H)3.67-3.81(m,2H)4.17-4.32(m,1H)4.39-4.62(m,1H)4.74(br s,1H)5.11(s,3H)5.32-5.50(m,1H)6.47(br s,1H)7.29-7.47(m,5H)8.69-8.94(m,1H)。

化合物(IA)的合成

将II(PG＝Cbz,LG＝SO₂CH₃,M⁺＝NBu₄ ⁺)(4.0g)在二氯甲烷(38mL)中的溶液以2.0844mL/min的速率泵入A管中，同时将KHCO₃(3.0g)在水(100mL)中的溶液以1.4156mL/min的速率泵入B管中。将这两种液流在交叉混合器中混合，然后流到置于100℃油浴中的管式盘管中。混合液流在盘管中的停留时间为2min。使反应混合物流经设定为～7巴的反压调节器，然后收集到烧杯中。收集完成后，分离两相。将有机相浓缩至干。将残余物在乙酸乙酯(5mL)中制浆。过滤固体，干燥滤饼，得到IA(2.6g,75％)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.00(t,J＝7.27Hz,12H)1.42(六重峰,J＝7.31Hz,8H)1.62(五重峰,J＝7.83Hz,8H)3.13-3.39(m,8H)3.54-3.69(m,2H)3.81(dd,J＝14.98,2.51Hz,1H)3.96-4.13(m,1H)4.22-4.47(m,3H)4.99-5.23(m,3H)6.42(br d,J＝9.29Hz,1H)7.26-7.44(m,5H)。

化合物2A的合成

步骤1

向化合物16b(2g,10.14mmol,1.0eq)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入Cs₂CO₃(5.29g,16.22mmol,1.6eq)，然后将所得溶液在室温搅拌10min，然后将化合物16a(5.27g,20.28mmol,2eq)滴加到混合物中达2分钟，然后将所得溶液再搅拌2小时。TLC显示原料已完全消耗。向混合物中加入水(60mL)，用MTBE(20mL*3)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩。将粗产物在庚烷中制成浆液，得到1.65g 16，为白色固体(收率：57％),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.48-7.28(m,10H),5.00-4.96(t,J＝6.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.44-3.42(m,2H),2.40-2.37(m,2H)。

步骤2

在氮气气氛中将化合物16(1g,2.66mmol,1eq)溶于THF(20mL)，冷却至-40℃。滴加NaHMDS(1.6mL，2.0M THF溶液，1.2eq)。将该反应体系在-40℃搅拌1h。HPLC表明反应完成。用10％柠檬酸淬灭该体系，用MTBE(25mL x2)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到17，为黄色固体，其无需纯化即可用于下一步(测定收率：65％)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.27-7.13(m,10H),3.46(s,3H),1.21-1.17(dd,J＝7.2,10.4Hz,2H)；1.14-1.11(dd,J＝7.2,10.4Hz,2H)。

步骤3

将化合物17(100mg)溶于甲醇(5mL)和2.0M HCl IPAC溶液(5mL)。将该溶液在45℃加热3天。HPLC表明反应完成。将该反应体系冷却至室温，用10mL水稀释。将该反应混合物用MTBE(10mL×2)洗涤，弃去有机层，将水层浓缩，得到化合物2AHCl(32mg,62％收率),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm3.80-3.44(br,4H),1.56(s,2H),1.38(s,2H)。

步骤4

在室温向2AHCl(0.70g,4.57mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中添加三乙胺(1.26mL,9.14mmol)。将该溶液搅拌20min，真空除去溶剂。向残余物中加入IPAC(10mL)，导致沉淀。过滤固体，浓缩滤液，得到包含约6wt％Et₃N-HCl的2A(0.50g,94％收率)。

由式(I)、(IA)的化合物合成化合物X

向烧瓶中加入21(1.00g,68.43wt％,2.50mmol)和DMF(10mL)。将混悬液冷却至-20℃，向其中加入二苯基次膦酰氯(0.52mL,2.75mmol)。将该溶液在-20℃搅拌30min，然后添加(IA)(1.52g,3.00mmol)和三乙胺(0.52mL,3.76mmol)在DMF(2mL)中的混合溶液。将该反应混合物在20℃搅拌20h，然后添加MTBE(20mL)。使用HCl水溶液(37％)将反应混合物调节至pH＝2～3。向该混合物中加入异丙醇(100mL)。将所得混合物搅拌4h，得到混悬液。将该混悬液过滤，将滤饼真空干燥，得到粗品22(1.17g)。将粗品22在THF/H₂O(＝12mL/3mL)的合并溶剂中制成浆液，过滤，得到22(0.744g，通过Q-NMR测定75wt％,53.3％收率).¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 3.47-3.55(m,2H)3.59-3.63(m,2H)4.13–4.21(m,3H)5.05(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H)8.22(s,1H)9.73(d,J＝8.7Hz,1H)。

向22(580mg,75wt％,1.037mmol)在DMAC(1.5mL)中的混悬液中加入2A(214.3mg,85wt％,1.556mmol)。将该反应体系在25℃搅拌3天，过程质量控制显示22/化合物X＝4/96，且Z/E＝91/9。将该混合物缓慢加入15ml丙酮中以沉淀出微黄色固体。将该反应混合物过滤，得到化合物X(0.7g,通过QNMR测定34wt％,44％收率)。

化合物3的合成(R²＝CH(Ph)₂)

将2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(Y)(10.00g,47.93mmol)和化合物W(R²＝CH(Ph)₂)(13.31g,46.98mmol)悬浮在DMAC(40mL)中，随后添加三乙胺(5.01mL，35.95mmol)。将该反应混合物在20℃搅拌5h。HPLC显示反应完成，且Z/E＝97/3。在搅拌下向反应混合物中加入水(120mL)。将混合物搅拌20min，得到混悬液。过滤该混悬液，用水(50mL)洗涤滤饼。将滤饼在THF/乙酸乙酯(50mL/50mL)的合并溶剂中于60℃浆化，冷却至20℃。将固体过滤，在50℃干燥3h，得到3(R²＝CH(Ph)₂)(19.5g,88％收率).¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm1.37-1.42(m,2H)1.44–1.49(m,2H)6.87(s,1H)6.94(s,1H)7.22-7.30(m,6H)7.45-7.49(m,4H)。

由式(I)、(IA)的化合物合成化合物X的可选方案

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将IA(40.14g,62.63mmol)溶于甲醇(200mL)，随后添加Pd/C(10％,1.1g)。将该反应混合物维持在20℃、在氢气气氛中(1～2巴)24h。过程质量控制显示反应完成。过滤该反应混合物。浓缩滤液，得到IB的油状物(M⁺＝NBu₄ ⁺)(58.20g,通过Q-NMR测定55wt％,100％收率).¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm0.93(t,J＝7.3Hz,12H)1.23-1.36(m,8H)1.57(m,8H)2.99-3.28(m,8H)3.37(dd,J＝14.3,7.5Hz,1H)3.65-3.70(m,3H)3.84–3.88(m,1H)4.08(d,J＝5.6Hz,1H)4.18-4.22(m,2H)。

将3(R²＝CH(Ph)₂)(0.95g,2.17mmol)溶于THF(20mL)。向该溶液中添加N-甲基吗啉(0.77g,7.60mmol)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(0.57g,3.26mmol)。将该反应混合物在20℃搅拌1h，随后添加IB(M⁺＝NBu₄ ⁺)(2.70g,48.98wt％,2.61mmol)。将该反应体系在20℃搅拌5h。过程质量控制显示反应完成。向反应混合物中加入乙酸乙酯(20mL)。用盐水(10mL)洗涤有机相。除去溶剂。加入丙酮(40mL)以溶解残余物。缓慢加入溶于丙酮(3ml)中的TFA(1.24g,10.86mmol)。将白色固体过滤，用丙酮(10mL)洗涤两次。在40℃干燥5h，得到化合物4(R²＝CH(Ph)₂)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.49-1.55(m,4H)3.27(dd,J＝14.4,6.2Hz,1H)3.49-3.65(m,2H)3.71(dd,J＝14.4,6.2Hz,1H)4.04-4.10(m,1H)4.07(dd,J＝16.0,8.6Hz,1H)4.17(dd,J＝11.8,6.0Hz,1H)5.28(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H)6.88(s,1H)7.03(s,1H)7.18-7.32(m,6H)7.43(m,4H)9.45(d,J＝9.0Hz,1H)。

将粗品4(R²＝CH(Ph)₂)(2.13g)溶于二氯甲烷(20mL).将该溶液冷却至0℃。向溶液中加入苯甲醚(0.68mL，6.24mmol)和三氟乙酸(2.16mL，28.08mmol)。将该反应体系加热至20℃，搅拌15h。过程质量控制显示反应完成。分离水相，添加至丙酮(40mL)中，得到混悬液。将混悬液过滤，得到化合物X(0.98g,两步收率54.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.40(m,4H)3.26(dd,J＝14.4,6.0Hz,1H)3.54-3.69(m,3H)4.14-4.21(m,3H)5.25(dd,J＝8.9,5.7Hz,1H)7.02(s,1H)9.38(d,J＝9.0Hz,1H)。

Claims

1.用于制备化合物X或其盐的方法，包括使式22的化合物或其盐与式2A的化合物或其盐反应的步骤：

2.用于制备化合物22或其盐的方法，包括使式(IB)的化合物与式21的化合物

在溶剂存在下、与碱和偶联剂反应的步骤，其中M⁺为氢或成盐阳离子。

3.用于制备化合物X或其盐的方法，包括根据权利要求2制备化合物22或其盐的方法和根据权利要求1使化合物22与化合物2A反应。

4.权利要求2的方法，其中所述溶剂包含一种或多种选自以下的溶剂：四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、芳族烃、乙腈、2-甲基四氢呋喃、水或其混合物。

5.权利要求2的方法，其中所述溶剂为二甲基甲酰胺。

6.权利要求2或4的方法，其中所述碱选自K₂CO₃、Cs₂CO₃、K₃PO₄、DIPEA、NMM、DMAP、Et₃N。

7.权利要求6的方法，其中所述碱为Et₃N。

8.权利要求2或4的方法，其中所述偶联剂为一种或多种选自以下的偶联剂：N,N′-羰基二咪唑、氯甲酸乙酯、2-乙氧基-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉、氯甲酸异丁酯、氯甲酸异丙烯酯、三甲基乙酰氯、2,4,6-三氯苯甲酰氯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸4-硝基苯酯、氰尿酰氯、草酰氯、二甲基甲酰胺/POCl₃、N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、有机磷试剂、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、2-溴-1-乙基-吡啶鎓四氟硼酸盐、三(二甲基氨基)苯并***-1-基氧基磷鎓六氟磷酸盐、7-氮杂苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。

9.权利要求8的方法，其中所述偶联剂为有机磷试剂。

10.权利要求8的方法，其中所述偶联剂为二苯基次膦酰氯。

11.权利要求2或3的方法，其中式(IB)的化合物由式(I)化合物制备，包括使式(I)化合物脱保护的步骤，

其中PG为氮保护基，M⁺为氢或成盐阳离子。

12.权利要求11的方法，其中氮保护基PG为苄氧羰基、芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基或苄基。

13.权利要求11的方法，其中式(I)化合物的脱保护通过在催化剂和氢存在下的还原进行，其中所述催化剂选自阮内镍、Pt/C、Rh/C、Pd/Al₂O₃、Pd/CaCO₃、RhCl(PPh₃)₃、Lindlar催化剂、PtO₂、Pd/C、[Rh(cod)(PPh₃)₂]⁺、[Ir(cod)(PCy₃)(Py)]⁺、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃、Zn、Fe、Sm、NiCl₂、Ni(OAc)₂、CoCl₂、ZrCl₄或TiCl₃。

14.权利要求13的方法，其中催化剂为Pd/C。

15.权利要求11的方法，其中氮保护基PG为苄氧羰基。

16.权利要求11的方法，其中式(I)化合物具有式(IA)，

17.用于制备根据权利要求1的化合物X或其盐的方法，该方法包括下列步骤：

(a-1)由制备/>

包括在不对称还原条件下还原式(VII)化合物的步骤，产生式(VIIc)的化合物或其盐，

其中PG为氮保护基，R为支链或直链C₁-C₇烷基、苄基或C₁-C₄-烷氧基取代的苄基，且X选自卤化物、羧酸盐和磺酸盐，

还任选包括下列步骤：

(ii)保护式(VIIc)化合物中的NH₂基，产生式(VIIe)的化合物，

其中PG为氮保护基，且R如上所定义，

(iii)使式(VIIe)化合物与氨源反应，得到式(IV)化合物，

(b-1)由制备/>

还包括下列步骤：

(iv)将式(IV)化合物转化成式(III)化合物，

其中PG为氮保护基，LG为-SO₂T，其中T选自C₄F₉、CF₃、F、C₆H₄CH₃、CH₃和C₆H₆，

(v)使式(III)化合物在溶剂中与碱反应，随后添加卤代磺酸和成盐试剂，产生式(II)化合物，

其中M⁺为氢或成盐阳离子，且LG和PG如对式(III)化合物所定义，

(vi)使式(II)化合物在溶剂中与碱反应，产生式(I)的化合物，

(c-1)使与/>反应，形成化合物X，其中化合物22根据权利要求2、4-10任一项得到。

18.权利要求17的方法，其中(a-1)中的不对称还原条件牵涉使用手性金属催化剂和氢。

19.权利要求18的方法，其中手性金属催化剂为(S)-BINAPRuCl₂。

20.权利要求17的方法，其中步骤(iii)的氨源为氨。

21.权利要求17的方法，其中式(VIIe)化合物具有式(VIIe-1)，

22.权利要求17的方法，其中步骤(v)中的卤代磺酸为氯磺酸。

23.权利要求17的方法，其中在步骤(vi)中使式(II)化合物在溶剂中与碱在流动制备条件下反应。

24.权利要求17的方法，其中式(III)化合物在步骤(iv)中通过使式(IV)化合物在溶剂中与碱和磺酰卤反应得到。

25.权利要求24的方法，其中的磺酰卤为式(A)的磺酰氯其中T如步骤(iv)所定义。

26.权利要求17的方法，其中步骤(iv)、(v)、(vi)的溶剂包含一种或多种极性溶剂，其选自四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、芳族烃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2-甲基-四氢呋喃、4-甲酰基吗啉或其混合物。

27.权利要求17的方法，其中步骤(iv)和步骤(v)的碱为胺，且步骤(vi)的碱为碱金属碳酸氢盐。

28.权利要求17的方法，其中步骤(iv)的溶剂为1,2-二甲氧基乙烷，步骤(iv)的碱为三乙胺，步骤(v)的溶剂为DMF，步骤(v)的碱为2-甲基吡啶，步骤(vi)的溶剂为二氯甲烷，步骤(vi)的碱为碳酸氢钾。

29.权利要求17的方法，其中式(I)的化合物具有式(IA)，

30.如权利要求11或权利要求16所定义的式(I)化合物在制备根据权利要求1的化合物X或其盐中的用途。

31.式(IA)的化合物

式(22)的化合物

或其盐，或

式(2A)的化合物

或其盐。