SE448819B - Pulver och suspension av mikrokapslad bakampicillin-syraadditionssalt - Google Patents

Description

448 819 ning av detta eller annat beläggningsförfarande för lös- ning av problemet att framställa en stabil suspension av bakampicillinsyra-additionssalt med god smak och god bio- logisk tillgänglighet.

Ett ändamål med förevarande uppfinning är framställning av en vattenhaltig, oral beredning av ett syraadditionssalt av bakampicillin, som kännetecknas av 1) förbättrad biologisk tillgänglighet, dvs snabb och effektiv absorption av den aktiva beståndsde- len i tarmarna; 2) en smak som gör den lämplig för användning inom pediatrin; och 3) tillfredsställande stabilitet, så att den vattenhaltiga beredningen kan administreras efter rekons- titution i multipeldoser på en patient under en period av dagar med väsentligen bibehållen styrka, tilltalande smak och biologisk tillgänglighet.

Ovannämnda och andra ändamål med uppfinningen åstadkommes med hjälp av ett nytt pulver, som kan rekons- titueras genom tillsats av vatten, så att man erhåller en farmaceutisk suspension av mikrokapslar av bakampicillin- syraadditionssalt i ett vattenhaltigt suspensionsmedium, vilket pulver innefattar en blandning av mikrokapslar av bakampicillin-syraadditionssalt och ett flertal farmaceu- tiskt godtagbara suspensionsvehikelbestšndsdelar, varvid mikrokapslarna var och en består av en kärna av ett farma- ceutiskt godtagbart, vattenlösligt syraadditionssalt av bakampicillin och en på denna anbragt beläggning beståen- de väsentligt av en blandning av etylcellulosa och hydroki- propylcellulosa i ett viktförhållande av mellan ca l,5:1 och ca 2:1 och varvid vehikeln är sådan att det vattenhal- tiga suspensionsmediets pH i nämnda rekonstituerade farma- ceutiska suspension är minst 6,9.

Viktförhållandet etylcellulosazhydroxipropyl- cellulosa i nämnda beläggning är sådant att den farmaceu- UT 448 819 tiska suspensionen har en stabilitet av minst 85% bibe- hållen styrka efter 14 dagar vid ungefär 3°C och ger ett genomsnittligt maximum för serumampicillinhalten av minst ca 6 mikrogram/ml efter oral administration av suspensio- nen på vuxna människor.

Inom uppfinningens ram faller också vatten- haltiga, farmaceutiska suspensioner framställda genom sammanblandning av nämnda nya pulver med vatten.

Den i hög grad önskvärda kombinationen av egenskaper hos den rekonstituerade farmaceutiska suspen- sionen enligt uppfinningen, dvs biologisk tillgänglighet, smakmaskering och stabilitet, förverkligas endast när den kritiska begränsningen beträffande suspensionsmediets pH uppfyllts. Dessutom måste förhållandet etylcellulosazhy- droxipropylcellulosa i beläggningen falla inom det angiv- na specifika intervallet.

Beredningen enligt uppfinningen kan kommer- siellt distribueras i form av ett torrt pulver, dvs för rekonstitution av en farmakolog genom tillsats av vatten till en ny suspension för oral administration i multipel- dos. Mikrokapslarna kan lätt vätas och suspenderas. Den nya suspensionen kan därefter förvaras i hemmet hos pa- tienten i ett vanligt hushållskylskåp (dvs vid ungefär °C) och uttagas för oral administration vid intervall under en tid av upp till ca 2 veckor, alltefter läkarens föreskrift. Suspensionen bör givetvis omskakas väl före dispensering av individuella orala doser. Den rekonsti- tuerade vattensuspensionen innehåller i typiska fall mel- lan ca 100 och ca 200 mg bakampicillin-syraadditionssalt per 5 ml suspension. Det ovannämnda torra pulvret kan ock- så, om så önskas, distribueras till patienten, exempelvis l0 448 819 i form av portionspâsar för rekonstitution med vatten för en enda dos för oral administration. Rekonstituerade sus- pensioner för enkeldosadministration är i typiska fall mera utspädda än de som är avsedda för multipeldosadmi- nistration. Multipeldosberedningar föredrages givetvis av bekvämlighetsskäl. « Det torra pulvret för rekonstitution kan på det sätt som är välkänt för framställning av farmaceutis- ka produkter framställas genom sammanblandning av mikro- kapslar av bakampicillin-syraadditionssalt med de andra beståndsdelarna som skall ingå i den rekonstituerade sus- pensionen. Pulvret för rekonstitution har god stabilitet _vid rumstemperaturen, i synnerhet om mikrokapslarna av bakampicillin-syraadditionssaltet och de andra komponen- terna i nämnda pulver torkats omsorgsfullt för avlägsnan- de av fukt.

Med "farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter" avses sådana salter som är ogiftiga i de admi- nistrerade doserna. De farmaceutiskt godtagbara, vatten- lösliga syraadditionssalterna av bakampicillin, som exem- pelvis kan användas för förevarande uppfinning, är bl.a. sådana salter som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, cit- rat, tartrat och maleat.

Bakampicillin-syraadditionssalt-mikrokapslar som användes för förevarande uppfinning har företrädesvis framställts genom en luftsuspensionsbeläggningsteknik, exempelvis luftsuspensionsbeläggningprocessen enligt Wurster, som beskrives i de amerikanska patentskrifterna 3.llÛ:6äÛ; '3.l96.827; 3.241.520; och 3.253.944. Vid detta förfarande fluidiseras ett bakampicillin-syraadditionssaltpulver i en bädd och en lösning eller suspension av etylcellulosa och hydroxipropylcellulosa i ett flyktigt, organiskt lösnings- medel, exempelvis aceton, sprutas in i bädden. När droppar av 40 i 448 819 den insprutade lösningen avsätter sig på bakampicillin- syraadditionssaltpulvret och lösningsmedlet avdunstar, uppbygges en beläggning på bakampicillin-syraadditions- saltpulverkärnornaf Mikrokapslarnas slutliga storlek be- stämmes av kornstorleken hos det fluidiserade bakampicil- lin-syraadditionssaltpulvret plus viktförhållandet belägg- ning på nämnda saltpulver. Bakampicillin-syraadditionssal- tet males företrädesvis till en kornstorlek mindre än 60 mesh innan ytbeläggningen genomföres. När man som flyk- tigt organiskt lösningsmedel använder aceton fluidiseras bakampicillinsyraadditionssaltpulvret företrädesvis med fuktad luft med en temperatur av 30 - 50°C.

En föredragen beläggningsmängd är mellan ca och ca 100 viktprocent räknat på viktmängden kärna av syraadditionssalt.

Vid användning av mindre än ca 25 viktprocent beläggning måste rekonstitutionen göras till hög utspäd- ning för att angenäm smak skall bibehållas. Beläggning över ca 100% föredrages icke på grund av kostnaderna för beläggningsbestândsdelarna. En föredragen storlek för mikrokapslarna är mindre än ca 420 um (dvs mikrokapslar- na passerar genom en sikt 40 mesh).

En speciell föredragen mängd poly- merbeläggning är mellan ca 43 och ca 67 viktpro- cent, i synnerhet ca 54 viktprocent, räknat på bakampi- cillin-syraadditionssaltkärnornas vikt. Den föredragna etylcellulosakvaliteten för förevarande uppfinning är den som har en viskositet av 10 cP, som kan lösas i hög kon- centration i acetonlösningen, vilken företrädesvis använ- des vid luftsuspensionsbeläggningsteknik_ Den föredragna hydroxipropylcellulosakvaliteten är den som har en mole- kylvikt av ca 60,000¿ Bland lämpliga etylcellulosakvali- teter kan nämnas den som saluföres under varumärket 40 448 819 “Ethocel" (Dow Chemical Co., Midland, Michigan) och bland lämpliga hydroxipropylcellulosakvaliteter kan nämnas den som saluföres under varumärket "Klucel" (Hercules Chemi- cal Co., Wilmington,Delaware).

En kritisk parameter för förevarande uppfin- ning är viktförhållandet etylcellulosazhydroxipropyl- cellulosa i 'mikrokapselbeläggningen. Det hard således visat sig att viktförhållandet etyl- cellulosa:hydroxipropylcellulosa i beläggningen måste hållas mellan ca 1,5:1 och ca 2:1 för att man skall uppnå de önskade egenskaperna hos den rekonstituerade orala sus- pensionen. Vid minskning av detta förhållande under ca 1,5:1 blir smakmaskeringen marginell, varigenom möjlig- heten att patienten avvisar medicinen ökas. ökas däremot förhållandet över ca 2:1 minskas medicinens biologiska tillgänglighet vid oral administration.

För suspendering av mikrokapslarna av bakam- picillin-syraadditionssaltet efter rekonstitution med vat- ten åstadkommes vanligtvis en adekvat vehikelviskositet genom införing av växtlim i vehikeln, exempelvis xantan- gummi. Det är av avgörande betydelse, att suspensionsme- diet har ett pH av minst 6,9 efter rekonstitutionen. När suspensionsmediet har lägre pH har smakmaskeringen visat sig vara inadekvat. önskat pH hos den rekonstituerade sus- pensionen kan åstadkommas med användning av buffert, exem- pelvis natriumbikarbonat. Det är speciellt överraskande att den rekonstituerade suspensionen uppvisar god stabi- litet och följaktligen möjliggör användning för oral mul- tipeldosadministration ehuru det vattenhaltiga suspensions- mediets pH ligger väl över det värde, vid vilket man vet att stabilitetsproblem för bakampicillin börjar uppträda i vattenhaltiga medier.

Med "farmaceutiskt godtagbart vattenhaltigt suspensionsmedium" avses ett medium, som är ogiftigt i de administrerade doserna. I allmänhet har ett sådant me- dium pH under ca 9 och innehåller substanser, varom man vet att de är säkra för den avsedda användningen. Förutomj de beståndsdelar som tillsättes för att reglera viskosi- tet och pH kan suspensionsmediet innehålla andra bestånds- delar som är välkända för fackmannen inom den farmaceutis- 7 448 819 ka industrin, exempelvis suspensionsstabilisatorer, soc- ker, konstgjorda sötmedel, smakämnen, konserveringsmedel och partikelformiga material, såsom titandioxid, för att mnHk~r4 d~r visuella iniryck som mikrokapslarna gör. Ett föredraget pH-intervall för suspensionsmediet är mellan ca 7,2 och ca 8,2.

Utan avsikt att begränsa uppfinningens om- fattning till den här nedan diskuterade mekanismen skall påpekas, att uppfinningen tycks fungera på följande sätt.

När mikrokapslarna suspenderas i vattenhaltigt medium läcker den vattenlösliga hydroxi- ' propylcellulosan ut genom beläggningen och kvarlämnar ett stort antal porer, som förbinder kärnan av aktiv be- ståndsdel med det vattenhaltiga mediet. När emellertid bakampicillin-syraadditionssaltet börjar diffundera ut genom dessa porer möter framkanten därav suspensionsme- diets pH (minst 6,9) och omvandlas till vattenolöslig fri bas. Det antages att denna aktiva beståndsdel, som omvand- lats till den fria basen in i nämnda porer fungerar som en propp i porerna och väsentligen förhindrar att den ak- tiva beståndsdelen läcker ut genom porerna. Följaktligen är den rekonstituerade suspensionen välsmakande och den aktiva bestândsdelen exponeras icke för ett pH, vid vil- ket stabilitetsproblem kan uppträda. Icke heller läcker någon väsentlig mängd av den aktiva beståndsdelen ut i patientens mun under den övergående exponeringen för neutralt eller svagt surt pH i munnen. Sedan suspensio-7 nen svalts och nått fram till de surare områdena i mat- smältningskanalen exponeras emellertid mikrokapslarna för pH, vid vilket den fria bakampicillinbasen i mikro- kapslarnas porer âteromvandlas till ett vattenlösligt syraadditionssalt. Det vattenlösliga syraadditionssaltet av bakampicillin strömmar därefter från kärnan genom po- rerna och uppvisar hög biologisk tillgänglighet hos pa- tienten. 448 819 8 Farmakologiska suspensioner enligt uppfin- ningen har provats beträffande biologisk tillgänglighet, smakmaskering och stabilitet. Den biologiska tillgäng- ligheten kan man bestämma genom att man periodiskt ef- ter oral administration mäter de genomsnittliga ampicil- linhnllwrnn i hlodserum hos ett antal människor eller djur. Maximala blodserumhalter ampicillin hos människor erhålles vanligtvis mellan ca 30 och ca 60 minuter ef- ter oral administration av suspensionen enligt uppfin- ningen. Vid bestämning av den effekt, som mikrokapsel- beläggningens parametrar har på den biologiska tillgäng- ligheten in vivo, har det visat sig, att resultaten be- träffande human biologisk tillgänglighet väl korrelerar med resultaten vid ett prov in vitro, vid vilket man be- stämde procenten penicillinsyra-additionssalt, som av- givits efter 15-60 minuter från en kvantitet mikrokaps- lar suspenderade i vatten i en roterande kolv av stan- dardutförande vid 37°C. vattnets, i vilket mikrokapslar- na var suspenderade, jämvikts-pH är ca 5,5, vilket är ungefär det pH, som återfinnes i duodenalregionen i mat- smältningskanalen, dvs området omedelbart intill magsäc- ken. _ Smakmaskeringen kan bestämmas med hjälp av en panel av personer. Den rekonstituerade beredningens och det torra, för rekonstitution avsedda pulvrets sta- bilitet kan bestämmas med hjälp av standardteknik som är välkänd för fackmannen på här ifrågavarande område.

I följande exempel belyses uppfinningen, men den är givetvis icke begränsad till de detaljer och åt- gärder som angives i exemplen.

Exemgel 1 Framställning av mikrokapslar av bakampicil- lin-hydroklorid En lösning framställdes innehållande 48 g/1 *ü 40 448 819 etylcellulosa (N.F. 10 CP), 32 g/1 hydroxipropylcellulosa (F.C.C., molekylvikt = 60.000, “K1ucel" EF) och resten aceton (N.F.). Lösningen filtrerades därefter genom gas- vävnad. Bakampicillin-hydrokloridpulvret (som siktats ge- nom en sikt 50 mesh, 940 g) suspenderades därefter i gra- nuleringskammaren i en luftsuspensionsbeläggningsanord- ning (Wurster) med fuktad luft med en temperatur av 32°C och sprutades med den ovannämnda filtrerade lösningen till dess att en beläggning om 35 viktprocent, räknat på viktmängden bakampicillin-hydroklorid, hade påförts par- tiklarna av bakampicillin-hydroklorid. Nämnda beläggning innehöll etylcellulosa och hydroxipropylcellulosa i ett viktförhâllande av 1,5:1. De så erhållna mikrokapslarna bringades därefter att passera genom en sikt 40 mesh. Mik- rokapslarna (663 g) torkades därefter i vakuum i 4 timmar vid 35°C och hölls därefter i ytterligare 16 timmar i vakuum utan upphettning.

Exempel 2 Framställning av torrt pulver för rekonsti- .ti-EEE Följande fasta beståndsdelar sammanblandades i 30 minuter i en V-blandare: Natriumbikarbonat (U.S.P.) 31,4 g Mannitøl (U.s.1=.) 334,5 g Natriumkarboximetylcellulosa (U.S.P.) 31,4 g Xantangummi (N.F.) 62,7 g Titandioxiä (U.S.P.) 62,7 g Sammanpressbart socker (N.F.) 2194,0 g Artificiellt smakämne (vildkörsbär, livs- medelskvalitet, förstoftningstorkat) _ 55,0 g Natriumbensoat (U.S.P.) V 31,4 g Den så erhållna blandningen bringades att pas- sera genom en sikt (40 mesh), omrördes igen i 15 minuter i en V-blandare och blandades därefter i 10 minuter i V- blandare med 150,8 g av mikrokapslarna av bakampicillin- hydroklorid framställda på sätt som angives i exempel 1.

Detta torra pulvers stabilitet uppgick till 85% bibehål- len styrka efter 6 veckor vid 50°C. 40 448 819 Exempel 3 Framställning av suspension för oral admi- nistration Det torra pulvret som framställts enligt exempel 2 blandades med vatten och blandningen skaka- des kraftigt för hand, så att man erhöll en vattensus- pension för oral administration med en styrka av 200 mg bakampicillin-hydroklorid per 10 ml tillsatt vatten. Den- na suspension hade ett pH av 7,6 och en stabilitet av 89% bibehållen etyrke efter 14 aager vid 5°c.

Exempel 4 Framställning av torrt pulver för rekonsti- tution Följande fasta beståndsdelar vägdes och sam- manblandades i 30 minuter i en V-blandare, sedan de tor- kats separat i 16 timmar vid SOOC i en trågtork (Stokes): Natriumbikarbonat (U.S.P.) 77,5 g Mannitol (U.S.P.) 837,5 g Natriumkarboximetylcellulosa (U.S.P.) 25,0 g Xantangummi (N.F.) 50,0 g Titandioxid (U.S.P.) 157,5 g Sammanpressbart socker (N.F.) 5480,0 g Natriumsaccarin (N.F.) 25,0 g Blandningen bringades därefter att passera genom en kvarn (Fitzpatrick) för avlägsnande av eventuel- la klumpar. Det så erhållna materialet blandades i 30 mi- nuter i en V-blandare med 199,0 g av ett artificiellt smakämne (vildkörsbär, livsmedelskvalitet, förstoftnings- torkat) och 872,0 g av mikrokapslar av bakampicillin-hyd- roklorid (35 viktprocent beläggning av etylcellulosa:hyd- roxipropylccllulosa i viktförhâllandet 1,5:1) vilka mikro- kapslar framställts på sätt som angives i exempel 1. Den så erhållna blandningen torkades i 2 timmar vid 50oC i vakuum.

Detta torra, för rekonstitution avsedda pul- vers stabilitet var 97% bibehållen styrka efter 12 veckor vid so°c.

Exempel 5 Framställning av suspension för oral admi- nistration 40 11 448 819 På sätt som angives i exempel 3 framställdes en vattensuspension för oral administration av det för re- konstitution avsedda torra pulvret, som framställts enligt exempel 4. Denna suspension hade en styrka av 200 mg bak- ampicillin-hydroklorid per 5 ml suspension, ett pH av 7,4 och en stabilitet av 95% bibehållen styrka efter 14 dagar via 3-s,s°c.

Exempel 6 Framställning av torrt pulver för rekonstitu- tion Pâ sätt som angives i exempel 4 framställdes en blandning av följande beståndsdelar: Bakampicillin-hydroklorid-mikrokapslar fram- ställda på sätt som angives i exempel 1 (35 viktprocent beläggning av etylcellu1osa:hyd- roxipropyloellulosa i viktförhållandet 1,5:1) 3864,0 g Natriumbikarbonat (U.S.P.) 739,3 g Mannitol (U.S.P.) 358o,o g Natriumkarboximetylcellulosa (U.S.P.) 107,0 g Xantangummi (N.F.) 214,0 g Titandioxid (U.S.P.) 674,1 g Sammanpressbart socker (N.F.) 23460,0 g Natriumsaccarin (N.F.) 107,0 g Artificiellt smakämne (vildkörsbär, livsme- delskvalitet, förstoftningstorkat) 882,4 g Exempel 7 Framställning av suspension för oral admi- nistration På sätt som angives i exempel 3 framställdes en vattensuspension för oral administration av ett för re- konstitution avsett torrt pulver framställt på sätt som angives i exempel 6. Denna suspension hade en styrka av 125 mg bakampicillin-hydroklorid per 5 ml suspension, pH 7,3 och en stabilitet av 94% bibehållen styrka efter 14 dagar vid 3-5,500.

Exempel 8 Smakbedömning genomförd av personer i en testpanel Prover av den för bedömning avsedda suspen- sionen avsmakades av var och en av 10 vuxna personer i en 40 12 448 819 testpanel. Personerna i panelen bedömde smaken enligt en, skala 1 - 9 poäng enligt följande: 9 = utomordentligt god = mycket god = ganska god = någorlunda god varken god eller dålig = litet dålig = ganska dålig = mycket dålig -\l\)(/JnJ>U1®\I@ ll = extremt dålig Det totala antalet poäng som tilldelades av personerna i testpanelen dividerades med antalet personer i panelen, varigenom man erhöll medelpoängen. En medel- ' poäng om 5,0 eller högre ansågs visa ett godtagbart resul- tat.

Följande resultat erhölls vid tillämpning av den ovan beskrivna proceduren: Suspension enligt exempel nr Medelpoäng 3 5,45* s g s,7b 7 6,11” a - utvärderingen av smaken genomfördes inom loppet av 5 minuter efter rekonstitutionen. b - utvärderingen av smaken gjordes 30 minuter efter re- konstitutionen.

Exempel 9 i Bleleglek tillgänglighet efter erel eaml- nistration På var och en av 21 friska män i åldrar mel- lan 19 och 35 år och med kroppsvikt 63 - 91 kg administ- rerades oralt 10 ml av suspensionen enligt exempel 5 och därefter ca 170 g vatten. Doseringen genomfördes 30 minu- ter efter rekonstitutionen. Blodprov uttogs från var och en av männen 0, 20, 40, 60, 80, 120, 240, 360 och 480 mi- nuter efter doseringen. Sedan blodet koagulerat avskildes snabbt blodserum från vart och ett av proven och förvara- des vid -20°C till dess att analys beträffande ampicillin- halt i serum genomfördes med hjälp av automatiserad mikro- biologisk agardiffusion. De 21 försökspersonernas genom- få; 40 13 448 819 snittliga maximum för serumampicillinhalt var 6,7 mikro- gram/ml 40 minuter efter doseringen. Ett jämförande för- sök gjordes med 400 mg bakampicillin-HCl-tabletter och detta gav som resultat ett genomsnittligt maximum för ampicillinhalten i serum av 5,8 mikrogram/ml 40 minuter efter doseringen.

Exempel 10 Biologisk tillgänglighet efter oral admi- nistration Pâ sätt som angives i exempel 3 framställdes en vattensuspension för oral administration genom att man till det för rekonstitution avsedda pulvret-framställt en- ligt exempel 2 satte vatten. Den så framställda suspensio- nen hade en styrka av 400 mg bakampicillin-HCl per 30 ml tillsatt vatten.

Suspensionen prövades på sätt som angives i exempel 9 i två testgrupper om vardera 8 vuxna män och man erhöll ett genomsnittligt maximum för serumampicillin- halten av 6,9 mikrogram/ml 43 minuter efter dosering med en kvantitet av nämnda vattensuspenion (nyrekonstituerad) innehållande 400 mg bakampicillin-HCl. I jämförelse här- med erhölls ett genomsnittligt maximum för serumampicil- linhalten av 6,4 mikrogram/ml 60 minuter efter dosering av en 400 mg bakampicillin-HCl-tablett.

Exempel 11 Biologisk tillgänglighet efter oral admi- nistration På sätt som angives i exempel 9 genomfördes ett försök med 7 barn och man erhöll ett genomsnittligt maximum för serumampicillinhalten av 14,4 mikrogram/ml 60 minuter efter dosering av en kvantitet av suspensionen enligt exempel 5 innehållande 28 mg bakampicillin-Hcl/kg kroppsvikt. Detta utmärkta resultat antyder möjligheten av att uppnå höga serumampicillinhalter vid behandling av barn med mera utspädda suspensioner, exempelvis suspensio- nen enligt exempel 7, varigenom man uppnår förbättrat ut- nyttjande av den aktiva beståndsdelen.

Claims (6)

10 15 20 25 30 m 448 819 PATENTKRAV

1. Pulver som genom tillsats av vatten rekonstitueras till en farmaceutisk suspension av mikrokapslat bakam- picillin-syraadditionssalt i vatten, k ä n n e t e c k - n a t av att det innefattar en blandning av mikrokap- slat bakampicillin-syraadditionssalt och ett flertal far- maceutiskt godtagbara suspensionsvehikelbeständsdelar, varvid för det första var och en av nämnda mikrokapslar innefattar en kärna av ett farmaceutiskt godtagbart, vat- tenlösligt syraadditionssalt av bakampicillin och en på denna befintlig beläggning bestående väsentligen av en blandning av etylcellulosa och hydroxipropylcellulosa i ett viktförhållande av mellan ca 1,5:1 och ca 2:1, och för det andra nämnda vehikelbestândsdelar är sådana, att det vattenhaltiga suspensionsmediets pH i den rekonstituerade, farmaceutiska suspensionen är minst 6,9.

2. Pulver enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att syraadditionssaltet av bakampicillin är bakampicillin- hydroklorid.

3. Pulver enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att vehikelbeståndsdelarna är sådana, att det vattenhal- tiga suspensionsmediets i nämnda farmaceutiska suspension pH ligger mellan ca 7,2 och ca 8,2.

4. Pulver enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att bclägqningcns vikt utgör mellan ca 25 och ca 100% av vikten hos nämnda kärna av bakampicillin-syraadditionssalt.

5. Pulver enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t av att viktförhållandet etylcellulosa:hydroxipropylcellulosa i beläggningen är ca 1,5:1 och att beläggningens vikt ut- gör ca 54% av vikten hos nämnda kärna av bakampicillin-sy- raadditionssalt. 448 819

6. Vattenhaltig farmaceutisk suspension framställd genom sammanblandning av ett pulver varvid syraadditionssaltet av är bakampicillin-hydroklorid, sion företrädesvis innehåller ampicillin-hydroklorid per ml enligt krav 1 med vatten, bakampicillin företrädesvis och varvid nämnda suspen- mellan ca 20 och 40 mg bak- av nämnda suspension.