SE448232B - Fenyletanolaminderivat samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda derivat sasom aktiv bestandsdel - Google Patents

Description

l5 20 25 30 35 443 zszy vari R betecknar väte eller alkyl med l till 4 kolatomer, R' betecknar alkyl med l till 6 kolatomer, cykloalkyl med 3 till 6 kolatomer, XC6H4(CH2)2CH(CH3), XC6H4(CH2)2- c(cH3)2, xc6H4cH2c1ucH3) eller xcöntlcnzcwnyz (vari x betecknar väte, hydroxi eller metoxi), och Y betecknar väte eller hydroxyl, och det uppges att dessa föreningar uppvisar B-adrenergisk blockerande verkan.

Vidare beskriver den brittiska patentskriften l 266 058 en serie föreningar, som kan åskådliggöras med följande formel H2N0C H0 CH-CH2-NHR" OH vari R' betecknar aralkyl eller aryloxialkyl, som even- tuellt är substituerad med en eller flera OH eller O-alkylgrupper i arylâterstoden, och det uppges att dessa föreningar uppvisar d- och ß~adrenergisk blocke- rande verkan och är användbara såsom läkemedel för be- handling av hypertension och angina pectoris.

Inom det område, som avser behandling av hyperten- sion, innebär användning av perifera vasodilatorer 1 hypertensivt syfte en allvarlig nackdel därigenom att man får reflextakykardi som framkallats genom sänk- ningen av blodtrycket. Ett försök att övervinna denna 10 15 20 25 30 35 _ oxi-, acetyl-, 448 232 3 svårighet har nyligen gjorts genom användningen av perifera vasodilatorer tillsammans med B-adrenergiska blockerande medel, som kan reglera reflextakykardi, nen denna behandling innebär den olägenheten att-två olika slag av läkemedel erfordras och de måste admini- streras separat.

Sammanfattning av uppfinningen Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att åstadkomma en farmaceutiskt användbar förening, som har hypertensiv verkan på grund av perifer vasodilation (G-adrenergisk blockerande verkan) och B-adrenergisk blockerande verkan och kan användas såsom antihyper- tensivt medel utan att åtföljas av den oönskade sekundäreffekten att framkalla reflextakykardi såsom i fallet då man använder konventionella vasodilatorer.

Ett annat ändamål med uppfinningen är att anvisa ett sätt att framställa den angivna farmaceutiskt användbara föreningen.

Föreliggande uppfinning omfattar fenyletanolamin- derivat med formeln RlHNso2_ ?2 ?3 R cucnnnc(cnz)nns I Å å H 4 vari R betecknar en väteatom, en halogenatom, en hydroxyl- grupp, en lågalkylgrupp, en lågalkoxigrupp, en lågalkyl- tiogrupp, en aminogrupp eller en lågalkylsulfonylgrupp; R1' R2' Rs nar vardera en väteatom eller en lågalkylgrupp; R och R4, som kan vara lika eller olika, beteck- 5 beteck- nar fenyl, fenoxi eller fenyltio, vilka var och en kan vara substituerad med en eller tvâ halogenatomer, lågalkyl-, lågalkoxi-, hydroxi-, allyl-, hydroximetyl-, allyl- karbamoyl-, 3,4-metylendioxi- och/eller 448 232 4 metoxikarbonylgrupper; naftyloxi; naftyl; eller 1,4- _-bensodioxan-2-yl, förutsatt att när R är hydroxyl kan R5 inte vara en naftyl- eller eventuellt substi~ tuerad fenylgrupp, och n är 0, 1, 2 eller 3, eller 5 syraadditionssalter därav.

Dessa föreningar enligt uppfinningen kan användas såsom antihypertensiva medel.

Fenyletanolaminderivaten enligt uppfinningen kan framställas genom ett förfarande, vid vilket den halo- 10 hydrin, som kan åskådliggöras med formeln R _ R2 > 1HNSO2 | H-CH-X 15 R I OH 20 bringas att reagera med den amin, som åskådliggöres med formeln R |3 H2N-?-(CH2)nB5 25 H4 vari R, Rl, R2, R3, R4, R5 och n har samma betydelse som i formel I och X betecknar halogen, eller genom 30 att den epoxid, som åskådliggöres med formeln R HNso ° 1 _CHf- ÉH-Rz ss. R 10 15 20 25 30 35 448 232 5 bringas att reagera med den amin, som åskådliggöres med formeln R3 j R4 vari R, Rl, R2, R3, R4, R5 och n har samma betydelse som i formel I, eller genom att man reducerar den amino- keton, som kan åskâdliggöras med formeln H2 H3 R Hmso ' l I» 1 2 coca-N-c-(CH ) R R I I 2 “ 5. z R f 4 » vari R, Rl, R , R3, R4, R5 och n har samma betydelse som i formeln I, och Z betecknar väte eller bensyl och då Z betecknar bensyl, avlägsnas gruppen från produkten.

Beskrivning av föredragna utföringsformer Uttrycket "låg", som användes i de angivna formlerna, avser i detta sammanhang en rak eller grenad kolkedja som har l till 5 kolatomer. En låg- alkylgrupp innefattar därför exempelvis metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, isobutyl, etc och låg- alkoxi inbegriper metoxi, etoxi, propoxi, butoxi etc.

I den angivna formeln kan sulfamoylgruppen ('SO2NH2) och R, som är substituenter på bensenringen, vara belägna i någon av ställningarna orto, meta och para till sidokedjan. Eftersom vidare föreningen med for- meln I enligt uppfinningen lätt kan bilda salt och 10 15 20 25 30 448 232 o 6 innehåller minst en asymmetrisk kolatom inbegriper föreningen enligt uppfinningen salter därav,_racemiska föreningar därav, blandningar av racemiska föreningar och de enskilda optiskt aktiva substanserna.

De kolatomer, som betecknas med xl och x2 vad av- ser isomererna i följande föreningar med formlerna (A) , racemiska föreningen och den racemiska blandningen (B) och (C) betecknar asymmetriska kolatomer, den betecknas med il och i2 och då kolatomerna utmärks med x3 och x4 betecknas den racemiska föreningen och den racemiska blandningen som il' och i2'; n HNso * * * -. *f 1 2 \ cå-cå-N-cLÅcHQn-RÉ (A) R - l I l I oH 112 z H4 Tš * ~ *m ä' Rih*ís° co-cå-N-c-äcx2)n-RÉ (B) R I I I 112 z 114 “2 * å 4 zmx-cï- cHQn-Rs (ç) R 4 10 15 20 25 30 35 448 232 7 vari Z betecknar väte eller bensyl och R, Rl, R2, R3, R4' Rs Föreningarna med formel (I) och syraadditionssalter- och n har samma betydelse som i formel I. na därav uppvisar båda a- och ß-adrenergisk blockerande verkan. De kan därför_användas för olika behandlingar.

Exempelvis kan de användas såsom antihypertensiva medel med mindre besvärliga biverkningar, för behandling av perifiera vaskulära störningar, såsom Raynaud's sjukdom och förbehandling av angina pectoris, arytmi och migrän.

De farmaceutiska verkningarna hos föreningarna enligt uppfinningen bestämdes med följande försök: Effekterna för typiska föreningar enligt uppfinningen jämfördes med effekten av 5-[l-hydroxi-2-(l-metyl-3- -fenylpropyl)aminoetyllsalicylamid (allmänt namn: labetalol), som är en av de typiska föreningar, som beskrivs i den brittiska patentskriften l 266 058.

A. a-adrenergisk blockerande verkan: a) Blodtrycket mättes på råttor, som bedövats med uretan och behandlas med pentolinium. Effekterna av tesUbnaüngana(intravenös injektion) att antagonisera de hypertensiva svaret till fenylefrin (10 ug/kg i.v.) mättes och resultaten visas i tabell l. b) B-adrenergisk blockerande verkan: Den B-adrenergiska blockerande egenskapen mättes enligt metoden av Tachikawa, Takenaka, et al, _ [Yakugaku-Zasshi, 22, (12), 1573-1580 (l973)]. Hjärt- rytmen mättes på råttor, som förbehandlats med reserpin (8 mg/kg i.p.) 18 h före experimentet och bedövats med pentobarbital (55 mg/kg i.p.). Bilateral vagotomi genomfördes på nacken. 'Destföreningaxnas effekt (0,1 pg/kg i.v.) takykardi mättes och resultaten visas i tabell 1. att antagonisera isoproterenolframkallad B. Antihypertensiv verkan på spontant hypertensiva råttor: Intravenös administrering: Det systoliska blod- trycket och hjärtrytmen mättes genom att man direkt registrerade blodtrycket på råttor, som man visste var 448 252 8 spontant hypertensiva med ett systoliskt blodtryck högre än 150 mm Hg enligt metoden av Mizoguchi et al [Nippon Taishitsugaku-Zasshi, åå, 59-63 (l969)].

Oral administrering: De systoliska blodtrycket mättes indirekt på svansen, varvid man använde en pro- grammerad elektrosfygmanometer (Nacro Bio-Systems Inc, PE-300) på spontant hypertensiva råttor med ett systoliskt blodtryck högre än 150 mm Hg, och resul- taten visas i tabell 2. h 448 232 9 TABELL 1 a-, B-blockerande aktivitet cfblockerande (råtta) B-blockerande (råtta) Pr0v~förening §E5O¿(mg/kg)'1.v.' §250;í§¶[k¶) i.v.

Föreningar enligt upp- finningen (exempel nr) 9 0,89 0,26 13 0,23 0,014 15 0,13 0,15 25 1,3 0,035 28 1,1 0,42 30 1,8 7 0,052 34 0,068 0,28 36 (il+i2) 0,43 0,095 36 (il) 1,2 0,071 36 (i2) - 0,093 0,41 39 0,066 0,27 41 0,66 0,044 43 0,009l 0,53 45 0,86 0,013 47 0,034 0,16 50 0,30 0,049 52 1,1 0,022 63 0,27 0,080 73 (i1+i2) 0,27 0,083 73 (il) 0,24 0,057 73 (12) 0,054 0,47 Känd förening Labetalol 1,1 0,11 448 232 10 'TABELL 2 antihypertensiv verkan Ändring i syetoliska blodtrycket 2392 '(mm Hg) vid 10 mg/kg p.o."'^- Föreningar enligt upp- finningen (exempel nr) . 9 -25 ï 4,2 15 -11 f 4, 18 -34 ï 5, 24 -27 ï 6, za (il) -23 E 4,3 34 -zo - , 36 (il+i2) -4o É 6,6 36 (il) -18 - ,1 36 (12) -33 E ,7 39 ~ -11 - ,5 41 -3o É , 43 -33 É , 46 -zo ï 4,5 47 -35 É , 48 -49 É 4,9 eo -31 É 2,8 61 -54 ï 5,4 62 -47 ï 6,6 73 (1l+12) -43 É , 73 (il) -28 : 7,7 73 (12) -32 :_6,7 74 (il') -27 l 6,1 75 -27 - , 76 (il') -30 É 4,3 Känd förening Labetalol -lo É 3,6 Värdena avser medelvärden i standardfel för 5-10 djur 10 15 20 25 30 35 “232 ll Den kliniska administreringen av föreningarna enligt uppfinningen sker vanligen genom intravenös injektion eller på oral väg såsom fria baser eller syraadditionssalter (t ex hydroklorider, sulfater, maleater, acetater, fumarater, laktater, citrater, etc). Det är lämpligt att administrera 22 = 110 mg/kg av föreningen flera gånger per dag då man har intra- venös administrering eller ll0 - 661 mg av föreningen 3 ggr per dag i fallet med oral administreringß Föreningarna enligt uppfinningen kan beredas i vanliga doseringsformer, såsom tabletten kapslar, piller, lösningar etc, och i dessa fall kan medicinerna framställas på konventionellt sätt med vanliga medi~ cinska excipienter.

Föreningarna enligt uppfinningen med formel E kan framställas enligt följande: Proçess l R Rnmso , 12 Rnnxrsozv \ /O\ R _ de: 111 R f i _ / / f? / Hzrr-flvwcflynas /f Éfi _ R4 1111 t' HZNHCKGHQHR5 R 1111-111502 få? Ifï' 4 III? :>- cHcHmuxcH ) R -.- R i I I 2 n 5 " vari X betecknar halogen och R, R1, R2, R3, R4, Rs Qch n har samma betydelse som tidigare. 10 15 20 25 30 35 448 232 12 Härvid framställes den önskade föreningen med fore mel I genom aminering av halohydrinen med formel Ill eller epoxiden med formeln II2 med aminen med formel IIIl. Dessa reaktioner kan genomföras under nästan samma betingelser. ' .

Reaktionen genomföres vanligen genom att man bringar halohydrinen med formeln III eller epoxiden med formeln II2 att reagera med en ekvimolär mängd eller ett över- skott av aminen med formeln IIII i ett organiskt löse ningsmedel. Såsom organiskt lösningsmedel i reaktionen kan användas etanol, toluen, metyletylketon, acetonitril, tetrahydrofuran etc. Reaktionen förlöper vid rums- temperatur eller under uppvärmning men vanligen genom- föres reaktionen under återloppskokning för pâskyndande av reaktionen.

Den bildade reaktionsprodukten kan isoleras och renas genom extraktion med lösningsmedel, separation med kolonnkromatografi, kristallisation etc.

Process 2 R1hNS02 coåzvw cl: (en ) R II R 2 f* 5 i i 4- R R R HNso 12 |5 1 2®~ cH-cH-zafic- ( one )nR5 I R _ I ! .on 114 vari Z betecknar väte eller bensyl såsom skyddsgrupp och R, Rl, R2, R3, R4, R5 och n har samma betydelse som ovan. - I denna metod framställes den önskade föreningen med formeln I genom att man reducerar aminoketonen med formeln II3. Detta innebär att: 10 15 20 25 30 35 448 232 13 i) Den önskade föreningen med formeln I erhålles genom att man reducerar ketongruppen (-C0-) på sidokedjan av aminoketonen med formeln II3 till -CHOH-gruppen med ett lämpligt reduktionsmedel, såsom komplex netaflhyåid, t ex natriumborhydrid, diboran.

Reduktionen genomföres i ett organiskt lösningsmedel under kylning eller vid rumstemperatur. Då Z betecknar bensyl såsom skyddsgrupp påverkas bensylgruppen ej i det fall då man reducerar aminoketonen med de angivna reduktionsmedlet och för att avlägsna bensylgruppen genomföres den katalytiska hydreringen på konventionellt sätt med palladium-kol såsom katalysator efter reduk- tionen. ii) Enligt en annan metod genomföres reduktionen genom att aminoketonen med formeln II3 utsättes för katalytisk hydrering i närvaro av en konventionell hydreringskatalysator, såsom palladium-kol, varvid reduktionen av karbonylgruppen på sidokedjan och de- bensyleringen genomföres samtidigt också då Z beteck- nar bensyl såsom skyddsgrupp.

Den önskade föreningen med formeln I, som bildats på detta sätt, har åtminstone en asymmetrisk kolatom eller, maximalt, fyra asymmetriska kolatomer (dvs det fall, då de kolatomer, som märkt med xl, xz, x3 och x4, som beskrivits ovan, alla är asymmetriska kolatomer) och följaktligen föreligger tre isomerer därav. I iso- mererna med formeln I genomföres separationen av race- miska föreningar eller racemiska blandningar (il, iz), då kolatomerna xl och x3 är asymmetriska kolatomer och separationen av racemiska blandningar (i1', i2') då kolatomerna då kolatomerna x3 och x4 är asymmetriska kolatomer på konventionellt sätt såsom genom fraktionerad kristallisation eller också, på annat sätt, genom att man separerarbensylderivatet med formeln I med silikagel- -kolonnkromatografi och därefter utsätter bensylderivatet för debensylering. Separation av racemiska blandningar 10 20 25 30 35 448 232 14 av den önskade föreningen enligt uppfinningen kan också åstadkommas genom att man i förväg utväljer en av isomererna il' och iz' till råmaterial i formeln IIIl.

Sättet att framställa föreningarna enligt uppfin- ~ ningen har nu förklarat och typiska exempel på föreningar, som erhålles medelst förfarandet enligt uppfinningen, är följande: 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-metoxifenoxi)-l-metyletylamino]- etyl}-2-metylbensensulfonamid s-{ i-hyaroxi-z- [2- (z-metaxifenøxfiq -l-mety letylaminø] - etyl}-2-metoxibensensulfonamid j2-hydroxi-5-{l-hydroxi-2-[2-(2-metoxifenoxi)-l- -metyletylamino]etyl}bensensulfonamid 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-metoxifenoxi)etylamino]etyl}-2- -metylbensensulfonamid 5-{l-hydroxi-2-[3-(2-metoxifenyl)~l-metylpropy1- amino]-etyl}-2-metylbensensulfonamid 2-hydroxi-5-{l-hydroxi-2-[2-(2-metoxifenoxi)etylaminol- etyl}bensensulfonamid 5-(1-hydroxi-2-[2-(2-hydroxifenoxi)-l~metyletyl- amino]-etyl}-2-metylbensensulfonamid 'w 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-etoxifenoxi)-l-metyletylamino]- etyl}~2-metylbensensulfonamid 5-{l-hydroxi~2-[2-(2-etoxifenoxi)etylamino]etyl}-2- -metylbensensulfonamid 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-etoxifenoxi)etylamino]etyl}-2- -metoxibensensulfonamid _ 5-{l~hydroxi-2-[2-(2-hydroximetylfenoxi)etylaminol- etyl}~2~metylbensensulfonamid 2-hydroxi-5-{l-hydroxi-2-[2-(2-etoxifenoxi)etyl- amino]-etyl}bensensulfonamid 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-metoxifenoxi)etylamino]ety1}-2- m -metoxibensensulfonamid 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-etoxi-4-hydroximetylfenoxi)etyl- amino1etyl}-2-metylbensensulfonamid 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-hydroxifenoxi)etylamino]etyl}- -2-metylbensensulfonamid. 10 15 20 25 30 35 448 232 15 Framställningssättet enligt uppfinningen kommer att beskrivas ytterligare i följande exempel. Därtill in- kluderar utgångsmaterial med formeln IIIl, som användes vid förfarandet enligt uppfinningen, nya föreningar och exempel på framställning av dessa föreningar visas i följande referensexempel.

Referensexempel 1: 802332 CH3~è@Q:$-cocH2Br (1) 400 ml av en blandning av ättiksyra och koncen- trerad saltsyra (volymförhållande 1:1) försattes med 54 g 3-amino-4-metylacetofenon. Då man kylt blandningen till 0°C tillsattes droppvis en lösning av 42 g natrium- nitrat i 100 ml till'blandningen vid O-2°C. Därefter omröraee blandningen 1 zo min vid o°c, kyiaee till e1o°c till -s°c een därefter tillsattes snabbt till blandningen en kall lösning av 20 g koppar(II)klorid dihydrat och 120 g svaveldioxid löst i 300 ml ättik- syra. Efter omröring av den bildade blandningen i 3 h vid rumstemperatur tillsattes 2050 ml vatten till U blandningen och reaktionsprodukten extraherades med 800 ml bensen. Det utvunna bensenskiktet tvättades med vatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och efter det att det vattenfria magnesiumsulfatet avlägsnats avdestillerades lësningsmedlet under förminskat tryck, varvid man erhöll ett brunt oljigt material. Detta oljiga material försattes med 250 ml vattenhaltig ammoniak under kylning. Blandningen omrördes över natten vid rumstemperatur för utfällning av kristaller. Kristaller- na utvanns genom filtrering, tvättades med vatten och 10 15 20 25 30 35 448 232 16 torkades, varvid man erhöll 61 g orenad 5-acetyl-2-metyl- -bensensulfonamid. Den råa produkten omkristalliserades ur isopropanol. Produktens smältpunkt var l44-l46°C. (2) 480 ml ättiksyra försattes med 50 g 5-acetyl-2- -metylbensensulfonamid. Blandningen uppvärmdes under omröring tills sulfonamiden var fullständigt löst. Där- efter avbröts uppvärmningen, 38 g brom tillsattes dropp- vis till blandningen varefter man omrörde i 20 min och ättiksyran avdestillerades under förminskat tryck.

Kristallerna utföll och efter praktiskt taget fullständig avdestillatton av ättiksyra tillsattes 50 ml eter.

Efter omsorgsfull tvättning av kristallerna utvanns dessa genom filtrering. Kristallerna tvättades ytter- ligare med eter och torkades, varvid man erhöll 52 g färglösa kristaller av 5-bromacetyl-2-metylbensensulfon- amid med smäitpunkten 144,5-146,s°c.

Referensexempel 2: 02NH2 H-èH2 CH 3 \0/' I 200 ml metanol löstes 10 g 5-bromacetyl-2-metyl- -bensensulfonamid. Därefter tillsattes gradvis 6,5 g natriumborhydrid till lösningen. Efter omröring av blandningen i 2,5 h vid rumstemperatur avdestillerades metanolen under förminskat tryck, 100 ml vatten till- sattes till återstoden och reaktionsprodukten extra- herades 3 ggr med 100 ml etylaoetat varje gång. Det erhållna etyl- acetatskiktet torkades med vattenfritt magnesiumsulfat och etylacetat avdestillerades under förminskat tryck varvid man erhöll 6,2 g blekgula kristaller av 5-epoxi- etyl-2-metylbensensulfonamid med smältpunkten 151-l53°C. 10 15 20 25 30 35 448 232 17 Referensexemgel 3: Isomer av l LNH Qi if* 2 CH3 (l) I 100 ml isopropanol löstes 35,4 g (0,02 mol) 2-acetyl~l,4-bensodioxan och 25,6 g (0,024 mol) bensyl- amin. Efter tillsats av 0,02 g platinaoxid till lös- ningen genomfördes hydreringen genom katalytisk reduk- tion vid normaltryck tillsabsorptionen upphörde. Platina- oxiden avfiltrerades och filtratet destillerades under förminskat tryck, varvid man erhöll 37,0 g rå N-bensy1- -l-(1,4-bensodioxan-2-yl)etylamin med kokpunkten 15o-165°c/o,7 mm Hg. (2) I 200 ml eter löstes l3,5 g rå N-bensyl-l- -(l,4-bensodioxan-2-yl)etylamin. Därefter tillsattes 100 ml l normal saltsyra till lösningen, varefter man skakade. Därefter avlägsnades eterskiktetet omedelbart och 100 ml eter tillsattes till lösningen, varefter man omrörde vid rumstemperatur för bildning av färglösa kristaller. Blandningen fick stå i 3 dagar i en is- kammare och kristallerna utvanns genom filtrering, varvid man erhöll rå N-bensyl-l-(l,4-bensodioxan-2-yl)- etylaminhydroklorid (isomer il,). Genom omkristallisa- tion av den råa produkten ur 20 ml vatten, erhölls 4,5 g ren N-bensyl-l-(1,4-bensodioxan-2-yl)etylamin- hydroklorid med smältpunkten l78~180°C. Produkten över- fördes till bas pä konventionellt sätt varefter man destillerade och erhöll 3 g ren N-bensyl-l-(l,4-benso- dioxan-2-y1)etylamin-(isomer il.)-bas. I Det vattenhaltiga skiktet utvanns från det angivna filtratet och efter omvandling av produkten däri till bas på konventionellt sätt utsattes lösningen för 10 15 20 25 30 35 448 252 18 silikagel-kolonnkromatografi med 200 ml silikagel med en blandning av kloroform och etylacetat (volymförhål- lande 3:1) såsom eluerande lösningsmedel. Den kvar- varande basen il eluerades fullständigt och sedan eluerades rå N-bensyl-l-(l,4-bensodioxan-2-yl)etylamin (isomer i2')-bas. De fraktioner, som innehöll isomeren i2' uppsamlades och efter avdestillation av lösnings- medlet destillerades återstoden under förminskat tryck, varvid man erhöll 2,5 g ren N-bensyl-l-(l,4-bensodioxan- -2-yl)etylamin-(isomer i2')-bas med en kokpunkt på 1ss-16s°c/o,s mm Hg. (3) I 50 ml metanol löstes 7 g ren N-bensyl-l-(l,4- -bensodioxan-2-yl)etylamin (il'). Efter tillsats av. en droppe etanolisk saltsyra och 0,5 g 10 % palladium- -kol till lösningen genomföres den katalytiska reduk- tionen vid normaltryck till absorptionen av vätgas upp- hörde. Därefter bortfiltrerades palladium-kolet, filtra- tet surgjordes med tillsats av etanolisk saltsyra och lösningsmedlet avdestillerades. Därefter tillsattes 20 ml ísopropanol till återstoden och den bildade produkten utvanns genom filtrering, varvid man erhöll 4,4 g (75,7 %) 1-(1,4-bensodioxan-2-yl)etylamin (il') hyarokloria med en smältpunkt på 234-23s°c. Produkten överfördes sedan till en bas på konventionellt sätt och destillerades under förminskat tryck, varvid man erhöll 2,9 g (62,3 %) l-(l,4~bensodioxan-2-yl)etylamin (il') med en kokpunkt på 88-9OOC/0,1 mm Hg.

Referensexempel 4: G CH2NHCH2CH20“®_CH 0C2H5 ZOH (1) Under omröring av en blandning av 30 g 3-etoxi- -4-hydroxibensylalkohol, 125 g vattenfritt kaliumkarbonat 10 15 20 25 30 35 448 232 19 och 600 ml metyletylketon tillsattes 168 g l,2-dibrom- etan till blandningen och den erhållna blandningen åter- loppskokades under omröring i 48 h. Efter kylning filtre- rades reaktionsblandningen under sugning och filtratet destillerades under förminskat tryck, varvid man erhöll ett blekgult oljigt material. Produkten löstes i 300 ml eter och lösningen tvättades 2 ggr vardera med 50 ml av en vattenhaltig 5 % natriumhydroxidlösning och sedan med 50 ml vatten, torkades med vattenfritt natriumsulfat och destillerades under förminskat tryck, varvid man erhöll ett gult oljigt material. Produkten försattes med 100 ml av en blandning aveter och petroleumeter (volym- förhållande 1:1) för bildning av kristaller, som utvanns genom filtrering under sugning, varvid erhölls 39 g 3-etoxi-4-(2-brometoxi)bensylalkohol med smältpunkten 51-s3°c. (2) En blandning av 27,5 g 3-etoxi-4-(2-brometoxi)- bensylalkohol och 53,5 g bensylamin uppvärmdes till 130-l35°C i 1,5 h under omröring. Efter kylning av reaktionsblandningen tillsattes 300 ml etylacetat och blandningen tvättades 2 ggr med 50 ml vatten varje gång, torkades med vattenfritt natriumsulfat och destillerades under förminskat tryck, varvid man erhöll en orange oljig produkt. Produkten försattes med 50 ml aceton för bildning av kristaller, som utvanns genom filtrering under sugning, varvid man erhöll 22,5 g N-bensyl-2-(2- -etoxi-4-hydroximetylfenoxi)etylamin med smältpunkten 164-167°c.

Referensexemgel 5: S02NH2 CH3O /_\ CQCHB Efter kylning av 200 g klorsulfonsyra till 0-5°C tillsattes 30 g 4-metoxiacetofenon litet i taget till syran under omröring. Blandningen omrördes över natten 10 15 20 25 30 35 448 252 20 vid rumstemperatur och uppvärmdes sedan till 50~60°C i 3 h. Efter kylning hälldes reaktionsblandningen i isbitar och de utfällda kristallerna extraherades med 500ml etylacetat. Det utvunna etylacetatskiktet tvät- tades med vatten, torkades med vattenfritt magnesium- sulfat och sedan man avlägsnats det vattenfria magne- siumsulfatet avdestillerades lösningsmedlet under för- minskat tryck, varvid man erhöll 37,l g blekgul fast produkt. Produkten löstes i 150 ml tetrahydrofuran och=efter tillsats av 300 ml vattenhaltig ammoniak under kylning omrördes blandningen över natten för bildning av kristaller, som utvanns genom filtrering, tvättades med vatten och torkades, varvid man erhöll 25 g 5-acetyl- -2-metoxibensensulfonamid med smältpunkten 207-209°C.

EXEMPEL l scanna , i / *Ü Hon Nncfica crf-é) Q] 2 l 2 2 on C113 En blandning av 3,3 g 1-mety1-3-fenylpropylamin, 50 ml etanol och 2,5 g 3-(2-brom-l-hydroxietyl)bensen- sulfonamid återloppskokades i 4 h under omröring. Efter kylning av reaktionsblandningen avdestillerades etanol under förminskat tryck. Återstoden löstes i 50 ml bensen och efter avfiltrering av utfällda kristaller avdestil- lerades bensen under förminskat tryck. Därefter kromato- graferades det på detta sätt erhållna viskösa oljiga materialet på silikagelkolonn och eluerades med en bland- ning av kloroform och metanol (volymförhållande 8,5:l,5), varvid man erhöll l,l g visköst oljigt material. 10 15 20 25 30 35 448 232 21 Det oljiga materialet kromatograferades åter på silikagelkolonn och eluerades med en blandning av etyl- acetat och metanol (volymförhâllande 9:1), varvid man erhöll ett amorft pulver av 3-[l-hydroxi-2-(l-metyl-3- -fenylpropylamino)etyllbensensulfonamid. Produkten hade följande fysikaliska och kemiska egenskaper. 1) Amorf form 2) Elementaranalys för Cl8H24N2O3S: Beräknat 62,04 % C 6,94 % H 8,04 % N Funnet 62,13 % C 6,88 % H 8,06 % N 3) NMR-spektra (CDCl3) ppm: 1,03 (an, a, cHcH3) 4,66 (in, nagon) EXEMPEL 2 .Ö- cncnzrrflcn GH (m3 I zo m1 etanol löstes isameren (if) av 2,1 g (o,o12 mol) av 1-(l,4-bensodioxan-2-yl)etylamin och 1,4 g (0,006 mol) av 2-klor-5-epoxietylbensensulfonamid. Lös- ningen återloppskokades i 3 h under omröring och etanol avdestillerades under förminskat tryck, varvid man erhöll en viskös oljig produkt. Produkten kromatograferades på silikagelkolonn och renades med etylacetat såsom eluerande lösningsmedel. Därefter avdestillerades etylacetatet fullständigt under förminskat tryck, varvid man erhöll 1,1 g av den karamelliknande isomeren (i1') av 2-klor- -5-{l-hydroxi-2-ll,4-bensodioxan-2-yl)etylamino]}etyl}ben- sensulfonamid. Produkten hade följande fysikaliska och kemiska egenskaper. 10 15 20 25 30 448 232 22 1) Amorf form 2) Elementaranalys för Cl8H2lN2O5SCl: 52,36 % C 5,13 % H 6,78 % N Funnet 52,09 % C 5,21 % H . 6,52 % N 3) NMR-spektra (CDCI3) ppm: 1,12 (3H, d, CHCHB) 4,67 (lH, q, CHOH) 4) Masspektrnm: 412 (M+).

Pâ liknande sätt som i exempel 2 framställdes före- Beräknat \ ningarna i följande exempel 3-9, Vad beträffar de fysikaliska och kemiska egenskaper- na i exemplen betecknar smp smältpunkt, Anal avser elemen- taranalys, NMR avser kärnmagnetiskt resonansspektrum och Mass avser masspektrum.

EXEMPEL 3 sozuuz H C1-<ï::>-encnznneficnzønz- on cnö 2-klor-5-[l-hydroxi-2-(1-metyl-3-fenylpropylamino)- etyl]bensensulfonamid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) Amorf form (2) Anal (cl8r123N2o3sc1) 56,56 % C Funnet 56,67 % C (3) NMR (cDc13) ppm: 1,05 (3H, d, cncïa), 4,60 (m, q, gon) (4) Mass 382 (M+) Beräknat 6,05 % H 6,18 % H 10 15 20 25 30 448 232 23 EXEMPEL 4 so2nH2 \ 4 1 1 4:»- {_ ?hcH2nH?Hcfi2cH¿ H01 OH cH cl . 3 3-k1or~5-[1-h§droxi-2-(1-metyl-3-fenylpropylamino)- etyl]bensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) Amorf form (2) Anal (Cl8H23N2O3SCl.HCl) 51,55 % C 5,77 % Funnet 51,35 % C 5,74 % (3) NMR (CDC13 + D20 + Na2co3) ppm: 1,09 (3H, d, CHCH3), 4,72 (1H, m, EEOH).

EXEMPEL 5 Beräknat SO2NH2 ~«¿::>-cHcH2NH?HcH2cH¿~<::> | OH CH5 CH3S 5-[l-hydroxi-2-(1-metyl-3-fenylpropylamino)etyl]-2- -metyltiobensensulfonamid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 109-11o°c (2) Anal (Cl9H26N2O3S2) 57,84 % C Funnet 57,54 % C 6,7 (3) NMR (CDCI3) ppm): 1,12 (3H, d, CHCH3), 2,53 (3H, 5, SCH3), 4,70 (lH, m, ÉEQH).

Beräknat 448 232 24 EXEMPEL 6 5 'sozmnz A - l s ce;-<å:É»-cflcfizmuçncflzo -<;:> 5 oH (m3 01 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-klorofenoxi)-l-metyletylamino]- 10 etyl}-2-metylbensensulfonamid Fysikaliska och kemiska egenskaper (l) Amorf form (2) Anal (clanz 3N2o4sc1) Beräknat 54,20 % C 5,81 % H 7,02 % N 15 Funnet 54,02 % C 5,67 % H 6,66 % N (3) NMR (CDCI3) ppm: 1,15 (sn, a, cHca3), 2,60 (aa, S, CH3-{::> ), 4,70 (ln, m, cuóäï. '"" EXEMPEL 7 20 cH5so2_<å::>-?HcH2NH?HcH2cH¿-<::> OH CH 25 3 5-[l-hydroxi-2-(l-metyl-3-fenylpropylamino)etyll- -2-metylsulfonylbensensulfonamid Fysikaliska och kemiska egenskaper so (1) smp 136-145°c (2) Anal (cl9H26N2O5S2) Beräknat 53,50 % C 6,14 % H 6,54 % N Funnet ' 53,61 % C 5,94 % H 6,63 % N (3) NMR (d6-DMSO) ppm: 35 1,00 (3H, d, CHGÉ3), 3,92 (3H, S, CH3SO2), 4,81 (sn, m, Egon). lO 15 20 25 30 35 448 232 zs Emßmßp _81 so2NH2 _ _ H UOOH Br-<å;3>-c¿cH2NH?HøH2cH2-«<::> .1/2 *]( | H/'\cooH OH CH3 2-bromr5-[1-hydroxi-2-(l-metyl-3-fenylpropylamino)- etylIbensensulfonamidfumarat Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) Amorf form (2) Anal (C2oH25N2O5BrS) 43,49 % C 49,76 % C (3) NMR (d6-DMS0) ppm: 1,29 (3H, m, CHCH3), 5,02 (IH, m, CHOH).

Beräknat 5,19 % H 5,28 % H 5,77 % N Funnet 5,51 % N ÉšEÉÉEš_2 S°2NH2 ca; | cfi3 fncflznaïcazo OH CH3 0gH3 5-{l-hydroxi-2-[2-(2~metoxifenoxi-1,l-dimetyletyi- aminoletyl}-2-metylbensensulfonamid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 161-16z°c (2) Anal (C2OH28N205S) _ Beräknat 58,80 % C 6,91 % H 6,86 % N Funnet 58,52 % C 7,11 % H 6,57 % N (3) NMR (CDCl3+ ds-DMSO) ppm: 1,17 (sn, S, c(cH3)2), 2,64 (sn, S, CH3-<::> ), 3,79 (sn, S, ocH3>, 4,64 (1u, q, caon). 10 15 20 25 30 äs 448 232 26 EXEMPEL 10 soznnz 0113, ïHcH2NHcH2cH2s-® on i "I 70 ml etanol löstes 2,26 g 2-fenyltioetylamin.

Efter tillsats av 3 g 5-epoxietyl-2-metylbensensulfon- amid till lösningen återloppskokades blandningen i 6 h. Efter kylning av reaktionsblandningen avdestille- rades etanolen under förminskat tryck, varvid man er-I höll en blekgul oljig produkt. Produkten kromatogra- ferades på silikagelkolonn och eluerades i tur och ord- ning med en blandning av bensen och etylacetat (volym- förhållande 1:1) etylacetat och en blandning av etyl- acetat och etanol (volymförhållande 9:1), varvid man erhöll 850 mg av en blekgul viskös oljig produkt. Pro- dukten kristalliserades ur en liten mängd isopropanol och kristallerna utvanns genom filtrering under sugning och tvättades med eter, varvid man erhöll 385 mg färg- olösa kristaller av 5-[l-hydroxi-2-(2-fenyltioetylamino)- etyl]-2-metylbensensulfonamid. Produkten hade följande fysikaliska och kemiska egenskaper. _ 1) smp= 1oo,5-1o3,s°c 2) Elementaranalys Cl7H22N2O S - 3 2' _ Beräknat 55,71 % c 6,05 % H 7,64 % N 17,50 % s Funnet 55,46 6 c 6,12 % H 7,62 % N 17,22 % s 3) NMR-spektra (CDCI3 + d6-DMSO) ppm: 2,64 (3H, S, CH 4,69 (lH, m, Pâ samma _§*@> cHOH) sätt som i exempel 10 framställdes föreningar- na i följande exempel ll-23. 10 15 20 25 30 448 232 27 _____,.__EX_E??EP 611 . 0214142 01 zlzflcnämcnzcnzs-Q -Hcl on 2-klor-5-[l-hydroxi-2-(2-fenyltioetylamino)etyll- bensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) Amorf form (2) Anal (cl6Hl9c1N2o3s2.Hc1) Beräknat 45,39 a; c 4,76 % H 6,62 6 N *funnet 45,26 % c 4,79 % H 6,54 N (3) NMR (dG-Dmso + 'cnc13 + D20 + Na2co3) ppm: 4,62 (m, q, ggon) 6 Egmpsp _ 12 sozzmz GHTÖ-ÉIHGHQI-mcuzcnzo -©- cl - Hcl on 5-{l-hydrcxi-2-[2-(4-klorofenoxi)etylamino]ety1}- -2-metylbensensulfonamidhydroklorid _ Fysikaliska och kemiska egenskaper <1) smp 169-172°c (2) Anal (Cl7H2lN2O4SCl.HCl) Beräknat 48,46 % C 5,26 % H 6,65 % N Funnet 48,37 % C 5,23 % H 6,51 % N (3) NMR (dö-Dmso + D20 + Na2c03) ppm; 2,65 (an, s, ca3_©.), 4,60 (m, m, cnoxn. 448 232 _ 28 EXEMPEL-L3 so2NH2 5 cn3~©f clzncnzrmcnzcnzoøon on OGH3 5-{l-hydroxi-2-[2-(4-hydroxi-2-metoxifenoxi)etyl- 10 aminoletyl}-2-metylbensensulfonamid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 189-191°c (2) Anal (cl8f124N2o6sy Beräknat 54,53 % C 6,10 % H 7,07 % N 15 Funnet 54,46 % C 6,19 % H 7,13 % N (3) NMR (de-DMSO) ppm: 2,58 (sn, S, cH3-<:>), 3,68 (sa, S, ocH3), 4,92 (13, m, cnofi).

Emßapß; _ 14 20 SO2NH2 Qçficfizmcfizcfizo Q 6162616662 oH_ OCH3 25 5-{2-[2-(4-a11y1-2-metoxifenoxi)etylaminol-1-hydrbxi~ etyl}-2-metylbensensulfonamid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 152-154°c so (2) Anal (czlnzsuzoss) Beräknat 59,98 8 c 6,71 8 H 6,66 8 N Funnet 59,88 8 c 6,79 8 H 6,74 8 N (3) NMR (d6-DMSO) ppm: _ 2,60 (sn, S, cn3.4Z:>),_3,76 (an, 5, ocH3), 25 4,76 <1H, 6, 33558). 10 15 20 25 30 35 448 232 29 EXEMPEL 15 SO2NH2 ' CH3-{å:>F-?HCH2NHCH2CH2O OH Hzon 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-hydroximetylfenoxi)etylamino]- etyl}-2-metylbensensulfonamid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 129-13o°c (2) Anal (Cl8H24N2O5S) Beräknat 56,83 6 c 6,36 6 H 7,36 6 N' vunnet 56,69 6 c 6,43 6 H 7,44 6 N (3) NMR (d6-DMSO) ppm: _ 2,56 (3H, s, Gig-O), 4,03 (2H, t, cflzcflzo), 4,51 (216, s, cïzofl), 4,68 (ln, t, cHofñÉ Emme; 16 soznnz cl \ íxncazxmenczxzoê on 6115 OCH3 2-klor-5-{l-hydroxi-2-[2-(2-metoxifenoxi)-l~metyl- etylamino]ety]}bensensulfonamid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 176-179°c (2) Anal (claancluzoss) Beräknat 52,11 % C 5,59 % H 6,27 % N Funnet. 52,19 % C 5,66 % H 6,09 % N (3) NMR (d6-DMSO + CDCI3) ppm: 1,15 (3H, d, CHÉÉB), 3,82 (3H, S, OCH3), 4,75 (lH, m, CHOH). 10 15 20 25 30 448 232 30 Ex3M3EL.17 S°2NH2 ?H3 cu3-<ï:>»-?HcH2Nn?cH2o-«<::> oH CH3 2-metyl-5-[2-(1,l-dimety1-2-fenoxietylamino)-1- -hydroxietyl]bensensulfonamid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 184-1s5°c (2) Anal (c19H26N2o4s) Beräknat 6o,3o 2 c 6,92 2 H 7,40 6 N Funnet 60,36 6 c 7,o4 2 H 7,45 6 N (3) NMR (dö-nmso) ppm: 1,12 (6H, S, c(cH3)2 >, 2,62 (sn, S, CH3 -<ê:> ), 3,76 (zu, S, ccnzo), 4,68 (1H, t,_§§öH).

EXEMPEL 18 sozmuz GH3-«¿::>_.?HcH¿NHcH2cH2o-«š::> -Hcl on ocH2cH=cH2 5-{2-[2-(2-allyloxífenoxi)etylamino]-1-hydroxiety1}- -2-metylbensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 141-142°c (2) Anal (c20H26N2o5s.Hc1) Beräknat 54,23 % C 6,14 % H 6,32 % N 53,98 % C 6,17 % H 6,48 % N (3) NMR (dö-Dnso + D20 + Na2co3) ppm: 2,64 (sn, S, E§¿«<:> ), 4,76 (ln, m, ggon), 6,08 (1H, m, ocH2e§=cH2), Funnet 10 15 20 25 30 35 ' 448 232 _ 31 EXEMPEL 19 SOZNHZ CH3 ?HCH2NHCH2CH20 Cl OH CH3 5-{l-hydroxi-2-[2-(4-klor-2-metoxifenoxi)etylamino]- etyl}-2-metylbensensulfonamid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 124-126°c (2) Anal (Cl8H23N2O5SCl) Beräknat 52,11 % C 5,59 % H 6,75 % N Funnet 52,24 % C 5,48 % H 6,69 % N (3) NMR (dö-DMSO) ppm: 2,57 (3H, S, CH3 ), 3,77 13H, S, ocH3), 4,68 un, m, Exïon).

EXEMPEL 20 SO2NH2 f. / \5 ». _' I OH COCH5 5-{2-[2-(2-acetylfenøxi)etylaminø]-l-hydroxiety1}-2- -metylbensensulfonamid _ Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 104-lO6°C (2) Anal (Cl9H24N2O5S) 58,15 % C Funnet 57,99 % C (3) NMR (de-DMSO) ppm: 2,48 (6H, S, cn34<:>-+ ), Beräknat 6,16 % H 6,07 % H 7,14 % N 7,11 % N ~ COCH3 4,66 (m, m, caoa). "" 10 15 20 25 30 35 448 232 .az EXEMPEL'2l soamuz 5 cH3-«¿:>»-?HcH2NHcH2cH2o~«<::>-connz -Hcl on - 5-{2-[2-(4-karbamoylfenoxi)etylamino]-l-hydroxietyl}- -2-metylbensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 180-1s2°c (z)ïAna1 50,29 % C 5,63 % H 9,77 % N 50,11 % C 5,78 % H 9,51 % N (3) NMR (as-nmso + nzo 4 Na2co3) ppm= 2,58 (3H, s, CH3 ), 2,95 (2H, t, NEÉZCHZ), Beräknat Funnet 4,08 <2H, t,'Eà2cH2o), 4,68 <1H, t, cnon).

EXEMPEL 22 " sozmflz C330 -<ï:>-?HcH2NHcH2cH2o-«§::> kon ocH2cH=øH2 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-allyloxifenoxi)etylamino]etyl}- -2-metoxibensensulfonamid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 156-1ss°c (2) Anal (czonzönzoss) Beräknat 56,86 % c 6,20 % H 6,63 % N Funnet 56,55 % c 6,24 % H 6,67 % N (3) NMR (d6-DMSO) ppm: 2,72 (ZH, d, CHCHZN), 2,92 (2H,_t, NCHZCHZ), 3,90 (sn, S, ocfišï, 4,03 (zu, t, cášënzo), 4,40 - 4,80 (3H, CH2CH=CH2 + CHOH). lO 15 20 25 30 35 448 232 33 EXEMPEL 23 soznnz en; ©- clxnczzznmcnzcflzo on comxz 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-karbamoylfenoxi)ety1amino]etyl}- 3-2-metylbensensulfonamid Fysikaliska och kemiska egenskaper '(1) smp 14s-1so°c (2) Anal (Cl8H23N3O5S) 54,95 % C Funnet 55,10 % C (3) NMR (ds-DMSO) ppm: . 2,59 (an, s, cn3_@), 2,74 (an, a, cnïzn), 3,01 (ZH, t, CHZÉÉZN), 4,22 (2H, t, CHZQEZO), 4,73 (ln, t, gon). 5,89 æ H 5,91 % H 10,68 % N 10,74 % N Beräknat EXEMPEL 24 °2NH2 en; - ïHçæxZNHïHCHQCHZ-Q .Hcl on cH5 (1) En blandning av 12 g (0,05 mol) N-bensyl-l-metyl- -3-fenylpropylamin, 50 ml metyletylketon och 6,8 g (0,023 mol) 5-bromacetyl-2-metylbensensulfonamid åter- loppskokades i 24 h under omröring. Efter kylning av reaktionsblandningen avdestillerades etylketon under förminskat tryck och återstoden löstes i bensen. Eterl tillsattes till lösningen och efter det att man avlägsnat hydrobromiden av den utfällda aminen avdestillerades lösningsmedlet under förminskat tryck, varvid man er- höll en viskös oljig produkt. 10 15 20 25 30 448 232 34 (2) Produkten löstes i 50 ml etanol och efter det att man till lösningen tillsatt ett överskott av natrium- borhydrid omrördes hlandningen i 2 h vid rumstemperatur, varefter etanolen avdestillerades under förminskat tryck. Återstoden löstes i etylacetat och det erhållna etylacetat- skiktet tvättades med vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades under förminskat tryck, varvid man erhöll ca 9 g blekgul viskös oljig produkt.

Produkten kromatograferades på silikagelkolonn och elu- erades med bensen och sedan en blandning av bensen och etylacetat (volymförhâllande l0:l), varvid man erhöll 6,9 g 5-[l-hydroxi-2-(N-bensyl-l-metyl-3-fenylpropyl- amino)etyl]-2-metylbensensulfonamid såsom en färglös viskös'o1jig produkt. ' (3) I 50 ml metanol löstes 2,8 g av den erhållna produkten. Efter tillsats till denna produkt av l g lO % palladium-kol utsattes produkten för katalytisk reduktion vid normal temperatur och normalt tryck.

Sedan den teoretiska mängden väte absorberades av- filtrerades katalysatorn och filtratet destillerades under förminskat tryck, varvid man erhöll en färglös' viskös oljig produkt. Produkten behandlades med etanolisk saltsyra, 2,34 g av en färglös amorf fast produkt (hydro- klorid) erhölls. Produkten omkristalliserades ur iso- propanol, varvid man erhöll 1,8 g färglösa kristaller av 5-[l-hydroxi-2-(l-metyl-3-fenylpropylamino)etyl]-2- -metylbensensulfonamidhydroklorid. Produkten hade följande fysikaliska och kemiska egenskaper. _ 1) smp= 169-172,s°c. 2) Elementaranalys för Cl9Hz6N2O3S.HCl: 57,20 % C 6,82 % H 7,02 % N 57,11 % C 6,82 % H 6,70 % N Beräknat Funnet 5 10 15 20 25 30 448 232 35 3) NMR-spektra (CDCl3 + D20 + Na2C03) ppm: 1,04 (3H, d, CHCH3) V 2,6 (an, s, en; ..@) 4,64 (lH, q, E§OH) _ EXEMPEL 25-67 Med samma tillvägagångssätt som i exempel 24 fram ställdes också föreningarna i följande exempel 25-67.

EXEMPEL 25 sozwnz -Ö-cncxxzzmcncnzcxz-QD -HCI I I ' OH CH3 CH3O 5-[1-hydroxi-2-(1-metyl-3-fenylpropylamino)etyl]-2- metoxibensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (l) smp 185-l88°C (2) Anal (Cl9H26N204S.HCl) 55,00 % C 6,56 % H Funnet 54,15 % C 6,56 % H (3) NMR (CDCI3 + D20 + Na2CO3) ppm: 1,03 (3H, d, CHQE3), 3,90 (3H, s, OCH3), 4,55 (1H, q, gnon). 6,75 % N 6,58 % N Beräknat EXEMPEL 26 sozzmcnš 92450 /__\ clmcnzxmclzncnzcnz-Q -Hcl on CH3 5-[l-hydroxi-2-(l-metyl-3-fenylpropylamino)etyl]-2- -metoxi-N-metylbensensulfonanidhydroklorid 10 15 20 25 30 35 4482232 36 Fysikaliska øch kemiska egenskaper '(1) smp 162 - 164°c (2) Anal (c2oH28N2o4s.Hc1) 56,00 % C 6,81 % H 56,65 % C 6,87 % H (3) NMR (CDCI3 + D20 + Na2CO3) ppm: 1,08 (3H, d, CHCH 2,54 (3H, s, NHCH3), 3,94 (3H, s, OCH 4,62 (lH, q, CHOH).

EXEMEEL 27 Beräknat 6,53 % N Funnet 6,38 % N 3). 3)' SO2NHè QGH3 -<å:)>~cHcH2nn?HcH2cH¿-<::å>-on I OH CH5 'HCl CH30 5-{1-hydroxi-2-[3-(4-hydroxi-3-metoxifenyl)-l-metyl- -propylamino]etyl}-2-metoxibensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) Amorf form (2) Anal (c2OH28N2o6s.Hc1) Beräknat 52,11 % C 6,34 % H 6,08 % N Funnet 52,01 % C 6,28 % HV 5,98 % N (3) NMR (D20) ppm: 1,41 (3H, d, CHCH3), 3,83 (3H, s, ocn 3,97 (3H, s, QCH3), EXEMPELWZS 3)' 5,21 <1n, m, cnou).

SO2NH2 CL' h 1-3 i.

[ :[::] -Hcl ?HcH2NHcH 0 I on cH3 5-{l-hydroxi-2-[1-(1,4-bensodioxan-2-yl)etylaminol- etyl}-2-metylbensensulfonamidhydroklorid (il') Denna förening framställdes med en (il') av de två isomererna (il', i2') av N-bensyl-l-metyl-3-fenylpropyl- amin. 10 15 20 25 30 35 448 232 37 Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) Amorf form (2) Anal (Cl9H24N2O5S.HCl) 53,20 % C 5,88 % H Funnet 53,31 % C 5,76 % H (3) NMR (CDCl3 + D20 + Na2CO3 ) ppm: 6,53 % N 6,44 % N Beräknat ~1,14 (an, a, cncn3), 2,6 (sn, 5, CH3 (;§), 4,68 (lH, q, EÉQH).

EXEMPEL 29 so2NH2 CH5-<ä:>»-?HcH2NH?HcH2o-«§::> .Hcl oH CH3 ocnš 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-metoxifenoxí)-l-metyletylamino]~ etyl}-2-metylbensensulfonamíähydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) Amorf form (2 ) Anal (ClQI-IZGNZOSS .HCl) 52,95 % C 6,32 % H 6,50 % N Funnet 52,51 % C 6,49 % H 6,45 % N (3) NMR (d¿-DMSO + CDCl3 + D20 + Na2CO3) ppm: 1,2 (3H, d, CHCH3), 2,64 (3H, s, cH3 .<::>), 3,8 (3H, S, OCH3), 4,75 (lH, m, CHOH).

ExEMPEL_3o Beräknat SOZNH2 {L§ cHcH2NHcHcH2cH2-<::> \ I OH CH3 'H01 OCH3 3-[l-hydroxi-2-(1-metyl-3-fenylpropylamino)etyll- -5-metoxibensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska\egenskaper (1) Amorf form 10 15 20 25 30 35 448 232 38 (2) Anal (ci9H26N2o4s.Hc1) Beräknat 55,00 % C 6,56 % H 6,75 % N Funnet 54,97 % C 6,60 % H 6,59 % N (3) NMR (dö-Dmso) ppm: 1,34 (sn, a, QHCH3), 3,85 (sn, S, ocn 5,16 (1H, m, cnou). 3)' EXEMPEL 31 so2NH2 H nflcflcn Q -H01 016,22 , 26 OH GH3 , OCBH7 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-propoxifenoxi)-l-metyletylamino]- etyl}-2-metylbensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) Amorf form (2) Anal (c2lH30N2o5s.Hc1) Beräknat 54,95 % C 6,81 % H 6,10 % N Funnet 54,76 % C 6,91 % H 6,05 % N (3) NMR (CDCl3 + D20 + Na2CO3) ppm: 0,96 (3H, t, ocH2cH2cH3), 1,12 (3H, d, CHCH3), 2,56 (3H, S, CH /\ Tj 4,70 (1H, m, cHoH).

EXEMPEL 32 *_ sozrnz ocH3 ox {_} ïflcnzmncflcfizo .Hcl I OH CH3 CH3 5-{l-hydroxi-2-[2-(2,6-dimetoxifenoxi)~l~metyletyl- amino]etyfl~-2-metylbensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (l) Amorf form (2) Anal (c20H28N2o6s.Hc1) Beräknat 52,11 % c 6,34 % H 6,08 % N Funnet 51,89 % c 6,54 % H 5,92 % N 10 l5 20 25 30 35 448 232 39 (3) NMR (d6-DMSO + CDCl3 + D20 + Na2C03) ppm: 1,12 (an, a, cHcn3), 2,64 (3H, S, CH3 _<Û> ), 3,80 (611, s, oCIíBT, 4,72 (ln, m, íïfcån).

EXEMPEL 33 sø2NH2 CH3 ?HcH2nH?HcH2o -Hcl on CH3 OCH3 5-{l~hydroxi-2-[2-(3-metoxifenoxi)-l-metyletylamino]- etyl P2-metylbensensulfonamidhydrokloríd Fysikaliska och kemiska egenskaper (l) Amorf form (2) Anal (Cl9H26N2O5S.HCl) 52,95 3 c 6,32 % H Funnet 52,73 % C 6,23 % H (3) NMR (dö-DMSO) PPM: 1,36 (311, d, cncn3), 2,61 (311, s, C113 ), 3,76 (3H, S, ocH3), s,os (ln, m, ggpn).

Beräknat 6,50 % N 6,40 % N EXEMPEL 34 so2NH2 cfišc-<å::>-?HcH2NH?HcH2o-<;:> -H01 on “H3 ocnñ 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-metoxifenoxi)-l-metyletylamino]- etyl}-2-metoxíbensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) Amorf form (2) Anal (Cl9H26N2O6S.HCl) Beräknat 51,06 % C _6,09 % H 6,27 % N Funnet 50,81 % C 6,02 % H 6,25 % N 10 155 20 25 30 35 448 232 40 (3) NMR6(cDc13 + D20 + na2cp3) ppm: 1,12 (3H, a, cHcH3), 3,75 (3H, s, ocn3), 3,87 (sn, S, ocfišï, 4,62 (ln, m, cnon).

EXEMPEL 35 soznaz clzncfxez-næclzncfiacfïz-Q -Hcl OH cH ' 00x13 3 3-[l-hydroxi-2-(1-metyl-3-fenylpropylamino)etyl]- -4-metoxibensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) Amørf form (2) Anal (cl9H26N2o4s .Hc1) Beräknat 55,00 % C 1 6,56 % H 6,75 % N Funnet 54,61 % C 6,57 % H 6,54 % N (3) NMR (dG-DMSO) ppm: 1,33 (3H, d, CHCH3), 3,88 (3H, s, OCH 5,25 (m, m, cHoH).

EXBMPEL 36 __ 3)' Txf' r SO 1.412 n" 1 ff ' 'P ' ' ' n 615-«¿;§, eacazrflïacflzcflz-<;:> H01 6 ~ OH CHB ocna 5-{l-hydroxi-2-[3-(2-metóxifenyi)-l-mety1propylamino]- etyl}-2-metylbensensulfonamidhydroklorid _ Fysikaliska och kemiska egenskaper <1) smp 164-1e5°c (2) Anal (CZOHZ 8N2o4s .Hc1) Beräknat 56,00 % C 6,81 % H 6,53 % N Funnet 55,83 % C 6,90 % H 6,66 % N (3) NMR (CDC13 + d6~DMSO + D20 + Na2CO3) ppm: 1,1o (an, a, cacíæå), 2,65 (an, s, c_fí3_ 4,70 (1H, q, _c_HoH). 10 15 20 25 30 448 232 41 EgEM2Eg¿37 SOZNHZ CH3 ?HCH2NH?HCH2O _ °HCl oH (m3 OCH? OCH 5-{l-hydroxi-2-[2-(2,3-dimetoxšëenoxi)-l-metyletyl- amino]etyl}-2-metylbensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) Amorf form I (2) Anal (C H N O S.HCl.H2O) 20 28 2 6 Beräknat 50,15 % C 6,52 % H 5,85 % N Funnet 49,74 % C 6,18 % H 5,26 % N (a) NMR (aö-nnso + cnc13 + nzo + Na2co3) ppm; 1,18 (an, a, cflcn3), 2,65 (an, s, cH3_J/\ ), 3,94 (an, s, ocä3ï, 4,78 (m, t, gon).

EXEMPEL 38 sozamz cfiš /__\ lacazzvflcfflcnzo Q -Hcl OH CH3 5-{l-hydroxi-2-[l-metyl-2-(Q-naftoxi)etylamino]etyl}- -2-metylbensensulfonamidhydrokloríd Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) Amorf form (2) Anal (c22H26N2o4s.Hc1) Beräknat 58,59 % C 6,04 % H 6,21 % N Funnet 57,99 % C 6,31 % H 6,08 % N (3) NMR (dö-Dmso + cnc13 + D20 + Na2co3) ppm: 1,28 (3H, d, CHCH3), 2,64 (3H, s, cH3¿::>), 4,76 (m, m, caóïïí. _ 448 232 42 EXEMPEL 39 sozunz - HHCHCH o -H01 5 GH5-«¿::>-?HcH2 ' 2 ~4<::> OH “H3 ocH2cH3 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-etoxifenoxi)-l-metyletylamino]- etyl}-2-metylbensensulfonamidhydrokIorid 10 Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) Amorf form (2) Anal (C H N O S.HCl) 20 28 2 5 Beräknat 53,99 % C 6,57 % H 6,30 % N Funnet - 53,67 % C 6,77 % H 6,39 % N 15 (3) NMR (CDCl3 + D20 + NaZCOB) ppm: 1,07 - 1,15 (3H, d, CHCH3), 1,34 (3H, t, QÉBCHZO), 2,56 (3H, S, cH3~<:>), 4,02 (za, q, cH3cH2o), 4,70 (m, m, Éïíofl). 5 EXEMPEL 40 20 SOZHHZ _ cëšcïzsfl -<&:>>-ïflcflz4H?HcH2cH¿-<::> -H01 OH GH; 25 5-[l-hydroxi-2-(l-metyl-3-fenylpropylamino)etyl]-2- -propylbensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) Amorf form I (2) Anal (c2lr13ON2o3s.Hc1) 30 Beräknat 59,07 % C 7,32 % H 6,56 % N Funnet 58,79 % C 7,21 % H 6,35 % N (3) NMR (dG-Dmso + v20 + Na2c03) ppm: 1,0 (3H, t, CHZCHZCH3), 1,08 (3H, d, CHCH3), 4,76 (111, m, caomf" 10 15 20 25 30 448 232 43 EXEMPEL 41 ozmz en; clzncflzl-:fiïncnzo Q -Hol 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-hydroxifenoxi)-l-mety1etyl- amino]-etyl}-2-metylbensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (l) Amorf form (2) Anal (Cl8H24N2O5S.HCl) Beräknat 51,86 % C 6,04 % H 6,72 % N Funnet 51,92 % C 6,14 % H 6,66 % N (3) NMR (dö-DMSO + D20 + Na2CO3) ppm: 1,12 (an, d, cHcH3), 2,65 (an, s, :m3 /\ ), 4,84 (IH, m, cHoH).

EXEMPEL 42 _ c:-:_o f' \- cHcH zmcHcfl cH -Hc1 3 OH CH3 OCH3 5-{l-hydroxi-2-[3-(2~metoxifenyl)-l-metylpropyl- amino]-etyl}-2-metoxibensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska-och kemiska egenskaper (1) smp 1so-1as°c (2) Anal (C2oH28N2O5S.HCl) Beräknat 53,98 % C 6,57 % H 6,30 % N Funnet 54,02 % C 6,62 % H 6,27 % N (3) NMR (CDCl3 + D20 + Na2CO3) ppm: l,O9 (3H, d, CHCH3), 4,57 (lH, m, CHOH). 10 15 20 25 30 1448 232 44 EIEIMVPEL 4.3 soznnz 1 HO-Ö-cHCHZNHcHGHZo-Q -Hcl I I OH 0113 OCH3 2-hydroxi-5-{l-hydroxi-2-[2-(2-metoxifenoxi)-l-metyl- etylamino]etyB»bensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 194 - 19e°c (2) Anal (Cl8H24N2O6S.HCl) Beräknat 49,92 % C 5,82 % H '6,47 % N 7,41 % S Funnet 49,94 % C 5,91 % H 6,27 % N 7,15 % S NMR (de-Dmso) ppm: . 1,38 (3H, d, CHCH3), 3,63 (3H, s, OCH3), 5,00 (1H, m,_§§oH).

EXEMWEL 44 scanna Ö-szlancnzmcflzcfizcnzo CH3 -H01 OH 5-[l-hydroxi-2-(3-fenoxipropylamino)etyl]-2-mety1- -bensensulfonamidhydróklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 149 - 151°c (2) Anal (Cl8H24N204S.HCl) Beräknat 53,93 % C 6,29 % H 6,99 % N Funnet 53,69 % C 6,31 % H 6,53 % N (3) NMR (CDCI3 + D20 + Na2CO3) ppm: 1,84 (za, m, cazcazcaz), 2,56 (an, s, erg-Q), 3,90 (211, t, cnzcnzcï, 4,71 (111, m, (ïon). 10 15 20 25 30 448 232 4 5 EmMPEL 45 SOZNHZ *Ö I flCfízNiíCíízClízÖ-Q OH - H01 OH CH-j 5-{1-hyar6xi-2~[2-(4-hyaroxifenoxiyetylaminolety1}-2- -metylbensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (l) Amorf form (2) Anal (CUHZZNZOSSJ-ICI) Beräknat 50,68 % C 5,75 % H 6,95 % N Funnet 50,32 % C 5,89 % H 6,78 -°6 N (3) NMR (dG-Dmso) ppm: 2,65 (311, s, C263 __\.), 5,17 (1H, m, cHoH).

EmmEL 46 IHCHZNHCHZCHZO -Q CI-Iö -HCI OH OCH; CH3 5- U-hydroxí -2- [2- (2-me toxi-ßl-metylfenoxi) ety lamino] - etyl} -2-metylbensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 198 - 2oo°c <2) Anal (cl9H26N2o5s.nc1) Beräknat 52,96 %'c 6,31 6 H 6,50 6 N vunnet 52,61 6 c 6,36 6 H 6,56 6 N (3) NMR (dG-Dmso + cDc13 + D20 + Na2co3) ppm: 2,26 och 2,6 (sn + sn, S, CH3-<í:> x 2), 3,78 (sn, 6, ocH3), 4,76 (íäfi t,_§§oH>. lO 15 20 25 30 448 232 46 EXEMPEL 47 soznnz C113 cfncnz Nncnzcflzo -Hcl on OCH3 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-metoxifenoxi)etylamino]etyl}-2- -metylbensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper <1) amp 166 - 1e9°c (2) Anal (Cl8H24N2O5S.HCl.l/ZHZO) Beräknat 50,76 % C 6,15 % H 6,58 % N Funnet 51,02 % C 6,22 % H 6,33 % N (3) NMR (cDc13 + D20 + Na2co3) ppm: 2,68 (an, S, CH3 _<::>), 3,84 (an, S, ocH3), 4,12 (zn, t, šñënzcnzo), 4,83 (ln, m, cnofia.

EXEMPEL 48 “_ CHBO ?HCH2NHCH2CH20 -H01 OH 0CH3 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-metoxifenoxi)etylamino]etyl}- -2-metoxibensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 179 - 1so°c (2) Anal (Cl8H24N 0 S.HCl) 2 6 Beräknat 49,94 % C 5,82 % H 6,47 % N Funnet 49,62 %'C 5,85 % H 6,54 % N (3) NMR (de-DMSO) ppm: 3,72 och 3,93 (sn + 3H, S, cn3o aí:> eller o -4ç:> ), °EÉB 5,10 (ln, m,_ggoH). 10 15 20 25 30 448 232 47 EXEMPÉL 49, s°2NH2 f cH3o-«¿::>-ïacnznncgzcnzo cH2oH on °2H5 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-etoxi-4-hydroximetylfenoxi)etyl- amino]etyl}-2-metoxibensensulfonamid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 175 - 17s°c (2) Anal (C2OH28N207S) Beräknat 54,53 % C 6,41 % H 6,36 % N Funnet 54,43 % C 6,37 % H 6,31 % N (3) NMR (d6-DMSO) ppm: 1,21 (3H, t, c33cH2o), 3,94 (3H, s, ocH3), 4,48 (zn, S, <:>p.cn2oH), 5,06 (1n, m,_ɧpH).

EXEMQEL so SOZNH2 CH5 IHCHZNHCHZCHZO OH CH20H CH3 5-{l-hydroxi-2-[2-(4-hydroximetyl-2-metoxifenoxi)- etylaminoletyl}-2-metylbensensulfonamid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 137 - 139°c (2) Anal (Cl9H26N206S) Beräknat 55,6o % c 6,38 5 H 6,82 % N Funnet 55,56 2 C 6,56 % H 6,76 % N (3) NMR (d6-DMS0 (ppm: 2,56 (aa, S, CH3 ), 2,75 (zu, 6, cncazu), 2,92 (za, t, fiöäzcnz), 3,73 (BH, s, ocáší, 4,oo (za, 6, cnzcnzo), 4,40 (za, s, cnzon), 4,70 (ln, t, cnoâïï 10 15 20 25 30 448 232 48 EXEMPEL 51 sozuaz U H0 Hcnzuncnzcnzo cH2oH .H01 H OCH5 2-hydroxi-5-{l-hydroxi-2-[2-(4-hydroximetyl-2-metoxi- fenoxi)etylamino]etyl}bensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 161 - 162,s°c (2) Anal (Cl8H24N2O7S.HCl.H2O) Beräknat 46,30 % C 5,83 % H 6,00 % N Funnet 46,38 % C 5,73 % H 5,66 % N (3) NMR (dö-DMSO + D20) ppm: 2,92 (2H, d, CHCHZN), 3,10 (211, t, NCHZCHZ), 3,70 (BH, s, ocH ), 4,10 (2H, t, CHZCHZO) 4,42 (2H, S, CHZOH), 4,72 (lH, t, CHOH).

EXEMPEL 52 soznnz ' cH3 5 ?HcH2NHcH2cH2o cH2oH on øc2H5 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-etoxi-4-hydroximetylfenoxi¥- etylaminoletyl}-2-metylbensensulfonamid Fysíkaliska och kemiska egenskaper (l) Amorf form (2) Anal (C H Nos) 20 28 2 6 Beräknat 56,59 % C 6,65 % H 6,60 % N Funnet 56,48 % C 6,71 % H 6,49 % N (3) NMR (dö-DMSO) ppm: 1,21 (an, t, gíxïcnzo), 2,61 (an, s, cH3-© ), 4,42 (2H, s, CHZOH), 5,03 (lH, m, CHOH). 448 232 4 9 . sozl-(Hz 5 cnš-G- (fficnznníxnczzz o -Q- 0112011 OCH3 5-{l-hydroxi-2-[2-(4-hydroximety1-2-metoxifenoxi)-1- metyletylamino1etyl}-2-metylbensensulfonamid lO Fysikaliska och kemiska egenskaper (l) Amorf form (2) Anal (C2OH28N2S) Beräknat 56,59 % Q 6,65 % H 6,60 % N Funnet 56,79 % C 6,50 % H 6,46 % N 15 (3) NMR (dG-Dmso + D20) ppm: 1,oo - 1,16 (an, a, cncn3), 2,57 (311, s, org-G). 3,72 (sn, s, ocH3), 4,4's”(21¶, s, Gcnzöfï), 4,72 (lH, m, CHOH).

EXEMPEL 54 20 sozmïz Y f 1 Y / \ . gh5-«¿::>-?HCh2JH?HCd2CH¿-<;;>-OH HCI OH CH3 25 5-{l-hydroxi-2-[3-(4-hydroxifenyl)-l-metylpropyl- amino]-etyl}-2-metylbensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) Amorf form (2) Anal (cl9H26N2o4s.Hc1) 30 Beräknat 55,00 % C 6,56 % H 6,75 % N Funnet 55,19 % C 6,47 % H 6,55 % N (3) NMR (de-DMSO + D20 + Na2C03) ppm: 1,10 (an, a, cHcH3), 2,61 (sa, s, cs3-©), 4,66 (m, m, cnoïï). ”_ 10 15 20 25 30 35 448 232 50 Exßmæfigwss sozunz' CH3 lncfiznucnzcnzo-<;:> .

OH 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-etylfenoxi)etylaminoletyl]-2- °2H5 metylbensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 153 - 155°c (2) Anal (cl9H26N2o4s.Hc1) Beräknat Funnet (3) NMR (d6~DMSO + ( > 1,12 (3H, t, OZNHZ 55,00 % C 54,91 % C D20 än cn 2 3 4,72 (1H, c, cHoH)._"' §šEEâE&_ââ 5-{l-hydroxi-2-[2-(1,3-bensodioxol-5-yloxi)ety1amino]- OH 9- a 6,56 H 6,75 % N 6,48 % H 6,70 % N + Na2CO3) ppm: ), 2,59 (sn, s, CH3-«<:>), etyl}-2-metylbensensulfonamid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 131 - 133°c (2) Anal (Cl8H22N2O6S) Beräknat 54,81 % C Funnet 54,74 % C (3) NMR (d6-DMSO) ppm: 2,58 (3H, s, CH 3 5,94 (zu, s,"_" O \\ --0 % 5,62 H 5,58 % H 7,10 % 7,26 9» ), 4,68 (lH, t, CHOH), CH2).

H01 0\\ }1H2 CHCHZNHCHZCHZÛ 0 | N N 10 15 20 25 30 448 232 s1 EXEMPEL 57 o NH 2 2 (m5 0113 zlmcazrnfclxæcnzcrrz /___\ -OH .Hcl øn cH3 5-{1-hydroxi-2-[3-(4-hydroxi-3-metoxifenyl)-1-metyl- propy1amino]ety1}-2-metylbensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) Amorf form (2) Anal (C2OH28N205S.HCl) Beräknat 53,98 % C 6,57 % H 6,30 % N Funnet 53,57 % C 6,72 % H 6,15 % Ne (3) NMR (cDc13 + D20 + Na2co3) ppm: 1,oo (3H, d, CHCH3), 2,60 (3H, s, cH¿-Q::>), 3,80 (3H, S, OCH3), 4,58 (ln, m, ggofl). §šEH2EE_å§ 8021612 f \ C508 r-'lïcwcn "H -äcl ~5 ___ 'a -2 \. IA. 2V42 1 on C213 Q 5-{l-hydroxi-2-[l-metyl-3-(1-naftyl)propy1amino]- etyl}-2~metylbensensu1fonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) Amorf form (2) Anal (c23H28N2o3s.Hc1) Beräknat 61,52 8 c 6,51 % H 6,24 8 N Funnet 61,48 % c 6,62 8 H 6,21 % N (3) NMR (d6-DMSO + CDC13 + D20 + Na2CO3) ppm: 1,15 (3H, d, CHCH3), 2,62 (3H, s, C 3 ), 4,70 (ln, m, ggöäï. '" lO 15 20 25 30 448 232 52 ExEMPEL_59 CH; ?HCH2NHCH2CH2O-<;:>¥-COOCH3 OH OCH3 5-{2-[2-(2-metoxi-4-metoxikarbonylfenoxi)etylamino]- -1-hydroxietyl}-2-metylbensensulfonamid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 142 - 144°c (2) Anal (c2OH26N2o7s) Beräknat 54,78 % c 5,98 % H 6,39 % N Funnet 54,91 % c 5,92 % H 6,27 % N (3) NMR (CDC13) ppm: 2,64 (su, S, cH3_(::>), 3,os (2H, t, Neggcnz), 3,88 (GH, S, CÛOCH3 + OCH3), 4,17 (ZH, t, CH2CH2O), 4,76 (1H, t, gëofl).

E¥ÉMPEE 60 SO2NH2 Å77š__ ~ o -Hcl H- cncn Nncn cH C J~'\::/ | 2 2 2 oH oc2H5 5~{l-hydroxi-2-[2-(2-etoxifenoxi)etylaminoletyfl--2- -metylbensensulfonamidhydroklorid 1 Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 155 - 1s7°c (2) Anal (Cl9H26N2O5S.HC1) 52,96 % C 6,31 % H 6,50 % N Funnet 52,67 % C 6,38 % H 6,37 % N (3) NMR (d6-DMSO) ppm: 1,15 (sn, t, cH3cH2o>, 2,60 (sn, S, cn3-«í:> ), 3,96 (2H, q, CH3CH2O), 5,12 (lH, t, CHOH).

Beräknat PEYIÉÉ' 10 15 20 25 30 35 448 252 53 .ExEMP3L 61 o2NH2 CHCH2NHCH2CH2O~%í:j> -H01 I OH OC2H5 5--fl-hydroxi-2-[2-(2-etoxifenoxi)ety1amino]etyB - CH5O -2-metoxibensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 183 - l84,5°C (2) Anal (Cl9H26N2O6S.HCl) 51,06 % C 6,09 % H 50,70 % C 6,14 % H (3) NMR (ds-Dmso) ppm: 7 _ 1,16 (3H, t, cH3cH2o), 3,80 - 4,10 (SH, ocH3+cH3ç§2o), 5,12 (lH, t, §§0H).

Beräknat 6,27 % N Funnet 6,05 % N EXEMPEL 62 _so2NH2 H0-¿::>-?HcH2NHcH2oH2o-«§::> .Hcl on OCZHS 2~hydroxi-5% l-hydroxi-2-[2-(2-etoxifenoxi)etylaminol- etyl}bensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 199 - 2oo,s°c (2) Anal (Cl8H24N2O6S.HCl.H20) Beräknat 47,94 % C 6,05 % H 6,21 % N Funnet 47,94 % C 5,75 % H 6,21 % N (3) NMR (d6-DMS0) ppm: 1,10 (3H, t, cH3cH2o), 3,96 (2H, q, ca 5,00 (lH, t, CHOH).

EXEMPEL 63 __ 3ÉÉ2°)' O NH2 2 ?HcH2nHcH2cH2o -«§::> on OH 10 15 20 25 30 35 448 232 54 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-hydroxifenoxi)etylamino]etyl}- -2-metylbensensulfonamid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 1o2 - 1o4°c (2) Anal (Cl7H22N205S) Beräknat 55,72 % C 6,05 % H 7,64 % N Funnet 55,61 % C 6,21 % H 7,59 % N (3) NMR (CDCl3) ppm: 2,59 (3H, S, cH¿«<:> ), 2,9o (25, t, cH2cH2N), 4,02 (2H, t, cH2cH2o), 4,79 (1H, t,_g§oáTÉ EXEMPEL 64 :m2 rIJHCHZI-:Hïncnzczæz-Q OH CH3 2-amino-5-[l-hydroxi-2-(l-metyl-3-fenylpropyl- amino)etyl]bensensulfonamid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) Amorf form (2) Anal (cl8H25N3o3s) Beräknat 59,48 6 c 6,93 6 H 11,56 9 N Funnet 59,69 % c 7,02 % H 11,48 6 N (3) NMR (CDC13) ppm: l,ll (3H, d, CHCH3), 4,59 (lH, t, CHOH).

EXEIVIPEvL 65 Özmz 01130 clzræïnrmcflzcxizo °HcH5 ocH3 5-{l-hydroxi;2-[2-(2-metoxifenoxi)etylamino]pr0pyl}- -2-metoxibensensulfonamid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 151 - 153°c (2) Anal (clgnzenzoss) n 10 15 20 25 30 35 Beräknat Funnet 3,76 och 3,90 (3H + 3H, s, CH30 55,60 % c 55,25 % c (3) NMR (dö-DMSO) ppm: 0,79 (3H, d, CHCH3). 4,30 (lH, d, EÉOH).

EXEMPEL 66 CH5O” 5- U-hydroxi-Z- [2 - ( fl-hydroxi fenoxí) etylamino ] propyl} - O2NH2 448 232 55 6,38 % H 6,62 6 N 6,38 % H 6,66 6 N -2-metoxibensensulfonamid 'G eller GQ ïnïfluncnzcuzo-<::>>-on OH CH3 Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 166 (2) Anal (C Beräknat 54 Funnet 54 - 16a°c 1sH24N2°6 ,53 % c ,3l % C S) 6,10 % H 6,16 % H (3) NMR (66-Dmso) ppm: 4,26 (ln, 6, cflon). 0,76 (36, 6, CHCH3), EXEMPEL 67 '__ CH30 3 7,07 % N 6,94 % N ._C I |HïPNHcH2cH2cH2-«<::> OHGH ), 0cH3 5-[l-hydroxi-2-(3-fenylpropylamino)propyl]-2-metoxi- bensensulfonamid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 130 (2) Anal (C - 132°c 19Hz6Nz°4 S) 10 l5 20 25 30 35 448 232 se Beräknat 6o,3o % c 6,92 % H 7,4o % N Funnet 6o,16 % c 6,96 % H 7,15 % N (3) NMR (d6-DMSO) ppm: 0,73 (sn, a, cHcH3), 3,88 (an, S, ocn3), 4,26 (ln, a, ggöšï.

EXEMPEL 68 scanna GH; clzflcnzifncnz cnzo .H01 OH cH 3 I en autoklav -satsades 10 g 5~{N-benSyl-N-[2-(2- -metoxifenoxi)etyl]aminoacetyl}-2fmetoxibensensulfon- amid i 100 ml metanol, 1,85 ml koncentrerad.saltsyra och l g l0 % palladium-kol. Blandningen omrördes i 6 h vid rumstemperatur under vätgastryck. Därefter bort- filtrerades palladium-kolet, en liten mängd koncentre- rad saltsyra tillsattes till filtratet, lösningsmedlet avdestillerades under förminskat tryck och därefter tillsattes 50 ml etanol till den på detta sätt erhållna återstoden för bildning av kristaller, som utvanns genom filtrering under sugning och torkades, varvid man erhöll 8,28 g färglösa kristaller av 5-{l-hydroxi- -2-[2-(2-metoxifenoxi)etylamino]etyl}~2-metoxibensen- sulfonamidhydroklorid. Produkten omkristalliserades sedan ur etanol. Produkten hade följande fysikaliska och kemiska egenskaper. 1) smä1tpunkt= 179-1s1°c 2) Elementaranalys för Cl8H24N206S.HCl: Beräknat 49,94 % C 5,82 % H 6,47 % N Funnet 49,85 % C 5,79 % H 6,43 % N 3) NMR-spektra (dö-DMSO) ppm: 3,72 och 3,93 (3H + 3H, s CH30*{:> eller 0 OCE3 5,10 (ln, m, ggpn) 10 15 20 25 30 35 448 232 57 EraMPnL 69 %mü C53 CílCflzNlíCílz CHZO-Q - H01 ån OCH3 (l) I 200 ml metanol löstes 20 g 5-{1-hydroxi-2- -[N-bensyl-2-(2-metoxifenoxi)etylamino]etyl}-2-metyl- bensensulfonamid. Sedan man till denna lösning satt 20 ml etanol, som innehöll ca l0 % väteklorid och l g 10 % palladium-kol skakades blandningen i vätgasström.

Då väteabsorptionen upphört avfiltrerades katalysatorn och filtratet destillerades under förminskat tryck. Återstoden löstes i lOO ml etanol medan den var varm och lösningen fick stå över natten i en iskammare, varvid man erhöll 12,8 g Q-typ kristaller av 5-{l-hydroxi~ -2-[2-(2-metoxifenoxi)etylamino]-etyl}-2-metylbensen- sulfonamid i form av färglösa kristaller. De fysikaliska och kemiska egenskaperna hos produkten var följande: 1) smä1tpunkt= 169 - 171°c 2) Elementaranalys för Cl8H24N205S.HCl: Beräknat 51,86 % C 6,04 % H 6,72 % N Funnet 51,65 % c 6,23 % H 6,64 % N 3) NMR-spektra (da-DMSO + CDCI3 2,68 (3H, s, CH 3,04 (2H, 3,84 (3H, 4,12 (2H, t, CHZCHZO) 4,83 (ln, t, ggon) 4) Röntgendiffraktion (elektrisk effekt, Cu, Ka, 40 kV, 30 mA Ä = l,5418 Å) Avstånd_(Å) + D20 + Na2C03) ppm: ___3"@) t, Ncnzcnz) s, Oëšš) Relativ intensitet_}I)# 15,50 mycket stark 7,76 mycket stark 6,07 svag 5,40 svag lO 15 20 25 30 35 448 232 58 Avstånd (Å) Relativ intensitet (l)x 5,16 mycket stark 4,67 svag 4,53 stark 3, 87 måttlig 3,60 måttlig 3, sa måttlig (x): Den relativa intensiteten visades med valfritt an- vänd standard. (2) I 250 ml etanol löstes en återstod, som erhölls då man reducerades 58 g 5-{l-hydroxi-2-[N-bensyl-2-(2- -metoxifenoxi)etylamino]etyl}~2-metylbensensulfonamid såsom i steg (1) medan den var varm. Lösningen omrördes kraftigt under kylning med is för utfällning av färglösa fina kristaller, som utvanns genom filtrering under sugning och tvättades med en liten mängd etanol, varvid man erhöll 46 g kristaller av B-typ. Produkten hade följande egenskaper. i) smältpunkt: 1ss-1so°c 2) Elementaranalys för Cl8H24N2O5S.HCl: Beräknat 51,86 % C 6,04 % H 6,72 % N Funnet 51,71 % C 6,13 % H 6,59 % N (3) NMR-spektra: samma som för uftypen (4) Röntgendiffraktion (elektrisk effekt, Cu- Ka, 40 kV, 30 mA = l,54l8 Å) Avstånd (Å) Relativ intensitet (I)x 8,67 måttlig 6,76 måttlig 6,33 svag 5,90 svag 4,90 måttlig 4,74 måttlig 4,67 7 stark 4,46 stark 4,29 stark 3,92 mycket stark 10 15 20 25 30 35 448 252 59 Avstånd lÅ) Relativ intensitet (I)x 3,72 stark 3,72 stark 3,20 stark 3,12 svag SOZNH2 CHCH2NHCHCH2 GHz-Q I l OH CH3 kI 50 ml metanol löstes 1,5 g 2~klor-5-[l-hydroxi- -2-(l-metyl-3-fenylpropylamino)etyllbensensulfonamid.

Då man till detta satt 0,5 g 10 % palladium-kol genomf fördes den katalytiska reduktionen vid normal temperatur och normalt tryck. Därefter inträffade absorption av väte och då absorptionen upphörde avskildes katalysatorn genom filtrering och tvättades med 200 ml metanol. Meta- nollösningen förenades med filtratet och detta destil- lerades under förminskat tryck. Återstoden löstes i 30 ml vatten och då man avlägsnat olöst material gjordes lös- ningen alkalisk genom tillsats av en vattenhaltig natrium- hydroxidlösning. Reaktionsblandningen extraherades sedan med 100 ml etylacetat under kylning. Extraktet tvättades med vatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och därefter avdestillerades lösningsmedlet under för- minskat tryck. Återstoden kromatoqraferades på silikagel- kolonn, produkten eluerades med en blandning av etylacetat och metanol (volymförhållande 9:1) och de fraktioner, som innehöll den önskade produkten uppsamlades och torkades under förminskat tryck, varvid man erhöll 0,72 g karamell- liknande fast substans, som utgjordes av 3-[l-hydroxi-2- -(l-metyl-3-fenylpropylamino)etyllbensensulfonamid.

Den förening, som erhölls enligt detta exempel, överensstämde med en förening, som erhölls i exempel l vad beträffar NMR~spektra, IR-spektra och tunnskikts- kromatografi. 10 15 20 25 30 35 448 232 60 Pâ samma sätt som i exempel 70 framställdes föreningen i följande exempel 71.

EXEMPEL 71 SOZNHZ 0 I \\ (|}HCH21*IH(l}I¶ i / OH CH5 3-{l-hydroxi-2-[l-(1,4-bensodioxan-2-yl)etylaminol- etyl]-bensensulfonamid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) Amorf form (2) Anal (Cl8H22N2O5S.HCl) Beräknat 51,97 % C 5,57 % H 6,74 % N Funnet 51,76 % C 5,63 % H 6,61 % N (3) NMR (CDCI3) ppm: 1,35 (3H, å, CHCH3), 5,13 (lH, m, ÉEPH) EXEMPEL 72 so2NH2 CH3 ?HcH2NH?HcH2cH2-<;::> -Hcl - on en 3 OCH3 (l) I 1000 ml metanol löstes 110 g 5ë{2-[N-bensyl-3- -(2-metoxifenyl)-l-metylpropylamino]acetyl}~2~metylben- sensulfonamid. Då man till denna lösning satt 10/2 g natriumborhydrid och omrört över natten vid rumstempera- tur avdestillerades metanol under förminskat tryck. Återstoden löstes i etylacetat och lösningen tvättades med vatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och destillerades under förminskat tryck, varvid man erhöll ca 114 g av en diasteromerblandning av il och i2 av 5-{l-hydroxi-2-[N~bensyl-3-(2-metoxifeny1)-l-metyl- propylamino]etyH -2-metylbensensulfonamid i form av en viskös oljig produkt. Produkten kromatograferades på 10 l5 20 25 30 35 448 232 61 " silikagelkolonn, il-delen och iz-delen utvanns separat med en blandning av bensen och etylacetat (volymförhål- lande 5:1) och varje del renades åter med en blandning av bensen och etylacetat (volymförhållande 9:1) varvid ii-föreningen och iz-föreningen erhölls separat såsom färglösa viskösa oljiga material. (2) I 200 ml metanol löstes 8,5 g av den angivna il-föreningen. Då man till denna satt 1,0 g 10 % palla- dium-kol och 0,l ml koncentrerad saltsyra genomfördes den katalytiska reduktionen vid normal temperatur och normalt tryck. Då den teoretiska mängden väte absorbeflmš bortfiltrerades katalysatorn och filtratet destillerades under förminskat tryck. Återstoden kromatogerades på silikagelkolonn och produkten eluerades med en blandning av kloroform och metanol (volymförhållande 9:1), var- vid man erhöll en färglös viskös oljig produkt. Produk- ten kristalliserades ur isopropanol, varvid man erhöll 4,95 g av vita kristaller av il-föreningen av 5-{l- -hydroxi-2-I3-(2-metoxifenyl)-metylpropylamino]etyl}-2- -metylbensensulfonamidhydroklorid. Produkten hade föl- jande egenskaper: 1) smältpunkt: 176,s-177,s°c 2) Elementaranalys för C2OH29N2O4SCl: 56,00 % C 6,81 % H 6,53 % N Funnet 55,90 % C 6,89 % H 6,48 % N 3) NMR-spektra (CDc13 + dö-Dmso + Dzo + Na2C03) ppm: 1,10 (an, a, cacna) 2,66 (an, s, cn3 -@) 3,82 (BH, s, OCH3) 4,72 (lfl, g, Q§0H) (3) Genom att gå tillväga på samma sätt som i Beräknat .ovannämnda steg (1) med 8,0 g av i2-föreningen erhölls 4,6 g vita kristaller av 12-föreningen av 5-{l-hydroxi- -2-[3-(2-metoxifenyl)-l-metylpropylamino]etyl}-2-metyl-6 bensensulfonamidhydroklorid. Produkten hade följande egenskaper: 10 15 20 25 30 35 448 252 62 1) smä1tpunkt= 151,5 - 153,5°c 2) Elementaranalys för C20H29N204SCl: Beräknat 56,00 % c 6,81 % H 6,53 % N Funnet 55,91 6 c 7,11 6 H 6,49 % N 3) NMR-spektra (CDCl3 + dG-DMSO + D20 + Na2C03) ppm: _ 1,o8 (36, d, cHcn3) 2,64 (3H, S, cnš“" _.¿t\ ) 3,so (sn, S, BEH3 ) 4,68 (16, q, cnoa ) EXEMPEL 13 OZHH2 0H3« ïHcH2NHcH0H2o OH CH3 OCHE (1) I 1000 ml metanol löstes 166,4 g 5-{l-hydroxi- -2-[N-bensyl-2-(2-metoxifenoxi)-l-metyletylaminoletyl]- -2-metylbensensulfonamid. Då man till denna lösning satt 13 g 10 % palladium-kol absorberades den teoretiska mängden väte. Därefter avfiltrerades katalysatorn och metanolen avdestillerades under förminskat tryck. Åter- stoden nedfördes i 200 ml etanol och kristallerna ut- vanns genom filtrering, varvid man erhöll 26,6 g råa kristaller av isomeren (iz) av 5-{l-hydroxi-2-[2-(2- -metoxifenoxi)-l-metyletylamino]etyl}-2-metylbensensulfon- amid. Produkten omkristalliserades 4 ggr över etanol, varvid man erhöll isomeren (i2) av 5-{l-hydroxi-2- -[2-(2-metoxifenoxi)-l-metyletylamino]etyl}-2-metylbensen- sulfonamid. Produkten hade följande fysikaliska och kemiska egenskaper: 1) smä1tpunkt= 153 - 154°c 2) Elementaranalys för Cl9H26N2Q2S: 57,85 6 c 6,64 % H 57,72 % C 6,60 % H Beräknat 7,10 % N Funnet 6,98 % N' 10 15 20 25 30 35 448 232 63 3) NMR-spektra (dö-DMSO) ppm: 1,10 (3H, å, CHCH3 ) 2,62 (sn, s, caê -(::>) 3,72 (3H, S, OCH3 ) 4,74 (lH, m, CHOH) (2) Filtratet å sin sida fick stå över natten vid rumstemperatur och de bildade kristallerna utvanns genom filtrering, varvid man fick 72,1 g råa kristaller av isomerer (il) av 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-metoxifenoxi)-l- -metyletylamino]etyl}-2-metylbensensulfonamid. Genom att upprepa omkristallisationen av produktend ggr1n:eta- nol erhölls isomeren (il) av 5~{l-hydroxi-2-[2-(2- -metoxifenoxi)-l-metyletylamino]ety1}-2-metylbensensul- fonamid. Produkten hade följande fysikaliska och kemiska egenskaper. 1) Smältpunkt: 145 2) Elementaranalys - 147°c för Cl9H26N205S 57,85 % C 6,64 Funnet 57,75 % C 6,66 3) NMR-spektra (dö-DMSO) ppm: 1,06 (3H, d, 2,59 (3H, 3,76 (3H, S, 4,66 (lH, m, EXEMPEL 74 Ho- -cizncflzmclzfl-[O oH gu; Beräknat Framställning av (il:il') och (i2:il') av 2-hvdroxi-5- -{l-hydroxi-2-[l-(1,4-bensodioxan-2-yl)etylamino]etyB-- bensensnlfonamid (1) En blandning av 10,76 g (0,04 mol) av N-bensy1- -l-(1,4-bensodioxan-2-yl)etylamin (il'), 7,68 g (0,02 mol) 10 15 20 25 30 35 448 232 64 av 2-bensyloxi-5-bromacetylbensensulfonamid och 50 ml metyletylketon återloppskokades i 2 h under omröring och därefter avdestillerades metyletylketonen under förminskat tryck. Återstoden kromatograferades på silikagelkolonn och eluerades med en blandning av kloro- form och etylacetat (volymförhållandet 2:1), varvid_ man fick 9,6 g av isomeren (il') av rå 2-bensyloxi-5- -[N-bensyl-1-(l,4~bensodioxan-2-yl)etylaminoacetyll- bensensulfonamid. (2) Produkten löstes i 300 ml metanol och sedan man till detta satt 3 g natriumborhydrid vid rumstemperatur omrördes blandningen i 2 h. Därefter avdestillerades metanol, 100 ml vatten tillsattes och produkten extra- herades med 300 ml etylacetat. Etylacetatskiktet utvanns, tvättades med vatten, torkades över vattenfritt magne- siumsulfat och etylacetat avdestillerades under förmin- skat tryck. Återstoden kromatograferades på silikagel och eluerades med en blandning av kloroform och etylace- tat (volymförhållandet 2:1), varvid man först erhöll 4,0 g av (il-il') av 2-bensyloxi-5-{l-hydroxi-2-[N-ben- syl-l-(l,4-bensodioxan-2-yl)etylamino]etyl}bensensul- fonamid och sedan 1,2 g av (iz-il') av 2-bensyloxi-5-{l- -hydroxi-2-[N-bensyl-l-(l,4-bensodioxan-2-yl)etylamino]~ etyl}bensensulfonamid.

NMR-spektra (CDCl3) av [il-i1'], som erhållits ovan, ppm: l,l9 (3H, d, CHCH3) 4,60 (in, q, cHöñT NMRÉspektra (0šEl3) av [12-il'] ppm: 1,16 (3H, d, CHCH3) 4,42 (3H, t, inom (3)-(a) I 100 ml metanol löstes 4,0 g 2-bensy1oxi- -5-{1-hydroxi-2-[N-bensyl-l-(l,4-bensodioxan-2-y1)etyl- amino]etyl}bensensulfonamid (il-il“) och sedan man till detta satt 0,5 g l0 % palladium-kol och en droppe alko- holiskt saltsyra absorberades den teoretiska mängden väte vid rumstemperatur. Därefter avfiltrerades katalysa- torn och då man till filtratet hade satt ett ringa över- 10 15 zb 25 30 35 448 232 65 skott alkoholisk saltsyra avdestillerades metanol under förminskat tryck. Eter tillsattes till återstoden, varvid återstoden stelnade. Den fasta substansen, som erhållits vid filtrering under sugning, omkristallisera- des ur metanol, varvid man erhöll 2,5 g färglösa kristal- ler av 2-hydroxi-5*fl-hydroxi-2-fl-(1,4-bensodioxan-2-yl)- etylamino]etyl}bensensulfonamidhydroklorid (il-il') med smältpunkten 132-134°c.

Elementaranalys för Cl8H22N206S.HCl: 50,17 % c 5,38 % H 6,50 % N runner 50,23 % c 5,41 H 6,45 % N NMRrspektra (CDCI3 + d6-DMS0): 5: 1,90 (3H, d, CHCH3) 5,20 (lH, m, CHOH). (3)-(b) I 50 ml metanol löstes 1 g 2~bensyloxi-5- -{l-hydroxi-2-[N-bensyl-l-(l,4-bensodioxan-2-yl)etyl- Beräknat 0\° aminoletyl}bensensulfonamid (iz-il') och sedan man till detta satt 0,5 g 10 % palladium-kol och en droppe alko- holisk saltsyra absorberades en teoretiskt mängd väte vid rumstemperatur. Därefter avfiltrerades katalysatorn och sedan man till filtratet satt ett ringa överskott av alkoholisk saltsyra avdestillerades metanol under för- minskat tryck. Eter tillsattes till återstoden, varvid återstoden stelnade. Den fasta substans, som erhölls vid filtrering under sugning, omkristalliserades ur isopropanol, varvid man erhöll 0,4 g färglösa kristale ler 2-hydroxi-5-{l-hydroxi-2-[l-(l,4-bensodioxan-2~yl)- etylamino]etyI}bensensulfonamidhydroklorid (iz-i med smältpunkten 205-2l0°C.

Elementaranalys för Cl8H22N2O6SJICl: 1.) Beräknat 50,17 % C 5,38 % H 6,50 % N Funnet 49,96 % C 5,35 % H 6,56 % N ' NMR-Spektra (CDC13 +.d6-DMso): 5: 1,91 (3H, d, CH§¶3) 5,23 (lH, m, QEQH) På liknande sätt som i exempel 74 framställdes föreningen enligt följande exempel 75.' 10 20 25 30 35 448 232 66 EXEMPEL 75 O2NH2“ H0 CHCH2NHCH2CH2O-*<:S> -H01 än a OCH3 2-hydroxi-5-{l-hydroxi-2-[2-(2-metoxifenoxi)etylaminol- etyl}bensensulfonamidhydroklorid Fysikaliska och kemiska egenskaper (1) smp 192 - 197°c (2) Anal (C H N O S.HC1) 17 22 2 6 Beräknat 48,74 % c 5,53 % H 6,69 % N Funnet 48,57 % c 5,65 % H 6,44 % N (3) NMR (cnc13 + de-Dmso) ppm: 3,76 (3H, s, OCH3), 5,09 (lH, m, ÉÉQH).

EXEMPEL 76 (l) I 300 ml metyletylketon löstes 7,3 g 5-bromacetyl-- -2-metoxibensensulfonamid och 12,4 g N-bensyl-l-(l,4- -bensodioxan-2-yl)etylamin och då lösningen återlopps- kokats i l h avdestillerades lösningsmedlet. Eter till- sattes till återstoden och då man avfiltrerat hydrobromiden av den sekundära aminen, som därvid utföll, indunstades filtratet till torrhet. Den klibbiga återstoden kromato- graferades på silikagelkolonn och eluerades med en bland- ning av bensen och etylacetat (volymförhållande 95:5).

Därefter underkastades produkten tunnskiktskromatografe- ring med silikagel, varvid man använde en blandning av bensen och etylacetat (volymförhållande 2:1), och man erhöll 4,7 g av isomeren (il') av 5-{N-bensyl-N-[l-(l,4- -bensodioxan-2-yl)etylamino]acetyl}-2-metoxibensensulfon- amid som visade ett Rf-värde på 5,7, och 4,2 g av iso- meren (i2') med Rf-värdet 4,1 i form av oljiga material. (2) I 80 ml metanol löstes 4 g av den angivna iso- meren (il') av aminoketonen och sedan man försatt detta med 0,8 g natriumborhydrid under omröring och kylning med is omrördes blandningen ytterligare i 3 h vid rums- ^'J lO 15 20 25 30 35 448 232 67 temperatur. Därefter avdestillerades lösningsmedlet och återstoden extraherades 3 ggr med 20 ml kloroform varje gång. Extrakten förenades med varandra, tvättades med vatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades till torrhet, varvid man erhöll 3,2 g av en klibbig återstod. Produkten kromatograferades på silika- gelkolonn och eluerades med en blandning av kloroform och metanol (volymförhållande 95:5), varvid man erhöll 2,5 gpulver av isomeren (il') av 5-{l-hydroxi-2-[N-bensyl- -N~[l-(1,4-bensodioxan-2-yl)etylamino]etyl}-2-metoxiben- sensulfonamid.

Genom att gå tillväga på samma sätt som i då det gäller att framställa den angivna isomeren (il') och använda 4 g av isomeren (i2') av aminoketonen, erhölls 2,8 g karamelliknande pulver av isomeren (i2') av 5-{l- -hydroxi-2-[N-bensyl-N-[l-(l,4-bensodioxan-2-yl)etylami- no]]etyl}-2~metoxibensensulfonamid.

NMR-spektra (CDCl3) av (il') ppm: l,l4 (3H, d, CHCH3) 4,00 (35, s, 00113) 4,65 (lH, m, §§OH) NMR-spektra (CDCl3) av (i2') ppm: 1,07 (3H, a, cHcH3) 3,94 (an, s, ocn3) 4,57 (in, m, ggofl) (3) En blandning av 2 g av isomeren (il') av 5-{l- -hydroxi~2-[N-bensyl-N-[l-(l,4-bensodioxan-2-yl)etylami- no]]-etyl}-2-metoxibensensulfonamid, 400 mg 10 % palla- dium-kol, 40 ml metanol och 0,4 mg koncentrerad salt- syra reducerades katalytiskt vid normal temperatur och normalt tryck och då en teoretiskt väte absorberats av- filtrerades katalysatorn. Filtratet indunstades till torr- het. Den på detta sätt bildade karamelliknande återstoden kristalliserades ur isopropanol, varvid man erhöll 1,2 g av den önskade 5-{l-hydroxi-2-[l-(l,4-bensodioxan-2-yl)- etylamino]}etyl-2-metoxibensensulfonamidhydrokloriden ü1') med en smältpunkt på 201-202°C. 10 15 20 25 30 35 448 232 68 Elementaranalys för Cl§H24O6N2S.HCl: Beräknat 51,29 % C 5,66 % H 6,30 % N Funnet 50,81 % c 5,55 % H 6,11 % N NMR-spektra (CDCl3 + D20 + Na2C03) ppm: s l,l6 (3H, d, CHCH3) 3,94 (3H, s, OCH3) Å 4,66 (1H, m, cHoH) Genom att_gå tillväga på samma sätt som vid fram- ställning av den angivna isomeren (il') och använda 2 g av isomeren (i2') av S-{l-hydroxi-2-[N-bensyl-N-[l- -(l,4-bensodioxan-2-yl)etylamino]]etyl}-2-metoxibensen- sulfonamid, erhölls 1,5 g av den önskade 5-{l-hydroxi-2- -[1-(1,4-bensodioxan-2-yl)etylamino]etyl}-2-metoxiben- sensulfonamidhydrokloriden (i2') med en smältpunkt på 215-217°c.

Elementaranalys för C H O N S.HCl: l9 24 6 2 Beräknat 51,29 % C 5,66 % H 6,30 % N Funnet 50,88 % C 5,64 % H 6,14 % N NMR-spektra (CDC13 + D20 + Na2co3) ppm: 1,14 (3H, G, CHCH3) 3,96 (3H, S, OCH3) 4,59 (lH, m,_E§QH) Sättet att separera den racemiska blandningen (il') baserad på de asymmetriska kolatomerna X3 och x4, vilken erhållits i exempel 76, och vidare isomeren (il'-il) och isomeren (il'-iz) baserade på de asymmetriska kolatomerna xl och x3 visas i (4) och sättet att ytterligare redu- cera varje isomer, som separats på detta sätt, visas i (5). (4) 9 g av isomeren (il') av 5-{l-hydroxí-2-[N-bensyl- -N-[1-(l,4-bensodioxan-2-yl)etylamino]]etyl}-2-metoxi- bensensulfonamid som framställts i steget (2) ovan kroma- tograferades på silikagelkolonn och eluerades med en bland- ning av bensen och etylacetat (volymförhållande 8:2), var- f: vid man erhöll 3,7 g av isomeren (il'-il) och 1,5 g av iso- meren (il'-i2) liksom 3,2 g av en blandning av isomerer (il'-il) och (il'-iz) vardera i form av pulver. 10 l5 20 25 30 35 448 232 69 NMR-spektra (CDCI3) av (il'-il) ppm: 1,20 (3H, d, CHCH3) 3,94 (3H, S, OCH3) 4,60 (lH, m,_g§oHr NMR-spektra (CDCI3) av (il'-iz) ppm: 1,16 (an, a, CHCH3) 3,90 (sn, S, ocfišï 4,44 (in, m, ggpa) (5) En blandning av 1,5 g .J av isomeren (il'-il) av 5-{l-hydroxi-2-[N-bensyl-N-[l-(1,4-bensodioxan-2-yl)ety1- amino]Ietyl}~2-metoxibensensulfonamid, 300 mg 10 % palla- dium-kol, 30 ml metanol och 0,3 ml koncentrerad saltsyra reducerades katalytiskt vid normaltemperatur och normalt tryck och då en teoretiskt mängd väte absorberats av- filtrerades katalysatorn. Därefter indunstades filtratet till torrhet. Den sirapsliknande återstoden kristallisera- des ur isopropanol, varvid man erhöll 1,2 g av den önska- de föreningen 5-{l-hydroxi~2-[l-(l,4-bensodioxan-2-y1)- etylaminoletyl}-2-metoxibensensulfonamidhydroklorid (il'-il) med en smältpunkt på 2o9-211°c.

Elementaranalys för Cl9H24N2O6S.HCl: 51,29 % C 5,66 % H Funnet 51,00 5 C 5,74 % H NMR-spektra (dö-DMSO) ppm: 1,37 (3H, d, CHCH3) 3,91 (3H, S, ocH3) 5,16 (lH, m, CHOH) Mass-spektrum:_408 (M+).

Genom att gå tillväga på samma sätt som vid framställ- Beräknat 6,30 % N 6,47 % N 7,97 % Cl 7,92 % Cl ning av den angivna isomeren (il'-il) och använda 0,5 g av isomeren (il'-i2) av 5-{l-hydroxi-2-[N-bensyl-N- -[1-(1,4-bensodioxan-2-yl)etylamino]]etyl}-2-metoxiben- sensulfonamid, erhölls 0,35 g av den önskade 5-{l-hydroxi- -2~[l-(1,4-bensodioxan-2-yl)etylamino]etyl}-2-metoxi- bensensulfonamidhydrokloriden (il'-iz) med en smältpunkt på 186-1as°c. lO 15 448 232 Elementaranalys för Cl9H24N206S.HCl: Beräknat 51,29 % C Funnet 51,08 % C NMR-spektra (d6-DMSO) ppm: 1,34 (3H, d, CHCH3) 3,90 (3H, S, ocáší 5,14 (lH, m, CHOH) Mass-spektrum:_ÄO8 (M+).

EXEMPEL 77 Medicinsk komposition: Recept för 1000 tabletter: Aktiv komponent Stärkelse Laktos Magnesiumstearat 5,66 ° 5,71 ° H 6,30 ° H 6,43 100 g 185 g 25 g 1,5 g '6 % N N 7,97 % Cl 7,90 % Cl De angivna komponenterna granulerades med en stärkel~ sepasta såsom bindemedel och formades sedan på konven- tionellt sätt.

Claims (6)

10 15 20 30 448 232 71 PATENTKRAV

1. l. Fenyletanolaminderivat med den allmänna formeln Hnso I l 3 Rx 2 cncHNHc(cH2)nn R I 1 5 - OH R4 vari R betecknar en väteatom, en halogenatom, en hydroxyl- grupp, en làgalkylgrupp, en lågalkoxigrupp, en lägalkyl- tiogrupp, en aminogrupp eller en lâgalkylsulfonylgrupp; Rl, R2, R3 och R4, som kan vara lika eller olika, be- tecknar vardera en väteatom eller en lâgalkylgrupp; R5 be- tecknar fenyl, fenoxi eller fenvltio, vilka var aflxenlæm wna substituerad med en eller två halogenatomer, lâgalkyl-, lågalkoxi-, hydroxi-, allyl-, hydroximetyl-, allyloxi-, acetyl-, karbamoyl-, 3,4-metylendioxi- och/eller metoxikarbonylgrupper; naftyloxi; naftyl; eller 1,4- -bensodioxan~2-yl, förutsatt att när R är hydroxyl kan R5 inte vara en naftyl- eller eventuellt substi- tuerad fenylgrupp, och n är 0, 1, 2 eller 3, eller syraadditionssalter därav.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-metoxi~ fenoxi)-l-metyletylaminoletyl}-2-metylbensensulfonamid eller syraaadditionssalter därav.

3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 5-{l-hydroxi-2-[2-(2-metoxi- fenoxi)etylamino]}etyl-2-metylbensensulfonamid eller syraadditionssalter därav. , _.__,,_..............._....__.,..f.-....«~.~.....~-__.. _._,..., 10 20 448 232 72

4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 5-{l-hydroxi-2-[3-¶2~metoxi- fenyl)-l-metylpropylamino]ety1}-2-metylbensensulfonamid eller syraadditionssalter därav.

5. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 5-{l-hydroxi-2-[2-(2~metoxi- fenoxi)etylamino]etyl}-2-metoxibensensulfonamid eller syraadditionssalter därav.

6. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den såsom aktiv beståndsdel omfattar en förening med den allmänna formeln 112 33 n, xmsoz l l - ïncnnrfllxcnz) 11115 B - on H4 vari R betecknar en väteatom, en halogenatom, en hydroxyl- grupp, en lågalkylgrupp, en lågalkoxigrupp, en lågalkyl- tiogrupp, en aminogrupp eller en lågalkylsulfonylgrupp; Rl, R2, R3 och R4, som kan vara lika eller olika, be- tecknar vardera en väteatom eller en lågalkylgrupp; R5 be- tecknar fenyl, fenoxi eller fenyltio, viUfi1var substituerad med en eller två halogenatomer, làgalkyl-, lågalkoxi-, hydroxi-, allyl-, hydroximetyl-, allyl- acetyl-, karbamoyl-, 3,4~metylendioxi- och/eller metoxikarbonylgrupper; naftyloxi; naftyl; eller 1,4- -bensodioxan-2-yl, förutsatt att när R är hydroxyl kan R5 inte vara en naftyl- eller eventuellt substi- tuerad fenylgrupp, och n är 0, 1, 2 eller 3, eller syraadditionssalter därav, i en bärare. oxi-,