CN102050766B - 一种盐酸氨磺洛尔的合成方法 - Google Patents
一种盐酸氨磺洛尔的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102050766B CN102050766B CN 200910210464 CN200910210464A CN102050766B CN 102050766 B CN102050766 B CN 102050766B CN 200910210464 CN200910210464 CN 200910210464 CN 200910210464 A CN200910210464 A CN 200910210464A CN 102050766 B CN102050766 B CN 102050766B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- solvent
- compound
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开一种盐酸氨磺洛尔(如结构式I)的合成方法：
Description
技术领域
本发明涉及一种抗高血压药物活性成分盐酸氨磺洛尔的合成新方法。
盐酸氨磺洛尔是3-氨磺酰苯基乙胺的衍生物，为非选择性阻滞β受体和选择性阻滞α1受体的药物，主要用于治疗原发性高血压或者嗜铬细胞瘤引起的高血压。化学名称为(±)-5-[1-羟基-2-[[2-(邻-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-乙基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，其结构式如下：
背景技术
盐酸氨磺洛尔由是由日本山之内制药公司于1977年合成的3-氨磺酰苯基乙胺的衍生物。1988年3月29日以Lowgan的商品名获得许可上市，药理试验的结果显示，本品对α受体和β受体具有同等程度的阻断作用，对心率无影响，具有良好的降低血压和降低末梢血管阻力的作用，其α阻断作用较拉贝洛尔(Labetalol)强，β阻断作用与之相同，且耐受性好。临床上被用来治疗原发性高血压和嗜铬细胞瘤引起的高血压，不良反应发生率低，是一种安全、有效的抗高血压药物。
氨磺洛尔由日本山之内制药有限公司开发的血液流变改善型降压剂，是将拉贝洛尔的酰胺基改变为磺酰胺基而得到的，对β1和β2受体没有选择性，但特异性地拮抗突融后α1受体，比拉贝洛尔强12倍，阻断β1作用与拉贝洛尔相同。各种不同高血压动物模型口服给药，降压效应比***起效快，外周血管阻力低，连续口服后血浆肾素水平则降低。与目前上市的其他兼有α和β受体阻滞作用的药物相比具有如下特点：
(1)对α和β受体具有同等程度的阻滞作用，对α1受体的作用具有选择性，对α1受体的作用最强。其抗高血压作用是由于其有效地选择性阻断α1受体从而降低了外周阻力，而由于其β受体阻断作用，可以减轻反射性的心动过速，减少水潴留以及降低血浆肾素活性和醛固酮水平等副作用。本品对左心室功能、血浆儿茶酚胺、血脂和肾功能没有影响。
(2)兼备了亲脂性和亲水性β受体阻滞剂的优点，体内吸收完全，不存在 首过效应，生物利用度个体差异小，血浆半衰期长。由于该药较长的消除半衰期，每天给予氨磺洛尔两次即能较好地控制高血压，临床使用方便。
(3)对嗜铬细胞瘤性高血压本品显示较高的有效率，作用优于拉贝洛尔。
(4)不良反应低，临床研究表明，尽管氨磺洛尔阻断了血管α1受体，但头晕的发生率非常低，也没有发生***性低血压。
综上所述，盐酸氨磺洛尔是一种有效的α和β受体阻滞剂，能够选择性的阻断α1受体且非选择性的阻断β受体，α1和β1受体阻断比率约为1∶1。相对于同类的其他药物以及β受体阻断剂，本品具有潜在的药理学优势。临床使用氨磺洛尔的结果表明，该药是一副作用发生率可以接受的降压药物。由于该药较长的消除半衰期，每天给予氨磺洛尔两次即能较好地控制高血压，在日本年销售额10亿日元(7500万美元)。
关于盐酸氨磺洛尔合成，国内未见相关文献报道，在国外，只有US：5063246(Imai，et al.Phenethylamine derivative compositions and use)；US：4373106(Imai，et al.Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives andprocess of producing them)；US：4217305(Imai，et al.Phenylethanolaminederivatives)；Chem Pharm Bull，1982，30(11)[Takashi Fujikura，et al.Studies onbenzenesulfonamide derivatives with α-and β-adrenergic antagonistic andantihypertensive activties]；US：4140713(Oxford，et al.Phenylethanolaminetherapeutic agents)；US：4731478(Niigata，et al.Sulfamoyl-substitutedphenethylamine derivatives，their preparation，and pharmaceutical compositions，containing them)都有过相关阐述，但其共同特点都是以5-乙酰基-2-甲基苯磺酰胺为起始原料，该原料的国内外市场未见供应，而且在终产品的纯化过程中使用了柱色谱技术对杂质进行分离，无法适应工业化生产的要求。所以我们根据产业化得要求，采用国产原料4-甲基苯乙酮为本品合成的起始原料，经硝化、还原、重氮化、磺化、酰化得到5-乙酰基-2-甲基苯磺酰胺，再经卤代和还原得到5-环氧乙基-2-甲基苯磺酰胺，然后与邻甲氧基苯氧乙胺作用得到氨磺洛尔，用盐酸酸化得到盐酸氨磺洛尔(I)，该合成路线反应条件温和，易于操作，提高了产品收率，大大降低生产成本，更有利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是寻找一条制备药用标准的原料——盐酸氨磺洛尔的新方法，通过该方法的实施可以明显提高产品收率和产品质量，极大地降低了生产成本，简化了生产步骤，更加适合工业化生产的要求。
本发明通过如下技术方案实施。
本发明提供一种盐酸氨磺洛尔的合成方法，其特征在于以4-甲基苯乙酮为合成起始原料，并经包括合成如下中间体的步骤，得到盐酸氨磺洛尔：
(1)由4-甲基苯乙酮制得5-乙酰基-2-甲基苯磺酰胺；
(2)由5-乙酰基-2-甲基苯磺酰胺制得5-环氧乙基-2-甲基苯磺酰胺；
(3)由5-环氧乙基-2-甲基苯磺酰胺制得氨磺洛尔，再经酸化得到盐酸氨磺洛尔。
其中，上述所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其特征在于：4-甲基苯乙酮经硝化、还原、重氮化、磺化和酰化的反应步骤制得5-乙酰基-2-甲基苯磺酰胺。
其中，上述所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其特征在于：5-乙酰基-2-甲基苯磺酰胺经卤代和还原的反应步骤制得5-环氧乙基-2-甲基苯磺酰胺。其中，上述所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其特征在于：5-环氧乙基-2-甲基苯磺酰胺与邻甲氧基苯氧乙胺反应得到氨磺洛尔，用盐酸酸化得到盐酸氨磺洛尔。
作为本发明优选实施方案之一，所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其由如下步骤组成：
(a)化合物II与浓硝酸进行硝化反应得到化合物III；
(b)化合物III在溶剂存在下，与还原剂发生还原反应得到化合物IV；
(c)化合物IV在酸性条件下，与亚硝酸盐发生重氮化反应得到化合物V，
化合物V经磺化反应得到化合物VI；
(d)化合物VI在溶剂存在下，与氨发生磺酰化反应得到化合物VII；
(e)化合物VII在溶剂存在下，与卤素发生卤代反应得到化合物VIII；
(f)化合物VIII在溶剂存在下，与还原剂发生还原反应得到化合物IX；
(g)化合物IX与邻甲氧基苯氧乙胺发生还原反应，经盐酸酸化得到化合物I；
该反应的具体反应式如下所示。
上述所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述步骤(a)中，优选反应在无溶剂或有机溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或乙腈等溶剂)存在下，以及任选存在浓硫酸的催化作用下；优选所述步骤(a)反应温度是-30～20℃，反应时间是0～4小时。
上述所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述步骤(b)中，优选溶剂选自有机酸(例如甲酸、乙酸等)、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、无机酸(例如盐酸、硫酸、过氯酸或氟硼酸等)水溶液、无机酸(例如盐酸、硫酸、过氯酸或氟硼酸等)醇溶液；优选还原剂选自氢气、钠、铁、锌、铝、氯化亚锡、二氧化硫、亚铁盐、一氧化碳和亚硫酸盐；优选所述步骤(b)中反应温度为0～100℃，反应时间是0～10小时。
上述所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述步骤(c)中，优选重氮化反应是溶剂存在下进行的，所述溶剂为酸性水溶液、或者为酸性水溶液和有机酸的混合溶液，其中酸性水溶液所使用的酸为无机酸，例如选自盐酸、硫酸、过氯酸和氟硼酸等，所述的有机酸，例如为甲酸、乙酸、丙酸或氯乙酸等；优选所述的亚硝酸盐为亚硝酸钠或者亚硝酸钾；优选磺化反应所使用的磺化剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、二氧化硫；优选所述步骤(c)中，得到的化合物V不经分离直接经磺化反应得到化合物VI；优选所述步骤(c)中，反应温度是-40～20℃，反应时间是0～4小时。
上述所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述步骤(d)中，优选所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、四氢呋喃、二氧六环、轻石油醚、乙烷、石油醚、乙酸甲酯、乙 酸乙酯、丙酮、丁酮和乙腈；优选所述步骤(d)中，反应温度为-20～30℃，反应时间是0～72小时。
上述所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述步骤(e)中，优选所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、四氢呋喃、二氧六环、轻石油醚、乙烷、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、乙腈、乙酸和丙酸；优选所述步骤(e)中，反应温度是-20～50℃，反应时间是0～10小时。
上述所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述步骤(f)中，优选所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环和石油醚；优选所述的还原剂选自氢、硼氢化钠、硼化氢、氢化铝锂、硼氢化锂、氨基硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠和三叔丁氧基氢化铝锂；优选所述步骤(f)中，反应温度是-30～40℃，反应时间是0～30小时。
上述所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述步骤(g)中，优选所述还原反应是有机溶剂存在下反应，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、四氢呋喃、二氧六环、轻石油醚、乙烷、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、三乙胺和二甲基亚砜；优选化合物IX和邻甲氧基苯氧乙胺的摩尔投料比为1∶1～1∶2，优选为1∶1～1∶1.5；优选所述步骤(g)反应温度是-10～100℃，反应时间是0～12小时。其成盐反应，优选是用盐酸或者氯化氢气体在水溶液或者有机溶剂中直接成盐，这里的有机溶剂，例如可以为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、丁酮或乙腈等溶剂。
本发明采用4-甲基苯乙酮为反应的起始原料，经硝化、还原、重氮化、磺化、酰化得到5-乙酰基-2-甲基苯磺酰胺，再经卤代和还原得到5-环氧乙基-2-甲基苯磺酰胺，然后与邻甲氧基苯氧乙胺作用得到氨磺洛尔，用盐酸酸化得到盐酸氨磺洛尔(I)，然后重结晶得到高纯度盐酸氨磺洛尔(I)。相对于已有技术，本发明具有如下优点：
1.该工艺以4-甲基苯乙酮为反应起始原料，该原料为一般国产原料，价廉易得。
2.该反应的纯化步骤简单，只通过简单的溶剂重结晶即可除去杂质，提高了收率和生产效率，大大降低的生产成本，提高了产品的生产规模。
3.反应条件温和，容易控制，操作简便，分离步骤少，更加适合工业化生产。
具体实施例
下面各实施例进一步说明本发明，但不作任何的限制。
实施例1 4-甲基-3-硝基苯乙酮(III)的制备
将13.4g(0.1mol)4-甲基苯乙酮和40mL浓硫酸加入到100mL反应瓶中，冷却条件下，搅拌待体系内温度降至-10℃，滴加10mL(0.14mol)浓硝酸，控制滴加速度，使反应温度不超过0℃，滴加完毕后，继续于此温度下搅拌反应1小时，将反应液倒入碎冰中，缓慢倾倒，使温度不超过15℃，有淡黄色固体析出，冷却，抽滤析出的固体，用水洗涤至中性，得到浅黄色固体，40℃减压干燥得13.2g，收率：73.8％。熔点：58～61℃。
实施例2 4-甲基-3-硝基苯乙酮(III)的制备
将13.4g(0.1mol)4-甲基苯乙酮加入到50mL反应瓶中，冷却条件下，搅拌待体系内温度降至-10℃，滴加20mL(0.28mol)浓硝酸，控制滴加速度，使反应温度不超过0℃，滴加完毕后，继续于此温度下搅拌反应1小时，将反应液倒入碎冰中，缓慢倾倒，使温度不超过15℃，有淡黄色固体析出，冷却，抽滤析出的固体，用水洗涤至中性，得到浅黄色固体，40℃减压干燥得10.5g，收率：58.7％。熔点：57～60℃。
实施例3 4-甲基-3-硝基苯乙酮(III)的制备
将13.4g(0.1mol)4-甲基苯乙酮和40mL浓硫酸加入到100mL反应瓶中，冰盐冷却条件下，搅拌待体系内温度降至-10℃，滴加10mL(0.14mol)浓硝酸，控制滴加速度，使反应温度不超过-5℃，滴加完毕后，继续于此温度下搅拌反应1小时，将反应液倒入碎冰中，缓慢倾倒，使温度不超过10℃，有淡黄色固体析出，冷却，抽滤析出的固体，用水洗涤至中性，得到浅黄色固体，40℃减压干燥得16g，收率：89.4％。熔点：59～61℃。
实施例4 3-胺基-4-甲基苯乙酮(IV)的制备
将14.4g(0.08mol)4-甲基-3-硝基苯乙酮和150mL5mol/L盐酸水溶液加入到250mL的反应瓶中，室温搅拌均匀后加入22.3g(0.40mol)还原铁粉，加毕后升温至60℃搅拌反应4小时，反应完毕后冷却，用氢氧化钠溶液调节至弱碱性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体，减压干燥得9.8g，收率：81.7％，熔点：77～80℃。
实施例5 3-胺基-4-甲基苯乙酮(IV)的制备
将14.4g(0.08mol)4-甲基-3-硝基苯乙酮和150mL5mol/L盐酸水溶液加入到250mL的反应瓶中，室温搅拌均匀后加入26.2g(0.40mol)还原锌粉，加毕后升温至70℃搅拌反应4小时，反应完毕后冷却，用氢氧化钠溶液调节至弱碱性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体，减压干燥得10.2g，收率：85.1％，熔点：77～79℃。
实施例6 3-胺基-4-甲基苯乙酮(IV)的制备
将14.4g(0.08mol)4-甲基-3-硝基苯乙酮和150mL5mol/L盐酸水溶液加入到250mL的反应瓶中，室温搅拌均匀后加入67.7g(0.30mol)氯化亚锡二水合物，加毕后升温至70℃搅拌反应4小时，反应完毕后冷却，用氢氧化钠溶液调节至弱碱性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体，减压干燥得9.7g，收率：80.9％，熔点：76～79℃。
实施例7 3-胺基-4-甲基苯乙酮(IV)的制备
将14.4g(0.08mol)4-甲基-3-硝基苯乙酮和150mL5mol/L盐酸水溶液加入到250mL的反应瓶中，室温搅拌均匀后加入21.1g(0.24mol)硫化亚铁，加毕后升温至60℃搅拌反应4小时，反应完毕后冷却，用氢氧化钠溶液调节至弱碱性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体，减压干燥得10.5g，收率：87.6％，熔点：77～80℃。
实施例8 5-乙酰基-2-甲基苯磺酰氯(VI)的制备
在250mL反应瓶中加入11.9g(0.08mol)3-胺基-4-甲基苯乙酮和70mL浓盐酸，搅拌冷却至-10℃以下，滴加9g(0.128mol)亚硝酸钠的水溶液，控制温度在0℃以下，滴加完毕后继续搅拌反应半小时，缓慢通入25g二氧化硫，加毕后室温搅拌反应2小时，将反应溶液倒入水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩溶剂至干，得棕色油状物12.4g，收率：66.8％。
实施例9 5-乙酰基-2-甲基苯磺酰氯(VI)的制备
在250mL反应瓶中加入11.9g(0.08mol)3-胺基-4-甲基苯乙酮和70mL浓盐酸，搅拌冷却至-10℃以下，滴加9g(0.128mol)亚硝酸钠的水溶液，控制温度在-5℃以下，滴加完毕后继续搅拌反应半小时，缓慢加入二氧化硫的冰醋酸溶液(含25g二氧化硫)，加毕后室温搅拌反应2小时，将反应溶液倒入水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩溶剂至干，得棕色油状物11.5g，收率：61.8％。
实施例10 5-乙酰基-2-甲基苯磺酰氯(VI)的制备
在250mL反应瓶中加入11.9g(0.08mol)3-胺基-4-甲基苯乙酮、30mL浓盐酸和30mL浓冰醋酸，搅拌冷却至-10℃以下，滴加9g(0.128mol)亚硝酸钠的水溶液，控制温度在-5℃以下，滴加完毕后继续搅拌反应半小时，缓慢加入二氧化硫的冰醋酸溶液(含25g二氧化硫)，加毕后室温搅拌反应2小时，将反应溶液倒入水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩溶剂至干，得棕色油状物11.8g，收率：63.4％。
实施例11 5-乙酰基-2-甲基苯磺酰氯(VI)的制备
在250mL反应瓶中加入11.9g(0.08mol)3-胺基-4-甲基苯乙酮、100mL浓盐酸，搅拌冷却至-10℃以下，滴加9g(0.128mol)亚硝酸钠的水溶液，控制温度在-5℃以下，滴加完毕后继续搅拌反应半小时，缓慢加入亚硫酸钠水溶液(含47.3g亚硫酸钠)，加毕后室温搅拌反应5小时，将反应溶液倒入水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩溶剂至干，得棕色油状物9.7g，收率：52.1％。
实施例12 5-乙酰基-2-甲基苯磺酰胺(VII)的制备
在100mL反应瓶中加入11.6g(0.05mol)5-乙酰基-2-甲基苯磺酰氯和30mL乙醇，冷却至于0℃，搅拌并缓慢滴加28mL(0.18mol)氨水，控制滴加速度，使内温不超过10℃，加毕后室温反应20小时，完毕后，减压浓缩出溶剂，用稀酸调节pH值至弱酸性，过滤，滤饼用水洗涤至中性，所得固体用乙醇重结晶，得淡黄色固体，干燥后得6.6g，收率61.9％，熔点：144～146℃。
实施例13 5-乙酰基-2-甲基苯磺酰胺(VII)的制备
在100mL反应瓶中加入11.6g(0.05mol)5-乙酰基-2-甲基苯磺酰氯和30mL四氢呋喃，冷却至于0℃，搅拌并缓慢滴加28mL(0.18mol)氨水，控制滴加速度，使内温不超过10℃，加毕后室温反应20小时，完毕后，减压浓缩出溶剂，用稀酸调节pH值至弱酸性，过滤，滤饼用水洗涤至中性，所得固体用异丙醇重结晶，得淡黄色固体，干燥后得6.8g，收率63.8％，熔点：143～146℃。
实施例14 5-乙酰基-2-甲基苯磺酰胺(VII)的制备
在100mL反应瓶中加入11.6g(0.05mol)5-乙酰基-2-甲基苯磺酰氯和30mL异丙醇，冷却至于0℃，搅拌并缓慢滴加28mL(0.18mol)氨水，控制滴加速度，使内温不超过10℃，加毕后室温反应20小时，完毕后，减压浓缩出溶剂，用稀酸调节pH值至弱酸性，过滤，滤饼用水洗涤至中性，所得固体用异丙醇重结晶，得淡黄色固体，干燥后得6.4g，收率60.0％，熔点：144～146℃。
实施例15 5-乙酰基-2-甲基苯磺酰胺(VII)的制备
在100mL反应瓶中加入11.6g(0.05mol)5-乙酰基-2-甲基苯磺酰氯和30mL异丙醇，冷却至于0℃，搅拌并缓慢通入3.4g(0.20mol)氨水，控制气流速度，使内温不超过10℃，加毕后室温反应20小时，完毕后，减压浓缩出溶剂，用稀酸调节pH值至弱酸性，过滤，滤饼用水洗涤至中性，所得固体用异丙醇重结晶，得淡黄色固体，干燥后得7.2g，收率67.5％，熔点：145～148℃。
实施例16 5-溴代乙酰基-2-甲基苯磺酰胺(VIII)的制备
在100mL反应瓶中加入6.4g(0.03mol)5-乙酰基-2-甲基苯磺酰胺和50mL冰醋酸搅拌均匀后，开始滴加4.8g(0.03mol)溴素，滴加完毕后继续保温反应2小时，反应完毕后减压浓缩出溶剂，所得油状物倒入冰水中，析出大量类白色固体，干燥得5.9g，收率67.3％，熔点：143～145℃。
实施例17 5-溴代乙酰基-2-甲基苯磺酰胺(VIII)的制备
在100mL反应瓶中加入6.4g(0.03mol)5-乙酰基-2-甲基苯磺酰胺和50mL甲醇搅拌均匀后，开始滴加4.8g(0.03mol)溴素，滴加完毕后继续保温反应2小时，反应完毕后减压浓缩出溶剂，所得油状物倒入冰水中，析出大量类白色固体，干燥得5.2g，收率59.3％，熔点：144～147℃。
实施例18 5-溴代乙酰基-2-甲基苯磺酰胺(VIII)的制备
在100mL反应瓶中加入6.4g(0.03mol)5-乙酰基-2-甲基苯磺酰胺和50mL二氯甲烷搅拌均匀后，开始滴加4.8g(0.03mol)溴素，滴加完毕后继续保温反应2小时，反应完毕后减压浓缩出溶剂，所得油状物倒入冰水中，析出大量类白色固体，干燥得5.4g，收率61.6％，熔点：143～146℃。
实施例19 5-氯代乙酰基-2-甲基苯磺酰胺(VIII)的制备
在100mL反应瓶中加入6.4g(0.03mol)5-乙酰基-2-甲基苯磺酰胺、2.6g(0.015mol)对甲苯磺酸和60mL甲醇搅拌均匀后，开始滴加4.4g(0.02mol)1，3-二氯-5，5-二甲基海因(DCDMH)，滴加完毕后继续保温反应10小时，反应完毕后减压浓缩出溶剂，油状物倒入冰水中，析出大量类白色固体，异丙醇重结晶，干燥得5.2g，收率70.0％，熔点：151～154℃。
实施例20 5-环氧乙基-2-甲基苯磺酰胺(IX)的制备
在100mL反应瓶中加入6g(0.02mol)5-溴代乙酰基-2-甲基苯磺酰胺和60mL甲醇，加热搅拌至全溶，冰水浴冷却至0℃左右，加入3.5g(0.09mol)96％硼氢化钠水溶液，加毕后，室温搅拌反应24小时，完毕后，减压浓缩溶剂至干，得固体，用异丙醇重结晶，干燥得淡黄色固体2.7g，收率61.6％，熔点：146～148℃。
实施例21 5-环氧乙基-2-甲基苯磺酰胺(IX)的制备
在100mL反应瓶中加入6g(0.02mol)5-溴代乙酰基-2-甲基苯磺酰胺和60mL甲醇，加热搅拌至全溶，冷却至室温，加入0.24g氧化铂，然后在常温常压下通入氢气，直至体系内不在吸氢，滤除催化剂，滤液减压浓缩溶剂至干， 得固体，用异丙醇重结晶，干燥得淡黄色固体3.4g，收率77.6％，熔点：147～148℃。
实施例22 5-环氧乙基-2-甲基苯磺酰胺(IX)的制备
在100mL反应瓶中加入5g(0.02mol)5-氯代乙酰基-2-甲基苯磺酰胺和50mL甲醇，加热搅拌至全溶，冰水浴冷却至0℃左右，加入3.5g(0.09mol)96％硼氢化钠甲醇溶液，加毕后，室温搅拌反应20小时，完毕后，减压浓缩溶剂至干，得固体，用异丙醇重结晶，干燥得淡黄色固体2.4g，收率55.8％，熔点：145～147℃。
实施例23盐酸氨磺洛尔(I)的制备
在50mL反应瓶中加入2.5g(0.012mol)5-环氧乙基-2-甲基苯磺酰胺、2.4g(0.014mol)邻甲氧基苯氧乙胺和30mL甲醇，回流反应6小时，停止反应，减压浓缩溶剂得到油状物，用盐酸成盐，重结晶得到盐酸氨磺洛尔(I)白色晶体3.7g，收率：75.9％，纯度：99.54％(HPLC)，熔点：153～157℃.
元素分析值：理论值：C：51.85，H：6.04，N：6.72，S：7.69；
测定值：C：51.74，H：6.18，N：6.64，S：7.58；
红外吸收光谱(IR/KBr压片)：3349cm-1，3164cm-1，2969cm-1，2733cm-1，1595cm-1、1505cm-1，1458cm-1，1398cm-1，1329cm-1，1255cm-1，1222cm-1，1163cm-1，1123cm-1，1050cm-1，887cm-1，748cm-1；
核磁共振氢谱(1H-NMR，MeOD)：δ2.671(3H，s，CH 3-Ar)，δ3.242，3.436(1H，多重峰，J＝10.0Hz，-CHOH-CH 2-NH-)，δ3.529(2H，t，J＝4.5Hz，-NHCH 2CH2-)，δ3.854(3H，s，CH 3O-)，δ4.301(2H，t，J＝4.5Hz，-NHCH2CH 2-)，δ5.073(1H，t，J＝10.0Hz，Ar-CHOH-)，δ6.938～8.087(Ar-H)；
核磁共振碳谱(13C-NMR，MeOD)：δ18.759(CH3-Ar)，δ46.818(-NHCH 2CH2-)，δ53.647(-CHOH-CH2-NH-)，δ55.112(CH3O-)，δ65.022(-NHCH2 CH2-)，δ68.094(-CHOH-CH2-NH-)，δ111.855～8.087(-CH＝)。
热分析(DSC)：mp：159.053℃。
实施例24盐酸氨磺洛尔(I)的制备
将实施例23中的甲醇用乙醇替代，同样可以得到盐酸氨磺洛尔3.8g，收率：77.9％，熔点：153～157℃。
实施例25盐酸氨磺洛尔(I)的制备
将实施例23中的甲醇用异丙醇替代，同样可以得到盐酸氨磺洛尔。
已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施 例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种式I的盐酸氨磺洛尔的合成方法，
其由如下步骤组成：
(a)化合物II与浓硝酸进行硝化反应得到化合物III；
(b)化合物III在溶剂存在下，与还原剂发生还原反应得到化合物IV；
(c)化合物IV在酸性条件下，与亚硝酸盐发生重氮化反应得到化合物V，化合物V不经分离直接经磺化反应得到化合物VI；
(d)化合物VI在溶剂存在下，与氨发生磺酰化反应得到化合物VII；
(e)化合物VII在溶剂存在下，与卤素发生卤代反应得到化合物VIII；
(f)化合物VIII在溶剂存在下，与还原剂发生还原反应得到化合物IX；
(g)化合物IX与邻甲氧基苯氧乙胺发生还原反应，经盐酸酸化得到化合物I；
其中，X选自F、Cl、Br、I，
其特征在于：
所述的步骤(a)中，反应在无溶剂存在下，在浓硫酸的催化作用下进行，反应温度是-30～-5℃；
所述的步骤(f)中，还原反应是以氧化铂为催化剂、以氢气为还原剂。
2.根据权利要求1所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述步骤(b)中，所述溶剂选自甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、无机酸水溶液、无机酸醇溶液，其中所述的无机酸选自盐酸、硫酸、过氯酸或氟硼酸。
3.根据权利要求1所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述步骤(b)中，所述还原剂选自氢气、钠、铁、锌、铝、氯化亚锡或亚铁盐。
4.根据权利要求1所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述步骤(c)中，所述重氮化反应是在溶剂存在下进行的，所述溶剂为无机酸水溶液或者无机酸水溶液和有机酸的混合溶液，所述无机酸为盐酸、硫酸、过氯酸或氟硼酸，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸或氯乙酸。
5.根据权利要求1所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述步骤(c)中，所述的亚硝酸盐为亚硝酸钠或者亚硝酸钾，所述磺化反应所使用的磺化剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠或二氧化硫。
6.根据权利要求1所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述步骤(d)中：所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、二氧六环、乙烷、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮或乙腈。
7.根据权利要求1所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述步骤(e)中：所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、二氧六环、乙烷、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、乙腈、乙酸或丙酸。
8.根据权利要求1所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述步骤(f)中：所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环和石油醚。
9.根据权利要求1所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述步骤(g)中：所述还原反应是有机溶剂存在下反应，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、二氧六环、乙烷、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、三乙胺和二甲基亚砜。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910210464 CN102050766B (zh) | 2009-11-03 | 2009-11-03 | 一种盐酸氨磺洛尔的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910210464 CN102050766B (zh) | 2009-11-03 | 2009-11-03 | 一种盐酸氨磺洛尔的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102050766A CN102050766A (zh) | 2011-05-11 |
| CN102050766B true CN102050766B (zh) | 2013-08-07 |
Family
ID=43955618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200910210464 Active CN102050766B (zh) | 2009-11-03 | 2009-11-03 | 一种盐酸氨磺洛尔的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102050766B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103880716A (zh) * | 2012-12-20 | 2014-06-25 | 江苏道博化工有限公司 | 一种单偶氮类分散染料中间体的工艺合成 |
| CN105622358B (zh) * | 2016-02-02 | 2018-05-22 | 天津城建大学 | 一种1,3-二氯-5-乙氧基-2-碘苯的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4217305A (en) * | 1977-10-12 | 1980-08-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Phenylethanolamine derivatives |
| EP0034432A2 (en) * | 1980-02-08 | 1981-08-26 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions, containing them |
| US4880841A (en) * | 1980-07-29 | 1989-11-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Process of producing phenethylamine derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6033425B2 (ja) * | 1981-12-30 | 1985-08-02 | 製鉄化学工業株式会社 | ５−アセチル−２−アルキルベンゼンスルホンアミドの製造法 |
-
2009
- 2009-11-03 CN CN 200910210464 patent/CN102050766B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4217305A (en) * | 1977-10-12 | 1980-08-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Phenylethanolamine derivatives |
| EP0034432A2 (en) * | 1980-02-08 | 1981-08-26 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions, containing them |
| US4880841A (en) * | 1980-07-29 | 1989-11-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Process of producing phenethylamine derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JP昭58-118557A 1983.07.14 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102050766A (zh) | 2011-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3348547B1 (en) | Benzimidazole derivatives as nav 1.7 (sodium channel, voltage-gated, type ix, alpha subunit (scn9a)) inhibitors for treating pain, dysuria and multiple sclerosis | |
| CN105693691A (zh) | 高纯度曲格列汀的新晶型及其制备 | |
| EP0165422B1 (de) | Neue substituierte Bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CN103601645B (zh) | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 | |
| HU228204B1 (en) | New process for the preparation of 11-amino-3-chloro-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f][1,2]thiazepine and use thereof for the synthesis of tianeptine | |
| CN109485638B (zh) | 一种奥希替尼中间体的制备方法 | |
| EP1700842A2 (en) | Method for the Manufacture of Anagrelide | |
| CN102050766B (zh) | 一种盐酸氨磺洛尔的合成方法 | |
| CN102725288A (zh) | 用于制造6-取代的1-甲基-1h-苯并咪唑衍生物的方法和所述方法的中间体 | |
| CN102256981A (zh) | 阿那格雷和类似物的制备方法 | |
| TWI541235B (zh) | 製備喹唑啉衍生物之方法 | |
| CN105461640B (zh) | 一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法 | |
| NO773300L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater | |
| CN107118215A (zh) | 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法 | |
| JP2003534241A (ja) | Ｎ−〔（ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（ｓ）−アラニンエステルの新規合成方法及びペリンドプリルの合成における適用 | |
| WO1997043265A1 (fr) | Procedes de preparation d'un compose pyrimidine | |
| CN108409648B (zh) | 一种甲苯磺酸索拉非尼相关中间体的制备方法 | |
| CN110938006A (zh) | 盐酸美金刚杂质c的制备方法 | |
| CN111116551A (zh) | 1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮类及1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-醇类化合物 | |
| US20040147776A1 (en) | Process for preparing 3-chloro-5-nitrotoluene | |
| CN110612289A (zh) | 氘代的苯并咪唑化合物和其医药用途 | |
| NO178108B (no) | Salter av hydrazoner, farmasöytiske preparater inneholdende saltene samt anvendelse av saltene | |
| CN103443115A (zh) | 制备齐多夫定及其中间体的方法 | |
| CN109535025B (zh) | 一种艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN110204490B (zh) | 一种二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物及伯舒替尼的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |