SE444684B - Forfarande for framstellning av 4-desacetylderivat av vinkristin och leurosidin - Google Patents

Description

8204238-3 2 där R2 betecknar CH5 eller CHO, och där en av symbolerna RB och R betecknar H medan den andra betecknar C2H5, samt farmaceutiskt god- tagbara salter därav. Detta förfarande kännetecknas av att ett 4-acetoxíderivat av dimer indol-dihydroindol med den allmänna for- H meln: (V) där R2, R3 och Ru har de ovan angivna betydelserna, hydrolyseras under sura eller basiska betingelser i en reaktionsblandning, var- efter den bildade produkten utvinnes såsom fri bas eller såsom ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

Flera naturligen förekommande alkaloider, vilka kan erhållas från Vínca rosea, har visat sig vara verksamma vid behandling av experimentellt framkallade maligna tillstånd hos djur. Bland des- sa alkaloider kan man nämna leurosin (amerikanska patentskriften 3 370 057), vinkaleukoblastin (vinblastin), som nedan kallas VLB (amerikanska patentskriften 3 097 157), leurosidin (vinrosidin) och leurokristin (VCR eller vinkristin) (båda beskrivna i den ame- rikanska patentskriften 3 205 220), Ä'-deoxi-VLB "A" och "B", Tetrahedron Letters, 783 (1968) (även desacetylleurosinhydrazid beskrives i denna artikel), 4-desacetoxivinblastin (amerikanska pa- tentskriften 3 954 773), Ä-desacetoxi-3'-hydroxivinblastin (ameri- kanska patentskriften 3 Qüü 55ü), leurokolombin (amerikanska patent- skriften 3 890 325), leuroformin (N-formylleurosin; belgiska patent- 8204238-5 skriften 811 110) och vinkadiolin (amerikanska patentskriften 5 887 565). Två av dessa alkaloider, nämligen VLB och leurokristin, saluföres numera såsom läkemedel för behandling av maligna till- stånd hos människor, särskilt leukemier och besläktade sjukdomar.

De dímera indol-dihydroindol-alkaloider som kan erhållas från Vinca rosea kan representeras av nedanstående formel I: (I) VLB är den förening med formel I, där H1 betecknar acetoxi, RE betecknar metyl, R3 betecknar hydroxyl, Ru betecknar etyl och R5 betecknar väte. Vinkristin är den förening med formel I, där Rl betecknar acetoxi, R2 betecknar formyl, R3 betecknar hydroxyl, Ru betecknar etyl och R5 betecknar väte. Leurosidin är den före- ning med formeln I, där R1 betecknar acetoxí, RE betecknar metyl, RB betecknar etyl, Ru betecknar hydroxyl och R5 betecknar väte.

H'-deoxi-VLB "A" är den förening med formel I, där R1 betecknar acetoxi, R2 betecknar metyl, R3 och R5 betecknar väte och Ru be- tecknar etyl. 4'-deoxi-VLB "B" är den förening med formeln I, där R1, R2 och R5 har samma betydelser som i 4'-deoxi-VLB "A", men där RB betecknar etyl och Ru betecknar väte. Leurosin är den förening med formeln I, där Bi betecknar acetoxi, R2 betecknar metyl, RB betecknar etyl och Ru och R5 tillsammans bildar en N- epoxidring. 8204238-z 4 Av de ovan angivna alkaloiderna är vinkristin den mest användbara men samtidigt den som erhålles i minsta mängden från Vinca rosea. I den amerikanska patentskriften 5.899.495 beskrives en metod för omvand- ling av den mera rikligt förekommande VLB till vinkristin genom oxida- tion med kromsyra vid låg temperatur (-60°C). Det finns andra relativt rikligt förekommande alkaloider, såsom leurosin, i den dimerindol-di- hydroindolfraktion som erhålles från Vinca rosea, och det skulle vara önskvärt om man direkt eller indirekt kunde omvandla dessa alkaloider till vinkristin eller till ett läkemedel med jämförbar onkolytisk ver- kan. Det är känt att leurosin kan omvandlas till 4'-deoxi-VLB "B" (tillsammans med varierande mängder 4'-deoxi-VLB "A") genom behandling med Raney-nickel i àterflödeskokande absolut etanol; se Neuss, Gorman, Cone och Huckstep, Tetrahedron Letters, 783-7 (1968). Även om leurosin uppvisar onkolytisk verkan mot experimentellt framkallade tumörer hos möss, så har de kliniska resultaten varit begränsade. 4'-deoxi-VLB "A" och 4'-deoxi-VLB "B" anges sakna reproducerbar verkan mot experimentellt framkallade tumörer hos möss.

Det är ett ändamål med föreliggande uppfinning att omvandh.leuro- sin via 4'-deoxi-VLB "A" och "B" till onkolytiskzverksamma derivat av 4'-deoxi-VLB "A" och "B", varigenom man indirekt omvandlar den relativt rikligt förekommande alkaloiden leurosin till ett läkemedel med större potentiell klinisk användbarhet.

En förening med formeln I, där H4 betecknar etyl, Bl betecknar acetoxi, R2 betecknar CHO och R3 och R5 betecknar väte, kallas Ä'-deox;- vinkristin. En förening med formeln I, där Rl betecknar hydroxi och de andra symbolerna har de ovan angivna betydelserna, kallas 4'-deoxi-4- -desacetylvinkristin. Eftersom man icke känner den mot vinkristin sva- rande alkaloid, som har omvänd konfiguration av väte och etyl i Ä'- -ställningen jämfört med vinkristin, så kommer de föreningar, där H3 betecknar etyi och n" betecknar väte, att hänför-as till ieumsidin, som har samma konfiguration i 4'-ställningen som 4'-deoxi-VLB "B", och benämnas derivat av 1-formylleurosidin dvs. 4'-deoxi-l-formylleurosidin (eller H'-deoxiepivinkristin) och 4'-deoxi-4-desacetyl-l-formylleuro- sidin, där Rl betecknar acetoxi respektive hydroxi. I var och en av dessa föreningar har naturligtvis l-metylgruppen i leurosidin ersatts med en formylgrupp, och termen "l-desmetyl" har utelämnats för att förenkla nomenklaturen.

De enligt uppfinningen framställda nya föreningarna kan bilda farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter med ogiftiga syror, t.ex. oorganiska syror, såsom saltsyra, salpetersyra, fosforsyra, svavelsyra, 5 8204238-3 bromvätesyra, Jodvätesyra, salpetersyrlighet, fosforsyrlighet och lik- nande, eller ogiftiga organiska syror, såsom alifatiska mono- och di- karboxylsyror, fenylsubstituerade alkansyror, hydroxialkansyror och alkandikarboxylsyror, aromatiska syror, alifatiska och aromatiska sul- fonsyror, etc. Såsom specifika exempel på dylika farmaceutiskt godtag- bara salter kan man nämna sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfit, bisul- fit, nitrat, fosfat, monovätefosfat, divätefosfat, metafosfat, pyrofos~ fat, klorid, bromid, jodid, acetat, propionat, dekanoat, kaprylat, akrylat, formiat, isobutyrat, kaprat, heptanoat, propiolat, oxalat, malonat, succinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, bensoat, klor- bensoat, metylbensoat, dinitrobensoat, hydroxibensoat, metoxibensoat, ftalat, tereftalat, bensensulfonat, toluensulfonat, klorbensensulfonat, xylensulfonat, fenylacetat, fenylpropionat, fenylbutyrat, citrat, lak- tat, 2-hydroxibutyrat, glykolat, malat, tartrat, metansulfonat, propan- sulfonat, naftalen-l-sulfonat och naftalen-2-sulfonat.

De föreningar med formeln V, där R betecknar formyl, kan framställas genom att antingen U'-deoxi-VLB "A" eller Ä-deoxí-VLB "B" oxideras med kromtrioxid och ättiksyra vid låg temperatur (-50°C till -65°c). Ä'-deoxi-VLB "A" och "B" samt 1-formylderívaten därav hydro- lyseras enligt uppfinningen till motsvarande 4-desacetylderivat under sura eller basiska betingelser.

Vid den föredragna metoden för genomförande av hydrolysreak- tionen användes natriumkarbonat i metanol vid återflödestemperatur.

Hydrazinhydrat kan också användas. Andra användbara baser är kalium- t-butoxid, natrium- eller kaliummetoxid eller -etoxid, pyridin, trietylamín (eller någon annan tertiär amin), karbamid och liknande, varvid hydrolysen genomföras i polära organiska lösningsmedel, såsom lägre alkanoler. Utspädd natrium- och kaliumhydroxid kan också an- vändas, t.ex. i metanol, men försiktighetsåtgärder mäste därvid vid- tagas så att man icke arbetar med sådana baskoncentrationer eller reaktionstemperaturer att andra hydrolyserbara grupper i molekylen påverkas. Man kan även använda baser, vilka är verksamma endast i icke-polära lösningsmedel, såsom natrium- eller litiumhydrid i ben- sen, eter, tetrahydrofuran, etc. eller natriumsaltet av dimetylsulf- oxid i dimetylsulfoxid. Man kan använda reaktionstemperaturer mellan rumstemperatur (25OC) och det använda lösningsmedlets kokpunkt. Hyd- rolysen kan även genomföras under sura betingelser, t.ex. med an- vändning av absolut metanol mättad med vattenfri väteklorid vid OOC. 8204238-3 4 Uppfinningen illustreras genom följande exempel.

Exempel 1. Framställning av Ä'deoxi-U-desacetyl-1-formyl- leurosidin och M'-deoxi-U-desacetyl-vínkristín. 582 mg kromtrioxid löses i 5,8 ml ättiksyra och 0,6 ml vatten.

Den resulterande oxidationslösningen sättes droppvis på en tid av 5 minuter till en omrörd lösning av 462 mg 4'-deoxi-VLB "A" i 58 ml ace- ton och 2,9 ml isättika vid aitemperatur av ca -5000. Reaktionsbland- ningen omröres vid denna temperatur under ca 30 minuter och kyles där- efter till -6500, vid vilken temperatur reaktionen avbrytes genom till- sättning av 12 ml lä N vattenlösning av ammoníumhydroxid. Den alkalise~ rade reaktionsblandningen hälles sedan i 400 ml av en blandning av is och vatten, och vattenskiktet extraheras med 150 ml eter och därefter 3 gånger med vardera 150 ml kloroform. De organiska skikten förenas och tvättas med en utspädd vattenlösning av natriumbisulfit, avskiljes och torkas. Efter avdunstning av de organiska lösningsmedlen erhålles 4'-deoxivinkristin såsom återstod. Denna produkt renas genom kromatogra- fi på 50 g kiseldioxid med aktivitet I. Man eluerar först med }00'ml av en blandning av etylacetat och metanol i volymförhàllandet jzl och därefter med 300 ml av en blandning av lika volymdelar etylacetat och metanol. Först uppsamlas en fraktion med volymen 100 ml, och därefter uppsamlas fraktioner med volymen 20 ml. Fraktionerna 8-20 förenas, var- efter lösningsmedlen avdunstas. Härvid erhålles 279 mg av ett ljust gulbrunt fast ämne, som utgöres av i huvudsak ren produkt (ger en enda fläck vid tunnskiktskromatografi).

Den sålunda framställda fria basen av 4'-deoxivinkristin har följande fysikaliska egenskaper: Mass-spektrum: m/e 808 (M+), 806.70? IR-spektrum: 3465, 1745, 1687, 1220 cm"1 ' Uv-spektrum: 210, 222, 255, 290, 298 nm ioo Mnz NMR-spektrum: metyi-singletter vid 3,88, 3,67 een 2,07 J Den framställda 4'-deoxivinkristinen löses i aceton, och den re- sulterande acetonlösningen behandlas meå 0,96 ml av en 0,55 M lösning av svavelsyra i absolut etanol (2 volymprocent). Härvid bildas en grön lösning, vilken hálles vid ca O°C över natten. Man åstadkommer kristallisation genom skrapning eller ympning, och det fasta, kristalli- na 4'-deoxivinkristin-sulfatet avskiljes genom filtrering. Filterkakan tvättas med kall aceton, Sulfatsaltet är något lösligt i aceton, varför filtratet indunstas till torrhet, varefter den resulterande återstoden omkristalliseras i etanol. Det kristallina 4'-deoxivinkristin-sulfatet avfiltreras, och filterkakan tvättas med etanol. Det totala utbytet av 4'-deoxivinkristin-sulfat är 266 mg.

*I 8204238-3 På liknande sätt kan 4'-deoxi-1-formylleurosidin framställas genom oxidation av 794 mg 4'-deoxi-VLB "B" med 900 mg kromcrioxid 1 10 ml isättika och l ml vatten. Den áterstod, som erhålles vid indunst- ning av oxidationsblandningen, visar sig vid tunnskiktskromatografi ge en huvudfläck och en mindre fläck plus spår av andra komponenter. Efter omkristallisering av återstoden i vattenfri etanol erhålles ett kristall- int material, vilket isoleras genom filtrering, varefter kristallerna tvättas med kall etanol. Detta material ger i huvudsak en fläck vid tunnskiktskromatografi.

Den sålunda erhållna kristallina fria basen kromatograferas på 50 g kiseldioxid. Man använder såsom elueringsmedel en blandning av lika volymdelar metylendiklorid och etylacetat innehållande ökande mängder metanol, nämligen 20, 30, 45 respektive 60 volymprocent metanol. Följ- ande elueringsschema användes: System Volym l:l 20 % 200 ml 1:1 30 % 100 ml 1:1 45 % 100 ml l:l 60 % 400 ml Man uppsamlar följande eluatfraktioner: Fraktion Eluatvolym 160 ml lOO ml 50 ml 50 ml 50 ml 120 ml 7 120 ml Fraktionerna 4-7 förenas, varvid man erhåller 597 mg av en gul- O\U1-¥='\flf\J brun återstod, som efter kristallisering i etanol ger 455 mg vit, kris tallin 4'-deoxi-1-formylleurosilin. Denna förening har följande fysika- liska egenskaper: Mass-spektrum: m/e 808 (M+), 806, 777, 775, 536, 158, 136.

IR_spektrum= v(cHc15) 3470, 1743, 1690, 1222 om”l UV-spektrum: (C2H5OH) 210, 222, 254, 290, 298 nm. 100 MHz NMR-spektrum: metyl-singletter vid 3,87, 3,65 och 2,076". pK'a = 9,0 och 4,9 (1 66 % DMF).

Sulfatsaltet av denna förening framställes genom att 435 mg av dfn fria basen löses i 10 ml varm etanol, varefter 1,5 ml av en 2 %-ig lös ning av svavelsyra i etanol tillsättes. Vid kylning utfaller kristallir 4'-deoxi-l-formylleurosidin-sulfat. 8204238-3 8 (firka'7H4 mg 4'-deoxi-1-formylleurosidin blandas med 10 ml vatten- fri metanol, och den resulterande blandningen upphettas till àterflödez- temperatur, där föreningen löser sig och ger en klar lösning. 200 mg fast natriumkarbonat tillsättes, och den resulterande reaktionsblandninå' en omröres under ca 72 timmar. Efter denna tid visar tunnskiktskromatoe grafi av de orena reaktionskomponenterna, att praktiskt taget all 4'-deoxi-l-formylleurosidin har försvunnit. Lösningsmedlet avlägsnas genom avdunstning, och återstoden innehållande bildad 4'-deoxi-4-des- acetyl-l-formylleurosidin fördelas mellan vatten och metylendiklorid.

Det organiska skiktet avskiljes och torkas, varefter lösningsmedlet avdunstas. Härvid erhålles 506 mg av ett vitt fast ämne, som utgöres av i huvudsak ren 4'-deoxi-4-desacetyl-1-formylleurosidin.

Den framställda föreningen har följande fysikaliska egenskaper: Mass-spektrum: m/e 766 (M*), 764, 755, 254, 252, 205, 158.

IR-spektrum; v(cHc1¿) 5450, 1754, 1680, 1596, 1495, 1456, 1454 en 100 Mnz NMR-spektrum: (ctciñ) N-fdrmyl v1d<í8,80, metyi-singietcr vid 5,89 (clö-ocnj) den 5,66 (cla-cozcnñ), bred muitipieu: vid 5,82 (05-00201113), och ingen N-cflj omkring 2,75 (eller ococnj omkring 2,06). _ Motsvarande sulfatsalt framställes på samma sätt som ovan med användning av aceton såsom lösningsmedel och med användning av 0,26 ml av en 2%-ig lösning av svavelsyra i etanol. Man kan även använda andra lösningsmedel, och man föredrager att använda ett lösningsme- del, vari basen är lättlöslig men sulfatsaltet är i huvudsak olösligt. Ä'-deoxi-Ä-desacetylvinkristin och dess sulfatsalt framstäl- les på helt analogt sätt utgående från H'-deoxivinkristin.

Exempel 2. Framställning av Ä'-deoxi-H-desacetylleurosídin En reaktionsblandning bestående av 1,48 g U'-deoxí-VLB "B", 1 g natriumkarbonat och 100 ml metanol kokades under återflöde i kvävgas- atmosfär. Efter 2 timmar uttogs ett prov av reaktionsblandningen och analyserades med hjälp av tunnskiktskromatografi. Man fann härvid, att hydrolysreaktionen för avlägsnande av 4-acetylgruppen hade förlöpt till ungefär 50 %. Sedan reaktionsblandningen fått stå över natten vid rums~ temperatur kokades den på nytt under àterflöde 1 8,5 timmar. Ett prov av reaktionsblandningen analyserades därefter med hjälp av tunnskikts- kromatografi, varvid man såsom lösningsmedelssystem använde en blandnirå av eter, dietylamin, toluen och metanol i volymförhàllandet 20:l:l:l.

Analysen visade, att reaktionen var fullständig. Lösningsmedlet avduns- tades från reaktionsblandningen, och den resulterande återstoden löstes i en blandning av metylendiklorid och vatten. Metylendikloridfasen av- skiljdes och torkades. Efter avdunstning av metylendikloriden erhölls 9 8204238-3 en återstod, som vid tunnskiktskromatografi visade sig bestå av en mycket polär substans plus den önskade 4'-deoxi-4-desacetylleurosidiner Återstoden, vilken vägde 1,33 g, löstes i bensen. Det mycket polära materialet var i huvudsak olösligt i bensen och avskiljdes genom filtre- ring. Filtratet indunstades till torrhet, och återstoden (500 mg) krom tograferades pà Woelm silikagel, varvid man eluerade med en blandning av eter, dietylamin och toluen i volymförhallandet 20:l:l innehållande ökande mängder metanol. Förloppet av kromatografilföljdes med hjälp av tunnskiktskromatografi, och man förenade de fraktioner, vilka visade sig innehålla 4'-deoxi-4-desacetylleurosidin. Efter avdunstning av lös= ningsmedlet erhölls 348 mg av den önskade basen. Denna återstod behand- lades med 1,28 ml av en 2 %-ig (0,}6 M) lösning av svavelsyra 1 metanol och den resulterande lösningen filtrerades, varvid man erhöll 315 mg 4'-deoxi-4-desacetylleurosidin-sulfat. 4'-deoxi-4-desacetylleurosidin hade följande fysikaliska egen- skaper: Mass-spskcrum: m/e 752 (M+), 750, 693, 691, 555, 338, 240, 138.

IH-spektrum: Mcuciñ) 3455, 1724, 1610, 1497, 1457, 1431 enfl. ioo MHz NMR-.spexfcvumnfgmnglzà 9,43 (m- s, 1, 03-011), 7,92 (br s, l, indol N-H), 7,47-7,63 (m, 1, C11, -H), 7,06-7,51 (m, 3, Cl2,_lu,-H) 6,58 (S, l, Cl4~H), 6,10 (s, l, C17-H), 5,78-5,87 (m, 2, 06,7-H), 4,10 (m, 1, (rr-H), 3,83 (s, 3, 0176-00115), 3,78 (s, 3, 050020115), 3,70 (s, 1, 02-11), 3,58 (s, 3, cmfcoacflš), 2,75 (s, 3, N-cflj), o,76-1,o6 (m, 6, cgllzr-H). g _ 4'-deoxi-4-desacetyl-VLB kan framställas på samma sätt som ovan genom att man hydrolyserar 4'-deoxi-VLB "A".

De enligt uppfinningen framställda nya föreningarna är krafti- ga anti-tumörmedel. Verkan av de nya föreningarna har påvisats vid försök med möss, hos vilka man har inympat tumörer. De provade föreningarna administrerades intraperitonealt i en given dos under 7-10 dygn efter ympningen av tumören eller alternativt på det första, femte och nionde dygnet efter ympningen.

De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell.

I tabellen anges i kolumn 1 den provade föreningen, i kolumn 2 den transplanterade tumören, i kolumn 3 dosen av provföreningen och an- talet dygn som denna dos administrerades, och i kolumn 4 den procentu- ella hämningen av tumörtillväxten eller den procentuella förlängningen av överlevnadstiden, såsom vid prov med tumören B16. De i tabellen angivna tumörbeteckningarna har följande betydelser. GLS är en förkort- ning för Gardners lymfosarkom, CA755 är ett adenokarcinom och B16 är ett melanom. iO 8204238-3 cwwcwcnëh àwuwm cunwhv mflfifi nun wum wfipuflw ww wfipwflw «.>> ..noH ..wfi»@fiw mn ßn wfiphflw mm ooH-#@ wfluwflw w www! HR :m-wm wflpwflm cwnHpwvmc>mflp@>n >m mcflømcmflpmu Hflwspcwoopm nwfifiw cmuxm>HHH»nmEsu >m mcflcfimc Hamsucmoonm n x âqo n x wqo n X m.o n x mH.o n x n.o n w @.o m x mm.o n.x :.o n x @.o n x mH.ø m w o:.o-mm.o m x @.o n x @.o-mfi.o n x mN.o|wH.o m x @.o-#.o :www x mx\uE wflo mm> WQO wflm nmasæ .mn mn wnflfiwnmnmm .. ¶ uauaøwcflvflw |on5mHH>umumwao|n|flNomu|\u pmuaswcfloflw nouswaflmenowuflnflæumemmv |fl|fihpwomww©|zxflNomø|~: cflcmnnu>onm H 8204238-3 Vid användning av de nya föreningarna såsom anti-tumörmedel kan man använda sig av antingen parenteral eller oral administrering. För oral administrering blandas en lämplig mängd av ett farmaceutiskt god- tagbart salt bildat av en bas med formeln IV och en ogiftig syra, såsom sulfatsaltet, med stärkelse eller något annat utdrygningsmedel, varefter blandningen hälles i gelatinkapslar, som var och en innehåller 7,5-50 mg av den aktiva komponenten. Det anti-neoplastiskt verksamma saltet kan även blandas med stärkelse, ett bindemedel och ett Smörjmedel, var- efter den resulterande blandningen pressas till tabletter, som var och en innehåller 7,5-50 mg av det aktiva saltet. Tabletterna kan skäras, om lägre eller uppdelade doser önskas. Man föredrager emellertid paren- teral administrering. För detta ändamål användes isotona lösningar inne- hållande l-1O mg/ml av ett salt av en indol-dihydroindol med formeln IV, såsom sulfatsaltet. Föreningarna administreras i en mängd av 0,01-l mg per kg kroppsvikt, företrädesvis 0,1-1 mg/kg, en eller två gånger per vecka eller varannan vecka, beroende både på den administrerade före- ningens aktivitet och på dess giftighet. En alternativ metod för bestäm- ning av en terapeutisk dos är baserad pà kroppsytan, varvid man admini- strerar den aktiva föreningen i en mängd av 0,1-lO mg per m2 kroppsyta vart 7:e eller vart 14:e dygn.

När de nya föreningarna användes kliniskt kan läkarna adminimrere föreningarna på samma sätt och i samma vehikel som hittills har använts för vinkristin eller VLB, och de nya föreningarna kan troligen användas för behandling av samma typer av tumörer som hittills har behandlats med vinkristin eller VLB. De använda doserna bör återspegla de skillna- der i effektiva doser, som man har funnit vid behandling av experimen- tella tumörer hos möss, och doserna av de nya föreningarna är mindre äx de använda doserna av vinkristin och VLB. Såsom vid användning av andra anti-tumörmedel bör man vid kliniska försök ägna särskild uppmärksamhet at de nya onkolytiska föreningarnas verkan mot de tio "signal"-tumörer som anges på sidan 266 i boken "The Design of Clinical Trials in Cancer Therapy", utgiven av Staquet (Futura Publishing Company, 1975).

Claims (1)

1. 8204238-3 a M Patentkrav Förfarande för framställning av ett H-desacetylderivat av di- mer indol-dihydroíndol med den allmänna formeln: (IV) l C-O-CH3 N O där H2 betecknar CH3 eller CHO, och där en av symbolerna RB och Ru betecknar H och den andra betecknar C2H5,-samt farmaceutiskt godtag- bara salter därav, k ä n n e t e c k n a t av att ett ü-acetoxi- derivat av dimer indol-dihydroindol med den allmänna formeln: 8204238-3 där RZ, RB och Ru har de ovan angivna betydelser-na, hydrolyseras under sura eller basiska betingelser i en reaktionsblandning, var-- efter den bildade produkten utvinnes såsom fri bas eller såsom ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.