JPS61126082A

JPS61126082A - アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩

Info

Publication number: JPS61126082A
Application number: JP59247629A
Authority: JP
Inventors: Junichi Matsumoto; 純一松本; Shinichi Nakamura; 信一中村
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-11-22
Filing date: 1984-11-22
Publication date: 1986-06-13
Anticipated expiration: 2009-09-07
Also published as: JPH0670032B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は優れた抗菌活性を示す新規アミノピロリジン誘
導体、そのエステルおよびその塩に関する。

更に詳しくは、本発明の化合物は下記一般式（式中、Ｘ
はハロゲン原子を意味し、Ｙは窒素原子またはＣ−Ｒを意味し、ここにＲは水素原
子、・・ロゲン原子を表わし、あるいはＲ５と共に５〜
６員環を形成してもよく、Ｒ＋およびＲ２は同一まだは
異なって、水素原子または低級アルキル基を意味し、あ
るいはＲ１およびＲ２が互に結合して３〜７員環を形成
してもよく、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子または
低級アルキル基を意味し、Ｒ５は低級アルキル基、低級アルケニル基、／クロプロ
ピル基または低級アルキルアミノ基を意味する。

但し、Ｙが窒素原子である場合には、Ｒ５は低級アルキ
ルアミノ基であり、Ｙが式Ｃ−Ｒで表わされる基であっ
てかつＲ５が７クロプロピル基または低級アルキルアミ
ノ基でない場合には、Ｒ３は低級アルキル基である。）で表わされるアミノピロリジン誘導体、そのエステルお
よびその塩である。

式〔１〕において、ＲとＲ５が結合して５〜６員環を形
成する場合の例は、下記の構造を有する一般式で示され
る。

（式中、ｎは整数ｌまたば２を意味し、Ｘ、Ｒｒ。

Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前掲と同じ。）本発明の化合物
の塩は、酢酸、乳酸、コノ・り酸。

メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸、クルコン酸
等の有機酸との塩、ア、スパラギ／酸、グルタミン酸等
のアミノ酸との塩、或いは塩酸、リン酸等の無機酸との
塩、成いは式〔１〕の化合物のナトＩＪウム。

カリウム、亜鉛、銀等の金属塩、或いは有機塩基との塩
である。

弐〔１〕の化合物のエステルとは、化合物（、Ｉ）のメ
チルエステル、エチルエステル等の低級アルキルエステ
ル、或いは加水分解することによシ又は生体内で容易に
脱離されて化合物（１）になる様な公知のエステル、例
えばピバロイルオキシメチルエステル。

エトキンカルボニルオキシエチルエステル、ジメチルア
ミンエチルエステルや１−ヒペリシニルエチルエステル
等のアミノエチルエステル類、５−インダニルエステル
、フタリジルエステル等を意味する。

本発明の化合物は、また水和物としても存在しうる。従
って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含さ
れる。

本発明の化合物は、そのピロリジン環上に不斉炭素原子
を有するので、光学異性体として存在し得る。

従って、これらの光学異性体は本発明の化合物に包含さ
れる。

更にまた、本発明化合物のある種のものは、そのピロリ
ジノ環上に２個の不斉炭素原子を有することができ、従
って異なる立体異性体（／ス型、トランス型）として存
在し得る。これらの立体異性体もまた、本発明の化合物
に包含される。

本発明の化合物の中で、好ましい化合物は次のようなも
のである。

７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−
６，８−ジフルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−
４−オキツキノリ／−３−カルボン酸７−（３−アミノ
−４−メチル−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオ
ロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ノ−３−カルボン酸７−（３−アミノ−３−メチル−１
−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチルアミノ−
１，４−ジヒドロ−４−オキシキノリンー３−カッＣホ
゛ン酸７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニ
ル）−６、８−ジフルオロ−１−メチルアミノ−１゜４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−メチルアミノ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−メチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸７−（３−アミ
ノ−１−ピロリジニル）−１−７クロプロピルー６−フ
ルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−ビニル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸１Ｏ−（３−アミノ−３
−メチル−１−ピロリジニル）−２、３−ジヒドロ−９
−フルオロ−３−メチル−７−オキンー７Ｈ−ピリド（
１，２，３−ｄｅ）［１，４］ベンゾオキサジ／−６−
カルボン酸８−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリ
ンニル）−９−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒド
ロ−ｌ−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ〔ＩＪ〕キノリジ
ン−２−カルボン酸およびそれらのエステルおよびそれらの塩。

本発明の化合物の製造法につき以下に説明する。

本発明の化合物は、下記一般式（式中Ｚは後記ピＣＩ　ＩＪレジン類置換しうる官能基
を意味し、ｘ、ｙおよびＲ５は前掲と同じ。）で表わさ
れるカルボン酸またはそのエステル（好ましくは低級ア
ルキルエステル）と下記一般式（式中Ｒｒ　、　Ｒ２、
Ｒ３およびＲ４は前掲と同じ。）で表わされるピロリジ
ン類を反応せしめ、生成物を常法により単離することに
より製造することができるＯ式〔■〕のＺで示した反応性官能基としては、アリール
スルホニル、低級アルキルスルホニル、ノｈロゲン原子
、低級アルコキン、低級アルキルチオ、低級アルキルス
ルフィニル、アリールスルホニルオキシ。

低級アルキルスルホニルオキシ等が挙げられる。

本反応は、エタノール、アセトニトリル、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、トルエン、キ７レンの如き不活
性溶媒中、１０〜１８０°Ｃ１好ましくは２０〜１５０
°Ｃにおいて、原料化合物〔■〕またはそのエステルと
（［）とを５〜１２０分間、通常は２０〜６０分間混合
攪拌することにより実施できる。原料化合物（［）の原
料化合物（ＩＩ）またはそのエステルに対する使用量は
当量ないしや＼過剰量である。原料化合物（ｎ）または
そのエステルのＺの官能基の種類により、反応の結果塩
酸等の酸が副生ずるので、かかる場合には酸受容体を使
用するのが一般的であるが、原料化合物（１）を過剰に
用い、酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。

また、本反応で使用される原料化合物（［）は、可能な
らば、そのＲ２ンＮ一部をアセチル等で保護した形で用
い、反応完了後常法によりその保護基を除去してもよい
。

更にまた、Ｒ５が低級アルキルアミノ基である原料化合
物（Ｉｔ）は、そのＲ５の低級アルキルアミノ部分をホ
ルミル等で保護した形で用い、反応完了後常法によりそ
の保護基を除去してもよい。

原料化合物〔１〕は、参考例１に記載の方法あるい（以
　下　余　白）この様にして得られる本発明化合物がエステルである場
合、そのエステル部分を常法により加水分解することに
よって、式〔］〕の化合物に変換することができる。更
には、必要に応じ式〔（〕の化合物を常法によりエステ
ル化し、式〔１〕の化合物のエステルに導くこともでき
る。

この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従い
単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形、
遊離カルボン酸や遊離アミンの形で得られるが、これら
は、目的に応じて相互に変換され、目的とする形の本発
明の化合物が製造される。

本発明の化合物の立体異性体（７ス型、トランス型）は
、通常の方法、例えば分別結晶、クロマトグラフィ分離
等により、互いに分離することができる。

尚、ンス型あるいはトランス型の配置を有する化合物（
［１）を用い、上記方法（１）によって、それぞれンス
型、トランス型の配置を有する本発明の化合物を製造す
ることもできる。　　。

本発明の化合物の光学異性体は、公知の方法を適用する
ことによって、分離することが可能である。

かくして得られる化合物〔１〕、そのエステルおよびそ
の塩はいずれも新規化合物である。特に化合物〔１〕は
極めて優れた抗菌活性を示すので、抗菌剤として価値あ
るものである。化合物（１）まだはその塩はこれを人体
および、動物用医薬は勿論のこと、魚病薬、農薬、食品
の保存剤等としても使用することが可能である。また、
化合物（１）のエステル体は化合物〔］〕の合成原料と
して勿論価値あるものであるが、その他にこの化合物が
生体内において容易に化合物〔１〕に変換する場合には
、化合物ＣＩ）と同等の作用効果を発揮しうるので、製
剤的見地からも有用な化合物である。

次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下に７−′
″−″′ｉｆｆ　、”、°（以７．８゜案）に準じて行
ない、その結果を上記表中に示した。

本発明の化合物を人に抗菌剤として使用する場合、その
投与量は、年令１体重、症状、投与経路、投与回数等に
よシ異なるが、１日当り５■〜５ｙを１回ないし数回に
分けて投与することが推奨される。投与経路は経口、非
経口のいずれでもよい。

本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用担
体と共に調製された形で投与される。その具体例として
は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤。

散剤、シロップ剤、注射剤等が挙けられる。これらの製
剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体トシては
、デンプン、マンニット、結晶セルロース。

ＣＭＣＮａ等の製剤分野において常用され、かつ本発明
の化合物と反応しない物質が用いられる。注射用担体と
しては、水、生理食塩水、グルコース溶液。

輸液剤等の注射剤の分野で常用される担体が挙げられる
。

次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物の製造法
を更に具体的に説明する。

（以下余白）実施例１７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−
６、８−ジフルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸１−エチル−６，
７，８−トリフルオロ−】、４ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸１．３６ｙ、３−アミノ−３−
メチルピロリジン０．７５Ｆ！。

重炭酸ナトリウムｉ、ｏｓｐ、アセトニトリル３０ｒｎ
ｅの混合物を９０〜１００°Ｃで２．５時間加熱攪拌す
る。溶媒を減圧で留去した後、水を加え、酢酸でｐＨ８
〜９に調製する。今後、析出結晶をＰ取する。この結晶
を１０チ酢酸に溶かし、活性炭処理した後、２８チアン
モニア水でｐＨ８〜９に調製する。今後、析出結晶を戸
数し、７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニ
ル）−６，８−）フルオロ−１−エチル−１，４−ジヒ
ドロー４−オキンキノリン−３−カルボン酸１．２５Ｐ
を得るａ　ｍ、ｐ、　２５１　２５３°Ｃ０実施例２１０−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）
−９−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−７−
オキンー７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）（１，４）
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸９．１０−ジフルオ
ロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−７−オキンー７Ｈ
−ピリド〔１，２，３−ｄｅ）（１，４）ベンゾオキサ
ジ／−６−カルボン酸５６０ｍｇと３−アミノ−３−メ
チルピロリジン３００ｒｎｇを実施例１と同様に反応処
理して、１Ｏ−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリ
ジニル）−９−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒド
ロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）（
１，４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸５０Ｍを得
る。クロロホルム−エタノールから再結晶スる。ｍ、ｐ
、２５４−２５５”Ｃ０実施例３７−（３−アミン−３−メチル−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−メチルアミノ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリ／−３−カルボン酸（１）６．７−ジ
フルオロ−１−メチルアミノ−１゜４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル１．０
ｙ、３−アミノ−３−メチルピロリジン０．５３ｐ、）
リエチルアミン１．５　ｍｅ　、エタノール２０ｄの混
合物を９０〜１００°Ｃで３時間加熱攪拌する。溶媒を
減圧で留去した後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽
出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧で留去する。残渣をアセトニトリルより再結晶
して、７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−メチルアミノ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル０．５２０ｍｅの混合物を９０〜１００”Ｃで５分
間加熱攪拌する。反応液を活性炭で処理した後、酢酸で
ｐＨ６〜７に調整する。今後、析出結晶を戸数して、７
−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−６
−フルオロ−１−メチルア、ミノ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリ／−３−カルボン酸３３０〜を得る。

ｍ、ｐ、　２６８　２７１°Ｃ（分解）。

実施例４７−（４−アミノ−２−メチル−１−ピロリジニル）−
６，８−ジフルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸１−エチル−６，
７，８−１−リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸と４−アミノ−２−メチル
ピロリジンを実施例１と同様に反応処理して、７−（４
−アミノ−２−メチル−１−ピロリジニル）−６，８−
ジフルオロ−１＝エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリ／−３−ｆｔｋカルボン酸る。ｍ、ｐ、　１２
２−１２４°Ｃ０実施例５７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−
６、８−ジフルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（１）１−エチル−６，７，８−１−リフルオロ−１゜
４−ジヒドロ−４−オキツキノリ／−３−カルボン酸１
．５ｐ、３−アセチルアミノ−４−メチルピロリジンｉ
、ｓｙ、重炭酸ナトリウム１．０Ｐ、アセトニトリル３
０ｄの混合物を、攪拌下に８時間加熱還流する。今後、
析出結晶をＰ取する。Ｐ夜に水と酢酸を加えて酸性とし
た後、結晶をＰ取し水洗して、７−（３−アセチルアミ
ノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−６、８−ジフル
オロ−１−エチル−１，４−ジフルオロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸合計１．７ｙを得る。ジメチル
ホルムアミドから再結晶する。ｍ、ｐ、２６５−２６８
℃。

（２）７−（３−アセチルアミノ−４−メチル−１−ピ
ロリジニル）−６，ｓ−ジフルオロ−１−エチル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１
．０７と２０％塩酸１０−の混合物を１．５時間加熱還
流する。反応液を減圧濃縮し、残漬にエタノールを加え
、結晶をデ取する。水−エタノールより再結晶して、７
−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−’
）＋８−ジフルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−
４−オキノキノリンー３−カルボン酸塩酸塩０．４８ｙ
を得る。ｍ、ｐ、２７４−２８１°Ｃ０実施例６７−（３−アミ７−３−メチル−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−メチルアミノ−１，４−ジヒドロ−
４−オキンー１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸７〜クロａ−５−フルオロ−１−ホルミルメチルアミ／
−１、４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−カッチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル０，６２１．３−ア
ミン−３−メチルピロリシフ０．２３ｙ、　トリエチル
アミン０．３５ｍｅ、アセトニトリル２０ｍ１！の混合
物を室温で１時間攪拌する。溶媒を減圧で留去した後、
残渣に１０チ塩酸Ｌ５ｒｎｅを加えて、９０’Ｃで３時
間加熱する。反応液を減圧で濃縮乾固した後、残漬を水
１０ｒｎｅに溶かし、２８チアンモニア水でアルカリ性
とする。析出結晶をＰ取し、水洗後、乾燥して、７−（
３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−６−フ
ルオロ−１−メチル７ミ／−１。

４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸０．２５ｙを得る。ｍ、ｐ、　２６０−２
６２°Ｃ０実施例７７−（３−アミノ−１−ビロリンニル）−６−フルオロ
−１−メチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸７−クロロ−６
−フルオロ−１−ホルミルメチルアミノ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８’−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルエステルと３−アセチルアミノビロリジン
を、実施例６と同様に反応処理して、７−（３−アミノ
−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチルアミ
ノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸を得る。ｍ、ｐ、２５７−２５９
℃。

参考例１７−クロロ−６−フルオロ−１−ホルミルメチルアミノ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル５．４１
Ｐ、無水炭酸カリウム５．５２ｐ、ジメチルホルムアミ
ド８０ｍｅの混合物を６０℃で３０分攪拌する。今後、
室温で０−（２，４−）ニトロフェニル）ヒドロキシル
アミン５．２０ｐを加えて一夜攪拌し、不溶物を濾過し
て除く。Ｐ液を５０°Ｃで減圧濃縮し、残渣に水を加え
る。析出結晶をＰ取して、１−アミ／−７−クロロ−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボ／酸エチルエステル４．８１
７を得る。アセトニトリルから再結晶する。ｍ、ｐ、　
１９８−１９９°Ｃ０（２）水冷下、無水酢酸１０．２
ｍｔ’にぎ酸５．３　ｍＩ！を滴下し、室温で３０分攪
拌する。この溶液に上記化合物４．１０５１’を加えて
室温で２時間攪拌後、反応液を氷水１５０ｍｔ’中に注
ぎ込み、３０分攪拌する。析出結晶をｉｒ取ｔ、水洗し
て、７−クロロ−６−フルオロ−１−ホルミルアミノ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−カッチリジン
−３−カルボン酸エチルエステル３．４０ｙを得る。エ
タノールから再結晶する。

ｍ、ｐ、　２３９　２４１”Ｃ。

（３）上記化合物３．０ｙ、無水炭酸カリウム２．６５
ｙ。

ジクロルエタン１５０＋＋＋ｔ’の混合物を１５分間加
熱還流した後、ヨウ化メチル７．５ｄを加えて、更に３
時間加熱還流する。今後、不溶物を濾過して除き、Ｐ液
にクロロホルム５０ｒｒＬｅと水５０ｒｎｌを加える。

クロロホルム層を分け、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を留去する。残虐を酢酸エチルから再結晶して、
７−４０ロー６−フルオロ−１−ホルミルメチルアミノ
−１，４−ジヒドロ−４−オキノー１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル１．８６ｙを得る。

ｍ、ｐ、　２００−２０１’Ｃ。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｙは窒素原子またはＣ−Ｒを意味し、ここにＲは水素原
子、ハロゲン原子を表わし、あるいはＲ＿５と共に５〜
６員環を形成してもよく、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一ま
たは異なつて、水素原子または低級アルキル基を意味し
、あるいはＲ＿１およびＲ＿２が互に結合して３〜７員
環を形成してもよく、Ｒ＿３およびＲ＿４は同一または異なつて、水素原子ま
たは低級アルキル基を意味し、Ｒ＿５は低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロプ
ロピル基または低級アルキルアミノ基を意味する。但し、Ｙが窒素原子である場合には、Ｒ＿５は低級アル
キルアミノ基であり、Ｙが式Ｃ−Ｒで表わされる基であ
つてかつＲ＿５がシクロプロピル基または低級アルキル
アミノ基でない場合には、Ｒ＿３は低級アルキル基であ
る。）で表わされるアミノピロリジン誘導体、そのエステルお
よびその塩。