CH635106A5 - Dimeric indolodihydroindoles, processes for their preparation, and their use - Google Patents
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- CH635106A5 CH635106A5 CH53578A CH53578A CH635106A5 CH 635106 A5 CH635106 A5 CH 635106A5 CH 53578 A CH53578 A CH 53578A CH 53578 A CH53578 A CH 53578A CH 635106 A5 CH635106 A5 CH 635106A5
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Description
Gegenstand der Erfindung sind ferner Antitumor-Arzneimit-5 tel, die als Wirkstoffkomponente eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz darin enthalten. R: die Gruppe CHO oder, wenn R' die Gruppe OH bedeutet, Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstel-die Gruppe CH,, einer der Reste lung von Verbindungen der Formel worin bedeuten The invention further relates to antitumor drugs which contain a compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt therein as the active ingredient component. R: the group CHO or, if R 'is the group OH, the subject of the invention is also a process for the manufacture of the group CH ,, one of the residues of compounds of the formula in which
R1 die Gruppe OH oder O-C-CHj, R1 is the group OH or O-C-CHj,
O O
1 2 1 2
7' 6' y*\^ 7 '6' y * \ ^
11' T—f 11 'T — f
R R
.. ii i17. r .. ii i17. r
N f^-C-O-CHs N f ^ -C-O-CHs
I II I II
H 0 H 0
f f
I o I o
II II
Formel (II) Formula (II)
V8\ V8 \
-N 7 -N 7
CHsO—Ov 6 CHsO-Ov 6
1 1
» »
3 | S| 3 | S |
CHz CHz
/ /
,CH: , CH:
CHO CHO
C-O-CHa C-O-CHa
II II
0 0
worin bedeuten in what mean
R1 die Gruppe OH oder O-C-CH3, R1 the group OH or O-C-CH3,
O O
40 40
einer der Reste one of the leftovers
R3 und R4 Wasserstoff und der andere dieser Reste die Gruppe C2H5, oder ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein dimeres 1-Methylindoldihydroindol der Formel R3 and R4 are hydrogen and the other of these radicals is the group C2H5, or its salts, which is characterized in that a dimeric 1-methyl indole dihydroindole of the formula
• r • r
\ 1 O ' e a ' \ 1 O 'e a'
y-y y-y
5' 5 '
« R3 3 ' • «R3 3 '•
Formel (III) Formula (III)
e M" C-O-CH3 e M "C-O-CH3
' !" h ; 0 '! "h; 0
9 /aN -N 9 / aN -N
CHsO— CHsO—
ü 9 IN 7* ü 9 IN 7 *
'v\ t° A }• /• 'v \ t ° A} • / •
1° r l 1 ° r l
V»V ^OH ' V »V ^ OH '
CH3 CH3
C-0-CH3 C-0-CH3
II II
0 0
635 106 635 106
6 6
worin R1. R'' und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben. Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Her-mit einem Chromsäureoxidationsmittel bei niedriger Tempera- Stellung von dimeren 4-Desacetylindoldihydroindolen der tur umgesetzt und die freie Base oder ein Salz davon gewonnen wird. Formel where R1. R '' and R4 have the meanings given above. The invention further relates to a process for the preparation of dimeric 4-deacetylindole dihydroindoles with a chromic acid oxidizing agent at a low temperature and the free base or a salt thereof is obtained. formula
9 m 4 < 9 m 4 <
11 I il9' 11 I il9 '
/* 1 o ' *s ' » s / * 1 o '* s' »s
, / \ \ 8' X/ , / \ \ 8 'X /
IS'? * • Ç"2 IS '? * • Ç "2
M 4'nA R- M 4'nA R-
17 17th
1 3 ' A 1 6 ' A ' 1 8 ' «1 ' 1 3 'A 1 6' A '1 8' «1 '
V'V Vc V'V Vc
I I.
H H
Formel (IV) Formula (IV)
r-o-11 r-o-11
0 0
CHsO— < CHsO— <
» »
y>\ y> \
f bl 71 f bl 71
1'° I I 1 '° I I
I A 1 A e1 I A 1 A e1
ff V ff V
• • e O • • • e O •
4 4th
CHz CHz
/ /
£Hs £ ms
®^0H ® ^ 0H
R R
C-O-CHs C-O-CHs
II II
0 0
worin bedeuten in what mean
R~ die Gruppe CH3 oder CHO und einer der Reste R ~ the group CH3 or CHO and one of the residues
R3 und R4 Wasserstoff und der andere dieser Reste die Gruppe CiHs, oder ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein dimeres 4-AcetoxyindoldihydroindoI der Formel R3 and R4 are hydrogen and the other of these radicals is the group CiHs, or their salts, which is characterized in that a dimeric 4-acetoxyindole dihydroindoI of the formula
40 5' 40 5 '
11 ,o 11, o
- î—L-4' - î — L-4 '
y V°'V < =7 y V ° 'V <= 7
,8T W.Y , 8T W.Y.
V5 V Vc-o-CH3 V5 V Vc-o-CH3
f R" f R "
Formel (V) Formula (V)
I I.
H H
0 0
e e
9 /8N 9 / 8N
Fl 7J Fl 7J
iA iA
fi 5 fi 5
I 13 I 13
CHsO—i16 ®. CHsO-i16 ®.
\ A/ ^ \ A / ^
CHa CHa
é~0-C-CH3 II é ~ 0-C-CH3 II
e^OH e ^ OH
/ /
.CHs .CHs
0 0
R" R "
C-0-CH3 C-0-CH3
II II
0 0
worin R:. R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben. in einem Reaktionsgemisch hydrolysiert und die freie Base oder ein Salz der 4-Desacetylverbindung gewonnen wird. where R :. R3 and R4 have the meanings given above. hydrolyzed in a reaction mixture and the free base or a salt of the 4-deacetyl compound is obtained.
Die dimeren Indoldihydroindole der Formel I inhibieren Tumore in Säurewirten. The dimeric indole dihydroindoles of formula I inhibit tumors in acid hosts.
Mehrere natürlich vorkommende Alkaloide, die aus Vinca rosea gewonnen werden können, haben sich bei der Behandlung von experimentellen malignen Geschwüren in Tieren als wirksam erwiesen. Several naturally occurring alkaloids that can be obtained from Vinca rosea have been shown to be effective in treating experimental malignant ulcers in animals.
Hierzu gehören Leurosin (US-PS 3370057), Vincaleukoblastin ( Vinblastin), das im folgenden als VLB bezeichnet wird (US-PS 3097137), Leurosidin (Vinrosidin) und Leurocristin (VCR oder Vincristin) (beide in US-PS 3205220), 4'-Deoxy-VLB "A"und "B", Tetrahedron Letters, 783 (1968) (Desacetylleurosinhydrazid ist dort gleichfalls beschrieben), 4-Desacetoxyvinblastin (US-PS 3944554), Leurocolombin (US-PS3890325), Leuroformin (N-Formylleurosin, BE-PS 811110) und Vincadiolin (US-PS 3 887 565 ). Zwei dieser Alkaloide, VLB und Leurocristin, befinden sich bereits als Arzneimittel zur Behandlung von malignen Erkrankungen, insbesondere Leukämien und verwandten Krankheiten beim Menschen im Händel. These include leurosine (US Pat. No. 3370057), vincaleukoblastin (vinblastine), hereinafter referred to as VLB (US Pat. No. 3097137), leurosidine (vinrosidine) and leurocristine (VCR or vincristine) (both in US Pat. No. 3205220), 4 '-Deoxy-VLB "A" and "B", Tetrahedron Letters, 783 (1968) (desacetylleurosine hydrazide is also described there), 4-desacetoxyvinblastine (US Pat. No. 3,945,554), leurocolombin (US Pat. No. 3,890,325), leuroformin (N-formylleurosin , BE-PS 811110) and Vincadiolin (US-PS 3 887 565). Two of these alkaloids, VLB and leurocristine, are already commercially available as medicines for the treatment of malignancies, particularly leukemias and related diseases in humans.
Die aus Vinca rosea erhältlichen dimeren Indoldihydroindolal-kaloide können durch die Formel I wiedergegeben werden. The dimeric indoldihydroindolal kaloids obtainable from Vinca rosea can be represented by the formula I.
Wenn in dieser Formel R1 Acetoxy, R2 Methyl, R3 Hydroxyl, R4 Ethyl und R' Wasserstoff bedeutet, dann handelt es sich um VLB ; wenn R1 Acetoxy, R2 Formyl, R3 Hydroxyl, R4 Ethyl und R1 Wasserstoff bedeutet, handelt es sich um Vincristin; wenn R1 Acetoxy, R2 Methyl, R3 Ethyl, R4 Hydroxyl und R5 Wasserstoff bedeutet, handelt es sich um Leurosidin; wenn R1 Acetoxy, R2 Methyl, R3 und R? Wasserstoff und R4 Ethyl bedeuten, handelt es sich um 4'-Deoxy-VLB "A"; wenn R1, R2 und R5 die gleichen Bedeutungen wie für 4'-Deoxy VLB "A" haben, aber R3 Ethyl und R4 Wasserstoff bedeuten, handelt es sich um 4'-Deoxy-VLB "B" und wenn R1 Acetoxy, R2 Methyl, R3 Ethyl und R4 und R5 zusammen einen alpha-Epoxidring bedeuten, handelt es sich um Leurosin. In this formula, if R1 is acetoxy, R2 is methyl, R3 is hydroxyl, R4 is ethyl and R 'is hydrogen, then it is VLB; when R1 is acetoxy, R2 is formyl, R3 is hydroxyl, R4 is ethyl and R1 is hydrogen, it is vincristine; when R1 is acetoxy, R2 is methyl, R3 is ethyl, R4 is hydroxyl and R5 is hydrogen, it is leurosidine; if R1 is acetoxy, R2 is methyl, R3 and R? Is hydrogen and R4 is ethyl, it is 4'-deoxy-VLB "A"; if R1, R2 and R5 have the same meanings as for 4'-deoxy VLB "A", but R3 is ethyl and R4 is hydrogen, it is 4'-deoxy-VLB "B" and if R1 is acetoxy, R2 methyl, R3 ethyl and R4 and R5 together represent an alpha epoxy ring, it is leurosine.
Von den oben genannten Alkaloiden ist Vincristin das vorteilhafteste aber auch das in geringsten Mengen aus Vinca zugängliche. Vor kurzem wurde ein oxidatives Verfahren zur Umwandlung des verhältnismässig reichlicher vorkommenden VLB in Vincristin durch Chromsäureoxidation bei niedrigen (—60°C) Temperaturen entwickelt (US-PS 3 899493). In der dimere Indo-dihydroindole enthaltenden Fraktion aus Vinca sind weitere relativ reichlich vorkommende Alkaloide wie Leurosin enthalten und es wäre erstrebenswert, diese direkt oder indirekt in Vincristin oder einen anderen Wirkstoff mit vergleichbarer oncolyti-scher Wirkung überzuführen. Es ist bekannt, dass Leurosin durch Behandlung mit Raney-Nickel in absolutem Ethanol beim Sieden unter Rückfluss in 4'-Deoxy-VLB "B" (neben schwankenden Mengen von 4'-Deoxy-VLB "A") übergeführt werden kann -vergleiche Neuss, Gorman, Cone und Huckstep, Tetrahedron Letters 783 - 7 ( 1968 ). Leurosin hat zwar oncolytische Wirksamkeit bei experimentellen Tumoren in Mäusen gezeigt, doch die klinische Wirkung ist eine begrenzte. Von 4'-Deoxy-VLB "A" und 4'-Deoxy-VLB "B" ist berichtet worden, dass ihnen eine reproduzierbare Wirkung bei experimentellen Tumoren in Mäusen fehlt. Of the above-mentioned alkaloids, vincristine is the most advantageous but also the least available from vinca. Recently, an oxidative process for converting the relatively abundant VLB to vincristine by chromic acid oxidation at low (-60 ° C) temperatures has been developed (US Pat. No. 3,899,493). The fraction of vinca containing dimeric indodihydroindoles contains other relatively abundant alkaloids such as leurosine and it would be desirable to convert them directly or indirectly into vincristine or another active ingredient with a comparable oncolytic effect. It is known that leurosine can be converted into 4'-deoxy-VLB "B" (in addition to fluctuating amounts of 4'-deoxy-VLB "A") by treatment with Raney nickel in absolute ethanol when boiling under reflux - compare Neuss , Gorman, Cone and Huckstep, Tetrahedron Letters 783-7 (1968). Although leurosine has shown oncolytic efficacy in experimental tumors in mice, the clinical effect is limited. 4'-Deoxy-VLB "A" and 4'-deoxy-VLB "B" have been reported to lack reproducible effects in experimental tumors in mice.
Aufgabe der Erfindung ist die Überführung von Leurosin über 4'-Deoxy-VLB "A" und "B" in oncolytisch wirksame Derivate von 4'-Deoxy-VLB "A" und "B" und damit die indirekte Überführung des verhältnismässig reichlich vorkommenden Alkaloids Leurosin in einen Wirkstoff von grösserem klinischen Nutzen. The object of the invention is the conversion of leurosine via 4'-deoxy-VLB "A" and "B" into oncolytically active derivatives of 4'-deoxy-VLB "A" and "B" and thus the indirect transfer of the relatively abundant alkaloid Leurosin into an active ingredient of greater clinical utility.
Eine Verbindung der Formel I, worin R4 Ethyl, R' Acetoxy, R: CHO und R3 und R^ Wasserstoffatome bedeuten, wird als 4'-Deoxyvincristin bezeichnet. Eine Verbindung, in deren Formel R1 Hydroxv bedeutet, aber die anderen Gruppen die gleichen sind, wird als 4'-Deoxy-4-desacetylvincristin bezeichnet. Da das Begleitalkaloid von Vincristin, das an 4' die entgegengesetzte A compound of the formula I in which R4 is ethyl, R 'is acetoxy, R: CHO and R3 and R ^ are hydrogen atoms is referred to as 4'-deoxyvincristine. A compound in which formula R1 is hydroxv but the other groups are the same is called 4'-deoxy-4-deacetylvincristine. Since the accompanying caloid of vincristine, which is at 4 'the opposite
635 106 635 106
Konfiguration von Wasserstoff und Ethyl aufweist wie die in Vincristin festgestellte, nicht bekannt ist, werden die Verbindungen , in deren Formel R3 Ethyl und R4 Wasserstoff bedeutet, auf Leurosidin zurückbezogen, das an 4' die gleiche Konfiguration wie 4'-Deoxy-VLB "B" hat, und als Derivate von 1-Formylleuro-sidin bezeichnet, d. h. als4'-Deoxy-l-formylleurosidin (oder4'-Deoxyepivincristin), und als4'-Deoxy-4-desacetyl-l-formylleu-rosidin, wenn R1 für Acetoxy bzw. für Hydroxy steht. Aus jeder der vorstehenden Bezeichnungen ist ersichtlich, dass die 1-Methylgruppe von Leurosidin durch eine Formylgruppe ersetzt worden ist und dass der Ausdruck "1-Desmethyl" zur Vereinfachung weggelassen worden ist. If the configuration of hydrogen and ethyl is not known as that found in vincristine, the compounds in the formula in which R3 is ethyl and R4 is hydrogen are referred back to leurosidine which has the same configuration at 4 'as 4'-deoxy-VLB "B "and referred to as derivatives of 1-formylleuro-sidin, i.e. H. as 4'-deoxy-l-formylleurosidine (or 4'-deoxyepivincristine), and as 4'-deoxy-4-deacetyl-l-formylleu-rosidine when R1 is acetoxy or hydroxy. It can be seen from each of the above designations that the 1-methyl group of leurosidine has been replaced by a formyl group and that the term "1-desmethyl" has been omitted for simplicity.
Zu nichttoxischen Säuren, die sich zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der erfindungs-gemässen Verbindungen eignen, gehören insbesondere anorganische Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, salpetrige Säure und phosphorige Säure, und organische Säuren, wie aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren und -alkandisäuren, aromatische Säuren, aliphatische und aromatische Sulfonsäuren und dergleichen. Zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören somit bevorzugt die Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihy-drogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propalate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dini-trobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzol-sulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, 2-Hydroxybutyrate, Glycol-late. Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-l-sulfonate und Naphthalin-2-sulfonate. Non-toxic acids which are suitable for the preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention include, in particular, inorganic acids, such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid and phosphorous acid, and organic acids, such as aliphatic mono - And dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic and -alkanedioic acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids and the like. The pharmaceutically acceptable salts thus preferably include the sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, nitrates, phosphates, monohydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides, iodides, acetates, propionates, decanoates, caprylates, acrylates, formates , Isobutyrates, caprates, heptanoates, propalates, oxalates, malonates, succinates, suberates, sebacates, fumarates, maleates, benzoates, chlorobenzoates, methylbenzoates, dinotrobenzoates, hydroxybenzoates, methoxybenzoates, phthalates, terephthalates, benzene sulfonate sulfonates, toluenesulfonyl sulfonates, toluenesulfonyl sulfonates, toluenesulfonyl sulfonates, toluenesulfonyl sulfonates, toluenesulfonyl sulfonates, toluenesulfonyl sulfonates, toluenesulfonyl sulfonates , Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, 2-Hydroxybutyrate, Glycol-late. Malates, tartrates, methanesulfonates, propanesulfonates, naphthalene-1-sulfonates and naphthalene-2-sulfonates.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, in deren Formel IR2 Formyl bedeutet, werden durch Tieftemperaturoxidation von 4'-Deoxy-VLB "A" oder 4'-Deoxy-VLB "B" mit Chromsäure, bevorzugt unter sauren Bedingungen, z. B. mit Chromtrioxid und Essigsäure, hergestellt. The compounds according to the invention, in the formula IR2 of which means formyl, are by low-temperature oxidation of 4'-deoxy-VLB "A" or 4'-deoxy-VLB "B" with chromic acid, preferably under acidic conditions, for. B. with chromium trioxide and acetic acid.
4'-Deoxy-VLB "A" und "B" oder ihre 1-Formylderivate können unter sauren oder alkalischen Bedingungen zu den entsprechenden 4-Desacetylderivaten hydrolysiert werden. Diese 4-Desacetylderivate von 4'-Deoxy-VLB "A" und "B" können dann bei niedriger Temperatur (—60° C) mit Chromtrioxid ohne Überführung der 4-Hydroxygruppe in ein Keton zu 4'-Deoxy-4-desacetylvincristin und 4'-Deoxy-4-desacetyl-l-formylleurosidin oxidiert werden. 4'-Deoxy-VLB "A" and "B" or their 1-formyl derivatives can be hydrolyzed to the corresponding 4-deacetyl derivatives under acidic or alkaline conditions. These 4-deacetyl derivatives of 4'-deoxy-VLB "A" and "B" can then be converted into 4'-deoxy-4-deacetylvincristine and with chromium trioxide at low temperature (-60 ° C) without converting the 4-hydroxy group into a ketone 4'-Deoxy-4-deacetyl-l-formylleurosidine can be oxidized.
Bei der bevorzugten Art der Durchführung der obigen Hydrolyse wird Natriumcarbonat in Methanol bei Rückflusstemperatur verwendet. Hydrazinhydrat kann verwendet werden. Andere Basen, die verwendet werden können, sind beispielsweise Kalium-t-butoxid, Natrium- oder Kaliummethoxid oder -etho-xid, Pyridintriethylamin oder andere tertiäre Amine und Harnstoffin polaren organischen Lösungsmitteln, z. B. den niederen Alkanolen. Auch verdünntes Natrium- und Kaliumhydroxid kann verwendet werden, beispielsweise in Methanol, wobei jedoch darauf geachtet werden muss, dass Basenkonzentrationen und Reaktionstemperaturen vermieden werden, bei welchen andere hydrolysierbare Gruppen in 4'-Deoxyvincristin oder 4'-Deoxy-l-formylleurosidin in Mitleidenschaft gezogen werden. Auch nur in nichtpolaren Lösungsmitteln wirkende Basen können verwendet werden, d.h. Natrium- oder Lithiumhydrid in Benzol, Ether oder Tetrahydrofuran oder das Natriumsalz von Dimethylsulfoxid in DMSO. Temperaturen zwischen Zimmertemperatur (25° C) und dem Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels können angewandt werden. Die Hydrolyse kann aber auch unter sauren Bedingungen durchgeführt werden, zum Bei7 In the preferred mode of performing the above hydrolysis, sodium carbonate in methanol is used at the reflux temperature. Hydrazine hydrate can be used. Other bases that can be used are e.g. potassium t-butoxide, sodium or potassium methoxide or ethoxide, pyridine triethylamine or other tertiary amines and urea in polar organic solvents, e.g. B. the lower alkanols. Dilute sodium and potassium hydroxide can also be used, for example in methanol, but care must be taken to avoid base concentrations and reaction temperatures at which other hydrolyzable groups in 4'-deoxyvincristine or 4'-deoxy-l-formylleurosidine are affected will. Bases acting only in non-polar solvents can also be used, i.e. Sodium or lithium hydride in benzene, ether or tetrahydrofuran or the sodium salt of dimethyl sulfoxide in DMSO. Temperatures between room temperature (25 ° C) and the boiling point of the respective solvent can be used. The hydrolysis can also be carried out under acidic conditions, for example
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
635 106 635 106
8 8th
io io
15 15
spiel in mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigtem absolutem Methanol bei 0°C. play in absolute methanol saturated with anhydrous hydrogen chloride at 0 ° C.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert. The invention is further illustrated by the following examples.
Beispiel 1 Herstellung von 4'-Deoxyvincristin 582mg Chromtrioxid werden in 5,8 ml Essigsäure und 0,6 ml Wasser gelöst. Diese Oxidationslösung wird tropfenweise innerhalb von 5 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 4,62 mg 4'-Deoxy-VLB "A" in 58 ml Aceton und 2,9 ml Eisessig von etwa —50° C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur etwa 30 Minuten gerührt und dann auf — 65° C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 12 ml 14n wässrigem Ammoniumhydroxid versetzt. Die alkalisch gemachte Reaktionsmischung wird dann auf400 ml einer Mischung aus Eis und Wasser gegossen, und die wässrige Schicht wird mit 150 ml Ether und dann dreimal mit je 150ml Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und mit verdünntem wässrigem 20 Natriumbisulfit gewaschen, abgetrennt und getrocknet. Durch Verdampfen der organischen Lösungsmittel wird 4'-Deoxyvin-cristin als Rückstand erhalten. Die Chromatographie dieses Rückstands an 50 g Siliciumdioxid (Aktivität I) dient zur weiteren Reinigung der gewünschten Verbindung. Das Chromatogramm wird folgendermassen entwickelt: 300ml Ethylacetat-Methanol (3:1) und dann 300ml Ethylacetat-Methanol (1:1). Nach einem Vorlaufvon 100 ml werden 20 ml Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 8 bis 20 werden vereinigt. Durch Verdampfen der Lösungsmittel aus den vereinigten Fraktionen werden 279 mg eines hellbraunen Feststoffs erhalten, der bei der Dünnschichtchromatographie nur einen Flecken gibt, also rein ist. Example 1 Preparation of 4'-deoxyvincristine 582 mg of chromium trioxide are dissolved in 5.8 ml of acetic acid and 0.6 ml of water. This oxidizing solution is added dropwise to a solution of 4.62 mg of 4'-deoxy-VLB "A" in 58 ml of acetone and 2.9 ml of glacial acetic acid at about -50 ° C. over 5 minutes with stirring. The reaction mixture is stirred at this temperature for about 30 minutes and then cooled to -65 ° C. and 12 ml of 14N aqueous ammonium hydroxide are added at this temperature. The alkalized reaction mixture is then poured onto 400 ml of a mixture of ice and water, and the aqueous layer is extracted with 150 ml of ether and then three times with 150 ml of chloroform. The organic layers are combined and washed with dilute aqueous sodium bisulfite, separated and dried. Evaporation of the organic solvents gives 4'-deoxyvin-cristine as a residue. The chromatography of this residue on 50 g of silicon dioxide (activity I) is used for further purification of the desired compound. The chromatogram is developed as follows: 300 ml of ethyl acetate-methanol (3: 1) and then 300 ml of ethyl acetate-methanol (1: 1). After a preliminary run of 100 ml, 20 ml fractions are collected. Fractions 8 to 20 are pooled. Evaporation of the solvents from the combined fractions gives 279 mg of a light brown solid which gives only one spot in thin layer chromatography, ie is pure.
Lösungsmittel solvent
Menge amount
1 : 1 1: 1
20% 20%
200 200
1 : 1 1: 1
30% 30%
100 100
1 : 1 1: 1
45% 45%
100 100
1 : 1 1: 1
60% 60%
400 400
werden folgende Fraktionen erhalten: the following fractions will be obtained:
Fraktion fraction
Volumen des Eluats Volume of the eluate
1 1
160 ml 160 ml
2 2nd
100 ml 100 ml
3 3rd
50 ml 50 ml
4 4th
50 ml 50 ml
5 5
50 ml 50 ml
6 6
120 ml 120 ml
7 7
120 ml 120 ml
25 25th
30 30th
Die so erhaltene freie Base von 4'-Deoxyvincristin hat folgende physikalische Kennzahl: The free base of 4'-deoxyvincristine thus obtained has the following physical characteristic number:
Massenspektrum: m/e 808 (M+), 806, 707 Infrarotspektrum: 3465,1745, 1687, 1220 cm-1 Ultraviolettspektrum: 210, 222, 255, 290, 298 nm 100 MHzNMR-Spektrum: Methylsingletts bei 3,88,3,67 und 2,07 delta. Mass spectrum: m / e 808 (M +), 806, 707 Infrared spectrum: 3465.1745, 1687, 1220 cm-1 Ultraviolet spectrum: 210, 222, 255, 290, 298 nm 100 MHz NMR spectrum: methyl singlet at 3.88.3, 67 and 2.07 delta.
4'-Deoxyvincristin wird als bräunlicher Feststoff in Aceton gelöst, und die Acetonlösung wird mit 0,96 ml 0,36 m (2%, Vol./ Vol.) Schwefelsäure in absolutem Ethanol versetzt. Es bildet sich eine grüne Lösung, die bei etwa 0°C über Nacht stehengelassen wird. Die Kristallisation wird durch Kratzen oder Impfen eingeleitet, und das feste kristalline 4'-Deoxyvincristinsulfat wird abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit kaltem Aceton gewaschen. Das Sulfat ist in Aceton etwas löslich, weshalb das Filtrat zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Ethanol umkristallisiert wird. Das so aus Ethanol erhaltene kristalline 4'-Deoxyvincristinsulfat wird abfiltriert, und der Filterrückstand wird mit Ethanol gewaschen. Die Gesamtausbeute an 4'-Deoxyvincristinsulfat beträgt 266 mg. 4'-Deoxyvincristin is dissolved as a brownish solid in acetone, and 0.96 ml of 0.36 m (2%, v / v) sulfuric acid in absolute ethanol is added to the acetone solution. A green solution is formed which is left to stand at about 0 ° C overnight. Crystallization is initiated by scratching or seeding and the solid crystalline 4'-deoxyvincristine sulfate is filtered off. The filter residue is washed with cold acetone. The sulfate is somewhat soluble in acetone, which is why the filtrate is evaporated to dryness and the residue obtained is recrystallized from ethanol. The crystalline 4'-deoxyvincristine sulfate thus obtained is filtered off and the filter residue is washed with ethanol. The overall yield of 4'-deoxyvincristine sulfate is 266 mg.
In gleicher Weise können 794 mg 4'-Deoxy-VLB «B» mit 900 mg Chromtrioxid in 10 ml Eisessig und 1 ml Wasser zu 4'-Deoxy-1-formylleurosidin oxidiert werden. Die Dünnschichtchromatographie des Rückstands, der direkt aus der Oxidationsmischung vor einer Reinigung erhalten wird, zeigt die Gegenwart eines grösseren und eines kleineren Fleckens sowie Spuren anderer Bestandteile. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus wasserfreiem Ethanol erhält man nach Abfiltrieren und Waschen des Rückstands mit kaltem Ethanol reines kristallines Material, das nur einen Flecken ergibt. In the same way, 794 mg of 4'-deoxy-VLB «B» with 900 mg of chromium trioxide in 10 ml of glacial acetic acid and 1 ml of water can be oxidized to 4'-deoxy-1-formylleurosidine. Thin layer chromatography of the residue, which is obtained directly from the oxidation mixture before cleaning, shows the presence of a larger and a smaller spot as well as traces of other constituents. By recrystallizing the residue from anhydrous ethanol, after filtering off and washing the residue with cold ethanol, pure crystalline material is obtained which gives only one stain.
Bei der Chromatographie der so erhaltenen kristallinen freien Base an 50 g Siliciumdioxid unter Verwendung eines Lösungsmit-65 telsystems aus gleichen Teilen Methylendichlorid und Ethylace-tat, das 20,30,45 bzw. 60 Volumenprozent Methanol enthält, als Elutionsmittel wie folgt: When the crystalline free base thus obtained was chromatographed on 50 g of silicon dioxide using a solvent system composed of equal parts of methylene dichloride and ethyl acetate, which contained 20.30, 45 and 60% by volume of methanol, respectively, as follows:
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
Die Fraktionen 4 bis 7 werden vereinigt und ergeben 597 mg eines bräunlichen Rückstands, aus dem wiederum 435 mg weisses kristallines 4'-Deoxy-l-formylleurosidin erhalten werden (aus Ethanol). Die Verbindung hat die folgenden physikalischen Merkmale: Fractions 4 to 7 are combined and give 597 mg of a brownish residue, from which in turn 435 mg of white crystalline 4'-deoxy-l-formylleurosidine are obtained (from ethanol). The connection has the following physical characteristics:
Massenspektrum: m/e 808 (M+), 806, 777, 775, 336, 138, 136. Infrarotspektrum: (CHC13) 3470, 1743, 1690, 1222 cm-1. Ultraviolettspektrum: (C2H5OH) 210, 222, 254, 290, 298 nm. 100 MHz NMR-Spektrum: Methylsingletts 3,87,3,65 und 2,07 delta. Mass spectrum: m / e 808 (M +), 806, 777, 775, 336, 138, 136. Infrared spectrum: (CHC13) 3470, 1743, 1690, 1222 cm-1. Ultraviolet spectrum: (C2H5OH) 210, 222, 254, 290, 298 nm. 100 MHz NMR spectrum: methyl singlet 3.87.3.65 and 2.07 delta.
pKa'=9,0 und 4,9 (in 66% DMF). pKa '= 9.0 and 4.9 (in 66% DMF).
Das Sulfat wird durch Auflösen von 435 mg der freien Base in 10 ml warmem Ethanol und Zugabe von 1,5 ml 2-prozentiger Schwefelsäure in Ethanol hergestellt. Beim Kühlen scheidet sich kristallines 4'-Deoxy-l-formylleurosidinsulfat ab. The sulfate is prepared by dissolving 435 mg of the free base in 10 ml of warm ethanol and adding 1.5 ml of 2 percent sulfuric acid in ethanol. Crystalline 4'-deoxy-l-formylleurosidine sulfate separates out on cooling.
Beispiel 2 Example 2
Herstellung von 4'-Deoxy-4-desacetyl-l-formylleurosidin 744 mg 4'-Deoxy-l-formylleurosidin werden mit 10 ml wasserfreiem Methanol vermischt, und die Mischung wird zum Sieden unter Rückfluss erwärmt, wobei sich der Feststoff auflöst und eine klare Lösung erhalten wird. Nach Zugabe von 200 mg festem Natriumcarbonat wird das Reaktionsgemisch 7,2 Stunden gerührt, wonach das Dünnschichtchromatogramm des rohen Reaktionsprodukts zeigt, dass praktisch das gesamte als Ausgängsmaterial verwendete 4'-Deoxy-l-formylleurosidin verschwunden ist. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand, der das bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung gebildete 4'-Deoxy-4-desacetyl-l-formylleurosidin enthält, wird zwischen Wasser und Methylendichlorid verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt und getrocknet und liefert nach Verdampfen des Lösungsmittels 506 mg einer weissen festen Substanz, die praktisch reines 4'-Deoxy-4-desacetyl-l-formylleu-rosidin darstellt. Preparation of 4'-deoxy-4-deacetyl-l-formylleurosidine 744 mg of 4'-deoxy-l-formylleurosidine are mixed with 10 ml of anhydrous methanol, and the mixture is heated to boiling under reflux, the solid dissolving and a clear Solution is obtained. After adding 200 mg of solid sodium carbonate, the reaction mixture is stirred for 7.2 hours, after which the thin-layer chromatogram of the crude reaction product shows that practically all of the 4'-deoxy-l-formylleurosidine used as starting material has disappeared. The solvent is evaporated and the residue containing the 4'-deoxy-4-deacetyl-l-formylleurosidine formed in the above-described reaction is partitioned between water and methylene dichloride. The organic layer is separated and dried and, after evaporation of the solvent, provides 506 mg of a white solid substance which is practically pure 4'-deoxy-4-deacetyl-l-formylleu-rosidine.
Die Verbindung hat folgende physikalische Merkmale: Massenspektrum: m/e 766 (M+), 764, 735, 254, 252, 205, 138 Infrarotspektrum: (CHC13) 3450,1734,1680,1596,1495,1456, 1434 cm-'. The connection has the following physical characteristics: Mass spectrum: m / e 766 (M +), 764, 735, 254, 252, 205, 138 Infrared spectrum: (CHC13) 3450.1734.1680.1595.1495.1456, 1434 cm- '.
100 MHz NMR-Spektrum: (CDC13) zeigt N-Formyl bei delta 8,80, Methylsingletts bei 3,89 (C,6-OCH3) und 3,66 (CiS-C02CH3), verbreitertes Multiplett bei 3,82 (C3-C02CH3), und kein N-CH3 bei etwa 2,75 (oder OCOCH3 bei etwa 2,06). 100 MHz NMR spectrum: (CDC13) shows N-formyl at delta 8.80, methyl singlet at 3.89 (C, 6-OCH3) and 3.66 (CiS-C02CH3), broadened multiplet at 3.82 (C3- C02CH3), and no N-CH3 at about 2.75 (or OCOCH3 at about 2.06).
Das entsprechende Sulfat wird wie in den folgenden Beispielen beschrieben, unter Verwendung von Aceton als Lösungsmittel und von 0,26 ml 2-prozentiger Schwefelsäure in Ethanol hergestellt. Andere Lösungsmittel können verwendet werden, und es ist bevorzugt, ein Lösungsmittel zu verwenden, worin die Base leicht, aber das Sulfat nicht löslich ist. The corresponding sulfate is prepared as described in the following examples using acetone as solvent and 0.26 ml of 2 percent sulfuric acid in ethanol. Other solvents can be used, and it is preferred to use a solvent in which the base is light but the sulfate is not soluble.
9 635 106 9 635 106
4'-Deoxy-4-desacetylvincristin und sein Sulfat werden in der 834 mg 4'-Deoxy-4-desacetylleurosidin, das aus Filtraten gleichen Weise aus 4'-Deoxyvincristin hergestellt. erhalten worden war, und etwa 30 bis 40 % des oben erwähnten polaren Materials enthält, werden in einer Mischung aus 100 ml Beispiel 3 Aceton und 7 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wird 15 Minuten Weitere mögliche Arbeitsweise zur Herstellung von 4'-Deoxy- 5 bei Zimmertemperatur gerührt und dann in einem Trockeneis-4-desacetyl-l-formyl-leurosidin Aceton-Bad unter einer Stickstoffatmosphäre auf — 65°C abgekühlt. 1110 mg Chromtrioxid werden in 13 ml Eisessig und 2 ml Ein Reaktionsgemisch aus l,48g4'-Deoxy-VLB «B», 1 g Wasser gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise zu der Lösung Natriumcarbonat und 100 ml Methanol wird unter einer Stick- von 4'-Deoxy-4-desacetylleurosidin gegeben. Das Reaktionsge-stoffatmosphäre zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Die io misch wird 1 Stunde in dem Temperaturbereich von —60 bis Dünnschichtchromatographie einer nach 2 Stunden entnomme- —65°C gerührt und dann mit 35 ml 14 m wässrigem Amoniumhy-nen Probe zeigt, dass die Hydrolyse zur Entfernung der 4- droxid versetzt. Dann wird auf Eis gegossen und die gebildete Acetylgruppe erst etwa zur Hälfte abgelaufen ist. Nach Stehen- wässrige Suspension wird mehrere Male mit Chloroform extralassen über Nacht bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsge- hiert. Die Chlororoformexktrate werden vereinigt, mit Wasser misch wiederum 8/: Stunden zum Sieden unter Rückfluss 15 gewaschen und getrocknet. Durch Entfernen des Chloroforms erwärmt. Die Dünnschichtchromatographie einer Probe unter im Vakuum werden 794 mg eines Rückstands erhalten, dessen Verwendung von Ether/Diethylamin/Toluol/Methanol Dünnschichtchromatographie zeigt, dass er aus Material besteht, (20:1:1:1) ergibt, dass die Umsetzung nun zu Ende gegangen ist. das ausser der ursprünglichen Verunreinigung mit sehr niedri-Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand gern RrWert nur einen Flecken ergibt. Dieser Rückstand wird an wird in einer Mischung aus Methylendichlorid und Wasser gelöst. 20 Woelm-Kieselgel unter Verwendung eines Anfangselutionsmit-Die Methylendichloridschicht wird abgetrennt und getrocknet. tels von Ethylether/Diethylamin/Toluol (20:1:1) mit einem Der durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand Methanolgehalt von 0,9 % chromatographiert. Das Elutionsmit-enthält nach seinem Dünnschichtchromatogramm eine sehr tel wird in Anteilen von 150 ml verwendet. Der prozentuale polare Substanz und das erwartete 4'-Deoxy-4-desacetylleurosi- Gehalt an Methanol wird bei jedem nachfolgenden 150 ml-Anteil din. Der 1,33 g ausmachende Rückstand wird in Benzol gelöst, 25 bis auf 15 % erhöht. Die Fraktionen, deren Dünnschichtomato-worin das stark polare Material praktisch unlöslich ist und durch gramm zeigt, dass sie 4'-Deoxy-4-desacetyl-l-formylleurosidin Filtrieren abgetrennt wird. Das Filtrat wird zur Trockne einge- enthalten, werden vereinigt und ergeben nach Verdampfen des dampft und der 500 mg ausmachende Rückstand wird an Woelm- Lösungsmittels 293 mg reines 4'-Deoxy-4-desacetyl-l-formylleu-Kieselgel unter Verwendung von Ether/Diethylamin/Toluol rosidin. Das Sulfat wird wie oben beschrieben hergestellt. (20:1:1) als Lösungsmittelsystem (mit steigenden Mengen 30 4'-Deoxy-4-desacetylvincristin kann wie oben beschrieben, Methanol) zum Eluieren chromatographiert. Der Verlauf der durch Hydrolyse von 4'-Deoxy-VLB « A» zu 4'-Deoxy-4-desace-Chromatographie wird durch Dünnschichtchromatographie ver- tyl-VLB und Oxidation der letztgenannten Verbindung mit Cr03 folgt und Fraktionen, worin 4'-Deoxy-4-desacetylleurosidin in Essigsäure bei —60°C hergestellt werden. 4'-Deoxy-4-deacetyl vincristine and its sulfate are prepared in the 834 mg 4'-deoxy-4-deacetylleurosidine, which from filtrates in the same way from 4'-deoxyvincristine. obtained, and containing about 30 to 40% of the polar material mentioned above, are dissolved in a mixture of 100 ml of Example 3 acetone and 7 ml of acetic acid. The solution is stirred for 15 minutes. Further possible procedure for the preparation of 4'-deoxy-5 at room temperature and then cooled to -65 ° C. in a dry ice-4-deacetyl-l-formyl-leurosidine acetone bath under a nitrogen atmosphere. 1110 mg of chromium trioxide are dissolved in 13 ml of glacial acetic acid and 2 ml of a reaction mixture of 1,48g4'-deoxy-VLB «B», 1 g of water. This solution is added dropwise to the sodium carbonate solution and 100 ml of methanol is added under a stick of 4'-deoxy-4-deacetylleurosidine. The reaction atmosphere is heated to boiling under reflux. The ionic mixture is stirred for 1 hour in the temperature range from -60 to thin-layer chromatography of a -65 ° C. taken after 2 hours and then with 35 ml of 14 M aqueous ammonium hyen sample shows that hydrolysis to remove the 4-hydroxide is added. Then it is poured onto ice and the acetyl group formed has expired only about halfway. After standing aqueous suspension is left several times with chloroform, the reaction is carried out overnight at room temperature. The chloroform extracts are combined, mixed with water again for 8: hours at the boil under reflux and dried. Heated by removing the chloroform. Thin layer chromatography of a sample under vacuum gives 794 mg of a residue, the use of ether / diethylamine / toluene / methanol thin layer chromatography shows that it consists of material (20: 1: 1: 1) shows that the reaction is now complete has gone. The residue obtained after evaporation of the solvent, apart from the original contamination with a very low residue, tends to give only one stain. This residue is dissolved in a mixture of methylene dichloride and water. 20 Woelm silica gel using an initial elution with the methylene dichloride layer is separated and dried. Using ethyl ether / diethylamine / toluene (20: 1: 1) with a residue of 0.9% methanol obtained by evaporation of the solvent. According to its thin layer chromatogram, the elution agent contains a very small amount of 150 ml. The percentage polar substance and the expected 4'-deoxy-4-deacetylleurosi content of methanol is din with each subsequent 150 ml portion. The 1.33 g residue is dissolved in benzene, increased 25 to 15%. The fractions whose thin-layer tomato-in which the highly polar material is practically insoluble and shows by grammes that they are 4'-deoxy-4-deacetyl-1-formylleurosidine filtered off. The filtrate is contained to dryness, is combined and, after evaporation of the vapor, gives and the residue, which makes up 500 mg, is made up of 293 mg of pure 4'-deoxy-4-deacetyl-1-formylleu silica gel using Woelm solvent using ether / Diethylamine / toluene rosidine. The sulfate is made as described above. (20: 1: 1) as a solvent system (with increasing amounts of 30 4'-deoxy-4-deacetylvincristin can, as described above, methanol) chromatographed for elution. The course of the by methyl hydrolysis of 4'-deoxy-VLB "A" to 4'-deoxy-4-desace chromatography is followed by thin-layer chromatography veryl-VLB and oxidation of the latter compound with Cr03 and fractions in which 4'-deoxy -4-deacetylleurosidine in acetic acid at -60 ° C.
nachgewiesen wird, werden vereinigt. Nach Verdampfen des Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, insbe- is proven, are united. After evaporation of the compounds of the formula I according to the invention, in particular
Lösungsmittels der vereinigten Fraktionen werden 348 mg Base 35 sondere diejenige, in deren Formel R1 Acetoxy bedeutet, sind erhalten, die mit 1,28 ml 2-prozentiger Schwefelsäure in Metha- starke Antitumormittel. Die Verbindung 4'-Deoxy-4-desacetyl- Solvent of the combined fractions, 348 mg of base 35, in particular those in whose formula R1 means acetoxy, are obtained with 1.28 ml of 2 percent sulfuric acid in metha-strong antitumor agent. The compound 4'-deoxy-4-deacetyl-
nol (0,36m) versetzt wird. Durch Filtrieren werden 315 mg 4'- leurosidin ist auch ein oncolytisches Mittel. Zum Nachweis der nol (0.36m) is added. By filtering 315 mg of 4'-leurosidine is also an oncolytic agent. To prove the
Deoxy-4-desacetylleurosidinsulfat erhalten. Wirksamkeit dieser Wirkstoffe gegen transplantierte Tumore in Obtain deoxy-4-deacetylleurosidine sulfate. Effectiveness of these drugs against transplanted tumors in
4'-Deoxy-4-desacetylleurosidin hat die folgenden physikalischen Mäusen wird der Wirkstoff intraperitoneal in einer bestimmten 4'-Deoxy-4-desacetylleurosidin has the following physical mice, the active ingredient is intraperitoneally in a certain
Merkmale: 40 Dosis7bis 10 Tage nach Tumoreinpflanzung oder stattdessen am Characteristics: 40 dose 7-10 days after tumor implantation or instead on
Massenspektrum: m/e 752 (M+), 750,693,691,555,338,240,138 ersten, fünften und neunten Tag nach der Einpflanzung verab- Mass spectrum: m / e 752 (M +), 750,693,691,555,338,240,138 administered on the first, fifth and ninth day after implantation.
Infrarotspektrum: (CHC13) 3455,1724,1610,1497,1457, reicht. Infrared spectrum: (CHC13) 3455.1724.1610.1497.1457, is sufficient.
1431 cm~~^_ In Tabelle I sind die Ergebnisse mehrerer Versuche zusam- 1431 cm ~~ ^ _ Table I summarizes the results of several experiments.
100 MHz pmr-Spektrum: ô tms'5 9,43 (br s, 1, C3-OH), 7,92 (br s, mengestellt, bei welchen transplantierte Tumore in Mäusen mit 100 MHz pmr spectrum: ô tms'5 9.43 (br s, 1, C3-OH), 7.92 (br s, set in which transplanted tumors in mice with
I, Indol-N-H), 7,47-7,63 (m, 1, C|,, -H), 7,06-7,31 (m, 3, C,2'.i4- 45 einer erfindungsgemässen Verbindung erfolgreich behandelt I, indole-NH), 7.47-7.63 (m, 1, C | ,, -H), 7.06-7.31 (m, 3, C, 2'.i4- 45 of a compound according to the invention successfully treated
H), 6.58 (s, 1, C|4-H), 6,10 (s, 1, C17-H), 5,78-5,87 (m, 2, C6 7-H), wurden. (ROS ist eine Abkürzung für Ridgeway osteogenes H), 6.58 (s, 1, C | 4-H), 6.10 (s, 1, C17-H), 5.78-5.87 (m, 2, C6 7-H). (ROS is an abbreviation for Ridgeway osteogenes
4,10 (m,l, C4-H), 3,83 (s, 3, C16-OCH3), 3,78 (s, 3, C3-C02CH3), Sarcom, GLS für Gardner Lymphsarcom; P1534(J) undL1210 4.10 (m, l, C4-H), 3.83 (s, 3, C16-OCH3), 3.78 (s, 3, C3-C02CH3), Sarcom, GLS for Gardner Lymphsarcom; P1534 (J) and L1210
3,70 (s, 1, C->-H), 3,58 (s, 3, C18-C02CH3), 2,75 (s, 3, N-CH3), sind Leukämien; CA755 ist ein AdenocarcinomundB16istein 3.70 (s, 1, C -> - H), 3.58 (s, 3, C18-CO2CH3), 2.75 (s, 3, N-CH3) are leukaemias; CA755 is an adenocarcinoma and B16istein
0,76-1,06 (in, 6, Co, ->,--H). " ' ' Melanom). 0.76-1.06 (in, 6, Co, ->, - H). "'' Melanoma).
so so
Tabelle I Table I
Verbindung connection
Tumor mg/kg x Tage Tumor mg / kg x days
Verabreichungsart prozentuale Inhibierung oder Verlängerung der Überlebenszeit Type of administration percentage inhibition or prolongation of survival
4'-Deoxy-l-desmethyl- 4'-deoxy-l-desmethyl
B 16 B 16
0,9 X 3 0.9 X 3
IP IP
toxisch toxic
1-formylleurosidin, 1-formylleurosidine,
0,25 - 0,6 x 3 0.25 - 0.6 x 3
IP IP
98 - 146 98-146
freie Base free base
755 755
0,6 x 3 0.6 x 3
IP IP
54 54
0,4 x 3 0.4 x 3
IP IP
73 73
0,25 X 3 0.25 X 3
IP IP
47 47
0,2 - 0,3 x 10 0.2 - 0.3 x 10
IP IP
toxisch toxic
0,06 - 0,135 x 10 0.06 - 0.135 x 10
IP IP
33-93 33-93
0,03 - 0,09 x 9 0.03 - 0.09 x 9
IP IP
8-72 8-72
P1534(J) P1534 (J)
0,18 x 10 0.18 x 10
IP IP
toxisch toxic
P1534(J) P1534 (J)
0,08 - 0,18 x 10 0.08 - 0.18 x 10
IP IP
9-46 9-46
GLS GLS
0,25 - 0,6 X 3 0.25 - 0.6 X 3
IP IP
73 - 100 73-100
635 106 635 106
10 10th
Tabelle I (Fortsetzung) Table I (continued)
prozentuale Inhibierung Verabrei- oder Verlängerung percentage inhibition administration or prolongation
Verbindung Tumor mg/kg x Tage chungsart der Überiebenszeit Tumor compound mg / kg x days
4' -Deoxy-1 -desmethyl- 4'-deoxy-1-desmethyl-
GLS GLS
0,18 x 3 0.18 x 3
IP IP
100 100
1 -formylleurosidin- 1 -formylleurosidine-
0,4 X 3 0.4 X 3
IP IP
100 100
sulfat sulfate
0,6 x 3 0.6 x 3
IP IP
toxisch toxic
0,25 x 3 0.25 x 3
IP IP
toxisch toxic
L1210 L1210
0,4-0,6 x 3 0.4-0.6 x 3
IP IP
toxisch toxic
0,25 x 3 0.25 x 3
IP IP
65 4 65 4
ROS ROS
0,4 x 3 0.4 x 3
IP IP
100 100
0,18 x 3 0.18 x 3
IP IP
93 93
0,25 x 3 0.25 x 3
IP IP
toxisch toxic
4'-Deoxyvincristin- 4'-deoxyvincristine
B16 B16
0,30 - 0,9 X 3 0.30 - 0.9 X 3
IP IP
36 - 143 36-143
sulfat sulfate
755 755
0,25-1,8 x 9-10 0.25-1.8 x 9-10
IP IP
toxisch toxic
0,06-0,13 x 9 - 10 0.06-0.13 x 9-10
IP IP
15 - 100 15-100
0,9 x 3 0.9 x 3
IP IP
toxisch toxic
0,1 -0,3 x 3 0.1 -0.3 x 3
IP IP
36 - 100 36-100
GLS GLS
0,4 - 0,6 x 3 0.4 - 0.6 x 3
IP IP
toxisch toxic
0,18-0,25 x 3 0.18-0.25 x 3
IP IP
62-94 62-94
4'-Deoxy-4-desacetyl- 4'-deoxy-4-deacetyl
B16 B16
0,15-0,6 x 3 0.15-0.6 x 3
IP IP
31 - 62 5 31 - 62 5
1-desmethyl-1 -formyl- 1-desmethyl-1-formyl-
GLS GLS
0,6 x 3 0.6 x 3
toxisch ieurosidin-sulfat toxic ieurosidine sulfate
0,25 - 0,40 x 3 0.25 - 0.40 x 3
94 - 100 94-100
0,18 x 3 0.18 x 3
95 95
4'-Deoxy-4-desacetyl- 4'-deoxy-4-deacetyl
755 755
0,6 x 3 0.6 x 3
IP IP
toxisch leurosidin-sulfat toxic leurosidine sulfate
0,4 x 3 0.4 x 3
IP IP
37 37
0,25 x 3 0.25 x 3
IP IP
32 32
B16 B16
0,6 x 3 0.6 x 3
IP IP
toxisch toxic
0,3 x 3 0.3 x 3
IP IP
103 103
0,15 x 3 0.15 x 3
IP IP
77 ** 77 **
GLS GLS
0,9 x 3 0.9 x 3
IP IP
toxisch toxic
0,6 x 3 0.6 x 3
IP IP
63 63
0,4 x 3 0.4 x 3
IP IP
toxisch toxic
:: 1 oder mehr Undefinierte Überlebende • verschobene Behandlung am 5., 9. und 13. Tag :: 1 or more undefined survivors • postponed treatment on days 5, 9 and 13
Bei der Verwendung der neuen Verbindungen als Antitumor- der Wirkungsstärke und der Toxizität des Wirkstoffs abhängt, When using the new compounds as an anti-tumor depends on the potency and the toxicity of the active ingredient,
mittel kann die Verabreichung auf parenteralem oder oralem Ein anderer Weg zur Feststellung einer therapeutischen Dosis Medium can be administered parenterally or orally. Another way of determining a therapeutic dose
Wege erfolgen. Für die orale Verabreichung wird ein pharma- beruht auf der Körperoberfläche, wobei eine Dosis im Bereich zeutisch annehmbares Salz einer Base der Formel II mit einer 50 von 0,1 bis 10 mg/m2 Körperoberfläche alle 7 oder 14 Tage nichttoxischen Säure, zum Beispiel das Sulfat, mit Stärke oder verabreicht wird. Ways. For oral administration, a pharmaceutical is based on the body surface, with a dose in the range of a tolerably acceptable salt of a base of formula II with a 50 of 0.1 to 10 mg / m 2 body surface every 7 or 14 days of non-toxic acid, for example that Sulfate, with starch or administered.
einem anderen Träger vermischt, und die Mischung wird in mixed with another carrier and the mixture is mixed in
Gelatinekapseln eingebracht, die 7,5 bis 50 mg Wirkstoff enthal- Bei der klinischen Anwendung der erfindungsgemässen Verbinten. Das antineoplastisch wirksame Salz kann auch mit Stärke, düngen wird zunächst die gleiche Verabreichungsart und der einem Bindemittel oder Gleitmittel vermischt, und die Mischung 55 gleiche Träger gewählt und die gleiche Art von Tumoren behan-zu Tabletten verpresst werden, die 7,5 bis 50 mg des Salzes delt, wie sie für Vincristin oder VLB angegeben sind. Dabei enthalten. Die Tabletten können eingekerbt sein, damit riiedri- können die erfindungsgemässen Verbindungen in geringeren gere oder unterteilte Dosen angewandt werden können. Die Dosen verabreicht werden, als Vincristin und VLB. Bei klini-parenterale Verabreichung ist jedoch bevorzugt. Hierfür werden sehen Prüfungen ist, wie bei anderen Antitumormitteln, beson-isotone Lösungen verwendet, die 1 bis 10 mg/ml eines Salzes ders auf die Wirkung der oncolytischen Verbindungen der Erfin-eines Indoldihydroindols der Formel II, z. B. des Sulfats, enthal- dung gegen die zehn «Signal»-Tumore zu achten, die auf Seite ten. Die Verbindungen werden in Verhältnissen von 0,01 bis 1 266 von «The Design of Clinical Trials in Canser Therapy» mg/kg, vorzugsweise von 0,1 bis 1 mg/kg Körpergewicht ein- oder herausgegeben von Staquet (Futura Publishing Company, 1973), zweimal pro Woche oder alle zwei Wochen verabreicht, was von angegeben sind. Gelatin capsules are introduced, which contain 7.5 to 50 mg of active ingredient. The antineoplastic salt can also be fertilized with starch, first the same route of administration and that of a binder or lubricant are mixed, and the mixture is chosen 55 identical carriers and the same type of tumors gently pressed to tablets, the 7.5 to 50 mg of the salt is as specified for vincristine or VLB. Included. The tablets can be indented so that the compounds according to the invention can be used in lower, divided or divided doses. The doses are administered as vincristine and VLB. In the case of clini-parenteral administration, however, is preferred. For this, see tests, as with other antitumor agents, uses special isotonic solutions which contain 1 to 10 mg / ml of a salt on the action of the oncolytic compounds of the inven- an indole dihydroindole of the formula II, for. B. the sulfate, against the ten “signal” tumors on the side. The compounds are used in ratios of 0.01 to 1 266 by “The Design of Clinical Trials in Canser Therapy” mg / kg , preferably from 0.1 to 1 mg / kg body weight entered or issued by Staquet (Futura Publishing Company, 1973), administered twice a week or every two weeks, as indicated by.
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