SE439774B - DINATRIUM SALT OF N- (PHOSPHONOACETYL) -L-ASPARAGINIC ACID AND SET TO MAKE THIS COMPOUND - Google Patents
DINATRIUM SALT OF N- (PHOSPHONOACETYL) -L-ASPARAGINIC ACID AND SET TO MAKE THIS COMPOUNDInfo
- Publication number
- SE439774B SE439774B SE7811736A SE7811736A SE439774B SE 439774 B SE439774 B SE 439774B SE 7811736 A SE7811736 A SE 7811736A SE 7811736 A SE7811736 A SE 7811736A SE 439774 B SE439774 B SE 439774B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- ethanol
- phosphonoacetyl
- water
- stirred
- salt
- Prior art date
Links
- -1 PHOSPHONOACETYL Chemical class 0.000 title claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 113
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N (2s)-2-[(2-phosphonoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CP(O)(O)=O ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 54
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- PEOGKOTVGUTAEM-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CC(Cl)=O PEOGKOTVGUTAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- BQAMWLOABQRMAO-INIZCTEOSA-N dibenzyl (2s)-2-aminobutanedioate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BQAMWLOABQRMAO-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000463 material Substances 0.000 description 26
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 6
- JDWFOTLBRARKLZ-UHFFFAOYSA-N azanium;ethanol;hydroxide;hydrate Chemical compound [NH4+].O.[OH-].CCO JDWFOTLBRARKLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- HLMUYZYLPUHSNV-NTISSMGPSA-N [(2s)-1,4-dioxo-1,4-bis(phenylmethoxy)butan-2-yl]azanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HLMUYZYLPUHSNV-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKUYTJTUSYPQLN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclohexanamine Chemical compound N.NC1CCCCC1 WKUYTJTUSYPQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=C(C(O)=O)C2=C1C(O)=O OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N sodiosodium hydrate Chemical compound O.[Na].[Na] BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
15 20 30 35 7811736-3 2 har i likhet med det kända PALA-tetranatriumsaltet antitumöraktivitet in vivo, men är en relativt icke- -hygroskopisk substans och är ett rörligt, fririnnande partikulärt fastämne. Like the known PALA tetrasodium salt, it has antitumor activity in vivo, but is a relatively non-hygroscopic substance and is a mobile, free-flowing particulate solid.
Dinatriumsaltet av PALA, som erhålles enligt föreliggande förfarande är ett hydrat, varvid ett framställt hydrat skiljer sig från ett annat vad bu- träffar halten hydratiseringsvatten, normalt från ca 0,2 till 2 mol vatten. Föreningen kan också såsom solvat innehålla etanol (t ex från ca 0,1 till 0,5 mol) ättiksyra (t ex från ca 0,03 till 0,4 mol) och natrium- acetat (t ex ca 0,2 mol). Ãttiksyran och etanolen kan avlägsnas genom frystorkning. Två till tre lyc- filiseringar ger lösningsmedelsfritt material. Vad beträffar användningen såsom antitumörmedel har det nya dinatriumsaltet av PALA väsentligen samma verkan och toxicitet som den kända tetranatrium-PALA-före- ningen. Dinatrium-PALA enligt föreliggande uppfinning kan användas p g a sin antitumöraktivitet i form av farmaceutiska kompositioner och en kombinerbar farma- ceutiskt godtagbar bärare. Kompositionen kan också innehålla antimikrobiella medel eller andra antitu- mörmedel. Kompositionerna kan beredas i vilken som helst farmaceutisk form, som är lämplig för ifrågava- rande administrationssätt. Exempel på sådana kompo- sitioner inbegriper fasta kompositioner för oral admi- nistrering, såsom tabletter, kapslar, piller, pul- ver och granuler, flytande kompositiner för topisk eller oral administrering, såsom lösningar, suspen- sioner eller emulsioner. Kompositionerna administre- ras vid användning såsom antitumörmedel inom ett sådant dosintervall att tumörväxten inhiberas. Ett föreslaget doseringsområde för användning såsom antitumörmedel (särskilt för fasta tumörer enligt ovan) för dägg- djursarter är 50 till 500 mg dinatrium-PALA per kg för en enstaka daglig parenteral (t ex intravenös ¶3ɧESïFšJ aêffißg lO 15 20 to LD 30 7811736-3 3 infusion i form av en 2 % vattenhaltig lösning) behand- ling.The disodium salt of PALA obtained according to the present process is a hydrate, a hydrate produced differing from another in terms of the content of hydration water, normally from about 0.2 to 2 moles of water. The compound may also contain as solvate ethanol (eg from about 0.1 to 0.5 mol) acetic acid (eg from about 0.03 to 0.4 mol) and sodium acetate (eg from about 0.2 mol). The acetic acid and ethanol can be removed by freeze-drying. Two to three lycphilisations give solvent-free material. In terms of use as an antitumor agent, the new disodium salt of PALA has essentially the same effect and toxicity as the known tetrasodium PALA compound. Disodium-PALA of the present invention can be used due to its antitumor activity in the form of pharmaceutical compositions and a compatible pharmaceutically acceptable carrier. The composition may also contain antimicrobial agents or other antitumor agents. The compositions may be formulated in any pharmaceutical form suitable for the particular mode of administration. Examples of such compositions include solid compositions for oral administration, such as tablets, capsules, pills, powders and granules, liquid compositions for topical or oral administration, such as solutions, suspensions or emulsions. The compositions are administered when used as antitumor agents within such a dose range that tumor growth is inhibited. A suggested dosage range for use as an antitumor agent (especially for solid tumors as above) for mammalian species is 50 to 500 mg disodium PALA per kg for a single daily parenteral (eg intravenous ¶3ɧESïFšJ aêf fi ßg lO 15 20 to LD 30 7811736 -3 3 infusion in the form of a 2% aqueous solution) treatment.
Det nya dinatriumsaltet av PALA är en rörlig, fririnnande partikulär fast substans, som lätt kan hanteras, analyseras och vägas för framställning av beredningar. Jämfört med den kända tctranatrium-PALA- -föreningen är den relativt icke-hygroskopisk. Tetra- natrium-PALA absorberar fukt frán atmosfären l,5 ggr snabbare än dinatrium-PALA och är svär att hantera och analysera, Tetranatrium-PALA är vattenlöslig medan däremot dinatrium-PALA fördelaktigt nog har en löslighet i vatten överstigande 950 mg/ml. Dinatrium-PALA har såsom en 2 % (vikt/vol) lösning i vatten ett pH på ca 4, vilket kan jämföras med trinatrium-PALA och tetra-natrium-PALA-1ösningar, som har ett pH på ca 6 resp ca 9. Dinatrium-PALA kännetecknas också av ett 60 Mc NMR-spektrum, som normalt visar en dubblett motsvarande metylengruppen (-CH2), som föreligger i alfa-ställning till -CH-gruppen, medan däremot tet- ranatrium-PALA utmärkes av ett NMR-spektrum, som visar en 3-linje-multiplett, som motsvarar den angivna mety- lengruppen.The new disodium salt of PALA is a mobile, free-flowing particulate solid that can be easily handled, analyzed and weighed for the preparation of preparations. Compared to the known disodium PALA compound, it is relatively non-hygroscopic. Tetrasodium PALA absorbs moisture from the atmosphere 1.5 times faster than disodium PALA and is difficult to handle and analyze. Tetrasodium PALA is water soluble, while disodium PALA advantageously has a solubility in water in excess of 950 mg / ml. As a 2% (w / v) solution in water, disodium-PALA has a pH of about 4, which can be compared with trisodium-PALA and tetrasodium-PALA-1 solutions, which have a pH of about 6 and about 9, respectively. -PALA is also characterized by a 60 Mc NMR spectrum, which normally shows a doublet corresponding to the methylene group (-CH2), which is in the alpha position to the -CH group, while tetrasodium PALA is characterized by an NMR spectrum, showing a 3-line multiplet, which corresponds to the specified methylene group.
Sättet enligt uppfinningen för framställning av dinatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra innebär. att man bringar L-asparaginsyradibensy]exter- -p-toluensulfonat att reagera med trietylamin, att man tillsätter fosfonoacetylklorid för bildning av PALA-dibensylester, att man tillsätter cyklohexyl- amin för bildning av cyklohexylaminsaltet av N-(fos- fonoacetyl)-L-asparaginsyra-dibensylester, att man bringar detta cyklohexylaminsalt att reagera med natrium- hydroxid för bildning av tetranatriumsaltet av N~(fos- fonoacetyl)-L-asparaginsyra och bringar detta tetra- natriumsalt att reagera med ättiksyra för bildning av dinatrium-PALA, varvid man utfäller det erhållna dinatriumsaltet 2 ggr ur vatten och den andra utfäll- 10 15 Qn 25 30 7811736-3 4 ningen inbegriper att man tillsätter en vattenhaltig lösning av dinatriumsaltet droppvis till en virvel av kraftigt omrörd etanol för att därigenom avlägsna för- oreningar i form av ättiksyra och natriumacetat.The process according to the invention for the preparation of the disodium salt of N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid involves reacting L-aspartic acid dibenzyl] exter--p-toluenesulfonate with triethylamine, adding phosphonoacetyl chloride to form PALA dibenzyl ester, adding cyclohexylamine to form the cyclohexylamine salt of N- (phospho-) phylloacyl aspartic acid dibenzyl ester, reacting this cyclohexylamine salt with sodium hydroxide to form the tetrasodium salt of N - (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid and reacting this tetrasodium salt with acetic acid to form disodium man-PALA precipitates the resulting disodium salt 2 times from water and the second precipitation involves adding an aqueous solution of the disodium salt dropwise to a vortex of vigorously stirred ethanol to thereby remove impurities in the form of acetic acid and sodium acetate.
Framställningen av dinatrium-PALA enligt uppfinningen ger följande fördelar: (l) kortare tid erfordras för att syntetisera materialet p g a (a) att man fullstän- digt kan eliminera jonbytarkolonner och (b) den vattenvolym, som behöver förångas, kan reduceras väsent- ligt, (2) den projekterade kostnaden för 5 kg material är åtminstone 30 % mindre än för 5 kg tetranatrium-PALA, (3) den konsekvent låga vätenanalys, som är förbunden med tetranatrium-PALA, är ej längre något problem, (4) syntesen kan lätt anpassas för större skala, (5) den erhållna produkten är mindre hygroskopisk än tetra- natrium-PALA och i motsats till tetranatrium-PALA är den ett rörligt, fririnnande partikulärt fast material, som lätt kan hanteras och vägas för beredningsändamål, och (6) materialet är utomordentligt vattenlösligt.The preparation of disodium-PALA according to the invention offers the following advantages: (l) shorter time is required to synthesize the material due to (a) being able to completely eliminate ion exchange columns and (b) the volume of water that needs to be evaporated can be significantly reduced, (2) the projected cost for 5 kg of material is at least 30% less than for 5 kg of tetrasodium PALA, (3) the consistently low hydrogen analysis associated with tetrasodium PALA is no longer a problem, (4) the synthesis can easily adapted for larger scale, (5) the product obtained is less hygroscopic than tetrasodium PALA and, unlike tetrasodium PALA, it is a mobile, free-flowing particulate solid which can be easily handled and weighed for preparation purposes, and (6 ) the material is extremely water soluble.
Följande exempel är belysande för uppfinningen.The following examples are illustrative of the invention.
EXEMPEL l Dibensylester-p-toluensulfonat av L-asparaginsyra (I) En omrörd blandning av L-asparaginsyra (399 g; 3,00 mol), bensylalkohol (l,95 kg; 18,0 mol), p-toluensulfon- syramonohydrat (582 g; 3,06 mol) och torr bensen (1,2 1) uppvašmdes till återloppskokning i l6 h. Det vatten, som bildades vid reaktionen *(145 ml) avlägsnades med en Dean-Stark-fälla. Den bildade lösningen kyldes till rumstemperatur och späddes sedan med bensen (1,2 l) och eter (3,6 1). Det bildade fasta materialet uppsam- lades på ett filter, tvättades med eter (7,0 l) och torkades; utbyte ll95 g (82 %). Râprodukten omkristalli- serades ur metanol (l720 ml) varvid man erhöll 959 g (80 % utbyte) av rent (I), smp 158-159,50, smp enligt litteratur 158-l60°C. Ytterligare reaktioner genom- 10 25 30' G1 7811736-3 5 fördes varvid man erhöll totalt 4,27 kg produkt Lämplig för vidare omvandling.EXAMPLE 1 Dibenzyl ester p-toluenesulfonate of L-aspartic acid (I) A stirred mixture of L-aspartic acid (399 g; 3.00 mol), benzyl alcohol (1.95 kg; 18.0 mol), p-toluenesulfonic acid monohydrate ( 582 g; 3.06 mol) and dry benzene (1.2 l) were heated to reflux for 16 hours. The water formed in the reaction * (145 ml) was removed with a Dean-Stark trap. The resulting solution was cooled to room temperature and then diluted with benzene (1.2 L) and ether (3.6 L). The solid formed was collected on a filter, washed with ether (7.0 L) and dried; yield 1195 g (82%). The crude product was recrystallized from methanol (1720 ml) to give 959 g (80% yield) of pure (I), mp 158-159.50, mp 158-160 ° C. Further reactions were carried out to give a total of 4.27 kg of product. Suitable for further conversion.
Fosfonoättikszrâklšll En omrörd lösning av trietylfosfonoacetat (900 g; 4,01 mol) i 6 M saltsyra (6,1 l) uppvärmdes under åter- loppskokning i 6,5 h. Lösningen koncentrerades under vakuum varefter de sista spåren av vatten avlägsnades genom samförângning med bensen (2 x 300 ml). Den fasta återstoden omkristalliserades 2 ggr ur l,0 l isättika val-via man erhöll 342 g (sons s) syra (n), smp 14o-141°, smp enligt litteratur 1430. Ytterligare reaktioner genomfördes varvid man erhöll totalt 1020 g produkt lämplig för ytterligare omvandling.Phosphonoacetic Acid A stirred solution of triethylphosphonoacetate (900 g; 4.01 mol) in 6 M hydrochloric acid (6.1 l) was heated under reflux for 6.5 hours. The solution was concentrated in vacuo after which the last traces of water were removed by co-evaporation with benzene (2 x 300 ml). The solid residue was recrystallized twice from 1.0 l of glacial acetic acid to give 342 g of (sonic acid), m.p. 140 DEG-140 DEG., M.p. 1430. Further reactions were carried out to give a total of 1020 g of product suitable. for further conversion.
Fosfonoacetylklorid (III) En omrörd blandnig av fosfonoättiksyra (II) 355 g; 2,54 mol) och tionylklorid (1770 ml) uppvärmdes vid 50-550 under 4,5 h. Den erhållna lösningen koncentre- rades under vakuum (^ 350, sugtryck 1 mm Hg) varvid man erhöll 395,7 g (98,3 %) av produkten. Det gula oljiga materialet användes i följande reaktion utan ytter- ligare karakteristerik.Phosphonoacetyl chloride (III) A stirred mixture of phosphonoacetic acid (II) 355 g; 2.54 mol) and thionyl chloride (1770 ml) were heated at 50-550 for 4.5 hours. The resulting solution was concentrated in vacuo (350350, suction pressure 1 mm Hg) to give 395.7 g (98.3 %) of the product. The yellow oily material was used in the following reaction without further characterization.
Dibensylester av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaulnsyra (lv) Till en kall (150) omrörd suspension av dibcnsyl- (812 g; l,67 mol) i torr dioxan (5,2 l) sattes droppvis tri- ester-p-toluensulfonat-L-asparaginsyra (I) etylamin (486 g; 4,80 mol) under 30 min. Den bildade lösningen omrördes vid 150 i 30 min och därefter till- (395,7 g; 2,500 mol) löst i torr dioxan (600 ml) droppvis under l h. Tem- sattes fosfonoacetylklorid (III) peraturen hölls under l50 under tillsatsen. Kylbadet avlägsnades och reaktionsblandningen omrördes i l h.Dibenzyl ester of N- (phosphonoacetyl) -L-asparaulinic acid (II) To a cold (150) stirred suspension of dibenzyl- (812 g; 1.67 mol) in dry dioxane (5.2 l) was added dropwise triester-p -toluenesulfonate-L-aspartic acid (I) ethylamine (486 g; 4.80 mol) for 30 min. The resulting solution was stirred at 150 for 30 minutes and then added (395.7 g; 2,500 mol) dissolved in dry dioxane (600 ml) dropwise over 1 hour. The phosphonoacetyl chloride (III) temperature was maintained at 150 DEG C. during the addition. The cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred for 1 hour.
Olösligt material avfiltrerades och tvättades med dioxan (2,0 l). Filtratet koncentrerades i vakuum och den oljiga återstoden löstes i bensen (l0,l l). Den organiska lösningen tvättades med vatten (6 x 4,0 l), 10 70 30 35 7811736-3 6 torkades över magnesiumsulfat, indunstades i vakuum, varvid man erhöll 568 g (78,l %) av produkten i form av en gul skorpartad fast substans, som är lämplig för ytterligare omvandling.Insoluble material was filtered off and washed with dioxane (2.0 L). The filtrate was concentrated in vacuo and the oily residue was dissolved in benzene (10, 11). The organic solution was washed with water (6 x 4.0 L), dried over magnesium sulfate, evaporated in vacuo to give 568 g (78.1%) of the product as a yellow scrub. solid, which is suitable for further conversion.
Tetranatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparagin- syra - 4,5 H20 (PALA) (VII) En kall (lO°) omrörd lösning av natriumhydroxid (312 g; 7,80 mol) i l0,0 l vatten försattes i en portion med dibensylester av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra (IV) (568 g; l,3O mol). Blandningen omrördes vid 10-150 i 6 h och därefter avfiltrerades olösligt material.The tetrasodium salt of N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid - 4.5 H 2 O (PALA) (VII) A cold (10 °) stirred solution of sodium hydroxide (312 g; 7.80 mol) in 10.0 l of water was added in a portion with dibenzyl ester of N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid (IV) (568 g; 1.3 mol). The mixture was stirred at 10-150 for 6 hours and then insoluble material was filtered off.
Filtratet koncentrerades under vakuum till en volym på 3,0 l och extraherades sedan med metylenklorid (l x 1,3 1) och eter (1 x 1,3 l). Den vattenhaltiga lösningen sattes till 12,0 l etanol, vilket ledde till utfällningav en halvfast substans. Efter dekantering löstes materialet i vatten (680 ml) och lika delar av lösningen applicerades på två AGSOW-X8 kolonner (väte- form) av katjonbytarharts (9,6 cm x 25 cm). Varje kolonn eluerades med 2,0 1 vatten (20 fraktioner om 100 ml vardera). Fraktionerna 7-l4 i varje kolonn, vilka innehöll den önskade produkten enligt TLC, för- enades och indunstades i vakuum (badtemperatur 300).The filtrate was concentrated in vacuo to a volume of 3.0 L and then extracted with methylene chloride (1 x 1.3 L) and ether (1 x 1.3 L). The aqueous solution was added to 12.0 l of ethanol, which led to the precipitation of a semi-solid. After decanting, the material was dissolved in water (680 ml) and equal parts of the solution were applied to two AGSOW-X8 columns (hydrogen form) of cation exchange resin (9.6 cm x 25 cm). Each column was eluted with 2.0 L of water (20 fractions of 100 ml each). Fractions 7-14 in each column, which contained the desired product by TLC, were combined and evaporated in vacuo (bath temperature 300).
Den oljiga återstoden löstes i aceton (2,0 l), kol (SO g) tillsattes och blandningen omrördes vid rums- temperatur i 18 h. Olösligt material avfiltrerades varefter filtratet indunstades i vakuum. Den halvfasta återstoden (tetrasyra, 227,1 g) löstes i 2,0 l vatten.The oily residue was dissolved in acetone (2.0 L), carbon (SO g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Insoluble material was filtered off and the filtrate was evaporated in vacuo. The semi-solid residue (tetraacid, 227.1 g) was dissolved in 2.0 L of water.
Den omrörda lösningen kyldes till lO° och titrerades sedan till pH 9,2 med l N vattenhaltig natriumhydroxid (3123 ml). Den basiska lösningenkoncentrerades vid förminskat tryck (l-2 mm Hg, <30°) och den oljiga återstoden triturerades med aceton (5,8 1). Det fasta materialet torkades delvis i vakuum och triturerades sedan med aceton (2,0 l) och eter (2,0 l). Det erhållna 10 15 20 30 7811736-3 7 pulvret torkades vid förminskat tryck över fosfor- pentoxid i 9 dagar vid rumstemperatur varvid man ernöli 272,2 g av den önskade produkten.The stirred solution was cooled to 10 ° and then titrated to pH 9.2 with 1 N aqueous sodium hydroxide (3123 ml). The basic solution was concentrated under reduced pressure (1-2 mm Hg, <30 °) and the oily residue was triturated with acetone (5.8 L). The solid was partially dried in vacuo and then triturated with acetone (2.0 L) and ether (2.0 L). The resulting powder was dried under reduced pressure over phosphorus pentoxide for 9 days at room temperature to give 272.2 g of the desired product.
Beräknat för C6H6NO8P _§_ H N _§_ gg - 4Na - 4,5 H20 16,99 3,56 3,30 7,30 21,68 Funnet l6,76 2,29 3,46 7,31 21,61 Sgektraldataz figß (D20) 6 2,29 (m, 4, -CH2 Q till P+ -CH2 u till ~CH); 4,13 (m, l, -CH) 0ptis§_XšiQQi§fl Observerad Litteratur [a1š5 + 9,44_ (c, 3,743 IuJšS + 1o,3o. (c, 3,798 1 vatten) 1 vatten) Kromatografi: Tunnskiktskromatografi (Cellulosa, Quanta/gram QZF glasplattor) Lösningsmedelssgstem gi-värde l. Etanol-ammoniumhydroxid- Vatten (6:l:3) 0,13 2. n-butanol-ättiksyra- 0,30 vatten (5:2:3) (svansbildninq) 3. Litiumklorid (0,6 M)- etanol~ammoniumhydroxid 0,61 (5:5:l) 4. Etanol-vatten (2:3 O,8L Mängd avsatt som fläckar: ll2 pg Detektering: Phospray(ett kommersiellt renqens, som användes för att göra fosforhaltiga för- eningar synliga).Calculated for C6H6NO8P _§_ HN _§_ gg - 4Na - 4.5 H20 16.99 3.56 3.30 7.30 21.68 Found l6.76 2.29 3.46 7.31 21.61 Sgektraldataz fi gß (D 2 O) δ 2.29 (m, 4, -CH 2 Q to P + -CH 2 u to ~ CH); 4.13 (m, l, -CH) 0ptis§_XšiQQi§ fl Observed Literature [a1š5 + 9.44_ (c, 3,743 IuJšS + 1o, 3o. (C, 3,798 1 water) 1 water) Chromatography: Thin layer chromatography (Cellulose, Quantity / gram QZF glass plates) Solvent system value 1. Ethanol-ammonium hydroxide- Water (6: 1: 3) 0.13 2. n-butanol-acetic acid- 0.30 water (5: 2: 3) (tail formation) 3 Lithium chloride (0.6 M) - ethanol - ammonium hydroxide 0.61 (5: 5: 1) 4. Ethanol-water (2: 3, 0.8 L Amount deposited as stains: ll2 pg Detection: Phospray (a commercial cleanser, which used to make phosphorus-containing compounds visible).
Resultat: Föreningen rör sig såsom en fläck i varje lösningsmedelssystem. TLC för den fria syran frigjørd från tetranatriumsaltet med saltsyra qav neqativt resultat för @np¿r»q|n~ syra vid besprutning med njnhydrin. '7811736-3 10 15 20 30 8 EXEMPEL 2 Dinatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra - 1,1 H29 Tetranatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparagin- syra - 4,5 H20 (VII) (l0,0 g: 0,236 mol) löstes i varm (9o°) isättika (125 mi). ceiite <5 g) tillsattes till den varma grumliga lösningen och olösligt material av- filtrerades. Det klara, svala, mörkgula filtratet späd- des med etanol (300 ml) och den erhållna blandningen omrördes vid rumstemperatur i 30 min. Den utfällda fasta substansenuppsamlades på ett filter, tvättades genom återsuspension i etanol (3 x 300 ml) och eter (1 x 300 ml) och torkades sedan varpå man erhöll 5,7 g (80,8 %) av dinatriumsaltet såsom vitt pulver. Ytter- ligare 5,0 g produkt framställdes på liknande sätt.Result: The compound moves like a spot in every solvent system. TLC for the free acid liberated from the tetrasodium salt with hydrochloric acid gives a negative result for the acid when sprayed with the hydride. 7811736-3 10 15 20 30 8 EXAMPLE 2 The disodium salt of N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid - 1.1 H29 The tetrasodium salt of N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid - 4.5 H 2 O (VII) (10 .0 g: 0.236 mol) was dissolved in hot (90 °) glacial acetic acid (125 ml). ceiite <5 g) was added to the hot cloudy solution and insoluble matter was filtered off. The clear, cool, dark yellow filtrate was diluted with ethanol (300 ml) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitated solid was collected on a filter, washed by resuspension in ethanol (3 x 300 ml) and ether (1 x 300 ml) and then dried to give 5.7 g (80.8%) of the disodium salt as a white powder. An additional 5.0 g of product was prepared in a similar manner.
Det förenade materialet (lO,7 g) förorenat med ättiksyra och etanol (bestämt genom NMR) löstes i vatten (250 ml).The combined material (10.0 g) contaminated with acetic acid and ethanol (determined by NMR) was dissolved in water (250 ml).
Den vattenhaltiga lösningen klarnades genom filtrering och frystorkades. Lyofiliseringsförfarandet upprepades två eller flera gånger och produkten torkades till konstant vikt i vakuum vid 400 över fosforpentoxid - utbyte av analytiskt ren produkt 9,0 g (84,l % utvinning).The aqueous solution was clarified by filtration and lyophilized. The lyophilization process was repeated two or more times and the product was dried to constant weight in vacuo at 400 over phosphorus pentoxide - yield of analytically pure product 9.0 g (84.1% recovery).
Analys Beraknat for C6H8NO8P 2 Na l,l H20 c H N P gg 22,60 3,22 4,39 9,71 l4,42 Funnet 22,68 3,21 4,36 9,62 14,3? Spektraldata: NMR (D20) 5 2,75 (d, 2, J=2o Hz, -CH2 a till P); 2,80 (d, 2, -cs, a tiil -cn); 4,53 (t, 1, -ca) optisk vridning: Observerad [a1š5 + 15,95 (C, 2,ooo 1 vatten) Kromatografi: 10 F* (Il fx) kW 30 35 7811736-3 9 Tunnskiktskromatografi (Cellulosa, Quanta/gram QZF glasplattor) Lösningsmedelssystem ßf-värde l. Litiumklorid (0,6 M)-etanol- ammoniumhydroxid (5:5:l) 0,47 2. Etanol-vatten (2:3) 0,75 3. n-butanol-ättiksyra-vatten (5:2:3) 0,19 Detektering: Phospray (ett kommersiellt sprayreagens, som användes för att göra fosforhaltiga föreningar synliga).Analysis Calculated for C 6 H 8 NO 8 P 2 Na 1.1 H 2 O c H N P gg 22.60 3.22 4.39 9.71 l4.42 Found 22.68 3.21 4.36 9.62 14.3? Spectral data: NMR (D 2 O) δ 2.75 (d, 2, J = 20 Hz, -CH 2 a to P); 2.80 (d, 2, -cs, a to -cn); 4.53 (t, 1, -ca) optical rotation: Observed [a1š5 + 15.95 (C, 2, ooo 1 water) Chromatography: 10 F * (Il fx) kW 30 35 7811736-3 9 Thin layer chromatography (Cellulose, Quanta / gram QZF glass plates) Solvent system ßf-value l. Lithium chloride (0.6 M) -ethanol- ammonium hydroxide (5: 5: l) 0.47 2. Ethanol-water (2: 3) 0.75 3. n- butanol-acetic acid-water (5: 2: 3) 0.19 Detection: Phospray (a commercial spray reagent used to make phosphorus-containing compounds visible).
Resultat: Föreningen rör sig såsom en fläck i vart och ett av lösningsmedelssystemen.Result: The compound moves like a spot in each of the solvent systems.
Eëëëâšëlâ Dinatriumsaltmonohydratet av N-(fosfonoacetyl)-L-aspara- ' 0,1 etanol 2,0 l varm (850) isättika försattes i en portion med ginsyra - 0,3 ättiksyra tetranatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra- tetrahydrat (VII) (214 g; 0,516 mol). blandningen vid 85-900 i 30 min tillsattes Celite (50 g) Efter omröring av och olösligt material avfiltrerades. Det klara mörkgula filtratet kyldes till rumstemperatur och späddes med etanol (4,5 l). Den erhållna blandningen omrördes i 30 min och den utfällda fasta substansen uppsamlades på ett filter. Materialet tvättades genom återsuspension (l x l,2 l) och torkades sedan i vakuum vid 550 över fosforpentoxid varvid man i etanol (2 x 3,5 l) och eter erhöll lll,8 g (63,8 %) analytiskt rent dinatriumsalt. êE2lïâ_ Beräknat för c6H8No8P - 2 Na H2o - 0,3 c2H4o2 - o,1 cznöo lå. _§_ _§L_ _â_ äâ z4,o4 3,50 4,12 9,12 13,53 Funnet 24,19 3,56 4,14 8,96 13,48 *WG-fi Qnzzmafly 10 15 20 25 30 7811736-3 10 Sgektraldata: _1313. (D20) 5 0,92 (t, 0,3, -CH3 av etano1); 1,83 (s, 0,9, -CH3 av ättiksyra);2,55 (d, 2, J = 20 Hz, -CH2 u till PJ; 2,58 (d, 2, -CH2 Q till -CH); 3,33 (q, 0,2, -CH2 av etanol); 4,32 (t, 1, -CH).The disodium salt monohydrate of N- (phosphonoacetyl) -L-aspartame-0.1 ethanol 2.0 l of hot (850) glacial acetic acid was added in one portion with ginsic acid - 0.3 acetic acid the tetrasodium salt of N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid tetrahydrate (VII) (214 g; 0.516 mol). the mixture at 85-900 for 30 minutes, Celite (50 g) was added. After stirring and insoluble matter was filtered off. The clear dark yellow filtrate was cooled to room temperature and diluted with ethanol (4.5 L). The resulting mixture was stirred for 30 minutes and the precipitated solid was collected on a filter. The material was washed by resuspension (1 x 1.2 l) and then dried in vacuo at 550 over phosphorus pentoxide to give 11.8 g (63.8%) of analytically pure disodium salt in ethanol (2 x 3.5 l) and ether. êE2lïâ_ Calculated for c6H8No8P - 2 Na H2o - 0.3 c2H4o2 - 0, 1 cznöo lay. _§_ _§L_ _â_ äâ z4, o4 3.50 4.12 4.12 13.53 Found 24.19 3.56 4.14 8.96 13.48 * WG-fi Qnzzma fl y 10 15 20 25 30 7811736 -3 10 Sectoral data: _1313. (D 2 O) δ 0.92 (t, 0.3, -CH 3 of ethanol); 1.83 (s, 0.9, -CH 3 of acetic acid); 2.55 (d, 2, J = 20 Hz, -CH 2 u to PJ; 2.58 (d, 2, -CH 2 Q to -CH) 3.33 (q, 0.2, -CH 2 of ethanol); 4.32 (t, 1, -CH).
Ogtisk vridninq: Observerad [alšz + 15,31 (c, 2,103 i vatten) Kromatografi: Tunnskiktskromatografi Cellulosa, Quanta/gram QQF glasplattor) Lösningsmedelssystem ßf-värde 1. Litiumklorid (0,6 M)-etanol- amoniumhydroxid (5:5:1) 0,54 2. Etanol-vatten (2:3) 0,69 3. Etanol-ammoniumhydroxid-vatten 0,18 (6:l:3) (utsträckt) 4. n-butanol-ättiksyra-vatten 0,20 (5:2:3) (svansbildning) Detektering: Phospray (ett kommersiellt sprayreagens, som användes för att göra fosforhaltiga föreningar synliga).Ogtic twist: Observed [alšz + 15.31 (c, 2,103 in water) Chromatography: Thin layer chromatography Cellulose, Quanta / gram QQF glass plates) Solvent system ßf-value 1. Lithium chloride (0.6 M) -ethanol-ammonium hydroxide (5: 5: 1) 0.54 2. Ethanol-water (2: 3) 0.69 3. Ethanol-ammonium hydroxide-water 0.18 (6: 1: 3) (extended) 4. n-butanol-acetic acid-water 0.20 (5: 2: 3) (tail formation) Detection: Phospray (a commercial spray reagent used to make phosphorus-containing compounds visible).
Resultat: Föreningen rör sig såsom en fläck i vart och ett av lösningsmedelssystemen.Result: The compound moves like a spot in each of the solvent systems.
EXEMPEL 4 Dinatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaqinsyra- 0,1 etanol Tetranatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparag1n~ syra - 4,5 H20 (VII) (7l6,8 g; 1,690 mol) tillsattes i en portion till varm (950) isättika (7,0 1). Blandningen omrördes vid 90-950 i 45 min varefter Celite (250 g)- monohvdrat - 0,3 ättiksyra - tillsattes. Efter omröring av den varma (90~95°) bland- ningen i 20 min uppsamlades olösligt material på ett filter och tvättades med ättiksyra (0,5 1). Det klara mörkoranga filtratet kyldes till rumstemperatur och späddes med etanol (l6,l 1). Den erhållna blandningen " ' '“'~-«~»--fv-_,.__ 10 15 20 25 35 7811736-3 ll omrördes i 1 h och det utfällda fasta materialet app- samlades pâ ett filter. Materialet suspenderades 1 etanol (7,5 1) och suspensionen omrördes kraftigt i 3 h.EXAMPLE 4 The disodium salt of N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid 0.1 ethanol The tetrasodium salt of N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid - 4.5 H 2 O (VII) (71,68 g; 1.690 mol) was added in one serving of hot (950) glacial acetic acid (7.0 L). The mixture was stirred at 90-950 for 45 minutes after which Celite (250 g) - monohydrate - 0.3 acetic acid - was added. After stirring the hot (90 ~ 95 °) mixture for 20 minutes, insoluble matter was collected on a filter and washed with acetic acid (0.5 L). The clear dark orange filtrate was cooled to room temperature and diluted with ethanol (16.1 L). The resulting mixture was stirred for 1 hour and the precipitated solid was collected on a filter. The material was suspended in ethanol. (7.5 L) and the suspension was stirred vigorously for 3 hours.
Det fasta materialet uppsamlades på ett filter och tvättades sedan på samma sätt som ovan med etanol (2 x 7,5 1) och eter (1 x 7,5 1). Materialet torkades i vakuum vid 50-550 över fosforpentoxid varvid man erhöll 426,5 g (74,3 %) analytiskt rent dinatriumsalt. êïliëyi Beräknat för C6H8N08P - 2 Na . H20 . 0,3 C2H402 0,1 C2H60 __C__ JL JL J; Nä 24,04 3,50 4,12 9,12 13,53 Funnet 24,35 3,46 4,19 8,78 13,44 ëgeätgaldataz §MB (D20) ö 0,98 (t, 0,3, -CH3 av etanol); 1,88 (s, 0,9 ~CH3 av ättiksyra); 2,61 (d, 2, J = 20 Hz, -CH2 Q till P); 2,63 (d, 2, -CH2 a till -CH); 3,44 (q, 0,2, -CH2 av etanol); 4,36 (t, 1, -CH) QEti§§_yridnin3: Observerad [aïšz + 14,86 (c, 1,998 i vatten) šromatografi: Éunnskiktskromatografi (Cellulosa, Quanta/gram QZF glasplattor) Lösningsmedelssvstem ßfïyërde l. Litiumklorid (0,6 M)~etanol- ammoniumhydroxid (5:5:l) 0,60 2. Etanol~vatten (2:3) 0,78 3. Etano1~ammoniumhydroxid~vatten (6:l:3) 0,19 4. n~butanol-ättiksyra-vatten 0,22 (5:2:3) (utsträckt) Mängd utsatt som fläckar: 80 pg 7811736-3 10 15 20 25 30 35 12 Detektering: Phospray (ett kommersiellt sprayreagens, som användes för att göra fosforhaltiga föreningar synliga).The solid was collected on a filter and then washed in the same manner as above with ethanol (2 x 7.5 L) and ether (1 x 7.5 L). The material was dried in vacuo at 50-550 over phosphorus pentoxide to give 426.5 g (74.3%) of analytically pure disodium salt. êïliëyi Calculated for C6H8NO8P - 2 Na. H20. 0.3 C2H402 0.1 C2H60 __C__ JL JL J; Nä 24.04 3.50 4.12 9.12 13.53 Found 24.35 3.46 4.19 8.78 13.44 ëgeätgaldataz §MB (D20) ö 0.98 (t, 0.3, - CH3 of ethanol); 1.88 (s, 0.9 ~ CH 3 of acetic acid); 2.61 (d, 2, J = 20 Hz, -CH 2 Q to P); 2.63 (d, 2, -CH 2 a to -CH); 3.44 (q, 0.2, -CH 2 of ethanol); 4.36 (t, 1, -CH) QEti§§_yridnin3: Observed [aïšz + 14.86 (c, 1.998 in water) chromatography: Single layer chromatography (Cellulose, Quanta / gram QZF glass plates) Solvent system ßfïyërde l. Lithium chloride (0, 6 M) -ethanol-ammonium hydroxide (5: 5: 1) 0.60 2. Ethanol-water (2: 3) 0.78 3. Ethanol-ammonium hydroxide-water (6: 1: 3) 0.19 4. n ~ butanol-acetic acid-water 0.22 (5: 2: 3) (extended) Amount exposed as stains: 80 pg 7811736-3 10 15 20 25 30 35 12 Detection: Phospray (a commercial spray reagent used to make phosphorus-containing compounds visible).
Resultat: Föreningen rör sig såsom en fläck i vart och ett av lösningsmedelssystemen.Result: The compound moves like a spot in each of the solvent systems.
N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra-dibensylester, N,N'-dibensyletylendiaminsalt (XII) En kyld (5°) omrörd lösning av dibensylestern av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra (IV) (2449 g; 5,625 mol) i metylenklorid (9,5 l) försattes droppvis med N,N'-di- bensyletylendiamin(l488 g; 6,191 mol) löst i metylen- klorid (l,65 l) under 3,0 h. Temperaturen hölls under 150 under tillsatsen. När man hade tagit bort kylbadet omrördes reaktionslösningen.vid rumstemperatur i 16 h och koncentrerades sedan i vakuum till en olja. Åter- stoden löstes i aceton (5,0 l) och lösningen lagrades över natten (18 h) vid rumstemperatur. Ett finfördelat vitt fast material, som hade utfällts ur lösningen, avfiltrerades och därefter indunstades filtratet vid förminskat tryck. Det råa materialet löstes i etylacetat (l2,0 l). Den organiska lösningen tvättades med vatten (3 x 3,5 l), torkades över magnesiumsulfat, omrördes med Norit A (125 g) i 45 min och rotationsindunstades (spin-evaporated) i vakuum. Återstoden ("glaset“) tri- turerades till ett pulver genom kraftig omröring med eter-petroleumeter (kp 30-600) (5,0 1; 7,0 1). Den fasta produkten uppsamlades på ett filter och torkades varvid man erhöll 1609 g av det beigefärgade saltet, smp >300°.N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid dibenzyl ester, N, N'-dibenzylethylenediamine salt (XII) A cooled (5 °) stirred solution of the dibenzyl ester of N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid (IV) (2449 g; 5.625 mol; ) in methylene chloride (9.5 l) was added dropwise with N, N'-dibenzylethylenediamine (148 g; 6.191 mol) dissolved in methylene chloride (1.65 l) for 3.0 hours. The temperature was kept below 150 during the addition . After removing the cooling bath, the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours and then concentrated in vacuo to an oil. The residue was dissolved in acetone (5.0 L) and the solution was stored overnight (18 hours) at room temperature. A finely divided white solid which had precipitated out of solution was filtered off and then the filtrate was evaporated under reduced pressure. The crude material was dissolved in ethyl acetate (1.2.0 L). The organic solution was washed with water (3 x 3.5 L), dried over magnesium sulfate, stirred with Norit A (125 g) for 45 minutes and spin evaporated in vacuo. The residue ("glass") was triturated to a powder by vigorous stirring with ether-petroleum ether (b.p. 30-600) (5.0 L; 7.0 L). The solid product was collected on a filter and dried to give 1609 g of the beige salt, mp> 300 °.
En ytterligare reaktion genomfördes på liknande sätt och man erhöll totalt 2308,5 g av (XII) som var lämplig för ytterligare omvandling.An additional reaction was carried out in a similar manner to give a total of 2308.5 g of (XII) which was suitable for further conversion.
Tetranatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaqinsyra (V) En kyld (140) omrörd lösning av natriumhydroxid (240 g; 6,00 mol) i vatten (7,8 l) försattes portionsvis med väl pulvriserat N,N'-dibensyletylendiaminsalt av N"(fosfonoacctyl)-L-asparaginsyra~dibonsylvstor (XII) (675,7 g) under 5 min. Reaktionsblandningen omrördes Pomiifëuimiwsi" 10 20 Fu KI! 30 7811736-3 13 vid 1o-15° i 6 n, celite (250 q) tillsattes een därefter avfiltrerades olösligt material. Filtratet extraherades med metylenklorid (2 x 1,5 1) och eter (1 x 1,5 1) och koncentrerades sedan i vakuum (<40°; 3-5 mm Hg). Den vattenhaltiga lösningen (3,8 1) klarnades genom filtre- ring och späddes med etanol (l3,5 1) vilket ledde till att en olja utfälldes. Då det hela fått stå i 18 h vid rumstemperatur avlägsnades den vattenhaltiga etanol- lösningen och lämnade 600 ml rå (V) såsom en orange olja.The tetrasodium salt of N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid (V) A cooled (140) stirred solution of sodium hydroxide (240 g; 6.00 mol) in water (7.8 l) was added portionwise with well-powdered N, N'- dibenzylethylenediamine salt of N "(phosphonoactyl) -L-aspartic acid-dibonylsaturate (XII) (675.7 g) for 5 minutes. The reaction mixture was stirred Pomiifëuimiwsi" 10 20 KI! At 10 DEG-15 DEG C. for 6 n, celite (250 g), an insoluble material was then filtered off. The filtrate was extracted with methylene chloride (2 x 1.5 L) and ether (1 x 1.5 L) and then concentrated in vacuo (<40 °; 3-5 mm Hg). The aqueous solution (3.8 L) was clarified by filtration and diluted with ethanol (13.5 L) which led to the precipitation of an oil. When the whole was allowed to stand for 18 hours at room temperature, the aqueous ethanol solution was removed, leaving 600 ml of crude (V) as an orange oil.
Ytterligare hydrolyser genomfördes på liknande sätt varvid man erhöll totalt 1350 ml olja lämplig för ytter- ligare omvandling.Additional hydrolyses were performed in a similar manner to give a total of 1350 ml of oil suitable for further conversion.
Dinatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparagínsyra 0,2 H2 Tetranatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)~L-asparagin- syra (V) (1350 ml olja) löstes i isättika (6,5 1) vid rumstemperatur. Den oranga lösningen omrördes i 30 min, 0 - 0,2 natriumacetat - 0,4 ättiksyra - 0,15 etanol klarnades genom filtrering och späddessedan med etanol (l8,0 1). Den erhållna blandningen omrördes i 1 h och lösningsmedlet avlägsnades med filter. Det fasta mate- rialet suspenderades i etanol (10,5 1) och blandningen omskakades kraftigt i 1 h. Etanolen avdrogs på angivet sätt och materialet tvättades ytterligare 2 ggr med etanol (l0,5 1 sedan 6,0 1). Det fasta materialet upp- samlades på tre filter i kvävgasatmosfär, tvättades med (2 x 1,0 1/tratt) rotationsindunstning vid förminskat tryck (30-450; eter torkades sedan partiellt genom vatten- sug sedan 3-5 mm Hg). Det fasta materialet i form av klumpar pulvriserades omsorgsfullt i kvävgasatmosfär och torkades sedan i vakuum över fosforpentoxid (33,5 h vid rumstemperatur och 12,5 h vid 500) varvid man erhöll 945,1 g analytiskt ren önskad produkt.The disodium salt of N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid 0.2 H2 The tetrasodium salt of N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid (V) (1350 ml oil) was dissolved in glacial acetic acid (6.5 L) at room temperature. The orange solution was stirred for 30 minutes, 0 - 0.2 sodium acetate - 0.4 acetic acid - 0.15 ethanol was clarified by filtration and diluted with ethanol (18.0 l). The resulting mixture was stirred for 1 hour and the solvent was removed with a filter. The solid was suspended in ethanol (10.5 L) and the mixture was shaken vigorously for 1 hour. The ethanol was evaporated as indicated and the material was washed 2 more times with ethanol (10.5 L then 6.0 L). The solid was collected on three filters in a nitrogen atmosphere, washed with (2 x 1.0 1 / funnel) rotary evaporation under reduced pressure (30-450; ether was then partially dried by suction then 3-5 mm Hg). The solid in the form of lumps was carefully pulverized in a nitrogen atmosphere and then dried in vacuo over phosphorus pentoxide (33.5 hours at room temperature and 12.5 hours at 500 DEG C.) to give 945.1 g of analytically pure desired product.
Analye Beräknat för C6H8N08P 2 Na - 0,2 H20 - 0,2 C2H3O2Na _ 0,4 c2n4o2 - o,5 cznöo __C._ .JL _11. JL _1113.. 25,74 3,31 4,00 8,85 14,45 funnet 25,55 3,35 4,06 9,19 14,30 10 15 20 25 30 35 7811736-3 Sgektraldata: NMR (D20) ö 0,89 (t, 0,45, -CH3 av etanol); 1,78 (s, 1,8, -CH3 av acetat + ättiksyra); 2,54 (d, 2, -CH2 d till -CHJ; 2,54 (d, 2,J= 20,3 Hz, -cH2 <1 till P); 3,36 (q, 0,30, -CH2 av etanol); 4,28 (t, l, -CH).Analyte Calculated for C6H8NO8P 2 Na - 0.2 H2O - 0.2 C2H3O2Na _ 0.4 c2n4o2 - 0.5 cznöo __C._ .JL _11. JL _1113 .. 25.74 3.31 4.00 8.85 14.45 Found 25.55 3.35 4.06 9.19 14.30 10 15 20 25 30 35 7811736-3 Sectoral data: NMR (D 2 O) δ 0.89 (t, 0.45, -CH 3 of ethanol); 1.78 (s, 1.8, -CH 3 of acetate + acetic acid); 2.54 (d, 2, -CH 2 d to -CH 2; 2.54 (d, 2, J = 20.3 Hz, -cH 2 <1 to P); 3.36 (q, 0.30, -CH 2 of ethanol); 4.28 (t, 1, -CH).
Ogtisk vridning: Observerad [øuåz + 16,39 (c, 1,885 i vatten) Kromatografi: Tunnskiktskromatografi (Cellulosa, Quanta/gram QZF glasplattor) Lösnincsmedelssvstem gi-värde l. Litiumklorid (0,6 M)-etanol- ammoniumhydroxid (5:5:l) 0,64' 2. Etanol-vatten (2:3) 0,78 3. Etano1-ammoniumhydroxid-vatten utsträckt (6:l:3) 0,24 4. n-butanol-ättiksyra-vatten svansbildning (5:2:3) O,28 Detektering: Phospray (ett kommersiellt sprayreagens, som användes för att göra fosforhaltiga föreningar synligal Resultat: Föreningen rör sig såsom en fläck i vart och ett av lösningsmedelssystemen.Ogtic rotation: Observed [øuåz + 16.39 (c, 1.885 in water) Chromatography: Thin layer chromatography (Cellulose, Quanta / gram QZF glass plates) Solvent system gi value l. Lithium chloride (0.6 M) -ethanol- ammonium hydroxide (5: 5 : l) 0.64 '2. Ethanol-water (2: 3) 0.78 3. Ethanol-ammonium hydroxide-water elongated (6: 1: 3) 0.24 4. n-butanol-acetic acid-water tail formation (5 : 2: 3) 0, 28 Detection: Phospray (a commercial spray reagent used to make phosphorus-containing compounds visible Result: The compound moves like a spot in each of the solvent systems.
EXEMPEL 6 Dibensylester av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra (IV) En kyld (lO°) omrörd suspension av L-asparaginsyra- dibensylester-p-toluensulfonat (I) (5785 g; 11,91 mol) i torr dioxan (30,0 l) försattes med trietylamin (3238 g; 32,00 mol) i en portion. Den bildade lösningen omrördes i l h och därefter tillsattes droppvis fosfonoacetyl- klorid (IIï) (2236 g; l4,ll mol) löst i torr dioxan (5,5 l) under 3 h. Temperaturen hölls under 300 under tillsatsen.EXAMPLE 6 Dibenzyl ester of N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid (IV) A cooled (10 °) stirred suspension of L-aspartic acid dibenzyl ester p-toluenesulfonate (I) (5785 g; 11.91 mol) in dry dioxane ( 30.0 l) was added with triethylamine (3238 g; 32.00 mol) in one portion. The resulting solution was stirred for 1 hour and then phosphonoacetyl chloride (IIi) (2236 g; 14.1 mol) dissolved in dry dioxane (5.5 l) was added dropwise over 3 hours. The temperature was kept below 300 during the addition.
Man avlägsnade det kylande badet och reaktionsblandningen omrördes i l h. Olösligt material avfiltrerades och tvättades med dioxan (l2,0 1). Filtratet koncentrerades i vakuum och den oljiga återstoden löstes i metylenklorid 10 15 20 25 30 '?811736'^3 15 (64,0 l). Den organiska lösningen tvättades med vatten (6 x 19,0 1), torkades över natriumsulfat och íörångades sedan vid förminskat tryck till en volym på 5,0 1.The cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred for 1 hour. Insoluble material was filtered off and washed with dioxane (1.2.0 l). The filtrate was concentrated in vacuo and the oily residue was dissolved in methylene chloride (64.0 L). The organic solution was washed with water (6 x 19.0 L), dried over sodium sulfate and then evaporated under reduced pressure to a volume of 5.0 L.
Tetranatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)~L-asparaginsyra GH En kyld (150) omrörd lösning av natriumhydroxid (1323 g; 33,08 mol) i vatten (43,0 1) försattes med 2,4 1 av den angivna framställda metylenkloridlösningen av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra-dibensylestern (IV) (2,4 1 = 2400 g; 5,512 mol) i en portion. Reaktions- blandningen omrördes vid 10-150 i 8 h, Celite (825 g) tillsattes och olösligt material avfiltrerades (600 g Celite~dyna). Filtratet extraherades med metylenklorid (2 X 9,0 1) och eter (l x 9,0 l). Den vattenhaltiga lösningen förenades med lösningen från en identisk kör- ning och det hela koncentrerades i vakuum ( 350; 3-5 mm Hg).The tetrasodium salt of N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid GH A cooled (150) stirred solution of sodium hydroxide (1323 g; 33.08 mol) in water (43.0 l) was added with 2.4 l of the indicated prepared methylene chloride solution of The N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid dibenzyl ester (IV) (2.4 L = 2400 g; 5.512 mol) in one portion. The reaction mixture was stirred at 10-150 for 8 hours, Celite (825 g) was added and insoluble matter was filtered off (600 g Celite pad). The filtrate was extracted with methylene chloride (2 x 9.0 L) and ether (1 x 9.0 L). The aqueous solution was combined with the solution from an identical run and the whole was concentrated in vacuo (350; 3-5 mm Hg).
Lösningen (25,0 l) klarnades genom filtrering (400 g Celite-dyna) och späddes med etanol (88,0 l), vilket ledde till utfällning av en olja. Då det hela fått stå i 7,5 h vid rumstemperatur avlägsnades den vattenhaltiga etanollösningen och lämnade 4,4 1 rå (V) i form av en orange olja. Ytterligare 6695 g (IV) hydrolyserades på liknande sätt varvid man erhöll totalt 9,98 l olja som var lämplig för ytterligare omvandling.The solution (25.0 L) was clarified by filtration (400 g Celite pad) and diluted with ethanol (88.0 L), which led to the precipitation of an oil. When the whole was allowed to stand for 7.5 hours at room temperature, the aqueous ethanol solution was removed, leaving 4.4 l of crude (V) as an orange oil. An additional 6695 g (IV) was similarly hydrolyzed to give a total of 9.98 liters of oil suitable for further conversion.
Dinatriumsaltet av N~(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra Tetranatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparagin- syra (V) (4,4 l olja) löstes i isättika (l4,0 1) vid rumstemperatur. Den oranga lösningen omrördes i 1 h, klarnades genom filtrering, späddes sedan med etanol (44,0 1). Den erhållna blandningen omrördes i 1,5 h, lösningsmedlet avlägsnades med filter. Den fasta substansen suspenderades i etanol (30,0 1) och bland- ningen omrördes kraftigt i 2 h. Etanolen avlägsnades på angivet sätt och materialet tvättades genom att man âtersuspenderade det i etanol (2 x 30,0 1) och eter (l x 14,0 1). Detfasta materialet uppsamlades på två filter i kväveatmosfär varefter man torkade partiellt genom rotationsindunstning i vakuum (30-450; sugtryck därefter 3-5 mm Hg). Ytterligare 2,93 l olja (V) bringades a» ,_ .,.f---~J_^ 7811736-3 10 15 20 25 30 35 16 reagera på liknande sätt. Det förenade materialet, som förelåg i form av klumpar, pulvriserades omsorgsfullt i kvävgasatmosfär och torkades sedan i vakuum över fos- forpentoxid (40 h vid rumstemperatur och 17 h vid 45-500) till 4562,5 g av ett ljusgult pulver. NMR~spektrum och elementaranalys av detta material avslöjade närvaron av natriumacetat (0,1 mol), ättiksyra (0,5 mol) och etanol (O,l5 mol). 2000 g av denna produkt tillsattes portionsvis till ll,5 1 kraftigt omrörd isättika under 20 min. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i l h och lösningen klarnades sedan genom filtrering. Filtratet späddes med etanol (26,0 l) och den erhållna blandningen omrördes i 2 h. Lösningsmedlet avlägsnades (filter) och den fasta substansen tvättades 2 ggr genom att man återsuspenderade den i etanol (7,0 l sedan 15,0 l) uppsamlade materialet på ett filter och torkade genom rotationsindunstning vid förminskat tryck. Den vita fasta substansen (1989 g) fastställdes innehålla (genom NHR) ättiksyra (l,25 mol) och etanol (O,24 mol). 1974 g av materialet löstes i vatten (4,0 l) och den vatten- haltiga lösningen späddes med etanol (l6,0 1). Den erhållna blandningen omrördes i 30 min och den utfällda oljan fick sjunka. Den vattenhaltiga etanollösningen avlägsnades och oljan tvättades l gång med etanol (3,5 1).The disodium salt of N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid The tetrasodium salt of N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid (V) (4.4 l oil) was dissolved in glacial acetic acid (1.4.0 L) at room temperature. The orange solution was stirred for 1 hour, clarified by filtration, then diluted with ethanol (44.0 L). The resulting mixture was stirred for 1.5 hours, the solvent was removed with a filter. The solid was suspended in ethanol (30.0 L) and the mixture was stirred vigorously for 2 hours. The ethanol was removed as indicated and the material was washed by resuspending it in ethanol (2 x 30.0 L) and ether (1 x 14 , 0 1). The solid was collected on two filters in a nitrogen atmosphere and then partially dried by rotary evaporation in vacuo (30-450; suction pressure then 3-5 mm Hg). An additional 2.93 liters of oil (V) was reacted in a similar manner. The combined material, which was in the form of lumps, was carefully pulverized in a nitrogen atmosphere and then dried in vacuo over phosphorus pentoxide (40 hours at room temperature and 17 hours at 45-500) to 4562.5 g of a light yellow powder. NMR spectrum and elemental analysis of this material revealed the presence of sodium acetate (0.1 mol), acetic acid (0.5 mol) and ethanol (0.5 mol). 2000 g of this product were added portionwise to 11.5 l of vigorously stirred glacial acetic acid for 20 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and the solution was then clarified by filtration. The filtrate was diluted with ethanol (26.0 L) and the resulting mixture was stirred for 2 hours. The solvent was removed (filter) and the solid was washed twice by resuspending it in ethanol (7.0 L then 15.0 L). the material on a filter and dried by rotary evaporation under reduced pressure. The white solid (1989 g) was determined to contain (by NHR) acetic acid (1.25 mol) and ethanol (0.24 mol). 1974 g of the material was dissolved in water (4.0 l) and the aqueous solution was diluted with ethanol (16.0 l). The resulting mixture was stirred for 30 minutes and the precipitated oil was allowed to sink. The aqueous ethanol solution was removed and the oil was washed once with ethanol (3.5 L).
Detta material, som innehöll ättiksyra (0,03 mol) och etanol (0,8 mol) enligt NMR,löstes i vatten (32,0 1).This material, which contained acetic acid (0.03 mol) and ethanol (0.8 mol) by NMR, was dissolved in water (32.0 l).
Vattenlösningen klarnades genom filtrering och frys- torkades sedan, varvid man erhöll l5l2,4 g utflockat, gult fast material.The aqueous solution was clarified by filtration and then lyophilized to give 152.4 g of flocculated yellow solid.
Analys Beräknat för C6H6NO8P . 2 Na . H20 . 0,03 C2H4O2 . 0,35 CZHG __C__ JL _N_ __P_ Na _ 24,23 3, 8 4,18 9,24 13,72 Funnet 24,39 ,56 4,15 9,03 13,44 Spektraldata: ägg (D20) 10 7811736-3 17 Ö l,l9 (t, -CH3 2,83 (a, 2, J = zo Hz, -cnz a t111 m; 2,87 (a, z, -cn2 a 11111 -cnn 3,67 (q, l-cnz av ecanon; 4,61 (t, 1, wa).Analysis Calculated for C6H6NO8P. 2 Na. H20. 0.03 C2H4O2. 0.35 CZHG __C__ JL _N_ __P_ Na _ 24.23 3, 8 4.18 9.24 13.72 Found 24.39, 56 4.15 9.03 13.44 Spectral data: eggs (D20) 10 7811736-3 17 Ö l, l9 (t, -CH3 2.83 (a, 2, J = zo Hz, -cnz a t111 m; 2.87 (a, z, -cn2 a 11111 -cnn 3.67 (q, l -cnz of ecanone; 4.61 (t, 1, wa).
Ogtisämvridningí av etanol); 2,ll (s, -CH3 av ättiksyra); Observerad [alšz + 14,68 (c, 1,873 i vatten). ÉEQÉÉÉQSEÉÉÅ* Eunnskiktskromatoqrafi (Cellulosa, Quanta/gram QZF glasplattor) Eösningsmegglâåygtem gi-värde l. Litiumklorid (0,6 M)-etanol~ anmoniumhydroxid (5:5:l) 0,66 2. Etanol~vatten (2:3) 0,83 3. Etanol-ammoniumhydroxid-vatten (utsträckt) (6:l:3) 0,31 4. n-butanol-ättiksyra-vatten (5:2:3) 0,28 Detektering: Phospray (ett kommersiellt sprayreagens, som användes för att göra fosforhaltiga föreningar synliga).Oxygen distortion of ethanol); 2,11 (s, -CH3 of acetic acid); Observed [alšz + 14.68 (c, 1.873 in water). ÉEQÉÉÉQSEÉÉÅ * Single layer chromatography (Cellulose, Quanta / gram QZF glass plates) Solution glass solution value l. Lithium chloride (0.6 M) -ethanol ~ ammonium hydroxide (5: 5: 1) 0.66 2. Ethanol ~ water (2: 3) 0 , 83 3. Ethanol-ammonium hydroxide-water (elongated) (6: 1: 3) 0.31 4. n-butanol-acetic acid-water (5: 2: 3) 0.28 Detection: Phospray (a commercial spray reagent, which used to make phosphorus-containing compounds visible).
Resultat: Föreningen rör sig såsom en fläck i vart och ett A? lösnin¶smwdtisflyst«nMn.Result: The compound moves like a spot in each A? lausnin¶smwdtis fl yst «nMn.
Ytterligare processförbättrinqar är att CyklcHexy'- aminammoniumsaltet hydrolyseras direkt till tetrn~ natrium~PALA. Härigenom eliminerar man behovet av att frigöra dibensyl-PALA från aminsaltet före hydrolysen.Further process improvements are that the CyclHexy 'amine ammonium salt is hydrolyzed directly to tetra sodium PALA. This eliminates the need to release dibenzyl-PALA from the amine salt prior to hydrolysis.
Av avgörande betydelse är att den volym vatten, som erfordras för hydrolysen, har minskats med 63 % jämfört med vad som erfordras vid det ursprungliga syntesarbetet.Of crucial importance is that the volume of water required for the hydrolysis has been reduced by 63% compared to what is required in the original synthesis work.
Detta tillåter naturligtvis att körningar i större skala kan göras med utrustning av samma storlek. I laboratorie- skala med flaskor på högst 50 l har denna metod använts för framställning av dinatrium-PALA i ca 2 kg satser, Med alla de beskrivna modifikationerna har man med framgång genomfört en körning med 189 och 379 liter "Pfaudler“.I full skala kan ca 15 kg av det önskade 10 20 25 30 7811736-3 l8 materialet framställas per körning med utrustning av denna storlek. Såsom processen f n är utvecklad är den begränsad endast av utrustningens storlek.This of course allows larger-scale runs to be made with equipment of the same size. In a laboratory scale with bottles of not more than 50 l, this method has been used for the production of disodium-PALA in about 2 kg batches. With all the described modifications, a run with 189 and 379 liters of "Pfaudler" has been successfully carried out. about 15 kg of the desired material can be produced per run with equipment of this size.As the process is currently developed, it is limited only by the size of the equipment.
Med föreliggande metoder har renheten hos det önskade dinatrium-PALA-materialet ökats till en nivå, som är tillfredsställande för parenteraladministrering i en vehikel för behandling av humancancer, särskilt för undersökningsändamâl i stor skala. Detta kunde åstad- kommas genom att man (l) fullständigt eliminerade ättiksyra och natriumacetat genom utfällning i tur- bulent ström, och (2) isolerade dibensyl-PALA-såsom cyklohexylaminammoniumsaltet. Därtill har förfarandet optimerats för att det lättare skall kunna genomföras i stor skala och problemen med processmanipulationer har lösts.With the present methods, the purity of the desired disodium-PALA material has been increased to a level satisfactory for parenteral administration in a human cancer treatment vehicle, especially for large scale screening purposes. This could be accomplished by (1) completely eliminating acetic acid and sodium acetate by precipitation in a turbulent stream, and (2) isolating dibenzyl-PALA as the cyclohexylamine ammonium salt. In addition, the method has been optimized to make it easier to carry out on a large scale and the problems with process manipulations have been solved.
EXEMPEL 7 Fosfonoacetylklorid (III) En omrörd blandning av fosfonoättiksyra (II) (2000 g; l4,28 mol), N,N-dimetylformamid (208,8 g; 2,856 mol) och dioxan (7,l5 1) försattes droppvis med tionylklorid (3568 g; 29,99 mol) under 1,5 h. Temperaturen hölls under 300 under tillsatsen. Den erhållna lösningen upp- värmdes vid 450 i 2,5 h och kyldes sedan till 50.EXAMPLE 7 Phosphonoacetyl Chloride (III) A stirred mixture of phosphonoacetic acid (II) (2000 g; 14.28 mol), N, N-dimethylformamide (208.8 g; 2.856 mol) and dioxane (7.15 l) was added dropwise with thionyl chloride. (3568 g; 29.99 mol) for 1.5 hours. The temperature was maintained below 300 during the addition. The resulting solution was heated at 450 for 2.5 hours and then cooled to 50.
Vatten (283 ml; l5,7 mol) löst i dioxan (2,5 l) till- sattes sedan droppvis under en period på 2 h. Tempera- turen hölls under lO° under tillsatsen. Denna lösning av syraklorid (III) omrördes vid 5-100 under 40 min och användes sedan i följande reaktion utan ytterligare modifikation. En andra klorering genomfördes samtidigt under samma betingelser med identiska reaktantmängder.Water (283 ml; 15.7 mol) dissolved in dioxane (2.5 l) was then added dropwise over a period of 2 hours. The temperature was kept below 10 ° during the addition. This solution of acid chloride (III) was stirred at 5-100 for 40 minutes and then used in the following reaction without further modification. A second chlorination was performed simultaneously under the same conditions with identical amounts of reactant.
N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyradibensylester (IV) En omrörd suspension av dibensylester-p-toluen- sulfonat-L-asparaginsyra (I) (4625 g; 9,525 mol) i dioxan (20,0 l) kyldes till 150 och därefter tillsattes trietylamin (4820 g; 47,63 mol) i en tunn ström under 10 k) U? 30 35 7811736-3 19 l h. Den erhållna lösningen omrördes i 20 min och där- efter tillsattes droppvis den angivna lösningen av fosfonoacetylklorid (III) framställd av 14,28 mol av motsvarande syra, droppvis under en period på 5 h.N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid dibenzyl ester (IV) A stirred suspension of dibenzyl ester-p-toluenesulfonate-L-aspartic acid (I) (4625 g; 9.525 mol) in dioxane (20.0 l) was cooled to 150 and then triethylamine (4820 g; 47.63 mol) was added in a thin stream under 10 k) U? The resulting solution was stirred for 20 minutes and then the indicated solution of phosphonoacetyl chloride (III) prepared from 14.28 moles of the corresponding acid was added dropwise over a period of 5 hours.
Temperaturen hölls under 200 under tillsatsen. Ytter- ligare trietylamin (ll62 g; ll,48 mol) tillsattes och reaktionsblandningen omrördes i l h. När blandningen stått i 8 h vid rumstemperaturspäddes den med aceton (5,5 1), omrördes i 15 min och därefter uppsamlades olösligt material på ett filter och tvättades med dioxan (l0,0 l). En andra reaktion genomfördes samtidigt under samma betingelser och man använde identiska mängder material. Filtraten från de båda körningarna kombine- rades och rotationsindunstades i vakuum. Återstoden (orange, viskös olja) löstes i metylenklorid (ll0,0 1) och den organiska lösningen tvättades försiktigt med vatten (6 X 30,0 l). Då lösningen torkats över natrium- snlfat (ll,3 kg) och magnesiumsulfat (2,3 kg) avfil- trerades olösligt material (Celite-dyna) och filtratet indunstades i vakuum till konstant vikt, utbyte av di- bensyl-PALA (IV) 7970 g (96,l %). Denna gula viskösa olja var lämplig för ytterligare omvandling.The temperature was kept below 200 during the addition. Additional triethylamine (1162 g; 11.48 mol) was added and the reaction mixture was stirred for 1 hour. When the mixture was left at room temperature for 8 hours, it was diluted with acetone (5.5 L), stirred for 15 minutes and then insoluble matter was collected on a filter. and washed with dioxane (10.0 L). A second reaction was performed simultaneously under the same conditions and identical amounts of material were used. The filtrates from the two runs were combined and rotary evaporated in vacuo. The residue (orange, viscous oil) was dissolved in methylene chloride (110.0 L) and the organic solution was washed gently with water (6 x 30.0 L). When the solution was dried over sodium sulfate (11, 3 kg) and magnesium sulfate (2.3 kg), insoluble matter (Celite-dyna) was filtered off and the filtrate was evaporated in vacuo to constant weight, yielding dibenzyl-PALA (IV) 7970 g (96.1%). This yellow viscous oil was suitable for further conversion.
Cyklohexvlaminsalt av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra- SÉÉRí-lflšlåiååâš Cyklohexylamin (l8l5 g; 18,30 mol) tillsattes dropp- vis till en kall (70) omrörd lösning av dibensylestern av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra (IV) (7970 g; l8,3U mol) i aceton (24,0 l) under l,25 h. Temperaturen hölls under l5Û under tillsatsen. Man avlägsnade det kylande badet och den erhållna blandningen omrördes i l h.Cyclohexylamine salt of N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid- SÉÉRí-lflšlåiååâš Cyclohexylamine (18l5 g; 18.30 mol) was added dropwise to a cold (70) stirred solution of the dibenzyl ester of N- (phosphonico-asparagine) IV) (7970 g; 18.3 U mol) in acetone (24.0 L) for 1.25 hours. The temperature was maintained below 15 DEG C. during the addition. The cooling bath was removed and the resulting mixture was stirred for 1 hour.
Blandningen lagrades vid rumstemperatur i 6 h och där- efter uppsamlades det utfällda fasta materialet på ett filter, tvättades med aceton (l5,0 l) och torkades: utbyte 4932 g; amp i76,5-177,5°. Detta material am- kristalliserades ur kokande metanol (35,0 l) och torka- des sedan, varvid man erhöll l663 g av det renade saltet, smp l78-l8lO.The mixture was stored at room temperature for 6 hours and then the precipitated solid was collected on a filter, washed with acetone (105.0 l) and dried: yield 4932 g; amp i76.5-177.5 °. This material was crystallized from boiling methanol (35.0 L) and then dried to give 1663 g of the purified salt, mp 178-118.
'NJ J [in m, w àmßta* fri-twin nï3l; ït;_ i 7811736-3 10 15 20 30 (lämpligt för ytterligare omvandling 3059 g (62,0 s 20 Moderluten koncentrerades i vakuum till en volym på 20,0 l. Lösningen späddes med aceton (l6,0 1) och kyldes (-100) varvid man erhölls ytterligare 967 g av produkten, smp 177-1800. En tredje materialskörd (429 g) erhölls genom att man indunstade det angivna metanol~aceton- filtratet till i det närmaste torrhet och suspenderade återstoden i aceton (5,0 1); totalmängd renat aminsalt n utvinning). >Tetranatriumsalt av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra (V) En kall (50) omrörd lösning av natriumhydroxid (1291 g; 32,28 mol) i vatten (20,5 l) försattes pro- portionsvis under 30 min med cyklohexylaminsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyradibensylestern (3059 g; 5,378 mol).'NJ J [in m, w àmßta * fri-twin nï3l; (59.0 s) The mother liquor was concentrated in vacuo to a volume of 20.0 l. The solution was diluted with acetone (16.0 l) and cooled ( -100) to give an additional 967 g of the product, mp 177-1800 A third crop of material (429 g) was obtained by evaporating the indicated methanol-acetone filtrate to near dryness and suspending the residue in acetone (5.0 1); total amount of purified amine salt n recovery).> Tetrasodium salt of N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid (V) A cold (50) stirred solution of sodium hydroxide (1291 g; 32.28 mol) in water (20.5 l ) was added proportionally over 30 minutes with the cyclohexylamine salt of the N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid dibenzyl ester (3059 g; 5.378 mol).
Reaktionsblananingan amrördes vid 5-150 i 3,5 h och extraherades sedan med metylenklorid (2 x 8,5 l) och eter (1 x 8,5 l). Den vattenhaltiga lösningen klarnades genom filtrering, koncentrerades i vakuum (<35°; 3-5 mm Hg) till en volym på 14,6 l och späddes sedan med etanol (5l,4 l). Den erhållna blandningen omrördes i l h och lagrades vid rumstemperatur i 12 h. Den vattenhaltiga etanollösningen avlägsnades varvid man erhöll en rå- produkt (V) i form av en ljusgul olja, som var lämplig för ytterligare omvandling.The reaction mixture was stirred at 5-150 for 3.5 hours and then extracted with methylene chloride (2 x 8.5 L) and ether (1 x 8.5 L). The aqueous solution was clarified by filtration, concentrated in vacuo (<35 °; 3-5 mm Hg) to a volume of 14.6 l and then diluted with ethanol (5l, 4 l). The resulting mixture was stirred for 1 hour and stored at room temperature for 12 hours. The aqueous ethanol solution was removed to give a crude product (V) as a pale yellow oil which was suitable for further conversion.
Dinatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra Isättika (8,0 l) tillsattes till den ovan utfällda oljan (rått tetranatriumsalt av N-(fosfonoacetyl)-L- -asparaginsyra (V) framställt av 3059 g aminsalt).The disodium salt of N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid Glacial acetic acid (8.0 L) was added to the above precipitated oil (crude tetrasodium salt of N- (phosphonoacetyl) -L- -aspartic acid (V) prepared from 3059 g of amine salt).
Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 30 min och därefter avfiltrerade man gelatinöst olösligt material.The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then gelatinous insoluble material was filtered off.
Det klara ljusgula filtratet späddes med etanol (24,0 l).The clear light yellow filtrate was diluted with ethanol (24.0 L).
Den erhållna blandningen omrördes i 1,75 h och därefter uppsamlades det utfällda materialet på ett filter.The resulting mixture was stirred for 1.75 hours and then the precipitated material was collected on a filter.
Det fasta materialet suspenderades i etanol (l4,5 l; och blandningen omrördes kraftigt i l h. Produkten upp- weçrff' _1111* Qürin» _ far-o f-'Ä fÛ¶;;ix __.,- 10 15 20 7811736-3 2l samlades på fyra filter och torkades sedan partiellt genom rotationsindunstning i vakuum (30-450; suqtryck därefter 3~5 mm Hg). Materialet, som förelåg i form av klumpar (2870 g) löstes i vatten (5,23 l), lösninoen (ca 6,9 l) Den erhållna blandningen omrördes klarnades genom filtrering, filtratet späddes med etanol (2l,0 1). i 30 min och därefter fick den utfällda oljan sjunka (1 h). Den vattenhaltiga etanollösningen avlägsnades och oljan tvättades l gång med etanol (4,3 1). Detta material löstes i vatten (8,l5 1) och lösningen (9,8 1) uppdelades i tre portioner (två på 4,0 l, en på 1,8 1).The solid was suspended in ethanol (1.4.5 l; and the mixture was stirred vigorously for 1 h. The product was stirred in quinine for 14 h.). 32l was collected on four filters and then partially dried by rotary evaporation in vacuo (30-450; suction pressure then 3 ~ 5 mm Hg). The material, which was in the form of lumps (2870 g), was dissolved in water (5.23 l). the solution (about 6.9 l) The resulting mixture was stirred, clarified by filtration, the filtrate was diluted with ethanol (2l, 0 l), for 30 minutes and then the precipitated oil was allowed to sink (1 h) The aqueous ethanol solution was removed and the oil was washed for Ethanol (4.3 L) This material was dissolved in water (8.15 L) and the solution (9.8 L) was divided into three portions (two of 4.0 L, one of 1.8 L).
Varje portion tillsattes under 13 h till en virvel av kraftigt omrörd etanol (lO x vattenhaltig volym: 2 x 40,0, l x l8,0 l). Efter omröring av blandningarna i 2 h avsögs vatten-etanollösningarna och den fasta substansen från de tre utfällningarna förenades. Materialet omrördes i 30 min i etanol (9,0 l), uppsamlades på ett filter, torkades sedan till konstantvikt under vakuum vid rums- temperatur över fosforpentoxid. Den torkade produkten (l748,0 q) bringades passera genom en sil (150 pm) av rostfritt stål och blandades omsorgsfullt varvid man erhöll dinatrium-PALA-föreningen i form av ett vitt pulver.Each portion was added over 13 hours to a vortex of vigorously stirred ethanol (10 x aqueous volume: 2 x 40.0, 1 x 18.0 l). After stirring the mixtures for 2 hours, the water-ethanol solutions were filtered off with suction and the solid from the three precipitates was combined. The material was stirred for 30 minutes in ethanol (9.0 L), collected on a filter, then dried to constant weight under vacuum at room temperature over phosphorus pentoxide. The dried product (174.0.0 g) was passed through a stainless steel sieve (150 μm) and mixed thoroughly to give the disodium PALA compound as a white powder.
Beräknat för cönæêmogr» . 2,4 Na . 2 H20 . o,3 cznöo i. JL i -i Ile 22,91. 4,01 3,82 8,44 15,04 Funnet 23,16 3,76 3,79 8,57 15,18 Natriumanalys visar sammansättningen: 60 % di-Na~PALA 40 % tri-Na-PALA baserat på den empiriska formeln % H20 = 9,8 % % EtOH = 6,3 % 7811736-3 22 Sgektraldata: ggg (D20) ö 1,17 (t, 1,5, -CH3 av etanol); 2,74 (d, 2, -CH2 Q till -CH); 2,77 (d, 2, J = 20 Hz, -CH2 a till P); 3,63 (q, 1, 5 -CH2 av etanol); 4,48 (t, l, -CH).Calculated for cönæêmogr ». 2.4 Na. 2 H20. o, 3 cznöo i. JL i -i Ile 22.91. 4.01 3.82 8.44 15.04 Found 23.16 3.76 3.79 8.57 15.18 Sodium analysis shows the composition: 60% di-Na-PALA 40% tri-Na-PALA based on the empirical formula% H 2 O = 9.8%% EtOH = 6.3% 78 Sector data: ggg (D 2 O) δ 1.17 (t, 1.5, -CH 3 of ethanol); 2.74 (d, 2, -CH 2 Q to -CH); 2.77 (d, 2, J = 20 Hz, -CH 2 a to P); 3.63 (q, 1,5 -CH 2 of ethanol); 4.48 (t, 1, -CH).
Ogtisk vridning: Observerad 22,5 D 10 Kromatografi: [Q] + 14,73 (c, 2,098 i vatten) Tunnskiktskromatografi (Cellulosa, Quanta/gram Q2F glasplattor) Lösningsmedelssystem ßf-värde 1. Litiumklorid (0,6 M)-etanol- 15 ammoniumhydroxid (5:5:l) 0,52 2. Etanol-vatten (2:3) 0,72 3. Etanol-ammoniumhydroxid-vatten 0,16 (6:l:3) (utsträckt) 4. n-butanol-ättiksyra-vatten 0,22 (5:2:3) (svansbildning) 20 Detektering: (a) Ninhydrin (b) Phospray Resultat: Föreningen rör sig såsom en positiv Phospray- 25 fläck i vart och ett av lösninqsmedelssystemen.Ogtic rotation: Observed 22.5 D Chromatography: [Q] + 14.73 (c, 2.098 in water) Thin layer chromatography (Cellulose, Quanta / gram Q2F glass plates) Solvent system ßf-value 1. Lithium chloride (0.6 M) -ethanol - ammonium hydroxide (5: 5: 1) 0.52 2. Ethanol-water (2: 3) 0.72 3. Ethanol-ammonium hydroxide-water 0.16 (6: 1: 3) (extended) 4. n- butanol-acetic acid-water 0.22 (5: 2: 3) (tail formation) Detection: (a) Ninhydrin (b) Phospray Result: The compound moves as a positive Phospray spot in each of the solvent systems.
Ingen asparaginsyra observerades vid sprutninq med ninhydrin.No aspartic acid was observed during ninhydrin spraying.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85138277A | 1977-11-14 | 1977-11-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7811736L SE7811736L (en) | 1979-05-15 |
| SE439774B true SE439774B (en) | 1985-07-01 |
Family
ID=25310650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7811736A SE439774B (en) | 1977-11-14 | 1978-11-14 | DINATRIUM SALT OF N- (PHOSPHONOACETYL) -L-ASPARAGINIC ACID AND SET TO MAKE THIS COMPOUND |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5492920A (en) |
| AT (1) | AT374485B (en) |
| AU (1) | AU520966B2 (en) |
| CA (1) | CA1110266A (en) |
| CH (1) | CH636595A5 (en) |
| DE (1) | DE2849396A1 (en) |
| DK (1) | DK149134C (en) |
| FI (1) | FI65261C (en) |
| FR (1) | FR2408617A1 (en) |
| GB (2) | GB2008118B (en) |
| GR (1) | GR65247B (en) |
| NL (1) | NL7811252A (en) |
| NZ (1) | NZ188909A (en) |
| SE (1) | SE439774B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4284579A (en) * | 1979-07-17 | 1981-08-18 | The United States Of America As Represented By The Of The Department Of Health & Human Services | (N-Phosphonacetyl-L-aspartato)(1,2-diaminocyclchexane)platinum(II) or alkali metal salt |
-
1978
- 1978-11-13 AU AU41528/78A patent/AU520966B2/en not_active Expired
- 1978-11-14 AT AT0813278A patent/AT374485B/en active
- 1978-11-14 SE SE7811736A patent/SE439774B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-11-14 GB GB7844508A patent/GB2008118B/en not_active Expired
- 1978-11-14 GR GR57650A patent/GR65247B/en unknown
- 1978-11-14 CA CA316,224A patent/CA1110266A/en not_active Expired
- 1978-11-14 NZ NZ188909A patent/NZ188909A/en unknown
- 1978-11-14 FI FI783467A patent/FI65261C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-11-14 NL NL7811252A patent/NL7811252A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-11-14 CH CH1170578A patent/CH636595A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-11-14 JP JP13947278A patent/JPS5492920A/en active Pending
- 1978-11-14 GB GB8024584A patent/GB2051070B/en not_active Expired
- 1978-11-14 DE DE19782849396 patent/DE2849396A1/en not_active Withdrawn
- 1978-11-14 FR FR7832098A patent/FR2408617A1/en active Granted
- 1978-11-14 DK DK506278A patent/DK149134C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR65247B (en) | 1980-07-31 |
| DK506278A (en) | 1979-05-15 |
| GB2008118B (en) | 1982-08-04 |
| ATA813278A (en) | 1983-09-15 |
| NL7811252A (en) | 1979-05-16 |
| DK149134B (en) | 1986-02-10 |
| FI65261B (en) | 1983-12-30 |
| AT374485B (en) | 1984-04-25 |
| FI65261C (en) | 1984-04-10 |
| GB2051070A (en) | 1981-01-14 |
| CA1110266A (en) | 1981-10-06 |
| DK149134C (en) | 1986-07-14 |
| DE2849396A1 (en) | 1979-05-17 |
| AU4152878A (en) | 1979-05-24 |
| GB2051070B (en) | 1982-08-04 |
| NZ188909A (en) | 1980-10-08 |
| GB2008118A (en) | 1979-05-31 |
| CH636595A5 (en) | 1983-06-15 |
| FR2408617A1 (en) | 1979-06-08 |
| AU520966B2 (en) | 1982-03-11 |
| FI783467A (en) | 1979-05-15 |
| JPS5492920A (en) | 1979-07-23 |
| SE7811736L (en) | 1979-05-15 |
| FR2408617B1 (en) | 1983-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhang et al. | Tricarbonylrhenium (I) complexes of phosphine-derivatized amines, amino acids and a model peptide: structures, solution behavior and cytotoxicity | |
| JPS58189193A (en) | Pharmacological biphosphonate, manufacture and medicine | |
| Myers et al. | Phosphonic Acid Analogs of Nucleoside Phosphates. III. The Synthesis of Adenosine-5'-methylenediphosphonate, a Phosphonic Acid Analog of Adenosine-5'-diphosphate1, 2 | |
| Parker Jr et al. | Comparative structural and ligand-exchange properties of organocobalt B12 models. Improved synthetic procedures for Costa models and the structures of two pyridine complexes with methyl and neopentyl ligands | |
| RU2039064C1 (en) | Four-coordination complexes of divalent platinum | |
| Satapathy et al. | New classes of carborane-appended 5-thio-D-glucopyranose derivatives | |
| Turcotte et al. | Cytotoxic liponucleotide analogs: I. Chemical synthesis of CDP-diacylglycerol analogs containing the cytosine arabinoside moiety | |
| JP3579423B2 (en) | Dona platinum trihydrate | |
| WO2015192606A1 (en) | Lobaplatin crystal, preparation method and pharmaceutical application | |
| Wang et al. | Bone-seeking properties of Tc-99m carbonyl diphosphonic acid, dihydroxy-methylene diphosphonic acid and monohydroxy-methylene phosphonic acid: concise communication | |
| WO2019114674A1 (en) | Method for prepare cangrelor tetrasodium salt | |
| Riley | Metabolism of Phosphoryl Choline. I. Synthesis of Calcium Phosphoryl Choline Chloride Containing the Radioactive Isotope, P32 1 | |
| SE439774B (en) | DINATRIUM SALT OF N- (PHOSPHONOACETYL) -L-ASPARAGINIC ACID AND SET TO MAKE THIS COMPOUND | |
| CN109824725B (en) | Preparation method of 4-phosphate-2H-chromene derivative | |
| US4215070A (en) | N-(Phosphonoacetyl)-L-aspartic acid compounds and methods for their preparation | |
| WO2021092919A1 (en) | Nicotinamide mononucleotide intermediate and method for synthesizing nicotinamide mononucleotide | |
| Shujah et al. | Supramolecular diorganotin (IV) complexes of N′-(2-hydroxynaphthalen-1-yl) methylene) formohydrazide: Synthesis, spectroscopic characterization, X-ray structure, antibacterial screening, cytotoxicity and docking study | |
| US4348522A (en) | N-(phosphonacetyl)-L-aspartic acid salts with piperazine, cyclohexylamine and calcium | |
| US4267126A (en) | N-(Phosphonoacetyl)-L-aspartic acid compounds | |
| WO2020143740A1 (en) | Cyclic dinucleotide prodrug molecule, preparation method therefor and application thereof | |
| JPS6122096A (en) | Saccharide phosphoric ester and its preparation | |
| JPS606958B2 (en) | Antibiotic purification method | |
| Shevchuk et al. | Synthesis of N-(phosphonomethyl) glycine derivatives and studies of their immunotropic activity | |
| WO2003045962A1 (en) | Supermolecular carboplatinum derivatives, their preparation and pharmaceutical composition containing them as active ingredient and applications of the compositions | |
| Baer et al. | Phosphorylethanolamine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 7811736-3 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7811736-3 Format of ref document f/p: F |