DE2849396A1 - N- (PHOSPHONACETYL) -L-ASPARAGIC ACID COMPOUNDS AND PROCESS FOR THE PREPARATION - Google Patents
N- (PHOSPHONACETYL) -L-ASPARAGIC ACID COMPOUNDS AND PROCESS FOR THE PREPARATIONInfo
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Description
PATENTANWÄLTE r PATENT LAWYERS r
WUESTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - GOET2WUESTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - GOET2
D-8000 MÜNCHEN SCHWEIGERSTRASSE telefon: (089) 66 20 ji TELEGRAMM: PROTECTPATENT TELEX: .J 24 070 D-8000 MUNICH SCHWEIGERSTRASSE phone : (089) 66 20 ji TELEGRAM: PROTECTPATENT TELEX: .J 24 070
1A-51 5391A-51 539
PatentanmeldungPatent application
Anmelder: Starks Associates, Inc. Buffalo, New York U.S.A.Applicant: Starks Associates, Inc. Buffalo, New York U.S.A.
Titel:Title:
IJ- (Phosplionacetyl) -L-asparaginsäureverbindungen und Verfahren zu deren HerstellungIJ- (Phosplionacetyl) -L-aspartic acid compounds and process for their preparation
909820/0877909820/0877
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8')()o »".'"ίοίΓκκ no S'JIIWKIOfclt.STRASSE 2 TtLKPnN (089> ββ2Ο31 TKLKX 3 24Ο7Ο 8 ') () o »".'"ΊοίΓκκ no S'JIIWKIOfclt.STRASSE 2 TtLKPnN (089> ββ2Ο31 TKLKX 3 24Ο7Ο
T EL Κ» RAMM Kl !•HOTKOTFATKNT H0XOBSVT EL Κ »RAMM Kl ! • HOTKOTFATKNT H0XOBSV
1A-51 5391A-51 539
chreibungwriting
Die Erfindung betrifft M—(Phospb.onacetyl)-L-asparaginsäure (PALA)-Verbindungen, besonders neue PALA-Verb indungen und Verfahren zu ihrer Herstellung in größeren Mengen. Diese Verfahren umfassen die Herstellung bestimmter PALA-Verbindungen, x-iie PALA-Dibenzylester, Dinatrium-PALA und das Cyclohexylaminsalz von Dibenzyl-PALÄ.The invention relates to M- (Phospb.onacetyl) -L-aspartic acid (PALA) connections, especially new PALA connections and procedures for their production in larger quantities. These procedures include making certain PALA compounds, x-iie PALA dibenzyl ester, disodium PALA and the cyclohexylamine salt from Dibenzyl-PALÄ.
Die freie (vierbasische) Tetrasäure, N-(Phosphonacetyl)-L-asparaginsäure (die im folgenden teilweise als PALA bezeichnet wird), ist eine bekannte Verbindung. Die vorliegende Erfindung betrifft neue if-(Phosphonacetyl)-L-asparaginsäureverbindungen (PALA-Verbindungen), besonders Dinatrium-PALA und Verfahren zur Herstellung von ii-(Phosphonacetyl)-L-asparaginsäureverbindungen. The free (tetrabasic) tetraacid, N- (phosphonacetyl) -L-aspartic acid (which will be referred to in part as PALA in the following) is a well-known compound. The present The invention relates to new if- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid compounds (PALA compounds), especially disodium PALA and processes for the preparation of ii- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid compounds.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung des bekannten Tetranatriumsalzes und des neuen Dinatriumsalzes von iä-(Phosphonacetyl)-L-asparaginsäure in großem Maßstab.In particular, the invention relates to the preparation of the known tetrasodium salt and the new disodium salt of iä- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid on a large scale.
Die bekannte Tetrasäure M-(Phosphonacetyl)-L-asparaginsäure (PALA),wurde erstmals von Stark et al. hergestellt (J. Biol. Ghem. 246, 6599 (1971|. Das Tetranatriumsalz von PAT1A ist ein bekanntes Antitumormittel (Cancer Eesearch, 36, 2720 (1976J. Z.B. konnte die Überlebenszeit von Mäusen, die anThe well-known tetraacid M- (phosphonacetyl) -L-aspartic acid (PALA) was first used by Stark et al. (J. Biol. Ghem. 246, 6599 (1971 |. The tetrasodium salt of PAT 1 A is a known antitumor agent (Cancer Eesearch, 36, 2720 (1976J. For example, the survival time of mice infected with
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intraperitonealer Leukämie P 338intraperitoneal leukemia P 338
litten, bis um 64 °/b verlängert werden, wenn sie mit dem PALA-Tetranatriumsalz in Dosen von 188 bis 750 mg/kg i.p. behandelt wurden. Lewis-Lungen-Sarcom erweist sich als sehr empfindlich gegenüber dem PALA-Tetranatriumsalz bei Mäusen bei i.p.-Dosen von 240 bis 490 mg/kg. Mäuse mit einem Melanom B16 überlebten, wenn sie mit PALA-Tetranatriumsalζ (490 mg/kg i.p.) behandelt wurden,77 bis 86 % länger als Vergleichstiere.suffered to be extended by 64 ° / b when treated with the PALA tetrasodium salt in doses of 188 to 750 mg / kg ip. Lewis lung sarcoma is found to be very sensitive to the PALA tetrasodium salt in mice at ip doses of 240 to 490 mg / kg. Mice with melanoma B16 survived when they were treated with PALA-tetrasodium saline (490 mg / kg ip), 77 to 86 % longer than control animals.
Während die Synthese der Tetrasäure PALA glatt abläuft, ist die Herstellung des Natriumsalzes besonders in kg-Mengen sehr problematisch. Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders gut geeignet zur Herstellung derartiger Mengen.While the synthesis of the tetraacid PALA proceeds smoothly, the production of the sodium salt is very problematic, especially in kg quantities. The process according to the invention is particularly suitable for producing such quantities.
Die neuen erfindungsgemäßen PALA- Verb indungen sind N-(Phosphonacetyl)-Jj-asparaginsäure - dinatriumsalz und der entsprechende P-lthylester und Dibenzylester;The new PALA compounds according to the invention are N- (phosphonoacetyl) -Jj-aspartic acid - disodium salt and the corresponding P-ethyl ester and dibenzyl ester;
ii-(Phosphonacetyl)-L-asparaginsäure ~ dibenzylester und das entsprechende H,N'-üibenzyläthylendiaminsalζ und Cyclohexylaminsalz; ii- (Phosphonacetyl) -L-aspartic acid dibenzyl ester and the corresponding H, N'-üibenzyläthylendiaminsalζ and cyclohexylamine salt;
JN-(Phosphonacetyl)-L-asparaginsäure -tetraäthylester und der entsprechende Dimethyl-P,P-diäthylester;JN- (Phosphonacetyl) -L-aspartic acid tetraethyl ester and the corresponding dimethyl P, P diethyl esters;
N-(Phosphonacetyl)-L-asparaginsäure, Calciumsalz und das Piperazinsalz und Cyclohexylaminsalz von N-(Phosphonacetyl)-L-a sparaginsäure.N- (Phosphonacetyl) -L-aspartic acid, calcium salt and that Piperazine salt and cyclohexylamine salt of N- (phosphonoacetyl) -L-a spartic acid.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen entweder Antitumorakfcivität in vivo oder stellen Zwischenprodukte dar, die vorteilhaft angewandt werden können zur Herstellung der wirksamen Antitumor-PALA-Verbindungen oder im Gegensatz zu dem bekannten PALA-Tetranatriumsalz verhältnismäßig wenig hygroskopische Substanzen sind und bewegliche frei-fließende feinteilige .feststoffe darstellen.The new compounds according to the invention have either Antitumor activity in vivo or are intermediate products, which can be used to advantage in the preparation of the potent antitumor PALA compounds or in contrast to the well-known PALA tetrasodium salt comparatively little are hygroscopic substances and represent mobile, free-flowing, finely divided solids.
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Einige dieser neuen PALA-Verbindungen kommen in wasserfreier Form vor, einige in solvatisierter (einschließlich hydratisierter) iTorm. Beide formen sind für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Dinatrium-PALA-Verbindung ist ein Hydrat, das sich von einem Ansatz zum anderen im Hydratwassergehalt unterscheidet, üblicherweise ,jedoch ungefähr 0,2 bis 2 Mol V/asser enthält. Die Verbindung kann auch als Solvatisierungsmittel Äthanol enthalten (z.B. ungefähr 0,1 bis 0,5 Mol), Essigsäure (z.B. ungefähr 0,OJ bis 0,4 Mol) und .Natriumacetat (z.B. ungefähr 0,2 Mol). Essigsäure und Äthanol können durch Gefriertrocknen entfernt werden. Zwei bis drei Lyophilisierungen ergeben ein lösungsmittelfreies Material. Die nach diesem Verfahren hergestellte Dinatrium-PALA-Verbindung kann auch wesentliche Mengen an Trinatrium-PALA enthalten und zwar bis zu JO bis 40 % Trinatrium-PALA. Alle derartigen Solvate von Dinatrium-PALA und Gemische von Dinatrium-PALA und Trinatrium-PALA fallen unter die Bezeichnung Dinatrium-PALA (oder einen entsprechenden Ausdruck), wie er hier verwendet wird, da diese Produktformen für die Verwendung als wirksame Antitumormittel oder daraus hergestellte Zubereitungen austauschbar sind. Bei der Verwendung als > Antitumormittel entspricht das erfindungsgemäße Dinatrium-PALA in der Aktivität und Toxizität im wesentlichen dem bekannten Tetranatrium-PAIA . Dinatrium-PALA kann aufgrund seiner Antiturnorwirkung erfindungsgemäß in Form von Arzneimitteln angewandt werden, zusammen mit einem pharmakologxsch verträglichen Träger. Die Mittel können auch antimikrobielle Mittel und andere Antitumormittel enthalten. Die Mittel können in irgend einer entsprechenden pharmazeutischen Form je nach der beabsichtigten Verabreichungsroute hergestellt werden. Beispiele für solche Mittel umfassen feste Mittel zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver und Granulate, flüssige Mittel zur topischen oder oralen Verabreichung, wie Lösungen, Suspensionen, Syrupe und Elixiere und Mittel zur parenteralen Verabreichung, wie sterile Lösungen, Suspensionen oder üjoaulsionen.Some of these new PALA compounds come in anhydrous form, some in solvated (including hydrated) iTorm. Both forms are suitable for the purposes of the invention. The disodium-PALA compound produced by the process according to the invention is a hydrate which differs from one batch to another in the water content of hydration, but usually contains approximately 0.2 to 2 mol v / water. The compound can also contain ethanol (e.g. about 0.1 to 0.5 mol), acetic acid (e.g. about 0.1 to 0.4 mol) and sodium acetate (e.g. about 0.2 mol) as a solvating agent. Acetic acid and ethanol can be removed by freeze drying. Two to three lyophilizations result in a solvent-free material. The disodium-PALA compound produced by this process can also contain substantial amounts of trisodium-PALA, namely up to JO to 40 % trisodium-PALA. All such solvates of disodium PALA and mixtures of disodium PALA and trisodium PALA fall under the designation disodium PALA (or an equivalent term) as used herein, since these product forms are intended for use as effective antitumor agents or preparations made therefrom are interchangeable. When used as an> anti-tumor agent, the disodium PALA according to the invention corresponds essentially to the known tetrasodium PAIA in terms of activity and toxicity. Because of its anti-tumor effect, disodium PALA can be used according to the invention in the form of medicaments, together with a pharmacologically acceptable carrier. The agents can also include antimicrobial agents and other anti-tumor agents. The agents can be prepared in any appropriate pharmaceutical form depending on the intended route of administration. Examples of such agents include solid agents for oral administration such as tablets, capsules, pills, powders and granules, liquid agents for topical or oral administration such as solutions, suspensions, syrups and elixirs, and agents for parenteral administration such as sterile solutions, suspensions or üjoaulsionen.
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Bei der Verwendung als Antitumormittel werden die erfindungsgeinäßen Mittel in einer solchen Dosierung verabreicht, daß das Tumorwachstum gehemmt wird. Eine empfohlene Dosierung für die Anwendung als Antitumormittel (besonders für feste(solide} Tumoren , wie sie oben angegeben sind) ,beträgt bei Säugetieren 50 bis 5^0 mg Dinatrium—PALA/kg in einer einzigen täglichen parenteralen Dosis im Verlaufe der Behandlung (z.B. in Form einer intravenösen Infusion als 27'oige wäßrige Lösung). Das neue Calciumsalz von PALA entspricht pharmakologisch für die erfindungsgemäßen Zwecke dem Dinatrium-PALA und kann daher anstelle dessen oder in Kombination mit Dinatrium-PALA bei den oben angegebenen Mitteln verwendet werden. Das Calciumsalz von PALA hat günstige Löslichkeitsexgenschaften. Es löst sich in Wasser und erlaubt damit eine leichte Herstellung von Zubereitungen, es löst sich jedoch verhältnismäßig langsam, wodurch es möglich ist, wasserlösliche anorganische Verunreinigungen auszuv/a sehen.When used as an anti-tumor agent, those according to the invention Agent administered in a dosage such that tumor growth is inhibited. A recommended dosage for that Use as an anti-tumor agent (especially for solid (solid) Tumors as indicated above), in mammals, is 50 to 50 mg disodium-PALA / kg in a single daily parenteral dose in the course of treatment (e.g. in the form an intravenous infusion as a 27% aqueous solution). That new calcium salt of PALA corresponds pharmacologically for the purposes according to the invention the disodium PALA and can therefore instead whose or in combination with disodium PALA can be used in the remedies indicated above. The calcium salt of PALA has favorable solubility properties. It dissolves in Water and thus allows easy preparation of preparations, but it dissolves relatively slowly, whereby it is possible to see water soluble inorganic impurities.
Das neue Dinatrium-PALA ist vorteilhafterweise ein beweglicher frei fließender feinteiliger Feststoff, der leicht gehandhabt, analysiert und abgewogen werden kann zur Herstellung von Arzneimitteln. Im Vergleich mit dem bekannten Tetranatrium-PALA ist es verhältnismäßig nicht hygroskopisch. Tetranatrium-PALA absorbiert Feuchtigkeit aus der Atmosphäre 1,5mal schneller als Dinatrium-PALA und ist schwierig zu handhaben und zu analysieren. Während Tetranatrium-PALA wasserlöslich ist, besitzt Dinatrium-PALA günstigerweise eine Löslichkeit in Wasser von mehr als 950 mg/ml. Dinatrium-PALA besitzt in Form einer 2£/<Jigen (Gew./Vol.) Lösung in Wasser charakteristisch einen pH-Wert von ungefähr 4, der mit Trinatrium-PALA und Tetranatrium-PALA-Lösungen, die einen pH-Wert von ungefähr 6 bzw. 9 besitzen, ungefähr vergleichbar ist. Dinatrium-PALA ist auch gekennzeichnet durch ein 60-Mc kernmagnetisches Resonanzspektrum (OTlR-Spektrum), das typischerweise ein Dublett zeigt entsprechend der Methylengruppe (-GHp), in α-Stellung zu der -CH-Gruppe,The new disodium PALA is advantageously a mobile, free flowing, finely divided solid that can be easily handled, analyzed and weighed for the manufacture of pharmaceuticals. In comparison with the well-known tetrasodium PALA, it is relatively non-hygroscopic. Tetrasodium PALA absorbs moisture from the atmosphere 1.5 times faster than disodium PALA and is difficult to handle and analyze. While tetrasodium PALA is water soluble, disodium PALA beneficially has a solubility in water greater than 950 mg / ml. In the form of a 2 £ / <Jigen characteristic disodium PALA possesses (wt./vol.) Solution in water a pH of about 4, with the trisodium and tetrasodium PALA PALA solutions having a pH of about 6 or 9, is roughly comparable. Disodium PALA is also characterized by a 60-Mc nuclear magnetic resonance spectrum (OTIR spectrum), which typically shows a doublet corresponding to the methylene group (-GHp), in α-position to the -CH group,
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während Tetranatrium-PALA charakteristischerweise ein NME-Spektrum besitzt, das ein dreiliniges Multiplett zeigt entsprechend der erwähnten Methylengruppe.while tetrasodium PALA is characteristically an NME spectrum which shows a three-line multiplet accordingly the mentioned methylene group.
Der PALA-Tetraäthylester und PALA-Dimethylester ~»P,P-diäthylester, kann leicht in wasserfreier i'orm erhalten werden und ergibt . Elementaranalysen, bei denen die gefundenen und. die berechneten Werte in ausgezeichneter Übereinstimmung stehen. Z.B. beträgt die maximale Differenz zwischen den berechneten und gefundenen Werten bei Wasserstoff für diese Tetraester 0,03 >£j, verglichen mit einer maximalen Differenz von 1,27 /ο für Tetranatrium-PALA. The PALA tetraethyl ester and PALA dimethyl ester (P, P diethyl ester) can easily be obtained in an anhydrous form and give. Elemental analyzes in which the found and. the calculated values are in excellent agreement. For example, the maximum difference between the calculated and found values for hydrogen for these tetraesters is 0.03> £ j, compared with a maximum difference of 1.27 / o for tetrasodium PALA.
Cyclohexylamin und Piperazin bilden feste PALA-Salze. Außerdem ist das Cyclohexylaminsalz vollständig unhygroskopisch.Cyclohexylamine and piperazine form solid PALA salts. aside from that the cyclohexylamine salt is completely unshygroscopic.
Bei dem erfindungsgemäJien Verfahren zur Herstellung von PALA-Verbindungen wird L-Asparaginsäure mit Benzylalkohol und p-Toluolsulfonsäure umgesetzt, um das L-Asparaginsäure-dibenzylester-p-toluolsulfonat zu erhalten, das mit Triäthylamin umgesetzt wird. Anschließend wird Phosphonacetylchlorid zugegeben, um den PALA-Dibenzylester zu erhalten. Dieser wird von nichtumgesetztem Phosphonacetylchlorid abgetrennt. Der PALA-Dibenzylester wird auf irgend eine geeignete Weise abgetrennt. Da er im Wasser unlöslich ist, werden PALA-Dibenzylester und nichtumgesetztes Phosphonacetylchlorid vorzugsweise getrennt durch Waschen des Reaktionsgemisches mit Wasser zur Entfernung von Phosphonacetylchlorid.In the process of the present invention for the production of PALA compounds L-aspartic acid is reacted with benzyl alcohol and p-toluenesulfonic acid to form L-aspartic acid dibenzyl ester-p-toluenesulfonate to obtain, which is reacted with triethylamine. Then phosphonoacetyl chloride is added, to obtain the PALA dibenzyl ester. This is from unreacted Separated phosphonoacetyl chloride. The PALA dibenzyl ester is separated in any suitable manner. Because he is insoluble in water, becomes PALA dibenzyl ester and unreacted Phosphonoacetyl chloride preferably separately by washing the reaction mixture with water to remove Phosphonoacetyl chloride.
Der Dibenzylester kann auch der Hydrolyse mit wäßrigem. .Natriumhydroxid unterworfen werden, um ein Produktgemisch zu erhalten, enthaltend Tetranatrium-PALA, das im folgenden als "Produkt-Gemisch" bezeichnet wird.The dibenzyl ester can also hydrolysis with aqueous. .Sodium hydroxide to obtain a product mixture containing tetrasodium PALA, hereinafter referred to as "product mixture" referred to as.
Perner kann dieses Produktgemisch einem IonenaustauschverfahrenPerner can this product mixture an ion exchange process
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unterworfen werden, um N-(Phosphonacetyl)-L-asparaginsäure in Ji'orm der freien Säure zu erhalten, die auf einen pH-Wert von 9j2 titriert werden kann, um das gereinigte Tetranatriumsalz zu erhalten.are subjected to N- (phosphonoacetyl) -L-aspartic acid in Ji'orm of the free acid to get that to a pH can be titrated from 9j2 to give the purified tetrasodium salt to obtain.
Das Produkt genii sch kann auch in Eisessig gelöst, die entstehende Lösung zur Ausfällung des Dinatrium-PALA mit Äthanol versetzt und das Dinatrium-PALA gewonnen werden.The product genii sch can also be dissolved in glacial acetic acid, the resulting Solution for the precipitation of the disodium PALA mixed with ethanol and the disodium PALA.
D'erner ist es möglich, PALA-Dibenzylester mit Ή,Ν'-Dibenzyläthylendiamin umzusetzen, um das ΪΓ,ii'-Libenzyläthylendiaminsalz des PALA-Dibenzylesters zu erhalten. Die Hydrolyse dieses Salzes führt zur Bildung eines Produktgemisches, enthaltend PALA-'-Detranatriumsalz. Dieses Produkt gemisch kenn in Eisessig gelöst, die entstehende Lösung zur Ausfällung von PALA-Dinatriumsalz mit Äthanol verdünnt und das PALA-Dinatriumsalz gewonnen werden.It is also possible to react PALA dibenzyl ester with Ή, Ν '-dibenzylethylenediamine in order to obtain the ΪΓ, ii'-libenzylethylenediamine salt of the PALA-dibenzyl ester. The hydrolysis of this salt leads to the formation of a product mixture containing PALA -'- detra sodium salt. This product mixture can be dissolved in glacial acetic acid, the resulting solution for the precipitation of PALA disodium salt is diluted with ethanol and the PALA disodium salt is obtained.
Es ist auch möglich, Perchloräthylen als Veresterungsmedium bei der Umsetzung von L-Asparaginsäure mit Benzylalkohol und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zu verwenden. Bei der Herstellung des Dibenzvlayparagats ist; Perchloräthylen das Lösungsmittel der Wahl. Es bildet ein ausgezeichnetes azeotropes Gemisch mit Wasser. Es siedet hoch genug, daß eine Veresterung in großem Maßstab schnell (innerhalb von 3h) erreicht werden kann und gleichzeitig wird die Stabilität des Produktes bei der Temperatur (zumindest während des kurzen thermischen Kontaktes) nicht angegriffen.It is also possible to use perchlorethylene as the esterification medium in the reaction of L-aspartic acid with benzyl alcohol and p-toluenesulfonic acid monohydrate to use. In the production of the Dibenzvlayparagats is; Perchlorethylene the solvent of Choice. It forms an excellent azeotropic mixture with water. It boils high enough that an esterification is to a large extent Scale can be reached quickly (within 3 hours) and at the same time, the stability of the product at the temperature (at least during the brief thermal contact) does not attacked.
Ferner ist es bei einem Verfahren zur Herstellung von PALA-Verbindungen - bei denen PALA-Dibenzylestercyclohexylaminsalz mit Natriumhydroxid umgesetzt wird unter Bildung von L-Asparaginsäure- N-(phosphonacetyl)-tetranatriumsalz und dieses Salz-mit Essigsäure unter Bildung von Dinatrium-PALA umgesetzt wird möglich, das erhaltene Dinatriumsalz zweimal aus Wasser auszufällen, wobei die zweite Ausfällung ein Zutropfen einer wäßrigenIt is also a method of making PALA compounds - where PALA dibenzyl ester cyclohexylamine salt with Sodium hydroxide is converted to form L-aspartic acid N- (phosphonacetyl) -tetra-sodium salt and this salt-with Acetic acid is converted to form disodium PALA, it is possible to precipitate the disodium salt obtained twice from water, the second precipitate being a dropwise addition of an aqueous one
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Lösung dieses Dinatriumsalzes in einen Wirbel von heftig gerührtem Äthanol -umfaßt, wodurch Verunreinigungen in Eonn von Essigsäure und Natriumacetat entfernt werden.Dissolve this disodium salt in a vortex of vigorously stirred Ethanol -comprises, eliminating impurities in Eonn of Acetic acid and sodium acetate are removed.
Die erfindungsgemäße Herstellung von Dinatrium-PALA bietet die folgenden Vorteile:The production of disodium PALA according to the invention offers the following advantages:
(1) ist eine kürzere Zeit erforderlich, um die Substanz zu synthetisieren, da (a) keine Ionenaustauschersäulen erforderlich sind und (b) das erforderliche Volumen Wasser, das verdampft werden muli, wesentlich geringer ist;(1) a shorter time is required to synthesize the substance, since (a) no ion exchange columns are required and (b) the required volume of water to be evaporated is substantially less;
(2) die Kosten für 5 kg der Substanzen liegen zumindest JO '/υ unter den Kosten für 5 kg Tetranatrium-PALA;(2) the cost of 5 kg of the substances is at least JO '/ ½ less than the cost of 5 kg of tetrasodium PALA;
(3) die im allgemeinen schlechten Wasserstoffanalysen bei Tetranatrium-PALA stellen kein Problem mehr dar; (·'»; die Synthese kann leicht na größere Maßsbäbe angepa.ib wurden ;(3) the generally poor hydrogen analyzes Tetrasodium PALA are no longer a problem; (· '»; The synthesis can easily be adapted to larger scales ;
(5) das erhaltene Produkt ist weniger hygroskopisch als Tetranatrium-PALA und ist im Gegensatz zu Tetranatrium-PALA ein beweglicher frei fließender feinteiliger Peststoff, der leicht gehandhabt und abgewogen werden kann, um Arzneimittel herzustellen; und(5) the product obtained is less hygroscopic than tetrasodium PALA and in contrast to tetrasodium PALA, it is a mobile, free-flowing, finely divided pesticide that easily can be handled and weighed to make pharmaceuticals; and
(6) die Substanz ist außerordentlich gut wasserlöslich.(6) the substance is extremely soluble in water.
Nach einer anderen Ausführungsform wird eine PALA-Verbindung hergestellt, indem man L-Asparaginsäuredibenzylester-p-toluolsulfonat mit Triäthylamin umsetzt, Phosphonacetylchlorid zur Bildung von PALA-Mbenzylester zugibt und diesen Dibenzylester mit Cyclohexylamin umsetzt unter Bildung des Cyclohexylaminsalzes dieses Dibenzylesters.According to another embodiment, a PALA connection made by adding L-aspartic acid dibenzyl ester p-toluenesulfonate Reacts with triethylamine, adding phosphonoacetyl chloride to form PALA-Mbenzyl ester and this dibenzyl ester reacts with cyclohexylamine to form the cyclohexylamine salt this dibenzyl ester.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.The invention is illustrated in more detail by the following examples.
Beispiel 1
L-üsparaginsäuredibenzylester-p-toluolsulfonat (I) example 1
L-üsparaginsäuredibenzylester-p-toluenesulfonat (I)
Ein Gemisch von 399 g (3,0 Mol) L-Asparaginsäure, 1,95 kg (18,0A mixture of 399 g (3.0 moles) of L-aspartic acid, 1.95 kg (18.0
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Mol) Benzylalkohol, 582 g (3,06 Mol) p-Ioluolsulfonsäuremonohydrat und 1,2 1 trockenem Benzol wurde unter Rühren 16 h auf Rückflußtemperatür erhitzt. Das bei der Reaktion entstehende Wasser (14-5 ml) wurde mit Hilfe einer Dean-Stark-i'alle entfernt. Die entstehende Lösung wurde auf Saumtemperatur abgekühlt und dann mit 1,2 1 Benzol und 3,6 1 Äther verdünnt. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert, mit 7,0 1 Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1195 g (82 %). Das rohe Produkt wurde aus 1720 ml Methanol umkristallisiert. Man erhielt 959 g (80 c/o) gereinigtes Produkt (I); Pp. 158 bis 159,5°C, Literatur: Pp. 158 bis 1600G.Mol) of benzyl alcohol, 582 g (3.06 mol) of p-ioluenesulfonic acid monohydrate and 1.2 l of dry benzene were heated to reflux temperature with stirring for 16 h. The water formed during the reaction (14-5 ml) was removed with the aid of a Dean-Stark device. The resulting solution was cooled to bottom temperature and then diluted with 1.2 liters of benzene and 3.6 liters of ether. The resulting solid was filtered off, washed with 7.0 liters of ether and dried. 1195 g (82%) were obtained. The crude product was recrystallized from 1720 ml of methanol. 959 g (80 c / o) of purified product (I) were obtained; Pp. 158 to 159.5 ° C, literature: Pp. 158 to 160 0 G.
Es wurden weitere Reaktionen durchgeführt, wobei man insgesamt 4,27 kg eines Produktes erhielt, das zur weiteren Umsetzung geeignet xvar.Further reactions were carried out, a total of 4.27 kg of a product which was obtained for further conversion suitable xvar.
Phosphonessigsäure (II)Phosphonoacetic acid (II)
Eine Lösung von 900 g (4,01 Mol) Triäthylphosphonacetat in 6,1 1 6m-Salzsäure xvurde 6,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und anschließend Spuren von Wasser durch gleichzeitiges (azeotropes) Verdampfen mit Benzol (2 χ 300 ml) entfernt. Der feste Rückstand wurde zweimal aus 1,0 1 Eisessig umkristallisiert. Man erhielt 342 g (60,8 Vo) der Säure (II); Pp. 140 bis 141°C (Literatur: Pp. 143°G),A solution of 900 g (4.01 mol) of triethylphosphonoacetate in 6.1 liters of 6M hydrochloric acid was refluxed for 6.5 hours. The solution was concentrated in vacuo and then traces of water were removed by simultaneous (azeotropic) evaporation with benzene (2 × 300 ml). The solid residue was recrystallized twice from 1.0 l of glacial acetic acid. 342 g (60.8% by volume) of the acid (II) were obtained; Pp. 140 to 141 ° C (literature: Pp. 143 ° G),
Es wurden weitere Reaktionen durchgeführt, wobei man insgesamt 1020 g des Produktes erhielt, das zur weiteren umsetzung geeignet war.Further reactions were carried out, giving a total of 1020 g of the product which is suitable for further conversion was.
Phosphonacetylchlorid (III)Phosphonoacetyl chloride (III)
Ein Gemisch von 355 g (2,54- Mol) Phosphonessigsäure (II) und 177Ο ml '.Thionylchlorid wurde 4,5 h auf 50 bis 55°C erhitzt. Die entstehende Lösung wurde im Vakuum eingeengt (<35°C; Pumpendruck 1 mm Hg), wobei man 395,7 S (98,3 %) des Produktes er-A mixture of 355 g (2.54 mol) of phosphonoacetic acid (II) and 1770 ml of thionyl chloride was heated to 50 to 55 ° C. for 4.5 hours. The resulting solution was concentrated in vacuo (<35 ° C; pump pressure 1 mm Hg), 395.7 S (98.3 %) of the product
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hielt. Die gelbe ölige Substanz -wurde für die folgende Umsetzung ohne nähere Charakterisierung verwendet.held. The yellow oily substance was used for the following reaction used without further characterization.
!/-Asparaginsäure-^-(phosphonacetyl)-dibenzylester (IV)! / - Aspartic acid - ^ - (phosphonacetyl) -dibenzyl ester (IV)
Zu einer kalten (15°) Suspension von 812 g (1,6? WoI) L-Asparaginsäuredibenzylester-p-toluolsulfonat (I) in 5>2 1 trockenem Dioxan wurden 486 g (4,80 Mol) Triäthylamin innerhalb von 30 min zugetropft. Die entstehende Lösung wurde 30 min bei 15°C gerührt und dann 395,7 S (2,5 Mol) Phosphonacetylchlorid (III) in 600 ml trockenem Dioxan innerhalb 1 h zugetropft. Während der Zugabe wurde die Temperatur unter 15°C gehalten. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 1 h gerührt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und mit 2,0 1 Dioxan gewaschen. Das i'iltrat wurde im Vakuum eingeengt und der Ölige Bückstand anschließend in 10,1 1 Benzol gelöst. Die organische Lösung wurde mit 6x41 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 568 g (78,1 %) des Produktes als gelben krustigen !feststoff, der für die weitere Umsetzung geeignet war.486 g (4.80 mol) of triethylamine were added dropwise over 30 minutes to a cold (15 °) suspension of 812 g (1.6% of dibenzyl L-aspartate p-toluenesulfonate) in 5> 2 liters of dry dioxane . The resulting solution was stirred at 15 ° C. for 30 min and then 395.7 S (2.5 mol) of phosphonoacetyl chloride (III) in 600 ml of dry dioxane were added dropwise over the course of 1 h. The temperature was kept below 15 ° C during the addition. The cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred for 1 hour. The insolubles were filtered off and washed with 2.0 l of dioxane. The filtrate was concentrated in vacuo and the oily residue was then dissolved in 10.1 l of benzene. The organic solution was washed with 6 × 41 water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. 568 g (78.1 %) of the product were obtained as a yellow, crusty solid which was suitable for the further reaction.
L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)tetranatriumsalz · 4,5 H^O (PALA) (VII)L-Aspartic acid N- (phosphonoacetyl) tetrasodium salt · 4.5 H ^ O (PALA) (VII)
Zu einer kalten (1O°C) Lösung von 312 g (7,80 Mol) Natriumhydroxid in 10,0 1 Wasser wurden auf einmal 568 g (1,30 Mol) .L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)dibenzylester (IV) gegeben. Das Gemisch wurde 6 h bei 10 bis 15°C gerührt und dann die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Das i'iltrat wurde im Vakuum auf ein Volumen von 3*0 1 eingeengt und dann mit 1 χ 1,3 1 Methylenchlorid und 1 χ 1,3 1 Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde zu 12,0 1 Äthanol gegeben, wobei ein halbfestes Produkt ausfiel. Wach Abdekantieren wurde das Produkt in 680 ml Wasser gelöst und gleiche Teile der LösungTo a cold (10 ° C) solution of 312 g (7.80 mol) sodium hydroxide 568 g (1.30 mol) of L-aspartic acid N- (phosphonacetyl) dibenzyl ester (IV) were added all at once in 10.0 l of water. The mixture was stirred at 10 to 15 ° C. for 6 hours and then the insoluble components were filtered off. The i'iltrat was im Vacuum reduced to a volume of 3 * 0 1 and then with 1 χ 1.3 1 methylene chloride and 1 χ 1.3 1 ether extracted. The aqueous solution was added to 12.0 l of ethanol, with a semi-solid product failed. After decanting, the product was dissolved in 680 ml of water and equal parts of the solution
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auf zwei AG50W-X8-Kationenaustauschersäulen (in Wasserstoffform) (9,6 χ 25 cm) aufgegeben. Diese Säule wurde mit 2 1 Wasser eluiert (20 Fraktionen zu 100 ml). Die Fraktionen 7 bis 14 jeder Säule, die das gewünschte Produkt enthielten, wie durch Dünnschichtchromatographie (TLG) bestimmt wurde, wurden zusammengegeben und im Vakuum (Badtemperatur < 500G) eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 2,0 1 Aceton gelöst, 50 g Aktiv-Kohle zugegeben und das Gemisch 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der halbfeste Rückstand (Tetrasäure 227,1 g) wurde in 2,0 1 Wasser gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren auf 10 G gekühlt und mit 1n wäßrigem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 9,2 titriert (3123 ml). Die basische Lösung wurde unter vermindertem Druck (1 bis 2 mm Hg; <^30°G) eingeengt und der ölige Rückstand mit 5,8 1 Aceton verrieben. Der Feststoff wurde teilweise im Vakuum getrocknet und dann mit 2,0 1 Aceton und 2,0 1 Äther verrieben. Das entstehende Pulver wurde unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid 9 Tage bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhielt 272,2 g des gewünschten Produktes.abandoned on two AG50W-X8 cation exchange columns (in hydrogen form) (9.6 χ 25 cm). This column was eluted with 2 liters of water (20 fractions of 100 ml). The fractions 7 to 14 of each column which contained the desired product, as determined by thin layer chromatography (TLG), were combined and evaporated in vacuo (bath temperature <50 0 G). The oily residue was dissolved in 2.0 l of acetone, 50 g of activated charcoal were added and the mixture was stirred at room temperature for 18 h. The insoluble components were filtered off and the filtrate was evaporated in vacuo. The semi-solid residue (tetric acid 227.1 g) was dissolved in 2.0 l of water. The solution was cooled to 10 G with stirring and titrated to pH 9.2 with 1N aqueous sodium hydroxide (3123 ml). The basic solution was concentrated under reduced pressure (1 to 2 mm Hg; <^ 30 ° G) and the oily residue was triturated with 5.8 l of acetone. The solid was partially dried in vacuo and then triturated with 2.0 liters of acetone and 2.0 liters of ether. The resulting powder was dried under reduced pressure over phosphorus pentoxide for 9 days at room temperature. 272.2 g of the desired product were obtained.
Analyse:Analysis:
Berechnet für CgHgNOgP·4Na · 4,5 H2OCalculated for CgHgNOgP · 4Na · 4.5 H 2 O
Gefunden:Found:
Kernmagnetische Resonanz (DpO)Nuclear Magnetic Resonance (DpO)
<£ 2,29 (m, 4, -CH2 α zu P+ -CH2 α zu -OH); 4,13 (m, 1, -GH)<£ 2.29 (m, 4, -CH 2 α to P + -CH 2 α to -OH); 4.13 (m, 1, -GH)
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beobachtet Literaturobserves literature
/~oc_725 + 9,44 (c, 3,743 in /~oc_725 + 10,30 (c, 3,798 in D V/asser) D Wasser)/ ~ oc_7 25 + 9.44 (c, 3.743 in / ~ oc_7 25 + 10.30 (c, 3.798 in DV / water) D water)
Dünnschichtchromatographie (Cellulose, Quanta/Gram Q2i' Glasplatten) Thin layer chromatography (cellulose, Quanta / Gram Q2i 'glass plates)
Lösungsmittelsystem R„-WertSolvent system R "value
1. Äthanol-Ammoniumhydroxid-Wasser 0,131. Ethanol-ammonium hydroxide-water 0.13
(6:1:5)(6: 1: 5)
2. n-Butanol-Essigsäure-Wasser (5=2:3) 0,30 ("Schwanz")2. n-butanol-acetic acid-water (5 = 2: 3) 0.30 ("tail")
3· Lithiumchlorid (0,6 m)-Äthanol-Ammoniumhydroxid (5:5:1) 0,613 lithium chloride (0.6 m) -ethanol-ammonium hydroxide (5: 5: 1) 0.61
4. Äthanol-Wasser (2:3) 0,814. Ethanol-water (2: 3) 0.81
Aufgebrachte Menge: 112/UgApplied amount: 112 / Ug
Nachweis: Phospray (ein im Handel erhältliches Reagens zur Sichtbarmachung von phosphorhaltigen Verbindungen).Detection: Phospray (a commercially available reagent for visualizing compounds containing phosphorus).
Ergebnisse:Die Verbindung wandert als einheitlicher Punkt in ■jedem der Lösungsmittel systeme. Die Dünnschichtchromatographie der freien Säure, die aus dem Tetranatriumsalz mit Salzsäure freigesetzt wird, ergab einen negativen Nachweis auf Asparaginsäure beim Besprühen mit Ninhydrin.Results: The connection migrates as a uniform point in ■ each of the solvent systems. Thin layer chromatography the free acid liberated from the tetrasodium salt with hydrochloric acid negative evidence for aspartic acid when sprayed with ninhydrin.
L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)-dinatriumsalz -1,1. HgOL-aspartic acid N- (phosphonoacetyl) disodium salt -1.1. HgO
10,0 g (0,236 Mol)L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)-tetranatriumsalz · 4,5 H2O-wurden in 125 ml heißem (900C) Eisessig gelöst. Zu der heißen wolkigen Lösung wurden 5 S Celit10.0 g (0.236 mol) of L-aspartic acid-N- (phosphonacetyl) tetrasodium salt · 4.5 H 2 O were dissolved in 125 ml of hot (90 0 C) glacial acetic acid. 5 S Celite was added to the hot, cloudy solution
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gegeben und die -unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Das klare abgekühlte dunkelgelbe Filtrat wurde mit JOO ml Äthanol verdünnt und das entstehende Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert durch Resuspendieren in Äthanol (3 x 300 ml) und Äther (1 χ 300 ml), gewaschen und getrocknet. Man erhielt 5,7 g(80,8 %) des Dinatriumsalzes als weißes Pulver. Weitere 5,0 g des Produktes wurden auf übliche Weise hergestellt. Die vereinigten Substanzen (10,7 g), die mit Essigsäure und Äthanol verunreinigt waren (bestimmt durch MMR-Spektrum) wurden in 250 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde durch Filtration geklärt und anschliessend gefriergetrocknet. Das Lyophilisierungsverfahren wurde zwei weitere Male wiederholt und das Produkt dann auf Gewichtskonstanz im Vakuum bei 400G über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhielt 9,0 g (84,1 %)analytisch reines Produkt.given and the insoluble constituents filtered off. The clear, cooled, dark yellow filtrate was diluted with 100 ml of ethanol and the resulting mixture was stirred for 30 min at room temperature. The precipitated solid was filtered off by resuspension in ethanol (3 × 300 ml) and ether (1 × 300 ml), washed and dried. 5.7 g (80.8 %) of the disodium salt were obtained as a white powder. Another 5.0 g of the product was made in the usual manner. The combined substances (10.7 g) contaminated with acetic acid and ethanol (determined by MMR spectrum) were dissolved in 250 ml of water. The aqueous solution was clarified by filtration and then freeze-dried. The lyophilization process was repeated two more times and the product was then dried to constant weight in vacuo at 40 ° C. over phosphorus pentoxide. 9.0 g (84.1%) of analytically pure product were obtained.
Analyse: C H Xi P WaAnalysis: C H Xi P Wa
Ber. für C6H8NOgP.2Na-1,1 H3O 22,6ü 3,22 4,39 .9,71 14,42Ber. for C 6 H 8 NOgP.2Na-1.1 H 3 O 2 2.6u 3.22 4.39 .9.71 14.42
Gef. 22,68 3,21 4,36 9,62 14,37Found 22.68 3.21 4.36 9.62 14.37
üjpektraldaten:spectral data:
Kernmagnetische Resonanz (D^O)Nuclear Magnetic Resonance (D ^ O)
£-2,75 (d; 2, J=20 Hz, -GH2 α zu P) j 2,80 (d, 2, -CH2 α zu -CH): 4,53 (t, 1, -CH)£ -2.75 (d; 2, J = 20 Hz, -GH 2 α to P) j 2.80 (d, 2, -CH 2 α to -CH): 4.53 (t, 1, -CH )
beobachtetobserved
/~oc_7Jp + 15,95 (c, 2,000 in Wasser)/ ~ oc_7Jp + 15.95 (c, 2,000 in water)
Dünnschichtchromatographie (Cellulose, Quanta/Gram.. Q2I1 Glasplatten) Thin layer chromatography (cellulose, Quanta / Gram .. Q2I 1 glass plates)
Lösungsmittelsystem R^. Wert Solvent system R ^ . value
■—χ■ —χ
1. Lithiumchlorid (0,6 m) Äthanol- q ^17 Ammoniumhydroxid (5:5·*1)1.Lithium chloride (0.6 m) ethanol q ^ 17 ammonium hydroxide (5: 5 * 1)
909820/0877909820/0877
1A-51 5391A-51 539
2. Äthanol-Wasser (2:J) 0,752. Ethanol-water (2: J) 0.75
3. n-Butanol-Essigsäure-Wasser (5;2:3) 0,193. n-butanol-acetic acid-water (5 ; 2: 3) 0.19
Nachweis: Phospray (ein handelsübliches Sprühreagens, das zur Sichtbarmachung von phosphorhaltigen Verbindungen angewandt wird).Detection: Phospray (a commercially available spray reagent that is used to visualize phosphorus-containing compounds).
Ergebnisse: Die Verbindung bewegt sich als einheitlicher Punkt in jedem der Lösungsmittelsysteme.Results: The compound moves as a uniform point in each of the solvent systems.
L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)-dinatriumsalz-*iionohydrat * 0,3 Essigsäure· 0,1 ÄthanolL-aspartic acid-N- (phosphonacetyl) -disodium salt- * ionohydrate * 0.3 acetic acid x 0.1 ethanol
Zu 2,0 1 heißem (85°C) Eisessig wurden auf einmal 214 g (0,516 Mol) L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)tetranatriumsalztetrahydrat (VII) gegeben. Wach 30 min langem Hühren des Gemisches bei 85 bis 900C wurden 50 g Gelit zugegeben und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Das klare dunkelgelbe i'iltrat wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 4,5 1 Äthanol verdünnt. Das entstehende Gemisch wurde 30 min gerührt und der ausgefallene feststoff abfiltriert. Das Produkt wurde durch Eesuspendieren in 2 χ 3,5 1 Äthanol und 1 χ 1,2 1 Äther gewaschen und bei 55°C über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet. Man erhielt 111,8 g (63,8 °/b) des analytisch reinen Dinatriumsalzes.214 g (0.516 mol) of L-aspartic acid-N- (phosphonacetyl) tetrasodium salt tetrahydrate (VII) were added all at once to 2.0 l of hot (85 ° C.) glacial acetic acid. Wax 30 min long Hühren the mixture at 85 to 90 0 C. 50 g Gelit was added and filtered off the insolubles. The clear, dark yellow filtrate was cooled to room temperature and diluted with 4.5 liters of ethanol. The resulting mixture was stirred for 30 minutes and the precipitated solid was filtered off. The product was washed by suspending it in 2 3.5 1 ethanol and 1 χ 1.2 1 ether and dried at 55 ° C. over phosphorus pentoxide in vacuo. 111.8 g (63.8 ° / b) of the analytically pure disodium salt were obtained.
Analyse:Analysis:
für C6H8WOgP. 2 l\fa. H2O . 0,3 O2H4O2 .0,1 C2H5Ofor C 6 H 8 WOgP. 2 l \ fa. H 2 O. 0.3 O 2 H 4 O 2 .0.1 C 2 H 5 O
G H W P fla G HWP fla
Ber. 24,04 3,50 4,12 9,12 13,53Ber. 24.04 3.50 4.12 9.12 13.53
Gef. 24,19 3,56 4,14 8,96 13,48Found 24.19 3.56 4.14 8.96 13.48
90982Ö/0S7790982Ö / 0S77
1A-51 5391A-51 539
6 0,92 (t, 0,3 -OH, Äthanol): 1,83 (s, 0,9, -GHj Essigsäure): 2,55 (d, 2, J=20 Hz, -CH2 α zu P): 2,58 (d, 2, -CH2 α zu -CH): 3,33 Cq, 0,2, -CH2 Äthanol): 4,32 (t, 1, -CH) Optische Drehung ' - 6 0.92 (t, 0.3 -OH, ethanol): 1.83 (s, 0.9, -GHj acetic acid): 2.55 (d, 2, J = 20 Hz, -CH 2 α to P ): 2.58 (d, 2, -CH 2 α to -CH): 3.33 Cq, 0.2, -CH 2 ethanol): 4.32 (t, 1, -CH) Optical rotation '-
beobachtetobserved
/""α 722 + 15,31 (c, 2,103 in Wasser) ~ ~ D / "" α 7 22 + 15.31 (c, 2.103 in water) ~ ~ D
Dünnschichtchromatographie (Cellulose, Quanta/Gram. Q2JT, G-lasplatten) Thin layer chromatography (cellulose, Quanta / Gram. Q2JT, glass plates)
Lösungsmittelsystem R^-Wert Solvent system R ^ value
1. Lithiumchlorid (0,6 m)-Äthanol-Ammoniumhydroxid (5 = 5:1) 0, 5^1. Lithium chloride (0.6 m) -ethanol-ammonium hydroxide (5 = 5: 1) 0.5 ^
2. Äthanol-Wasser (2:3) 0,692. Ethanol-water (2: 3) 0.69
3· Äthanol-Ammoniumhydroxid-Wasser 0,183 x ethanol-ammonium hydroxide-water 0.18
(6:1:3) (verlängert)(6: 1: 3) (extended)
4. n-Butanol-Essigsäure-Wasser (5:2:3) 0,204. n-butanol-acetic acid-water (5: 2: 3) 0.20
("Schwanz")*("Tail")*
Nachweis: Phospray (ein handelsübliches Sprühreagens, das zur Sichtbarmachung von phosphorhaltigen Verbindungen angewandt wird).Proof: Phospray (a commercially available spray reagent that is used to make phosphorus-containing compounds visible is applied).
Ergebnisse: Die Verbindung bewegt sich als einheitlicher Punkt in jedem der Lösungsmittelsysteme.Results: The compound moves as a uniform point in each of the solvent systems.
* (tailing)* (tailing)
909820/0877909820/0877
1A-51 5391A-51 539
L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)dinatriumsalzmonohydrat · 0,3-Essigsäure · 0,1 ÄthanolL-aspartic acid-N- (phosphonacetyl) disodium salt monohydrate 0.3 acetic acid x 0.1 ethanol
716,8 g (-1,690 Mol) L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)tetranatriumsalz · 4,5 HpO (VII) wurden auf einmal zu 7,0 1 heißem (95°C) Eisessig gegeben. Das Gemisch wurde 45 min "bei 90 bis 95°G gerührt und anschließend 250 g Celit zugegeben. Nach 20 min langem Rühren (90 bis 95°G) des heißen Gemisches wurden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und · mit 0,5 1 Essigsäure gewaschen. Das klare dunkel-orangefarbene Filtrat wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 16,1 1 Äthanol verdünnt. Das entstehende Gemisch mirde 1 h gerührt und der ausgefallene Feststoff dann abfiltriert. Das Produkt wurde in 7»5 1 Äthanol suspendiert und die Suspension 3 h heftig gerührt. Der Feststoff wurde auf einem Filter gesammelt und dann wie oben mit 2 χ 7,5 1 Äthanol und 1 χ 7,5 1 Äther gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum bei 5° bis 55°C über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhielt 426,5 g (74,3 %) des analytisch reinen Dinatriumsalzes.716.8 g (-1.690 moles) of L-aspartic acid-N- (phosphonoacetyl) tetrasodium salt · 4.5 HpO (VII) were added all at once to 7.0 liters of hot (95 ° C) glacial acetic acid. The mixture was stirred for 45 minutes at 90 to 95 ° G and then 250 g of Celite were added. After stirring the hot mixture for 20 minutes (90 to 95 ° G), the insoluble constituents were filtered off and washed with 0.5 l of acetic acid. The clear, dark orange-colored filtrate was cooled to room temperature and diluted with 16.1 liters of ethanol. The resulting mixture was stirred for 1 hour and the precipitated solid was then filtered off. The product was suspended in 7.5 liters of ethanol and the suspension was stirred vigorously for 3 hours The solid was collected on a filter and then washed as above with 2 × 7.5 1 ethanol and 1 × 7.5 1 ether. The product was dried over phosphorus pentoxide in vacuo at 5 ° to 55 ° C. This gave 426. 5 g (74.3 %) of the analytically pure disodium salt.
Analyse:Analysis:
für C6H8WOgP* 2 Na' H3O * 0,3 C2H4O2* 0,1 O2H5Ofor C 6 H 8 WOgP * 2 Na 'H 3 O * 0.3 C 2 H 4 O 2 * 0.1 O 2 H 5 O
P- H E HL Eä. P- H E HL Eä.
Ber. 24,04 3,50 4,12 9,12 13,53Ber. 24.04 3.50 4.12 9.12 13.53
Gef. 24,35 3,46 4,19 8,78 13,44Found 24.35 3.46 4.19 8.78 13.44
60,98 (t, 0,3, -OH3 Äthanol)ν 1,88 (s, 0,9, -GH5 Essigsäure); 2,61 (d, 2, J=20 Hz, -CH2 α zu P); 2,63 (d, 2, -CH2 α zu -CH); 3,44 (q, 0,2, -CH2 Äthanol); 4,36 (t, 1, -CH).60.98 (t, 0.3, -OH 3 ethanol) ν 1.88 (s, 0.9, -GH 5 acetic acid); 2.61 (d, 2, J = 20 Hz, -CH 2 α to P); 2.63 (d, 2, -CH 2 α to -CH); 3.44 (q, 0.2, -CH 2 ethanol); 4.36 (t, 1, -CH).
909820/0877909820/0877
1A-511A-51
beobachtetobserved
/~oc 7 22 + 14,86 (c, 1,998 in Wasser) D/ ~ oc 7 22 + 14.86 (c, 1.998 in water) D.
Sünnschichtchromatographie
(Cellulose, (^uanta/Gram. Q2Ü1 Glasplatten) Thin layer chromatography
(Cellulose, (^ uanta / Gram. Q2Ü 1 glass plates)
Lösungsmittelsystem R»-Wert Solvent system R »value
1. Lithiumchlorid- (0, 6m)-Äthanol-1.Lithium chloride (0.6m) ethanol
Ammoniumhydroxid ( 5:5:1) 0,60Ammonium hydroxide (5: 5 : 1) 0.60
2. Äthanol-Wasser (2:3) 0,782. Ethanol-water (2: 3) 0.78
3. Äthanol-Ümmoniumhydroxid-Wasser3. Ethanol-ammonium hydroxide-water
(6:1:3) 0,19(6: 1: 3) 0.19
4. n-Butanol-Essigsäure-Wasser (5:2:3) 0,224. n-butanol-acetic acid-water (5: 2: 3) 0.22
(verlängert)(extended)
aufgebrachte Menge: 80 /Ug.applied amount: 80 / Ug.
Wachweis: Phospray (ein handelsübliches Sprühreagens, das zur Sichtbarmachung von phosphorhaltigen Verbindungen angewandt wird).Detection: Phospray (a commercially available spray reagent that for the visualization of phosphorus-containing compounds is applied).
Ergebnisse: Die Verbindung bewegt sich als einheitlicher Punkt in jedem der Lösungsmittelsysteme.Results: The compound moves as a uniform point in each of the solvent systems.
Beispiel example 55
L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)dibenzylester-.N ,N' -dibenzyläthylendiaminsalz (XII)L-Aspartic acid-N- (phosphonoacetyl) dibenzyl ester- .N, N'-dibenzylethylenediamine salt (XII)
Zu einer kalten (50G) Lösung von 2449 g (5,625 Mol) L-Asparaginsäure-W-(phosphonacetyl)dibenzylester (IV) in 9,5 1 Methylenchlorid wurden unter Rühren 1488 g,(6,191 Mol) N,N4libenzyläthylendiamin in 1,65 1 Methylenchlorid innerhalb von 3,0 h zugetropft.To a cold (5 0 G) solution of 2449 g (5.625 mol) of L-aspartic acid-W- (phosphonacetyl) dibenzyl ester (IV) in 9.5 1 of methylene chloride, g under stirring in 1488 (6,191 mol) of N, N4libenzyläthylendiamin 1 , 65 1 of methylene chloride was added dropwise over the course of 3.0 h.
909820/0877909820/0877
1A-21 5391A-21 539
Die Temperatur wurde während der Zugabe unter 15°C gehalten. Nach Entfernen des Kühlbades wurde die Eeaktionslösung 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Der Rückstand wurde in 5^0 1 Aceton gelöst und· die Lösung über Nacht (18 h) bei Raumtemperatur stehengelassen. Der !'einteilige, weiße feststoff, der ausgefallen war, wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde in 12,0 1 Äthylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde mit 3 χ 3»5 1 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit 125 g Norit A 45 min gerührt und dann im Rotationsverdampfer unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand (glasartiges Produkt) wurde durch heftiges Rühren mit 5?0 1 Äther und 7,0 1 Petroläther (Kp. 50 bis 60°C) zu einem Pulver verrieben. Das feste Produkt wurde auf einem Filter gesammelt und getrocknet. Man erhielt 1609 g des lohfarbenen Salzes, i'p.>300 C. £s wurde eine weitere Reaktion auf ähnliche Weise durchgeführt, wobei man insgesamt 2308,5 g (XII) erhielt, das für die weitere Umsetzung geeignet war.The temperature was kept below 15 ° C during the addition. After removing the cooling bath, the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours and then evaporated to an oil in vacuo. The residue was dissolved in 5 × 0.1 acetone and the solution was left to stand at room temperature overnight (18 h). The one-part, white solid which had precipitated was filtered off and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The crude product was dissolved in 12.0 liters of ethyl acetate. The organic solution was washed with 3 × 3 »5 l of water, dried over magnesium sulfate, stirred with 125 g of Norit A for 45 min and then evaporated in a rotary evaporator under vacuum. The residue (glassy product) was by vigorous stirring at 5 ? 0 1 ether and 7.0 1 petroleum ether (boiling point 50 to 60 ° C) triturated to a powder. The solid product was collected on a filter and dried. 1609 g of the tan salt were obtained, i'p.> 300 ° C. Another reaction was carried out in a similar manner, giving a total of 2308.5 g (XII), which was suitable for the further reaction.
L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)tetranatriumsalz (V)L-aspartic acid-N- (phosphonacetyl) tetrasodium salt (V)
Zu einer kalten (14°C) Lösung von 240 g (6,0 Mol) Natriura-To a cold (14 ° C) solution of 240 g (6.0 mol) of sodium
/unter Rühren hydroxxd xn 7»8 1 Wasser wurden in einzelnen Antexlen/675,7 g sorgfältig pulverisiertes L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)-dibenzylester-N,N'-dibenzyläthylendiaminsalz (XII) innerhalb von 5 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h bei 10 bis ,15°G gerührt, 250 g Gelit zugegeben, die unlöslichen Anteile · abfiltriert und das ü'iltrat mit 2 χ 1,5 1 Methylenchlorid und 1 χ 1,5 1 Äther extrahiert und im Vakuum ( s40°G, 3 bis 5 mmllg, eingeengt. Die wäßrige Lösung (3,8 1) wurde durch .filtrieren geklärt und mit 13,5 1 Äthanol verdünnt, wobei sich ein öl abschied. Nach 18 Stunden langem Stehen bei Raumtemperatur wurde die wäßrige Äthanollösung entfernt, wobei man 600 ml rohes (V) als orangefarbenes Öl erhielt. Es wurden weitere Hydrolysen auf ähnliche Weise durchgeführt, wobei man insgesamt 1350 ml/ with stirring hydroxxd xn 7 »8 1 of water were in individual antexles / 675.7 g carefully powdered L-aspartic acid-N- (phosphonacetyl) -dibenzyl ester-N, N'-dibenzylethylenediamine salt (XII) was added within 5 minutes. The reaction mixture was 6 h at 10 Stirred until 15 ° G, 250 g Gelit added, the insoluble parts filtered off and the ü'iltrat with 2 χ 1.5 1 methylene chloride and 1 χ 1.5 1 ether extracted and in vacuo (s40 ° G, 3 to 5 mmllg, constricted. The aqueous solution (3.8 l) was filtered through clarified and diluted with 13.5 liters of ethanol, an oil separating out. After standing for 18 hours at room temperature, the aqueous ethanol solution was removed, leaving 600 ml of crude (V) was obtained as an orange oil. Further hydrolyses were carried out in a similar manner, making a total of 1350 ml
909820/0877909820/0877
1A-51 5391A-51 539
eines Öls erhielt, das für die weitere Umsetzunggeeignet war.of an oil that was suitable for further conversion.
L-Asparaginsäure-ii-(phosphonacetyl)dinatriumsalz · 0,2 H2O * 0,2 Natriumacetat · 0,4 Essigsäure · 0,15 ÄthanolL-aspartic acid ii- (phosphonoacetyl) disodium salt · 0.2 H 2 O * 0.2 sodium acetate · 0.4 acetic acid · 0.15 ethanol
1350 ml L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)tetranatriuinsalz ((V), Öl) wurden in 6,5 1 -Eisessig "bei Raumtemperatur gelöst. Die orangefarbene Lösung wurde 30 min gerührt, durch Filtration geklärt und dann mit 18,01.Äthanol verdünnt. Das entstehende Gemisch wurde 1 h gerührt und das Lösungsmittel dann mit Hilfe von "i'ilterkerzen" (filter candles) entfernt. Der feststoff wurde in 10,5 1 Äthanol suspendiert und das Gemisch 1 h heftig gerührt. Das Äthanol wurde wie oben abgezogen und das Produkt dann zwei weitere Male mit 10,5 und 6 1 Äthanol gewaschen. Der !feststoff wurde über drei Filter unter Stickstoffatmosphäre abfiltriert, mit 2 χ 1,0 1 (Tropftrichter) Äther gewaschen und dann teilweise durch Eindampfen im Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck (30 bis 450G , Säugpumpe dann 3 bis 5 mm Hg), eingedampft. Der klumpige Feststoff wurde sorgfältig unter Stickstoff pulverisiert und dann im Vakuum 33 h- bei Raumtemperatur/^, 5 h bei 50°C über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhielt 945,1 g des analytisch reinen gewünschten Produktes.1350 ml of L-aspartic acid-N- (phosphonacetyl) tetranatriuine salt ((V), oil) were dissolved in 6.5 1 glacial acetic acid at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 hour and the solvent was then removed with the aid of filter candles. The solid was suspended in 10.5 liters of ethanol and the mixture was stirred vigorously for 1 hour stripped off at the top and the product was then washed two more times with 10.5 and 6 l of ethanol. The solid was filtered off through three filters under a nitrogen atmosphere, washed with 2 × 1.0 l (dropping funnel) of ether and then partially evaporated in a rotary evaporator reduced pressure (30 to 45 0 G, suction pump then 3 to 5 mm Hg), evaporated. The lumpy solid was carefully pulverized under nitrogen and then dried in vacuo for 33 h at room temperature / 1.5 h at 50 ° C. over phosphorus pentoxide. You get lt 945.1 g of the analytically pure desired product.
für C6H8NO8P-
0,15 G2H6 Analysis:
for C 6 H 8 NO 8 P-
0.15 G 2 H 6
3,3,
3,
Gef.:Ber .:
Found:
25,74
25,55 £
25.74
25.55
Kernmagnetische ResonanzSpectral data:
Nuclear magnetic resonance
31
35H
31
35
4,00
4,06N
4.00
4.06
9,8th,
9,
85
19P.
85
19th
14-,45
14,30N / A
14-, 45
14.30
^O,89(t, 0,45, -OH7 Äthanol); 1,78 (s, 1,8, -CH5 Acetat + Essigsäure); 2,54 (d, 2, -CH5 α zu -CH); 2,54 (d, 2, J=20,3 Hz, -CH2 α zu P); 3,36 (q., 0,30, -CH2 Äthanol); 4,28 (t, 1, -CH).^ 0.89 (t, 0.45, -OH 7 ethanol); 1.78 (s, 1.8, -CH 5 acetate + acetic acid); 2.54 (d, 2, -CH 5 α to -CH); 2.54 (d, 2, J = 20.3 Hz, -CH 2 α to P); 3.36 (q., 0.30, -CH 2 ethanol); 4.28 (t, 1, -CH).
909820/0877909820/0877
Ιλ-5-: 539Ιλ-5-: 539
beobachtetobserved
/~oc 722 + 16,39 (c, 1,885 in Wasser) ~ " D/ ~ oc 7 22 + 16.39 (c, 1.885 in water) ~ "D
DünnschichtChromatographie (Cellulose, quanta/Gram Q2P Glasplatten) Thin-layer chromatography (cellulose, quanta / Gram Q2P glass plates)
Lö sungsmitt elsystem R^-Wert Solvent system R ^ value
1. Lithiumchlorid (O,6m)-Äthanol-Ammoniumhydroxid ( 5:5 :·1) 0,641. Lithium chloride (0.6m) -ethanol-ammonium hydroxide (5 : 5 : x 1) 0.64
2. Äthanol-Wasser (2:3) 0,782. Ethanol-water (2: 3) 0.78
3. Ä'thano 1-Ammoniumhydr oxid-Wa s s er 0,24 (6:1:3) (verlängert)3. Ethano 1-ammonium hydroxide water 0.24 (6: 1: 3) (extended)
4. n-Butanol-Essigsäure-Wasser (0,28) (5:2:5) ("Schwanz")4. n-butanol-acetic acid-water (0.28) (5: 2: 5) ("tail")
Nachweis: Phospray (ein handelsübliches Üprühreagens, das zur Sichtbarmachung von phosphorhaltigen Verbindungen angewandt wird).Evidence: Phospray (a commercially available spray reagent that is used to visualize phosphorus-containing compounds).
Ergebnisse: Die Verbindung bewegt sich als einheitlicher Punkt in federn der Lösungsmittelsysteme.Results: The connection moves as a uniform point in the springs of the solvent systems.
L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)dibenzylester (IV)L-aspartic acid-N- (phosphonacetyl) dibenzyl ester (IV)
Zu einer kalten (100C) Lösung von 5785 g (11,91 Mol) L-Asparaginsäuredibenzylester-p-toluolsulfonat (I) in 3^,0 1 trockenemTo a cold (10 0 C) solution of 5785 g (11.91 mol) L-aspartic acid dibenzyl ester-p-toluenesulfonate (I) in 3 ^, 0 1 dry
,unter Rühren, while stirring
Dioxan wurden auf/einmal 5238 g (32,0 Mol) Triäthylamin gegeben» Die entstehende Lösung wurde 1 h gerührt und dann 2236 g (14,11 Mol) Phosphonacetylchlorid (III) in 5,5 1 trockenem Dioxan innerhalb von 3 h zugetropft. Die Temperatur wurde während der Zugabe unter 300C gehalten. Das Kühlbad wurde ent-Dioxane was added all at once 5238 g (32.0 mol) of triethylamine. The resulting solution was stirred for 1 hour and then 2236 g (14.11 mol) of phosphonoacetyl chloride (III) in 5.5 liters of dry dioxane were added dropwise over the course of 3 hours. The temperature was kept below 30 ° C. during the addition. The cooling bath was
909820/0877909820/0877
539539
i'ernt und das Reaktionsgemisch 1 h gerührt. Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert und mit 12,0 1 Dioxan gewaschen. Das I'iltrat wurde im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand in 64,0 1 Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wurde mit 6 χ 1950 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 5,0 eingedampft.i'ernt and the reaction mixture was stirred for 1 h. The insoluble ones Portions were filtered off and washed with 12.0 l of dioxane. The filtrate was concentrated in vacuo and the oily residue dissolved in 64.0 l of methylene chloride. The organic solution was washed with 6 × 1950 l of water and dried over sodium sulfate and then evaporated under reduced pressure to a volume of 5.0.
L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)tetranatriumsalζ (V)L-aspartic acid-N- (phosphonacetyl) tetra-sodium sal (V)
Zu einer kühlen (150C) Lösung von 1323 g,(32,08 Mol) Natriumhydroxid in 43,0 1 Wasser wurden auf einmal 2,4 1 der wie oben hergestellten Methylenchloridlösung von L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)dibenzylester (IV) (2,4 1 = 2400 g, 5,512 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 8 h bei 10 bis 15°O gerührt, 825 g CeIit zugegeben und die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert (600 g Celitkissen). Das Piltrat wurde mit 2x9,01 Methylenchlorid und 1x9,01 Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit derjenigen eines identischen Ansatzes zusammengegeben und im Vakuum (^ 35 C, 3 bis 5 mm Hg) eingeengt. Die Lösung (25,0 1) wurde durch Filtration (400 g Celitkissen) geklärt und mit 88,0 1 Äthanol verdünnt, wobei sich ein Öl abschied. Nach 7,5 h langem Stehen bei Raumtemperatur wurde die wäßrige Äthanollösung entfernt, wobei 4,4 1 rohes (V) als orangefarbenes Öl verblieben. Weitere 6695 g (IV) wurden auf ähnliche V/eise hydrolysiert, wobei man insgesamt 9,98 1 eines Öls erhielt, das für die weitere Umsetzung geeignet war.To a cool (15 ° C.) solution of 1323 g, (32.08 mol) sodium hydroxide in 43.0 1 water, 2.4 1 of the methylene chloride solution of L-aspartic acid-N- (phosphonoacetyl) dibenzyl ester ( IV) (2.4 1 = 2400 g, 5.512 mol). The reaction mixture was stirred at 10 to 15 ° C. for 8 h, 825 g of Celite were added and the insoluble constituents were filtered off (600 g of Celite pillows). The piltrate was extracted with 2 × 9.01 methylene chloride and 1 × 9.01 ether. The aqueous solution was combined with that of an identical batch and concentrated in vacuo (35 ° C., 3 to 5 mm Hg). The solution (25.0 liters) was clarified by filtration (400 g Celite pad) and diluted with 88.0 liters of ethanol, an oil separating out. After standing at room temperature for 7.5 hours , the aqueous ethanol solution was removed, with 4.4 l of crude (V) remaining as an orange oil. A further 6695 g of (IV) were hydrolyzed in a similar manner, giving a total of 9.98 liters of an oil suitable for further reaction.
L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)-dinatriumsalzL-Aspartic acid N- (phosphonoacetyl) disodium salt
4,4 1 L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)tetranatriumsalz (V, Öl) wurden in 14,0 1 Eisessig bei Raumtemperatur gelöst. Die orangefarbene Lösung wurde 1 h gerührt, durch Filtration geklärt und dann mit 44,0 1 Äthanol verdünnt. Das entstehende Gemisch wurde 1,5 h gerührt und das Lösungsmittel dann mit4.4 1 L-aspartic acid N- (phosphonoacetyl) tetrasodium salt (V, oil) were dissolved in 14.0 l of glacial acetic acid at room temperature. The orange solution was stirred for 1 hour by filtration clarified and then diluted with 44.0 l of ethanol. The resulting mixture was stirred for 1.5 hours and then the solvent with
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Hilfe von Filterkerzen entfernt. Der Feststoff wurde in 30,0 1 Äthanol suspendiert und das Gemisch 2 h heftig gerührt. Das Äthanol wurde wie oben abgezogen und das Produkt durch Resuspendieren in 2 χ 30,0 1 Äthanol und 1 χ 14,0 1 Äther gewaschen. Der Feststoff wurde auf zwei Filtern unter Stickstoffatmosphäre gesammelt und dann teilweise durch Eindampfen im Vakuum mit Hilfe eines Rotationsverdampfers (30 bis 45°C, Saugpumpendruck dann 3 bis 5 mm Hg) teilweise getrocknet. Weitere 2,93 1 Öl (V) wurden auf ähnliche Weise umgesetzt. Das vereinigte klumpige Produkt wurde sorgfältig unter Stickstoff pulverisiert -und dann im Vakuum 40 h bei Raumtemperatur und 17 h bei 45 bis 500C über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhielt 4562,5 S eines hellgelben Pulvers. Das kernmagnetische Resonanzspektrum und die Elementaranalyse dieses Produktes zeigten das Vorhandensein von Matriumacetat (0,1 Mol), Essigsäure (0,5 Mol) und Äthanol (0,15 Mol). 2000g des Produktes wurde in einzelnen Anteilen zu 11,5 1 Eisessig innerhalb von 20 min unter heftigem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann die Lösung durch Filtration geklärt. Das Filtrat wurde mit 26,0 Äthanol verdünnt und das entstehende Gemisch 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt (Filterkerzen) und der Feststoff zweimal durch Resuspendieren in 7»0 1 bzw. 15?0 1 Äthanol gewaschen, abfiltriert und unter vermindertem Druck im Rotationsverdampfer getrocknet. Der weiße Feststoff (1989 g) wurde mit Hilfe des kernmagnetischen Resonanzspektrums untersucht und es zeigte sich, daß er 1,25 Mol Essigsäure und 0,24 Mol Äthanol enthielt. 1974 g dieses Produktes wurden in 4,0 1 Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mit 16,0 1 Äthanol verdünnt. Das entstehende Gemisch wurde 30 min gerührt und das sich abscheidende Öl konnte sich setzen. Die wäßrige Äthanollösung wurde entfernt und das Öl einmal mit 3i5 1 Äthanol gewaschen. Dieses Produkt, das 0,03 Mol Essigsäure und 0,8 Mol Äthanol enthielt,-wie durch das kernmagnetische Resonanzspektrum nachgewiesen wurde, wurde in 32,0 1 Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde durch Filtration geklärt und dann gefriergetrocknet.Removed with the help of filter candles. The solid was suspended in 30.0 l of ethanol and the mixture was stirred vigorously for 2 hours. The ethanol was drawn off as above and the product was washed by resuspension in 2 × 30.0 1 ethanol and 1 × 14.0 1 ether. The solid was collected on two filters under a nitrogen atmosphere and then partially dried by evaporation in vacuo using a rotary evaporator (30 to 45 ° C., suction pump pressure then 3 to 5 mm Hg). Another 2.93 liters of oil (V) were reacted in a similar manner. The combined lumpy product was thoroughly pulverized under nitrogen -and then dried in vacuo for 40 hours at room temperature and 17 dried at 45 to 50 0 C over phosphorus pentoxide. 4562.5% of a light yellow powder was obtained. The nuclear magnetic resonance spectrum and elemental analysis of this product showed the presence of matrium acetate (0.1 mole), acetic acid (0.5 mole) and ethanol (0.15 mole). 2000 g of the product were added in individual portions to 11.5 l of glacial acetic acid over the course of 20 minutes with vigorous stirring. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then the solution was clarified by filtration. The filtrate was diluted with ethanol 26.0 and the resulting mixture was stirred for 2 hours. The solvent was removed (filter candles) and the solid was resuspended twice by resuspending in 7 »0 1 or 15 ? Washed 0 1 ethanol, filtered off and dried under reduced pressure in a rotary evaporator. The white solid (1989 g) was examined by means of the nuclear magnetic resonance spectrum and it was found that it contained 1.25 moles of acetic acid and 0.24 moles of ethanol. 1974 g of this product were dissolved in 4.0 l of water and the aqueous solution was diluted with 16.0 l of ethanol. The resulting mixture was stirred for 30 minutes and the oil which separated out was allowed to settle. The aqueous ethanol solution was removed and the oil was washed once with 3i5 l of ethanol. This product, which contained 0.03 mol of acetic acid and 0.8 mol of ethanol, -as evidenced by the nuclear magnetic resonance spectrum, was dissolved in 32.0 l of water. The aqueous solution was clarified by filtration and then freeze-dried.
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Man erhielt 1512,4 g eines flockigen, gelben Feststoffes.1512.4 g of a fluffy, yellow solid were obtained.
Analyse:Analysis:
für O6H8WO8P* 2 Wa · H2O- 0,03 G2H4O2- 0,35 C2H5Ofor O 6 H 8 WO 8 P * 2 Wa · H 2 O- 0.03 G 2 H 4 O 2 - 0.35 C 2 H 5 O
G H N P Wa G HNP Wa
Ber. 24,23 3,68 4,18 9,24 13,72Ber. 24.23 3.68 4.18 9.24 13.72
Gef. 24,39 3,56 4,15 9,03 13,44Found 24.39 3.56 4.15 9.03 13.44
£1,19 (t, -CH5 Äthanol); 2,11 (s, -CH5 Essigsäure); 2,83 (d, 2, J=20 Hz, -CH2 α zu P); 2,87 (d, 2, -GH2 α zu -OH); 3,67 (q., -GH2 Äthanol); 4,61 (t, 1, -CH)£ 1.19 (t, -CH 5 ethanol); 2.11 (s, -CH 5 acetic acid); 2.83 (d, 2, J = 20 Hz, -CH 2 α to P); 2.87 (d, 2, -GH 2 α to -OH); 3.67 (q., -GH 2 ethanol); 4.61 (t, 1, -CH)
beobachtetobserved
/~oc 7?2 + 14,68 (c, 1873 in Wasser) - - jj // ~ oc 7? 2 + 14.68 (c, 1873 in water) - - jj /
Dünns chi cht ehromat ο graphi e (Cellulose, Quanta/Gram Q2J? Glasplatten) Thin chi cht ehromat ο graphi e (cellulose, Quanta / Gram Q2J? Glass plates)
Lösungsmittelsystem R~-Wert Solvent system R ~ value
1. Lithiumchlorid (0,6 m)-Äthanol-Ammoniumhydroxid (5:5:1) 0,651. Lithium chloride (0.6 m) -ethanol-ammonium hydroxide (5 : 5 : 1) 0.65
2. Äthanol-Wasser (2:3) 0,832. Ethanol-water (2: 3) 0.83
3. Äthanol-Ämmoniumhydroxid-Wasser (verlängert) (6:1:3) .· . 0,313. Ethanol-ammonium hydroxide-water (extended) (6: 1: 3). ·. 0.31
4. n-Butanol-Essigsäure-Wasser (5:2:3) 0,284. n-butanol-acetic acid-water (5 : 2: 3) 0.28
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Nachweis: Phospray (ein handelsübliches Sprühreagens,Proof: Phospray (a commercially available spray reagent,
das zur Sichtbarmachung vonphosphorhaltigen Verbindungen angewandt wird).that for the visualization of compounds containing phosphorus is applied).
Ergebnisse: Die Verbindung bewegt sich, als einheitlicher Punkt in jedem der Lösungsmittelsysteme.Results: The connection moves as a single point in each of the solvent systems.
Eine Anpassung des Herstellungsverfahrens für die reinen Salze an einen größeren Maßstab hat zur Überwindung einiger möglicher ernsthafter technischer Schwierigkeiten geführt. Das Gyclohexylaminsalz von Dibenzyl-PALA wird hergestellt durch Zugabe von ungefähr 0,9 bis ungefähr 1,0 Äquivalent Cyclohexylamin zu einer Acetonlösung von Dibenzyl-PALA. Das Produkt ist in Aceton unlöslich, während ein hoher Prozentsatz von Verunreinigungen in Lösung bleibt. Die Reinheit des Produktes wird auf einen guten Wert-erhöht durch Umkristallisieren aus absolutem Methanol.An adaptation of the manufacturing process for the pure salts to a larger scale has overcome some potentially serious technical difficulties. The cyclohexylamine salt Dibenzyl-PALA is made by adding about 0.9 to about 1.0 equivalent of cyclohexylamine to an acetone solution of dibenzyl-PALA. The product is insoluble in acetone, while a high percentage of impurities remains in solution. The purity of the product is increased to a good value by recrystallizing from absolute Methanol.
Schwierigkeiten treten auf bei der Anwendung von Dioxan zur Herstellung von Dibenzyl-PALA. Triäthylaminhydrochlorid ist ein unlösliches Nebenprodukt der Reaktion und es sind große Volumina Lösungsmittel erforderlich, um ein ausreichendes Rühren zu ermöglichen. Außerdem ist die Reaktion exotherm und die Verwendung von Dioxan begrenzt die Kühlungsmöglichkeit auf ungefähr 12°O, da Dioxan bei dieser Temperatur fest wird.Difficulties arise in the use of dioxane for production of Dibenzyl-PALA. Triethylamine hydrochloride is an insoluble by-product of the reaction and is in large volumes Solvent required to allow adequate agitation. In addition, the reaction is exothermic and so is the use of dioxane limits the possibility of cooling to about 12 ° O, since dioxane solidifies at this temperature.
Anstelle von Dioxan wurde bei dieser Reaktion Methylenchlorid verwendet. Dieses Lösungsmittel bietet die folgenden Vorteile: (a) Es ist nicht-entflammbar.; (b) es sind tiefere Kühltemperaturen möglich^ (c) das erforderliche Volumen wird auf die Hälfte verringert; (d) die Entfernung des Triäthylaminhydrochlorids durch Abfiltrierenist nicht erforderlich, da es im Reaktionsgemisch löslich ist und (e) es ist nicht mehr erforderlich, da.s Lösungsmittel vor dem Aufarbeiten zu entfernen.Instead of dioxane, methylene chloride was used in this reaction used. This solvent offers the following advantages: (a) It is non-flammable .; (b) there are lower cooling temperatures possible ^ (c) the required volume is reduced by half; (d) the removal of the triethylamine hydrochloride by filtering off is not necessary as it is soluble in the reaction mixture and (e) it is no longer necessary da.s solvent to be removed before working up.
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Weitere Verbesserungen des Verfahrens liegen in der Tatsache, daß das Gyclohexylammoniumsalz direkt zu dem Tetranatriüm- IBALA hydrolysiert werden kann. Dadurch- ist die Extrastufe der Freisetzung von Dibenzyl-PALA aus dem Aminsalz vor der Hydrolyse nicht mehr erforderlich.Further improvements in the process reside in the fact that the cyclohexylammonium salt can be hydrolyzed directly to the tetranatrium IBALA. As a result, the extra stage of releasing dibenzyl-PALA from the amine salt prior to hydrolysis is no longer necessary.
Ein -weiterer Vorteil liegt darin, daß das für die Hydrolyse erforderliche Wasservolumen gegenüber dem bei der ursprünglichen Synthese angewandten um 63 % geringer ist. Dadurch wird es natürlich möglich, mit den gleichen Vorrichtungen größere Ansätze zu verarbeiten. Im Labor bzw. Technikummaßstab, bei dem maximal 50 1-Kolben angewandt werden, wurde das Verfahren angewandt, um Dinatrium-PALA in Mengen von ungefähr 2 kg herzustellen. Unter Berücksichtigung aller beschriebener Modifikationen wurde ein Ansatz unter Verwendung von 190 und 380 1 Pflauderer-Reaktoren erfolgreich durchgeführt. Bei Ausnutzung der gesamten Kapazität konnten ungefähr 50 kg des gewünschten Produktes mit dieser Anlage hergestellt werden.Another advantage is that the volume of water required for hydrolysis is 63 % less than that used in the original synthesis. This of course makes it possible to process larger batches with the same devices. In the laboratory or pilot plant, using a maximum of 50 liter flasks, the procedure was used to produce disodium PALA in quantities of approximately 2 kg. Taking into account all the modifications described, an approach using 190 and 380 l Pflauderer reactors was successfully carried out. Using the entire capacity, around 50 kg of the desired product could be produced with this system.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird nur durch die Größe der Anlage beschränkt.The inventive method is only by the size of the Plant restricted.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren konnte die Reinheit des gewünschten Dinatrium-PALA-Produktes soweit verbessert werden, daß es zur parenteralen Verabreichung in einem geeigneten Träger zur Behandlung von Krebs beim Menschen geeignet ist, insbesondere zu. I'orschunga- bzw. Untersuchungszwecken großen Maßstabs.In the process according to the invention, the purity of the desired disodium PALA product can be improved to the point that it is suitable for parenteral administration Carrier suitable for the treatment of cancer in humans, in particular too. I'm for research or investigation purposes Scale.
Das konnte erreicht werden, indem man (i) die Essigsäure und Natriumacetat durch eine Turbulenzausfällung vollständig eliminierte und (2) Dibenzyl-PALA als Cyclohexylammoniumsalz isolierte. Außerdem wurde das Verfahren zur leichteren Übertragung auf einen großen Maßstab optimiert und Verfahrensprobleme dadurch gelöst. This could be achieved by adding (i) the acetic acid and sodium acetate completely eliminated by turbulent precipitation; and (2) dibenzyl-PALA as the cyclohexylammonium salt isolated. In addition, the process has been optimized for ease of scaling up and process problems have thereby been solved.
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Beispiel 7
Phosphonacetylchlorid (III) Example 7
Phosphonoacetyl chloride (III)
Zu einem Gemisch aus 2000 g (14,28 Mol) Phosphonessigsäure (II), 208,8 s (2,856 Mol) ΪΤ, E-Dime thy Iformamid und 7,15 1 Dioxan wurden 3568 g (29,99 Mol) Thionylchlorid innerhalb von 1,5 h Unt zugetropft. Die Temperatur wurde während der Zugabe unter 300C gehalten. Die entstehende Lösung wurde 2,5 h auf 45°C erwärmt und dann auf 5°C abgekühlt. Dann wurden 283 ml (15,7 Mol) Wasser in 2,5 1 Dioxan innerhalb von, 2 h zugetropft. Die Temperatur wurde während der Zugabe unter 1O°C gehalten. Diese Lösung des Säurechlorids (III) wurde 40 min bei 5 bis 100G gerührt und dann ohne weitere Charakterisierung für die nächste Eeaktion verwendet. Eine zweite Chlorierung wurde gleichzeitig unter gleichen Reaktionsbedingungen unter Verwendung gleicher Mengen an Reaktionspartnern durchgeführt.3568 g (29.99 mol) of thionyl chloride were added to a mixture of 2000 g (14.28 mol) of phosphonoacetic acid (II), 208.8 s (2.856 mol) of ΪΤ, E-dimethy Iformamide and 7.15 l of dioxane 1.5 h added dropwise. The temperature was kept below 30 ° C. during the addition. The resulting solution was heated to 45 ° C for 2.5 hours and then cooled to 5 ° C. Then 283 ml (15.7 mol) of water in 2.5 l of dioxane were added dropwise over the course of 2 hours. The temperature was kept below 10 ° C. during the addition. This solution of the acid chloride (III) was stirred for 40 min at 5 to 10 0 G and then used for the next reaction without further characterization. A second chlorination was carried out simultaneously under the same reaction conditions using the same amounts of reactants.
L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)dibenzylester (IV)L-aspartic acid-N- (phosphonacetyl) dibenzyl ester (IV)
Eine Suspension von 4625 g (9,525 Mol) L-Asparaginsäuredibenzylester-p-toluolsulfonat (I) in 20,0 1 Dioxan wurde auf 15°G gekühlt; dann wurden 4820 g (47,63 Mol) Triäthyl-' amin in einem dünnen Strom innerhalb 1 h zugegeben. Die entstehende Lösung wurde 20 min gerührt und dann die oben angegebene Lösung von Phosphonacetylchlorid (III), die aus 14,28 Mol der entsprechenden Säure hergestellt worden war, innerhalb von 5 h zugetropft. Die Temperatur wurde während der Zugabe unter 20°G gehalten. Dann wurden weitere 1162 g (11,48 Mol) .Triäthylamin zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h gerührt. Wach 8.h langem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 5,5 1 Aceton verdünnt, 15 min gerührt, dann die unlöslichen Anteile abfiltriert und mit 10,0 1 Dioxan gewaschen. Eine zweite Reaktion wurde gleichzeitig unter den gleichen Bedingungen mit identischen Mengen an Reaktionspartnern durchgeführt. Die Filtrate von den beiden Ansätzen wurden zusammengegeben und im Vakuum im Rotationsverdampfer eingedampft. DerA suspension of 4625 g (9.525 moles) of L-aspartic acid dibenzyl ester p-toluenesulfonate (I) in 20.0 liters of dioxane was cooled to 15 ° G; then 4820 g (47.63 mol) of triethyl ' amine was added in a thin stream over the course of 1 h. The emerging Solution was stirred for 20 min and then the above solution of phosphonoacetyl chloride (III), which consists of 14.28 mol the corresponding acid had been prepared, was added dropwise within 5 h. The temperature was raised during the addition kept below 20 ° G. A further 1162 g (11.48 mol) of triethylamine were then added and the reaction mixture was stirred for 1 hour. After standing for 8 hours at room temperature, the mixture was diluted with 5.5 l acetone, stirred for 15 min, then the insoluble ones Fractions filtered off and washed with 10.0 l of dioxane. A second reaction was carried out simultaneously under the same conditions carried out with identical amounts of reactants. The filtrates from the two batches were combined and evaporated in vacuo in a rotary evaporator. Of the
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Rückstand (oranges viskoses Öl) wurde in 110,0 1 Methylenchlorid gelöst und die organische Lösung leicht mit 6 χ 30,0 V/asser gewaschen. Wach dem Trocknen der Lösung über 11,3 kg Natriumsulfat und 2,3 kg Magnesiumsulfat wurden die unlöslichen Bestandteile über Celitkissen abfiltriert und das Piltrat im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz eingedampft. Man erhielt 7970 g (96,1 %) Dibenzyl-PALA (IV). Dieses gelbe viskose Öl war für die weitere Umsetzung geeignet.The residue (orange viscous oil) was dissolved in 110.0 l of methylene chloride and the organic solution was washed gently with 6 30.0 V / water. After the solution had dried over 11.3 kg of sodium sulphate and 2.3 kg of magnesium sulphate, the insoluble constituents were filtered off through celite pads and the piltrate was evaporated to constant weight in vacuo. 7970 g (96.1 %) of dibenzyl-PALA (IV) were obtained. This yellow viscous oil was suitable for the further reaction.
L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)-dibenzylester-cyclohexylaminsalz L-Aspartic acid N- (phosphonoacetyl) dibenzyl ester cyclohexylamine salt
1815 g (18,30 Mol) Cyclohexylamin wurden zu einer kalten (7°C) Lösung von 7970 g (18,30 Mol) L-Asparaginsäure - N-^phosphonacetyl)-dibenzylester (IV) in 24,0 1 Aceton innerhalb von 1,25 h zugegeben. Die Temperatur wurde während der Zugabe unter 15°C gehalten. Das .Kühlbad wurde entfernt; und das entstehende Gemisch 1 h gerührt. Das Gemisch wurde 6 h bei Bäumtemperatür stehengelassen, dann der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit 15 1 Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhielt 4932 g, -B1P. 176,5 bis 177,5°C Dieses Produkt wurde aus 35 >0 1 siedendem Methanol umkristallisiert und dann getrocknet. Man erhielt 1663 g des gereinigten Salzes, Pp. 178 bis 181°C.1815 g (18.30 mol) of cyclohexylamine were added to a cold (7 ° C.) solution of 7970 g (18.30 mol) of L-aspartic acid - N- ^ phosphonoacetyl) dibenzyl ester (IV) in 24.0 l of acetone within Added for 1.25 h. The temperature was kept below 15 ° C during the addition. The cooling bath was removed; and the resulting mixture was stirred for 1 hour. The mixture was left to stand for 6 h at the tree temperature, then the precipitated solid was filtered off, washed with 15 l of acetone and dried. 4932 g, -B 1 P. 176.5 to 177.5 ° C. were obtained. This product was recrystallized from 35> 0 1 boiling methanol and then dried. 1663 g of the purified salt, boiling point 178 ° to 181 ° C., were obtained.
Die Mutterlauge wurde im Vakuum auf ein Volumen von 20,0 1 eingeengt. Die Lösung wurde mit 16,0 1 Aceton verdünnt und auf -100C gekühlt, wobei man weitere 967 g des Produktes, Pp. 177 bis 1800C, erhielt. Ein dritter Anteil des Produktes (429 g) wurde erhalten durch Eindampfen des oben angegebenen Methanol-Aceton-Piltrats bis nahezu zur Trockne und Suspendieren des Rückstands mit 5»0 1 Aceton; Gesamtmenge des gereinigten Aminproduktes, das für die weitere Umsetzung geeignet war, war 3059 g (62,0 %).The mother liquor was concentrated to a volume of 20.0 l in vacuo. The solution was diluted with 16.0 1 of acetone and cooled to -10 0 C to obtain 967 g more of product, Pp. 177-180 0 C, obtained. A third portion of the product (429 g) was obtained by evaporating the abovementioned methanol-acetone piltrate to almost dryness and suspending the residue with 5 »0 1 acetone; Total amount of purified amine product suitable for further reaction was 3059 g (62.0%).
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L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl^tetranatriumsalz (V)L-aspartic acid-N- (phosphonacetyl ^ tetrasodium salt (V)
Zu einer kalten (5°C) Lösung von 1291 g ($2,28 Mol) Natriumhydroxid in 20,5 1 Wasser wurden in einzelnen Anteilen innerhalb von 30 min 3059 g (5?378 Mol) L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)dibenzylester-cyclohexylaminsalz zugegeben.To a cold (5 ° C) solution of 1291 g ($ 2.28 mol) sodium hydroxide 3059 g (5-378 mol) of L-aspartic acid-N- (phosphonoacetyl) dibenzyl ester cyclohexylamine salt were added in individual portions to 20.5 l of water within 30 minutes admitted.
Das Reaktionsgemisch wurde 3>5 k "bei 5 t>is 15°C gerührt, dann mit 2 χ 8,5 1 Methylenchlorid und 1 χ 8,5 1 Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde durch Filtrieren geklärt, im Vakuum (<35°G5 3 l>is 5 mm Hg) auf ein Volumen von 14,6 1 eingeengt und dann mit 5154- 1 Äthanol verdünnt. Das entstehende Gemisch wurde 1 h gerührt und 12 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die wäßrige Äthanollösung wurde entfernt, wobei man das rohe · Produkt (V) als hellgelbes Öl erhielt, das für die weitere Umsetzung geeignet war.The reaction mixture was stirred for 3> 5 k "at 5 t> 15 ° C., then extracted with 2 χ 8.5 1 methylene chloride and 1 χ 8.5 1 ether. The aqueous solution was clarified by filtration, in vacuo (<35 ° C) ° G 5 3 l> is 5 mm Hg) concentrated to a volume of 14.6 l and then diluted with ethanol 51 5 4- 1. The resulting mixture was stirred for 1 h and left to stand for 12 h at room temperature , the crude product (V) being obtained as a light yellow oil which was suitable for further reaction.
L-Asparaginsäure-N-(p'hos.phonacetyl)dinatriumsalzL-Aspartic acid N- (p'hos.phonacetyl) disodium salt
8,0 1 Eisessig wurden zu dem oben angegebenen Öl (rohes L-Asparaginsäure-W-(phosphonacetyl)tetranatriumsalz (V)), hergestellt aus 3059 g des Aminsalzes, zugegeben. Das Gemisch wurde 3Ö min bei Raumtemperatur gerührt, dann ein gelatineartiges unlösliches Produkt abfiltriert. Das klare, hellgelbe Filtrat wurde mit 24,0 1 Äthanol verdünnt. Das entstehende Gemisch wurde 1,75 b- gerührt und dann das ausgefallene Material abfiltriert. Der .Feststoff wurde in 14,5 1 Äthanol suspendiert und das Gemisch 1 h heftig gerührt. Das Filtrat wurde auf vier Filtern gesammelt und dann im Rotationsverdampfer unter Vakuum teilweise getrocknet (30 bis 45°C, Pumpendruck 3 bis 5 mm Hg).8.0 liters of glacial acetic acid was prepared to the above oil (crude L-aspartic acid-W- (phosphonacetyl) tetrasodium salt (V)) from 3059 g of the amine salt was added. The mixture was Stirred 30 min at room temperature, then a gelatinous insoluble product filtered off. The clear, light yellow filtrate was diluted with 24.0 liters of ethanol. The resulting mixture 1.75 b- was stirred and then the precipitated material was filtered off. The solid was suspended in 14.5 liters of ethanol and the mixture was stirred vigorously for 1 hour. The filtrate was on collected four filters and then partially dried in a rotary evaporator under vacuum (30 to 45 ° C, pump pressure 3 to 5 mm Hg).
Das klumpige Produkt (2870 g)wurde in 5?25 1 Wasser gelöst, die Lösung durch Filtration geklärt und das Filtrat (ungefähr 6,9 1) mit 21,0 1 Äthanol verdünnt. Das entstehende Ge-The lumpy product (2870 g) was divided into 5 ? Dissolved 25 1 of water, the solution was clarified by filtration and the filtrate (approximately 6.9 1) was diluted with 21.0 1 of ethanol. The resulting
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misch wurde 30 min gerührt und dann konnte sich das abgeschiedene Öl 1 h setzen. Die wäßrige Äthanollösung wurde entfernt und das öl einmal mit 4,3 1 Äthanol gewaschen. Dieses Produkt wurde in 8,15 1 Wasser gelöst und die Lösung (9,8 1) in drei Anteile (2 χ 4,0 1 und 1 χ 1,8 1) aufgetrennt. Jeder Anteil wurde innerhalb von 13 h in einen Strudel von heftig gerührtem Äthanol (dem 10fachen des wäßrigen Volumens; 2 χ 40,0 und 1 χ 18,0 l) gegeben. Nach 2 h langem Rühren des Gemisches wurde die Wasser-Äthanol-Lösung mit Hilfe eines Siphons entfernt und die i'eststoffe der drei Ansätze zusammengegeben. Das Produkt wurde 30 min in 10,0 1 Äthanol gerührt, abfiltriert und dann im Vakuum bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxid zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das getrocknete Produkt (1748,0 g) wurde durch ein Sieb aus korrosionsfreiem Stahl mit einer .lichiiaaMasshenweite von 150/um gesiebt und gründlich vermischt, wobei man das Dinatrium-PALA als weißes Pulver erhielt.The mixture was stirred for 30 min and then the deposited could Set oil for 1 h. The aqueous ethanol solution was removed and the oil was washed once with 4.3 l of ethanol. This Product was dissolved in 8.15 l of water and the solution (9.8 l) was separated into three portions (2 4.0 l and 1 χ 1.8 l). Everyone Share turned into a vortex of violent within 13 h stirred ethanol (10 times the aqueous volume; 2 40.0 and 1 χ 18.0 l). After stirring the mixture for 2 hours the water-ethanol solution was removed with the aid of a siphon and the residues of the three batches were combined. The product was stirred in 10.0 l of ethanol for 30 minutes and filtered off and then dried to constant weight in vacuo at room temperature over phosphorus pentoxide. The dried product (1748.0 g) was sieved through a sieve made of corrosion-free steel with a .lichiiaa mass size of 150 μm and mixed thoroughly, the disodium PALA was obtained as a white powder.
Analyse:Analysis:
für C6H7 gWOgP · 2,4 Na · 2 H3O · 0,5 C2H5Ofor C 6 H 7 gWOgP • 2.4 Na • 2 H 3 O • 0.5 C 2 H 5 O
C H N Ρ NaC H N Ρ Na
Ber. 22,91 4,01 3,82 8,44 15,04Ber. 22.91 4.01 3.82 8.44 15.04
Gef. 23,16 3,76 3,79 8,57 15,18Found 23.16 3.76 3.79 8.57 15.18
Die JÜa-Analyse ergibt eine Zusammensetzung vonThe JÜa analysis gives a composition of
60 '/o Di-JMa PALA60 '/ o Tue-JMa PALA
40 % Tri-Na PALA ,40 % Tri-Na PALA,
bezogen auf die empirische formel:based on the empirical formula:
% H2O = 9,8 % fo EtOH = 6,3 '/υ % H 2 O = 9.8 % fo EtOH = 6.3 '/ υ
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£1,17 Ct, 1,5, -GH, Äthanol); 2,74 (d, 2, -GH2 α zu -GH); 2,77 (d, 2, J=20 Hz, -GH3 α zu P); 3,63 (q, 1, -GH2 Äthanol); 4,48 (t, 1, -CH)£ 1.17 Ct, 1.5, -GH, ethanol); 2.74 (d, 2, -GH 2 α to -GH); 2.77 (d, 2, J = 20 Hz, -GH 3 α to P); 3.63 (q, 1, -GH 2 ethanol); 4.48 (t, 1, -CH)
beobachtet
/ä_7Jp'5 + 14,73 (c, 2,098 in Wasser) observed
/ ä_7Jp ' 5 + 14.73 (c, 2.098 in water)
DünnschichtChromatographie (Cellulose, Quanta/Gram Q2i\ Glasplatten) Thin-layer chromatography (cellulose, Quanta / Gram Q2i \ glass plates)
Lösungsmittel sys temSolvent system R~-R ~ -
1. Lithiumchlorid (0,6m)-Äthanol-Ammoniumhydroxid (5=5:1) 0,521. Lithium chloride (0.6m) -ethanol-ammonium hydroxide (5 = 5: 1) 0.52
2. Äthanol-Wasser (2:3) 0,722. Ethanol-water (2: 3) 0.72
3. Äthanol-Ammoniumhydroxid-Wasser 0,163. Ethanol-ammonium hydroxide-water 0.16
(5.^.3) · (verlängert)(5. ^. 3) · (extended)
4. n-Butanol-Essigsäure-Wasser . 0,224. n-butanol-acetic acid-water. 0.22
(5"2*3) ' ("Schwanz")(5 "2 * 3) '(" tail ")
Nachweis: (a) Minhydrin:-"·
(b) PhosprayProof: (a) Minhydrin: - "·
(b) phospray
Ergebnisse: Die Verbindung bewegt sich als Phospray-positive Punkt in jedem der Lösungsmittelsysteme. Beim Besprühen mit Mnhydrin wurde keine Asparaginsäure nachgewiesen.Results: The compound moves as a phospray positive Point in each of the solvent systems. No aspartic acid when sprayed with mnhydrin proven.
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Phosphonessigsäure-P,P-diäthylesterPhosphonacetic acid P, P diethyl ester
89,7 g (0,400 Mol) Triäthylphosphonacetat wurden auf einmal zu 26,1 g (0,408 Mol, 87,6 % rein) Kaliumhydroxid in 450 ml Äthanol und 150 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde 22 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum im Rotationsverdampfer (Badtemperatur unter 25°C, 3 bis 5 mm Hg) eingedampft. Der Rückstand wurde in 400 ml Äther suspendiert. Das kristalline Produkt, das Kaliumsalz, wurde auf einem Filter gesammelt und dann in 300 ml Wasser gelöst.89.7 g (0.400 mol) of triethylphosphonoacetate were added all at once to 26.1 g (0.408 mol, 87.6 % pure) potassium hydroxide in 450 ml of ethanol and 150 ml of water. The solution was stirred at room temperature for 22 h and then evaporated in vacuo in a rotary evaporator (bath temperature below 25 ° C., 3 to 5 mm Hg). The residue was suspended in 400 ml of ether. The crystalline product, the potassium salt, was collected on a filter and then dissolved in 300 ml of water.
Die Lösung wurde unter Rühren auf 5°c gekühlt und dann 33 ml konz. Salzsäure innerhalb von 15 min zugetropft. Die Temperatur wurde während der Zugabe unter 1O°C gehalten. Die Lösung wurde 30 min bei 5 bis 100C gerührt und dann im Vakuum (Bad temp er a tür <25°C, 5 bis 5 mm Hg) eingeengt. Der Rückstand wurde in 350 ml Aceton suspendiert. Das unlösliche Kaliumchlorid wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es wurden 500 ml Äther zu dem verbleibendem Öl gegeben. Das entstehende Gemisch wurde auf 100C gekühlt und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Aktivkohle entfärbt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Man erhielt 69,3 g (88,2 %) des Produktes als blaßgelbes Öl. Diese Substanz war für die weitere Umsetzung geeignet.The solution was cooled to 5 ° C. with stirring and then 33 ml of conc. Hydrochloric acid was added dropwise over the course of 15 min. The temperature was kept below 10 ° C. during the addition. The solution was stirred for 30 min at 5 to 10 0 C and then concentrated in vacuo (bath temp he a door <25 ° C, 5 to 5 mm Hg). The residue was suspended in 350 ml of acetone. The insoluble potassium chloride was filtered off and the filtrate was evaporated under reduced pressure. 500 ml of ether was added to the remaining oil. The resulting mixture was cooled to 10 ° C. and the insoluble constituents were filtered off. The filtrate was decolorized with activated charcoal, dried over magnesium sulfate and then concentrated in vacuo. 69.3 g (88.2%) of the product were obtained as a pale yellow oil. This substance was suitable for further implementation.
Phosphonacetylchlorid-P,P-diäthylesterPhosphonoacetyl chloride-P, P-diethyl ester
63,5 g (0,500 Mol) Oxalylchlorid in 100 ml trockenem Benzol wurden zu einer kalten (1O°C) Lösung von 19,6 g (0,100 Mol) Phosphonessigsäure-P. P-diäthylester in 350 ml trockenem Benzol innerhalb von 45 min unter Rühren zugegeben. Die Temperatur wurde während der Zugabe bei 5 bis 100C gehalten. Das Kühlbad wurde entfernt und die Lösung 2 h gerührt. Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand dann mit63.5 g (0.500 mol) of oxalyl chloride in 100 ml of dry benzene were added to a cold (10 ° C.) solution of 19.6 g (0.100 mol) of phosphonacetic acid-P. P-diethyl ester in 350 ml of dry benzene was added over the course of 45 minutes with stirring. The temperature was kept at 5 to 10 ° C. during the addition. The cooling bath was removed and the solution was stirred for 2 hours. The volatile components were removed in vacuo and the residue then with
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2 χ 50 ml Benzol abgedampft, wobei man das Säurechlorid als gelbe Flüssigkeit erhielt. Dieses Produkt wurde für die folgende Umsetzung ohne weitere Charakterisierung verwendet.2 χ 50 ml of benzene evaporated, the acid chloride as yellow liquid received. This product was made for the following Implementation used without further characterization.
L-Asparaginsäure-N-^hosphonacetyl^dibenzylester-PjP-vdiäthylester L-Aspartic acid-N- ^ phosphonoacetyl ^ dibenzyl ester-PjP-vdiethylester
Zu einer kalten (15°C) Suspension von 53,4 g (0,110 Mol) L-Asparaginsäure-dibenzylester-p-toluolsulfonat in 325 ml Dioxan wurden unter Rühren 21,3 g (0,210 Mol) Triäthylamin innerhalb von 10 min zugegeben. Die entstehende Lösung wurde 15 min bei 10 bis 15°C gerührt und dann eine Lösung von Säurechlorid,hergestellt aus 0,100 Mol Säure in 100 ml Dioxan,innerhalb von 50 min zugetropft. Die Temperatur wurde während der Zugabe unter 15°C gehalten. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 2 h gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und mit 5° ml Dioxan und 100 ml Äther gewaschen. Das Filtrat \furde unter Vakuum im Eotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand in 5^0 ml" Benzol gelöst. Die organische Lösung wurde mit 4 χ 150 ml Wasser gewaschen, mit 10 g Aktivkohle entfärbt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Man erhielt 51,6 S (>100 l/o). Ein Anteil von 22,8 g des rohen Produktes wurde in 80 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde auf einmal zu 55Ο ml AG^OW-Xe-Kationenaustauscherharz (Wasserstoffform), in 200 ml Äthanol suspendiert, zugegeben und das Gemisch neun Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Harz wurde auf einem i'ilter gesammelt und mit 25Ο ml Äthanol gewaschen und das Piltrat dann im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 400 ml Benzol gelöst und die Lösung dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum getrocknet. Man erhielt 19»7 S (86,5 L/o) eines im Dünnschichtchromatogramm homogenen Produktes (Silicagel, Aceton-Petroläther, Kp. 30 bis 6O0C (2:3)To a cold (15 ° C.) suspension of 53.4 g (0.110 mol) of L-aspartic acid dibenzyl ester p-toluenesulfonate in 325 ml of dioxane, 21.3 g (0.210 mol) of triethylamine were added over the course of 10 minutes with stirring. The resulting solution was stirred for 15 minutes at 10 to 15 ° C. and then a solution of acid chloride, prepared from 0.100 mol of acid in 100 ml of dioxane, was added dropwise over the course of 50 minutes. The temperature was kept below 15 ° C during the addition. The cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred for 2 hours. The insoluble material was filtered off and washed with 5 ° ml of dioxane and 100 ml of ether. The filtrate was evaporated in vacuo in a rotary evaporator and the residue was dissolved in 5 ^ 0 ml of benzene. The organic solution was washed with 4 × 150 ml of water, decolorized with 10 g of activated charcoal, dried over magnesium sulfate and then evaporated in vacuo to an oil 51.6 S (> 100 l / o) were obtained. A portion of 22.8 g of the crude product was dissolved in 80 ml of ethanol. The solution was all at once to 55 ml of AG ^ OW-Xe cation exchange resin (hydrogen form) , suspended in 200 ml of ethanol, added and the mixture stirred for nine hours at room temperature. The resin was collected on a filter and washed with 25Ο ml of ethanol and the piltrate was then evaporated in vacuo. The oily residue was dissolved in 400 ml of benzene and the solution was then dried over magnesium sulphate and evaporated in a rotary evaporator under reduced pressure. The product was dried to constant weight in vacuo, giving 19 »7 S (86.5 L / o) of a Pr which was homogeneous in the thin-layer chromatogram oductes (silica gel, acetone-petroleum ether, b.p. 30 to 6O 0 C (2: 3)
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-j*-j *
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oder Äthylacetat). Dieses viskose gelbe Öl war für die weitere Umsetzung geeignet.or ethyl acetate). This viscous yellow oil was for that further implementation suitable.
L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)-P -äthylester-dinatriumsalz-monohydrat L-Aspartic acid-N- (phosphonacetyl) -P -ethyl ester disodium salt monohydrate
Zu einer kalten (-100G) Lösung von 19,7 S (0,0400 Mol) L-Asparaginsäure-N-^)hosphonacetyl)di"benzylester-P,"P-<iiä1;hylester in 100 ml absolutem Äthanol wurden 5,0 g (0,125 Mol) Natriumhydroxid in 60 ml absolutem Äthanol innerhalb von 20 min zugetropft. Die Temperatur wurde während der Zugabe unter 15°C gehalten. Die Lösung wurde 4-5 min bei 10 bis 15°C gerührt und dann -JO min auf Rückflußtemperatur erhitzt. Es wurden'weitere 3,2 g (0,080 Mol) Natriumhydroxid in 200 ml Äthanol zugegeben und das Gemisch 2,5 h unter Rückfluß erhitzt. Der entstehende .Feststoff wurde abfiltriert durch Suspendieren in 70 ml Äthanol und 150 ml Äther gewaschen und getrocknet. Das lohfarbene Pulver (16,4 g) wurde in 30 ml heißem (75°C) Eisessig gelöst. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 50 ml Äthanol verdünnt und durch Filtration geklärt. Es wurden 300 ml Äthanol zu dem Piltrat gegeben und das entstehende Gemisch gekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde auf einem Filter gesammelt und nacheinander durch Suspendieren in 350 ml Äthanol, 250 ml Aceton und 250 ml Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 9,2 g (66,6 %). Ein Anteil von 8,3 g dieses Produktes, das mit Essigsäure verunreinigt war (durch Dünnschichtchromatographie bestimmt) wurde in 200 ml Äthanol suspendiert. Die Suspension wurde unter Rühren 15 min auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Dieser Erwärmungs- und Abkühlprozeß wurde zweimal wiederholt. Dann wurde der Feststoff auf einem Filter gesammelt. Das oben angegebene Waschverfahren wurde insgesamt dreimal wiederholt. Der weiße Feststoff wurde zur Gewichtskonstanz im Vakuum bei 400C über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhielt 7,2 g (86,7 %) einesTo a cold (-10 0 G) solution of 19.7 S (0.0400 mol) of L-aspartic acid-N - ^) phosphonoacetyl) di "benzyl ester-P," P- <iiä1; hylester in 100 ml of absolute ethanol 5.0 g (0.125 mol) of sodium hydroxide in 60 ml of absolute ethanol were added dropwise over the course of 20 minutes. The temperature was kept below 15 ° C during the addition. The solution was stirred for 4-5 min at 10 to 15 ° C. and then heated to reflux temperature for -JO min. Another 3.2 g (0.080 mol) of sodium hydroxide in 200 ml of ethanol were added and the mixture was refluxed for 2.5 h. The resulting solid was filtered off by suspension in 70 ml of ethanol and 150 ml of ether, washed and dried. The tan powder (16.4 g) was dissolved in 30 ml of hot (75 ° C) glacial acetic acid. The solution was cooled to room temperature, diluted with 50 ml of ethanol and clarified by filtration. 300 ml of ethanol was added to the piltrate and the resulting mixture was cooled. The precipitated solid was collected on a filter and washed successively by suspending in 350 ml of ethanol, 250 ml of acetone and 250 ml of ether and dried. 9.2 g (66.6 %) were obtained. A portion of 8.3 g of this product which was contaminated with acetic acid (determined by thin layer chromatography) was suspended in 200 ml of ethanol. The suspension was heated to reflux temperature for 15 minutes with stirring and then cooled to room temperature. This heating and cooling process was repeated twice. Then the solid was collected on a filter. The above washing procedure was repeated a total of three times. The white solid was dried to constant weight in vacuo at 40 ° C. over phosphorus pentoxide. 7.2 g (86.7%) of one were obtained
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analytisch reinen Produktes, Dinatrium-PALA-P-äthylester· Hp0. Die Verbindung bewegt sich als einheitlicher Punkt auf Cellulose (Quanta/Gram t£2.'F Glasplatten), entwickelt mit Äthanol-Wasser (2:3) (Rf = 0,80), Äthanol-Ammoniumhydroxid-Wasser (6:1:3) (Rf = 0,42) oder n-Butanol-Essigsäure-Wasser (5:2:3) (Rf = 0,40); Nachweis mit Phospray.analytically pure product, disodium PALA-P-ethyl ester · H p 0. The compound moves as a uniform point on cellulose (Quanta / Gram t £ 2.'F glass plates), developed with ethanol-water (2: 3) (Rf = 0.80), ethanol-ammonium hydroxide-water (6: 1: 3) (Rf = 0.42) or n-butanol-acetic acid-water (5: 2: 3) (R f = 0.40); Proof with phospray.
Analyse:Analysis:
. für CoH^NOoP · 2Na · Ho0. for CoH ^ NOoP · 2Na · H o 0
Ber.
Gef.Ber.
Found
Infrarot (Nujol) Infrared (nujol)
Hauptbanden: 3300,2950, 2920, 2860, 17OO, 1640, 1600,1455, 1405, 1375, 1215 1045, 935, 760 cm~1 Major bands: 3300, 2950, 2920, 2860, 17OO, 1640, 1600, 1455, 1405, 1375, 1215, 1045, 935, 760 cm ~ 1
£1,28 (t, 3, -CH$ Äthylgruppe); 2,82 (d, 2, -CH5 α zu -CH); 2,85 (d, 2,J= 20,0 Hz, -CH2 α zu P); 4,00 (5 Linien m, 2, -CH2 Äthylgruppe); 4,57 (t, 1, -CH).£ 1.28 (t, 3, -CH $ ethyl group); 2.82 (d, 2, -CH 5 α to -CH); 2.85 (d, 2, J = 20.0 Hz, -CH 2 α to P); 4.00 (5 lines m, 2, -CH 2 ethyl group); 4.57 (t, 1, -CH).
L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)-dibenzylester-dinatriumsalz-tetrahydrat L-Aspartic acid N- (phosphonoacetyl) dibenzyl ester disodium salt tetrahydrate
Eine Lösung von 26,7 g (0,610 Mol) L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)-dibenzylester und 25,2 ml (0,180 Mol) . · . ' ' Triäthylamin in 180 mlA solution of 26.7 g (0.610 moles) of L-aspartic acid N- (phosphonoacetyl) dibenzyl ester and 25.2 ml (0.180 moles). ·. '' Triethylamine in 180 ml
Aceton wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigenAcetone was stirred at room temperature for 1 hour. The fleeting ones
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Anteile wurden im Vakuum entfernt und der halbfeste Eückstand in 300 ml Aceton gelöst. Es wurden 27,0 g (0,180 Mol) Natriumiodid in 150 ml Aceton zugegeben und die Reaktionslösung 3h auf Rückflußtemperatür erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 300 ml Wasser suspendiert. Der Feststoff wurde abfiltriert,mit 200 ml Methanol und 100 ml Aceton gewaschen und zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhielt 7»7 S (26 %) eines analytisch reinen Produktes (Fp.> 3000C). Die Verbindung wird entweder streifig oder bleibt auf der Grundlinie bim Dünnschichtchromatogramm. Eine Probe wurde mit Salzsäure in die freie Säure umgewandelt. Diese bewegt sich als einziger Punkt auf Cellulose (Quanta/Gram Q2P Glasplatten), entwickelt mit Methanol-Wasser (9:1), Ä'thanol-Aceton-Wasser (5:4:1) oder Äthanol-Äther (1:1).Fractions were removed in vacuo and the semi-solid residue was dissolved in 300 ml of acetone. 27.0 g (0.180 mol) of sodium iodide in 150 ml of acetone were added and the reaction solution was heated to reflux temperature for 3 h. The solvent was removed in a rotary evaporator under reduced pressure and the residue was suspended in 300 ml of water. The solid was filtered off, washed with 200 ml of methanol and 100 ml of acetone and dried to constant weight. 7 »7 S (26 %) of an analytically pure product (melting point> 300 ° C.) were obtained. The connection either becomes streaky or remains on the baseline in the thin-layer chromatogram. A sample was converted to the free acid with hydrochloric acid. This is the only point on cellulose (Quanta / Gram Q2P glass plates), developed with methanol-water (9: 1), ethanol-acetone-water (5: 4: 1) or ethanol-ether (1: 1) .
Hauptbanden: 3600, 3360, 2960, 2920, 2860, 1740, 1720, 1635, 1540, 1450, 1375, 1340, 1280,· 1200, 1130, 1045, 965, 725 cm"1.Major bands: 3600, 3360, 2960, 2920, 2860, 1740, 1720, 1635, 1540, 1450, 1375, 1340, 1280, x 1200, 1130, 1045, 965, 725 cm " 1 .
L-Asparaginsäure-diäthylesterhydrochlorid Chlorwasserstoffgas wurde unter Rühren in eine Suspension vonL-Aspartic acid diethyl ester hydrochloride Hydrogen chloride gas was poured into a suspension of
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133 δ (I5O Mol) L-Asparaginsäure in 1,95 1 absolutem Äthanol 2 h "bei Raumtemperatur eingeleitet. Die entstehende Lösung wurde 5 k unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 500 ml Benzol gelöst, die Lösung auf Rückflußtemperatur erhitzt und das vorhandene Wasser mit Hilfe einer Dean-Stark-Palle entfernt. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt, das beim Stehen langsam kristallxsierte. Der Feststoff wurde in 1,3 1 Äther suspendiert, abfiltriert, mit 800 ml Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 216 g (95,7 %) L-Asparaginsäürediäthylesterhydrochlorid, Pp. 99 bis 1030G. Dieses Produkt wurde aus 1,25 1 Aceton-Äther (4:1) umkristallisiert. Man erhielt 164,6 g (76,2 %) eines Produktes, das für die weitere Umsetzung geeignet war; £p. 106,5 "bis 107,5°C.133 δ (I 5 O mol) L-aspartic acid in 1.95 1 absolute ethanol was introduced for 2 hours at room temperature. The resulting solution was refluxed for 5 k, cooled to room temperature and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 500 ml of benzene dissolved, the solution heated to reflux temperature and the water present removed with the aid of a Dean-Stark palle. The solution was then concentrated under reduced pressure to an oil which slowly crystallized on standing. The solid was suspended in 1.3 l of ether. The product was filtered off, washed with 800 ml of ether and dried, giving 216 g (95.7 %) of L-aspartic acid diethyl ester hydrochloride, pp. 99 to 103 ° G. This product was recrystallized from 1.25 l of acetone-ether (4: 1). 164.6 g (76.2%) of a product which was suitable for the further reaction were obtained; £ p. 106.5 "to 107.5 ° C.
L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)-tetraäthylesterL-aspartic acid-N- (phosphonoacetyl) -tetraethylester
ο
Zu einer kalten (10 C) Suspension von 19,2 g (0,0850 Mol) L—Asparaginsäurediäthylesterhydrochlorid in 350 ml Dioxan
wurden 18,2 g (0,180 Mol) Triäthylamin innerhalb von 20 min zugetropft. Das Gemisch wurde 15 min bei 10°C gerührt und
dann eine Lösung von Phosphonacetylchlorid-PiP-diäthylester,
hergestellt aus 0,090 Mol Säure in 90 ml Dioxan innerhalb 1 h
•zügetropft. Die Temperatur wurde während der Zugabe auf 8 bis
10°G gehalten. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 3»5 h gerührt. Das unlösliche Produkt wurde abfiltriert,
mit 100 ml Dioxan und 200 ml Äther gewaschen. Das Piltrat
wurde im Rotationsverdampfer unter Vakuum eingedampft und
der Rückstand in 300 ml Äthylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde mit 3 x 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und dann im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Man erhielt 31,1 g (99»6 %) L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)-tetraäthylester.
Ein Anteil von 25,9 g des Produktes wurde in 500 ml Äther gelöst und die Lösung mit 5 x 15Ο ml Wasser extrahiert.
Die wäßrigen Auszüge wurden zusammengegeben und unter vermindertem
Druck zu einem Öl eingedampft. Dieses blaßgelbe Produktο
To a cold (10 C) suspension of 19.2 g (0.0850 mol) of L-aspartic acid diethyl ester hydrochloride in 350 ml of dioxane, 18.2 g (0.180 mol) of triethylamine were added dropwise over the course of 20 minutes. The mixture was stirred for 15 min at 10 ° C. and then a solution of phosphonoacetyl chloride PiP diethyl ester, prepared from 0.090 mol of acid in 90 ml of dioxane, was added dropwise over the course of 1 h. The temperature was maintained at 8-10 ° G during the addition. The cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred for 3 »5 h. The insoluble product was filtered off, washed with 100 ml of dioxane and 200 ml of ether. The piltrate was evaporated in a rotary evaporator under vacuum and the residue was dissolved in 300 ml of ethyl acetate. The organic solution was washed 3 x 100 ml of water, dried over magnesium sulfate and then evaporated to an oil in vacuo. 31.1 g (99 »6%) of L-aspartic acid N- (phosphonoacetyl) tetraethyl ester were obtained. A portion of 25.9 g of the product was dissolved in 500 ml of ether and the solution extracted with 5 × 15Ο ml of water. The aqueous extracts were combined and evaporated under reduced pressure to an oil. This pale yellow product
909820/0877909820/0877
wurde im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhielt 20,1 g (77,6 yb) analytisch reines Produkt. Diese Verbindung be wegt sich als einheitlicher Punkt auf Silicagel (Eastman Chromagram Sheet 1518I), entwickelt mit Aceton, Chloroform oder Äthylacetat; Nachweis durch Joddämpfe.was dried in vacuo over phosphorus pentoxide. 20.1 g (77.6 yb) of analytically pure product were obtained. This compound moves as a uniform point on silica gel (Eastman Chromagram Sheet 1518I) developed with acetone, chloroform, or ethyl acetate; Evidence by iodine fumes.
Hauptbanden: 3260, 2980, 2920, 2900, 1730, 1670,Main gangs: 3260, 2980, 2920, 2900, 1730, 1670,
1525, 1440, 1390, 1365, 1335, 123O, 1200, 1090, 1040, 1015, 955, 850 cm"1 .1525, 1440, 1390, 1365, 1335, 123O, 1200, 1090, 1040, 1015, 955, 850 cm " 1 .
Iverranagne tische Resonanz (CDCl-,,) Iranian resonance (CDCl - ,,)
61,23 (m, 12, -CH5 Äthylgruppen); 2,83 (d. d. 2, -CH2 α zu -CH); 2,85 (d, 2, J=20,0 Hz, -CH2 oc zu P); 4,08 (m, 8, -CH2 Äthylgruppen); 4,77 (breit m, 1, -CH); 7,37 (breit d, 1, -Mi).61.23 (m, 12, -CH 5 ethyl groups); 2.83 (dd 2, -CH 2 α to -CH); 2.85 (d, 2, J = 20.0 Hz, -CH 2 oc to P); 4.08 (m, 8, -CH 2 ethyl groups); 4.77 (broad m, 1, -CH); 7.37 (broad d, 1, -Mi).
beobachtetobserved
/~oc 7 - 6,05 (c, 3,849 in Wasser)/ ~ oc 7 - 6.05 (c, 3.849 in water)
Beispiel 11
L-Asparaginsäure-dimethylester-hydrochlorid Example 11
L-aspartic acid dimethyl ester hydrochloride
Zu 1,90 1 (1,50 kg, 46,8 Mol) absolutem Methanol, das bei -5°C gerührt wurde, wurden 357 g (3,0 Mol) Thionylchlorid innerhalb von 2 h zugetropft. Die Temperatur wurde während der Zugabe zwischen 0 und -50C gehalten. Die Lösung· wurde 1,5 b bei 0 bis -5°C357 g (3.0 mol) of thionyl chloride were added dropwise to 1.90 liters (1.50 kg, 46.8 mol) of absolute methanol, which was stirred at -5 ° C., over the course of 2 hours. The temperature was kept between 0 and -5 0 C during the addition. The solution became 1.5 b at 0 to -5 ° C
909820/0877909820/0877
1A-5". 5391A-5 ". 539
gerührt und dann 133 S (1,0 Hol) L-Asparaginsäure in einzelnen Anteilen innerhalb von 35 min zugegeben. Die Lösung ." wurde 2,5 h bei -5°C und 16 h bei Haumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand bei vermindertem Druck mit 4 χ 175 ml Benzol eingedampft. Der verbleibende Feststoff wurde abfiltriert, mit 400 ml/gwfichen und getrocknet. Das rohe Produkt (190,4 g) wurde aus 3,5 1 siedendan Aceton umkristallisiert. Man erhielt 135 g (68,3 %) eines Produktes, das für die weitere Umsetzung geeignet war; Fp. 117 "bis 119°G.stirred and then 133 S (1.0 Hol) L-aspartic acid was added in individual portions within 35 min. The solution "was stirred for 2.5 h at -5 ° C. and 16 h at room temperature. The volatile components were removed in vacuo and the oily residue was evaporated under reduced pressure with 4 × 175 ml of benzene. The remaining solid was filtered off with 400 ml / gwfichen and dried The crude product (190.4 g) was recrystallized from 3.5 liters of boiling acetone to give 135 g (68.3 %) of a product which was suitable for further reaction; mp 117 "up to 119 ° G.
L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)-dimethylester-P,P-diäthylester L-aspartic acid-N- (phosphonoacetyl) -dimethylester-P, P-diethylester
Zu einer kalten (100O) Suspension von 18,8 g (0,0950 Mol) L-Asparaginsäure-dimethylester-hydrochlorid in 350 ml Dioxan ^RYb Mol) Triäthylamin innerhalb von 15 minTo a cold (10 0 O) suspension of 18.8 g (0.0950 mol) of L-aspartic acid dimethyl ester hydrochloride in 350 ml of dioxane ( R Yb mol) triethylamine within 15 min
zugetropft. Das Gemisch wurde 15 min. bei 10°G gerührt und anschließend Phosphonacetylchlorid-^P-diäthylester, deradded dropwise. The mixture was stirred at 10 ° C. for 15 minutes and then phosphonoacetyl chloride ^ P-diethyl ester, the
.Dioxan.Dioxane
hergestellt worden war aus 0,100 Mol der Säure in 100 ml/innerhalb 1 h zugetropft. Die Temperatur wurde während der Zugabe auf 5 bis 1O0C gehalten. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 1,25 h gerührt. Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert, mit 100 ml Dioxan und 200 ml Äther gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in 100ml Benzol und 400 ml Äther gelöst und die organische Lö'sung mit 4 χ 150 ml Wasser gewaschen. Die wäßrigen Lösungen wurden zusammengegeben, mit Natriumchlorid gesättigt und mit 3 x 5^ü ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten .Auszüge wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 33,2 g (1O3 yo) rohes Produkt als gelbes Öl. 18,0 g dieses Produktes wurden in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung auf eine Kationenaustauschersäule in Wasserstofform (AG5OW-X8) .'(3=,8 χ 15 cm) aufgebracht. Die Säule wurde mit 5OO ml Wasser eluiert. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wie durch Dünnschicht chroina-had been prepared from 0.100 mol of the acid in 100 ml / added dropwise within 1 h. The temperature was maintained during the addition at 5 to 1O 0 C. The cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred for 1.25 hours. The insoluble components were filtered off, washed with 100 ml of dioxane and 200 ml of ether and the filtrate was concentrated in vacuo. The oily residue was dissolved in 100 ml of benzene and 400 ml of ether and the organic solution was washed with 4 × 150 ml of water. The aqueous solutions were combined, saturated with sodium chloride and extracted with 3 x 5 ml of ethyl acetate ^ ü extracted. The combined extracts were dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. 33.2 g (10 3 yo) of crude product were obtained as a yellow oil. 18.0 g of this product were dissolved in 50 ml of water and the solution was applied to a cation exchange column in hydrogen form (AG5OW-X8). '(3 =, 8 × 15 cm). The column was eluted with 500 ml of water. Fractions which contained the desired product, as indicated by thin layer chroma-
909820/0877909820/0877
1A-51 5391A-51 539
tographie bestimmt wurden, wurden zusammengegeben und unter Vakuum im Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wurde in 120 ml Chloroform gelöst und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das erhaltene blaßgelbe Öl im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhielt 14,4 g (80 %) analytisch reinen L-Asparaginsäure-H-(phosphonacetyl)-dimethylester-P,P-diäthylester. Die Verbindung bewegt sich als einheitlicher Punkt auf öilicagel (Eastman Chromagram Sheet 13I8I), entwickelt mit Aceton, Chloroform oder Äthylacetat. .Nachweis durch Joddämpfe.were determined tography, were pooled and evaporated under vacuum in a rotary evaporator. The residue was dissolved in 120 ml of chloroform and the solution was dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and the resulting pale yellow oil dried in vacuo over phosphorus pentoxide. 14.4 g (80 %) of analytically pure L-aspartic acid-H- (phosphonoacetyl) -dimethyl ester-P, P-diethyl ester were obtained. The compound moves as a uniform point on oil-silica gel (Eastman Chromagram Sheet 13I8I) developed with acetone, chloroform, or ethyl acetate. .Detection by iodine vapors.
Hauptbanden: 3260, 2980, 2950, 1735, 1665, 1530, 1435, 1365, 1220, 1160, 1040, 1015, 955 cm"1.Main bands: 3260, 2980, 2950, 1735, 1665, 1530, 1435, 1365, 1220, 1160, 1040, 1015, 955 cm " 1 .
Kernmagnetische Resonanz (CLGl;,) Nuclear Magnetic Resonance (CLGl ;,)
<S1,35 (t, 6, -CH5 Äthylgruppen); 2,88 (d, 2, -CH2 α zu -CH); 2,90 (d, 2, J=21,5 Hz, -CH2 α zu P); 3,65 (s, 3, -CH3); 3,70 (s, 3, -CH3); 4,08 (5 Linien m, 4, -CH2 Äthylgruppen); 4,80 (breit m, 1, -CH); 7,47 (breit d, 1, -NH)<S1.35 (t, 6, -CH 5 ethyl groups); 2.88 (d, 2, -CH 2 α to -CH); 2.90 (d, 2, J = 21.5 Hz, -CH 2 α to P); 3.65 (s, 3, -CH 3 ); 3.70 (s, 3, -CH 3 ); 4.08 (5 lines m, 4, -CH 2 ethyl groups); 4.80 (broad m, 1, -CH); 7.47 (wide d, 1, -NH)
beobachtetobserved
/~cc 724 - 6,89 (c, 3,183 in Wasser) ~ ~ D/ ~ cc 7 24 - 6.89 (c, 3.183 in water) ~ ~ D
L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)-piperazinsalz (1:2,5) tetrahydrat · 0,5 C2Hi-OHL-Aspartic acid N- (phosphonoacetyl) piperazine salt (1: 2.5) tetrahydrate · 0.5 C 2 Hi-OH
Zu einer kalten (1O°C) Lösung von 10,2 g (0,0400 Mol) L-Asparagin-To a cold (10 ° C) solution of 10.2 g (0.0400 mol) L-asparagine
909820/0 877909820/0 877
Ιλ-5'! 539Ιλ-5 '! 539
säure-N-(phosphonacetyl) in '60 ml Wasser wurden unter Rühren 15»2 g (0,176 Mol) Piperazin in 100 ml Wasser innerhalb von 35 ™in zugetropft . Die Lösung wurde 1 h bei 10 bis 15°C gerührt und dann im Vakuum (^350C, 2" bis 5 mm Hg) im Rotationsverdampfer eingedampft. Der halbfeste Rückstand wurde mit 2 χ 200 ml Äthanol verrieben und dann in 60 ml Wasser gelöst. 1 g Aktivkohle wurde zugegeben und das Gemisch 25 min bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das i'iltrat unter heftigem Rühren innerhalb von 40 min zu 2,0 1. Äthanol zugetropft. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert, mit 200 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhielt 5,8 g (25,6 %) L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)piperazinsalz (1:2,5)-tetrahydrat * 0,5 C2H5OH; Pp. 92 bis 950G. 111 bis 1150O (zugeschmolzene Kapillare). Die Verbindung bewegt sich als einheitlicher Punkt auf Cellulose (Quanta/Gram Q2F Glasplatten), entwickelt mit Äthanol-Ammoniumhydroxid-Wasser (6:1:3) (Rf = 0,34), n-Butanol-Essigsäure-Wasser (5:2:3) (Rf = 0,25) oder Ithanol-V/asser (2:3) (Rf. = 0,79); Nachweis mit Phospray.acid-N- (phosphonoacetyl) in 60 ml of water were added dropwise with stirring 15 »2 g (0.176 mol) of piperazine in 100 ml of water within 35%. The solution was for 1 hour at 10 to 15 ° C and then stirred in vacuo (^ 35 0 C, 2 "to 5 mm Hg) evaporated in a rotary evaporator. The semi-solid residue was treated with 2 χ 200 ml ethanol triturated ml then in 60 water 1 g of activated charcoal was added and the mixture was stirred for 25 minutes at room temperature. The insoluble constituents were filtered off and the filtrate was added dropwise to 2.0 liters of ethanol over a period of 40 minutes with vigorous stirring ml of acetone and dried, giving 5.8 g (25.6%) of L-aspartic acid-N- (phosphonacetyl) piperazine salt (1: 2.5) tetrahydrate * 0.5 C 2 H 5 OH; pp. 92 to 95 0 G. 111 to 115 0 O (fused capillary). The connection moves as a uniform point on cellulose (Quanta / Gram Q2F glass plates), developed with ethanol-ammonium hydroxide-water (6: 1: 3) (R f = 0.34), n-butanol-acetic acid-water (5: 2: 3) (Rf = 0.25) or ethanol-V / water (2: 3) (Rf. = 0.79); detection with Phospray.
Analyse:Analysis:
. . für C6H10NO8P - 2,5 C4H10N2 · 4 H3O -0,5 C2H5OH. . for C 6 H 10 NO 8 P - 2.5 C 4 H 10 N 2 • 4 H 3 O -0.5 C 2 H 5 OH
C-HNP 36,10 8,20 14,86 5,48 Gef. 35,7^ 7,20 14,62 5,48C - HNP 36.10 8.20 14.86 5.48 Found 35.7 ^ 7.20 14.62 5.48
fcSpektraldaten:fc Spectral data:
Infrarot (Nujöl) Infrared (nuj oil)
Hauptbanden: 3340, 3270, 2950, 2920,2850, 2720, ■1645, 1625, 1580, 1460,1380, 1295, 1050, 95O cm"1.Main bands: 3340, 3270, 2950, 2920, 2850, 2720, 1645, 1625, 1580, 1460, 1380, 1295, 1050, 95O cm " 1 .
Kerninagnetische Resonanz (DpO) Nuclear Magnetic Resonance (D p O)
6 0,88 (t, 1,5,-Gfl, EtOH); 2,40 (3 Linien m, 4, 6 0.88 (t, 1.5, -Gfl, EtOH); 2.40 (3 lines m, 4,
ο * die Temperaturen nur während der Zugabe unter 15 C gehalten.ο * the temperatures were only kept below 15 C during the addition.
909 8 20/0877909 8 20/0877
1A-51 5391A-51 539
-CH2 α zu P + -CH2 Asparagat); 3,12 (s. 20, -CH2 Piperazinring); 3,33 (q, 1, -GH2 EtOH); 4,10 (breit t, 1, -CH Asparagat).-CH 2 α to P + -CH 2 asparagate); 3.12 (s.20, -CH 2 piperazine ring); 3.33 (q, 1, -GH 2 EtOH); 4.10 (broad t, 1, -CH asparagate).
L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)L-aspartic acid-N- (phosphonacetyl)
Zu einer kalten (100C) Lösung von 289 g ( 7,23 Mol) Natriumhydroxid in 9,35 1 Wasser wurden auf einmal zu 523 g (1,20 Mol) L-Asparaginsäure-I>l-(phosphonacetyl)-dibenzylester gegeben. Das Gemisch wurde 7 h bei 10 bis 15°C gerührt und dann die unlöslichen Anteile abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum auf ein Volumen von 3,0 1 eingeengt, dann mit 1 χ 1,36 1 Methylenchlorid und 1 χ 1,36 1 Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde zu 12,0 1 Äthanol gegeben, wobei ein halbfestes Produkt ausfiel. Wach Abdekantieren der Flüssigkeit wurde das Produkt in 680 ml Wasser gelöst - und die Lösung auf eine Kationenaustauschersäule (AG5OW-X8) in Wasserstoffform (8 χ 46 cm) aufgebracht. Die üäule wurde mit 2,7 1 Wasser extrahiert (18 Fraktionen von jeweils 15Ο ml). Die Fraktionen 8 bis 16, die das gewünschte Produkt enthielten, wie durch Dünnschichtchromatographie gezeigt werden konnte, wurden zusammengegeben und im Vakuum (Badtemperatur <, 30°C) eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 2,0 1 Aceton gelöst, 50 g Aktivkohle zugegeben und das Gemisch 18 h bei Raumtemperatur gerührb. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck im Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wurde 18 h bei Raumtemperatur im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhielt 220 g (71,8 %) der Tetrasäure. Das halbfeste Material war für die weitere Umsetzung geeignet.To a cold (10 ° C.) solution of 289 g (7.23 mol) of sodium hydroxide in 9.35 l of water, 523 g (1.20 mol) of L-aspartic acid I> l- (phosphonoacetyl) dibenzyl ester were added all at once given. The mixture was stirred at 10 to 15 ° C. for 7 hours and then the insolubles were filtered off. The filtrate was concentrated in vacuo to a volume of 3.0 1, then extracted with 1 1.36 1 methylene chloride and 1 1.36 1 ether. The aqueous solution was added to 12.0 l of ethanol, a semisolid product precipitating out. After decanting the liquid, the product was dissolved in 680 ml of water - and the solution was applied to a cation exchange column (AG5OW-X8) in hydrogen form (8 × 46 cm). The column was extracted with 2.7 l of water (18 fractions of 15Ο ml each). Fractions 8 to 16, which contained the desired product, as could be shown by thin layer chromatography, were combined and evaporated in vacuo (bath temperature <, 30 ° C.). The oily residue was dissolved in 2.0 l of acetone, 50 g of activated charcoal were added and the mixture was stirred at room temperature for 18 h. The insolubles were filtered off and the filtrate was evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. The residue was dried over phosphorus pentoxide in vacuo at room temperature for 18 hours. 220 g (71.8 %) of the tetraacid were obtained. The semi-solid material was suitable for further implementation.
L-Asparaginsäure-W-(phosphonacetyl)-calciumsalz (1:1,5)' 2,5 H^O Zu einer kalten (1O0C) Lösung von 20,4 g (0,0800 Mol) L-Asparagin-L-aspartic acid-W- (phosphonacetyl) -calcium salt (1: 1.5) '2.5 H ^ O To a cold (10 0 C) solution of 20.4 g (0.0800 mol) L-asparagine-
909 8 20/0 877909 8 20/0 877
539539
säure-N-(phosphonacetyl) in 300 ml Wasser wurden in einzelnen Anteilen 17,6 g (0,176 Mol) Calciumcarbonat innerhalb von 30 min gegeben. Das Beaktionsgemisch wurde 21 h bei Baumtemperatur gerührt, dann die unlöslichen Anteile (7,2 g) abfiltriert und mit 50 ml Wasser gewaschen. Es wurden 5 g Aktivkohle zu dem wäßrigen Filtrat gegeben und das Gemisch 35 va.±n bei Eaumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert und das FiItrat mit 60Ü ml Aceton verdünnt. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert, mit 200 ml Aceton und 200 ml Äther gewaschen und getrocknet. Das Produkt (24,7 g) wurde in 125 ml Wasser suspendiert und das Gemisch 10 min heftig gerührt. Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert und das Filtrat zu 350 ml Aceton gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit 200 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Ilan erhielt 10,8 g (37,8 %') analytisch reines L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)-calciumsalz · 2,5 H2O, Fp.>280°G.acid-N- (phosphonoacetyl) in 300 ml of water were added in individual portions 17.6 g (0.176 mol) of calcium carbonate within 30 minutes. The reaction mixture was stirred for 21 h at tree temperature, then the insoluble components (7.2 g) were filtered off and washed with 50 ml of water. 5 g of activated charcoal were added to the aqueous filtrate and the mixture was stirred for 35 va. ± n at room temperature. The insoluble components were filtered off and the filtrate was diluted with 60 ml of acetone. The resulting solid was filtered off, washed with 200 ml of acetone and 200 ml of ether and dried. The product (24.7 g) was suspended in 125 ml of water and the mixture was stirred vigorously for 10 minutes. The insoluble matter was filtered off and the filtrate was added to 350 ml of acetone. The precipitated solid was filtered off, washed with 200 ml of acetone and dried. Ilan received 10.8 g (37.8 % ') of analytically pure L-aspartic acid-N- (phosphonacetyl) calcium salt · 2.5 H 2 O, melting point> 280 ° G.
Analyse:Analysis:
. - für C6H7WO8P · 1,5 Ga · 2,5 H2O. - for C 6 H 7 WO 8 P · 1.5 Ga · 2.5 H 2 O
£ H N P Ca_£ H N P Ca_
Ber. 20,17 3,39 3,92 8,67 16,85Ber. 20.17 3.39 3.92 8.67 16.85
Gef. 20,28 3,09 3,88 8,63 16,85Found 20.28 3.09 3.88 8.63 16.85
üpektraldaten:spectral data:
Hauptbanden: 3530, 3380, 2950, 2920, 2850, 1590,Main gangs: 3530, 3380, 2950, 2920, 2850, 1590,
1455, 1375, 1140, 1110, 1070, 975 cm"1.1455, 1375, 1140, 1110, 1070, 975 cm " 1 .
Kernmagnetische Resonanz (Ρ,-,0 ) Nuclear magnetic resonance z (Ρ, -, 0)
U ^ U ^
62,62 (3 Linien m, 4, -GH2 α zu P + -CH2 α zu -CH); 4,35 (t, 1, -CH)62.62 (3 lines m, 4, -GH 2 α to P + -CH 2 α to -CH); 4.35 (t, 1, -CH)
909820/0877909820/0877
1A-51 5391A-51 539
beobachtetobserved
/~oc 722 + 8,38 (c, 3,113 in Wasser) ~" ~ D/ ~ oc 7 22 + 8.38 (c, 3.113 in water) ~ "~ D
Dünnschichtchr oma tographi e
(Cellulose, t&umta/Gram Q2E1 Glasplatten) Thin-layer chroma tographi e
(Cellulose, t & umta / Gram Q2E 1 glass plates)
LösungsmittelsystemSolvent system
H -Wert
(Calciumsalz)H value
(Calcium salt)
1. n-Butanol-Essigsäure-Wasser
(5:2:3) 0,181. n-butanol-acetic acid-water
(5: 2: 3) 0.18
2. Äthaaol-Ammoniumhydroxid-Wasser (6:1:3) 0,002. Ethanol-ammonium hydroxide-water (6: 1: 3) 0.00
3. Athanol-Wasser (2:3) 0,843. Ethanol-water (2: 3) 0.84
Rf-Wert (freie Säure) R f value (free acid)
0,290.29
0,13 0,750.13 0.75
Nachweis: Phospray (ein handelsübliches Sprühreagens, das zur Sichtbarmachung von phosphorhaltigen Verbindungen angewandt wird).Proof: Phospray (a commercially available spray reagent that is used to make phosphorus-containing compounds visible is applied).
Ergebnisse: Die freie Säure wurde durch Ansäuern mit Salzsäure aus dem Calciumsalz freigesetzt. In jedem der Lösungsmittel wurde für die Säure und in dem Lösungsmittelsystem 3 für das Calciumsalz ein Punkt.an der Basislinie beobachtet.Results: The free acid was released from the calcium salt by acidification with hydrochloric acid. In each the solvent was one for the acid and in solvent system 3 for the calcium salt Point. Observed at the baseline.
L-Asparaginsäure-li-(phosphonacetyl)-cyclohexylaminsalzdihydratL-Aspartic acid-li (phosphonoacetyl) -cyclohexylamine salt dihydrate
Zu einer kalten (15°C) Lösung von 5,1 g (0,020 Ποί) L-Asparaginsäure-W-(phosphonacetyl) in 50 ml Wasser wurden unter Rühren 8,7 g (0,088 Mol) Cyclohexylamin in 15 ml Wasser innerhalb von 15 min zugetropft. Die Temperatur wurde während der ZugabeTo a cold (15 ° C) solution of 5.1 g (0.020 Ποί) L-aspartic acid-W- (phosphonacetyl) in 50 ml of water, 8.7 g (0.088 mol) of cyclohexylamine in 15 ml of water were stirred within added dropwise from 15 min. The temperature was raised during the addition
90982 0/08 790982 0/08 7
533533
unter 200C gehalten. Die Lösung wurde 30 min "bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 850 ml Aceton verdünnt. Der entstehende Feststoff wurde a"bfiltriert, mit 200 ml Aceton gewaschen und dann an der Luft getrocknet. Das rohe Produkt wurde in 100 ml Wasser gelöst, 5 g Aktivkohle zugegeben und das Gemisch 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert und das i'iltrat unter heftigem Rühren zu 1,3 1 Aceton gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit 400 ml Aceton gewäsehen und getrocknet. Man erhielt 8,0 g (65,7 >) L-Asparaginsäure-M-(phosphonacetyl)-cyc'lohexylaminsalzdihydrat; i'p. 167,5 bis 170,5°0. Die Verbindung bewegt sich als einheitlicher Punkt auf Cellulose (Quanta/Gram (^2Ja1, Glasplatten), entwickelt mit Äthanol-Ammoniumhydroxid-Wasser (6:1:3) (Rf- = 0,38), n-Butanol-iissigsäure-Wasser (5:2:3) (Rf = 0,33) oder Äthanol-Wasser (2:3) (Rf = 0,82); Nachweis mit Phospray.kept below 20 ° C. The solution was stirred for 30 minutes at room temperature, then diluted with 850 ml of acetone. The resulting solid was filtered off, washed with 200 ml of acetone and then air-dried. The crude product was dissolved in 100 ml of water, 5 g of activated charcoal were added and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The insoluble constituents were filtered off and the filtrate was added to 1.3 l of acetone with vigorous stirring. The precipitated solid was filtered off, washed with 400 ml of acetone and dried. 8.0 g (65.7 >) of L-aspartic acid-M- (phosphonacetyl) -cyc'lohexylamine salt dihydrate were obtained; i'p. 167.5 to 170.5 ° 0. The compound moves as a uniform point on cellulose (Quanta / Gram (^ 2Ja 1 , glass plates), developed with ethanol-ammonium hydroxide-water (6: 1: 3) (Rf- = 0.38), n-butanol-iissigsäure- Water (5: 2: 3) (R f = 0.33) or ethanol-water (2: 3) (R f = 0.82); detection with phospray.
Hauptbanden: 3210, 3O5O, 2950, 2920, 2860, 2670,Main bands: 3210, 3O5O, 2950, 2920, 2860, 2670,
2620, 1640, 1575, 1545, 1460, 1450, 1400, 1380, 13OO, 1145, 1115, 1040 cm"1 2620, 1640, 1575, 1545, 1460, 1450, 1400, 1380, 1300, 1145, 1115, 1040 cm " 1
<£i,50 (m, 32, -CH2 Cyclohexanring); 2,57 (3 Linien m, 4, -CH2 α zu P + -CH2 Asparagat); 2,97 (breit s, 3,2, -CH Cyclohexanring); 4,22 (d d, 1, -CH Asparagat).<£ 1.50 (m, 32, -CH 2 cyclohexane ring); 2.57 (3 lines m, 4, -CH 2 α to P + -CH 2 asparagate); 2.97 (broad s, 3.2, -CH cyclohexane ring); 4.22 (dd, 1, -CH asparagate).
909B2lO/08'?7909B2 l O / 08 '? 7
L-Asparaginsäure-N-iphosphonacety^-dibenzylester-eyclohexsd.-aminsalz L-Aspartic acid-N-iphosphonacety ^ -dibenzylester-cyclohexsd.-amine salt
138 6 (Oj517 Mol) L-Asparaginsäure-N-(phosphonacetyl)dibenzylester wurden in 500 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren auf 100C gekühlt und anschließend 69,2 g (0,700 Mol) Gyclohexylamin innerhalb von 30 min zugetropft. Die entstehende Suspension wurde 18 h bei Raumtemperatür gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit 500 ml Aceton und 400 ml Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 47,2 g N-CPhosphonacetyXi-L-asparaginsäure-dibenzylester-cyclohexylaminsalz. 24,8 g dieser Substanz wurden aus 500 ml siedendem Methanol umkristallisiert. Man erhielt 18,J g (73,8%) des gereinigten Cyclohexylaminsalzes; JTp. 186 bis 1880C.138 6 (Oj517 moles) of L-aspartic acid N- (phosphonoacetyl) dibenzyl ester was dissolved in 500 ml of acetone. The solution was cooled with stirring to 10 0 C and then 69.2 g (0.700 mol) Gyclohexylamin added dropwise within 30 min. The resulting suspension was stirred at room temperature for 18 hours. The precipitated solid was filtered off, washed with 500 ml of acetone and 400 ml of ether and dried. 47.2 g of N-C phosphonacetyXi-L-aspartic acid dibenzyl ester cyclohexylamine salt were obtained. 24.8 g of this substance were recrystallized from 500 ml of boiling methanol. 18.1 g (73.8%) of the purified cyclohexylamine salt were obtained; JTp. 186 to 188 0 C.
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