SE439774B - Dinatriumsalt av n-(fosfonoacetyl)-l-asparaginsyra och sett att framstella denna forening - Google Patents
Dinatriumsalt av n-(fosfonoacetyl)-l-asparaginsyra och sett att framstella denna foreningInfo
- Publication number
- SE439774B SE439774B SE7811736A SE7811736A SE439774B SE 439774 B SE439774 B SE 439774B SE 7811736 A SE7811736 A SE 7811736A SE 7811736 A SE7811736 A SE 7811736A SE 439774 B SE439774 B SE 439774B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- ethanol
- phosphonoacetyl
- water
- stirred
- salt
- Prior art date
Links
- -1 PHOSPHONOACETYL Chemical class 0.000 title claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 113
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N (2s)-2-[(2-phosphonoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CP(O)(O)=O ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 54
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- PEOGKOTVGUTAEM-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CC(Cl)=O PEOGKOTVGUTAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- BQAMWLOABQRMAO-INIZCTEOSA-N dibenzyl (2s)-2-aminobutanedioate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BQAMWLOABQRMAO-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000463 material Substances 0.000 description 26
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 6
- JDWFOTLBRARKLZ-UHFFFAOYSA-N azanium;ethanol;hydroxide;hydrate Chemical compound [NH4+].O.[OH-].CCO JDWFOTLBRARKLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- HLMUYZYLPUHSNV-NTISSMGPSA-N [(2s)-1,4-dioxo-1,4-bis(phenylmethoxy)butan-2-yl]azanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HLMUYZYLPUHSNV-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKUYTJTUSYPQLN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclohexanamine Chemical compound N.NC1CCCCC1 WKUYTJTUSYPQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=C(C(O)=O)C2=C1C(O)=O OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N sodiosodium hydrate Chemical compound O.[Na].[Na] BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
15 20 30 35 7811736-3 2 har i likhet med det kända PALA-tetranatriumsaltet antitumöraktivitet in vivo, men är en relativt icke- -hygroskopisk substans och är ett rörligt, fririnnande partikulärt fastämne.
Dinatriumsaltet av PALA, som erhålles enligt föreliggande förfarande är ett hydrat, varvid ett framställt hydrat skiljer sig från ett annat vad bu- träffar halten hydratiseringsvatten, normalt från ca 0,2 till 2 mol vatten. Föreningen kan också såsom solvat innehålla etanol (t ex från ca 0,1 till 0,5 mol) ättiksyra (t ex från ca 0,03 till 0,4 mol) och natrium- acetat (t ex ca 0,2 mol). Ãttiksyran och etanolen kan avlägsnas genom frystorkning. Två till tre lyc- filiseringar ger lösningsmedelsfritt material. Vad beträffar användningen såsom antitumörmedel har det nya dinatriumsaltet av PALA väsentligen samma verkan och toxicitet som den kända tetranatrium-PALA-före- ningen. Dinatrium-PALA enligt föreliggande uppfinning kan användas p g a sin antitumöraktivitet i form av farmaceutiska kompositioner och en kombinerbar farma- ceutiskt godtagbar bärare. Kompositionen kan också innehålla antimikrobiella medel eller andra antitu- mörmedel. Kompositionerna kan beredas i vilken som helst farmaceutisk form, som är lämplig för ifrågava- rande administrationssätt. Exempel på sådana kompo- sitioner inbegriper fasta kompositioner för oral admi- nistrering, såsom tabletter, kapslar, piller, pul- ver och granuler, flytande kompositiner för topisk eller oral administrering, såsom lösningar, suspen- sioner eller emulsioner. Kompositionerna administre- ras vid användning såsom antitumörmedel inom ett sådant dosintervall att tumörväxten inhiberas. Ett föreslaget doseringsområde för användning såsom antitumörmedel (särskilt för fasta tumörer enligt ovan) för dägg- djursarter är 50 till 500 mg dinatrium-PALA per kg för en enstaka daglig parenteral (t ex intravenös ¶3ɧESïFšJ aêffißg lO 15 20 to LD 30 7811736-3 3 infusion i form av en 2 % vattenhaltig lösning) behand- ling.
Det nya dinatriumsaltet av PALA är en rörlig, fririnnande partikulär fast substans, som lätt kan hanteras, analyseras och vägas för framställning av beredningar. Jämfört med den kända tctranatrium-PALA- -föreningen är den relativt icke-hygroskopisk. Tetra- natrium-PALA absorberar fukt frán atmosfären l,5 ggr snabbare än dinatrium-PALA och är svär att hantera och analysera, Tetranatrium-PALA är vattenlöslig medan däremot dinatrium-PALA fördelaktigt nog har en löslighet i vatten överstigande 950 mg/ml. Dinatrium-PALA har såsom en 2 % (vikt/vol) lösning i vatten ett pH på ca 4, vilket kan jämföras med trinatrium-PALA och tetra-natrium-PALA-1ösningar, som har ett pH på ca 6 resp ca 9. Dinatrium-PALA kännetecknas också av ett 60 Mc NMR-spektrum, som normalt visar en dubblett motsvarande metylengruppen (-CH2), som föreligger i alfa-ställning till -CH-gruppen, medan däremot tet- ranatrium-PALA utmärkes av ett NMR-spektrum, som visar en 3-linje-multiplett, som motsvarar den angivna mety- lengruppen.
Sättet enligt uppfinningen för framställning av dinatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra innebär. att man bringar L-asparaginsyradibensy]exter- -p-toluensulfonat att reagera med trietylamin, att man tillsätter fosfonoacetylklorid för bildning av PALA-dibensylester, att man tillsätter cyklohexyl- amin för bildning av cyklohexylaminsaltet av N-(fos- fonoacetyl)-L-asparaginsyra-dibensylester, att man bringar detta cyklohexylaminsalt att reagera med natrium- hydroxid för bildning av tetranatriumsaltet av N~(fos- fonoacetyl)-L-asparaginsyra och bringar detta tetra- natriumsalt att reagera med ättiksyra för bildning av dinatrium-PALA, varvid man utfäller det erhållna dinatriumsaltet 2 ggr ur vatten och den andra utfäll- 10 15 Qn 25 30 7811736-3 4 ningen inbegriper att man tillsätter en vattenhaltig lösning av dinatriumsaltet droppvis till en virvel av kraftigt omrörd etanol för att därigenom avlägsna för- oreningar i form av ättiksyra och natriumacetat.
Framställningen av dinatrium-PALA enligt uppfinningen ger följande fördelar: (l) kortare tid erfordras för att syntetisera materialet p g a (a) att man fullstän- digt kan eliminera jonbytarkolonner och (b) den vattenvolym, som behöver förångas, kan reduceras väsent- ligt, (2) den projekterade kostnaden för 5 kg material är åtminstone 30 % mindre än för 5 kg tetranatrium-PALA, (3) den konsekvent låga vätenanalys, som är förbunden med tetranatrium-PALA, är ej längre något problem, (4) syntesen kan lätt anpassas för större skala, (5) den erhållna produkten är mindre hygroskopisk än tetra- natrium-PALA och i motsats till tetranatrium-PALA är den ett rörligt, fririnnande partikulärt fast material, som lätt kan hanteras och vägas för beredningsändamål, och (6) materialet är utomordentligt vattenlösligt.
Följande exempel är belysande för uppfinningen.
EXEMPEL l Dibensylester-p-toluensulfonat av L-asparaginsyra (I) En omrörd blandning av L-asparaginsyra (399 g; 3,00 mol), bensylalkohol (l,95 kg; 18,0 mol), p-toluensulfon- syramonohydrat (582 g; 3,06 mol) och torr bensen (1,2 1) uppvašmdes till återloppskokning i l6 h. Det vatten, som bildades vid reaktionen *(145 ml) avlägsnades med en Dean-Stark-fälla. Den bildade lösningen kyldes till rumstemperatur och späddes sedan med bensen (1,2 l) och eter (3,6 1). Det bildade fasta materialet uppsam- lades på ett filter, tvättades med eter (7,0 l) och torkades; utbyte ll95 g (82 %). Râprodukten omkristalli- serades ur metanol (l720 ml) varvid man erhöll 959 g (80 % utbyte) av rent (I), smp 158-159,50, smp enligt litteratur 158-l60°C. Ytterligare reaktioner genom- 10 25 30' G1 7811736-3 5 fördes varvid man erhöll totalt 4,27 kg produkt Lämplig för vidare omvandling.
Fosfonoättikszrâklšll En omrörd lösning av trietylfosfonoacetat (900 g; 4,01 mol) i 6 M saltsyra (6,1 l) uppvärmdes under åter- loppskokning i 6,5 h. Lösningen koncentrerades under vakuum varefter de sista spåren av vatten avlägsnades genom samförângning med bensen (2 x 300 ml). Den fasta återstoden omkristalliserades 2 ggr ur l,0 l isättika val-via man erhöll 342 g (sons s) syra (n), smp 14o-141°, smp enligt litteratur 1430. Ytterligare reaktioner genomfördes varvid man erhöll totalt 1020 g produkt lämplig för ytterligare omvandling.
Fosfonoacetylklorid (III) En omrörd blandnig av fosfonoättiksyra (II) 355 g; 2,54 mol) och tionylklorid (1770 ml) uppvärmdes vid 50-550 under 4,5 h. Den erhållna lösningen koncentre- rades under vakuum (^ 350, sugtryck 1 mm Hg) varvid man erhöll 395,7 g (98,3 %) av produkten. Det gula oljiga materialet användes i följande reaktion utan ytter- ligare karakteristerik.
Dibensylester av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaulnsyra (lv) Till en kall (150) omrörd suspension av dibcnsyl- (812 g; l,67 mol) i torr dioxan (5,2 l) sattes droppvis tri- ester-p-toluensulfonat-L-asparaginsyra (I) etylamin (486 g; 4,80 mol) under 30 min. Den bildade lösningen omrördes vid 150 i 30 min och därefter till- (395,7 g; 2,500 mol) löst i torr dioxan (600 ml) droppvis under l h. Tem- sattes fosfonoacetylklorid (III) peraturen hölls under l50 under tillsatsen. Kylbadet avlägsnades och reaktionsblandningen omrördes i l h.
Olösligt material avfiltrerades och tvättades med dioxan (2,0 l). Filtratet koncentrerades i vakuum och den oljiga återstoden löstes i bensen (l0,l l). Den organiska lösningen tvättades med vatten (6 x 4,0 l), 10 70 30 35 7811736-3 6 torkades över magnesiumsulfat, indunstades i vakuum, varvid man erhöll 568 g (78,l %) av produkten i form av en gul skorpartad fast substans, som är lämplig för ytterligare omvandling.
Tetranatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparagin- syra - 4,5 H20 (PALA) (VII) En kall (lO°) omrörd lösning av natriumhydroxid (312 g; 7,80 mol) i l0,0 l vatten försattes i en portion med dibensylester av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra (IV) (568 g; l,3O mol). Blandningen omrördes vid 10-150 i 6 h och därefter avfiltrerades olösligt material.
Filtratet koncentrerades under vakuum till en volym på 3,0 l och extraherades sedan med metylenklorid (l x 1,3 1) och eter (1 x 1,3 l). Den vattenhaltiga lösningen sattes till 12,0 l etanol, vilket ledde till utfällningav en halvfast substans. Efter dekantering löstes materialet i vatten (680 ml) och lika delar av lösningen applicerades på två AGSOW-X8 kolonner (väte- form) av katjonbytarharts (9,6 cm x 25 cm). Varje kolonn eluerades med 2,0 1 vatten (20 fraktioner om 100 ml vardera). Fraktionerna 7-l4 i varje kolonn, vilka innehöll den önskade produkten enligt TLC, för- enades och indunstades i vakuum (badtemperatur 300).
Den oljiga återstoden löstes i aceton (2,0 l), kol (SO g) tillsattes och blandningen omrördes vid rums- temperatur i 18 h. Olösligt material avfiltrerades varefter filtratet indunstades i vakuum. Den halvfasta återstoden (tetrasyra, 227,1 g) löstes i 2,0 l vatten.
Den omrörda lösningen kyldes till lO° och titrerades sedan till pH 9,2 med l N vattenhaltig natriumhydroxid (3123 ml). Den basiska lösningenkoncentrerades vid förminskat tryck (l-2 mm Hg, <30°) och den oljiga återstoden triturerades med aceton (5,8 1). Det fasta materialet torkades delvis i vakuum och triturerades sedan med aceton (2,0 l) och eter (2,0 l). Det erhållna 10 15 20 30 7811736-3 7 pulvret torkades vid förminskat tryck över fosfor- pentoxid i 9 dagar vid rumstemperatur varvid man ernöli 272,2 g av den önskade produkten.
Beräknat för C6H6NO8P _§_ H N _§_ gg - 4Na - 4,5 H20 16,99 3,56 3,30 7,30 21,68 Funnet l6,76 2,29 3,46 7,31 21,61 Sgektraldataz figß (D20) 6 2,29 (m, 4, -CH2 Q till P+ -CH2 u till ~CH); 4,13 (m, l, -CH) 0ptis§_XšiQQi§fl Observerad Litteratur [a1š5 + 9,44_ (c, 3,743 IuJšS + 1o,3o. (c, 3,798 1 vatten) 1 vatten) Kromatografi: Tunnskiktskromatografi (Cellulosa, Quanta/gram QZF glasplattor) Lösningsmedelssgstem gi-värde l. Etanol-ammoniumhydroxid- Vatten (6:l:3) 0,13 2. n-butanol-ättiksyra- 0,30 vatten (5:2:3) (svansbildninq) 3. Litiumklorid (0,6 M)- etanol~ammoniumhydroxid 0,61 (5:5:l) 4. Etanol-vatten (2:3 O,8L Mängd avsatt som fläckar: ll2 pg Detektering: Phospray(ett kommersiellt renqens, som användes för att göra fosforhaltiga för- eningar synliga).
Resultat: Föreningen rör sig såsom en fläck i varje lösningsmedelssystem. TLC för den fria syran frigjørd från tetranatriumsaltet med saltsyra qav neqativt resultat för @np¿r»q|n~ syra vid besprutning med njnhydrin. '7811736-3 10 15 20 30 8 EXEMPEL 2 Dinatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra - 1,1 H29 Tetranatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparagin- syra - 4,5 H20 (VII) (l0,0 g: 0,236 mol) löstes i varm (9o°) isättika (125 mi). ceiite <5 g) tillsattes till den varma grumliga lösningen och olösligt material av- filtrerades. Det klara, svala, mörkgula filtratet späd- des med etanol (300 ml) och den erhållna blandningen omrördes vid rumstemperatur i 30 min. Den utfällda fasta substansenuppsamlades på ett filter, tvättades genom återsuspension i etanol (3 x 300 ml) och eter (1 x 300 ml) och torkades sedan varpå man erhöll 5,7 g (80,8 %) av dinatriumsaltet såsom vitt pulver. Ytter- ligare 5,0 g produkt framställdes på liknande sätt.
Det förenade materialet (lO,7 g) förorenat med ättiksyra och etanol (bestämt genom NMR) löstes i vatten (250 ml).
Den vattenhaltiga lösningen klarnades genom filtrering och frystorkades. Lyofiliseringsförfarandet upprepades två eller flera gånger och produkten torkades till konstant vikt i vakuum vid 400 över fosforpentoxid - utbyte av analytiskt ren produkt 9,0 g (84,l % utvinning).
Analys Beraknat for C6H8NO8P 2 Na l,l H20 c H N P gg 22,60 3,22 4,39 9,71 l4,42 Funnet 22,68 3,21 4,36 9,62 14,3? Spektraldata: NMR (D20) 5 2,75 (d, 2, J=2o Hz, -CH2 a till P); 2,80 (d, 2, -cs, a tiil -cn); 4,53 (t, 1, -ca) optisk vridning: Observerad [a1š5 + 15,95 (C, 2,ooo 1 vatten) Kromatografi: 10 F* (Il fx) kW 30 35 7811736-3 9 Tunnskiktskromatografi (Cellulosa, Quanta/gram QZF glasplattor) Lösningsmedelssystem ßf-värde l. Litiumklorid (0,6 M)-etanol- ammoniumhydroxid (5:5:l) 0,47 2. Etanol-vatten (2:3) 0,75 3. n-butanol-ättiksyra-vatten (5:2:3) 0,19 Detektering: Phospray (ett kommersiellt sprayreagens, som användes för att göra fosforhaltiga föreningar synliga).
Resultat: Föreningen rör sig såsom en fläck i vart och ett av lösningsmedelssystemen.
Eëëëâšëlâ Dinatriumsaltmonohydratet av N-(fosfonoacetyl)-L-aspara- ' 0,1 etanol 2,0 l varm (850) isättika försattes i en portion med ginsyra - 0,3 ättiksyra tetranatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra- tetrahydrat (VII) (214 g; 0,516 mol). blandningen vid 85-900 i 30 min tillsattes Celite (50 g) Efter omröring av och olösligt material avfiltrerades. Det klara mörkgula filtratet kyldes till rumstemperatur och späddes med etanol (4,5 l). Den erhållna blandningen omrördes i 30 min och den utfällda fasta substansen uppsamlades på ett filter. Materialet tvättades genom återsuspension (l x l,2 l) och torkades sedan i vakuum vid 550 över fosforpentoxid varvid man i etanol (2 x 3,5 l) och eter erhöll lll,8 g (63,8 %) analytiskt rent dinatriumsalt. êE2lïâ_ Beräknat för c6H8No8P - 2 Na H2o - 0,3 c2H4o2 - o,1 cznöo lå. _§_ _§L_ _â_ äâ z4,o4 3,50 4,12 9,12 13,53 Funnet 24,19 3,56 4,14 8,96 13,48 *WG-fi Qnzzmafly 10 15 20 25 30 7811736-3 10 Sgektraldata: _1313. (D20) 5 0,92 (t, 0,3, -CH3 av etano1); 1,83 (s, 0,9, -CH3 av ättiksyra);2,55 (d, 2, J = 20 Hz, -CH2 u till PJ; 2,58 (d, 2, -CH2 Q till -CH); 3,33 (q, 0,2, -CH2 av etanol); 4,32 (t, 1, -CH).
Ogtisk vridninq: Observerad [alšz + 15,31 (c, 2,103 i vatten) Kromatografi: Tunnskiktskromatografi Cellulosa, Quanta/gram QQF glasplattor) Lösningsmedelssystem ßf-värde 1. Litiumklorid (0,6 M)-etanol- amoniumhydroxid (5:5:1) 0,54 2. Etanol-vatten (2:3) 0,69 3. Etanol-ammoniumhydroxid-vatten 0,18 (6:l:3) (utsträckt) 4. n-butanol-ättiksyra-vatten 0,20 (5:2:3) (svansbildning) Detektering: Phospray (ett kommersiellt sprayreagens, som användes för att göra fosforhaltiga föreningar synliga).
Resultat: Föreningen rör sig såsom en fläck i vart och ett av lösningsmedelssystemen.
EXEMPEL 4 Dinatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaqinsyra- 0,1 etanol Tetranatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparag1n~ syra - 4,5 H20 (VII) (7l6,8 g; 1,690 mol) tillsattes i en portion till varm (950) isättika (7,0 1). Blandningen omrördes vid 90-950 i 45 min varefter Celite (250 g)- monohvdrat - 0,3 ättiksyra - tillsattes. Efter omröring av den varma (90~95°) bland- ningen i 20 min uppsamlades olösligt material på ett filter och tvättades med ättiksyra (0,5 1). Det klara mörkoranga filtratet kyldes till rumstemperatur och späddes med etanol (l6,l 1). Den erhållna blandningen " ' '“'~-«~»--fv-_,.__ 10 15 20 25 35 7811736-3 ll omrördes i 1 h och det utfällda fasta materialet app- samlades pâ ett filter. Materialet suspenderades 1 etanol (7,5 1) och suspensionen omrördes kraftigt i 3 h.
Det fasta materialet uppsamlades på ett filter och tvättades sedan på samma sätt som ovan med etanol (2 x 7,5 1) och eter (1 x 7,5 1). Materialet torkades i vakuum vid 50-550 över fosforpentoxid varvid man erhöll 426,5 g (74,3 %) analytiskt rent dinatriumsalt. êïliëyi Beräknat för C6H8N08P - 2 Na . H20 . 0,3 C2H402 0,1 C2H60 __C__ JL JL J; Nä 24,04 3,50 4,12 9,12 13,53 Funnet 24,35 3,46 4,19 8,78 13,44 ëgeätgaldataz §MB (D20) ö 0,98 (t, 0,3, -CH3 av etanol); 1,88 (s, 0,9 ~CH3 av ättiksyra); 2,61 (d, 2, J = 20 Hz, -CH2 Q till P); 2,63 (d, 2, -CH2 a till -CH); 3,44 (q, 0,2, -CH2 av etanol); 4,36 (t, 1, -CH) QEti§§_yridnin3: Observerad [aïšz + 14,86 (c, 1,998 i vatten) šromatografi: Éunnskiktskromatografi (Cellulosa, Quanta/gram QZF glasplattor) Lösningsmedelssvstem ßfïyërde l. Litiumklorid (0,6 M)~etanol- ammoniumhydroxid (5:5:l) 0,60 2. Etanol~vatten (2:3) 0,78 3. Etano1~ammoniumhydroxid~vatten (6:l:3) 0,19 4. n~butanol-ättiksyra-vatten 0,22 (5:2:3) (utsträckt) Mängd utsatt som fläckar: 80 pg 7811736-3 10 15 20 25 30 35 12 Detektering: Phospray (ett kommersiellt sprayreagens, som användes för att göra fosforhaltiga föreningar synliga).
Resultat: Föreningen rör sig såsom en fläck i vart och ett av lösningsmedelssystemen.
N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra-dibensylester, N,N'-dibensyletylendiaminsalt (XII) En kyld (5°) omrörd lösning av dibensylestern av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra (IV) (2449 g; 5,625 mol) i metylenklorid (9,5 l) försattes droppvis med N,N'-di- bensyletylendiamin(l488 g; 6,191 mol) löst i metylen- klorid (l,65 l) under 3,0 h. Temperaturen hölls under 150 under tillsatsen. När man hade tagit bort kylbadet omrördes reaktionslösningen.vid rumstemperatur i 16 h och koncentrerades sedan i vakuum till en olja. Åter- stoden löstes i aceton (5,0 l) och lösningen lagrades över natten (18 h) vid rumstemperatur. Ett finfördelat vitt fast material, som hade utfällts ur lösningen, avfiltrerades och därefter indunstades filtratet vid förminskat tryck. Det råa materialet löstes i etylacetat (l2,0 l). Den organiska lösningen tvättades med vatten (3 x 3,5 l), torkades över magnesiumsulfat, omrördes med Norit A (125 g) i 45 min och rotationsindunstades (spin-evaporated) i vakuum. Återstoden ("glaset“) tri- turerades till ett pulver genom kraftig omröring med eter-petroleumeter (kp 30-600) (5,0 1; 7,0 1). Den fasta produkten uppsamlades på ett filter och torkades varvid man erhöll 1609 g av det beigefärgade saltet, smp >300°.
En ytterligare reaktion genomfördes på liknande sätt och man erhöll totalt 2308,5 g av (XII) som var lämplig för ytterligare omvandling.
Tetranatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaqinsyra (V) En kyld (140) omrörd lösning av natriumhydroxid (240 g; 6,00 mol) i vatten (7,8 l) försattes portionsvis med väl pulvriserat N,N'-dibensyletylendiaminsalt av N"(fosfonoacctyl)-L-asparaginsyra~dibonsylvstor (XII) (675,7 g) under 5 min. Reaktionsblandningen omrördes Pomiifëuimiwsi" 10 20 Fu KI! 30 7811736-3 13 vid 1o-15° i 6 n, celite (250 q) tillsattes een därefter avfiltrerades olösligt material. Filtratet extraherades med metylenklorid (2 x 1,5 1) och eter (1 x 1,5 1) och koncentrerades sedan i vakuum (<40°; 3-5 mm Hg). Den vattenhaltiga lösningen (3,8 1) klarnades genom filtre- ring och späddes med etanol (l3,5 1) vilket ledde till att en olja utfälldes. Då det hela fått stå i 18 h vid rumstemperatur avlägsnades den vattenhaltiga etanol- lösningen och lämnade 600 ml rå (V) såsom en orange olja.
Ytterligare hydrolyser genomfördes på liknande sätt varvid man erhöll totalt 1350 ml olja lämplig för ytter- ligare omvandling.
Dinatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparagínsyra 0,2 H2 Tetranatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)~L-asparagin- syra (V) (1350 ml olja) löstes i isättika (6,5 1) vid rumstemperatur. Den oranga lösningen omrördes i 30 min, 0 - 0,2 natriumacetat - 0,4 ättiksyra - 0,15 etanol klarnades genom filtrering och späddessedan med etanol (l8,0 1). Den erhållna blandningen omrördes i 1 h och lösningsmedlet avlägsnades med filter. Det fasta mate- rialet suspenderades i etanol (10,5 1) och blandningen omskakades kraftigt i 1 h. Etanolen avdrogs på angivet sätt och materialet tvättades ytterligare 2 ggr med etanol (l0,5 1 sedan 6,0 1). Det fasta materialet upp- samlades på tre filter i kvävgasatmosfär, tvättades med (2 x 1,0 1/tratt) rotationsindunstning vid förminskat tryck (30-450; eter torkades sedan partiellt genom vatten- sug sedan 3-5 mm Hg). Det fasta materialet i form av klumpar pulvriserades omsorgsfullt i kvävgasatmosfär och torkades sedan i vakuum över fosforpentoxid (33,5 h vid rumstemperatur och 12,5 h vid 500) varvid man erhöll 945,1 g analytiskt ren önskad produkt.
Analye Beräknat för C6H8N08P 2 Na - 0,2 H20 - 0,2 C2H3O2Na _ 0,4 c2n4o2 - o,5 cznöo __C._ .JL _11. JL _1113.. 25,74 3,31 4,00 8,85 14,45 funnet 25,55 3,35 4,06 9,19 14,30 10 15 20 25 30 35 7811736-3 Sgektraldata: NMR (D20) ö 0,89 (t, 0,45, -CH3 av etanol); 1,78 (s, 1,8, -CH3 av acetat + ättiksyra); 2,54 (d, 2, -CH2 d till -CHJ; 2,54 (d, 2,J= 20,3 Hz, -cH2 <1 till P); 3,36 (q, 0,30, -CH2 av etanol); 4,28 (t, l, -CH).
Ogtisk vridning: Observerad [øuåz + 16,39 (c, 1,885 i vatten) Kromatografi: Tunnskiktskromatografi (Cellulosa, Quanta/gram QZF glasplattor) Lösnincsmedelssvstem gi-värde l. Litiumklorid (0,6 M)-etanol- ammoniumhydroxid (5:5:l) 0,64' 2. Etanol-vatten (2:3) 0,78 3. Etano1-ammoniumhydroxid-vatten utsträckt (6:l:3) 0,24 4. n-butanol-ättiksyra-vatten svansbildning (5:2:3) O,28 Detektering: Phospray (ett kommersiellt sprayreagens, som användes för att göra fosforhaltiga föreningar synligal Resultat: Föreningen rör sig såsom en fläck i vart och ett av lösningsmedelssystemen.
EXEMPEL 6 Dibensylester av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra (IV) En kyld (lO°) omrörd suspension av L-asparaginsyra- dibensylester-p-toluensulfonat (I) (5785 g; 11,91 mol) i torr dioxan (30,0 l) försattes med trietylamin (3238 g; 32,00 mol) i en portion. Den bildade lösningen omrördes i l h och därefter tillsattes droppvis fosfonoacetyl- klorid (IIï) (2236 g; l4,ll mol) löst i torr dioxan (5,5 l) under 3 h. Temperaturen hölls under 300 under tillsatsen.
Man avlägsnade det kylande badet och reaktionsblandningen omrördes i l h. Olösligt material avfiltrerades och tvättades med dioxan (l2,0 1). Filtratet koncentrerades i vakuum och den oljiga återstoden löstes i metylenklorid 10 15 20 25 30 '?811736'^3 15 (64,0 l). Den organiska lösningen tvättades med vatten (6 x 19,0 1), torkades över natriumsulfat och íörångades sedan vid förminskat tryck till en volym på 5,0 1.
Tetranatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)~L-asparaginsyra GH En kyld (150) omrörd lösning av natriumhydroxid (1323 g; 33,08 mol) i vatten (43,0 1) försattes med 2,4 1 av den angivna framställda metylenkloridlösningen av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra-dibensylestern (IV) (2,4 1 = 2400 g; 5,512 mol) i en portion. Reaktions- blandningen omrördes vid 10-150 i 8 h, Celite (825 g) tillsattes och olösligt material avfiltrerades (600 g Celite~dyna). Filtratet extraherades med metylenklorid (2 X 9,0 1) och eter (l x 9,0 l). Den vattenhaltiga lösningen förenades med lösningen från en identisk kör- ning och det hela koncentrerades i vakuum ( 350; 3-5 mm Hg).
Lösningen (25,0 l) klarnades genom filtrering (400 g Celite-dyna) och späddes med etanol (88,0 l), vilket ledde till utfällning av en olja. Då det hela fått stå i 7,5 h vid rumstemperatur avlägsnades den vattenhaltiga etanollösningen och lämnade 4,4 1 rå (V) i form av en orange olja. Ytterligare 6695 g (IV) hydrolyserades på liknande sätt varvid man erhöll totalt 9,98 l olja som var lämplig för ytterligare omvandling.
Dinatriumsaltet av N~(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra Tetranatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparagin- syra (V) (4,4 l olja) löstes i isättika (l4,0 1) vid rumstemperatur. Den oranga lösningen omrördes i 1 h, klarnades genom filtrering, späddes sedan med etanol (44,0 1). Den erhållna blandningen omrördes i 1,5 h, lösningsmedlet avlägsnades med filter. Den fasta substansen suspenderades i etanol (30,0 1) och bland- ningen omrördes kraftigt i 2 h. Etanolen avlägsnades på angivet sätt och materialet tvättades genom att man âtersuspenderade det i etanol (2 x 30,0 1) och eter (l x 14,0 1). Detfasta materialet uppsamlades på två filter i kväveatmosfär varefter man torkade partiellt genom rotationsindunstning i vakuum (30-450; sugtryck därefter 3-5 mm Hg). Ytterligare 2,93 l olja (V) bringades a» ,_ .,.f---~J_^ 7811736-3 10 15 20 25 30 35 16 reagera på liknande sätt. Det förenade materialet, som förelåg i form av klumpar, pulvriserades omsorgsfullt i kvävgasatmosfär och torkades sedan i vakuum över fos- forpentoxid (40 h vid rumstemperatur och 17 h vid 45-500) till 4562,5 g av ett ljusgult pulver. NMR~spektrum och elementaranalys av detta material avslöjade närvaron av natriumacetat (0,1 mol), ättiksyra (0,5 mol) och etanol (O,l5 mol). 2000 g av denna produkt tillsattes portionsvis till ll,5 1 kraftigt omrörd isättika under 20 min. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i l h och lösningen klarnades sedan genom filtrering. Filtratet späddes med etanol (26,0 l) och den erhållna blandningen omrördes i 2 h. Lösningsmedlet avlägsnades (filter) och den fasta substansen tvättades 2 ggr genom att man återsuspenderade den i etanol (7,0 l sedan 15,0 l) uppsamlade materialet på ett filter och torkade genom rotationsindunstning vid förminskat tryck. Den vita fasta substansen (1989 g) fastställdes innehålla (genom NHR) ättiksyra (l,25 mol) och etanol (O,24 mol). 1974 g av materialet löstes i vatten (4,0 l) och den vatten- haltiga lösningen späddes med etanol (l6,0 1). Den erhållna blandningen omrördes i 30 min och den utfällda oljan fick sjunka. Den vattenhaltiga etanollösningen avlägsnades och oljan tvättades l gång med etanol (3,5 1).
Detta material, som innehöll ättiksyra (0,03 mol) och etanol (0,8 mol) enligt NMR,löstes i vatten (32,0 1).
Vattenlösningen klarnades genom filtrering och frys- torkades sedan, varvid man erhöll l5l2,4 g utflockat, gult fast material.
Analys Beräknat för C6H6NO8P . 2 Na . H20 . 0,03 C2H4O2 . 0,35 CZHG __C__ JL _N_ __P_ Na _ 24,23 3, 8 4,18 9,24 13,72 Funnet 24,39 ,56 4,15 9,03 13,44 Spektraldata: ägg (D20) 10 7811736-3 17 Ö l,l9 (t, -CH3 2,83 (a, 2, J = zo Hz, -cnz a t111 m; 2,87 (a, z, -cn2 a 11111 -cnn 3,67 (q, l-cnz av ecanon; 4,61 (t, 1, wa).
Ogtisämvridningí av etanol); 2,ll (s, -CH3 av ättiksyra); Observerad [alšz + 14,68 (c, 1,873 i vatten). ÉEQÉÉÉQSEÉÉÅ* Eunnskiktskromatoqrafi (Cellulosa, Quanta/gram QZF glasplattor) Eösningsmegglâåygtem gi-värde l. Litiumklorid (0,6 M)-etanol~ anmoniumhydroxid (5:5:l) 0,66 2. Etanol~vatten (2:3) 0,83 3. Etanol-ammoniumhydroxid-vatten (utsträckt) (6:l:3) 0,31 4. n-butanol-ättiksyra-vatten (5:2:3) 0,28 Detektering: Phospray (ett kommersiellt sprayreagens, som användes för att göra fosforhaltiga föreningar synliga).
Resultat: Föreningen rör sig såsom en fläck i vart och ett A? lösnin¶smwdtisflyst«nMn.
Ytterligare processförbättrinqar är att CyklcHexy'- aminammoniumsaltet hydrolyseras direkt till tetrn~ natrium~PALA. Härigenom eliminerar man behovet av att frigöra dibensyl-PALA från aminsaltet före hydrolysen.
Av avgörande betydelse är att den volym vatten, som erfordras för hydrolysen, har minskats med 63 % jämfört med vad som erfordras vid det ursprungliga syntesarbetet.
Detta tillåter naturligtvis att körningar i större skala kan göras med utrustning av samma storlek. I laboratorie- skala med flaskor på högst 50 l har denna metod använts för framställning av dinatrium-PALA i ca 2 kg satser, Med alla de beskrivna modifikationerna har man med framgång genomfört en körning med 189 och 379 liter "Pfaudler“.I full skala kan ca 15 kg av det önskade 10 20 25 30 7811736-3 l8 materialet framställas per körning med utrustning av denna storlek. Såsom processen f n är utvecklad är den begränsad endast av utrustningens storlek.
Med föreliggande metoder har renheten hos det önskade dinatrium-PALA-materialet ökats till en nivå, som är tillfredsställande för parenteraladministrering i en vehikel för behandling av humancancer, särskilt för undersökningsändamâl i stor skala. Detta kunde åstad- kommas genom att man (l) fullständigt eliminerade ättiksyra och natriumacetat genom utfällning i tur- bulent ström, och (2) isolerade dibensyl-PALA-såsom cyklohexylaminammoniumsaltet. Därtill har förfarandet optimerats för att det lättare skall kunna genomföras i stor skala och problemen med processmanipulationer har lösts.
EXEMPEL 7 Fosfonoacetylklorid (III) En omrörd blandning av fosfonoättiksyra (II) (2000 g; l4,28 mol), N,N-dimetylformamid (208,8 g; 2,856 mol) och dioxan (7,l5 1) försattes droppvis med tionylklorid (3568 g; 29,99 mol) under 1,5 h. Temperaturen hölls under 300 under tillsatsen. Den erhållna lösningen upp- värmdes vid 450 i 2,5 h och kyldes sedan till 50.
Vatten (283 ml; l5,7 mol) löst i dioxan (2,5 l) till- sattes sedan droppvis under en period på 2 h. Tempera- turen hölls under lO° under tillsatsen. Denna lösning av syraklorid (III) omrördes vid 5-100 under 40 min och användes sedan i följande reaktion utan ytterligare modifikation. En andra klorering genomfördes samtidigt under samma betingelser med identiska reaktantmängder.
N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyradibensylester (IV) En omrörd suspension av dibensylester-p-toluen- sulfonat-L-asparaginsyra (I) (4625 g; 9,525 mol) i dioxan (20,0 l) kyldes till 150 och därefter tillsattes trietylamin (4820 g; 47,63 mol) i en tunn ström under 10 k) U? 30 35 7811736-3 19 l h. Den erhållna lösningen omrördes i 20 min och där- efter tillsattes droppvis den angivna lösningen av fosfonoacetylklorid (III) framställd av 14,28 mol av motsvarande syra, droppvis under en period på 5 h.
Temperaturen hölls under 200 under tillsatsen. Ytter- ligare trietylamin (ll62 g; ll,48 mol) tillsattes och reaktionsblandningen omrördes i l h. När blandningen stått i 8 h vid rumstemperaturspäddes den med aceton (5,5 1), omrördes i 15 min och därefter uppsamlades olösligt material på ett filter och tvättades med dioxan (l0,0 l). En andra reaktion genomfördes samtidigt under samma betingelser och man använde identiska mängder material. Filtraten från de båda körningarna kombine- rades och rotationsindunstades i vakuum. Återstoden (orange, viskös olja) löstes i metylenklorid (ll0,0 1) och den organiska lösningen tvättades försiktigt med vatten (6 X 30,0 l). Då lösningen torkats över natrium- snlfat (ll,3 kg) och magnesiumsulfat (2,3 kg) avfil- trerades olösligt material (Celite-dyna) och filtratet indunstades i vakuum till konstant vikt, utbyte av di- bensyl-PALA (IV) 7970 g (96,l %). Denna gula viskösa olja var lämplig för ytterligare omvandling.
Cyklohexvlaminsalt av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra- SÉÉRí-lflšlåiååâš Cyklohexylamin (l8l5 g; 18,30 mol) tillsattes dropp- vis till en kall (70) omrörd lösning av dibensylestern av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra (IV) (7970 g; l8,3U mol) i aceton (24,0 l) under l,25 h. Temperaturen hölls under l5Û under tillsatsen. Man avlägsnade det kylande badet och den erhållna blandningen omrördes i l h.
Blandningen lagrades vid rumstemperatur i 6 h och där- efter uppsamlades det utfällda fasta materialet på ett filter, tvättades med aceton (l5,0 l) och torkades: utbyte 4932 g; amp i76,5-177,5°. Detta material am- kristalliserades ur kokande metanol (35,0 l) och torka- des sedan, varvid man erhöll l663 g av det renade saltet, smp l78-l8lO.
'NJ J [in m, w àmßta* fri-twin nï3l; ït;_ i 7811736-3 10 15 20 30 (lämpligt för ytterligare omvandling 3059 g (62,0 s 20 Moderluten koncentrerades i vakuum till en volym på 20,0 l. Lösningen späddes med aceton (l6,0 1) och kyldes (-100) varvid man erhölls ytterligare 967 g av produkten, smp 177-1800. En tredje materialskörd (429 g) erhölls genom att man indunstade det angivna metanol~aceton- filtratet till i det närmaste torrhet och suspenderade återstoden i aceton (5,0 1); totalmängd renat aminsalt n utvinning). >Tetranatriumsalt av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra (V) En kall (50) omrörd lösning av natriumhydroxid (1291 g; 32,28 mol) i vatten (20,5 l) försattes pro- portionsvis under 30 min med cyklohexylaminsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyradibensylestern (3059 g; 5,378 mol).
Reaktionsblananingan amrördes vid 5-150 i 3,5 h och extraherades sedan med metylenklorid (2 x 8,5 l) och eter (1 x 8,5 l). Den vattenhaltiga lösningen klarnades genom filtrering, koncentrerades i vakuum (<35°; 3-5 mm Hg) till en volym på 14,6 l och späddes sedan med etanol (5l,4 l). Den erhållna blandningen omrördes i l h och lagrades vid rumstemperatur i 12 h. Den vattenhaltiga etanollösningen avlägsnades varvid man erhöll en rå- produkt (V) i form av en ljusgul olja, som var lämplig för ytterligare omvandling.
Dinatriumsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyra Isättika (8,0 l) tillsattes till den ovan utfällda oljan (rått tetranatriumsalt av N-(fosfonoacetyl)-L- -asparaginsyra (V) framställt av 3059 g aminsalt).
Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 30 min och därefter avfiltrerade man gelatinöst olösligt material.
Det klara ljusgula filtratet späddes med etanol (24,0 l).
Den erhållna blandningen omrördes i 1,75 h och därefter uppsamlades det utfällda materialet på ett filter.
Det fasta materialet suspenderades i etanol (l4,5 l; och blandningen omrördes kraftigt i l h. Produkten upp- weçrff' _1111* Qürin» _ far-o f-'Ä fÛ¶;;ix __.,- 10 15 20 7811736-3 2l samlades på fyra filter och torkades sedan partiellt genom rotationsindunstning i vakuum (30-450; suqtryck därefter 3~5 mm Hg). Materialet, som förelåg i form av klumpar (2870 g) löstes i vatten (5,23 l), lösninoen (ca 6,9 l) Den erhållna blandningen omrördes klarnades genom filtrering, filtratet späddes med etanol (2l,0 1). i 30 min och därefter fick den utfällda oljan sjunka (1 h). Den vattenhaltiga etanollösningen avlägsnades och oljan tvättades l gång med etanol (4,3 1). Detta material löstes i vatten (8,l5 1) och lösningen (9,8 1) uppdelades i tre portioner (två på 4,0 l, en på 1,8 1).
Varje portion tillsattes under 13 h till en virvel av kraftigt omrörd etanol (lO x vattenhaltig volym: 2 x 40,0, l x l8,0 l). Efter omröring av blandningarna i 2 h avsögs vatten-etanollösningarna och den fasta substansen från de tre utfällningarna förenades. Materialet omrördes i 30 min i etanol (9,0 l), uppsamlades på ett filter, torkades sedan till konstantvikt under vakuum vid rums- temperatur över fosforpentoxid. Den torkade produkten (l748,0 q) bringades passera genom en sil (150 pm) av rostfritt stål och blandades omsorgsfullt varvid man erhöll dinatrium-PALA-föreningen i form av ett vitt pulver.
Beräknat för cönæêmogr» . 2,4 Na . 2 H20 . o,3 cznöo i. JL i -i Ile 22,91. 4,01 3,82 8,44 15,04 Funnet 23,16 3,76 3,79 8,57 15,18 Natriumanalys visar sammansättningen: 60 % di-Na~PALA 40 % tri-Na-PALA baserat på den empiriska formeln % H20 = 9,8 % % EtOH = 6,3 % 7811736-3 22 Sgektraldata: ggg (D20) ö 1,17 (t, 1,5, -CH3 av etanol); 2,74 (d, 2, -CH2 Q till -CH); 2,77 (d, 2, J = 20 Hz, -CH2 a till P); 3,63 (q, 1, 5 -CH2 av etanol); 4,48 (t, l, -CH).
Ogtisk vridning: Observerad 22,5 D 10 Kromatografi: [Q] + 14,73 (c, 2,098 i vatten) Tunnskiktskromatografi (Cellulosa, Quanta/gram Q2F glasplattor) Lösningsmedelssystem ßf-värde 1. Litiumklorid (0,6 M)-etanol- 15 ammoniumhydroxid (5:5:l) 0,52 2. Etanol-vatten (2:3) 0,72 3. Etanol-ammoniumhydroxid-vatten 0,16 (6:l:3) (utsträckt) 4. n-butanol-ättiksyra-vatten 0,22 (5:2:3) (svansbildning) 20 Detektering: (a) Ninhydrin (b) Phospray Resultat: Föreningen rör sig såsom en positiv Phospray- 25 fläck i vart och ett av lösninqsmedelssystemen.
Ingen asparaginsyra observerades vid sprutninq med ninhydrin.
Claims (2)
1. 0 7811736-3 23 PATBNTKRAV l. Dinätriumsalt av N-(fosfonüacetyl)-L-asparagin- syra.
2. Sätt att framställa dinatriumsaltet av N-(fos- fonoacetyl)-L-asparaginsyra, varvid p-toluensulfonatet av L-asparaginsyradibensylester bringas att reagera med trietylamin, varpå fosfonoacetylklorid tillsättes för att ge N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyradibensyl- ester, varefter cyklohexylamin tillsättes för att ge cyklohexylaminsaltet av N-(fosfonoacetyl)-L-asparagin- syra-dibensylester, vilket cyklohexylaminsalt sedan bringas att reagera med natriumhydroxid för att ge N- -(føsfonoacetyl)~L-asparaginsyra-dinatriumsalt, k ä n - n e t e c k n a t därav, att det erhållna dinatriumsal- tet utfälles 2 ggr ur vatten, varvid den andra ut- fällningen inbegriper tillsats av en vattenhaltig lös- ning av dinatriumsaltet droppvis till en virvel av kraf- tiq:omrörd etanol för avlägsnande av föroreningar i form av ättiksyra och natriumacetat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85138277A | 1977-11-14 | 1977-11-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7811736L SE7811736L (sv) | 1979-05-15 |
| SE439774B true SE439774B (sv) | 1985-07-01 |
Family
ID=25310650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7811736A SE439774B (sv) | 1977-11-14 | 1978-11-14 | Dinatriumsalt av n-(fosfonoacetyl)-l-asparaginsyra och sett att framstella denna forening |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5492920A (sv) |
| AT (1) | AT374485B (sv) |
| AU (1) | AU520966B2 (sv) |
| CA (1) | CA1110266A (sv) |
| CH (1) | CH636595A5 (sv) |
| DE (1) | DE2849396A1 (sv) |
| DK (1) | DK149134C (sv) |
| FI (1) | FI65261C (sv) |
| FR (1) | FR2408617A1 (sv) |
| GB (2) | GB2051070B (sv) |
| GR (1) | GR65247B (sv) |
| NL (1) | NL7811252A (sv) |
| NZ (1) | NZ188909A (sv) |
| SE (1) | SE439774B (sv) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4284579A (en) * | 1979-07-17 | 1981-08-18 | The United States Of America As Represented By The Of The Department Of Health & Human Services | (N-Phosphonacetyl-L-aspartato)(1,2-diaminocyclchexane)platinum(II) or alkali metal salt |
-
1978
- 1978-11-13 AU AU41528/78A patent/AU520966B2/en not_active Expired
- 1978-11-14 GR GR57650A patent/GR65247B/el unknown
- 1978-11-14 DE DE19782849396 patent/DE2849396A1/de not_active Withdrawn
- 1978-11-14 JP JP13947278A patent/JPS5492920A/ja active Pending
- 1978-11-14 SE SE7811736A patent/SE439774B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-11-14 NZ NZ188909A patent/NZ188909A/xx unknown
- 1978-11-14 GB GB8024584A patent/GB2051070B/en not_active Expired
- 1978-11-14 FR FR7832098A patent/FR2408617A1/fr active Granted
- 1978-11-14 CA CA316,224A patent/CA1110266A/en not_active Expired
- 1978-11-14 FI FI783467A patent/FI65261C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-11-14 GB GB7844508A patent/GB2008118B/en not_active Expired
- 1978-11-14 AT AT0813278A patent/AT374485B/de active
- 1978-11-14 DK DK506278A patent/DK149134C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-11-14 NL NL7811252A patent/NL7811252A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-11-14 CH CH1170578A patent/CH636595A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4152878A (en) | 1979-05-24 |
| GB2008118B (en) | 1982-08-04 |
| ATA813278A (de) | 1983-09-15 |
| JPS5492920A (en) | 1979-07-23 |
| FR2408617A1 (fr) | 1979-06-08 |
| SE7811736L (sv) | 1979-05-15 |
| GB2051070B (en) | 1982-08-04 |
| FI65261C (fi) | 1984-04-10 |
| GB2051070A (en) | 1981-01-14 |
| DK149134B (da) | 1986-02-10 |
| NZ188909A (en) | 1980-10-08 |
| CH636595A5 (fr) | 1983-06-15 |
| DK506278A (da) | 1979-05-15 |
| DE2849396A1 (de) | 1979-05-17 |
| AT374485B (de) | 1984-04-25 |
| FR2408617B1 (sv) | 1983-11-18 |
| DK149134C (da) | 1986-07-14 |
| NL7811252A (nl) | 1979-05-16 |
| GB2008118A (en) | 1979-05-31 |
| AU520966B2 (en) | 1982-03-11 |
| CA1110266A (en) | 1981-10-06 |
| FI65261B (fi) | 1983-12-30 |
| GR65247B (en) | 1980-07-31 |
| FI783467A (fi) | 1979-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhang et al. | Tricarbonylrhenium (I) complexes of phosphine-derivatized amines, amino acids and a model peptide: structures, solution behavior and cytotoxicity | |
| JPS58189193A (ja) | 薬理活性を有するバイホスホネートを有効成分とする医薬 | |
| Myers et al. | Phosphonic Acid Analogs of Nucleoside Phosphates. III. The Synthesis of Adenosine-5'-methylenediphosphonate, a Phosphonic Acid Analog of Adenosine-5'-diphosphate1, 2 | |
| Parker Jr et al. | Comparative structural and ligand-exchange properties of organocobalt B12 models. Improved synthetic procedures for Costa models and the structures of two pyridine complexes with methyl and neopentyl ligands | |
| RU2039064C1 (ru) | Четырехкоординационные комплексы двухвалентной платины | |
| Turcotte et al. | Cytotoxic liponucleotide analogs: I. Chemical synthesis of CDP-diacylglycerol analogs containing the cytosine arabinoside moiety | |
| PT98341A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de purina | |
| JP3579423B2 (ja) | ロバプラチナ三水和物 | |
| WO2015192606A1 (zh) | 洛铂晶体、制备方法及药物应用 | |
| Wang et al. | Bone-seeking properties of Tc-99m carbonyl diphosphonic acid, dihydroxy-methylene diphosphonic acid and monohydroxy-methylene phosphonic acid: concise communication | |
| WO2019114674A1 (zh) | 一种坎格雷洛四钠盐的制备方法 | |
| Riley | Metabolism of Phosphoryl Choline. I. Synthesis of Calcium Phosphoryl Choline Chloride Containing the Radioactive Isotope, P32 1 | |
| SE439774B (sv) | Dinatriumsalt av n-(fosfonoacetyl)-l-asparaginsyra och sett att framstella denna forening | |
| DK167810B1 (da) | Alkylphyosphonoserin, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
| CN109824725B (zh) | 一种4-磷酸酯-2h-色烯衍生物的制备方法 | |
| US4348522A (en) | N-(phosphonacetyl)-L-aspartic acid salts with piperazine, cyclohexylamine and calcium | |
| US4215070A (en) | N-(Phosphonoacetyl)-L-aspartic acid compounds and methods for their preparation | |
| WO2021092919A1 (zh) | 烟酰胺单核苷酸中间体及烟酰胺单核苷酸的合成方法 | |
| US4267126A (en) | N-(Phosphonoacetyl)-L-aspartic acid compounds | |
| JPS606958B2 (ja) | 抗生物質の精製法 | |
| Shevchuk et al. | Synthesis of N-(phosphonomethyl) glycine derivatives and studies of their immunotropic activity | |
| DE69323998T2 (de) | Pharmazeutisch aktive flavilium verbindungen | |
| WO2003045962A1 (fr) | Derives de carboplatine supramoleculaires, leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant comme ingredient actif et utilisations de ces compositions | |
| Baer et al. | Phosphorylethanolamine | |
| WO2020143740A1 (zh) | 环二核苷酸前药分子及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 7811736-3 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7811736-3 Format of ref document f/p: F |