SE431868B - PROCEDURE FOR PREPARING N- (1-CYCLOHEXYL-3-PYRROLIDINYL) -BENZAMIDES WITH ANTI-MEMICAL EFFECT - Google Patents
PROCEDURE FOR PREPARING N- (1-CYCLOHEXYL-3-PYRROLIDINYL) -BENZAMIDES WITH ANTI-MEMICAL EFFECTInfo
- Publication number
- SE431868B SE431868B SE7711953A SE7711953A SE431868B SE 431868 B SE431868 B SE 431868B SE 7711953 A SE7711953 A SE 7711953A SE 7711953 A SE7711953 A SE 7711953A SE 431868 B SE431868 B SE 431868B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acid
- formula
- pyrrolidinyl
- cyclohexyl
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
727111953-5 Det har också visat sig att när den föredragna föreningen administre- ras till djur i doser för emesis-kontroll, varvid bieffekter bete- endestörningar, dämpande effekter, antihistaminverkan och läkemedels- potentiering är minimala. It has also been found that when the preferred compound is administered to animals in doses for emesis control, with side effects behavioral disorders, depressant effects, antihistamine action and drug potentiation are minimal.
De antiemetiska föreningarna enligt föreliggande uppfinning är i förs- ta hand bensamider, vilka belyses av följande allmänna formel: (Rpn NH-co \ (I) där R2 betecknar halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, amino, nitro, monoalkylamino, dialkylamino, merkaptometyl, acetamido, sulfamoyl, cyano, hydroxi, bensyloxi eller trifluormetyl och där n betecknar 2 eller 3 och farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav.The antiemetic compounds of the present invention are primarily benzamides, which are illustrated by the following general formula: (Rpn NH-co \ (I) wherein R 2 represents halogen, lower alkyl, lower alkoxy, amino, nitro, monoalkylamino, dialkylamino, mercaptomethyl , acetamido, sulfamoyl, cyano, hydroxy, benzyloxy or trifluoromethyl and where n represents 2 or 3 and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
De nontoxiska farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalten av bas- föreningen med formeln I innefattas sålunda i föreliggande uppfin- ning, emedan salterna kan användas på samma sätt som antiemetika.The nontoxic pharmaceutically acceptable acid addition salts of the base compound of formula I are thus included in the present invention, since the salts can be used in the same manner as antiemetics.
Både organiska och oorganiska salter kan utnyttjas för bildning av farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter, varvid som exempel kan nämnas svavelsyra, salpetersyra, fosforsyra, citronsyra, ättiksyra, mjölksyra, vinsyra, sulfaminsyra, bärnstenssyra, fumarsyra, malein- syra, saltsyra, bromvätesyra, bensoesyra och liknande. Salterna fram- ställes på i och för sig känt sätt.Both organic and inorganic salts can be used to form pharmaceutically acceptable acid addition salts, examples being sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, sulfamic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrobromic acid, hydrobromic acid, . The salts are prepared in a manner known per se.
Vid definitionen av symbolerna i formel I ovan och där de i övrigt förekommer i beskrivningen, har de följande betydelse.In the definition of the symbols in formula I above and where they otherwise appear in the description, they have the following meaning.
Uttrycket "halogen" innefattar fluor, klor, brom och jod.The term "halogen" includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Uttrycket "lägre-alkyl" innefattar raka och grenade grupper innehål- lande 1-8 kolatomer, exempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, n- -butyl, isobutyl, tertiär butyl, amyl, isoamyl, n-hexyl, n-heptyl och n-oktylgrupper. 7711953-5 Förfarande för framställning av föreningarna enligt uppfinningen Framställningen av bensamidoföreningarna med formeln I kan genomfö- ras genom blandning och reaktion av en lämplig substituerad 3-amino- pyrrolidin (III) med en substituerad bensoylklorid (IV). Reaktions- följden belyses av följande schema: NH Z (R ) N 2 n O=O (III) (IV) där n tidigare definierats och där R2 definieras ovan med det undan- taget att det icke är primär amino eller acetamido.The term "lower alkyl" includes straight and branched chain groups containing 1 to 8 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n- -butyl, isobutyl, tertiary butyl, amyl, isoamyl, n-hexyl, n-heptyl and n-octyl groups. Process for the Preparation of the Compounds of the Invention The preparation of the benzamido compounds of formula I can be carried out by mixing and reacting an appropriately substituted 3-aminopyrrolidine (III) with a substituted benzoyl chloride (IV). The reaction sequence is illustrated by the following scheme: NH Z (R) N 2 n O = O (III) (IV) where n is previously defined and where R 2 is defined above except that it is not primary amino or acetamido.
Föreningarna med formeln I där R2 betecknar primär amin och acetamí- do, framställes genom katalytisk hydrering av en förening med for- meln I, där R2 betecknar nitro och acylering av den erhållna amino- föreningen. 3-aminopyrrolidinutgångsmaterialet (III) framställes med de förfaranden som anges i den amerikanska patentskriften 3 337 580.The compounds of formula I wherein R 2 represents primary amine and acetamide, are prepared by catalytic hydrogenation of a compound of formula I, wherein R 2 represents nitro and acylation of the resulting amino compound. The 3-aminopyrrolidine starting material (III) is prepared by the procedures set forth in U.S. Pat. No. 3,337,580.
De substituerade bensoylkloriderna (IV) är antingen kända förening- ar eller kan framställas på i och för sig känt sätt.The substituted benzoyl chlorides (IV) are either known compounds or can be prepared in a manner known per se.
Exemplen 1(A) och 1(B) belyser framställningar av N-(1-alkyl-3-pyrro- lidinyl)-bensamider och faller icke inom ramen för föreliggande upp- finning. De är belysande för föreningar, vilka är tidigare kända och kan innefattas för jämförande farmakologisk utveckling av förening- arna enligt föreliggande uppfinning.Examples 1 (A) and 1 (B) illustrate preparations of N- (1-alkyl-3-pyrrolidinyl) -benzamides and do not fall within the scope of the present invention. They are illustrative of compounds which are previously known and may be included for comparative pharmacological development of the compounds of the present invention.
I strukturformeln I ingår asymmetricentra. Föreningarna kan därför upplösas i sina optiskt aktiva former genom sammanförande av för- eningarna med optiskt aktiva organiska syror och separation av den optiskt aktiva formeln genom fraktionerad kristallisation. Den op- tiskt aktiva formeln innefattas inom ramen för föreliggande uppfin- ning. 77Ä11953~5 Exempel 1(A) N-(1¥metyl-3-pyrrolidinyl)-bensamid-fumarat Till 10 g (0,1 mol) 3-amino-1-metylpyrrolidin i 100 ml kloroform tillsattes 13,6 g (0,1 mol) bensoylklorid genom snabbt dropp under omröring. Lösningen omrördes under ytterligare 0,5 timmar, extrahe- rades med utspädd natriumhydroxid, torkades över natriumsulfat och koncentrerades. Fumaratsaltet kristalliserades ur isopropylalkohol och omkristalliserades ur isopropylalkohol-metanol. Produktutbytet var 14,8 g (46%) med en smältpunkt på 164-166°C.Structural formula I includes asymmetry centers. The compounds can therefore be dissolved in their optically active forms by combining the compounds with optically active organic acids and separating the optically active formula by fractional crystallization. The optically active formula is included within the scope of the present invention. Example 1 (A) N- (1-methyl-3-pyrrolidinyl) -benzamide fumarate To 10 g (0.1 mol) of 3-amino-1-methylpyrrolidine in 100 ml of chloroform was added 13.6 g (0 mol). , 1 mol) benzoyl chloride by rapid drip with stirring. The solution was stirred for an additional 0.5 h, extracted with dilute sodium hydroxide, dried over sodium sulfate and concentrated. The fumarate salt was crystallized from isopropyl alcohol and recrystallized from isopropyl alcohol-methanol. The product yield was 14.8 g (46%) with a melting point of 164-166 ° C.
Analys; Beräknat för c16H20N2 5; c 59,99; H 6,29; N 8,75 Erhâllet: C 59,67; H 6,32; N 8,52.Analysis; Calculated for c16H20N2 5; c 59.99; H 6.29; N 8.75 Found: C 59.67; H 6.32; N 8.52.
Exempel 1(B) 4-amino-5-klor-2-metoxi-N-(1-metyl-3-pyrrolidinyl)-bensamid En suspension av 5,3 g (0,022 mol) 4-acetamido-5-klor-2-metoxibensoe~ syra i 30 ml tionylklorid kokades under återflöde i 2 timmar, varef- ter den koncentrerades. Till koncentratet sattes 100 ml kloroform och lösningen koncentrerades åter. Återstoden löstes ännu en gång i kloroform och sattes som ett långsamt dropp till en kloroformlösning innehållande 2,4 g (0,024 mol) 3-amino-2-metylpyrrolidin. Lösningen omrördes 1 timme och koncentrerades.Återstoden löstes i 100 ml 4N saltsyra och lösningen kokades under återflöde 10 minuter, kyldes på ett isbad och gjordes basisk med natriumhydroxid. Blandningen ext- raherades med kloroform och extraktet torkades och koncentrerades.Example 1 (B) 4-Amino-5-chloro-2-methoxy-N- (1-methyl-3-pyrrolidinyl) -benzamide A suspension of 5.3 g (0.022 mol) of 4-acetamido-5-chloro-2 methoxybenzoic acid in 30 ml of thionyl chloride was refluxed for 2 hours, after which it was concentrated. To the concentrate was added 100 ml of chloroform and the solution was concentrated again. The residue was dissolved once more in chloroform and added as a slow drop to a chloroform solution containing 2.4 g (0.024 mol) of 3-amino-2-methylpyrrolidine. The solution was stirred for 1 hour and concentrated. The residue was dissolved in 100 ml of 4N hydrochloric acid and the solution was refluxed for 10 minutes, cooled on an ice bath and basified with sodium hydroxide. The mixture was extracted with chloroform and the extract was dried and concentrated.
Den kristallina återstoden omkristalliserades ur isopropyleter-iso- propylalkohol följt av en ytterligare omkristaflisation ur etylace- tat. Utbytet av produkten var 1,4 g (22%) med en smältpunkt på 185- 1s7°c.The crystalline residue was recrystallized from isopropyl ether-isopropyl alcohol followed by a further recrystallization from ethyl acetate. The yield of the product was 1.4 g (22%) with a melting point of 185-177 ° C.
Analys: Beräknat för C13H18ClN3O2: C 55,03; H 6,39; N 14,81 Erhâllet: C 54,94; H 6,39; N 14,72.Analysis: Calculated for C 13 H 18 ClN 3 O 2: C 55.03; H 6.39; N 14.81 Found: C 54.94; H 6.39; N 14.72.
Data från exemplen 2-8 enligt föreliggande uppfinning ges i tabell 1.Data from Examples 2-8 of the present invention are given in Table 1.
Eabell 1 7711953~5 N-(1-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)~bensamider (R2)n NH-- C(O) LN; I CsHH Analys D H N _ Sm.p. Ber. Ber. Ber.Eabell 1 7711953 ~ 5 N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -benzamides (R2) n NH - C (O) LN; In CsHH Analysis D H N _ M.p. Ber. Ber. Ber.
Exempel R (Kokp.)OC Erh. Erh. Erh.Example R (Kokp.) OC Erh. Erh. Erh.
Nr. 2 2 3,5-(NO2)2 159-161 56,35 6,12 15,46 56,17 6,13 15,51 3 3,4-C12 134-136 59,83 6,50 8,21 59,71 6,54 8,15 4 3,4- 151-152 69,97 8,95 7,77 (°C2H5)2 89,70 8,95 7,73 5 3,4,5- 142-145 66,27 8,34 7,73 (Ocfiaflz se 28 8 48 7 87 I l I 6 2,4-C12 122-124 59,83 6,50 8,21 59,67 6,57 8,18 7 (d) 2,4-(Oflä)2 186-188 61,59 7,19 6,25 61,18 7,15 6,19 8 2-OCH ,4- 215 56,47 6,46 8,98 "NEW *Cl åâïfifïr' 55,89 8,44 8,89 (d) Fumaratsalt Exempel 9 N-(1-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)-2~metoxi-5-sulfamoylbensamid Till 3,7 g (0,022 mol) 3-amino-1-cyklohexylpyrrolidin i 100 ml pyri- din sattes droppvis under kylning 1,1 g (0,008 mol) fosfortriklorid vid ZOOC. Efter omröring 1 timme tillsattes 3 g (0,013 mol) 2-met- oxi-5-sulfamoylbensoesyra och därefter kokades under återflöde 6 tim- mar .Nr. 2 2 3,5- (NO2) 2 159-161 56,35 6,12 15,46 56,17 6,13 15,51 3 3,4-C12 134-136 59,83 6,50 8,21 59 , 71 6,54 8,15 4 3,4- 151-152 69,97 8,95 7,77 (° C2H5) 2 89,70 8,95 7,73 5 3,4,5- 142-145 66 , 27 8,34 7,73 (Oc fi a fl z se 28 8 48 7 87 I l I 6 2,4-C12 122-124 59,83 6,50 8,21 59,67 6,57 8,18 7 (d) 2,4- (O fl ä) 2,186-188 61.59 7.19 6.25 61.18 7.15 6.19 8 2-OCH, 4- 215 56.47 6.46 8.98 "NEW * Cl 55.89 8.44 8.89 (d) Fumarate salt Example 9 N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -2-methoxy-5-sulfamoylbenzamide To 3.7 g (0.022 mol) of 3-amino-1 -cyclohexylpyrrolidine in 100 ml of pyridine was added dropwise under cooling 1.1 g (0.008 mol) of phosphorus trichloride at 100 DEG C. After stirring for 1 hour 3 g (0.013 mol) of 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acid were added and then refluxed. tim- mar.
Lösningen koncentrerades och återstoden fördelades mellan ut- 7711953-5 spädd saltsyra och isopropyleter. Syran gjordes basisk med ammoni- umhydroxid och extraherades med kloroform, vilken torkades (natri- umsulfat) och koncentrerades. Återstoden kristalliserade ur etyl- acetat och omkristalliserades ur isopropylalkohol. Utbyte 1 g (33%) med smäitpunkt på 184-1s7°c.The solution was concentrated and the residue partitioned between dilute hydrochloric acid and isopropyl ether. The acid was basified with ammonium hydroxide and extracted with chloroform, which was dried (sodium sulfate) and concentrated. The residue crystallized from ethyl acetate and was recrystallized from isopropyl alcohol. Yield 1 g (33%) with a melting point of 184-1s7 ° c.
Analys: Beräknat för C18H27N3O4S: C 56,67; H 7,13; N 11,02 Erhållet: C §6,39; H 7,09; N 11,00.Analysis: Calculated for C 18 H 27 N 3 O 4 S: C 56.67; H 7.13; N 11.02 Obtained: C § 6.39; H 7.09; N 11.00.
Farmakologi - Exempel Den potentierade effekten hos nati-emesis observerades när pyrro- lidinyl-kväveatomen var substituerad med cyklohexylgruppen i jämfö- relse med en alkylgrupp, som visades i tabell 2.Pharmacology - Example The potentiated effect of nati-emesis was observed when the pyrrolidinyl nitrogen atom was substituted with the cyclohexyl group compared to an alkyl group, which is shown in Table 2.
Tabell 2 Jämförelse av den anti-emet/iska effekten hos cyklohexyl i för- hållande till lägre-alkylsubstitution på pyrrolidinkväve Anti-apomorfineffekt (som fri bas) Exempel R R1 R2 ED50' mg/kg' (a) 8 c6H11 H zaaxä, 4-NH2, 5-cl 0,003 NB) cn3 H 2-ocH3, 4-NH2, 5-c1 0,053 c6H11 H H 0,28 1(A) CH3 H H 3,2 (a) Subkutan administration på hund.Table 2 Comparison of the anti-emetic effect of cyclohexyl in relation to lower alkyl substitution on pyrrolidine nitrogen Anti-apomorphine effect (as free base) Example R R1 R2 ED50 'mg / kg' (a) 8 c6H11 H zaaxä, 4 -NH2, 5-cl 0.003 NB) cn3 H 2-ocH3, 4-NH2, 5-c1 0.053 c6H11 HH 0.28 1 (A) CH3 HH 3.2 (a) Subcutaneous administration in dogs.
Förfarande för bestämning av katalepsi hos råttor Läkemedlet blindtestades med positiva och negativa kontroller. Det använda förfarandet är en modifikation av det förfarande som tidi- gare beskrevs av Tedeschi och medarbetare, Archs. Int. Pharmacodyn.Method for determining catalepsy in rats The drug was blind-tested with positive and negative controls. The procedure used is a modification of the procedure previously described by Tedeschi and co-workers, Archs. Int. Pharmacodyn.
Ther. 122, 129-143 (1959). Det modifierade förfarandet är följande.Ther. 122, 129-143 (1959). The modified procedure is as follows.
En grupp av sex råttor gavs (IP) läkemedlet i koksaltlösning och pro- vades varje timme under sex timmar. En fenotiazin eller icke-feno- tiazin-referensstandard provades samtidigt som positiv kontroll; negativa kontroller erhölls endast i koksaltbäraren. Efter administ- ration placerades råttorna en gång i timmen med varje fot i en gum- mipropp nr. 7. En rätta ansågs kataleptisk om hon kvarstannade orör- 7711953-5 lig på propparna under fem sekunder eller längre vid två eller fle- ra efter varandra observationer med en timmes intervall. Den procent- del råttor, vilka var kataleptiska vid olika dosnivåer, upptecknades och där så var möjligt användes dessa data för att bestämma ED50 en- ligt det förfarande som anges av Litchfield och Wilcoxon, J. Pharmac.A group of six rats were given (IP) the drug in saline and tested every hour for six hours. A phenothiazine or non-phenothiazine reference standard was tested simultaneously as a positive control; negative controls were obtained only in the saline carrier. After administration, the rats were placed once an hour with each foot in a rubber stopper no. 7. A dish was considered cataleptic if it remained immobile on the plugs for five seconds or longer at two or more consecutive observations at one hour intervals. The percentage of rats which were cataleptic at different dose levels was recorded and, where possible, these data were used to determine ED50 according to the procedure set forth by Litchfield and Wilcoxon, J. Pharmac.
Exp. Ther. 96, 99-113 (1949).Exp. Ther. 96, 99-113 (1949).
De farmaceutiska kompositionerna enligt föreliggande uppfinning be- står av föreningar med formeln I ovan i en mängd som ger en anti-eme- tisk verkan. Kompositionerna innehåller 0,1 mg till 100 mg aktivt läkemedel per enhetsdos. Kompositionerna innehåller företrädesvis från omkring 5 - 100 mg läkemedel, företrädesvis från omkring 5 ~ omkring 50 mg per enhetsdos.The pharmaceutical compositions of the present invention consist of compounds of formula I above in an amount which provides an anti-emetic effect. The compositions contain 0.1 mg to 100 mg of active drug per unit dose. The compositions preferably contain from about 5 to 100 mg of drug, preferably from about 5 to about 50 mg per unit dose.
De farmaceutiska bärarna använda enligt föreliggande uppfinning kan vara antingen flytande eller fasta. Exempel på fasta bärare är lak- tos, magnesiumstearat, terra alba, rörsocker, talk, stearinsyra, gelatin, agar, pektin eller akacia. Exempel på liknande bärare är vegetabiliska oljor och vatten. På samma sätt kan bäraren eller ut- spädningsmedlet innefatta ett material för fördröjd frigöring, så- som glycerylmonostearat eller glyceryldistearat ensamt eller med ett VâX .The pharmaceutical carriers used in the present invention may be either liquid or solid. Examples of solid carriers are lactose, magnesium stearate, terra alba, cane sugar, talc, stearic acid, gelatin, agar, pectin or acacia. Examples of similar carriers are vegetable oils and water. Similarly, the carrier or diluent may comprise a sustained release material, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate alone or with a VâX.
Ett stort antal farmaceutiska former kan användas på i och för sig känt sätt. Om sålunda en fast bärare användes, kan kompositionen tabletteras eller användas för framställning av pulver, tabletter, pastiller eller suppositorier. Gelatinkapslar innehållande medika- menter kan också framställas. Om en flytande bärare användes, kan kompositionen föreligga i form av mjuka gelatinkapslar, en flytande suspension eller en sirap. Parenterala dcsformer erhålles genom upp- lösning av ett vattenlösligt salt med det aktiva anti-emetiska ämnet i vatten eller i koksaltlösning i en koncentration sådan att 1 ml av lösningen innehåller från 1,0 till 25 mg aktivt anti-emetiskt medel.A large number of pharmaceutical forms can be used in a manner known per se. Thus, if a solid carrier is used, the composition may be tableted or used to make powders, tablets, lozenges or suppositories. Gelatin capsules containing drugs can also be prepared. If a liquid carrier is used, the composition may be in the form of soft gelatin capsules, a liquid suspension or a syrup. Parenteral dosages are obtained by dissolving a water-soluble salt with the active antiemetic in water or in brine in a concentration such that 1 ml of the solution contains from 1.0 to 25 mg of active antiemetic.
Lösningen kan fyllas på engångs- eller flergångsampuller.The solution can be filled into disposable or reusable ampoules.
De nya föreningarna i föreliggande uppfinning kan administreras till varmblodiga djur inklusive människa och utgör vissa N-(1-cyklohexyl- -3-pyrrolidinyl)-bensamider och -tiobensmider ellerett icke toxiskt organiskteller oorganisktsyraadditionssalt därav, företrädesvis med en icke-toxisk farmaceutisk bärare, såsom beskrivas ovan i en till- 77751953- 5 räcklig mängd för att kunna reglera illamående och kräkningar. Det aktiva anti-emetiska medlet administreras oralt eller parenteralt med upprepade doser till dess tillfredsställande svar erhålles. Den dagliga dosen är från omkring 10 mg till omkring 300 mg aktivt medi- kament, företrädesvis från omkring 5 till omkring 50 mg. Med denna beskrivna metod kan illamående och kräkningar effektivt och snabbt behandlas.The novel compounds of the present invention may be administered to warm-blooded animals including humans and constitute certain N- (1-cyclohexyl--3-pyrrolidinyl) -benzamides and -thiobenzmides or a non-toxic organic or inorganic acid addition salt thereof, preferably with a non-toxic pharmaceutical carrier, such as described above in a sufficient amount to be able to regulate nausea and vomiting. The active antiemetic is administered orally or parenterally with repeated doses until a satisfactory response is obtained. The daily dose is from about 10 mg to about 300 mg of active drug, preferably from about 5 to about 50 mg. With this described method, nausea and vomiting can be treated effectively and quickly.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24084072A | 1972-04-03 | 1972-04-03 | |
| US34041773A | 1973-03-12 | 1973-03-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7711953L SE7711953L (en) | 1977-10-24 |
| SE431868B true SE431868B (en) | 1984-03-05 |
Family
ID=26933765
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7304619A SE402102B (en) | 1972-04-03 | 1973-04-02 | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 4-AMINO-N- (1-CYCLOHEXYL-3-PYRROLIDINYL) -N-ALKYL-BENZAMIDE, WITH VALUABLE THERAPEUTIC PROPERTIES |
| SE7711953A SE431868B (en) | 1972-04-03 | 1977-10-24 | PROCEDURE FOR PREPARING N- (1-CYCLOHEXYL-3-PYRROLIDINYL) -BENZAMIDES WITH ANTI-MEMICAL EFFECT |
| SE8302193A SE431869B (en) | 1972-04-03 | 1983-04-19 | PROCEDURE FOR PREPARING N- (1-CYCLOHEXYL-3-PYRROLIDINYL) -BENZAMIDES WITH ANTI-MEMICAL EFFECT |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7304619A SE402102B (en) | 1972-04-03 | 1973-04-02 | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 4-AMINO-N- (1-CYCLOHEXYL-3-PYRROLIDINYL) -N-ALKYL-BENZAMIDE, WITH VALUABLE THERAPEUTIC PROPERTIES |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8302193A SE431869B (en) | 1972-04-03 | 1983-04-19 | PROCEDURE FOR PREPARING N- (1-CYCLOHEXYL-3-PYRROLIDINYL) -BENZAMIDES WITH ANTI-MEMICAL EFFECT |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (4) | JPS5620312B2 (en) |
| CA (1) | CA999003A (en) |
| CH (1) | CH580582A5 (en) |
| DK (1) | DK138491B (en) |
| ES (1) | ES413260A1 (en) |
| NL (1) | NL178318C (en) |
| NO (1) | NO142077C (en) |
| PH (1) | PH15259A (en) |
| SE (3) | SE402102B (en) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA732296B (en) * | 1972-04-03 | 1974-11-27 | Robins Co Inc A H | Method for controlling emesis with n-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides |
| JPS5423113Y2 (en) * | 1974-10-08 | 1979-08-09 | ||
| JPS5925784B2 (en) * | 1975-12-17 | 1984-06-21 | 山之内製薬株式会社 | Synquina carbon amide |
| JPS5232815U (en) * | 1975-08-28 | 1977-03-08 | ||
| JPS5925785B2 (en) * | 1976-01-01 | 1984-06-21 | 山之内製薬株式会社 | Novel carboxylic acid amide derivative |
| JPS5522699A (en) * | 1979-08-10 | 1980-02-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel 3-amino-1-benzylpyrrolidine derivative |
| JPS6316492U (en) * | 1986-07-18 | 1988-02-03 | ||
| WO1995029891A1 (en) * | 1994-04-28 | 1995-11-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | N-(3-pyrrolidinyl)benzamide derivative |
| WO2004050024A2 (en) | 2002-11-27 | 2004-06-17 | Incyte Corporation | 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors |
-
1973
- 1973-04-02 ES ES413260A patent/ES413260A1/en not_active Expired
- 1973-04-02 DK DK177673AA patent/DK138491B/en unknown
- 1973-04-02 NL NLAANVRAGE7304557,A patent/NL178318C/en not_active IP Right Cessation
- 1973-04-02 CA CA167,654A patent/CA999003A/en not_active Expired
- 1973-04-02 NO NO1334/73A patent/NO142077C/en unknown
- 1973-04-02 SE SE7304619A patent/SE402102B/en unknown
- 1973-04-02 CH CH469073A patent/CH580582A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-02 PH PH14480A patent/PH15259A/en unknown
- 1973-04-03 JP JP3752273A patent/JPS5620312B2/ja not_active Expired
-
1974
- 1974-03-14 JP JP2868674A patent/JPS5527905B2/ja not_active Expired
- 1974-03-14 JP JP49028687A patent/JPS5069067A/ja active Pending
-
1975
- 1975-11-08 JP JP50134614A patent/JPS5182261A/en active Pending
-
1977
- 1977-10-24 SE SE7711953A patent/SE431868B/en not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-04-19 SE SE8302193A patent/SE431869B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5069067A (en) | 1975-06-09 |
| CH580582A5 (en) | 1976-10-15 |
| CA999003A (en) | 1976-10-26 |
| NL178318B (en) | 1985-10-01 |
| DE2316644A1 (en) | 1973-10-18 |
| JPS5069066A (en) | 1975-06-09 |
| SE8302193D0 (en) | 1983-04-19 |
| SE431869B (en) | 1984-03-05 |
| NL178318C (en) | 1986-03-03 |
| DK138491B (en) | 1978-09-18 |
| SE402102B (en) | 1978-06-19 |
| NL7304557A (en) | 1973-10-05 |
| DE2316644B2 (en) | 1977-04-28 |
| SE7711953L (en) | 1977-10-24 |
| NO142077B (en) | 1980-03-17 |
| ES413260A1 (en) | 1976-05-16 |
| PH15259A (en) | 1982-11-02 |
| JPS5182261A (en) | 1976-07-19 |
| SE8302193L (en) | 1983-04-19 |
| JPS5620312B2 (en) | 1981-05-13 |
| JPS4913165A (en) | 1974-02-05 |
| DK138491C (en) | 1979-04-09 |
| JPS5527905B2 (en) | 1980-07-24 |
| NO142077C (en) | 1980-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69017479T2 (en) | Azabicyclohepten derivatives and their salts, processes for their preparation, their use as medicaments and preparations containing them. | |
| DK158346B (en) | METHOD OF ANALOGY FOR THE PREPARATION OF 4-AMINO-5-ALKYL SULPHONYL-O-ANISAMIDE DERIVATIVES AND 2-METHOXY-4-AMINO-5-ALKYLSULPHONYL BENZOIC ACIDS FOR USE AS INTERMEDIATRIC FRUIT SODANE FRUIT ACRODUCED FRUIT SODANE FRACTIONS THROUGH ANIMAL SUCCESS | |
| US4207327A (en) | N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors | |
| SE431868B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING N- (1-CYCLOHEXYL-3-PYRROLIDINYL) -BENZAMIDES WITH ANTI-MEMICAL EFFECT | |
| EP1149099A2 (en) | Imidazo[4,5-c]-pyridine-4-on-derivatives | |
| NO852133L (en) | ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE PYRROLIDINON DERIVATIVES. | |
| HU176881B (en) | Process for producing derivatives of urea | |
| US4994455A (en) | Anti-anxiety agents | |
| EP0149077B1 (en) | (3-aryl-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)alkylamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US3351659A (en) | Aminobenzamides | |
| JPS596851B2 (en) | piperidine derivatives | |
| CA1058209A (en) | Cyano phenylene-dioxamates | |
| EP0183174B1 (en) | Substituted phenoxy urea, processes for its preparation and herbicide containing it as active ingredient | |
| US2793212A (en) | Substituted benzamidopiperidinopropanes | |
| CA1105037A (en) | N-(4-pyrazolidinyl) benzamides | |
| US2942001A (en) | Piperazo-pyridazines | |
| US3923811A (en) | Perfluoroalkanesulfonamides N-substituted by heterocyclic groups | |
| JPS6163677A (en) | Antibacterial-v | |
| US3086976A (en) | Benzoic acid derivatives and process for producing same | |
| JPS60105659A (en) | N-benzoylsulfamate, n-benzylsulfamate and benzylsulfonamide antihyperlipemic | |
| CA1109880A (en) | N-(4-pyrazolidinyl) benzamides | |
| SU1039440A3 (en) | Process for preparing benzamides | |
| US3706761A (en) | 5-amino-4-methoxyisoxazoles and 3-amino-4-methoxyisoxazoles | |
| US3189602A (en) | Process for the production of 1, 4-benzodiazepines | |
| US2802822A (en) | Heterocyclic esters and the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7711953-5 Effective date: 19890427 Format of ref document f/p: F |