JPS5925785B2 - Novel carboxylic acid amide derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 Ａ−ＣＯＮＨ７（ゴ２）ｎ （式中 Ａ−Ｃｏは４−アミノ−５−クロル−２−メト
キシベンゾイル基を、Ｂは置換基を有し若しくは有しな
いベンジル基を、又、ｎは１を意味する。Detailed Description of the Invention The present invention relates to the formula A-CONH7(go2)n (wherein A-Co represents a 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoyl group, and B has a substituent or and n means 1.

以下同様）で示される新規なカルボン誘アミド誘導体に
関する。The present invention relates to a novel carbon derivative amide derivative represented by (the same applies hereinafter).

ここにベンジル基の置換基としては、ハロゲン原子例え
ば塩素原子、臭素原子、フッ素原子；アルコキシ基例え
ばメトキシ基、エトキシ基、ブロポキシ基、ブトキシ基
、イソプロポキシ基、等が挙げられる。Examples of substituents for the benzyl group here include halogen atoms such as chlorine atom, bromine atom, and fluorine atom; alkoxy groups such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, isopropoxy group, and the like.

本発明の新規カルボン酸アミド誘導体は強力な条件回避
抑制作用、アポモルヒネ雷同行動抑制作用及びメタンフ
エタミン雷同行動抑制作用を有しているが、殊にカタレ
プシ−誘発作用が弱いので抗精神病薬の主たる副作用で
ある錐体外路症状の発現が少ないから、強力で且つ選択
性の高い中枢抑制薬、殊に抗精神病薬である。The novel carboxylic acid amide derivatives of the present invention have a strong effect of inhibiting conditioned avoidance, apomorphine-induced behavior, and methamphetamine-induced behavior. It is a powerful and highly selective central depressant, especially an antipsychotic, because it produces fewer extrapyramidal symptoms as a side effect.

つぎに、後記実験方法で測定した本発明の目的化合物の
アポモルヒネ雷同行動抑制作用を市販の代表的な抗精神
病薬であるクロルプロマシンと対比して示すと表１の通
りである。Next, Table 1 shows the apomorphine-induced behavior inhibitory effect of the target compound of the present invention, measured by the experimental method described below, in comparison with that of chlorpromacine, a typical commercially available antipsychotic drug.

３同第１１頁末行に続けて行を改めて、以下の文章を加
入する。3 Add the following sentence in a new line following the last line of page 11 of the same.

「実験方法（アポモルヒネ常同行動抑制作用）Ｊａｎｓ
ｓｅｎ等の方法（Ａｒｚｎｅｉｍ．ＦＯｒｓｃｈ．，ｌ
５，ｌＯ４（１９６５））により、ラツト（♂，Ｗｌｓ
ｔｅｒ，２ＯＯ〜２５０９）を個別に観察ケージに入れ
、検体を皮下投与し、３０分後にアポモルヒネ１．２５
ワ／Ｋｇを静注し、その後５分、１０分および２０分後
にアポモルヒネによる常同行動の有無を観察した。“Experimental method (Apomorphine stereotypic behavior suppression effect) Jans
The method of sen et al. (Arzneim.FOrsch., l
5, lO4 (1965)), rat (male, Wls
ter.
W/Kg was intravenously injected, and the presence or absence of apomorphine-induced stereotyped behavior was observed 5, 10, and 20 minutes later.

その発現率と検体の用量との関係よりＥＤ５Ｏを求めた
。本発明の新規カルボン酸アミド誘導体としては、たと
えば次のものが挙げられる。ED5O was determined from the relationship between the expression rate and the dose of the sample. Examples of the novel carboxylic acid amide derivatives of the present invention include the following.

（１） Ｎ−（１−ベンジル一３−ピロリジニル）４−
アミノ−５−クロル−２−メトキシベンズアミド本発明
によれば、新規カルボン酸アミド誘導体１１）は式 Ａ−ＣＯＯＨ （１） （式中Ａ−ＣＯは前記の意味を有する） で示されるカルボン酸又はその反応性誘体と式で示され
るアミンとを縮合させることにより行なわれる。(1) N-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)4-
Amino-5-chloro-2-methoxybenzamide According to the invention, the novel carboxylic acid amide derivative 11) is a carboxylic acid of the formula A-COOH (1) (wherein A-CO has the meaning given above) or It is carried out by condensing the reactive derivative with an amine of the formula.

ここに式（１）で示されるカルボン酸の反応性誘導体と
しては、混合酸無水物、活性エステル、酸アジド、対称
型酸無水物及び活性アミドなどである。Examples of reactive derivatives of the carboxylic acid represented by formula (1) include mixed acid anhydrides, active esters, acid azides, symmetrical acid anhydrides, and active amides.

出発化合物（１）の混合酸無水物としては、メチル炭酸
クロリド、エチル炭酸クロリド、エチル炭酸プロミドの
如きアルキル炭酸ハライドと出発化合物（１）と反応さ
せ得られるアルキル炭酸混合酸無水物並びにアリキルリ
ン酸、アルキル亜リン酸、硫酸の如き酸又はその反応性
誘導体と出発化合物（１）とを反応させて得られたアル
キルリン酸混合酸無水物アルキル亜リン酸混合酸無水物
及び硫酸混合酸無水物等が挙げられる。出発化合物（１
）の活性ヱステルとしてはメチルヱステル、エチルエス
テル、ｐ−ニトロフエニルエステル、ｐ−クロロフエニ
ルエステル等が挙げられる。The mixed acid anhydride of the starting compound (1) includes an alkyl carbonate mixed acid anhydride obtained by reacting the starting compound (1) with an alkyl carbonate halide such as methyl carbonate chloride, ethyl carbonate chloride, and ethyl carbonate bromide, as well as alkyl phosphoric acid, Alkyl phosphorous acid mixed acid anhydride, alkyl phosphorous acid mixed acid anhydride, sulfuric acid mixed acid anhydride, etc. obtained by reacting an acid such as alkyl phosphorous acid, sulfuric acid, or a reactive derivative thereof with the starting compound (1). can be mentioned. Starting compound (1
) Active esters include methyl ester, ethyl ester, p-nitrophenyl ester, p-chlorophenyl ester, and the like.

出発化合物（１）の活性アミドとしてはＮ，Ｎ”カルボ
ニルイミダゾール、Ｎ，Ｎ′−チオニルジイミダゾール
又はＮ，Ｎ′一カルボニルジピロールと出発化合物（１
）と反応させ得られる酸イミダゾリド又は酸ピロリジド
並びに出発化合物（１）の酸ヒドラジドとアセチルアセ
トンとを反応させて得られた酸２，４−ジメチルピラゾ
リド等が挙げられる。式（１）の化合物又はその反応性
誘導体と式（）の化合物との縮合は、通常式（１）の化
合物またはその反応性誘導体に対し、等モル乃至過剰モ
ルの式（自）の化合物を用いて行なわれるが、その縮合
の条件は、式（１）の化合物が遊離カルボン酸であるか
またはその反応性誘導体の種類如何によつて適宜選択さ
れるＯ遊離のカルボン酸である場合にはＮ−Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、四塩化チタン、ハロゲン
化リン例えば三塩化リン、オキシ塩化リン、ジエチルク
ロルスルホスフアイト、ｏ−フエニレンクロルフオスフ
アイト、エチルジクロルホスフアイト等の縮合剤の存在
下に不活性溶媒中で化合物（１）と化合物（）とを室温
乃至加温下に縮合させることができる。The active amide of the starting compound (1) is N,N''carbonylimidazole, N,N'-thionyldiimidazole or N,N'-carbonyldipyrrole and the starting compound (1).
) and acid 2,4-dimethylpyrazolide obtained by reacting the acid hydrazide of the starting compound (1) with acetylacetone. The condensation of the compound of formula (1) or its reactive derivative with the compound of formula () is usually carried out by adding equimolar to molar excess of the compound of formula (self) to the compound of formula (1) or its reactive derivative. However, the condensation conditions are appropriately selected depending on whether the compound of formula (1) is a free carboxylic acid or the type of its reactive derivative. In the presence of a condensing agent such as N-N'-dicyclohexylcarbodiimide, titanium tetrachloride, phosphorus halide, such as phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, diethylchlorosulfosphite, o-phenylenechlorophosphite, ethyldichlorophosphite, etc. Compound (1) and compound () can be condensed in an inert solvent at room temperature or with heating.

この反応ではさらにトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，
Ｎ”−ジメチルアニリン等の三級塩基を添加することが
できるが、これらの塩基の存在下では式（）の化合物と
三塩化リンとが反応した所謂フオスフアゾ化合物を経由
して反応が進行することもある。In this reaction, triethylamine, pyridine, N,
A tertiary base such as N''-dimethylaniline can be added, but in the presence of these bases, the reaction proceeds via a so-called phosphazo compound in which the compound of formula () and phosphorus trichloride react. There is also.

出発化合物（１）の対称型無水物又は混合酸無水物例え
ばアルキル炭酸混合酸無水物を用いる場合には、反応は
通常不活性溶媒中で冷却下行なわれ、場合によりトリエ
チルアミン、ピリジン、Ｎ−Ｎジメチルアニリン等の三
級塩基の存在下に行なわれる。When using a symmetrical anhydride or a mixed acid anhydride of the starting compound (1), such as an alkyl carbonic acid mixed acid anhydride, the reaction is usually carried out in an inert solvent with cooling, and optionally triethylamine, pyridine, N-N It is carried out in the presence of a tertiary base such as dimethylaniline.

出発化合物（１）の活性エステルを用いる場合には反応
は通常不活性溶媒中で室温乃至加温下好ましくは加熱還
流下に行なわれる。When an active ester of the starting compound (1) is used, the reaction is usually carried out in an inert solvent at room temperature or under heating, preferably under heating to reflux.

出発化合物（１）の酸アジドを用いる場合には、反応は
通常水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリの
存在下水中で冷却下乃至室温下に行なわれる。When using the acid azide of the starting compound (1), the reaction is usually carried out in the presence of an alkali such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in water at a temperature ranging from cooling to room temperature.

出発化合物（１）の活性アミドを用いる場合には、反応
は通常不活性溶媒中で室温乃至加温下に行なわれる。When the activated amide of the starting compound (1) is used, the reaction is usually carried out in an inert solvent at room temperature to elevated temperature.

なお、化合物（１）の反応性誘導体は特に単離された状
態で化合物（）と反応させる必要はなく反応液中で、反
応性誘導体を生成させたのち化合物（Ｈ）と反応させる
こともできる。本発明の反応に使用される不活性溶媒は
、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、たと
えばベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、エーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロルメタン、ジ
クロルエタン等が挙げられる。Note that the reactive derivative of compound (1) does not need to be reacted with compound () in a particularly isolated state, and the reactive derivative can be generated in a reaction solution and then reacted with compound (H). . The inert solvent used in the reaction of the present invention is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples include benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, isopropanol, ether, dioxane, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, and dichloroethane. etc.

これらの溶媒は使用する反応性誘導体等の種類により、
適宜選択される。目的化合物（自）の塩は薬学上許容さ
れる非毒性の塩であつて、それらの塩としては塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸及びクエン酸
、酢酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、フマール酸、マレイ
ン酸等の有機酸の酸付加塩並びにヨウ化メチル、ヨウ化
ヱチル、臭化メチル、臭化ベンジル、ジメチル硫酸、Ｐ
−トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸メチル
等と反応させて得られる４級アンモニウム塩が挙げられ
る。These solvents vary depending on the type of reactive derivative used, etc.
Selected appropriately. The salt of the target compound (self) is a pharmaceutically acceptable non-toxic salt, and these salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, and citric acid, acetic acid, and lactic acid. , acid addition salts of organic acids such as tartaric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, and methyl iodide, ethyl iodide, methyl bromide, benzyl bromide, dimethyl sulfate, P
Examples include quaternary ammonium salts obtained by reacting with methyl toluenesulfonate, methyl methanesulfonate, and the like.

こうして得られた目的化合物（自）の単離、精製は、抽
出、再結晶、カラムクロマトグラフイ一等の通常の化学
操作が行なわれる。The target compound thus obtained is isolated and purified by conventional chemical operations such as extraction, recrystallization, column chromatography, etc.

実施例 １ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸１．１
９をジクロルメタン２０ＷＬＩに懸濁し、更にトリエチ
ルアミン０．７５ｄを加え、溶解する。Example 1 4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid 1.1
9 was suspended in 20 WLI of dichloromethane, and further 0.75 d of triethylamine was added to dissolve.

この溶液を−２０〜−２５℃に冷却し、かきまぜながら
クロル炭酸エチル０．５５Ｗ１１を加え、更に同温度で
１時間かきまぜる。次いでこの反応液に１一ベンジル一
３−アミノピロリジン０．９７ｆ！をジクロルメタン５
ｍ１に溶解した溶液を−２０〜−２５℃にて滴下し、更
に３０分間同温でかきまぜた後一夜室温にて放置する。
反応終了後反応液を水、希水酸化ナトリウム水溶液及び
水で順次洗い、乾燥した後溶媒を減圧留去する。得られ
た油状の残留物に少量のエーテルを加え、刺激すると結
晶が析出する。この結晶を沢取し、少量のエーテルで洗
い、ベンゼン一Ｎ−ヘキサン混液にて再結晶してＮ−（
１−ベンジル一３−ピロリジニル）−４アミノ−５−ク
ロル−２−メトキシベンズアミドの白色結晶１．２９を
得る。融点 １１６〜１１８をＣ 元素分析値（Ｃ，，Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ，として）実施例
２４−アミノ−５−タロル一２−メトキシ安息香酸１
．０９をジクロルメタン３０ＴｆＬ１に懸濁し、更にト
リエチルアミン０．７５ｍ１を加え溶解するＯこの溶液
を−２０〜−２５℃に冷却し、かきまぜながらクロル炭
酸エチル０．５５Ｗ１１を加え、同温度で１時間かきま
ぜる。This solution is cooled to -20 to -25°C, 0.55W11 of ethyl chlorocarbonate is added while stirring, and the mixture is further stirred at the same temperature for 1 hour. Next, 0.97 f! of 1-benzyl-3-aminopyrrolidine was added to this reaction solution. dichloromethane 5
A solution dissolved in ml was added dropwise at -20 to -25°C, stirred at the same temperature for an additional 30 minutes, and then left overnight at room temperature.
After the reaction is completed, the reaction solution is washed successively with water, a dilute aqueous sodium hydroxide solution, and water, dried, and then the solvent is distilled off under reduced pressure. A small amount of ether is added to the resulting oily residue and upon stimulation, crystals precipitate out. A large amount of this crystal was collected, washed with a small amount of ether, recrystallized from a mixture of benzene and N-hexane, and N-(
1.29 g of white crystals of 1-benzyl-3-pyrrolidinyl)-4amino-5-chloro-2-methoxybenzamide are obtained. Melting point 116-118 C Elemental analysis value (as C,,H22ClN3O) Example 24-amino-5-thalol-2-methoxybenzoic acid 1
．． 09 is suspended in 30 TfL of dichloromethane, and 0.75 ml of triethylamine is added to dissolve the solution. Cool this solution to -20 to -25°C, add 0.55 W of ethyl chlorocarbonate while stirring, and stir at the same temperature for 1 hour.

次いでこの反応液に３−アミノ−１−Ｐ−クロルフエニ
ルメチルピロリジン１．１９をジクロルメタン５ｍ１に
溶解した溶？を−２０〜−２５℃にて滴下し同温度で３
０分間かきまぜた後、室温で一夜放置する。反応終了後
、反応液を１０％塩酸水溶液で抽出し、４０％水酸化ナ
トリウム水溶液でアルカリ性にすると油状物が析出する
。Next, a solution of 1.19 ml of 3-amino-1-P-chlorophenylmethylpyrrolidine dissolved in 5 ml of dichloromethane was added to this reaction solution. was added dropwise at -20 to -25℃ and 3
After stirring for 0 minutes, leave it at room temperature overnight. After the reaction is completed, the reaction solution is extracted with a 10% aqueous hydrochloric acid solution and made alkaline with a 40% aqueous sodium hydroxide solution to precipitate an oily substance.

析出した油状物をクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後
溶媒を減圧留去する。得られた油状の残留物に少量のエ
ーテルを加え刺激すると結晶が析出する。この結晶を済
取し、ベンゼン一ｎ−ヘキサンで再結晶してＮ一（１−
ｐ−クロルフエニルメチル一３−ピロリジニノ（ハ）−
４−アミノ−５−クロル−２−メトキシベンズアミド１
．５９を得る。融点１０９ドＣ 元素分析値（Ｃｌ，Ｈ２ｌＮ３Ｏ２Ｃｌ２として）実施
例 ３４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ安息香酸
１．０９をジクロルメタン３０Ｗ１１に懸濁し、更にト
リエチルアミン０．７５ｍ１を加え溶解する。The precipitated oil was extracted with chloroform, washed with water, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. When the resulting oily residue is stimulated by adding a small amount of ether, crystals precipitate out. Collect this crystal, recrystallize it with benzene-n-hexane, and recrystallize it with N-(1-
p-Chlorphenylmethyl-3-pyrrolidinino(c)-
4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamide 1
．． Get 59. Melting point: 109°C Elemental analysis (as Cl, H2lN3O2Cl2) Example 3 1.09% of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid was suspended in 30W11 of dichloromethane, and further 0.75ml of triethylamine was added and dissolved.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａ−ＣＯは４−アミノ−５−クロル−２−メトキ
シベンゾイル基を、Ｂは置換基を有し若しくは有しない
ベンジル基を、またｎは１を意味する。 ）で示される化合物。 ２ Ｎ−（１−ベンジル−３−ピロリジニル）−４−ア
ミノ−５−クロル−２−メトキシベンズアミドである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。[Claims] 1 Formula ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. a benzyl group, and n means 1). 2. The compound according to claim 1, which is 2N-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamide.