KR100262684B1 - 폴린산의부분입체이성질체염의제조및분리방법 - Google Patents
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Abstract
이염기성 이상의 아민에 의한 플린산의 (6S)와 (6R) 부분 입체 이성질체 염의 제조, 분리 및 정제 방법이 개시되어 있는데, 이 방법은 이염기성 이상의 아민을 사용한 (6RS)-5,10-메테닐-5,6,7,8-테트라히드로폴산 클로라이드 히드로클로라이드의 가수분해 및 이성질체 염의 계속적인 분리로 이루어진다.
Description
본 발명은 칼슘염 형태로 항종양 치료에서 아미노프테린 또는 메토트렉세이트 길항제와 같은 폴산 길항제에 대한 해독제로서 사용되는 폴린산 염들의 입체이성질체의 제조, 분리 및 정제 방법에 관한 것이다. 실제로, 이들 길항제는 디히드로폴산이 테트라히드로폴산으로 전환되는 것을 방지하여 유기체 내에서 폴산의 대사를 차단시킨다. 이와 반대로, 칼슘 폴리네이트는 다른 항종양제, 즉 5-플루오로아실과 함께 조합하여 폴산의 활성을 증가시킨다. 폴린산 칼슘염은 또한 폴레이트 결핍으로부터 초래되는 모든 유형의 빈혈에서 사용된다.
본 발명의 방법은 상기 염들의 2가지 부분입체 이성질체 형태를 편리한 방법으로, 양호한 수율과 높은 광학 순도를 갖도록 제조할 수 있게 한다.
폴린산, 즉 N-(5-포르밀-(6RS)-5,6,7,8-테르라히드로프테로일)-L-글루탐산은 합성적으로 수득할 때, 2가지 부분입체 이성질체 형태, 즉, 각각 (6R)과 (6S)의 등몰 혼합물로 이루어진다.
(6S) 이성질체만이 칼슘염으로서 원하는 약물 활성을 만족시킨다는 것이 공지되어 있으며: 따라서, 광학적으로 순수한 (6S) 형태를 제조할 수 있는 방법들이 집중적으로 연구되어 왔다.
비대칭 합성법을 통해 (6S) 이성질체를 얻기 위해 여러번 시도되었지만 [리스(Rees L.), 발렌테(Valente E.), 수클링(Suckling C.J.), 우드(Wood H.C.S.) - Tetrahedron Vol.42 - no.1, p.117-136, 1986; 리스, 수클링, 우드 - J. Chem. Soc., Chem. Commun., p.470-472, 1987; 브루너(Brunner H.), 후버(Huber C.), 두블랙(Dublack P.), EP551642-A1 (BASF-AG)], 어느 것도 산업적으로 성공하지 못했다. 따라서, 대부분의 연구개발 작업은 예를 들면, 템플(C. Temple) 및 콜(Coll)에 의해 기술된 방법[미국 특허 제 4,148,999호; 동 제 4,206,307호; J. Med. Chem.22; 731 (1979)]과 같은 공지된 합성 방법으로 수득된 (6RS) 부분입체 이성질체 혼합물의 분리에 중점을 두었다.
상기한 바와 같은 (6R) 및 (6S) 부분입체 이성질체를 그들의 등몰 혼합물로부터 분리시키는 것에 관한 선행기술의 예는 미국 특허 제 2,688,018호; 유럽 특허 공개 제 0266042호; 동 제 0348641호; 동 제 0356934호; 동 제 0367902호; 동 제 0432441호; 동 제 0455013호; 동 제 0495204호; 국제 공개 제 9113890호; 동 제 8808844호; 동 제 9317022호에 기술되어 있다.
산업적 생산에 관한 한, 수득된 부분입체 이성질체의 전체 수율 또는 광학 순도와 관련된 문제가 아직 해결되지 않고 있다.
본 발명은 공지되어 있는 주요 중간체, 즉 (6RS)-5,10-메테닐-5,6,7,8-테트라히드로폴산 클로라이드 염산염 [예를 들어, 템플 (미국 특허 제 4,148,999호; 동 제 4,206,307호; J. Med. Chem.22, 731 (1979))에 따라 수득함]을 출발 물질로 사용하는, 이염기성 이상의 유기 아민을 사용하여 폴린산의 부분입체 이성질체염을 제조, 분리 및 단리시킬 수 있는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 추가의 복잡한 정제 단계를 수행하지 않으면서 원하는 상응하는 칼슘염으로 후속적으로 전환시킬 수 있을 만큼 높은 화학적 및 광학적 순도를 얻을 수 있으므로, 산업적인 관점에서 명확한 장점을 제공한다.
반응식 1에 기록된 바와 같이, 폴린산 칼슘염은 일반적으로 (S)-글루탐산에 상응하는 분자 부분에 (S) 키랄 중심을 함유하는 폴산을 출발 물질로 사용하여 제조한다. 프테린 잔기의 5- 및 6-위치 사이에 있는 이중 결합에서의 수소첨가에 의해, (6RS) 배위를 갖는 새로운 키랄 중심이 6-위치에 형성된다. 후속적인 5-위치에서 질소의 포르밀화로 (6RS)-5,10-메테닐-5,6,7,8-테트라히드로폴산 포르메이트를 생성시킨다. 염산으로 산성화시켜 상응하는 클로라이드 염산염을 결정화시킨다.
상기 중간체를 바람직하게는 무기 강염기 (예를 들어 NaOH) 또는 트리에틸아민과 같은 강염기성 유기 모노아민으로, 엄격하게 조절된 pH 조건 하에서 가수분해시킨다.
폴린산의 부분입체 이성질체 염들의 혼합물을 (CaCl2를 사용하여) 상응하는 칼슘염들의 혼합물로 전환시킨다. 상기 혼합물을 에탄올로부터 침전시켜 (6RS) 조 칼슘 폴리네이트를 얻고, 이를 여러 정제 단계를 통하여 정제한다. 정제된 (6RS) 칼슘 폴리네이트의 수용액을 산으로 처리함으로써 (6RS) 폴린산을 침전시키고, 이는 부분입체 이성질체 분리를 위해 준비가 된다.
상기 개시된 일련의 작업들은 특히 (6RS)-5,10-메테닐-5,6,7,8-테트라히드로폴산 클로라이드 염산염의 가수분해 반응의 특이성이 그다지 높지 않다는 사실 때문에 상당히 복잡하며; 따라서, 반응 수율을 감소시키는 많은 불순물이 생성되므로, 폴린산의 단리와 후속적인 부분입체 이성질체의 분리를 수행하기 전에 칼슘 폴리네이트의 정제를 수행하여야 한다.
본 발명에 이르러 놀랍게도, 선행 기술의 방법과는 대조적으로, 상기 가수분해 반응을 적합한 양의, 이염기성 이상의 유기 아민으로 이루어진 비교적 약한 염기의 존재하에 수행할 수 있어서, 반응을 높은 전환율과 높은 선택성으로 수행할 수 있음을 발견하기에 이르렀다. 또한, 상기 디아민은 가수분해 기능에 덧붙여, 생성된 폴린산의 염화제 (salifying agent)로서 동시에 작용한다.
결과적으로, (6RS)-폴린산과 디아민과의 부분입체 이성질체의 디아민염의 혼합물을 함유하는 최종 조 용액은 2가지 부분입체 이성질체 형태 중 하나만을, 일반적으로 95%를 초과하는 광학 순도로 선택적으로 결정화시키기 위해 직접 사용할 수 있다.
사용되는 디아민의 유형은 결정화의 선택성에 크게 영향을 미친다: 예를 들어, (6S) 디아민 염을 먼저 단리시킬 수 있고, 이어서 상응하는 (6R) 형태를 결정화 모액으로부터 회수할 수 있다. 예를 들어, 이는 이염기성 아민으로서 피페라진을 사용하는 경우 일어난다.
반대 효과도 동일하게 얻을 수 있다. 염기로서 에틸렌디아민을 사용하는 경우, 결정화되는 첫번째 이성질체는 (6R) 염이고, 상응하는 (6S) 형태는 후속적으로 모액으로부터 추가로 결정화시켜 회수할 수 있다.
가수분해 반응의 조 용액으로부터 저수용성 부분입체 이성질체 염의 선별적인 결정화는 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다 [국제 공개 제 9317022호, 브라코(BRACCO)]. 저수용성 형태의 결정화를 촉진시키기 위해, 상기 용액을 쌍극성 비양성자성 용매 또는 유기 양성자성 용매 또는 이들의 혼합물과 같은 용매로 적합하게 희석시키는 것이 바람직하다.
그러나, 용액에 잔류하는 반응 불순물과 부산물의 제거는 디아민 염의 단 1회의 재결정화가 99%를 초과하는 광학 순도를 제공하는 정도로 달성된다.
대부분의 바람직한 경우에, 가수분해로부터 유래되는 조 생성물로부터 직접 결정화시킨 디아미노 폴리네이트의 부분입체 이성질체는 광학적 및 화학적 순도가 높기 때문에, 상기 염을 추가로 정제할 필요 없이 상응하는 칼슘염으로 쉽게 전환시킬 수 있다.
(6RS)-5,10-메테닐-5,6,7,8-테트라히드로폴산 클로라이드 염산염을 폴린산의 디아민 염으로 가수분해시키는 반응의 화학양론은 사용되는 디아민의 아미노기의 염기도에 의존한다.
예를 들어, 에틸렌디아민 및 1,3-디아미노-2-프로판올은 출발 물질에 대해 2:1 몰비 (즉, 중화시킬 산의 양에 대한 화학양론적 비)로 사용된다. 상기한 것들보다 저염기성인 피페라진 및 N,N-디메틸 피페라진의 경우, 3:1 몰비가 바람직하다. 이 경우에도, 남는 2개의 디아민 각 1몰은 1 당량의 염산을 중화시키기 때문에 (예를 들어, 피페라진 일염산염을 생성함), 수득된 부분입체 이성질체 염은 폴린산 및 디아민 1:1 몰비로 이루어진다.
적합한 이염기성 이상의 유기 아민은 2 이상의 탄소 원자를 갖는, 치환 또는 비치환된 하나 이상의 탄화수소 사슬에 의해 연결된 2개 이상의 아미노기를 함유하는, 지방족, 선형, 시클릭 또는 헤테로시클릭의, 치환 또는 비치환된, 라세믹 또는 광학 활성 아민으로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.
특히 바람직한 아민은 하기 화학식 I 내지 III의 디아민이다:
상기 식에서,
R1내지 R8은 동일하거나 상이하며, H이거나 또는 1-4개의 OH기로 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지쇄 알킬기이고,
R9및 R10은 동일하거나 상이하며, R1내지 R8과 동일한 의미를 갖거나 히드록시기를 나타내며,
n은 0 내지 6의 정수이고,
m은 2 내지 8의 정수이다.
특히 바람직한 아민의 예는: 에틸렌디아민, 1,2-디아미노-프로판, 1,3-디아미노-프로판, 1,3-디아미노-2-히드록시-프로판, (시스)-1,2-디아미노-시클로헥산, (트란스)-1,2-디아미노-시클로헥산, 피페라진, 1,4-디메틸-피페라진, 2-메틸-피페라진, 2,5-디메틸-피페라진 중에서 선택된다
폴린산과 상기 아민과의 부분입체 이성질체 혼합물의 결정화를 위해 적합한 용매는 바람직하게는 물/유기 쌍극성 비양성자성 용매 또는 물/유기 비양성자성 쌍극성 용매/양성자성 유기 용매의 2성분계 또는 3성분계 혼합물이다.
바람직한 비양성자성 쌍극성 용매는 예를 들어, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), 디메틸술폭시드 (DMSO), N-메틸-피롤리돈 (NMP), 헥사메틸포스포라미드 (HMPA)이다.
바람직한 유기 양성자성 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2차-부탄올, 에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 1,3-프로필렌 글리콜, 포름아미드, N-메틸-포름아미드이다.
본 발명의 방법은 출발 물질로서 바람직하게는 템플[미국 특허 제 4,148,999호; 동 제 4,206,307호; J. Med. Chem.22, 731 (1979)]에 기재된 절차에 따라 제조된 (6RS)-5,10-메테닐-5,6,7,8-테트라히드로폴산 클로라이드 염산염과 디아민의 예로서 피페라진을 사용하여 하기 반응식 2에 기재한다.
(6RS)-5,10-메테닐-5,6,7,8-테트라히드로폴산 클로라이드 염산염의 가수분해
반응은 바람직하게는 다음 조건 하에 수행한다:
· 산/디아민 몰비: 1:2 내지 1:4, 바람직하게는 1:2 내지 1:3.2,
· 용매: 물 또는 물/비양성자성 쌍극성 용매 (예를 들어 DMAC)의 1:0.5 내지 1:20 중량비의 혼합물,
· 산/용매의 혼합물의 희석비: 1:2 내지 1:80 w/w, 바람직하게는 1:4 내지 1:45 w/w,
· 온도: 60 내지 100℃,
· 반응 시간: 3 내지 12시간, 바람직하게는 5 내지 8시간.
반응은 바람직하게는 불활성 기체 분위기 하에서 수행한다.
가수분해 후 조 용액으로부터 디아민 폴리네이트의 저수용성 부분입체 이성질체의 선별적인 결정화
일단 가수분해 반응이 완료되어 수득한 조 용액을 냉각시킨 다음, 다음 방법들 중 하나에 따라 처리한다:
· 물/비양성자성 쌍극성 용매의 비를 바람직하게는 최대 1:60 w/w까지 증가시키기 위해 비양성자성 쌍극성 용매 (예를 들어 DMAC)로 가능한 추가로 희석시키는 방법.
· 필요한 경우, 유기 양성자성 용매 (예를 들어 EtOH)를 바람직하게는 용액 중량의 최대 12배 중량에 도달시키도록 추가로 첨가하는 방법.
결정화는 일반적으로 0 내지 25℃ 범위의 온도에서 10 내지 120시간, 바람직하게는 24 내지 72시간 동안 수행한다.
디아민 염의 상응하는 칼슘염으로의 전환
전환은 중성 부근의 pH에서 바람직하게는 다음 조건 하에 과량의 칼슘염 (바람직하게는 CaCl2)의 존재 하에 수용액 중에서 일어난다:
· 디아민 염/물의 희석비: 1:4 내지 1:40 w/w, 바람직하게는 1:8 내지 1:15 w/w,
· 디아민 염/CaCl2·2H2O 비: 1:1 내지 1:6 w/w, 바람직하게는 1:3 내지 1:5 w/w,
· 온도: 5 내지 25℃,
· 결정화 시간: 10 내지 60시간,
· pH: 6.5 내지 7.5, 필요한 경우 1N NaOH를 첨가.
잔류 모액으로부터, 필요한 경우 디아미노 폴리네이트 [각각 사용되는 디아민에 따라 (6S) 또는 (6R)]의 선별적 결정화 이후 다른 부분입체 이성질체도 상당히 높은 광학 순도로 회수할 수 있다.
바람직한 조건은 기본적으로 국제 공개 제 9317022호 (브라코)에 개시된 조건과 유사하며, 모액을 적합한 용매 또는 용매의 혼합물로 희석하여 잔류 부분입체 이성질체의 디아민 염을 결정화시키고, 이를 재결정화시키며, 후속적으로 상응하는 칼슘염으로 전환시키는 것을 포함한다.
별법으로, 칼슘염을 출발 모액에서 디아민 염으로부터 직접 수득할 수 있으며; 회수 및 정제는 공지된 방법 [국제 공개 제 9317022호, 브라코]에 따라 수행할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다.
실시예 1
피페라진을 사용한 가수분해 및 피페라진 (6S)-폴리네이트의 선별적인 결정화.
5,10-메테닐-5,6,7,8-테트라히드로폴산 클로라이드 염산염 25 g을 N,N-디메틸아세트아미드 200 g과 물 49.0 g에 현탁시켰다. 현탁액을 75℃로 가열하고, 피페라진 11.28 g을 첨가하였다. 용액을 80℃로 가열하고 이 온도에서 5시간 동안 유지시켰다. 그후, N,N-디메틸아세트아미드 250 g으로 희석시키고 15℃로 냉각하였다. 15℃에서 48시간 동안 결정화가 일어났다. 결정화된 고체를 여과하고, 에탄올 40 g으로 세척하고 건조시켰다. 98%를 초과하는 광학 순도를 갖는 피페라진 (6S)-폴리네이트 9 g을 수득하였다.
실시예 2
피페라진 (6S)-폴리네이트의 (6S)-칼슘 폴리네이트로의 전환.
실시예 1에 따라 수득한 피페라진 (6S)-폴리네이트 8 g을 물 120 g에 용해시켰다. 염화칼슘 이수화물 32 g을 첨가하였다. 1N NaOH로 pH를 7로 조절한 다음, 16℃에서 24시간 동안 결정화가 일어났다. 결정화된 고체를 여과하고, 수성 에탄올로 세척하고 건조시켰다. 99%를 초과하는 광학 순도를 갖는 (6S)-칼슘 폴리네이트 6 g을 수득하였다. 생성물을 다시 물에 용해시키고, 에탄올을 첨가하여 재침전시켰다. 염소 이온이 없는, 99%를 초과하는 광학 순도를 갖는 (6S)-칼슘 폴리네이트 5.7 g을 수득하였다.
실시예 3
실시예 1의 결정화 모액으로부터 조 피페라진 (6R)-폴리네이트의 단리.
에탄올 270 g을 실시예 1의 모액에 첨가하였다. 용액을 5℃에서 64시간 동안 결정화시켰다. 이어서, 침전된 고체를 여과 제거하여, 에탄올 40 g으로 세척하였다. 90%를 초과하는 광학 순도를 갖는 피페라진 (6R) 폴리네이트 8 g을 수득하였다.
실시예 4
99%를 초과하는 높은 광학 순도를 갖는 피페라진 (6R)-폴리네이트의 제조.
실시예 3에 따라 수득한 피페라진 (6R)-폴리네이트 6 g을 50℃에서 물 20 g과 N,N-디메틸아세트아미드 110 g에 용해시켰다. 용액을 25℃로 냉각한 후 에탄올 20 g을 첨가하고, 용액을 5℃로 냉각하였다. 생성물은 5℃에서 64시간 동안 결정화하였다. 결정을 여과하고, 에탄올로 세척하고 건조시켰다. 99%를 초과하는 광학 순도를 갖는 피페라진 (6R)-폴리네이트 5.0 g을 수득하였다.
실시예 5
피페라진 (6R)-폴리네이트의 (6R)-칼슘 폴리네이트로의 전환.
실시예 4에 따라 수득한 피페라진 (6R)-폴리네이트 4 g을 물 20 g에 용해시켰다. 물 200 g에 용해시킨 염화칼슘 이수화물 12 g을 첨가하였다. 1N NaOH로 pH를 7로 조절하였다. 에탄올 100 g을 첨가하여 (6R) 칼슘 폴리네이트를 침전시켰다. 99%를 초과하는 광학 순도를 갖는 (6R)-칼슘 폴리네이트 3.2 g을 수득하였다.
실시예 6
에틸렌디아민을 사용한 가수분해 및 조 에틸렌디아민 (6R)-폴리네이트의 선별적인 결정화.
5,10-메테닐-5,6,7,8-테트라히드로폴산 클로라이드 염산염 30 g을 물 176 g과 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC) 204 g에 현탁시켰다. 현탁액을 80℃로 가열하고, DMAC 26.9 g과 물 23.1 g 중 에틸렌디아민 6.3 g의 용액을 3.5시간에 걸쳐 적가하고, 80℃에서 5시간 동안 교반하면서 유지하였다. 용액을 5℃로 냉각하고, 24시간 동안 정치시켰다. 결정화된 고체를 여과하고, 에탄올 15 g으로 세척한 다음 건조시켰다. 95.5%의 광학 순도를 갖는 에틸렌디아민 (6R)-폴리네이트 10.3 g을 수득하였다.
실시예 7
실시예 6의 모액으로부터 에틸렌디아민 (6S)-폴리네이트의 분리.
DMAC 42.5 g을 실시예 6의 모액에 첨가하였다. 용액을 10℃로 냉각하고, 에틸렌디아민 (6S)-폴리네이트를 접종하였다. 92시간 후, 결정화된 고체를 여과하고, 에탄올 10 g으로 세척한 다음 건조시켰다. 99%의 광학 순도를 갖는 에틸렌디아민 (6S)-폴리네이트 2.6 g을 수득하였다.
실시예 8
실시예 6의 모액으로부터 (6S)-칼슘 폴리네이트의 제조.
염화칼슘 이수화물 80 g을 실시예 6의 모액에 첨가하였다. 에탄올 900 g을 첨가한 후, 용액을 30분 동안 교반하면서 유지하고, 침전물을 여과하고 에탄올 40 g으로 세척하였다. 생성물은 건조시킨 다음 물에 재용해시키고, 에탄올을 첨가하여 pH 7에서 재침전시켰다. 75%의 광학 순도를 갖는 (6S)-칼슘 폴리네이트 16 g을 수득하였다. 생성물을 pH 7에서 염화칼슘 이수화물 약 4 중량부의 존재 하에 물로부터 3회 재결정하였다. 물에 용해시키고 메탄올로 침전시킨 후, 99%의 광학 순도를 갖는 (6S)-칼슘 폴리네이트 5 g을 수득하였다.
실시예 9
99%를 초과하는 높은 광학 순도를 갖는 에틸렌디아민 (6R)-폴리네이트의 제조.
실시예 6에 따라 수득한 에틸렌디아민 (6R)-폴리네이트 5 g을 물/N,N-디메틸아세트아미드 1:1.16 (w/w) 100 g으로부터 재결정화하였다. 99%를 초과하는 광학 순도를 갖는 에틸렌디아민 (6R)-폴리네이트 4 g을 수득하였다.
실시예 10
(6R)-칼슘 폴리네이트의 제조.
실시예 9에 따라 수득한 에틸렌디아민 (6R)-폴리네이트 3.5 g을 물 20 g에 용해시켰다. 물 15 g 중 염화칼슘 이수화물 12 g의 용액을 첨가하였다. 1N NaOH로 pH를 7로 조절하고 에탄올 50 g을 첨가하여 (6R)-칼슘 폴리네이트를 침전시켰다. 99%를 초과하는 광학 순도를 갖는 (6R)-칼슘 폴리네이트 3g을 수득하였다.
실시예 11
1,3-디아미노-2-프로판올을 사용한 가수분해 및 1,3-디아미노-2-프로판올 (6R)-폴리네이트의 선별적인 결정화.
5,10-메테닐-5,6,7,8-테트라히드로폴산 클로라이드 염산염 30 g을 물 100 g과 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC) 220 g에 현탁시켰다. 현탁액을 80℃로 가열한 다음, 물 80 g 중 1,3-디아미노-2-프로판올 9.5 g의 용액을 3.5시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료했을 때, 용액을 80℃에서 5시간 동안 방치하였다. 5℃로 냉각한 후, 48시간 동안 결정화가 일어났다. 결정화된 생성물을 여과하고, 에탄올 15 g으로 세척한 다음 건조시켰다. 95%의 광학 순도를 갖는 1,3-디아미노-2-프로판올 (6R)-폴리네이트 9.5 g을 수득하였다.
실시예 12
1,3-디아미노-2-프로판올 (6S)-폴리네이트의 제조.
DMAC 45 g을 실시예 11의 모액에 첨가하였다. 용액을 5℃로 냉각하고 5℃에서 교반하면서 2시간 동안 유지하였다. 결정 생성물을 여과하고, 에탄올 5 g으로 세정하고 건조시켰다. 98%를 초과하는 광학 순도를 갖는 1,3-디아미노-2-프로판올 (6S)-폴리네이트 2.5 g을 수득하였다.
Claims (10)
- (6RS)-5,10-메테닐-5,6,7,8-테트라히드로폴산 클로라이드 염산염을 물 또는 물/비양성자성 쌍극성 용매의 혼합물 중에서 이염기성 아민을 사용하여 가수분해시키는 단계, 및상기 가수분해 단계에서 수득된 조 용액(모액)으로부터 생성된 (6RS) 폴린산과 이염기성 아민과의 부분입체 이성질체염을 사전 정제 과정 없이 선택적으로 결정화시킴으로써 (6S) 이성질체와 (6R) 이성질체를 분리시키는 단계를 포함하는,폴린산염의 (6S)와 (6R) 부분입체 이성질체의 제조, 분리 및 정제 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 이염기성 아민이 하기 화학식 I 및 III의 디아민 중에서 선택되는 방법.〈화학식 I〉〈화학식 III〉상기 식에서,R1내지 R8은 동일하거나 상이하며, H이거나 또는 1-4개의 OH기로 치환되거나비치환된선형 또는 분지쇄 알킬기이고,R9및 R10은 동일하거나 상이하며, R1내지 R8과 동일한 의미를 갖거나 히드록시기를 나타내며,n은 0 내지 6의 정수이고,m은 2 내지 8의 정수이다.
- 제2항에 있어서, 바람직한 아민이 에틸렌디아민, 1,2-디아미노-프로판, 1,3-디아미노-프로판, 1,3-디아미노-2-히드록시-프로판, 피페라진, 2-메틸-피페라진, 1,4-디메틸-피페라진 및 2,5-디메틸-피페라진 중에서 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 쌍극성 비양성자성 용매가 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸-피롤리돈 및 헥사메틸포스포라미드 중에서 선택되는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디아미노 폴리네이트의 저용해성 부분입체 이성질체를 제4항의 쌍극성 비양성자성 용매 또는 제4항의 쌍극성 비양성자성 용매와 극성 양성자성 용매와의 혼합물을 첨가하여 침전시키는 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 극성 양성자성 용매가 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2차-부탄올, 에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 1,3-프로필렌 글리콜, 포름아미드 및 N-메틸-포름아미드 중에서 선택되는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각 1:0.5 (w/w) 내지 1:20 (w/w) 범위의 비율의 물/비양성자성 쌍극성 용매의 혼합물 또는 물/비양성자성 쌍극성 용매/유기 양성자성 용매의 혼합물로부터 (6R) 및 (6S) 디아미노 폴리네이트를 각각 재결정화시켜 99%를 초과하는 광학 순도를 갖는 부분입체 이성질체를 생성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 0 내지 35℃의 온도와 6 내지 7 범위의 pH 값에서 CaCl2/디아민염의 중량비가 1 내지 6인 CaCl2의 존재하에 물 중에서, (6R) 및 (6S) 디아미노 폴리네이트를 각각 개별적으로 99%를 초과하는 광학 순도를 갖는 상응하는 칼슘 폴리네이트로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서,상기 모액을 부분입체 이성질체 염이 침전할 때까지 쌍극성 비양성자성 용매 또는 극성 양성자성 용매로 희석시키거나,상기 용매의 혼합물로부터 부분입체 이성질체염을 여과하고 재결정화시켜 99%를 초과하는 광학 순도를 갖는 디아미노 폴리네이트 부분입체 이성질체를 생성하거나, 또는상기 모액을 디아민염/CaCl2의 중량비가 최대 1:6 w/w인 과량의 CaCl2로 처리한 다음, 극성 양성자성 용매로 희석하고, 침전된 조 칼슘염을 여과하여 물로부터 최종 재결정화시킴으로써, 상기 모액으로부터 잔류 디아미노 폴리네이트 부분입체 이성질체를 회수하는 것을 추가의 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 생성된 (6R) 또는 (6S) 디아민염을 그의 상응하는 칼슘염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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