SA92120446B1 - عملية صناعية لتحضير مركز عامل فون ويليبراند von willebrand factor (vwf) - Google Patents
عملية صناعية لتحضير مركز عامل فون ويليبراند von willebrand factor (vwf) Download PDFInfo
- Publication number
- SA92120446B1 SA92120446B1 SA92120446A SA92120446A SA92120446B1 SA 92120446 B1 SA92120446 B1 SA 92120446B1 SA 92120446 A SA92120446 A SA 92120446A SA 92120446 A SA92120446 A SA 92120446A SA 92120446 B1 SA92120446 B1 SA 92120446B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- von willebrand
- factor
- chromatography
- vwf
- gelatin
- Prior art date
Links
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 title claims abstract description 63
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 title claims abstract description 57
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 20
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims abstract 5
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 claims abstract 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 claims description 13
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000012541 Fractogel® Substances 0.000 claims description 2
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 claims 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims 2
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 claims 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 claims 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 abstract description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 abstract description 2
- 101000782195 Homo sapiens von Willebrand factor Proteins 0.000 abstract 1
- 229940034998 human von willebrand factor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 208000027276 Von Willebrand disease Diseases 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 208000012137 von Willebrand disease (hereditary or acquired) Diseases 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 108010081391 Ristocetin Proteins 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N chembl1095986 Chemical compound C1[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(C(=C(O)C=4)C)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](C(=O)N3)[C@H](O)C=3C=CC(O4)=CC=3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=C(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]5[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O5)O)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C4=CC2=C1 BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229950004257 ristocetin Drugs 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 4
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 3
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- -1 di — ethylamino groups Chemical group 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 2
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 2
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- CGJJXMJPCMSTCG-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O.OCC(CO)(CO)CO CGJJXMJPCMSTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- 101000893710 Homo sapiens Galactoside alpha-(1,2)-fucosyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000800133 Homo sapiens Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 101100156611 Homo sapiens VWF gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 108010070551 Meat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 108010083526 asialo-von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 102000047688 human TG Human genes 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000009862 microstructural analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/755—Factors VIII, e.g. factor VIII C (AHF), factor VIII Ag (VWF)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع بعملية لتنقية عامل فون ويليبراند (von Willebrand Factor (vWF بشري من جزء مترسب بالتبريد من البلازماplasma والتي تتضمن إتحاد ثلاث خطوات فصل كروماتوجرافي chromatography. تتضمن خطوة فصل الكروماتوجرافى الأولى, ملامسة الجزء المترسب بالتبريد لراتنج فنيل بوليمرvinyl polymer resin ذو مسام كبيرة له مجموعة DEAE. والمادة المتدفقة من خطوة الفصل هذه تعرض للتلامس مرة أخرى مع رانتج فنيل بوليمر vinyl polymer resin بمسام كبيرة له مجموعة DEAE في خطوة فصل الكروماتوجرافي الثانية. وفي خطوة فصل الكروماتوجرافي الثالثة فإن المتدفق من الخطوة الثانية يعرض إلى كروماتوجرافي الجذب affinitychromatography بملامسة الجيلاتين - سفاروز gelatin-Sepharose. ويتميز المركز الذي ينتج،بفعالية نوعية عالية ونسبة مئوية عالية من الجزيئاتالمتعددة ذات الأوزان الجزيئية المرتفعة. والمركز يخصص للاستخدام العلاجي.
Description
١7 - : عملية صناعية لتحضير Se عامل فون ريليبرانه von Willebrand Factor (VWF) بشري ذو نقاوة عالية ومناسب للاستخدام العلاجي ض الوصف الكامل خلفية الاختراع ْ يتعلق J لاختراع بعملية على مستوى صناعي لتحضير Sa من عامل فون ويلييرا ند von Willebrand Factor بشري TG فائق النقاوة ذو فعالية نوعية عالية جداء ومحتوى عال 1 من الجزيفات المتعددة ذات الأوزان dg المرتفعة؛ ويخصص هذا العامل للاستخدام ° العلاجى . ويعتبر عامل فون ويليبراند VWF يمثابة أكبر ES معروف يسري في البلازما. فهو يتوابجد على شكل سلسلة من Oly A المتعددة المرتبطة بروابط ثنائية السلفيد disulfide حيث يصل الوزن الجزيئي Blas J الفرعية الاساسية إلى حوالي 7768 كيلو kilodaltonsO s—13 (KDa) أما أصغر شكل للعامل VWF فهو جزء دامر dimer وزنه حوالي 4606 -..ه ٠ 108 بينما تكون الأشكال الكبرى عبارة عن جزيئات متعددة من الداغر dimer حيث تصل أوزائما الجزيعية إلى نحو Yo مليون دالتون. وقد يكون تجمع الوحدات الفرعية المترابطة معا ا خاضعا للتخصصية الخلوية حيث يتم تكوين VWF وتبلمره قٍِ الخلايا الدموية الكبرى ; وحيدة النواة والخلايا المبطنة للأوعية الدموية. ’ يؤدي ذلك العامل دورا هاما في توقيف الترزيف من خلال وظيفتين مميزتين : وهما أنه يقوم ve بنقل العامل 711 والمحافظة على استقراره في بجرى الدم » كما يقوم بدور البروتين اللاصق ؛ حيث يسمح بإنتشار ¢ والتصاق وتجمع الصفائح الدموية على الغشاء المبطن للأوعية وما دونه من طبقات مما يساعد على التعام الأوعية المجروحة . يؤدي النقص ss في عامل YWF « أو أي شذوذ غير طبيعي فيه إلى مرض فون ويليبراند الذي يتخذ شكل التزيف في البداية » وخاصة التزيف الحليدي والأغشية المخاطية . وتتباين Veg
ا الأعراض السريرية المصاحبة لذلك المرض كما تسبب مشكلات كبرى في حالة الجراحة . Blan مرض فون ويلييراند (VW) تكون أساسية من أجل تصحيح من Gu الأولي primary hemostasis ( الزمن (bleeding time hj) والزمن التجلطي ( زمن السيفالين cephalim المنشط وفاعلية عامل (VII غير الطبيعيين . 0 © يعالج ذلك المرض بتعويض المعالجة الكيميائية بمشتقات البلازما الغنية بعامل VWF البشري (وعلى سبيل المثال الجزء المترسب بالتبريد من البلازما أو SIS العامل ]711 المحتوية على كمية كافية من (VWF . ومع ذلك ؛ فإن تلك المنتجات تكون غير مُعَايَرَة بالنسبة لعلاج ا مرض فون ويليبراند . وبالإضافة إلى ذلك فإن الأقسام غير النقية من بلازما الدم ؛ وخاصة لمترسبة بالتبريد » لا تخلو من مخاطر التلوث الفيروسي نظراً لأنما لا تتعرض UU لأية عملية ٠ كافية Slay الفيروسات . علاوة على ذلك » Wh تؤدي إلى زيادة في البروتينات الملوثة الي لا يحتاجها المريض ly قد تتسبب في ظهور أمراض مناعية وحساسية بعد عدة جرعات وعلى النقيض من ذلك « فإن عامل A) VII يكن أن يعرض إلى معاللجة خامدة للفيروسات كافية » ولكن عملية تنقيته قد طُوّرت لكي يحدث أقصى فاعلية في معابلجة ٠ | مرض سيولة الدم A وليس مرض VWF وفي الحقيقة » فلقد طورت حديثاً عمليات فعالة . متزايدة» مثل التنقية بالقدرة المناعية أو بالتبادل pW المستخدم في تخي عامل OVI حيث تنتج مر ات لا تحتوي على VWF بكمية تكفي لعلاج مرض فون ويليبراند . وفي مسعى للتوصل إلى طريقة فعالة لعلاج مرض فون ويليبراند » قام مقدمو هذا الطلب بتطوير عملية صناعية جديدة لتنقية VWF يحتفظ فيها بأقصى فائدة مسن فصل متلف ٠ الجزيفات من البلازما . وبنحو خاص » تسمح تلك العملية » في إحدى خطواتها ؛ بتحضير Sh من عامل Us ( VII للعملية اللوصوفة في طلب البراءة الأوروبية 47 وإستعادة قسم منفصل من VWF من دفعة الراسب بالتجميد ذاتما » مما يسمح بأقصى استفادة Veg
و من البلازما البشرية . وعامل VWF ينتج هكذا ؛ ينقى بواسطة خطوتين إضافيتين من الفصل ash والي تزود بم ركز VWF فائق النقاوة م0 يتسبب تعقيد جزئ VWF في صعوبة تنقيته . ولقد وصفت طرق على نطاق | صغْير ؛ أي نحو mo 0080 مل في أغراض الدراسات التحليلية ( توريل aD Thorell ¢ بحوث ٠ ترومب Thromp Res. كفك pbc ) 40 - 1 : Ye أنه من المستحيل تبي هذه الطرق لتحضير WF على نطاق صناعي . علاوة على ذلك » فإن الفكرة الأفضل للإستفادة من الراسب بالتبريد عن طريق انتاج vWF وعامل 7171 لم يتطرق اليها أحد من قبل . ض وقد تم تنقية Vif بواسطة التذويب التفاضلي فوق مركبات كبريتية في وجود الجليسين (١ برونتورب Berntorp وزملاءه » فو كس سانج Sang “ولت تفخ خف (YAY ٠ والمركبات الكبريتية المكبرتة ( وينكلمان Winkelman وزملاؤه ¢ فوكس سانج ١8 لاه : (AY وباستخدام طرق الفصل اللوني المختلفة؛ كالاستبعاد بالوزن الجريمي الكبير ( بيريت Perret وزملازه: ؛ Haemostasis mei sod لتحخخت لت كا نكت ) والتبادل as! ( اوستن Austen وزملاؤه » ترومب هيموستاس ¢ YAAY 48 716 ). ْ وبالرغم من ذلك » Ob هذه التقنيات تعطي عائدات منخفضة من Ub VWF كفاءة هلامية ض vo ضعيلة ؛ ولا تمكن من الفصل الفوري للعامل VII وعامل 077 » مما يجعلها أقل كفاءة © للتطبيق الصناعي . ْ بالاضافة إلى ذلك ؛ فقد تمكن برونتورب Berntorp وزملاؤه ( فوكس سلنج 04546 يه : 17) من الحصول على VWF منخفض للنقاوة : £0 oe et | Ag say البروتين ( ص (YAY اما مقدم هذا الطلب » فقد تمكن من الحصول على Yoo وحدة Ye عه بحم من البروتين. وبالمثل » فقد SE وينكلمان Winkelman وزملاؤه )$8 oS سانج Vox Sang 5ق » (AY : eV من الحصول على ٠١ وحدات من Jol Ag من البروتين ؛ (رص (VY ا
oo - - يجرى بيريت Perret وزملاؤّه (هيموستاسيس (YAS 1 14 ¢ ١/745 Haemostasis خطوة 2 الفيبرين ( للتخلص من الفيبرينوجين fibrinogen كجزيئات فيبرين (fibrin بامستخدام الكالسيوم والخمائر المستخلصة من مصل Ola . وهذا يجعل عملية التحضير بكل وضوح . غير ملائمة للأغراض العلاجية . وعلاوة على ذلك » فإن نظم الترشيح الهلامي » مثل الذي 0 استخدم بواسطة بيريت ومعاونوه » لا تتوافق بسهولة مع التصنيع على نطاق كبير ¢ ks ض OY أقصى معدل تدفق فيها لا يتعدى ٠١ سم / ساعة أو أقل بما يؤدي إلى blz Ale الانسداد » وخاصة في وجود الفيبرينوجين fibrinogen والفيمبرونكتين fibronectin . ومن المعروف أيضاً أن عامل النقاوة يكون منخفض عادة بسبب تحلل ly) ببطء في نظام الفصل اللو المذكور . ٠ ويحصل أوستين Austen وزملاؤه كذلك ) تروم. هيموستاس YAAY Throm.
Haemostas ¢ 48 :41 ) على pg ضعيف النقاوة A) وحدات Ag / بحم بروتين ) وعائد قليل Lo بسبب ظروف الفصل اللوني الشديدة ( الأس الهيدروجيي 9# ) . ويستخدم هاريسون Harrisson ؤزملاؤه . بحوث ترومب Thromp Res افكت ١م : ©5؟ ) سيفاروز سلفات A! كستران dextran sulfate-sepharose كنسيج فمل لوني ض ٠ وحيث أن هذه المادة قدرة محدودة على الاحتفاظ ب VE . وكنتيجة لذلك فإنمم يحصلون 2 على مستحضر VWF منخفض النشاط النوعي : ؟ - 4 وحدة / بحم بروتين رص CT) وأخيرا فإن غالبية هذه المركبات تحتوي على كمية كبيرة (oy من الأشكال الخاملة أو المحرفة من vWF كما يتضح من نشاط العامل المشارك ريستوستين ristocetin 4 بنسبة RCo معدل الخسم Jl للمضادات يتراوح بين ٠.07 وبين 5A ( لاوري Lawrie وزملازؤ ¢ ٠ بر.ءدج . هيماتول dag. ) ٠٠١ : VY / \44A Br.
J.
Haematol. يتسبب في عدم الاستخدام العلاجي لتلك المنتجات بكفاءة في مرض فون ويليبراند 7777 . وعلى Sai من ذلك ¢ فإن طريقة مقدم هذا الطلب تسمح باستعادة VWF بنسبة RCO | معدل مولد Vé¢
ب" مضادات يزيد عن ١ وال تقارن بتلك الي لعامل VWE الأصلي من البلازما ior mall الطبيعية . ورصف عام للاختراع يتعلق هذا الاختراع بعملية صناعية لتحضير Sh 7م للاستخدام العلاجي على هيئة ناتج ٠.
٠ ثانوي في عملية انتاج عامل VITT عالي النقاوة » مما يساعد على تميز الدفعات المعايرة ممحتوى عال من الجزئيات المتعددة Ale الوزن الجزيثي » ليتم انتاجها من الاحجام الكبيرة جداً من البلازما ( 4000 لتر أو أكثر ) » ويسمح بأقصى استخدام للراسب بالتبريد . وبنحو خاص » يتعلق هذا الاختراع بعملية لتحضير VW Fs تتضمن إتحاد ثلاة حطوات فصل لون متلاحقة مما يسمح بزيادة نسبة ly ph المتعددة المشتركة عالية الوزن
٠ الجزيفي ذات الفاعلية الحيوية كعامل VWF وتكون مادة البدء هي الجزء المترسب بالتبريد من البلازما البشرية الي تتعرض إلى خطوة تنقية تقليدية تتضمن الامتزاز على هيدرو كسيد الالومينيوم aluminium hydroxide . وبعدئذ تخمد الفيروسات في هذه sald) باستخدام المعالجة (aii, — منظف مثلاً » قبل تنقيتها . شرح مختصر للرسومات ِ
ve شكل SDS-PAGE : ١ الخاص لأقسام التنقية VWF . ل الخط ١ : الراسب بالتبريد ؛ والخط ؟ : الراسب بالتبريد المعالج ب SD ¢ ّ الخط © : القسم الهلامي التجزيثي غير المرتبط DEAE ؛ والخط 4 : yWE المتملص أولا ؛
v. والخط 0 : vWF المتملص LU ؛
| والخط 6 : الجزء ddl غير المرتبط ؛ Vet
والخط 7 : المواد القياسية Fb = فيبرونكتين 1804 = الجلوبيولين المناعي ؛ lb = البيومين albomin . Jad " : توزيع الجزيات المتعددة من أقسام التنقية VWF . الخط ١ : البلازما العادية ؛ 0 ٠ الخط ؟ : الراسب بالتبريد ؛ ض الخط © : الراسب بالتبريد المعالج ب 81 ؛ الخط 4 : الجزء الهلامي uml غير المرتبط — DEAE ؛ الخط 0 : vWF المتملص أولاً ؛
الخط 1 : vWF المتملص GU ؛
٠ الخط 7 : الجزء الجيلاتيي غير المرتبط ؛ الوصف التفصيلي تتضمن عملية التنقية وفقاً لهذا الاختراع إتحاد ثلاثة خطوات فصل لون متلاحقة خاصة من جزء ناتج ثانوي لعملية انتاج عامل VIL » وتشمل الخطوتان الأوليتان على الفصل اللوني بالتبادل الأيوني » كما تشتمل الخطوة الثالثة على الفصل اللوني وفقاً للجذب affinity .
4313 vinyl polymer Jeb تُحرى خطوة الفصل اللو التبادلي للايونات فوق راتنيج بوليمر ve وخاصة فوق أعمد من هلام ¢ (DEAE) Je) الذي تثبيت عليه مجموعات ثنائي ايثيل امينو منظم يحتوي J slot. المتوازنة » (Merck ميرك ( DEAE-Fractogel * TSK 156 التجزئ ١١ Nacl وكلوريد الصوديوم ١١٠ trisodium citrate على ثلاثة سترات الصوديوم جزيفي ١١١ glycine جزيثي وجليمسين ٠0١ CaCl وكلوريد الكالسيوم » par
Yo وليسين ar 0.015 Lysine ؛ عند أس هيدروجين ١ (117م) . ض والهلام التجزيي - DEAE 650 “15816 هو وسط هلام اصطناعي متوافق مائياً hydrophilic . والداعم هو بوليمر إسهامي من الايثيلين جليكول متعددة oilgoethyleneglycol ¢
م - وميث ا كريلات الجليسيدين glycidinemethacrylate وخماسي اريث رتول - ثنائي eM ST zn dimethacrylate — pentaerythritol المتصلة به مجموعات ثنائي — ايثيل امينو Jl diethylaminoethyl ¢ أي > O-CH-CHN'(CHs) HCI= حيث ينتج مبادل أيونِ ضعيف القلوية. ويتوافر اهلام J) ( التجزيثي - 08 “1816 50 في شكلين tl lz ٠ الحبيي ( بعد الترطيب (lll فالنوع 5 حجمه ( M ¢ (pe 5000 =o Yo ض حجمه ( 46 0+ = 80 مم ) . وكلا النوعان مفيد في إجراء الاختراع الحالي . يوضع جزء البلازما المترسب بالتبريد » والذي تمت تنقيته مسبقاً وإحماد الفيروسات به وفقاً للطرق التقليدية » في عمود الفصل اللوني الأول الذي يحتفظ بالنسبة الكبرى من VWF يملص ) VWF (eluted من العمود مع زيادة تركيز الملح في المحلول المنظم إلى ١6 - : . جزيقي حيث يخرج من العمود » ١ ب 1777 » في عمود الفصل اللوني الثاني تحت silly يوضع الجزء المتملص من العمود ؛
FVII معظم البروتينسات ( وخاصة OY نفس الظروف الخاصة بالعمود الأول . ونظراً والفيبرونكتين ) الي تتنافس على مواضع الامتزاز قد انتزعت من ذلك الجزء أثناء خطوة . الفصل اللوني الأولى » فإن كفاءة الامتزاز ل 71077 فوق العمود الثاني تصبح أعظم بكثير ض ١ وبعد إنتزاع الراشح وغسل العمود بمحلول المنظم التوازني » VE OB يتملص من العمود مع زيادة تركيز الملح في المحلول المنظم إلى AY = Ve جزيثي . ونظراً للقدرة الممتازة 0 والكفاءة الي يتمتع Us راتنج ® الهلام التجزيئي DEAE - بالنلسبة VWE— ¢ يصبح بالإمكان تملصّ VWF من العمود بتركيز مرتفع جداً ST من 1٠١ وحدة RCo / مل ) . وهكذا ؛ يمكن تفادي أي ضغوط ميكانيكية من أجل الترشيح السريع My يحتاج إليها
LES Ay في oA يتعرض الجزء المتملص عندئذ من عمود الفصل اللوني باللجذب على هلام مشتق أو الترشيح السريع لتعديل dialysis لمحلول المنظم ذاته مما يلغي الحاجة الى خطوة الديلزة تلوث fibronectin تركيبة الملح ؛ وهذا العمود ضروري للاحتفاظ بجزيفات الفيبرونكتين
و :
CLM اما اختيار الهلام المشتق من الجلاتين فهو غير حرج » ومع ذلك : فإن كافة VWF ¢ Gelatin- Ultrogel® وجيلاتين — هلام نقي » Gelatin-Sepharose جيلاتين - سيفاروز
Gelatin- —2 وجيلاتين — هلام Gelatin —Spherodex * وجيلاتين — سيفرود كس تكون جميعاً ملائمة لذلك الغرض . وقد يكون جيلاتين -- سيفاروز مو ¢ Fractogel® oo الاختيار المفضل نظراً لإمكانه تثبيت © -- ٠١ بحم من الفيبرونكتين / مل من اهلام تحت الظروف المستخدمة في العملية العالمية . وفي الظروف المستخدمة » لا يرتبط VWF فاثق النقاوة فوق الحلام وعليه فإنه يتملص في sl J) | كما أن خطوة قابلية الجيلاتين لا تتسبب في تخفيف شديد لجزء 7077 » بما يجحل الناتج قابلاً للتناول دون الحاجة إلى خطوة تركيز كالترشيح السريع مثلاً . وغياب الخمائر ٠ المحللة للبروتينيات في الناتج Jed) يجعله شديد الاستقرار أثناء خطوت التعقيم بالترشيح والتجفيف بالتجميد ¢ بدون الحاجة إلى إضافة مواد مثبتة . يتميز S75 عامل فون ويليبراند VWF الذي Ladd عليه باستخدام الطريقة طبقاً لهذا الاختراع » بنسبة نقاوة فائقة تزيد عن ٠٠٠٠١ ضعف النقاوة في البلازما المستخدمة كمادة بادثة ¢ كما أن فاعليته النوعية تكون Yeo وحدة CBA | بحم بروتين ( وحدات قياس . . وحدة م8 | يحم بروتين ٠٠١ وأكثر من (Collagen نشاط الارتباط مع الكولاجين oe ا ٠. ) ristocetin وحدات فاعلية العامل المشارك ريستوستين (
VWF مشاركة كل خطوة فصل لون في تنقية ١ ويوضح شكل تحسين نوعية المنتج أثناء خطوات التنقية المتلاحقة تم OB » وعلى نفس القدر من المساوة ذات VWF الأشكال الجزيقية لل « SA تتبعه بدلالة نسبة الجزيفات المتعددة عالية الوزن .3 الفاعلية الحيوية المرتفعة) كما قيمت بالتحليل الفصلي الكهربي . ومن المشوق » فإن هذا التحليل يوضح زيادة مضطردة في Oly المتعددة SY من ؛ أو يساوي ( شكل (OY والذي يمثل 71/9 من بوليمرات WWE بالرغم أن الترسيب بالتبريد
EY.
TSK يستهلك اكثر من نصفها . وعلى غير المتوقع » فإن الفصل اللوني على اهلام التجزيفي هو الذي يساعد على ذلك الاسترخاء الاختياري للجزيئات المتعددة الكبيرة 150 — DEAE جداً كما يتخلص من الأحجام الصغرى منها في الراشح » بتركيب غير طبيعي ( الي حدث ١ : . وفعالية ضعيفة (Sm بروتيي JEU المعاير الفائق النقاوة » والمتميز بفاعليته نوعية عالية والمحتوي على VWF وهكذا يكون مركز ٠ المتعددة عالية الوزن الجزيئي » والذي تم الحصول عليه وفقاً لعملية ly A نسبة كبيرة من هذا الاختراع ؛ ملائما بنحو خاص للاستخدام العلاجي في مختلف أنواع مرض فون كما تأكد من الدراسات السريرية الأولية . وقد أظهرت الاختبارات WE ويليبراند يؤدي إلى تقلص كافي لزمن سيولة الدم أثناء حدوث Sle السريرية الأولية أن . النزيف ٠ كما أكدت اختبارات الأنبوبية أن الخصائص الكيموحيوية والفسيوولوجية تتمائل مع خصائص الجزرئ الأصلي » وخاصة قابليته لتثبيت الصفائح الدموية في أداة تنقيط وريدي ؛ . وقابليته في الارتباط مع عامل ]711 الذاتي في الجسم عليه أثناء عملية هذا asd الذي yWE وبسبب نقاوته العالية » فإنه يمكن أيضاً اعتبار cp الاختراع ملائماً لمختلف التطبيقات المعملية ( التحليل البنائي الدقيق » الدراسات ve : التشخيص ؛ الح . ) ولانتاج الأجسام المضادة التخصصة . ض
VIT لهذا الاختراع كمادة مثبتة أثناء انتاج عامل Gy S500 كما يمكن أيضاً استخدام . بواسطة خلايا محولة بالهندسة الوراثية » وأثناء تنقية العامل 17111 الذي ينتج بتلك الطريقة وليس JEU والمثال التالي يوضح أحد أشكال تجسيدات هذا الاختراع وذلك » على سبيل ٍ ْ الحصر. ٠
١١ - - مثال المادة البادئة يحضر الراسب بالتحميد من البلازما الطازجة الي تجمع في وجود سترات الصوديوم sodium citrate )& 7 ) أو محلول CPD ) سترات citrate وفوسفات phosphate ودكستروز 2 (dextrose © المضاد للتجلط » وتجميدها لمدة > ساعات على الأكثر بعد الحصول عليها : تحفظ البلازما في ميرد عند درجة حرارة ال“ م ثم تبقى عند — Yo م . تحتوي دفعلت ض
ض البلازما على 18060 - ٠000 لتر aly تمزج على شكل دفعات حجمها 46000 لتر في كل تطبيق لهذه العملية . وقبل الطرد المركزي » توضع البلازما في حجرة منتظمة الحرارة لمدة ١١ ساعة لضمان التدفعة البطيعة الى — cv ثم يبدا الطرد المركزي في جهاز منضبط
٠ حرارياً عند صفر cp Y= مع التقليب المستمر . يسترجع المترسب بالتجميد ( الذي يمل حوالي 8 جم / لتر من البلازما ) بالطرد المركزي البارد . بعد الطرد المركزي » يعاد تذويب المترسب بالتجميد المسترجع والممتز على هيدرو كسيد الالومينيوم aluminium hydroxid لازالة ما به من شوائب أي مكونات معقد خام الثرومبين prothrombin-complex ( وخاصة عامل (VII وعامل XI يبرد الرائق Sam الى Vo -
ض vo (والذي يزيل الفييرنيوجين Fibrinogen و الفيبرونكتين fibronectin جزئيا) . 0 تسمح تلك المعالجة باستعادة 80 = 7/05 من خليط عامل 17111 / 177 من الراسب : بالتبريد » وتمثل الفاعلية النوعية للعامل 17111 ٠,١ وحدة دولية / ot كما تمثل فاعلية VWF 1, ؛ وحدة RCo / حم ( فاعلية العامل المشارك ريستوسيتين ristocetin ) و ١١,7 وحدة مهم | بحم ( فاعلية ربط الكولاجين collagen ) .
ddl) ٠٠ المثبطة للفيروسات يعرض المحلول المحتوي على مخلوط عامل vWF / VII إلى معالجة يمذيب — منظف معروفة بكفاءتها في تحطيم الفيروسات المغلقة بالدهنيات ( هوروتيز Horowitz وزملاؤه » نقل الدم
Yé¢
مف Ye : 216) وال تتضمن التحضين لمدة / ساعات عند Yo في وجود LY من محلول ثلاني -17- بيوتيل فوسفات tri-n - butyl phosphate (TnBP) و ).7 من توين A+ (Tween) . : : وبعد هذه المعالحة تسترجع 780 من فاعلية عامل abl 3 La WE VII 6 السابقة . وبالإمكان استخدام الفصل الكهربي لإثبات أن 1177» لا يزال على شكله متعدد الجزيغات . عملية الفصل اللوي 0 oo ىس تشتق تنقية VWF من عملية تنقية عامل VI المكتشفة في طلب Sel pI الأوروبية رقم 77 م مر لمقدم هذا الطلب : ٠ يجرى الفصل اللوني الأول على عمود من الهلام التجزيثي TSK - 8058 50 ( النوع 85 أو (M ( ميرك) . يحتوي ملول منظم التوازن على ON صوديوم سترات tri- sodium ١ ( citrate جزيثي ( «¢ و كلوريد الكالسيوم V) جزيقي 2 وجليسين glycine ( 17 جزشثي ) و آ = ليسين Lysine ( 11 جزيثي ) وكلوريد صوديوم ٠. ١( جزيثي ) . يستقر كل من VWF ؛ وعامل 1 والفيبرونكتين fibronectin 3 العمود ¢ بينما ١ يتم إزالة البروتينات المشوبة ( وهي أساسا الفيبرينوجين fibrinogen ) وبعض من 160 2 الضعيفة الارتباط ( التثبيت) أو غير المثبتة في العمود ومواد إحماد الفيروسات بعد عدة : خحطوات غسيل متتابعة للعمود بالمحلول المنظم ذاته . : يستخدم العمود يمعدل تدفق خحطي قدره ٠٠١ سم / ساعة . وتحت ظروف التشغيل oda ¢ تكون قدرة العمود المستخدم على الاحتفاظ ب VWF هي حوالي 7775م الكمية المحقونة ( مقاسا على شكل مولد أجسام مضادة » (Ag حيث يفقد الباقي في الراشح . وتقابل قدرة الربط تلك 48 وحدة Ag VWF / مل من اهلام .
دس يتملص VWE من العمود بزيادة تركيز الملح في محلول المنظم إلى tm 0,٠6 يحوي القسم المنقول من VWF على Fe = © ٠ من VWE الأصلي بينما يتبقى 40 )1 منه ممتزاً مع العامل 17111 الذي يتملص ٠. : بعد زيادة ثانية في تركيز الملح بالحلول المنظم إلى Ye جزيئي ثم تنقيتهما معاً . يعاد حفن ٠ الجزء المحتوي على VWF المتملص من العمود الأول هذا » في عمود ثان ممائل » وبعد تخفيف ضئيل J ont, المنظم caf dl لكي تتضبط القوة الأيونية للقسم VWF عند مستوى يكافيء ١ | جزيثي من كلوريد الصوديوم sodium chloride . ونظراً لإنتزاع غالبية الشوائب وعامل 7111 الي كانت تتنافس مع WE على مواضع الامتزاز في العمود الأول وذلك أثناء خطوة الفصل اللوني الأولي ¢ فإن قدرة العمود الثاني على الربط ٠ تصبح عالية جداً : YY وحدة من AgVWE / مل من اهلام. يتتفكك vWF بزيادة تركيز NaCl في المحلول المنظم إلى ١,1١ جزيثي . والفصل اللوني هذا » يمعدل تركيز يصل إلى ٠١ — A أضعاف المعدل السابق » يلغي الحاجة إلى أية خطوات أضافية للتركيز بالترشيح السريع Mer . وباستخدام التقنيات المعايرة ؛ وجد أن المحلول المتملص من العمود يحتوي على الكميات أو الفعاليات التالية vWF : vo ْ مولد الأجسام المضادة a+ AA (Ag) وحدة دولية / مل العامل المشارك ريستوستين ristocetin لاخ 8 وحدة دولية / مل ض نشاط ارتباط الكولاجين ١" +64 (CBA) وحدة دولية / مل الجزيفات العديد Ande الوزن الجزيئي ( < t جزيفات ) va os وحدات CBA ( فاعلية ربط الكولاجين (collagen بمعايرة مناعية مرتبطة بالانزبمات ELISA Y. وفقاً لما وصفه براون وبوساك Brown and Bosak » (بحوث ترومب Thromb.
Res ¢¢\
75 » 47 : 07 ) . استخدمت بلازما عيارية مقابل مُغَايِر ala ثان حم [ )١ » كمرجع للتعبير عن القيم بالوحدات الدولية . ترضح نسبة Ag/ CBA المقذرة ب 1,14 أن فاعلية VWF جيدة ومستقرة . يتوافق هذا مع النسبة المعوية العالية في الجزيئات المتعددة مرتفعة الوزن الجزيثى (AVA) وهى تقارن Cer ٠ مع نسبة VWF الأصلي (الطبيعي) (LY) في البلازما . يبين التحليل الفصلي الكهربي لهذا ال vWF المتملص أنه مشضوبا قليلا بالفيبرونكتين fibronectin ومخمد التربسين trypsin داحلي الألفا inter-alpha وتمخمد محلل السيرين serine UP ال المتملص a G vWF إل خحطوة تنقية ثالثة على عمود جيلاتين أ سيفاروز CL4B ( فارماسيا 0181108618 ) معاير مع محلول منظم مذيب يشبه ذلك الخاص بالعمود السابق ٠ وذلك بغرض التخلص من الفيبرونكتين fibronectin . يتميز الهلام الفاصل Ly) بالقابلية » هذا » بقدرة على احتجاز الفيبرونكتين fibronectin تصل إلى > 0 بحم / مل » يساعد على اخستزال ذلك المشوب إلى كميات لا يمكن اكتشافها ( أقل من 4 بحم / لتر ) في جزء ال 077» . ٠ يتواجد ال VWF النقي من هذا الاختراع في راشح الخطوة الأخيرة هذه ويعكن تداوله No وتعبثته 2 بجفيفه بالتبريد . ; يظهر التحليل بالفصل الكهريي للناتج النهائي أية شوائب . يكون محتواه 7١ VWF وحدة Ag / مل من البروتين وتكون فاعليته النوعية Yeo وحدة CBA / بحم بروتين 9 54 — YY © وحدة RCo / بحم بروتين . وتكون درجة النقاوة الاجمالية بالنسبة للبلازما البادكة أقل من ٠٠٠٠١ ضعف . ٠. يوضح التحليل بالفصل الكهربي ) أجاروز — SDS والفحص على الروابط 4 .أن ال vWF الذي حصل عليه من طريقة التنقية هذه » يتكون من 5 -- 86 من الجزيفات المتعددة ¢¢\
- ١و عالية الوزن cb أي WH نسبة مقارنة مع النسبة الخاصة بالبلازما ال بدا منهاء الي . 7١6 كانت وقد درست استقرارية المركز في الحالة السائلة عند حرارة الغرفة لمدة 4 ؟ ساعة : فلم SES أية علامة على نشاط تحليلي للبروتينات أو أية تغييرات في الفاعلية النوعية . 0 ٠ وقد تأكد غياب الفاعلية المولدة للثرومبين thrombogenic 3( 570 باستخدام الاختبارات التقليدية مثل قياس زمن الثرومبوبلاستين thromboplastin الجزئي غير المنشط LS”. (NAPTT) ل يستدل على وجود أي من الشرومبين Thrombin و هعاط والكاليكرين Kallikrein وهكذا » لا يتطلب الأمر إضافة أية مواد مثبتة إلى المركز النهائي من 177 . وهكذا ؛ Ob إمكانية تصميم عملية تنقية مقصودة خصيصاً لاسترجاع ال vWF كناتج ٠ ثانوي من عملية انتاج العامل 1111 ¢ يجعل بالإمكان » منذ الوهلة الأولى » انتاج م ركز . علاجي عالي الفعالية وفائق النقاوة ومعاير لعلاج مرض فون ويليبراند ٠
Vt
Claims (1)
- -١١- عناصر الحماية١ ١ - عملية eed م ركز منقى من العامل البشري von Willebrand الغئي0 : مرتفع ؛ وتشمل تلك العملية على pr بوحدات متعددة ذات وزن Y»أ - تعرض جزء من البلازما on Aiplasma بالتبريد لخطوة فصل الكروماتوجرافي ض chromatography ¢ بالتبادل الأيون الأول وتشتمل هذه الخطوة على ملامسة° الجزء الملذكور المترسب بالتبريد مع راتنج لبوليمر الفينيل vinyl polymer resin1 ذو المسام الكبيرة والذي ترتبط به مجموعات (DEAE ثم الحصول على المادةv المتدفقة الي تشمل على عامل von Willebrand الأول.von Willebrand ب - تعرض المادة المتدفقة الأولى المذكورة الحتوية على عامل A1 لخطوة ثانية من الفصل الك رماتو »2 )3 chromatography بالتبادل الأيونيvon Willebrand تشتمل على ملامسة المادة المتدفقة الأولى المحتوية على عامل Ve١ مع راتنج لبوليمر الفينيل vinyl polymer resin ذو المسام الكبيرة والذي ترتبطVY به بجموعات (DEAE ثم الحصول على المادة المتدفقة الي تشتمل على عامل von Willebrand VY الثاي. ْما 4 ج - تعريض المادة المتدفقة المذكورة على عامل von Willebrand الثاني لخطوة ض١٠ تاذب في الفصل الكروماتوجرافي تشتمل على الملامسة مع جيلاتن - ات V1 سيفاروز gelatin-SEPHAROSE والحصول بذلك على مادة متدفقة تححوي VY على مرك منقى من العامل البشري von Willebrand الغ بوحدات متعددة YA ذات وزن جزيثي مرتفع.١ 7 - العملية وفقاً لعنصر الحماية Cm) أن الجزء من plasmas DUI المترسب| aluminiume s— AY) عن طريق الملامسة يدرو كسيد ands بالتبريد قد ثمت "ض - =v : hydroxide ¥ ا 0١ 2 — العملية وفقاً لعنصر الحماية ١ ¢ حيث أن | راتنج بوليمر الفينيل vinyl polymer resin 7 ذو المسام الكبيرة fly تتصل به DEAE ole pot والناتج في الخطوة (fy 1 والخطوة (ب) يكون 650 — DEAE Fractogel® TSK مُعايْر يمحلول منظم يحتوي؛ . على SH صوديوم سترات (M رالوم.»,١٠( sodium citrate ؛ وكلوريد © الصوديوم «(MY 32 »١١( sodium chloride وكلوريد الكالسيوم calcium «(MY ge +, + +) chloride وجليسين ممت جاع «(MN ge +,\Y) و L = ليسين VV) L-lycine ١ ,+ مولار14 ). ١ 4 - العملية وفقاً لعخصر الحماية ١ +حيث pd of الأول في الفصل " الكروماتوجراتي chromatography للتبادل الأيوني Mh تشتمل على إدخال الجزء من plasmala U1 ¥ المترسب بالتبريد إلى عمود كر وماتوجرا قي chromatography أول ؛ للتبادل الأيوني بعد معايرته ممحلول منظم » ثم إجراء تملص المادة المتدفقة المحتوية © على عامل von Willebrand الأول » عن طريق زيادة تركيز كلوريد sodium chloridep 23 sad) 1 في المحلول المنظم الملذكور إلى 14 = V0 مولار1. ; ٠ ١ - العملية Wy لعنصر الحماية ١ » حيث أن الخطوة الثانية في فصل " الكروماتوجراقي chromatography للتبادل الأيون (ب) تشتمل على إدخال الجزء من plasmale Sv المترسب بالتبريد إلى عمود فصل كر وماتوجراني chromatography ؛ ثان للتبادل الأيوني بعد معايرته ممحلول منظم ؛ ثم إجراء تملص المسادة المتدفقة 0 المحتوية على عامل von Willebrand الثاني » وذلك عن طريق زيادة تركيز كلوريد sodium chloride 23 yal) 1 في المحلول المنظم المذكور إلى قيمة م RE VW Vé¢- VA مولار. ١ حيث أن خطوة الفصل ١ العملية وفققاً لعنصر الحماية - + ١ الثالثة (ج) تشتمل على عملية إمتزاز انتقائي chromatography by SUI » وذلك عن طريق إدخال المادة المتدفقة النائجة في ASU fibronectin للفيبرونكتين الأيوني إلى عمود Jol chromatography) = ؛ الخطوة (ب) في عملية كروماتو بعد معايرته ممنظم في الخطوة (ب) gelatin-SEPHAROSE jy lire — جيلاتين © الأيوني » والحصول بذلك على Jsldichromatography لفصل الكروماتوجرائي X ٍُ الغئي von Willebrand منقى من العامل البري Sh مادة متدفقة تتكون من Y . بوحدات متعددة ذات وزن جزيثي مرتفع A وذلك ES وفيها يتم الحصول على ١ لعنصر الحماية Gy ل - العملية ١ الموجود في von Willebrand عن طريق الجمع والتشتيت والتجفيف بالتجميد لعامل " . chromatography المادة المتدفقة 3( حطوة التجاذب الكروماتو جراني v
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9102804A FR2673632A1 (fr) | 1991-03-08 | 1991-03-08 | Procede de preparation de concentre de facteur von willebrand humain de tres haute purete, approprie a un usage therapeutique. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA92120446B1 true SA92120446B1 (ar) | 2004-05-04 |
Family
ID=9410505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA92120446A SA92120446B1 (ar) | 1991-03-08 | 1992-04-18 | عملية صناعية لتحضير مركز عامل فون ويليبراند von willebrand factor (vwf) |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5408039A (ar) |
| EP (1) | EP0503991B1 (ar) |
| JP (1) | JP3435668B2 (ar) |
| AT (1) | AT407115B (ar) |
| AU (1) | AU645172B2 (ar) |
| BE (1) | BE1004178A3 (ar) |
| BR (1) | BR9200770A (ar) |
| CA (1) | CA2062340C (ar) |
| CZ (1) | CZ283633B6 (ar) |
| DE (2) | DE122009000034I2 (ar) |
| DK (1) | DK0503991T3 (ar) |
| EE (1) | EE03057B1 (ar) |
| EG (1) | EG20300A (ar) |
| ES (1) | ES2121830T3 (ar) |
| FI (1) | FI106721B (ar) |
| FR (1) | FR2673632A1 (ar) |
| HU (1) | HU215098B (ar) |
| IL (1) | IL101043A (ar) |
| IT (1) | IT1256692B (ar) |
| LT (1) | LT3175B (ar) |
| NL (1) | NL300394I1 (ar) |
| NO (1) | NO301278B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ241701A (ar) |
| PL (1) | PL168353B1 (ar) |
| RU (1) | RU2088590C1 (ar) |
| SA (1) | SA92120446B1 (ar) |
| SK (1) | SK279533B6 (ar) |
| UA (1) | UA27732C2 (ar) |
| ZA (1) | ZA921430B (ar) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4435485C1 (de) * | 1994-10-04 | 1996-03-21 | Immuno Ag | Verfahren zur Gewinnung von hochreinem von Willebrand-Faktor |
| DE4435392B4 (de) * | 1994-10-04 | 2008-02-07 | Immuno Ag | Verfahren zur Trennung von vWF in hochmolekularen vWF und niedermolekularen vWF |
| DE4437544A1 (de) * | 1994-10-20 | 1996-04-25 | Behringwerke Ag | Einsatz von vWF-enthaltenden Konzentraten als Kombinationstherapie bei Therapie mit Antithrombotika und Fibrinolytika |
| US5659017A (en) * | 1995-11-07 | 1997-08-19 | Alpha Therapeutic Corporation | Anion exchange process for the purification of Factor VIII |
| DE19616540A1 (de) * | 1995-11-10 | 1997-05-15 | Immuno Ag | Verwendung von von Willebrand-Faktor und pharmazeutische Zubereitung |
| US6005077A (en) * | 1995-11-10 | 1999-12-21 | Immuno Aktiengesellschaft | Use of von willebrand factor and pharmaceutical formulation |
| AT403764B (de) | 1996-03-15 | 1998-05-25 | Immuno Ag | Stabiler faktor viii/vwf-komplex |
| US6068838A (en) * | 1996-04-29 | 2000-05-30 | Baxter Aktiengesellschaft | Purified multimerase |
| AT404358B (de) | 1997-02-04 | 1998-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur chromatographischen reinigung bzw. fraktionierung von von willebrand-faktor aus einem vwf-hältigen ausgangsmaterial |
| AT405403B (de) | 1997-02-27 | 1999-08-25 | Immuno Ag | Reinigung von von willebrand-faktor durch kationenaustauscherchromatographie |
| AT405485B (de) * | 1997-05-28 | 1999-08-25 | Immuno Ag | Eine das vwf-propeptid enthaltende pharmazeutische präparation |
| PT2193809E (pt) | 1999-02-22 | 2015-08-24 | Baxter Int | Formulações de fator viii livres de albumina |
| EP1148063A1 (de) * | 2000-04-18 | 2001-10-24 | Octapharma AG | Haemostatisch aktives vWF enthaltendes Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| EP1593388A1 (en) | 2004-05-05 | 2005-11-09 | ZLB Behring GmbH | Therapeutic plasma protein-concentrates containing von willebrand factor as high molecular weight multimers |
| FR2874216B1 (fr) | 2004-08-16 | 2006-11-03 | Lab Francais Du Fractionnement | Procede de preparation d'un concentre de facteur von willebrand (fvw) par voie chromatographique et concentre de fvw susceptible d'etre ainsi obtenu |
| DE102004044429B4 (de) * | 2004-09-14 | 2009-04-30 | Biotest Ag | Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung enthaltend von Willebrand Faktor |
| DE102004044419B4 (de) | 2004-09-14 | 2010-04-15 | Biotest Ag | Verfahren zur Aufreinigung eines von Willebrand Faktors mittels Hydroxylapatit-Durchlaufchromatographie |
| ITLU20070007A1 (it) * | 2007-05-07 | 2008-11-08 | Kedrion Spa | Processo cromatografico per l'ottenimento di un complesso fviii/vwf con differenti rapporti tra le due proteine da utilizzare nella terapia della emofilia a e nella malattia di von willebrand. |
| AU2008261261B2 (en) | 2007-06-13 | 2013-06-27 | Csl Behring Gmbh | Use of VWF stabilized FVIII preparations and of VWF preparations without FVIII for extravascular administration in the therapy and prophylactic treatment of bleeding disorders |
| FR2920429B1 (fr) * | 2007-08-30 | 2012-10-05 | Lfb Biotechnologies | Procede de purification du facteur viii et du facteur von willebrand |
| US20100273206A1 (en) * | 2007-12-21 | 2010-10-28 | Manfred Rauh | Diagnostic in vitro method for assessing von willebrand disease and increased bleeding risk associated with von willebrand disease and acquired or congenital disorders of platelet function |
| EP2073015A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-24 | CSL Behring GmbH | Diagnostic in vitro method for assessing Von Willebrand Disease and bleeding risk associated with Von Willebrand Disease and acquired or congenital disorders of platelet function |
| CN103739712B (zh) | 2008-06-24 | 2016-10-05 | 德国杰特贝林生物制品有限公司 | 具有延长的体内半衰期的因子viii、冯·维勒布兰德因子或它们的复合物 |
| WO2010054238A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Baxter International Inc. | Factor viii formulations |
| IT1396528B1 (it) | 2009-01-19 | 2012-12-14 | Kedrion Spa | Nuovo processo di purificazione altamente selettivo di due proteine plasmatiche: von willebrand factor (vwf) e fibronectina (fn). |
| EP2467166A2 (en) | 2009-08-20 | 2012-06-27 | CSL Behring GmbH | Albumin fused coagulation factors for non-intravenous administration in the therapy and prophylactic treatment of bleeding disorders |
| SG191186A1 (en) | 2010-12-15 | 2013-07-31 | Baxter Int | Eluate collection using conductivity gradient |
| KR20140083036A (ko) | 2011-10-18 | 2014-07-03 | 체에스엘 베링 게엠베하 | 인자 ｖｉｉｉ의 생체이용률을 향상시키기 위한 황산화 글리코사미노글리칸의 용도 |
| ES2595160T3 (es) | 2011-10-18 | 2016-12-28 | Csl Behring Gmbh | Uso combinado de un glucosaminoglicano sulfatado y una hialuronidasa para mejorar la biodisponibilidad del Factor VIII |
| EP2814502B1 (en) | 2012-02-15 | 2017-09-13 | CSL Behring GmbH | Von willebrand factor variants having improved factor viii binding affinity |
| ES2657291T3 (es) | 2013-04-22 | 2018-03-02 | Csl Ltd. | Un complejo covalente de factor de von Willebrand y factor VIII asociado por un puente disulfuro |
| US10246485B2 (en) | 2013-11-08 | 2019-04-02 | Csl Limited | Method to concentrate von willebrand factor or complexes thereof |
| CA2953593C (en) | 2014-07-02 | 2023-09-26 | Csl Limited | Modified von willebrand factor |
| US10626164B2 (en) | 2014-07-25 | 2020-04-21 | Csl Limited | Purification of VWF |
| FR3034669B1 (fr) | 2015-04-07 | 2020-02-14 | Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies | Nouvelle utilisation du facteur von willebrand |
| US10809247B2 (en) * | 2015-10-15 | 2020-10-20 | Plasma Technologies, Llc | Methods for extracting proteins from blood plasma |
| DK3400238T3 (da) | 2016-01-07 | 2021-07-26 | CSL Behring Lengnau AG | Muteret von willebrand faktor |
| EP3400002B1 (en) | 2016-01-07 | 2022-02-02 | CSL Behring Lengnau AG | Mutated truncated von willebrand factor |
| CN105622747A (zh) * | 2016-02-04 | 2016-06-01 | 江西博雅生物制药股份有限公司 | 一种vWF活性保护液 |
| CN105622746A (zh) * | 2016-02-04 | 2016-06-01 | 江西博雅生物制药股份有限公司 | 一种从冷沉淀提取凝血因子ⅷ的废料中提取人血管性血友病因子的制备工艺 |
| CN105541997A (zh) * | 2016-02-04 | 2016-05-04 | 江西博雅生物制药股份有限公司 | 一种高纯度和高活性血管性血友病因子的制备工艺 |
| EP3488858A1 (en) | 2017-11-27 | 2019-05-29 | Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies | A von willebrand factor composition for use in treating a pathology mediated by angiogenesis |
| CN114249812B (zh) * | 2020-09-22 | 2023-09-15 | 四川远大蜀阳药业有限责任公司 | 一种降低vWF制品中IgM含量的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61166542A (ja) * | 1985-01-18 | 1986-07-28 | Hitachi Chem Co Ltd | 感光性組成物 |
| US4970300A (en) * | 1985-02-01 | 1990-11-13 | New York University | Modified factor VIII |
| US5006642A (en) * | 1987-06-29 | 1991-04-09 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Purification of von Willebrand Factor by affinity chromatography |
| FR2632309B1 (fr) * | 1988-06-07 | 1990-08-24 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de purification par voie chromatographique de proteines, notamment de facteur viii, et les produits obtenus |
-
1991
- 1991-03-08 FR FR9102804A patent/FR2673632A1/fr active Granted
-
1992
- 1992-02-19 AU AU11131/92A patent/AU645172B2/en not_active Expired
- 1992-02-24 IL IL10104392A patent/IL101043A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-02-24 NZ NZ241701A patent/NZ241701A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-26 SK SK568-92A patent/SK279533B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-02-26 ZA ZA921430A patent/ZA921430B/xx unknown
- 1992-02-26 CZ CS92568A patent/CZ283633B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-27 DE DE122009000034C patent/DE122009000034I2/de active Active
- 1992-02-27 DE DE69227055T patent/DE69227055T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-27 DK DK92400505T patent/DK0503991T3/da active
- 1992-02-27 ES ES92400505T patent/ES2121830T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-27 EP EP92400505A patent/EP0503991B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-03 JP JP08030592A patent/JP3435668B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-04 BE BE9200215A patent/BE1004178A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-03-05 NO NO920867A patent/NO301278B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-03-05 CA CA002062340A patent/CA2062340C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-06 FI FI920992A patent/FI106721B/fi active
- 1992-03-06 PL PL92293738A patent/PL168353B1/pl unknown
- 1992-03-06 HU HU9200767A patent/HU215098B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-03-06 IT ITTO920189A patent/IT1256692B/it active IP Right Grant
- 1992-03-06 RU SU925011041A patent/RU2088590C1/ru active
- 1992-03-06 BR BR929200770A patent/BR9200770A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-03-06 AT AT0043692A patent/AT407115B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-06 US US07/846,852 patent/US5408039A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-07 EG EG13192A patent/EG20300A/xx active
- 1992-04-18 SA SA92120446A patent/SA92120446B1/ar unknown
- 1992-12-30 LT LTIP266A patent/LT3175B/lt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-21 UA UA93002713A patent/UA27732C2/uk unknown
-
1994
- 1994-05-23 EE EE9400004A patent/EE03057B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-07 NL NL300394C patent/NL300394I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA92120446B1 (ar) | عملية صناعية لتحضير مركز عامل فون ويليبراند von willebrand factor (vwf) | |
| JP3701028B2 (ja) | 高純度フォンビルブラント因子の入手方法 | |
| US4341764A (en) | Method of preparing fibronectin and antihemophilic factor | |
| AU737986B2 (en) | Purification of von willebrand factor by cation exchange chromatography | |
| JPH01207239A (ja) | 高純度のヒト因子ｉｘ濃縮物および他の血漿蛋白質およびそれらの治療学的使用 | |
| AU2003244850B2 (en) | Processes for the preparation of fibrinogen | |
| JPS6160614A (ja) | 第８因子製剤およびその製造方法 | |
| JP2001517212A (ja) | カチオン交換クロマトグラフィーによる因子ＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の精製方法 | |
| SE452250B (sv) | Sett att framstella ett koncentrat av protrombinkomplex | |
| CA1211371A (en) | Method of producing an antithrombin iii-heparin concentrate or an antithrombin iii-heparinoid concentrate | |
| AU671586B2 (en) | Preparation of factor IX | |
| US6034222A (en) | Method for the separation of recombinant pro-factor IX from recombinant factor IX | |
| CA2749902C (en) | New process for highly selective purification of two plasma proteins: von willebrand factor (vwf) and fibronectin (fn) | |
| ES2555684T3 (es) | Preparación de un preparado de factor de von Willebrand usando hidroxilapatita | |
| CN114787185B (zh) | 一种凝血因子ⅷ中间品的冻存方法 | |
| Sibinga et al. | Heparin and factor VIII | |
| Finlayson | Therapeutic plasma fractions and plasma fractionation (prologue) | |
| de Lille | Burnouf-Radosevich et a1. | |
| LV10193B (en) | Highly clean and therapeutically usable standardized method for producing Willebrand factor concentrate for industrial production | |
| JPS59167519A (ja) | 不活化トロンビンゲルにより血漿タンパク質混合液からフイブリノ−ゲンを除去する方法 | |
| UA151581U (uk) | Спосіб одержання комплексного препарату фактора зсідання крові viii | |
| Vitthal et al. | IMPLEMENTATION OF PLASMA FRACTIONATION IN BIOLOGICAL MEDICINES PRODUCTION |