SA517381905B1 - مشتقات هيدروكسي ألكيل ببرازين كمنظمات مستقبل سي إكس سي آر 3 - Google Patents

مشتقات هيدروكسي ألكيل ببرازين كمنظمات مستقبل سي إكس سي آر 3 Download PDF

Info

Publication number
SA517381905B1
SA517381905B1 SA517381905A SA517381905A SA517381905B1 SA 517381905 B1 SA517381905 B1 SA 517381905B1 SA 517381905 A SA517381905 A SA 517381905A SA 517381905 A SA517381905 A SA 517381905A SA 517381905 B1 SA517381905 B1 SA 517381905B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
trifluoromethyl
thiazol
hydroxymethyl
ethyl
hydroxy
Prior art date
Application number
SA517381905A
Other languages
English (en)
Inventor
افا كاروف
امنويل مير
Original Assignee
ادورسيا فارماسوتيكالز ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ادورسيا فارماسوتيكالز ليمتد filed Critical ادورسيا فارماسوتيكالز ليمتد
Publication of SA517381905B1 publication Critical patent/SA517381905B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة (I) الصيغة (I) حيث تكون n، X، R1 وR2 تكون كما تم وصفها في الوصف؛ بأملاح مقبولة صيدلانيًا pharmaceutically acceptable salts منها، وباستخدام هذه المركبات بمثابة أدوية، على وجه الخصوص بمثابة منظمات modulators لمستقبل CXCR3.

Description

مشتقات هيدروكسي ألكيل ببرازين كمنظمات مستقبل سي إكس سي آر 3 ‎Hydroxyalkyl-piperazine Derivatives as CXCR3 Receptor Modulators‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات هيدروكسي ألكيل ببرازين ‎hydroxyalkyl-piperazine derivatives‏ جديدة لها الصيغة ‎oI)‏ واستخدامها بمثابة مواد صيدلانية. يتعلق الاختراع أيضاً جوانب ذات صلة تتضمن عمليات لتحضير المركبات؛ تركيبات صيدلانية ‎pharmaceutical compositions‏ تحتوي على واحد أو أكثر من المركبات التي لها الصيغة ‎oI)‏ وعلى ‎dag‏ الخصوص استخدامها بمثابة منظمات مستقبل ‎receptor modulators‏ سي إكس سي ‎.CXCR3 3 Ji‏ تشتمل مستقبلات كيموكين على مجموعة من مستقبلات مرتبطة بالبروتين- © منعاه:م-6 ‎(GPCRs)coupled receptors‏ التي ترتبط بمركبات كيموكين الترابطية الببتيدية ‎peptidic‏ ‎chemokine ligands‏ بألفة مرتفعة. تكمن الوظيفة السائدة لمستقبلات كيموكين في توجيه انتقال 0 الكربات البيضاء ‎leukocyte‏ إلى الأعضاء والأنسجة الليمفاوية تحت ظروف الراحة وكذلك أثناء الالتهاب؛ ولكن تم التعرف أيضاً على دور لمستقبلات كيموكين معينة على الخلايا غير المكونة للدم ‎non-hematopoietic cells‏ والخلايا الأولية ‎progenitors‏ لها. ‎da‏ مستقبل كيموكين ‎CXCR3 chemokine receptor‏ مستقبل مرتبط بالبروتين -6 مرتبط بالكيموكينات المسببة للالتهاب ‎inflammatory chemokines‏ سي إكس سي إل 9 ‎CXCLI‏ (التي 5 تسمى في البداية إم أى جي ‎(MIG‏ مونوكين ‎monokine‏ مستحث بالانترفيرون ‎interferon‏ =[ ‎¢([INE-[10]‏ سي إكس سي إل 10 ‎CXCL10‏ (101-010-10-10 بروتين قابل للحث 10 ‎«(inducible protein 0‏ و سي إكس سي إل 11 (1180؛ انترفيرون - ل خلية 1 ‎Call ALB‏ مادة كيميائية جاذبة ل ‎chemo-attractant‏ لا ‎«(inducible 1 cell‏ يتم أساساً التعبير عن ‎CXCR3‏ ‏على خلايا ليمفاوية ‎lymphocytes‏ من التوع المساعد ‎T‏ المنقط 1 1 ‎activated T helper type‏ 0 (101)؛ ‎(Sg‏ يوجد أيضاً على الخلايا القاتلة الطبيعية ‎natural killer cells‏ الخلايا الملتهمة 5©ع02©0018؛ ‎LIAL‏ التغضنية ‎dendritic cells‏ ومجموعة فرعية من الخلايا الليمفاوية 3. يتم التعبير عن المركبات الترابطية الثلاث 0083 أساساً في ظل ظروف التهابية؛ يكون التعبير في النسيج الصحي منخفض جداً. تتضمن الخلايا التي يمكن أن تعبر عن المركبات الترابطية
‎«CXCR3‏ على سبيل المثال بعد التعرض للسيتوكينات الالتهابية ‎Jie‏ إنترفيرون-) أو 7107-0 خلايا سدوية ‎stromal cells‏ متنوعة ‎(Jie‏ الخلايا البطانية ‎endothelial cells‏ الخلايا الليفية ‎LIAN «fibroblasts‏ الظهارية ‎cells‏ لمناعطازم»» الخلايا الكيراتينية ‎keratinocytes‏ ولكنها تتضمن أيضاً ‎LIA‏ المولدة للدم ‎hematopoietic cells‏ مثل الخلايا الملتهمة ‎macrophages‏ والخلايا الأحادية ‎monocytes‏ يشترك تفاعل ‎CXCR3‏ ومركباته الترابطية (يشار إليها من الآن فصاعداً بالمحور ‎SCXCR3)‏ توجيه ‎LIA‏ حاملة للمستقيل ‎receptor bearing cells‏ إلى ماقع محددة في الجسم؛ على ‎day‏ الخصوص إلى مواقع الالتهاب ‎inflammation‏ الاصابة المناعية ‎immune‏ ‎injury‏ وخلل المناعة ‎Lips immune dysfunction‏ أيضاً بتلف ‎cal)‏ حث موت الخلايا المبرمج ‎apoptosis‏ نمو الخلية ‎ccell growth‏ وركود_ الدم الوعائي ‎.angiostasis‏ يتم زيادة ‎CXCR3 0‏ ومركباته الترابطية بصورة متحكم بها والتعبير عنه بدرجة كبيرة في مواضع مرضية متنوعة تتضمن اضطرابات المناعة الذاتية ‎autoimmune disorders‏ الالتهاب» العدوى؛ رفض الزراعة ‎«transplant rejection‏ التليف ‎fibrosis‏ التنكس العصبي ‎neurodegeneration‏ والسرطان ‎.cancer‏ ‏يتوافق دور المحور ‎JCXCR3‏ اضطرابات المناعة الذاتية بواسطة عدة ملاحظات قبل الفحص 5 السريري وسريرية. تتضمن اضطرابات المناعة الذاتية التي يكشف فيها تحليل الأنسجة للآفات الالتهابية أو مستويات المصل الخاصة بالمرضى مستويات مرتفعة من المركبات الترابطية ‎CXCR3‏ أو زيادة أعداد ‎CXCR3 WIA‏ الموجبة التهاب المفاصل الروماتيزمي ‎rheumatoid‏ ‎¢(RA) arthritis‏ 483 حمامية جهازية ‎(SLE) systemic lupus erythematosus‏ التهاب الكلية الذثبي ‎clupus nephritis‏ التصلب المتعدد ‎¢«(MS) multiple sclerosis‏ مرض التهاب الأمعاء ‎¢IBD) inflammatory bowel disease 0‏ الذي يشتمل على داء كرون ‎Crohn’s disease‏ والتهاب القولون التقرحي ‎«(ulcerative colitis‏ وداء السكري من النوع الأول ‎type 1 diabetes mellitus‏ ‎Groom, J.
R. & Luster, A.
D.
Immunol Cell Biol 2011, 89, 207;Groom, J.
R. &Luster, )‏ ‎A.
D.
Exp Cell Res 2011, 317, 620; Lacotte, S., Brun, S., Muller, S. & Dumortier, H.‏ ‎(Ann NY Acad Sci 2009, 1173, 310‏ . عندما يكون التعبير عن ‎CXCR3‏ منخفض جداً في 5 النسيج صحي؛ تشير الدلائل المترابطة المذكورة أعلاه بقوة إلى دور ‎CXCR3‏ في أمراض المناعة الذاتية في الانسان.
تعزز نماذج المرض قبل السريرية التي أجريت باستخدام فئران ينقصها ‎CXCR3‏ وفتران ينقصها أحد مركبات ‎CXCR3‏ الترابطية أو باستخدام الأجسام المضادة ‎antibodies‏ التي تعيق وظيفة أي من 06083 أو أحد مركباته الترابطية ‎Wad‏ دور المحور 6083© في ‎ale‏ الأمراض المناعي. على سبيل المثال» اتضح أن الفتران التي ينقصها أي من ‎CXCR3‏ أمر مركب ترابطي 118800 ل ‎CXCR3 CXCLY 5‏ أمراض أقل في نموذج التهاب الكلية الذثبي ( ‎Menke, J. et al. J Am Soc‏ ‎(Nephrol 2008, 19, 7‏ في نموذج حيوان لصورة أخرى من التهاب الكلية ‎kidney‏ ‏ه00 التهاب المثانة ‎interstitial cystitis Al‏ اتضح أن ‎plac)‏ جسم مضاد ‎antibody‏ يعيق وظيفة 0110© يعمل على تقليل الأمراض في التهاب المثانة الذي يسببه سيكلوفوسفاميد ‎Sakthivel, 5. K. et al. J Immune ) cyclophosphamide-induced cystitis‏ ‎(Based Ther Vaccines 2008, 6, 6 10‏ بصورة مماثلة؛ ‎Gar‏ 0601.10 في مرض به أجسام مضادة أقل في نموذج جرذ لالتهاب المفاصل الروماتيزمي ( 1 .3 .1 ‎Mohan, K. & Tssekutz,‏ ‎«(Immunol 2007, 179, 8463‏ بصورة مماثلة؛ في نموذج فأري لمرض التهاب الأمعاء»؛ يمكن أن ‎ala‏ جسم مضاد لإعاقة نشاط ‎CXCL10‏ المرض في إعدادات علاجية ( ‎Singh, U. P. et al. J‏ ‎(Interferon Cytokine Res 2008, 28, 31‏ . علاوة على ‎eld‏ تقترح التجارب التي تم إجرائها باستخدام نسيج من فأر ينقصه ‎CXCR3‏ دور ‎CXCR3‏ في مرض بطني ‎celiac disease‏ اضطراب ‎AT‏ من نوع المناعة الذاتية ( ,135 ,2008 ‎Lammers, K. 11. et al. Gastroenterology‏ (194 ‏اضطراب رئوي‎ CXCR3 ‏تتضمن أمراض الالتهابات المرتبطة بالتعبير المرتفع عن محور‎ ‏الساركويد‎ casthma ‏الربى‎ «(COPD) chronic obstructive pulmonary disorder ‏انسدادي مزمن‎
Groom, ) myocarditis «all ‏والتهاب عضلة‎ atherosclerosis ‏التصلب العصيدي‎ csarcoidosis 0
J. R. & Luster, A. D. Immunol Cell Biol 2011, 89, 207; Groom, J. R. & Luster, A. D. ‎(Exp Cell Res 2011, 317, 620‏ . أظهرت إحدى الدراسات أن ‎CXCR3 WA‏ الموجبة تزداد في رئتي المدخنين مع مرض الانسداد الرئوي المزمن مقارنة بالأشخاص الأصحاء ووجود تفاعل مناعي للمركب الترابطي ‎CXCR3‏ يوجد ‎CXCLI10 25‏ في ظهارة القصبة الهوائية ‎bronchiolar epithelium‏ لمدخنين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن ولكن ليس في ظهارة القصبة الهوائية ‎Lund‏ مقارنة من خاضعين مدخنين
وغير مدخنين )1404 ,165 ,2002 ‎.(Saetta, 11. et al.
Am J Respir Crit Care Med‏ وتشير هذه النتائج إلى أن محور ‎CXCR3‏ يمكن أن يشترك في توظيف الخلايا المناعية الذي يحدث في الشعب الهوائية الطرفية للمدخنين الذي يعانون من مرض الانسداد الرثوي المزمن. عند الاتفاق مع هذه الملاحظات؛ كشفت دراسة قبل سريرية عن مرض الانسداد الرئوي المزمن عن توهين الالتهاب الرئوي الحاد ‎acute lung inflammation‏ الناتج عن دخان السجائر في ‎oh‏ ينقصها ‎CXCR3‏ ‎.(Nie, L. et al.
Respir Res 2008, 9, 82)‏ في إحدى دراسات التصلب العصيدي؛ وجد التعبير عن ‎CXCR3‏ على جميع الخلايا التائية داخل آفات تصلب الشرايين البشرية ‎atherosclerotic lesions‏ 0ق0ط. وجد أن كل المركبات الترابطية ل ‎CXCL3 CXCL9‏ رو ‎CXCL11 3 CXCL10‏ في خلايا العضلات ‎muscle cells‏ البطانية ‎endothelial 0‏ والملساء ‎smooth‏ المرتبطة بتلك الآفات؛ مما يوحي بأنها تشترك في توظيف واحتجاز ‎CXCR3 WA‏ الموجبة» على وجه الخصوص خلايا ‎T‏ ليمفاوية نشطة 1 ‎activated‏ ‎dymphocytes‏ تمت ملاحظتها داخل آفات الجدار الوعائي ‎vascular wall‏ أثناء تصلب الشرايين ‎-(Mach, F. et al.J Clin Invest 1999, 104, 1041)‏ تدعم الدراسات قبل السريرية كذلك دور ‎CXCR3‏ في تطور التصلب العصيدي. يؤدي الحذف 5 الجيني ل ‎CXCR3‏ في الفثران التي ينقصها ‎ApoE‏ إلى انخفاض كبير في تطور آفة تصلب الشرايين داخل ‎١‏ لأورطى البطني ‎Veillard, N.
R. et al.
Circulation 2005, ) abdominal aortas‏ 020 تم أيضا اقتراح دور محوري لمحور ‎CXCR3‏ في تفاعلات الرفض بعد زرع الأعضاء وسمية نخاع العظم ذات الصلة )620 ,317 ,2011 ‎.(Groom, J.
R. & Luster, A.
D.
Exp Cell Res‏ 0 بشكل مسبق؛ تُظهر الفئران التي ينقصها ‎CXCR3‏ مقاومة 5,08 لرفض الطعم ) ‎Hancock, W.
W.‏ ‎(et al.J Exp Med 2000, 192, 1515‏ . وترتبط تركيزات بلازما المركب الترابطي ‎Lid CXCR3 ligand plasma‏ بشكل إيجابي بأمراض الكبد ‎liver‏ المتنوعة؛ ‎Lay‏ في ذلك ‎cals‏ الكبد والتليف في البشر ) ‎Tacke, F., et al.
Liver Int‏ 840 ,31 ,2011( في مجال علم الأورام»؛ ورد اقتراح بأن إعاقة محور ‎CXCR3‏ تساعد في الحد من الانتشار النقيلي للخلايا السرطانية ‎cells‏ ©806. على سبيل ‎(Jal‏ يمكن أن يعمل إعطاء جزيء صغير من
مضاد مستقبل 2116487 ‎CXCR3‏ على الحد من انتشار الخلايا الورمية ‎tumor cells‏ إلى الرئتين ‎E. et al.
Int J Cancer 2009, 125, 2586) lungs‏ بتلاعة:). ورد دليل وظيفي عن دور ‎CXCR3‏ ‏في تنظيم الخلايا 13 في سرطان الدم الليمفاوي المزمن ‎(CLL) chronic lymphocytic leukemia‏ بواسطة ترينتين ومساعدية(115 ,104 ,1999 ‎.(Trentin, L. et al.
J Clin Invest‏ في الجهاز العصبي المركزي ‎ccentral nervous system‏ يمكن أن تتسم إعاقة محور ‎CXCR3‏
بأثار مفيدة والوقاية من التنكس العصبي «06070068©06:20000. تم توضيح زبادة التعبير عن ‎CXCLIO‏ في الجهاز العصبي المركزي في فقر الدم الموضعي ‎dschemia‏ مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ التصلب المتعدد؛ و التهاب الدماغ ‎encephalitis‏ الناتج عن فيروس نقص المناعة البشرية ‎human immunodeficiency virus‏ (1117). على سبيل المثال؛ أظهرت التجارب
0 خارج الكائن الحي أن الأنسجة المأخوذة من ‎oh‏ ينقصها أي من ‎CXCR3‏ أو ‎(CXCL10‏ ‏تضاءل موت الخلايا العصبية ‎neuronal cell death‏ بعد العلاج إن ‎al‏ دي ايه ‎NMDA‏ السام العصبي مقارنة بالأنسجة المأخوذة من فثران من النوع البري ) ‎van Weering, 11. R. et al.‏ ‎(Hippocampus 2011, 21, 0‏ في دراسة تسعى إلى تحديد جزيئات تشبه العقار والتي توفر حماية عصبية ضد التنكس العصبي الذي يسببه ‎shal)‏ اتش تي تي 1117 في نموذج لداء
5 هنتنجتون ‎cHuntington’s disease‏ تم تحديد اثنين من مضادات مستقبل ‎receptor antagonists‏ ‎(Reinhart, P.
H. et al.
Neurobiol Dis 2011, 43, 248.) CXCR3‏ تم الكشف ‎eo‏ مشتقات 4-ثيازوليل-بيبيريدين ‎4-Thiazolyl-piperidine‏ كمنظمات مستقبل ‎CXCR3‏ في الطلب الدولي رقم 064553/2007 والطلب الدولي رقم 070433/2007. تم الكشف عن مشتقات 1- (بيبيرازين-1-يل)-2-أريل غير متجانس-إيثانون ‎1-(Piperazin-1-‏
‎yl)-2-heteroaryl-ethanone 0‏ كمنظمات مستقبل ‎CXCR3‏ في ‎dbl‏ الدولي رقم 07 والطلب الدولي رقم 126811/2010؛ والطلب الدولي رقم 114332/2013؛ و الطلب الدولي رقم 011099/2015؛ و 145322/2015 5 ) ‎A.
Prokopowicz et al.,‏ ‎Optimization of a biaryl series of CXCR3 antagonists, 2440 ACS National Meeting,‏ ‎(Philadelphia, US, August 19-23, 2012‏ .
‏5 وجد الآن أن مشتقات هيدروكسي ألكيل ببرازين ‎hydroxyalkyl-piperazine‏ لها الصيغة ‎(I)‏ عبارة عن منظمات ‎CXCR3‏ قوية يمكن أن تكون مفيدة لعلاج الأمراض التي تتم بواسة أو تستمر من
خلال محور ‎«CXCR3‏ بما في ذلك اضطرابات المناعة الذاتية ‎Ao)‏ سبيل المثال التهاب المفاصل الروماتيزمي؛ التصلب المتعدد؛ مرض التهاب الأمعاء؛ ذئبة حمامية جهازية؛ التهاب الكلية الذئبي؛ التهاب المثانة الخلالي ‎cinterstitial cystitis‏ مرض بطني) اضطرابات الالتهابات (على سبيل ‎cpl Jd)‏ مرض الانسداد_الرئوي المزمن؛ التصلب العصيدي؛ التهاب عضلة القلب؛ الساركويد)؛ رفض الزرع؛ التليف (على سبيل المثال تليف الكبد ‎cirrhosis‏ «©1:7)؛ التنكس العصبي ‎neurodegeneration‏ والظروف تنطوي على موت الخلايا (على سبيل المثال مرض الزهايمر؛ مرض هنتينجتون)؛ والسرطان. الوصف العام للاختراع 1) في نموذج ‎(Jf‏ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة )1( ‎CFs‏ ‏= ‎N 5‏ بح لا ل 2ج ‎X N‏ ‎ew‏ ‎n‏ ‎A‏ ‏10 اج الصيغة () « تمثل العدد الصحيح 1 أو 2؛ تمثل ‎N‏ أر ‎«CH‏ ‏5 لج تمثل أريل غير متجانس ‎Cus heteroaryl‏ يكون الأريل غير المتجانس عبارة عن حلقة عطرية ‎aromatic ring‏ أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 5 إلى 10 ذرات تحتوي على 1 2 أو 3 ذرات غير متجانسة تُختار على حدة من الأكسجين ‎oxygen‏ النيتروجين ‎nitrogen‏ والكبريت ‎sulphur‏ (بشكل مفضل النيتروجين)» وحيث يكون الأريل غير المتجانس على حدة لا يوجد به استبدال أو به استبدال أحادي أو ثنائي؛ حيث تُختار مجموعات الاستبدال على حدة من المجموعة 0 التي تتكون من ‎SSI (Cra)‏ 1ولتدضمر©)؛ ‎(Cie)‏ سيكلى ألكيل ‎(Cis) 4(Cse)eycloalkyl‏ ألكوكسي ‎(Cra) «(Cradalkoxy‏ الكوكسي-(د©) ألكيل الونتفمين)-«صللوه)؛ ‎(Cia)‏
الكيل- كريوتيل ‎ ¢(Cro)alkyl-carbonyl‏ هيدروكسي-(ي) ألكيل ‎thydroxy-(Cra)alkyl‏
هالوجين ‎thalogen‏ (2-:©)فلورو ألكيل 11-1د2(0000)؛ ‎¢phenyl (sud‏ وأريل غير متجانس؛
حيث يكون ‎day ١‏ غير المتجانس عبارة عن حلقة عطرية أحادية الحلقة ‎monocyclic aromatic‏
‎ring‏ بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على 1 2 أو 3 ذرات غير متجانسة تُختار على حدة من الأكسجين؛ النيتروجين والكبريت (بشكل مفضل الأكسجين و النيتروجين)؛ وحيث يكون الأربل غير
‏المتجانس غير مستبدل على حدة أو به استبدال أحادي ب ‎(Cra)‏ ألكيل؛ و
‎R?‏ تمثل (مي) سيكلو ألكيل ¢ ‎(Cia)‏ ألكوكسي أو ‎(C12)‏ فلورو ألكيل؛
‏وبالأملاح (على ‎dag‏ الخصوص أملاح مقبولة صيدلانياً ‎(pharmaceutically acceptable salts‏
‏من هذه المركبات.
‏0 من المقرر أن تنطبق التعريفات المتوفرة في هذه الوثيقة بصورةٍ منتظمة على المركبات لها الصيغ ‎(Ts) 5 (Isa) <(Tra) »)0(‏ على النحو المحدد في أي من النماذج 1) إلى 24)» و مع مراعاة ما يقتضيه اختلاف الحال؛ خلال الوصف وعناصر الحماية ما لم توفر التعريفات الموضحة خلاف ذلك صراحةٌ تعريف أشمل أو أضيق. يتم جيداً إدراك أن التعريف أو التعريف المفضل لمصطلح يحدد ويمكن أن يستبدل المصطلح ذو الصلة على حدة عن (وفي توليفة مع) أي تعريف أو تعريف
‏5 مفضل لأي أو كل المصطلحات الأخرى على النحو المحدد في هذه الوثيقة. يمكن أن تحتوي المركبات التي لها الصيغة (1) على النحو المحدد في أي من النماذج 1) إلى 4 واحد أو أكثر من ‎She‏ فراغية ‎Land)‏ أو غير متناظرة؛ ‎Jie‏ واحدة أو أكثر من ذرات الكربون ‎carbon atoms‏ غير المتناظرة. يمكن أن توجد بالتالي المركبات التي لها الصيغة (1) في صورة خلائط من متجاسمات ‎stereoisomers‏ أو في صورة غنية تجاسمياً؛ بشكل مفضل في صورة
‏0 متجاسمات نقية. يمكن فصل خلائط من متجاسمات بطريقة معروفة لأحد المهرة في الفن. يتم إدراك المصطلح "غنية © على ‎dae‏ المثال عند استخدامه في سياق متشاكلات ‎enantiomers‏ في سياق الاختراع الحالي بأنه يشير على وجه الخصوص إلى أن المتشاكل ‎enantiomer‏ ذي الصلة يوجد بنسبة (مع مراعاة ما يقتضيه الحال: نقاء) تبلغ على الأقل 70:30 وبصورة ملحوظة تبلغ على الأقل 90:10 (مع مراعاة ما يقتضيه الحال: نقاء ‎aly‏ 170[ £90(
‏5 فيما يتعلق بالمتشاكل الآخر ذي الصلة. بشكل مفضل يشير المصطلح إلى المتشاكل ذي الصلة التقي بصورة أساسية. يتم إدراك أن المصطلح “ بصورة أساسية ”© على سبيل المثال عند
استخدامه في مصطلح ‎Jie‏ نقي بصورة أساسية " في سياق الاختراع الحالي يشير على ‎dag‏ ‏الخصوص إلى أن المتجاسم/ التركيبة/ المركب ذي الصلة وما إلى ذلك يتكون من مقدار يبلغ على الأقل 90 على ‎day‏ الخصوص يبلغ على الأقل 95 وبصورة ملحوظة يبلغ على الأقل 99 7 بالوزن من المتجاسم/ التركيبة/ المركب النقي ذي الصلة وما إلى ذلك.
يشير المصطلح " هالوجين ‎halogen‏ " إلى فلور ‎«fluorine‏ كلور عصتتملتاء؛ بروم ‎bromine‏ أو يود ‎odie‏ في ‎dls‏ أن ” الهالوجين " ‎Ble‏ عن مجموعة استبدال لمجموعة “ أريل غير متجانس ” تمثل ‎RI‏ يشير المصطلح “ هالوجين ” بشكل مفضل إلى فلور أو ‎oS‏ وبشكل مفضل أكثر فلور. يشير المصطلح ” ألكيل ‎alkyl‏ ¢ المستخدم بمفرده أو في توليفة؛ إلى سلسلة هيدروكريون مشبعة
‎saturated hydrocarbon chain 0‏ مشتقيمة أو متفرعة تحتوي على 1 إلى 4 ‎ahd‏ كريون. يشير المصطلح ‎(Coy)‏ ألكيل ‎(Coyalkyl‏ "(كل من ‎x‏ ولر ‎Ble‏ عن عدد صحيح)؛ إلى مجموعة ألكيل على النحو المحدد من قبل تحتوي على ‎x‏ إلى ‎y‏ ذرة كريون. على سبيل المثال تحتوي مجموعة ‎(Cr)‏ ألكيل على ما يتراوح من 1 إلى 4 ذرات كريون. تشتمل أمثلة مجموعة ‎(Crs)‏ ‏ألكيل على ميثيل ‎«(Me) methyl‏ إيقيل ‎n-cethyl‏ بروبيل ‎n-propyl‏ أيزو- بروبيل ‎iso-propyl‏
‏5 «بيوتيل ‎n-butyl‏ أيزو- بيوتيل ‎iso-butyl‏ »#-بيوتيل ‎sec.-butyl‏ و-بيوتيل 0001-.1:. تشتمل أمثلة مجموعة ‎(Crs)‏ ألكيل 1رلله(ى©) على ميثيل؛ ‎ned)‏ - بروبيل وأيزو- بروبيل. تشتمل أمثلة مجموعة ‎(Cro)‏ ألكيل على ميثيل وإيثيل. في حالة مجموعة "(ن,6) ألكيل " عبارة عن مجموعة استبدال لمجموعة “أريل غير متجانس ” تمثل ‎RI‏ يشير المصطلح ‎(Cry)‏ ألكيل ” إلى ميثيل؛ ‎ned‏ - بروبيل» أيزو- بروبيل» ٠-بيوتيلء‏ أيزو- بيوتيل» ‎srs‏ وا-بيوتيل
‏0 «وبشكل مفضل ‎Ji eine‏ أيزو- بروبيل وا-بيوتيل. في ‎Als‏ مجموعة ‎(Cry)‏ ألكيل " عبارة عن مجموعة استبدال لمجموعة “ أريل غير متجانس ” تكون هي بنفسها مجموعة استبدال لمجموعة “ أريل غير متجانس ” تمثل “!8"(أو في ‎Alla‏ "مجموعة ‎(Cry)‏ ألكيل " عبارة عن ‎de sana‏ استبدال لمجموعة “ أريل غير متجانس ” تمثل ‎(“RMA‏ يشير المصطلح ‎(Cry)‏ ألكيل ” إلى ميثيل» إيثيلء «- بروبيلء أيزو- بروبيل؛ ٠-بيوتيل؛‏ أيزو- ‎Oise diss «hiss‏
‏25 وبشكل مفضل ميثيل. في حالة ‎RIS‏ تمثل ‎(Cy)‏ ألكيل ” يشير المصطلح إلى ميثيل» إيثيل» -8 بروبيل؛ أيزو - ‎«dug‏ «-بيوتيل» أيزو- بيوتيل» 8-بيوتيل و+-بيوتيل؛ بشكل مفضل ‎eine‏ إيثيل؛
أيزو- بروبيل و+-بيوتيل؛ و بشكل مفضل أكثر ‎Ji) eine‏ وأيزو- بروييل. في ‎dlls‏ 1 تمثل ‎(Cry)‏ ألكيل ” يشير المصطلح إلى ميثيل» إيثيل» «- بروبيل» أيزو- بروبيل» ٠-بيوتيل؛‏ أيزو- ‎«Jism‏ »-بيوتيل و.-بيوتيل؛ بشكل مفضل ميثيل وإيثيل؛ و بشكل مفضل أكثر ميثيل. يشير المصطلح " ألكوكسي ‎alkoxy‏ © المستخدم بمفرده أو في توليفة؛ إلى مجموعة ألكيل--0 حيث توجد مجموعة ألكيل على النحو المحدد من قبل. يشير المصطلح ‎(Cr)‏ ألكوكسي ‎Cr‏ ‎alkoxy‏ "(كل من ‎x‏ ولر ‎Ble‏ عن عدد صحيح) إلى مجموعة ألكوكسي على النحو المحدد من قبل تحتوي على « إلى ‎y‏ ذرة كريون. على سبيل المثال تشير مجموعة ‎(Cra)‏ ألكوكسي ‎(Cr‏ ‏«مءللدل إلى مجموعة من الصيغة ‎(Cra)‏ ألكيل تم فيها توضيح المصطلح-" ‎(C14)O-‏ ألكيل " مسبقاً.تشتمل أمثلة مجموعة ‎(Cra)‏ ألكوكسي على ميثوكسي ‎methoxy‏ إيثوكسي ‎—n ethoxy‏ 0 برويوكسي ‎n-propoxy‏ أيزو- بروبوكسي («150-01000» ‎Tn‏ بيوتوكسي ‎«n-butoxy‏ أيزو- بيوتوكسي ‎¢iso-butoxy‏ 8- بيوتوكسي ‎sec-butoxy‏ و]- بيوتوكسي ‎.tert.-butoxy‏ تشتمل أمثلة مجموعة ‎(Cro)‏ ألكوكسي («60ل0:2(0) على ميثوكسي وإيثوكسي. في حالة مجموعة ‎(Cry)‏ ‏ألكوكسي " عبارة عن مجموعة استبدال لمجموعة “ أريل غير متجانس ” تمثل ‎CRM‏ يشير المصطلح ‎(Cry)‏ ألكوكسي ” إلى ميثوكسي؛ إيثوكسي؛ «- برويوكسي؛ أيزو- بروبوكسي؛ «- 5 بيوتوكسي؛ أيزو- بيوتوكسي؛ 8- بيوتوكسي و+- بيوتوكسي ويشكل مفضل ميثوكسي. في حالة ‎R?‏ ‏تمثل ‎(Cy)‏ ألكوكسي ” يشير المصطلح إلى ميثوكسي؛ إيثوكسي؛ 1 بروبوكسي؛ أيزو- بروبوكسي؛ «- بيوتوكسي» أيزو- بيوتوكسي؛ ‎7S‏ بيوتوكسي و+- بيوتوكسي ‎(Sng‏ مفضل إيثوكسي. يشير المصطلح “ هيدروكسي-(,©) ألكيل ‎hydroxy-(Craalkyl‏ ”© المستخدم بمفرده أو في 0 توليفة؛ إلى مجموعة ألكيل على النحو المحدد من قبل تحتوي على 1 إلى 4 ذرات كريون يتم فيها استبدال واحدة هيدروجين بهيدروكسي. تشتمل أمثلة المجموعات المذكورة على هيدروكسي- ميثيل ‎chydroxy-methyl‏ 1- هيدروكسي - إيثيل ‎¢I-hydroxy-ethyl‏ 2- هيدروكسي - إيثيل ‎2-hydroxy-‏ ‎ethyl‏ 1- هيدروكسي- بروب- 1- يل ال-1-70:0«7-0100-1» 2- هيدروكسي- بروب- 1- يل ‎ «2-hydroxy-prop-1-yl‏ 3 هيدروكسي - بروب- 1- يل ‎ 3-hydroxy-prop-1-yl‏ 1- 5 هيدروكسي- بروب- 2- يل ‎cl-hydroxy-prop-2-yl‏ 2- هيدروكسي- بروب- 2- يل -2 ‎chydroxy-prop-2-yl‏ 1- هيدروكسي- بيوت- 1- يل ‎cd-hydroxy-but-1-yl‏ 2- هيدروكسي-
بيوت- 1- يل ‎2-hydroxy-but-1-yl‏ 3- هيدروكسي- بيوت- 1- يل ‎3-hydroxy-but-1-yl‏ 4- هيدروكسي- بيوت- 1- يل ‎d-hydroxy-but-1-yl‏ 1- هيدروكسي- بيوت- 2- يل ‎I-hydroxy-‏ ‎cbut-2-yl‏ 2- هيدروكسي- بيوت- 2- يل ‎2-hydroxy-but-2-yl‏ 3- هيدروكسي- بيوت- 2- يل ‎3-hydroxy-but-2-yl‏ 4- هيدروكسي- بيوت- 2- يل ‎«d-hydroxy-but-2-yl‏ 1- هيدروكسي-2- ميثيل- بروب- 1- يل ‎cI-hydroxy-2-methyl-prop-1-yl‏ 2- هيدروكسي-2- ميثيل- بروب- 1- يل ‎2-hydroxy-2-methyl-prop-1-yl‏ 3- هيدروكسي-2- ميثيل- بروب- 1- يل ‎(3-hydroxy-2-methyl-prop-1-yl‏ و 2- هيدروكسي-1» 1- ‎gla‏ ميثيل- إيث- 1- يل ‎2-hydroxy-1,1-dimethyl-eth-1-yl‏ في حالة مجموعة “ هيدروكسي-(:©) ألكيل ” عبارة عن مجموعة استبدال لمجموعة “ أريل غير متجانس ” تمثل ‎SRN‏ في حالة ‎RAC‏ تمثل “ هيدروكسي ‎(Cra)‏ ألكيل 16 يشير المصطلح « هيدروكسي = ‎(Cra)‏ ألكيل ‎hydroxy-(Ci-4)alkyl‏ ‏” إلى هيدروكسي- ميثيل؛ 1- هيدروكسي- إيثيل؛ 2- هيدروكسي- إيثيل» 1- هيدروكسي- بروب- 1- يل؛ 2- هيدروكسي- بروب- 1- ‎adh‏ 3- هيدروكسي- بروب- 1- يل؛ 1- هيدروكسي- بروب- 2- يل؛ 2- هيدروكسي- بروب- 2- يل» 1- هيدروكسي- بيوت- 1- يل؛ 2 هيدروكسي- بيوت- 1- ‎os‏ 3- هيدروكسي- بيوت- 1- ‎os‏ 4- هيدروكسي- بيوت- 1- 5 .يل 1- هيدروكسي- بيوت- 2- يل» 2 هيدروكسي- بيوت- 2- يل» 3- هيدروكسي- بيوت- 2- يل؛ 4- هيدروكسي- بيوت- 2- يل؛ 1- هيدروكسي-2- ميثيل- بروب- 1- يل؛ 2- هيدروكسي-2- ميثيل- بروب- 1- يله 3- هيدروكسي-2- ميثيل- بروب- 1- يله و 2 هيدروكسي-1 1- داي ميثيل- إيث- 1- يل. يفضل هيدروكسي- ميثيل و1- هيدروكسي-
‎Ji‏ ويفضل أكثر 1- هيدروكسي- إيثيل. ‎pio 0‏ المصطلح "(..) ألكوكسي-(©) ألكيل ‎(Cxaya)alkoxy-(Cxy)alkyl‏ "(كل من ‎xa x‏ لاودلا ‎Ble‏ عن عدد صحيح) إلى مجموعة ألكيل على النحو المحدد من قبل تحتوي على ‎Sx‏ ‏لو ذرة ‎Cus (eS‏ تم استبدال ذرة هيدروجين ‎hydrogen atom‏ واحدة ب ‎(Cxaya)‏ ألكوكسي ‎(Cxa-‏ ‏لص اللر على النحو المحدد من قبل تحتوي على ‎xa‏ إلى ‎ya‏ ذرة كربون. على سبيل المثال تشير مجموعة ‎(Croalkoxy-(Cradalkyl JS (Cra) = Soll (Cra)‏ إلى مجموعة ‎(Cra)‏ ألكيل على النحو المحدد من قبل تحتوي على 1 أو 2 ذرة كربون حيث تم استبدال 53 هيدروجين واحدة ب ‎(Cr)‏ ألكوكسي على النحو المحدد من قبل تحتوي على 1 أو 532 كربون. تشتمل أمثلة
مجموعة ‎(Cra) Ss (C12)‏ ألكيل على ميثوكسي - ‎cmethoxy-methyl Jie‏ 1- ميثوكسي- إيثيل ‎¢l-methoxy-ethyl‏ 2- ميثوكسي - إيثيل ‎2-methoxy-ethyl‏ إيثوكسي - ميثيل ‎ethoxy-‏ ‎¢methyl‏ 1- إيثوكسي- إيثيل ‎1-ethoxy-ethyl‏ و2- إيثوكسي - إيثيل ‎.2-ethoxy-ethyl‏ في ‎Als‏ ‏مجموعة ‎(Cra) Ss (Cia)‏ ألكيل " عبارة عن مجموعة استبدال لمجموعة “ ‎dul‏ غير متجانس ” تمثل ‎J) RM‏ في حالة ‎“RI‏ تمثل ‎(Cra)‏ ألكوكسي-(ه,©) ألكيل ")؛ يشير المصطلح ‎(Cra) SS (Cra)‏ ألكيل ” إلى ميثوكسي- ميثيل؛ 1- ميثوكسي- إيثيل» 2- ميثوكسي- إيثيل؛ إيثوكسي- ميثيل؛ 1- إيثوكسي- إيثيل 25 إيثوكسي- إيثيل وبشكل مفضل ميثوكسي- ميثيل. يشير المصطلح " فلورو ألكيل ‎fluoroalkyl‏ "إلى مجموعة ألكيل على النحو المحدد من قبل 0 تحتوي على 1 أو 32 ‎pS‏ تم فيها استبدال واحدة أو أكثر من (وبشكل ممكن ‎(US‏ ذرات الهيدروجين بفلور. يشير المصطلح ‎(Cry)‏ فلورو ألكيل اولله000:0(ى) ‎JS)"‏ من ‎x‏ ور ‎Ble‏ ‏عن عدد صحيح) إلى مجموعة فلورو ألكيل على النحو المحدد من قبل تحتوي على ‎x‏ إلى ‎y‏ 5 كربون. على سبيل المثال تحتوي مجموعة ‎(Cra)‏ فلورو ألكيل على 1 أو 2 ذرة كرون تم فيها استبدال 1 إلى 5 ذرات هيدروجين بالفلور. تتضمن أمثلة توضيحية لمجموعات ‎(Cia)‏ فلورو ألكيل ‎(Cro)fluoroalkyl 5‏ على فلورو ميثيل ‎fluoromethyl‏ داي فلورو ميثيل ‎«difluoromethyl‏ تراي فلورو ميثيل ‎«trifluoromethyl‏ 1- فلورو إيثيل ‎gla -1 «1 ¢l-fluoroethyl‏ فلورو إيثيل -1,1 ‎cdifluoroethyl‏ 2- فلورو ‎2-fluoroethyl Ji}‏ » 2« 2- داي فلورو ‎¢2,2-difluoroethyl Ji}‏ و 2< 2 2 تراي فلورو إيثيل ‎B.2.2,2-trifluoroethyl‏ حالة مجموعة ‎(Coy)‏ فلورو ألكيل " عبارة عن مجموعة استبدال لمجموعة “ أريل غير متجانس ” تمثل ‎BGR‏ حالة ‎“RIA‏ تمثل ‎(Cy) 0‏ فلورو ألكيل ")؛ يشير المصطلح ‎(Coy)‏ فلورو ألكيل بشكل مفضل إلى فلورو ميثيل؛ داي فلورو ميثيل؛ تراي فلورو ميثيل؛ 1- فلورو إيثيل؛ 1؛ 1- داي فلورو ‎Jil‏ 2- فلورو إيثيل؛ 2. 2- داي فلورو إيثيل» و 2 2 2- تراي فلورو إيثيل وبشكل مفضل أكثر داي فلورو ميثيل وتراي فلورو ميثيل. في ‎R? Alls‏ تمثل ‎(Cry)‏ فلورو ألكيل " يشير المصطلح بشكل مفضل إلى فلورو ميثيل؛ داي فلورو ميثيل؛ تراي فلورو ميثيل؛ 1- فلورو إيثيل؛ 1؛ 1- داي فلورو إيثيل؛ 2- 5 فورو ‎(Ji)‏ 2 2- داي فلورو إيثيل» و 2 2 2- تراي فلورو إيثيل وبشكل مفضل أكثر تراي فلورو ميثيل.
يشير المصطلح ‎(Cry)‏ ألكيل - كريوتيل ‎x and y each)” (Cxy)alkyl-carbonyl‏ عبارة عن عدد صحيح) إلى مجموعة ألكيل على النحو المحدد من قبل تحتوي على « إلى ‎y‏ ذرة كربون يتم ‎eh‏ ‏بباقي الجزيء عبر مجموعة كريونيل. على سبيل المثال تحتوي مجموعة ‎(Cra)‏ ألكيل- كربونيل ‎(Croalkyl-carbonyl‏ في شق الألكيل على 1 أو 2 ذرة كربون ‎aby‏ ربطها بباقي الجزيء عبر مجموعة كربونيل. تشتمل أمثلة مجموعات ‎(Cro)‏ ألكيل- كربونيل ” على ميثيل- كربونيل ‎methyl-carbonyl‏ وإيثيل - كريونيل ‎-ethyl-carbonyl‏ في حالة مجموعة ‎(Cro)‏ ألكيل- كربونيل ” عبارة عن مجموعة استبدال لمجموعة “ أريل غير متجانس ” تمثل ‎YR‏ في حالة ‎RIA‏ ‏تمثل ‎(Co)‏ ألكيل- كربونيل ")؛ يشير المصطلح ‎(Cra)‏ ألكيل- كربونيل ” إلى ميثيل- كريونيل
وإيثيل- كريونيل وبشكل مفضل ميثيل- كريونيل (أسيتيل) ‎.methyl-carbonyl (acetyl)‏
0 يشير المصطلح " سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ المستخدم بمفرده أو في توليفة؛ إلى حلقة كريوسيكليك مشبعة ‎saturated carbocyclic ring‏ تحتوي على 3 إلى 6 ذرة كريون. يشير المصطلح ‎(Cy)‏ سيكلو ألكيل اوللمماعوء(©) "(كل ‎Ble yy x‏ عن عدد صحيح)؛ إلى مجموعة سيكلو ألكيل على النحو المحدد من قبل تحتوي على « إلى ‎y‏ 55 كريون. على سبيل المثال تحتوي مجموعة ‎(Ca)‏ سيكلو ألكيل ‎(Cageycloalkyl‏ على ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات
5 كربون. تشتمل أمثلة مجموعة ‎(Cag)‏ سيكلو ألكيل على سيكلو بروبيل 1ا100:00©ر» سيكلو بيوتيل ‎ccyclobutyl‏ سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ وسيكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ في ‎Alla‏ مجموعة ‎(Ci)‏ ‏سيكلو ألكيل " عبارة عن مجموعة استبدال لمجموعة “ أريل غير متجانس ” تمثل ‎GRY‏ ‏حالة ‎RIN‏ تمثل ‎(Cag)‏ سيكلو ألكيل ")؛ يشير المصطلح ‎(Ca)‏ سيكلو ألكيل ” إلى سيكلو بروييل؛ سيكلو بيوتيل؛ سيكلو بنتيل وسيكلو هكسيل؛ بشكل مفضل سيكلو بروييل وسيكلو بيوتيل
0 وشكل مفضل أكثر سيكلو بروييل. في حالة “82“ ‎(Cag) Jia‏ سيكلو ألكيل " يشير المصطلح إلى سيكلو بروبيل» سيكلو بيوتيل» سيكلو بنتيل وسيكلو هكسيل وبشكل مفضل سيكلو بروبيل. يشير المصطلح “ أريل غير متجانس ” المستخدم بمفرده أو في توليفة؛ إلى مجموعة ‎dol‏ غير متجانس- على النحو المحدد على وجه التحديد يمكن ألا تشتمل هذه المجموعة على استبدال أو بها استبدال على النحو المحدد على ‎dag‏ التحديد. أمثلة مجموعات “ أريل غير متجانس؛ ‎Cus‏
5 يكون الأريل غير المتجانس عبارة عن حلقة ‎jhe‏ أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 5 إلى 10 ذرات تحتوي على 1؛ 2 أو 3 ذرات غير متجانسة تُختار على حدة من الأكسجين؛ النيتروجين
والكبريت ” عبارة عن فيورائيل ‎cfuranyl‏ أوكسازوليل الرامعة«ه» أيزوكسازوليل ‎disoxazolyl‏ ‏أوكساديازوليل ‎coxadiazolyl‏ ثيو ‎cthiazolyl Jig) Wi cthiophenyl Jud‏ أيزو ثيا زوليل ‎Wi cisothiazolyl‏ ديازوليل ‎cthiadiazolyl‏ بيروليل ‎cpyrrolyl‏ إيميدازوليل ‎dimidazolyl‏ بيرازوليل ‎epyrazolyl‏ تريازوليل ‎etriazolyl‏ بيربدينيل ‎epyridiny]l‏ بيريميدينيل ‎epyrimidinyl‏ بيربدازينيل ‎epyrazinyl Jisdha cpyridazingl 5‏ تربازينيل ‎ctriazinyl‏ إندوليل ‎cindolyl‏ أيزو إندوليل ‎cisoindolyl‏ ينزو فيورائيل ‎<benzofuranyl‏ أيزو بنزو فيورائيل ‎cisobenzofuranyl‏ بنزو ثيو فينيل ‎<benzothiophenyl‏ إندازوليل ‎cindazolyl‏ بنز إيميدازوليل ‎cbenzimidazolyl‏ 34 أوكسازوليل 0*1 بنز أيزو كسازوليل ‎<benzisoxazolyl‏ بنزو ‎Wi‏ زوليل 022002011 بنزو أيزو ثيا زوليل ‎cbenzoisothiazolyl‏ بنزو تريازوليل ‎cbenzotriazolyl‏ بنزوكساديازوليل 0 ل[لنامتقتفة»6020»؛ بنزو ثيا ديازوليل ‎cbenzothiadiazolyl‏ كوبنولينيل ‎«quinolinyl‏ أيزو كوبنولينيل ‎cisoquinolinyl‏ نافتريديتيل ‎enaphthyridinyl‏ سينولينيل ‎ccinnolinyl‏ كوبينازولينيل تيصتاه2مصتتو» كوبنوكسالينيل ‎ cquinoxalingl‏ فثالازينيل [ترصنحدله10م» بيرولو بيريدينيل 0111010017110 بيرازولو بيريدينيل ‎«pyrazolopyridinyl‏ وإيميدازوبيريدينيل ‎.imidazopyridinyl‏ في حالة مجموعة ‎bl‏ غير متجانس لها تعريف أكثر ‎dans‏ يمكن تفسير قائمة الأمثلة من القائمة المذكورة مسبقاً بمراعاة القيود ذات الصلة. على سبيل المثال؛ تشتمل أمثلة مجموعة “ ‎dl‏ غير متجانس» حيث يكون الأريل غير المتجانس عبارة عن حلقة عطرية أحادية الحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على 1؛ 2 أو 3 ذرات غير متجانسة تُختار على حدة من الأكسجين» النيتروجين والكبريت ”على فيورانيل» أوكسازوليل» أيزوكسازوليل؛ أوكساديازوليل؛ ثيو فينيل» ثيا زوليل» أيزو ثيا زوليل» ثيا ديازوليل» بيروليل» إيميدازوليل» بيرازوليل» تريازوليل؛ 0 بيربدينيل» بيريميدينيل» بيريدازينيل» بيرازبنيل» و تريازينيل. تشتمل أمثلة مجموعات “ أريل غير متجانس- ” تمثل ‎“RM‏ على بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ (بصورة ملحوظة بيرازول-1- يل ‎pyrazol-1-‏
Je) of ‏تريازوليل (بصورة ملحوظة ]1< 2 4[ تريازول-1- يل 8201-1-1ة1,2,4[0]‎ «(yl ‏بنزإيميدازوليل (بصورة ملحوظة بنزيميدازول-1- يل‎ «(indol- yl ‏(بصورة ملحوظة إندول-1- يل‎ ‏(بصورة ملحوظة‎ imidazo[4,5-blpyridinyl ‏بيريدينيل‎ [-bS »4[ ‏وإيميدازو‎ (benzimidazol-1-yl 5 إيميدازو ]4 5ط] بيريدين-3- يل0-3-1تعةتم[10110220]4,5-5 ) ويفضل على الأكثر ‎A]‏ 2؛ 4[ تريازول-1- يل ‎¢[1,2,4]triazol-1-yl‏ يمكن أن تكون مجموعة الأريل غير المتجانس ليس بها
استبدال أو بها استبدال على النحو المحدد على وجه التحديد؛ تشتمل أمثلة مفضلة “لمجموعات
أريل غير متجانس ليس بها استبدال أو بها استبدال- ” تمثل ‎“RM‏ على 3- ميثيل- بيرازول-1-
يل ‎3-methyl-pyrazol-1-yl‏ 3- ميثيل-[1» 2 4[ تريازول-1- يل ‎3-methyl-[1,2,4]triazol-1-‏
2 ‏إيثيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل ا8201-1-9ة1,2,4[0]-3-0091» 3- أيزو بروبيل-[1؛‎ -3 «yl
4] تربازول-1- يل ‎3-isopropyl-[1.2.4]triazol-1-yl‏ 3- ١-بيوتيل-[1»‏ 2 4] تريازول-1- يل ‎3-tert.-butyl-[1,2.4]triazol-1-yl‏ 3- سيكلو برويبيل-[1 2 4] تريازول-1- يل -3 ‎cyclopropyl-[1.2.4]triazol-1-yl‏ 3- سيكلو بيوتيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل ‎3-cyclobutyl-‏ ‎([1,2,4]triazol-1-yl‏ 3- ميثوكسي ميثيل-[1» 2 4[ تربازول-1- يل ‎3-methoxymethyl-‏ ‎([1,2.4]triazol-1-yl‏ 3- أسبتيل-[1؛ 2 4[ تريازول-1- يل ‎«3-acetyl-[1.2.4]triazol-1-yl‏ 3-
0 (1- هيدروكسي - إيثيل)-[1؛ 2 4[ تريازول-1- يل ‎¢3-(1-hydroxy-ethyl)-[1,2,4]triazol-1-yl‏ ‏3- داي فلورو ميثيل-[1؛ 2 4[ تريازول-1- يل ‎¢3-difluoromethyl-[1,2,4]triazol-1-yl‏ 3-
تراي فلورو ميثيل-[1 2 4] تريازول-1- يل ‎ 3-trifluoromethyl-[1,2,4]triazol-1-yl‏ 3- فينيل-[1 2 4[ تريازول-1- يل ‎3-phenyl-[1,2.4]triazol-1-yl‏ « 3-)5- ميثيل-[1ء 2 4[ أوكساديازول-3- يل)-1[1» 2 4] تريازول-1- .يل ‎3-(5-methyl-[1,24]oxadiazol-3-y)-‏
5 ال-1-اهعقت1,2,4[0]» 3(بيريدين-2- يل)[1ء 2 4] تريازول-1- يل ‎3-(pyridin-2-yl)-‏ ‎¢[1.2.4]triazol-1-yl‏ 5- ميقيل-[1» 2 4[ تريازول-1- يل ‎«5-methyl-[1,2.4]triazol-1-yl‏ 5- إيثيل-[1» 2 4[ تريازول-1- يل ‎5-ethyl-[1,2.4]triazol-1-yl‏ 3 5- داي ‎d]-diw‏ 2 4[ تريازول-1- يل ‎3,5-dimethyl-[1,2,4]triazol-1-yl‏ 3- إيثيل-5- ميثيل-[1» 2 4[ تربازول-
1- يل ‎3-ethyl-5-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl‏ 5- إيثيل-3- ميثيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل
‎¢5-ethyl-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl 0‏ 5- ميثوكسي - إندول-1- يل ‎5-methoxy-indol-1-yl‏ ¢ 5- فلورو- إندول-1- يل الا-5-000:0-10801-1» بنزيميدازول-1- يل ‎benzimidazol-1-yl‏ ‏وإيميدازو ]4 55] بيريدين -3- يل ‎.imidazo[4,5-blpyridin-3-yl‏ تشتمل أمثلة أخرى على 3- إيثيل- بيرازول-1- .يل ‎3-ethylpyrazol-1-yl‏ و3- سيكلو بروبيل- بيرازول-1- يل -3 ‎(aids .cyclopropyl-pyrazol-1-yl‏ أمثلة مفضلة “ لمجموعات ‎Jol‏ غير متجانس- ” عبارة عن
‏5 مجموعة استبدال لمجموعة أريل غير متجانس تمثل ‎SRI‏ لمجموعة © أريل غير متجانس- ” تمثل ‎(RM‏ على أوكساديازوليل (بصورة ملحوظة [1 62 4] أوكساديازول-3- يل
‎([1,2,4]oxadiazol-3-yl‏ وبيربدينيل (بصورة ملحوظة بيربدين-2- يل ‎¢(pyridin-2-yl‏ يمكن ألا تكون مجموعة الأريل غير المتجانس ليس بها استبدال أو بها استبدال على النحو المحدد على وجه التحديد؛ تشتمل أمثلة مفضلة “ لمجموعات أريل غير متجانس بها استبدال أو بها استبدال ” ‎Ble‏ عن مجموعة استبدال لمجموعة أريل غير متجانس تمثل ‎GRY‏ “مجموعات أريل غير متجانس - ليس بها استبدال أو بها استبدال” تمثل ‎(RA‏ على 5- ‎dl-diw‏ 2 4] أوكساديازول-3- يل و بيربدين-2- يل. 2( يتعلق نموذج آخر من الاختراع بمركبات لها الصيغة )1( وفقاً للنموذج 1)؛ حيث « تمثل العدد الصحيح 1 أو 2؛ ‎X‏ تمثل 17؛ 0 ل تمثل أريل غير متجانس؛ حيث يكون الأريل غير المتجانس ‎ple‏ عن حلقة عطرية أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 5 إلى 10 ذرات تحتوي على 1؛ 2 أو 3 ذرات نيتروجين؛ وحيث أن أريل غير متجانس على حدة لا يوجد به استبدال أو به استبدال أحادي أو ثنائي؛ حيث ‎Dad‏ ‏مجموعات الاستبدال على حدة من المجموعة التي تتكون من ‎(Cra)‏ ألكيل؛ ‎(Cae)‏ سيكلو ألكيل؛ (م©) ألكوكسي؛ ‎(C12) = S58 (Cra)‏ ألكيل؛ ‎(Cra)‏ ألكيل- كريوثيل ‎{(C1)alkyl-carbonyl‏ ‏5 هيدروكسي-( :ع) ألكيل ‎thydroxy-(Craalkyl‏ هالوجين؛ و ‎(Cra)‏ فلورو ألكيل؛ و ‎R?‏ تمثل ‎(Cap)‏ سيكلو ألكيل ‎(Cia) ٠‏ ألكوكسي أو ‎(C12)‏ 908% ألكيل؛ وبالأملاح (على وجه الخصوص أملاح مقبولة صيدلانياً) من هذه مركبات. 3( يتعلق نموذج آخر من الاختراع بمركبات لها الصيغة )1( وفقاً للنموذج 1)؛ حيث « تمثل العدد الصحيح 1 أو 2؛ ‎X20‏ تمثل ‎IN‏ ‎RY‏ تمثل مجموعة أريل غير متجانس أحادية الحلقة بها 5 ذرات تحتوي على 2 أو 3 ذرات نيتروجين به استبدال أحادي أو ثنائي على حدة؛ ‎Cua‏ تُختار مجموعات الاستبدال على حدة من المجموعة التي تتكون من ‎(Cs) «JI (Cra)‏ سيكلو ألكيل؛ ‎(C12)‏ ألكوكسي-(د.:©) ألكيل هيدروكسي- ‎(Crag)‏ ألكيل 5 ‎(C12)‏ فلورو ألكيل؛ أو حلقة عطرية ثنائية الحلقة بها 9 ذرات تحتوي 5 على 1» 2 أو 3 ذرات نيتروجين ‎nitrogen atoms‏ ليس بها استبدال أو استبدال أحادي ب ‎(Cia)‏ ‏ألكوكسي أو هالوجين؛ و
‎R?‏ تمثل (مرح) سيكلو ‎(Cra) «JS‏ ألكوكسي أو تراي فلورو ميثيل ‎¢trifluoromethyl‏ ‏وبالأملاح ‎ang lo)‏ الخصوص أملاح مقبولة صيدلانياً) لهذه المركبات. 4( يتعلق نموذج ‎HAT‏ من الاختراع بمركبات لها الصيغة )1( وفقاً لأي من النماذج 1) إلى 3)؛ « تمثل العدد الصحيح 1؛ وبالأملاح ‎ang lo)‏ الخصوص أملاح مقبولة صيدلانياً) لهذه المركبات. 5) يتعلق نموذج آخر من الاختراع بمركبات لها الصيغة )1( وفقاً لأي من النماذج 1) إلى 3)؛ ‎n‏ تمثل العدد الصحيح 2 0 والأملاح (على ‎ang‏ الخصوص أملاح مقبولة صيدلانياً) لهذه المركبات. 6( يتعلق نموذج آخر من الاختراع بمركبات لها الصيغة )1( وفقاً لأي من النماذج 1) إلى 5)؛ ل تمثل مجموعة أريل غير متجانس أحادية الحلقة بها 5 ذرات تحتوي على 2 أو 3 ذرات نيتروجين بها استبدال أحادي أو ثنائي على حدة؛ ‎Cua‏ تُختار مجموعات الاستبدال على حدة من 5 المجموعة التي تتكون من ‎(Crs)‏ ألكيل؛ ‎(Cag)‏ سيكلو ألكيل 5 ‎(Cra)‏ فلورو ألكيل؛ وبالأملاح ‎ang lo)‏ الخصوص أملاح مقبولة صيدلانياً) لهذه المركبات. 7) يتعلق نموذج آخر من الاختراع بمركبات لها الصيغة )1( وفقاً لأي من النماذج 1) إلى 6)؛ ‎R?‏ تمثل تراي فلورو ميثيل ‎trifluoromethyl‏ ‏0 والأملاح (على ‎ang‏ الخصوص أملاح مقبولة صيدلانياً) لهذه المركبات. 8( يتعلق نموذج ‎AT‏ من الاختراع بمركبات لها الصيغة )1( وفقاً للنموذج 1) التي تكون أيضاً عبارة عن مركبات لها الصيغة ‎(Ira)‏
‎CF,‏ ‏- ‎N‏ حم“ ‎Sw‏ ‎n‏ ‎be‏ ‎Re N N‏ 4 ‎RIA‏ ‏الصيغة ‎(Tra)‏ ‏« تمثل العدد الصحيح 1 أو 2 ‎Ba 8*5‏ هيدروجين» ‎(Co) (Cr)‏ سيكلو ألكيلء ‎(C1) (Cua) oS (Cia)‏ ألكيل- كريونيل» هيدروكسي-(م,©) ألكيل» ‎(Cra)‏ فلورو ألكيل؛ فينيل أو أريل غير متجانس؛ حيث يكون الأريل غير المتجانس عبارة عن حلقة عطرية أحادية الحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على 1 2 أو 3 ذرات غير متجانسة تُختار على حدة من الأكسجين؛ النيتروجين والكبريت (بشكل مفضل الأكسجين و النيتروجين)؛ ‎Gung‏ يكون الأريل غير المتجانس غير مستبدل على حدة أو به 0 استبدال أحادي ب ‎(Cra)‏ ألكيل؛ ‎RIP‏ تمثل هيدروجين أو ‎(Cra)‏ ألكيل؛ و ‎R?‏ تمثل (مرح) سيكلو ‎(Cra) «JS‏ ألكوكسي أو ‎(Cra)‏ فلورو ألكيل؛ وبالأملاح ‎ang lo)‏ الخصوص أملاح مقبولة صيدلانياً) لهذه المركبات. 9( يتعلق نموذج ‎AT‏ من الاختراع بمركبات لها الصيغة ‎(Ira)‏ وفقاً للنموذج 8)؛ حيث »> تمثل العدد الصحيح 1 أو 2؛ ‎RIA‏ تمثل ‎(Cra)‏ ألكيل؛ (ميع) سيكلو ألكيل» ‎(Cra)‏ ألكوكسي-(.©) ألكيل» ‎(Cra)‏ ألكيل- كربونيل» هيدروكسي-(ر©) ألكيل أو ‎(Cra)‏ فلورو ألكيل؛ 5 ‎RIP‏ تمثل هيدروجين ‎(Cra) sh‏ ألكيل؛ أو ‎RIA‏ تمثل هيدروجين 5 ‎RIB‏ تمثل ‎(Cre)‏ ألكيل؛
و ‎R‏ تمثل ‎(Ca)‏ سيكلو ‎(Cra) «SY‏ ألكوكسي أو ‎(Cra)‏ فلورو ألكيل؛ وبالأملاح (على وجه الخصوص أملاح مقبولة صيدلانياً) لهذه المركبات. 10( يتعلق نموذج ‎AT‏ من الاختراع بمركبات لها الصيغة ‎(Ira)‏ وفقاً للنموذج 8)؛ حيث »« تمثل العدد الصحيح 1 أو 2؛ خلج تمثل ‎(Cru)‏ ألكيل أو ‎(Cag)‏ سيكلو ألكيل؛ ‎Jia RIP‏ هيدروجين أو ‎(Cra)‏ ألكيل؛ و 2 تمثل سيكلو بروبيل ‎cyclopropyl‏ إيثوكسي ‎ethoxy‏ أو تراي فلورو ميثيل؛ وبالأملاح (على وجه الخصوص أملاح مقبولة صيدلانياً) لهذه المركبات. 0 11) يتعلق نموذج آخر من الاختراع بمركبات لها الصيغة ‎(Ina)‏ وفقاً لأي من النماذج 8) إلى 0)؛ حيث ‎n‏ تمثل العدد الصحيح 1؛ وبالأملاح (على وجه الخصوص أملاح مقبولة صيدلانياً) لهذه المركبات. 12( يتعلق نموذج آخر من الاختراع بمركبات لها الصيغة ‎(Ira)‏ وفقاً لأي من النماذج 8) إلى 5 10)؛ حيث ‎n‏ تمثل العدد الصحيح 2؛ وبالأملاح ‎ang lo)‏ الخصوص أملاح مقبولة صيدلانياً) لهذه المركبات. 13( يتعلق نموذج آخر من الاختراع بمركبات لها الصيغة ‎(Ina)‏ وفقاً لأي من النماذج 8(« 9)؛ 1) أو" 12)؛ حيث خلج تمثل ‎(Crs)‏ ألكيل» ‎(Ca)‏ سيكلو ألكيل» ‎(Cra)‏ ألكوكسي-(د.0) ألكيل» ‎(Cra) = Ss pu‏ ألكيل أو ‎(Cra)‏ فلورو ألكيل؛ وبالأملاح ‎ang lo)‏ الخصوص أملاح مقبولة صيدلانياً) لهذه المركبات. 14( يتعلق نموذج آخر من الاختراع بمركبات لها الصيغة ‎(Ina)‏ وفقاً لأي من النماذج 8(« 9)؛ 1 أو 12)؛ حيث 5 خلج تمثل ‎(Cru)‏ ألكيل أو ‎(Ca)‏ سيكلو ألكيل؛ وبالأملاح ‎ang lo)‏ الخصوص أملاح مقبولة صيدلانياً) لهذه المركبات.
15( يتعلق نموذج ‎AT‏ من الاختراع بمركبات لها الصيغة ‎(Ira)‏ وفقاً لأي من النماذج 8) إلى 2) حيث ‎Jia RIA‏ ميثيل؛ ‎(di‏ أيزو- بروبيل أو سيكلو بروبيل؛ وبالأملاح (على وجه الخصوص أملاح مقبولة صيدلانياً) لهذه المركبات. 16) يتعلق نموذج آخر من الاختراع بمركبات لها الصيغة ‎(Tra)‏ وفقاً لأي من النماذج 8) إلى 5)؛ حيث !جز تمثل هيدروجين؛ وبالأملاح (على وجه الخصوص أملاح مقبولة صيدلانياً) لهذه المركبات. 17( يتعلق نموذج آخر من الاختراع بمركبات لها الصيغة ‎(Ina)‏ وفقاً لأي من النماذج 8) إلى 0 15)؛ حيث 5 تمثل ميثيل؛ وبالأملاح ‎ang lo)‏ الخصوص أملاح مقبولة صيدلانياً) لهذه المركبات. 18( يتعلق نموذج ‎AT‏ من الاختراع بمركبات لها الصيغة ‎(Ira)‏ وفقاً لأي من النماذج 8)؛ 9) أو 11( إلى 17( حيث 8 تمثل ‎(Cru)‏ ألكوكسي أو ‎(Cra)‏ فلورو ألكيل؛ وبالأملاح ‎ang lo)‏ الخصوص أملاح مقبولة صيدلانياً) لهذه المركبات. 19( يتعلق نموذج ‎AT‏ من الاختراع بمركبات لها الصيغة ‎(Ira)‏ وفقاً لأي من النماذج 8) إلى 7)» حيث ‎R?‏ تمثل تراي فلورو ميثيل؛ 0 والأملاح (على ‎ang‏ الخصوص أملاح مقبولة صيدلانياً) لهذه المركبات. 20( يتعلق نموذج ‎AT‏ من الاختراع بمركبات وفقاً لأي من النماذج 1) إلى 19)؛ حيث يكون التصميم المغلق للمركز فراغي المنشاً كما تم وصفه في الصيغة ‎(Ise)‏
— 1 2 — ‎CFs;‏ ‎N =(‏ ‎NTRS‏ ‎R2 oY‏ ‎X N‏ ‎C Loo‏ ‎N n‏ ‎AN‏ ‎R1‏ ‎(Isu)‏ ‏وبالأملاح (على وجه الخصوص أملاح مقبولة صيدلانياً) لهذه المركبات. 21( يتعلق نموذج ‎AT‏ من الاختراع بمركبات وفقاً لأي من النماذج 1) إلى 19)؛ حيث يكون التصميم المغلق للمركز فراغي ‎Land)‏ كما تم وصفه في الصيغة ‎(Is)‏ ‎CFs;‏ ‎N =(‏ ‎NTRS‏ ‎oY‏ ‏>< عم ‎X N‏ ‎C J.
OH‏ ‎NT‏ ‎AN‏ ‎R1‏ ‎(Ise)‏ ‏وبالأملاح (على وجه الخصوص أملاح مقبولة صيدلانياً) لهذه المركبات. ‎aad (22‏ أمثلة مركبات لها الصيغة )1( على النحو المحدد في النموذج 1) من المجموعة التي 0 تتكون من : 2- +-بيوتيل-[1» 42[ تريازول-1- يل)-5(1-1)-2- هيدروكسي ميثيل-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين -5- يل)- ثيازول -5- يل]- ببرازين-1 - يل)- إيثانون ‎2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{(S)-2-hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎¢trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl } -ethanone‏ 2-)3 5- داي ميئيل-[1؛ 2 4[ تريازول-1- يل)-1-(5)-2- هيدروكسي ميثيل -4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول -5- يل]- ببرازين-1- ‎Ad‏
إيثانون -2 ‎2-(3,5-Dimethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{(S)-2-hydroxymethyl-4-[‏ ‎trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-‏ ‎¢tethanone‏ ‏2-- سيكلو بروبيل-[1؛ 2 4] تريازول-1- يل)-1-(5)-2- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- ‎Ad‏ ‏إيثانون ‎2-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]triazol-1-y1)-1-{(S)-2-hydroxymethyl-4-[2-‏ ‎trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-‏ ‎¢tethanone‏ ‏5(1-1)-2- هيدروكسي ميثيل -4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- 0 يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- أيزو بروبيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)- إيثانون ‎1-{(S)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-‏ ‎¢yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-2-(3-isopropyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏ ‏5(1-1)-2- هيدروكسي ميثيل -4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- تراي فلورو ميثيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)- ‎1-{(S)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5- (stl 5‏ ‎¢yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-2-(3-trifluoromethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏ ‏1-(8)-414-(2- إيثوكسي- بيريميدين-5- يل)-2- تراي فلورو ميثيل- ثيازول-5- يل]-2- هيدروكسي ميثيل- ببرازين-1- يل)-2-(3- تراي فلورو ميثيل-[1» 2؛ 4] تريازول-1- يل)- إيثانون ‎1-{(S)-4-[4-(2-Ethoxy-pyrimidin-5-yl)-2-trifluoromethyl-thiazol-5-yl]-2-‏ ‎¢thydroxymethyl-piperazin-1-yl}-2-(3-trifluoromethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone 0‏ 2 5- داي ‎Aldine‏ 2 4] تريازول-1- يل)-1-((41-4-8-(2- إيثوكسي- بيريميدين-5- يل)-2- تراي فلورو ميثيل- ثيازول-5- يل]-2- هيدروكسي ميثيل- ببرازين-1- ‎{dh‏ إيثانون -2 ‎(3,5-Dimethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{(S)-4-[4-(2-ethoxy-pyrimidin-5-yl)-2-‏ ‎¢trifluoromethyl-thiazol-5-yl]-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl } -ethanone‏ 5 1-(414-8-(2- سيكلو بروبيل- بيريميدين -5- يل)-2- تراي فلورو ميثيل- ثيازول-5- يل]-2- هيدروكسي ميثيل- ببرازين-1- يل2-4-(3» 5- داي ميثيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)- إيثانون
1-{(S)-4-[4-(2-Cyclopropyl-pyrimidin-5-yl)-2-trifluoromethyl-thiazol-5-yl]-2- thydroxymethyl-piperazin-1-yl}-2-(3,5-dimethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone
5(0-1)-4[1-4-(2- سيكلو بروبيل- بيريميدين-5- يل)-2- تراي فلورو ميثيل- ثيازول-5- يل]-2- هيدروكسي ميثيل- ببرازين-1- يل2-4-(3- تراي فلورو ميثيل-[1. 2 4] تريازول-1- يل)- إيثانون ‎1-{(S)-4-[4-(2-Cyclopropyl-pyrimidin-5-yl)-2-trifluoromethyl-thiazol-5-yl]-2-‏ ‎thydroxymethyl-piperazin-1-yl}-2-(3-trifluoromethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏ ‏8(0-1)-2- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(6- تراي فلورو ميثيل- بيريدين-3- يد)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل3(2-6- أيزو بروبيل-[1» 2[ تريازول-1- يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(6-trifluoromethyl-pyridin-3-‏ ‎¢yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-isopropyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone 0‏ ‎2-(R))-]‏ هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين -5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرانين-1- يل)-3(2- أيزو بروبيل-[1» ‎BQ‏ تريازول-1- يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-‏ ‎¢yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-2-(3-isopropyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏ ‏5 3)2 5- داي ميثيل-[1, 2 4] تريازول-1- يل)-8(1-1)-2- هيدروكسي ميثيل-21-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-(3,5-Dimethyl-[1,2,4]triazol-1-y1)-1-{(R)-2-hydroxymethyl-4-[2-‏ ‎trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-‏ ‎¢tethanone‏ ‏20 53-2 إيميدازول-1- يل -1-((2-08- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين -5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل4- إيثانون ‎2-Benzoimidazol-‏ ‎1-yl-1-{(R)-2-hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-‏ ‎¢yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-ethanone‏ ‏2- فلورو- إندول-1- يل)-1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- 5 تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-(5-Fluoro-‏ ‎indol-1-yl)-1-{(R)-2-hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-‏ ‎¢pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-ethanone‏
— 4 2 — 1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)-2-(5- ميثوكسي- إندول-1- يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-‏ ‎Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-‏ ‎¢piperazin-1-yl}-2-(5-methoxy-indol-1-yl)-ethanone‏ ‏5 1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- ميثيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)- إيثانون -1 ‎{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-‏ ‎¢thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-2-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏ ‏1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل -4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين -5- 0 يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- ميثوكسي ميثيل-[1 2 4] تريازول-1- يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-‏ ‎¢yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-2-(3-methoxymethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏ ‏1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)-312-(5- ميثيل-[1» 2 4] أوكساديازول-3- يل)-[1 2 4[ تريازول-1- يل]- إيثانون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-2-[3-(5-methyl-‏ ‎¢[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-[1,2,4]triazol-1-yl]-ethanone‏ ‏1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- فينيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)- إيثانون -1 ‎{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-3-yl)- ~~ 0‏ ‎¢thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-2-(3-phenyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏ ‏2- أسيتيل-[1» 2 4[ تريازول-1- يل)-1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين -5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- ‎{dh‏ إيثانون ‎2-(3-Acetyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{(R)-2-hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎¢trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-ethanone ~~ 25‏ 1-2- هيدروكسي- إيثيل)-11» 2 4] تريازول-1- يل]-1-(8)-2- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-[3-(1-Hydroxy-ethyl)-[1,2,4]triazol-1-y1]-1-{ (R)-2-hydroxymethyl-4-[2-‏
— 5 2 — ‎trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-‏ ‎¢tethanone‏ ‏1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل -4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين -5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- ميثيل- بيرازول-1- يل)- إيثانون ‎I-{(R)-2-‏ ‎Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]- ~~ 5‏ ‎¢piperazin-1-yl}-2-(3-methyl-pyrazol-1-yl)-ethanone‏ ‏1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل -4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين -5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- بيريدين-2- يل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-‏ ‎¢yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone 0‏ 2- إيثيل-5- ميقيل-11» 2 4[ تريازول-1- يل)-1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-(3-Ethyl-5-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{(R)-2-hydroxymethyl-4-[2-‏ ‎trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-‏ ‎tethanone 5‏ 2 إيثيل-3- ميثيل-[1» 2 4[ تريازول-1- يل)-1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول -5- يل]- ببرازين-1- ‎Ad‏ ‏إيثانون ‎2-(5-Ethyl-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{(R)-2-hydroxymethyl-4-[2-‏ ‎trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-‏ ‎tethanone 0‏ 1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4- إيميدازو ‎ed]‏ 05[ بيريدين-3- يل- إيثانون ‎1-{(R)-‏ ‎2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-‏ ‎¢yl]-piperazin-1-yl}-2-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-ethanone‏ ‎gla =5 3)-2 5‏ ميثيل-[1» 2 4[ تريازول-1- يل)-8(1-1)-2-(2- هيدروكسي - إيثيل)-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- ‎{db‏ إيثانون -2 ‎2-(3,5-Dimethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{(R)-2-(2-hydroxy-ethyl)-4-[‏
— 6 2 — ‎trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-‏ ‎¢tethanone‏ ‏8(1-1)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- تراي فلورو ميثيل-[1 2 4] تريازول-1- . يل)- ‎1-{(R)-2-(2-Hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2- ~~ Ol‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-trifluoromethyl-‏ ‎¢[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏ ‏2- سيكلو بيوتيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)-8(1-1)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول -5- يل]- ببرازين-1- ‎Ad‏ ‎2-(3-Cyclobutyl-[1,2 4]triazol-1-yl)-1-{(R)-2-(2-hydroxy-ethyl)-4-[2- ost 10‏ ‎trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-‏ ‎¢tethanone‏ ‏2- +-بيوتيل-[1» 2 4[ تريازول-1- يل)-1-((8)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-2[14- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول -5- يل]- ببرازين-1- ‎Ad‏ ‎2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]triazol-1-y1)-1-{(R)-2-(2-hydroxy-ethyl)-4-[ 2- og 15‏ ‎trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-‏ ‎¢tethanone‏ ‏2- سيكلو بروبيل-[1» 2» 4] تريازول-1- يل)-8(1-1)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-21-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- 0 يل)- ‎2-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{ (R)-2-(2-hydroxy-ethyl)-4-[2- gst‏ ‎trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-‏ ‎¢tethanone‏ ‏3)2- إيثيل-11» 2 4[ تريازول-1- يل)-8(1-1)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين -5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- ‎{dh‏ إيثانون ‎2-(3-Ethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{(R)-2-(2-hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2- ~~ 25‏ ‎¢trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl } -ethanone‏ 2- إيثيل-[1» 2 4[ تريازول-1- يل)-8(1-1)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين -5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- ‎{dh‏ إيثانون
— 7 2 — ‎2-(5-Ethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{(R)-2-(2-hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎¢trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl } -ethanone‏ 8(1-1)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)-2-(3- أيزو بروييل-[1» 2 4] تريازول- 1- يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-(2-Hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-‏ ‎pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-isopropyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-‏ ‎¢tethanone‏ ‏8((1)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي ‎gpl‏ ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- ميثيل-[1» 2 4] تريازول-1- 0 يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-(2-Hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-‏ ‎¢pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏ 8((1)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي ‎gpl‏ ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)-2-(5- ميثيل-[1» ‎BQ‏ تريازول-1- يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-(2-Hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-‏ ‎¢pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-2-(5-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone ~~ 5‏ 8((1)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي ‎gpl‏ ميثيل- بيريميدين-5- ‎(dr‏ ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- ميثوكسي ميثيل -[1 2 4] تريازول-1- . يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-(2-Hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-methoxymethyl-‏ ‎¢[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone ~~ 20‏ و 2- داي فلورو ميثيل-[1؛ 2 4] تريازول-1- يل)-1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-(3-Difluoromethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{(R)-2-hydroxymethyl-4-[2-‏ ‎trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-‏ ‎¢tcthanone 5‏ أو أملاح (على ‎dag‏ الخصوص أملاح مقبولة صيد ‎(Lay‏ لهذه المركبات .
— 8 2 — 23( تختار أمثلة أخرى لمركبات لها الصيغة )1( على النحو المحدد في النموذج 1( من المجموعة التي تتكون من : 8((1)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- ميثيل- بيرازول-1- يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-(2-Hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)- 5‏ ‎¢thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-2-(3-methyl-pyrazol-1-yl)-ethanone‏ ‏2- إيقيل- بيرازول-1- يل)-1-((8)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-214- تراي فلورو ميثيل-4- (2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- ‎dy‏ إيثانون -2-3 ‎Ethyl-pyrazol-1-yl)-1-{(R)-2-(2-hydroxy-ethyl)-4-[ 2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎¢trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-ethanone 0‏ 2-- سيكلو بروبيل- بيرازول-1- يل)-1-((8)-2-(2- هيدروكسي - إيثيل)-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين -5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- ‎{dh‏ إيثانون ‎2-(3-Cyclopropyl-pyrazol-1-yl)-1-{(R)-2-(2-hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎¢trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl } -ethanone‏ 1-((5)-2- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- ميثيل- بيرازول-1- يل)- إيثانون -2-(5)]-1 ‎Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-‏ ‎¢piperazin-1-yl}-2-(3-methyl-pyrazol-1-yl)-ethanone‏ ‏2- إيثيل- بيرازول-1- يل)-8(1-1)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- 0 تراي فلورو ميثيل- بيريميدين -5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- ‎{ds‏ إيثانون ‎2-(3-Ethyl-‏ ‎pyrazol-1-y)-1-{(S)-2-hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-‏ ‎¢pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl } -ethanone‏ و 2 سيكلو بروبيل- بيرازول-1- يل)-1-((5)-2- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تراي فلورو ميثيل- 4-- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- ‎dy‏ إيثانون -2-3 ‎Cyclopropyl-pyrazol-1-y1)-1-{(S)-2-hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2- ~~ 25‏ ‎¢trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl } -ethanone‏ أو أملاح (على ‎dag‏ الخصوص أملاح مقبولة صيد ‎(Lay‏ لهذه المركبات .
24( يتعلق الاختراع؛ بالتالي؛ بمركبات لها الصيغة ‎(I)‏ على النحو المحدد في النموذج 1)؛ مركبات لها الصيغة ‎(Tra)‏ على النحو المحدد في النموذج 8)؛ مركبات لها الصيغة ‎(Isa)‏ على النحو المحدد في النموذج 20)؛ مركبات لها الصيغة ‎(Is)‏ على النحو المحدد في النموذج 21)؛ وبهذه المركبات المقيدة ‎Lal‏ بخصائص أي من النماذج 2) إلى 7(« 9) إلى 19(« 22) و23)؛ كلها بمراعاة تبعيتها ذات الصلة؛ بأملاح مقبولة صيدلانيًا منها؛ وباستخدام هذه المركبات بمثابة أدوية على وجه الخصوص في علاج اضطرابات تتعلق بخلل وظيفة مستقبل 0083 أو خلل وظيفة مركبات ترابطية للإشارة من خلال ‎«CXCR3‏ على وجه الخصوص ‎Jie‏ اضطرابات المناعة الذاتية» أمراض الالتهابات ‎cinflammatory diseases‏ الأمراض المعدية ‎dinfectious diseases‏ رفض الزراعة؛ التليف» اضطرابات عصبية تنكسية ‎neurodegenerative disorders‏ والسرطان ‎cancer 0‏ على وجه الخصوص تعد النماذج التالية التي تتعلق بالمركبات التي لها الصيغ ‎(I)‏ ‏(ه5)» )10( )5( ممكنة بالتالي ومهيأة وتم الكشف عنها طيه على وجه التحديد في صورة
فردية: قبل تبل بل 14244 14344 كجل 14245( قبتجل 146( 14246 14346 ‎d+ 24446 14446‏ جبخ4بتباء 14546( ‎d424546‏ 6بكبتباء 7+اء ‎A247‏ ‎A424547 14547 d434447 d424447 d444T7 34347 15‏ 1434547 4647 ‎ d434647 d424647‏ لببمبغبلء ‎d+546+47 d43444047 d42444647‏ ‎d42454647‏ 143454647( كشبالء 9بكبلء 0لبقباء 4801 ‎A+8+9+11‏ ‎d+8+10411‏ 2ابقباء ‎F+8410412 d+849412‏ دابقبالء ‎d+8+9413‏ ‏1+8+11+3ء 13[+1[1[+1+8+9ء 11+13[+10[+1+8اء 148412413 ‎A+8+9+12+413‏ ‏0 3[+12[+0ابكباء 4ابكشباء 34849414 18411414 1414 ‎d+849+1‏ ‎ 148+10+114+14‏ 4ا+رابقبلء ‎J+8+494+12+414‏ 04و اقباء 148415 9+5بقباء ذل+0ابقباء كابالبقبلء 14849411415 481041115 5[+1+8+12؛ | 5[+12[+9بقبلء 14810412415 #طلابكباء #ا+لبقبل 0+6[+1+8ء 148411416( 148409411416 6[+[[ب0اابكباء. 6ا+رابق+ل 5 14849412416 148410412416 13+16[+1+8ء 3+1[16[+1+8+9ء 3+16[+1[[+1+8ء 3+6[+1[[+9بق8بلء 16[+3[+[ل0وإبقكباء 16[+3[+2[قباء 16[+13[+12[+9ب+1+8,
138+10412413416« 6لب4ابكباء | 14849414416 6لب4ا+البقبل 6 9بقبل 1414416 14841041 148412414416 14416 148494124 ‎o1+8410412414416‏ 148415416 14849415416 148410413416 6 أب8ب1 1415416 1484941 148410+11415416( 148412415416 14849412415416« 148+10412+415+16( 148417( 14849417 81017ب ‎A4849412417 (148412417 148410411417 14849411417 (148411417‏ ‎d+8+11413+417 14849413417 1+8+13+17 148410412417‏ 14849+11413417 11413417 1484104« 148412413417 1+8+9+12+13+17 ‎A4+8411414417 14849414417 148414417 148+10412413417‏ 0 1484941114417 148+10411414417 148412414417 1484041241447 ‎ 148+10+12414417‏ 7لبكابكباء | 14849415417 48410415417 ‎Le8410+11415417 1484941 115417 «148+11415417‏ 48412415417 14849412415417( 148+10412415417 148418( 14849418( 48411418 14849411418 148410411418 148412418 14849412418( 148410412418 56 148413418( 14849413418( 148411413418 13+18[ لوبقب 148+10411413418 148412413418 4849412413418 1+8+10+12+13+18 148414418( 14849414418 148411414418 48لا لوبقل 148+10411414+18 148412414418 21418 لبوبقباء 1+8+10+12+14+18 1+8+15+18 14849415418 1+8+10+15+8؛ 1+8+11+58 14849412+15+18 148412415418 (148+10+11415+18 1484941141518 20 48410416418 14849416418 148416418 «138+410412415418 148412416418 (148410+11416418 1484941 1416418 «148+11416418 148494134 16+18 148413416418 1484104124168 148+9412+16+18 4841041 1131618 14849+11413+416418 1+8+11413416418
A48410412413416418 14849+12413416418 148+12+413416418 5
A+8+41 1414416418 1489414416418 148414416418
14839411414416418 18ب4[6اب011لبهبالء | 18ب6اب4ا2 8ب 1+8+9+12+14+8 1+8+10+12+14+68 148415416418 1+8+9+15+8؛ 8+10+15+68+ 1+8+11+15+6+8 148+94114154+16418( 1415416418 14841041 1+8+12+15+16+18؛ 148+9412+15416418( 1+8+10412415416418 148417418( 4849417418 ‎ (148+10+17+18‏ 148411417418 1480411417418 1+8+10+11+17+18 ‎ (148+12417+18‏ 1484912417418 8[+10+12+17ب8باء 8+13+17+18+ل ‎A48+11413+17418 1 +849+13+17+18‏ 1+849+11413+17+18 ‎A+849412413+1 7418 1+8412413417+18 | 14810111378‏ 0 1+8+10+12+13417+18؛ 1+8+14+17+418 1484914417418 148اب8باء | 7+1#[ب4االبوبكباء | 1414417418 +0 ابقبل 2+48اب8باء | 14840+12414417418 14417418 1484104124 8 أبقبل 1+849415417+18 148+10+15417418 1415417418 4801 148+9411415417+18( 1415417418 14841041 1+8+12+15+17+18؛ 14849419 148419 (I48+10+12415417418 14849+12415417418 5
A+8412419 48410411419 14849411419 148411419 (148+10419 1+8+114+13+19 14849413419 148413419 148+10+12+419 14849412419 1+8+9+12+13+19 148412413419 1+8410411413419 (148+49411413+19
A+8411414419 14849414419 148414419 148+10+12+13419 14849412+14419 148412414419 (148+10411414419 1484941114419 20 48410415419 14849415419 148415419 (148+10412414419 48412415419 (148410+11415419 1484941 1415419 (148411415419 14849416419 148416419 148+10412415419 14849412415419 484104 11416419 (14849411416419 (148411416419 (148+10416419 148413416419 (148410+12416419 T4849412416419 (148+12416419 5 1 +849+11+13+16419 A+8+11413+16419 1 +849+13+16419
‎ 148412413416419 148410411413416419‏ 9[ب9+12+1316ب8بل 1+8+10+12+13+9؛ 8+14+16+419+ 1 148+9414+16419 ‏9و6 لب4ا+اابقباء | 1414416419 1484041 11414416419 80ب 9ب6[+4[ب8+12ب1ء | 14849+12414416419 1+8+10+12+14+16+19 ‎1+8+11+15+16+19 148+10415416419 14849+15+16419 ‏#9لب6اب5ابقبل‎ 5
A+8412415416419 14841041 1415416419 14849411415416419 14849417419 148417419 ‏6+19ا+12+15[+0لب8باء‎ (14849412415416+19 1+8+10+11+17+19 1483041 1417419 148411417419 (148410417419
A+8+13417419 (148410+12+417419 ¢14849+12+417419 (148412417419 1+8+9+11+13 9 1+8+11+13+ 9 ‏9+13+17+19ب1+8؛‎ 0 ‏91بقبل‎ 2131719 I48412413417419 | ‏9و317ا1لب0ابقباء‎ ‏9 +1+8+10+12+3؛ 8+14+17419+ 1 9 +1+8+9+14 9و47ااابقباء | 1414417419 1484041 4719لا لو اقب 4179[+8+12ب1ء | 19[+17ب14م2[بوبهباء | 1417+19ب1+8+10+12 ‏5 19ب17ب5ابقبل 9[ب17[ب5[إبوبقبل 148410415417419 1+8+11+15+17+19؛ 14849411415417419( 1415417419 14841041 8+12+1517+19+ ‎A43420 142420 (1420 F48410412415417419 14849412415417419‏ 144420 14244420 14344420 145420( 14245420 14345420 20ب6بل ‎A4546420 1434446420 1424446420 14446420 14346420 14246420‏ 20 1424546420 1434546420 147420 13247420 20رتبتبلء 7+20ب4بل 1424447420( 434447420 20بتبكبل ‎Ta24547420‏ 436547420 14647420 1424647420 1434647420 1444647420 142444647420 143444647420« 1454647420 142454647420 143434647420 148420 ‎A48410411420 14849411420 1+8411420 (148410420 (14849420‏ 148412420( 14849412420 148410412420 148413420( 14849413420 ‎A48+12413420 184103 11413420 1484931 1413420 (148+11413420‏
3+20[+2[ل+1+89ء | 3+30ا+[+0زبقبلء | 0ل7باإبباء | ‎d+84+9414420‏ ‏148+11+14420 1414420 1484941« 1+14420 1041 +348 1+8+12+1[1420 4+20[+2[+1+8+9ء | ‎A+8+10+12+14420‏ 148415420 5+20[+18+9 5+0[+0وإبقب1ء 5+20[+البكشباء 1520[+1[[+1+8+9ء 5+20[+[1[+1+8+10, 148+12415420 1520[+2[ب+9ب201+8؛ 15+20[+8+10+12+ب1ء 20ب6ابقبل 14849416420 20ب+6[ج0وابق+الء | 148411416420 16+20[+[[+8+9+ 1416420 14+8+10+1 20+وإ+دإلبقبل ‎d+8+49+12+416+20‏ 2+1[16+20[+0[+1+8 3+16+20[+1+8ء ‎J+8+1 1413416420 F+8+9+13+16420‏ ‎d+8+12+13+16+20 1+8+10+11+13+16+20 d+8+9+11+13+16+20‏ 3+16+20[+2[+1+8+9ء 2413416420 ‎d+8+14+16+420 d+8+10+1‏ 8+9+14+16420+ 1 6+0[+4[+[[+1+5ء 6+20[+4[+][+1+8+9 ‎J48+49+412414416420 F+8+12+14+16+20 F+8+10+1 1414416420‏
J +8+9+15+16420 J +8+15+16+20 F+8+104+12414+416420
J+8+9+11+15+16+20 J+8+11+15+16+20 J+8+10415+106+20
J+8+9+12+15+416420 ‏20ب16[+5[+[1ج+10[+1+8ء 15+16+20[+2[+1+8؛‎ 15 +8+[0+[7+20 ‏6+20[+5[+2[+0إبشباء | 7+20ابق+اء 7+20ال+9بقباء‎ 1+8+[12+[17+20 ‏7+20[+[إبق8+اء 1417420 +4849 720 [+زالج0وابكب+اء‎ ‏2[7+20إباب8+اء 77+20[ إ+0وإلبقباء. 7+20[+3[بق+اء 7+20[+3[+9+ب1+8,‎ d+8+10+11+13+17+20 F+8+9+11+13+17+20 d+8+11+13+17+20 d+8+10+12413417420 G89 12413417420 ‏3+17+20[+2[+1+8ء‎ 20 ‏7+0[+4[+[[لبق+1ء‎ oF +8+9+14+17420 14+8+14+17420
J+8+12+14+417+20 A+&8+10+1 1414417420 J+8+9+1 1414417420
J+8+15+17+20 sP48+10+1 2414417420 J+8+9+124 14417420
J+8+11+15+17+20 d+8+10+15+17420 Jd+8+9+15+17+20
J+8+12415+417+20 A+8+10+1 1415417420 J4+8+49+11+15+417420 5 d+8+9+18+20 1+8+18+20 J48+10+12415+174+20 J+8+49+12415+17420
80ا+1[ابكباء 1418420 1484941( 20ب011+18ابهب1ء 1+8+12+18+20 1+8+9+12+18420« 20ب12+18[ب10+ب8ب1ء 1+8+13+18+20 1+8+9+13+18+20 3180 ا[ابقباء | 1413418420 1484041 13418420+ 148410411 ‎A48e10412413418420 14849+12413+418420 | 1+8+12+134+18420‏ 148414418420 1484914418420 1414418420 14841 14849411414418420( 1414418420 14841041 8121411820+ 1 +8+15+18+20 1+8+10+12+14+18+0 1+8+9+12+14+8 0 1+8+11+15+18+0 1+8+10+15+80 1 +849+15+18+20
A+8412415418420 14B+10+11415418420 | (14849411415+18+20 148416418420 1+8+10412415+18420 1+849+12+15+18420 0 14841 1416418420 1 +8+410416418420 1+8+9+16 0 1+8+12+16+18+20 4841041 1416418420 (148+9411416418420 148413416418420 J48+10412416418420 | (148+9412416418420 1484041 1413416418420 148+11413416+18+20 (148+9413+164+18420 1+8+12+13+16+18+0 ‏20ب1+8+10+11+13+16+18‎ 5 1+8+14+16+18+20 ‏680[+13م2ا9بهبل 20ب16+18ب12+13ب0[ب8ب1ء‎ +891 114161820 14841 1414416418420 148+9+14+16418+20 1+8+12+14+16+18+0 1+8+10+11+14+16+8 0 1+8+15+16+18+20 ‏20ب1+8+10+12+14+16+18ء‎ (148+9+12+14+16+18+20 0+8+11+15+16+18+20 148+10415416+18420 (148+9+15416418+20 20 14841041 1415416418420 1484941 1415416418420 14849+12+15+416+18420 148412415+164+18420 148+9+17+18+20 148417418420 1+8410412+15+16+18420 1+8+9+11+17+18+20 +81 1417418420 1+8+10417+18420
A4849412417418420 148+12417418+420 1+8410411417+18420 25
A+8494 13417418420 8413417418420 148+10412417418420
1+8+9+[1+[3+[17+[8+0 F841 1413417418420
J+8+ 1241341718420 J+&8+10+11+13+17+18+20
J+8+ 14417418420 1+ 8+10+1 2413417418420 «148+9+124134+17+18420
J+8+9+ 1 1+14+17+18+20 A+8+11+14+17+18+20 1+8+49+144+17+18+20
J+8+12414417+18420 d+8+10+11 414417418420 5 +8+[5+[7+[8+20 1484104124 14417418420 1 +8+9+12+41441 7418420
J+&+ 1415417418420 A481 0+15+17+18+20 | A+8+49+15+17+18+20
A+&8+10+11+15+17+18+20 3 +8+9+11+15+17+18+20 d+8+0+12+15+17+18+20 F+8+12+15+17+18420 d+8+10+19420 d+8+9+19+20 ‏5+17+18+20[+2[+01+8+10ءم 1+8+19+20ء‎ 0 1+8+[2+19+20 ‏9+20[+[[+0ابخباء‎ 1484941 1410420 148411419420 1+8+9+[3+19+20 J+8+13+19+20 J+8+10+12+419420 148+49+12+19420
J+8+ 10+ 1413419420 1+8+9+[[+[3+[9+20 1+8+[1+[3+[9+20
J+8+10+12+13+19+20 G+8+9+12+13+19420 1+8+12+[3+19+20 ,1+8+[[+[4+[9+0 ‏[+4[+1+8+9؛‎ 9+0 J+8+14419420 15
J+8+12+14+19+20 I+8+10+11 414419420 +8494 11414419420
J+8+15+19+20 d+8+10+12+14+19+20 J+8+9+12+14+19+20
J+8+11+15+19+20 J +8+10+15+19+420 F+8+9+15+19420 d+8+12+15+19+20 1+8+10+11+15+19+20 d+8+9+1 1415419420 d+8+16+19+20 d+8+10+1 2415419420 ‏15+19+20[+2[+1+8+9ء‎ 0 ‏9+20[+16+[[+1+8ء‎ d+8+10+16+19420 1 +8+9+16+19420
J+8+12+16+19+20 A+&8+10+1 1416419420 J+8+9+1 1416419420
J+8+13+16+19+20 A+&8+10+12+16+19+20 J+8+9+12416419420
J+8+9+ 1 1+13416+19+20 ‏9+20[+6[+3[+1+8+9ء 11[1+13+16+19+20[+1+8ء‎
J+8+12413+416+19420 d+8+10+11413416419420 5
J+8+14+16+419+20 14841041 2413416419420 1 48+49+12+413+16419420
9+20[+4[6[+9بكباء 9+20[+6[+4[+زابقبلء 9+20[+16[]+4[+][+9+ب8ق+1 6+19+0[+4[+[1[+0[+1+8, 9+0[+6[+ب4[+12[+148 9+20[+6[+4[+2[+9ب8+]ء 19+20[+6[+4[+2[+0وابقباء 9+20[+6[+5[+1+8 9+20[+6[+5[+1+58+9ء | 19+20[+16[+5[+1+8+10ء. | 19+20[+15+16[+[1+8+1,ء ,1+8+[10+[1+[5+[16+19+20 ‏19+20[+15+16[+[[+9ب0+8‎ 5 1+8+9+[2+[5+[6+[9+0 ‏9+60[+6[+5[+1+8+12ء‎ ‏9+20[+1+8+17ء 9+0[+7[+9+ب1+8‎ 1+8+10+12+[5+[6+19+0
J+8+9+11+17+19+20 d+8+11+17+19+20 3 +8+10+17+19+20
A+8+9+12+17+19+20 d+8+12+17+19+20 F+8+10+11+17+19420 d+8+9+13+17419+420 J+8+13+17+19420 ‏2+17+19+20[+1+8+10,؛‎ 0 1+8+9+[1+[3+[7+[9+0 F841 1413417419420
J+8+ 1241341719420 J+&8+10+11+13+17+19420
J+8+ 14417419420 1+8+10+1 2413417419420 «14849+12413417+19420
J+8+9+ 1 1+14+17+19+20 ‏20+ب9[+7[+ب4[+1+5+9ء 11[1+14+17+19+20[+1+8ء‎
J+8+12414417+19420 d+8+10+11414417419420 15 +8+[5+[7+[9+20 14841041 2414417419420 1484941241441 7419420 ‏9+20[+7[+5[+[[+8+ا‎ A481 0+15+17419420 A+8+49+15+17+19420
A+&8+10+11+15+17+19420 3 +8+9+11+15+17+19420 d+8+9+12+15+17+19+20 F+8+12+15+17+19420 d42+4421 ‏19+20خ+5+17[+2[+1+8+10 3421 [إ2ب2باء [ربدبلء [إلبغباء‎ 20 4346421 «14246421 146421 14345421 14245421 345421 34344421
J424546421 A+5+46421 ‏[ل2بصبلبتباء‎ d424446421 0 dede6421 ‏4ب‎ 7+1 ded T+21 d43+47421 14247421 +7421 .1+3+5+6+[
J+6+7+21 da3+5+7+21 ‏[ل2لبكبتباء‎ 0 Jda5+T7+21 0 134447421 43444647421 F42+44647421 d+44647+421 1434647421 d424647421 5 ‏البقبالء ابقل‎ cDa3454647421 142454647421 J454647421
148410421 ا2بالبقبل 1849411421 148410411421 21ب2ابقبل 14849412421 148410412421« 148413421 14849413421 48011413421 14849411413421 1413421 14841041 148412413421 4849412413421 81021ب 148414421 14849414421 1414421 ‎A481‏ ‎A+849412+ 14421 148412414421 14841041 1414421 14849411414221 5‏ ‎A+8410415421 14849415421 J48+15421 148+10412414421‏ ‎ TeB410+ 11415421 1484911415421 (148411415421‏ [8+12+15+2+ل ‎d+8416421 148410412415421 14849412415421‏ 14849416421 ‎ (148+10+16421‏ 148411416421 1480411416421 1+8+10+11+16+21 ‎ (148410+12416421 14849412416421 148412416421 10‏ 8+13+1621+ل ‎J +8494+13416421‏ 1413416421 14841 1+8+9+11+13+161 1+8+10+11+13+1ء [1+8+12+13+16+2؛ 148+9+12+13+16421 1+8+10+12+13+1ء 8+14+16421+ 1 14416421 148494 1+8+11+14+1 1+8+9+11+14+16+1؛ 1+8+10+11+14+16+21؛
1+8+12+14+16+21 14849412414+16421 1+8+10+12+14+161 ‎J48+15+16421‏ [2ب6ا+5البوبقباء 21ب16ام5ا+0اب8بل 1+8+11+15+16+21 1+8+9+11+15+16+21 1415416421 14841041 1+8+12+15+16+1 ‎A+849417421 148417421 148+10412415:16421 14849412415416421‏ 148410417421( 148411417421 1480411417421 1+8+10+11+17+21 ‎ 1e8410+12417421 1484941241742 148412417421 20‏ 8+13+17+21+ل ‎J +8494+13417421‏ 1413417421 14841 1413+17421 1484941 1+8+10+11+13+1ء [1+8+12+13+17+2؛ 7421 1484041241341 1+8+10+12+13+1ء 8+14+17421+ 1 14417421 148494 1+8+11+14+1 1+8+9+11+14+17+1؛ 1+8+10+11+14+17+21؛
1+8+10+12+14+71 14849412414417421 1+8+412414417421 5 01+8+11+15+17+21 4810415417421 14849415417421 J48+15+17421
148412415417421 A+8+10+411 415417421 1484941 1415417421 14849418421 148418421 148+10412415+1 7421 14849412415417421 148412418421 (148410+11418421 o1+84941 1418421 «148411418421 4849413418421 148+13+18421 1+8+10+12418:21 «148+94+12+18+21 1+8+10+11+13+181 1+8+9+11+13+18 1 ‏21ب1+8+11+13+18‎ 5 1+8+10+12+13+81 1+8+9+12+13+1 8+1 1+8+12+13+181 1+8+11+14+8+1 1+849+14+18421 148414418421 1+8+12+14+18+1 14841041 1414418421 1+849+11+14+18+21 1+8+15+18421 1+8+10+12414418421 1+849+12+14+18421 18+11 1 1+8+10+15+81 1+8+49415418421 0 1+8+12+15+1 1+8+10+11+15+81 14849+11415+18421 148416418421 1+8+10+12+15+1 14849+12+15+18421 148+11+16+18421 1 +84104164+18421 1+849416418421 1+8+12+16+18421 1+8+10+11+16+1 1484941 1416418421 1+8+13+416+18421 1+8+10+12+16+1 1+849+12+416+18:21 5 ‏[2ب8[+1+13+16 89ب‎ 1841 1413416418421 14849413+16418+21 1+8+12+13+16+81 1+8+10+11+13+16+18+21 1+8+14+16+18+21 (148+10412413416418421 148+49412+13+16+18+21 148494 11414+16418421 14841 1414416418421 (14849414+16418421 1+8+12+14+16+1 ‏21ب1+8+10+11+14+16+18‎ 20 1+8+15+16+18+21 J48+10412414416418421 «14849412+414416418421 4801 1415416418421 148+10415416+18421 14849+415416418421 14841041 14+15+16418+21 1+8+9+11+15+16+ 8+1 ‏1+8+9+12+15+16+1؛‎ 81 1+8+12+15+16+1
21ب1+8+10+12+15+16+18 1+8+17+1 1 1+8+9+17+8 1+8+10+17+181 1+8+11+17+18+1 1 1+8+9+11+17+8
‏[[+8[+7[+2[+1+8+9ء‎ F+8+12+17+18+421 d+8+10+1 1417418421
J+8+9+13+17+18421 F+8+13+17+18+421 d+8+10+12417418421
J+8+9+ 1141341 7418421 F881 1413417418421
J+8+12+153+17+18421 J+8+10+1 1413417418421 0+8+[4+[7+[8+2[ ‏[8+2[+13+17[+2[+0[+1+8ء‎ 1484941241341 7418421 5
J+849+ 1141441718421 «14841 1414417418421 ‏[+8[+7[+4[+9بق+ء‎ ‎1+8+[2+[4+[7+[8+[ ‏[8+2[+7[+4[+[إلب0و( لبقا‎ 48+ 15417418421 F+8+10+1 2414417418421 ‏[+8[+7[+4[+2ال+وبقبلء‎ ‎J+ 1415417418421 +84 1041541718421 | ‏[+8[+17[+5[+1+8+9ء‎ ‎AS84104 1415417418421 d+8+941 1415417418421 10
F+84941 2415417418421 d+8+12415417418421
J48+10419421 14849419421 148419421 148+ 10+12+15+17+18421
F+8+12+19421 J48+10+1 1419421 «1484941 1419421 148+11419421
J+8+9+13419421 A+8+13419+421 1+8+10+12+19421 14849+12+19421
G+8+1041 1413419421 1+8+9+[1+[13+19+1[ ‏[2ب19[+3[+[1[+1+8,‎ 15 ,1+8+[0+[2+[3+[9+2[ ‏[+9[+2+7[3[+1+8+9ء‎ 1+8+[12+[3+[9+[ ,+8+[1[1+[4+[9+2[ ]+8+9+[4+[9+2[ d+8+14+194+21 1+8+[2+[4+[9+2[ ‏[2+ب9[+4[+[[+0[+1+8ء‎ ,1+8+9+[[+[4+[9+2[ d+8+15+19+21 A8+10+1 2414419421 d+8+9+12+14+419421 1+8+[1+[5+19+1[ d+8+10+15+19421 Jd+849415419421 20
J+8+12415+419421 d+8+10+1 1415419421 J+8+9+1 1415419421
J+8+16+19421 F+8+10+1 2415419421 J+8+9+12415419421
J+8+11+16+19+421 d+8+10+16419421 F+8+9+16+19421
J+8+12+16+19+21 A+8+10+1 1416419421 J+8+9+1 1416419421 d+8+13+16419421 d+8+10+12416419421 J+849+12416419421 5
F849 1141341641942 14841 1413416419421 ‏[+6+19[+3[+9ب+1+8ء‎
[6+19+2[+3[+[1[+0)إبقباء [9+2[+6[+2+13[+1+8ء [+9[+6[+3[+2[+1+8+9ء ([6+19+2[+3[+2[+0[+ب1+8ء ‎J48+14416419421‏ ‏[+9[+6[+4[+1+8+9ء [19+2[+6[+4[+الابكشباء 1414416419421 ‎J48+9+1‏ ‎J+8+10+1 1414416419421‏ [+9[+6[+4[+0+8+12 ‎ 14849412414416419421 5‏ [19+2[+14+16[+2[+0[+1+8ء [ل+19[+6[+5[+8+ [+9[+6[+5[+9+ب1+8, [+9[+6[+5[+0)إبق+اء [+9[+6[+5إ+[إبقباء ‎A+&+10+1 1415416419421 F849 1415416419421‏ 1+8+12+15+16+19+1؛ 1+8+9+12+15+16191 1+8+10+12+15+16+19+1 1 1+8+17؛ 1+8+9+17+19+1 0 1+8+10+17+19421 1+8+11+17+91؛ 1+8+9+11+17+19+1 ‎A+8+1041 1417419421‏ 1+8+12+17+19+1 14849+12+17419421 ‎J+8+9+13+17419421 cb 48+1341 7419421 d+8+10+12417419421‏ ‎J48+9+ 1 1413417419421 F881 1413417419421‏ ‎d+8+12+13+17+19+421 J+8+10+1 1413417419421‏ 7419421 1484941241341 [9+2[+12+13+17[+0[+1+8ء 8+14+17+19+21+ ‎J48494 14417419421‏ [9+2[+4+17]+اإابكباء [9+2[+7[+4[+[[+1+8+9ا ‎J+8+12+14+17419421 J48+10+ 1 1414417419421‏ 14849412414417419421 14417419421 1484104124( 01+8+15+17+19+21 ‎J+8+1 1415417419421 J+8+1 0415417419421 J+8+0+15+1 7419421‏ ‎A+8+10+1 1415417419421 d+8+9+1 1415417419421 20‏ ‎J+8+941241 5417419421 d48+1241541 7419421‏ ‎A422 A48+10+12415417+19421‏ 5 1+23؛ في القائمة الواردة أعلاه تشير الأرقام إلى النماذج وفقاً لترقيمها المتوفر أعلاه حيث تشير ”+“ إلى التبعية من نموذج آخر. يتم فصل النماذج الفردية المختلفة بفاصلة. بمعنى آخرء “1+2+4” على سيل المثال تشير إلى النموذج 4( بناءً على النموذج 2)؛ بناءً على النموذج 1)؛ أي النموذج “1+2+4” يتوافق مع المركبات من النموذج 1) المقيد كذلك بسمات النماذج 2) و4).
عند استخدام صورة الجمع للمركبات؛ الأملاح؛ التركيبات الصيدلانية؛ الأمراض أو ما إلى ذلك؛ يقصد بهذا أيضاً مركب ملح؛ تركيبة صيدلانية ‎«pharmaceutical composition‏ مرض فردي أو ما إلى ذلك. أي إشارة إلى مركب له الصيغة (1) على النحو المحدد في أي من النماذج 1) إلى 24) يتم إدراكها بأنها إشارة ‎Lad‏ إلى الأملاح (وعلى ‎dng‏ الخصوص الأملاح المقبولة صيدلانياً) لهذه المركبات؛ حسب ما تقضيه الحاجة والسرعة. يشير المصطلح " أملاح مقبولة صيدلانياً " إلى أملاح تحتجر النشاط الحيوي المطلوب للمركب موضوع الاختراع وتظهر أدنى تأثيرات سامة غير مرغوية. تتضمن هذه الأملاح أملاح إضافة حمض/ قاعدة غير عضوية أو عضوية بناً على وجود المجموعات القاعدية و/ أو الحمضية في
Handbook of Pharmaceutical Salts. ‏المركب موضوع الاختراع. كمرجع انظر على سبيل المثال‎ 0
Properties, Selection and Use.’, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-
VCH, 2008 and ‘Pharmaceutical Salts and Co-crystals’, Johan Wouters and Luc Quéré .(Eds.), RSC Publishing, 2012 ‏الوصف التفصيلي:‎ 5 يتضمن الاختراع الحالي أيضاً مركبات مرقمة نظائرياً» على ‎dng‏ الخصوص مرقمة ب 211 (ديوتريوم ‎(deuterium‏ لها الصيغة (1)؛ تعتبر هذه المركبات مطابقة للمركبات التي لها الصيغة )1( فيما عدا أن واحدة أو أكثر من الذرات تم استبدال كل منها بذرة بها نفس الرقم الذري ولكن كتلة ذرية مختلفة عن الكتلة الذرية الموجودة ‎Bale‏ في الطبيعة. تقع المركبات المرقمة نظائرياً؛. على ‎dng‏ الخصوص المرقمة ب ‎2H‏ (ديوتريوم) والتي لها الصيغة )1( وأملاحها ضمن نطاق الاختراع الحالي. يمكن أن 0 يؤدي استبدال الهيدروجين بنظير ‎JE‏ 21(ديوتريوم) إلى ثبات أيضي ‎ST‏ يؤدي على سبيل ‎JB)‏ إلى فترة ‎Chal jee‏ متزايدة في الجسم ‎al‏ أو متطلبات جرعة منخفضة؛ أو يمكن أن تؤدي إلى تثبيط منخفض لإنزيمات السيتوكروم ‎cytochrome‏ 450©؛ لتؤدي على سبيل المثال إلى جانب أمان متطور. في أحد نماذج الاختراع؛ لا تكون المركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ مرقمة نظائرياً؛ أو يمكن أن تكون مرقمة فقط بواحدة أو أكثر من ذرات ديوتريوم ‎-deuterium atoms‏ في 5 نموذج فرعي؛ لا تكون المركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ مرقمة نظائرياً على الإطلاق. يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة )1( المرقمة نظائرياً قياساً على الطرق التي تم وصفها في هذه الوثيقة؛
ولكن باستخدام صورة متنوعة نظائرية ملائمة لكواشضف ‎reagents‏ مناسبة أو مواد بادثة ‎starting‏ ‎materials‏ ‏متى تم استخدام الكلمة “بين” لوصف نطاق عددي؛ يتم إدراك أن النقاط النهائية للنطاق الموضح يتم إدراجها صراحة في النطاق. على سبيل المثال: إذا تم وصف نطاق درجة حرارة بأنه بين 40" مو 80"م؛ هذا يعني أن النقاط النهائية 40* م و 80" م يتم إدراجها في النطاق؛ أو إذا تم تعريف متغير بأنه عبارة عن عدد صحيح بين 1 و4؛ هذا يعني أن المتغير عبارة عن العدد الصحيح 1؛ 2 أو 4. ما لم يستخدم خلاف ذلك ‎Lad‏ يتعلق بدرجات الحرارة؛ يشير المصطلح “ نحو ”(أو بدلاً من ذلك “حوالي ”) الموضوع قبل قيمة عددية 767" في الطلب الحالي إلى فاصل يمتد من ‎X‏ ناقص 710 0 .من ‎3X NX‏ £10 من 7 وشكل مفضل إلى فاصل يمتد من ##ناقص 75 من ل إلى ‎X‏ ‏زائد 75 من 6. في الحالة المعينة لدرجات الحرارة؛ يشير المصطلح “ نحو ”(أو بدلاً من ذلك “حوالي ”) الموضوع قبل قبل درجة الحرارة 77“ في الطلب الحالي إلى فاصل يمتد من درجة الحرارة ‎Y‏ ناقص 10م إلى 7 زائد 10"م؛ و بشكل مفضل إلى فاصل يمتد من 7 ناقص 5م إلى ‎Y‏ زائد 5"م. بجانب ذلك؛ يشير المصطلح “ درجة حرارة الغرفة ” كما استخدم في هذه الوثيقة إلى 5 درجة حرارة تبلغ نحو 25 م. يمكن استخدام المركبات لها الصيغة ‎(I)‏ على النحو المحدد في أي من ‎zal‏ 1) إلى 24) وأملاحها المقبولة صيدلانياً بمثابة ‎egal‏ على سبيل المثال في صورة تركيبات صيدلانية للإعطاء المعوي ‎dng lo)‏ الخصوص مثل الفم) أو بالحقن (بما في ذلك التطبيق الموضعي أو الاستنشاق). 0 يمكن أن يتم إنتاج التركيبات الصيدلانية بطريقة مألوفة أي متمرس في الفن (انظر على سبيل المثال ,5 ‎Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part‏ ‎(“Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]‏ بواسطة دمج المركبات التي لها الصيغة )1( الموصوفة أو أملاحها المقبولة صيدلانياً؛ اختيارياً مع مواد أخرى ذات قيمة علاجية؛ في صورة الإعطاء الجاليني مع مادة حاملة صلية أو سائلة مناسبة؛ غير 5 سامة؛ خاملة؛ متوافقة ‎Ladle‏ عند الرغبة؛ مواد مساعدة صيدلانية ‎pharmaceutical adjuvants‏ معتادة.
كما يتعلق الاختراع الحالي بطريقة للوقاية من أو علاج مرض أو اضطراب مذكور في هذه الوثيقة
يشتمل على إعطاء خاضع مقدار نشط صيدلانياً من مركب له الصيغة )1( على النحو المحدد في
أي من النماذج 1) إلى 24).
في نموذج مفضل من الاختراع؛ يتراوح مقدار الإعطاء بين 1 مجم و 1000 مجم في اليوم» على وجه الخصوص بين 5 مجم و 500 مجم في ‎asl‏ على الأخص بين 25 مجم و 400 مجم في
اليوم؛ على وجه الخصوص بين 50 مجم و 200 مجم في اليوم.
لتجنب الشك؛ إذا ؤصفت المركبات بأنها مفيدة للوقاية من أو علاج أمراض ‎dime‏ تُعد هذه
المركبات مناسبة بالمثل للاستخدام في تحضير دواء للوقاية من أو علاج الأمراض المذكورة.
يتعلق جانب آخر من الاختراع بطريقة للوقاية من أو علاج مرض أو اطضراب على النحو
0 المذكور أدناه في مريض تشتمل على إعطاء المريض المذكور مقدار نشط صيدلانياً من مركب لها الصيغة (1) على النحو المحدد في أي من النماذج 1) إلى 24) أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. تُعد المركبات وفقاً للصيغة (1) على النحو المحدد في أي من النماذج 1) إلى 24)؛ أو أملاح مقبولة صيدلانيًا منهاء مناسبة للوقاية من أو علاج اضطرابات تتعلق بخلل وظيفة المستقبل ‎CXCR3‏ أو خلل وظيفة المركبات الترابطية ‎ligands‏ التي ترسل إشار من خلال 06083.
5 تشتمل هذه الاضطرابات التي تتعلق بخلل وظيفة المستقبل ‎CXCR3‏ أو مركباته الترابطية على الأمراض أو الاضطرابات حيث تقتضي الضرورة منظم مستقبل 076083 البشري. يمكن تحديد الاضطرابات المذكورة أعلاه على وجه الخصوص بأنها تشتمل على اضطرابات المناعة الذاتية؛ أمراض الالتهابات؛ الأمراض المعدية؛» رفض ‎(all) dell‏ اضطرابات عصبية تنكسية والسرطان.
0 يمكن تعريف اضطرابات المناعة الذاتية بأنها تشتمل على التهاب المفاصل الروماتيزمي؛ التصلب المتعدد؛ مرض التهاب الأمعاء (الذي يشتمل على ‎sla‏ كرون والتهاب القولون التقرحي ‎ulcerative‏ ‎¢(colitis‏ 483 حمامية جهازية؛ الصدفية ‎¢psoriasis‏ التهاب المفاصل بالصدفية ‎psoriatic‏ ‏5 ؛ التهاب الكلية الذثبي ‎¢lupus nephritis‏ التهاب المثانة الخلالي ‎¢interstitial cystitis‏ مرض بطني؛ متلازمة مضادة للشحميات الفسفورية ‎cantiphospholipid syndrome‏ التهاب الدرقية
‎Jie thyroiditis 5‏ التهاب الدرقية المنسوب لهاشيموتو ‎¢Hashimoto’s thyroiditis‏ التهاب الدرقية اللمفاوي ‎lymphocytic thyroiditis‏ وهن عضلي ‎tmyasthenia gravis ads‏ مرض السكري من
النوع الأول؛ التهاب العنبية ‎tuveitis‏ التهاب ظاهر الصلبة ‎tepiscleritis‏ التهاب الصلبة ‎¢scleritis‏ ‏داء كوازاكي ‎(Kawasaki's disease‏ التهاب العنبية والشبكية ‎¢uveo-retinitis‏ التهاب العنبية الخلفي ‎¢posterior uveitis‏ التهاب العنبية المرتبط بداء بهجت ‎(Behcet's disease‏ متلازمة التهاب العنبية والسحايا ‎tuveomeningitis syndrome‏ التهاب الدماغ و النخاع الأرجي ‎allergic‏ ‎¢encephalomyelitis 5‏ الأمراض الاستشرائية ‎atopic diseases‏ مثل التهاب ‎crhinitis Ca)‏ التهاب
الملتحمة ‎conjunctivitis‏ التهاب الجلد ‎¢dermatitis‏ وأمراض المناعة الذاتية ما بعد المعدية ‎post-‏ ‎infectious autoimmune diseases‏ بما في ذلك الحمى الروماتيزمية ‎rheumatic fever‏ والتهاب كبيبات الكلى بعد التعدوى ‎.post-infectious glomerulonephritis‏ يمكن تعريف أمراض الالتهابات بتلك التي تشتمل على الريو؛ اضطراب رئوي انسدادي مزمن؛
0 التصلب العصيدي؛ التهاب عضلة القلب؛ متلازمة جفاف ‎dry eye syndrome (pall‏ (بما في ذلك متلازمة جفاف العين لشوجرين ‎¢(Sjogren’s dry eye syndrome‏ اعتلالات عضلية ‎myopathies‏ ‏(الذي يشتمل على اعتلالات عضلية التهابية ‎¢(inflammatory myopathies‏ الساركويد 05 فرط ضغط الدم الشرياني ‎«pulmonary arterial hypertension (gill‏ على وجه الخصوص المرتبط بالساركويد؛ والسمنة ‎.obesity‏
يمكن تعريف الأمراض المعدية بتلك التي تشتمل على الأمراض التي تسببها عوامل العدوى المختلفة والمضاعفات الناتجة عنها؛ ‎Jie‏ الملاريا ‎malaria‏ والملاريا الدماغية ‎«cerebral malaria‏ والجذام ‎«tuberculosis (lly cleprosy‏ والأنفلونزا ‎«influenza‏ والمقوسة الجوندية ‎toxoplasma‏ ‏تنص«مع» وحمى الضنك ‎«dengue‏ والتهاب الكبد ‎B‏ ىو ‎chepatitis B and CC‏ الهريس البسيط ‎cherpes simplex‏ الليشمانيا ‎cleishmania‏ المتدذّرة الحَثرية ‎«chlamydia trachomatis‏ مرض ليم
‎dyme disease 0‏ فيروس غرب ‎.west nile virus Jull‏ يمكن تعريف رفض الزراعة بذلك الذي يشتمل على رفض الأعضاء المزروعة مثل الكلى ‎kidney‏ ‏والكبد والقلب ‎heart‏ والرئة ‎lung‏ والبنكرياس ‎pancreas‏ والقرنية ‎ccornea‏ والجلد ‎¢skin‏ المرض المتعلق برفض العائل للجزء المزروع ‎¢graft-versus-host diseases‏ واعتلال الطعم الخيفي للأوعية الدموية المزمن ‎.chronic allograft vasculopathy‏
‏25 يمكن تعريف التليف بذلك الذي يشتمل على تليف الكبد (الذي يشتمل على التليف الصفراوي الأولي ‎(PBC) primary biliary cirrhosis‏ والتهاب الكبد ذاتي المناعة ‎«(autoimmune hepatitis‏
التليف الرثوي ذاتي المنشا ‎cidiopathic pulmonary fibrosis‏ التليف الكلوي ‎«renal fibrosis‏ تليف عضلة ‎cendomyocardial fibrosis all‏ تصلب نظامي ‎systemic sclerosis‏ و تليف مفصلي ‎.arthrofibrosis‏ ‏يمكن تعريف الاضطرايات العصبية التنكسية ‎Neurodegenerative disorders‏ بتلك التي تشتمل على التنكس العصبي وحالات تتضمن الموت العصبي ‎neuronal death‏ مثل التصلب المتعدد ‎Ley) multiple sclerosis‏ في ذلك انتكاس وكمون التصلب المتعدد والتصلب المتعدد المتفاقم ‎¢(progressive multiple sclerosis‏ مرض الزهاريمر؛ مرض ‎Parkinson's‏ رقص هنتينجتون ‎«Huntington's chorea‏ الخرف ‎dementia‏ المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية؛ التنكس العصبي بواسطة فير و ‎mediated neurodegeneration (sip‏ صمتدم» الصرع ‎cepilepsy‏ السكتة 0 الدماغية ع:اه0؛ فقر الدم الموضعي الدماغي ‎cerebral ischemia‏ الشلل الدماغي ‎cerebral‏ ‎palsy‏ التهاب العصب البصري ‎¢neuromyelitis optica‏ متلازمة معزولة ‎clinically Gym‏ ‎syndrome‏ 158018160 مرض ‎<Alper‏ التصلب الجانبي الضموري ‎amyotrophic lateral sclerosis‏ ‎(ALS)‏ خرف الشيخوخة ‎senile dementia‏ الخرف مع أجسام ليوي ‎Lewy bodies‏ متلازمة ربت ‎(Rett syndrome‏ إصابات الحبل الشوكي ‎espinal cord trauma‏ إصابة الدماغ الرضحية ‎traumatic brain injury 15‏ ألم عصبي ثلاثي التوائم ‎«trigeminal neuralgia‏ اعتلال الأعصاب المزيل المزيل للالتهابات المزمن ‎chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy‏ ¢ متلازمة جيلان-باريةه ‎«Guillain-Barré syndrome‏ الخدر وكمعامعتم0؛ ألم عصبي بلعومي لساني ‎¢glossopharyngeal neuralgia‏ تدهور إدراكي خفيف ‎«mild cognitive decline‏ تدهور معرفي ‎ccognitive decline‏ ضمور عضلي في العمود الفقري ‎¢spinal muscular atrophy‏ وملاريا 0 دماغية ‎.cerebral malaria‏ يمكن تعريف السرطان بذلك الذي يشتمل على كل أنواع السرطانات ‎Jie cancers‏ سرطان الأمعاء الغليظة ‎large intestine cancer‏ سرطان المستقيم ‎rectal cancer‏ وسرطان ‎breast cancer (sll‏ وسرطان الرئة ‎lung cancer‏ وسرطان الرئة غير صغير ‎non-small cell lung cancer WAN‏ وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ وسرطان المريء ‎esophagal cancer‏ وسرطان المعدة ‎stomach cancer 5‏ وسرطان الكبد ‎liver cancer‏ وسرطان القناة الصفراوية ‎bile duct cancer‏ وسرطان الطحال ‎spleen cancer‏ وسرطان الكُلى ‎kidney cancer‏ وسرطان المثانة البولية ‎urinary‏
‎bladder cancer‏ وسرطان الرحم ‎uterine cancer‏ وسرطان المبيض ‎ovarian cancer‏ وسرطان عنق الرحم ‎cervical cancer‏ سرطان الخصية ‎ctesticular cancer‏ سرطان الغدة الدرقية ‎thyroid‏ ‎cancer‏ سرطان البنكرياس ‎pancreas cancer‏ ورم في المخ ‎cbrain tumor‏ أورام الدم ‎blood‏ ‎ctumor‏ ورم غدي ‎¢basophil adenoma‏ ورم برولاكتينومي قصسمصناعها0:م» فرط برولاكتين الدم ‎<hyperprolactinemia ~~ 5‏ أورام ‎cadenomas‏ سرطان بطانة الرحم ‎cendometrial cancer‏ سرطان القولون ‎¢colon cancer‏ سرطان الدم الليمفاوي المزمن؛ وعلى ‎dag‏ الخصوص الانتشار النقيلي لتلك السرطانات. على وجه الخصوص؛ تُعد المركبات التي لها الصيغة )1( وفقاً لأي من النماذج 1) إلى 24)؛ أو أملاح مقبولة صيدلانيًا منهاء مناسبة للوقاية من أو علاج الأمراض التي تختار من واحد؛ العديد 0 أو كل من المجموعات التالية من الأمراض والاضطرابات : 1( اضطرابات المناعة الذاتية تُختار من التهاب المفاصل الروماتيزمي؛ التصلب المتعدد؛ مرض التهاب الأمعاء (الذي يشتمل على داء كرون والتهاب القولون التقرحي)؛ ذثبة حمامية جهازية؛ الصدفية؛ التهاب الكلية الذتبي؛ ومرض السكري من النوع الأول؛ 2) أمراض الالتهابات تُختار من اضطراب رئوي انسدادي مزمن؛ متلازمة جفاف العين (بما في ذلك متلازمة جفاف العين لشوجرين)؛ اعتلالات عضلية (بما في ذلك اعتلالات عضلية التهابية)؛ و الساركويد؛ 3) رفض الزراعة تُختار من الأمراض المتعلقة برفض العائل ‎call‏ المزروع؛ 4( التليف يُختار من تليف الكبد ‎Le)‏ في ذلك التليف الصفراوي الأولي والتهاب الكبد ذاتي المناعة)؛ و 0 5) اضطرابات عصبية تنكسية تُختار من متلازمة جيلان-باريه. بشكل مفضل على الأكثر؛ تعد مركبات لها الصيغة )1( وفقاً لأي من النماذج 1) إلى 24)؛ أو أملاح مقبولة صيدلانيًا منهاء مناسبة _لعلاج الأمراض_ التي تُختار من التهاب المفاصل الروماتيزمي؛ التصلب المتعدد؛ التهاب النخاع والعصب البصري؛ مرض التهاب الأمعاء؛ ‎Uae‏ ‏كرون؛ التهاب القولون التقرحي؛ 453 حمامية جهازية؛ الصدفية؛ التهاب المفاصل بالصدفية؛ 5 اتتهاب الكلية الذئبي؛ التهاب المثانة الخلالي» مرض بطني؛ وهن عضلي ‎cards‏ مرض السكري من النوع الأول؛ التهاب العنبية؛ الريوء اضطراب رئوي انسدادي مزمن؛ التصلب العصيدي؛ التهاب
عضلة القلب؛ اعتلالات عضلية التهابية» مرض جفاف العين» الساركويد» ‎distil‏ ملاريا دماغية؛ رفض الزراعة؛ تليف ‎cal)‏ تصلب نظامي؛ فرط ضغط الدم الشرياني الرثوي؛ التنكس العصبي؛ مرض الزهايمر» خرف مرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية؛ رقص هنتينجتون» متلازمة جيلان- باريه؛ اعتلال الأعصاب المزمن المزيل للميالين ‎chronic inflammatory demyelinating‏ ‎cpolyneuropathy 5‏ ورم المخ؛ سرطان القولون» سرطان الثدي ؛ أو الانتشار النقيلي للسرطان. تحضير مركبات لها الصيغة ‎(I)‏ ‏يتعلق جانب آخر من الاختراع بعملية لتحضير مركبات لها الصيغة (1). يمكن تحضير مركبات وفقاً للصيغة ‎(I)‏ من الاختراع الحالي من مواد بادئة متاحة تجارباً أو معروفة جيداً وفقاً للطرق التي تم وصفها في الجزء التجريبي؛ بواسطة طرق مناظرة؛ أو وفقاً للتسلسل العام للتفاعلات الموضحة ‎oll 0‏ حيث تكون ‎Xan‏ أي و82 كما تم تعريفها للصيغة ([). يتم صراحةً تعريف اختصارات أخرى مستخدمة في هذه الوثيقة؛ أو تكون كما تعريفها في ‎gall‏ التجريبي. في بعض الحالات يمكن ألا تكون المجموعات النوعية !© و82 غير متوافقة مع التجميعة الموضحة في المخططات الواردة أدناه ولذلك تتطلب استخدام مجموعات حماية ‎protecting groups‏ (00). يُعرف استخدام مجموعات حماية جيداً في الفن (انظر على سبيل المثال ‎“Protective Groups in Organic‏ ‎.(Synthesis", T.W.
Greene, P.G.M.
Wuts, Wiley-Interscience, 1999 5‏ لأغراض هذه المناقشة؛ يُفترض أن مجموعات الحماية هذه حسب الضرورة في مكانها. يمكن أيضاً تحويل المركبات التي تم الحصول عليها إلى أملاح؛ على وجه الخصوص أملاح مقبولة صيدلانيًا منها بطريقة معروفة بذاتها.
— 8 4 — طرق التحضير العامة: ‎CF CF CF‏ ‎N=( 3 N=( 3 N=( 3‏ رخس ‎MeO,c 5 HOC‏ ‎we)‏ الكم ‎J‏ ‎ne ne woul‏ ‎n Boc n Boc n Boc‏ ‎1M (2) 3)‏ ‎B(OR CF CF CF‏ ‎(OR), N=( 3 N=( 3 N=( 3‏ 1 ‎DRE YY NAS‏ رم ‎RN‏ ‎rz —‏ »يب — ‎rz‏ — يت ‎X N X N‏ جب ‎X N‏ جب ‎OH‏ ‏) يهب 2 ‎wo lJ nog lJ‏ ‎N‏ 0 ‎Boc nH 1 n‏ " ‎R >‏ )6( )5( 1 المخطط 1 يمكن تحضير مركبات لها الصيغة )1( بدءاً من المركب الوسيط (1)؛ الذي يتم تحويله إلى صابون تحت ظروف قياسية (على سبيل المثال ‎SWNaOH‏ في ميثانول 8160:8001 ‎(MeOH)‏ لإعطاء مركبات لها البنية (2) (المخطط 1). يتم تحويل مجموعة الحمض الكريوكسيلي في المركب لها البنية (2) إلى البروم ‎bromine‏ المناظر (3) باستخدام ‎gh)‏ أسيتوكسي يودو) بنزين ‎LiBr y (diacetoxyiodo)benzene‏ في تترا هيدروفيوران ‎(THF) tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة الغرفة. يمكن إجراء إقران ‎Suzuki‏ باستخدام شريك الإقران لها البنية (4)؛ حيث ‎R‏ تمثل هيدروجين أو ‎(Cry)‏ ألكيل؛ باستخدام ظروف قياسية لتفاعل ‎Suzuki‏ على سبيل المثال باستخدام قاعدة مناسبة ‎(A8lNaxCOs Jie‏ محفز بالاديوم ‎(Pd(PPh3)>Cl> fie slic palladium catalyst‏ 0 ومذيب مناسب ‎Jie‏ أسيتوتتريل ‎(MeCN) Acetonitrile‏ بشكل مفضل عند درجة ‎Hla‏ حوالي 0 م ‎٠.‏ يمكن أن تنشطر مجموعة الحماية +-بيوتيل أوكسي كريونيل ‎tert.-butyloxycarbonyl‏ ‎(Boe)‏ من المركب الوسيط (5) الذي تم الحصول على بعد ذلك تحت ظروف حمضية؛ بشكل مفضل باستخدام ‎HCl‏ مذيب مناسب ‎Jie‏ دايوكسان ‎dioxane‏ وعند درجة حرارة نحو درجة حرارة الغرفة لإعطاء مركب له البنية (6). يمكن الحصول على مركبات لها الصيغة (1) في خطوة 5 نهائية بواسطة إقران أميد ‎amide‏ مع ‎(Fide‏ حمض كربوكسيلي ‎carboxylic acid‏ )7( باستخدام طرق إقران ببتيد ‎peptide‏ قياسية ‎Jie‏ 2-(7آرا- 11-1 بنزو تريازول-١-‏ يل)- 1 3 ‎B53‏
٠ 4 9 ٠ ‏في‎ (HATU) 2-(7-Aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium ‏ميثيل يورثيوم‎ (DIPEA) N-ethyldiisopropylamine ‏إيثيل داي أيزو بروبيل أمين‎ —N Jie ‏وجود قاعدة مناسبة‎ ‏أو داي ميثيل‎ (DCM) dichloromethane ‏كلورو ميثان‎ (gla Jie ‏وفي مذيب مناسب‎ NEG ‏أو‎ ‏(0117)؛ بشكل مفضل عند درجة حرارة نحو درجة حرارة الغرفة.‎ dimethylformamide ‏فورماميد‎ ‎CF; ‏0ع 6ع 0ع‎ N=(
TS TS JS Me0,C NS 2 — ee — oer — N
CO,H CO,H COMe ‏لاي‎ oy ) 7 NBoc N n Boc 1
HO ) n (1) (8) 5 2 ‏المخطط‎ ‏يمكن تخليق مركبات لها البنية )1( باتباع تسلسل التفاعل الموضح في المخطط 2. تتم معالجة‎ 2-(trifluoromethyl)thiazole-4- ‏حمض 2(تراي فلورو ميثيل) ثيازول- 4- كريوكسيلي‎ ‏ويروم في تترا‎ n-butyl lithium ‏متاح تجارياً باستخدام «-بيوتيل ليثيوم‎ carboxylic acid ‏هيدروفيوران عند درجة حرارة حوالي-78* م. يمكن تحويل المركب المعالج بالبروم الناتج إلى إستر‎ ‏باستخدام حمض الكبريتيك المركز في ميثانول والتسخين عند درجة حرارة حوالي 70 يوفر‎ 0 ‏متاحة تجارياً؛ في وجود‎ (8) piperazine ‏الاستبدال العطري الآلف للنواة باستخدام مشتقات ببرازين‎ ‏مناسب مثل أسيتونتريل؛ وعند‎ ude ‏داي أيزو بروبيل أمين؛ في‎ Ji) -<7 Jie ‏قاعدة مناسبة‎ .)1( ‏حوالي 80م مركبات لها البنية‎ Slim ‏درجة‎ ‏أو يمكن تخليقها باتباع الطريقة الموضحة في‎ lat ‏تكون المركبات لها الصيغة (7) إما متاحة‎ .3 ‏المخطط‎ 5 (RY-H + PG ON x - Pc" OR! ‏لإ‎ HOR! 0 0 0 (9) (10) (7) 3 ‏المخطط‎ ‏له الصيغة‎ acetic acid ‏يمكن معالجة مركب له البنية )9( بألكيل باستخدام مشتق حمض أسيتيك‎ ‏بروم وتكون مجموعة حماية‎ die ‏عبارة عن مجموعة تاركة‎ X ‏حيث تكون‎ X-CH2-COO(PG)
‎Ble‏ عن مجموعة حماية مناسبة لوظيفة حمض (على سبيل المثال بنزيل 1لإ5802)؛ في وجود قاعدة ‎Jie‏ و00::© ‎NaH‏ في ‎cule‏ مناسب مثل أسيتونتريل أو تترا هيدروفيوران؛ و عند
‏درجة حرارة حوالي درجة حرارة الغرفة أو 90 م؛ على الترتيب. يؤدي نزع حماية المركب الوسيط (10)؛ مثل نزع حماية بنزيل تحت ‎(Hy‏ باستخدام بالاديوم على كربون ‎(Pd/C) palladium on carbon‏ كمحفز و إيثانول ‎EtOH) cthanol‏ )كمذيب عند درجة حرارة حوالي درجة حرارة الغرفة؛ إلى المركب لها البنية (7). بدلاً من ذلك؛ يمكن إزالة مجموعة +- بيوتيل ‎tert-butyl‏ كمجموعة حماية في المركب الوسيط (10) بواسطة المعالجة باستخدام ‎HCL‏ في دايوكسان عند درجة حرارة حوالي درجة حرارة الغرفة. تُعرف مجموعات حماية وظيفة حمض أخرى مناسبة وطرق الحماية ونزع الحماية جيداً لأحد المهرة (انظر بصورة ملحوظة ‎“Protective groups‏
‎(in organic synthesis”, Greene 1. W. and Wuts ©. G.
M., Wiley-Interscience, 1999 0‏ . إن لم يكن متاح تجارياًء يمكن تحضير مركب لها البنية )9( حيث !8 تمثل مشتق به استبدال ‎AU‏ 1-111 2 4- تريازول على سبيل المثال ‎die‏ 3- إيثيل-5- ميثيل-111-[1 2 4[ تريازول ‎3-ethyl-5-methyl-1H-[1,2.4]triazole‏ بواسطة تكثيف إيميدات (على سبيل المثال إيثيل أسيتيميدات ‎(ethylacetimidate‏ مع هيدرازيد حمض كريوكسيلي ‎carboxylic acid hydrazide‏
‎Je) 5‏ سبيل المثال هيدرازيد حمض برونيوتيك ‎.(propanoic acid hydrazide‏ تكون المركبات التي لها البنية (4) إما متاحة تجارياً أو يمكن تحضيرها بصورة قياسية لطرق معروفة لأحد المهرة في الفن مثل تفاعل 5- برومو- بيريميدين ‎5-bromo-pyrimidine‏ ذي الصلة أو مشتق 3- برومو- بيريدين ‎3-bromo-pyridine‏ باستخدام تراي أيزو ‎gy‏ بورات ‎triisopropyl‏ ‎n-Bulis borate‏ في تترا هيدروفيوران وتولوين ‎toluene‏ عند درجة حرارة حوالي -78 م.
‏20 عند الحصول على مركبات لها الصيغة () في صورةٍ خلائط من متشاكلات؛ يمكن فصل المتشاكلات باستخدام طرق معروفة لأحد المهرة في الفن: على سبيل المثال بواسطة تشكيل وفصل أملاح مزدوجة التجاسم أو بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎high performance liquid‏ ‎(HPLC) chromatography‏ على طور كيرالي ثابت مثل عمود ‎.Daicel ChiralPak IC (500m)‏ تتمثل الظروف النمطية ل كروماتوجراف سائل ‎le‏ الأداء الكيرالي ‎gle‏ عن خليط متساوي التأثير
‏5 .من ناتج تصفية تتابعية ‎A‏ (إيثانول أو 103011 في وجود أو غياب أمين مثل ‎NEG‏ أو داي إيثيل
أمين ‎(DEA) diethylamine‏ وناتج تصفية تتابعية 5( هكسان أو أسيتونتريل)؛ عند معدل تدفق يتراوح من 0.8 إلى 16 ملي لتر/ دقيقة. ‎gyal‏ التجرببي: الاختصارات ‎LS)‏ استخدمت في هذه الوثيقة وفي الوصف الوارد أعلاه): ‎aqueous Sle .aq‏ ‎Boc‏ +-بيوتيل أوكسي كريونيل ‎JY) BSA 5‏ مصل بقري ‎Bovine serum albumine‏ butyl ‏بيوتيل‎ Bu column chromatography on silica gel ‏عمود كروماتوجراف على جل السيليكا‎ 00
Chinese hamster ovary ‏مبيض هامستر صيني‎ CHO column volume ‏العمود‎ ans CV ‎asl d 10‏ (الأيام) ‎day(s)‏ ‎DCM‏ داي كلورو ميثان ‎DEA‏ داي إيثيل أمين ‎N- DIPEA‏ إيثيل داي أيزو بروبيل أمين ‎DMF‏ داي ميثيل فورماميد ‎DMSO 5‏ داي ميثيل سلفوكسيد ‎dimethylsulfoxide‏ ‎EA‏ أسيتات إيقيل ‎ethyl acetate‏ ‎EDTA‏ حمض إيثيلين داي أمين تترا أسيتيك ‎ethylenediaminetetraacetic acid‏ ‎EGTA‏ حمض إيثيلين جليكول تترا أسيتيك ‎ethylene glycol tetraacetic acid‏ ‎Et‏ إيقيل ‎ethyl‏ ‎FBS 20‏ مصل جنيني بقري ‎fetal bovine serum‏ ‎FLIPR‏ قارئ طبق تصوير فلوري ‎Fluorescent imaging plate reader‏ ‎Fluo-4-AM‏ حمض 2-([2-(2-(5-[بيس ( كربوكسي_ ‎(die‏ أمينو]-2- ‎dine‏ فينوكسي) إيثوكسي)-4-(2؛ 7- داي فلورو-6- هيدروكسي-3- أوكسو- 113- زانثان-9- يل) فينيل]( كربوكسي .| ميثيل) ‎{sud‏ أسيتيك | ‎2-{[2-(2-{5-[bis(carboxymethyDamino]-2-‏
— 5 2 — methylphenoxy }ethoxy)-4-(2,7-difluoro-6-hydroxy-3-oxo-3H-xanthen-9- yl)phenyl](carboxymethyl)amino }acetic acid - ‏داي أمينو‎ -6 4-6 «R4 «S3 2 (R1)]-6— ‏أمينو‎ -5-(S6 «RS ‏فق‎ S3 «R2) G418 ‏داي هيدروكسي-5- ميئيل-4- ميل أمينو أوكسان- 2- يل]‎ -5 3-(R5 ‏3ع فل‎ 21-3 ‏أوكسي- 2- هيدروكسي سيكلو هكسيل] أوكسي- 2-(1- هيدروكسي إيثيل) أوكسان-3؛ 4- دايول‎ 5 (2R,3S,4R,5R,6S)-5-amino-6-[(1R,2S,3S,4R,65)-4,6-diamino-3-[(2R,3R,4R,5R)-3,5- dihydroxy-5-methyl-4-methylaminooxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexylJoxy-2-(1- hydroxyethyl)oxane-3,4-diol hour(s) ‏ساعة (ساعات)‎ h ‏2-ز- 11-1 بنزو تريازول-1- يل)-1» 1 3 3تترا ميثيل يورنيوم‎ HATU 0 heptanes ‏هيبتانات‎ Hep 4-2- ‏حمض 2)4 هيدروكسي إيثيل)- ببرازين-1- إيثان سلفونيك‎ HEPES hydroxyethyl)-piperazine-1-ethanesulfonic acid
High vacuum adie ‏تفريغ‎ HV ‏كروماتوجراف سائل عالي الأداء‎ HPLC 5 iso-propyliug » — ‏أيزو‎ iPr liquid chromatography ‏كروماتوجراف سائل‎ LC multiplet ‏متعدد‎ m molarity [mol 171[ ['= ‏قطبية [مول لتر‎ M ‏ميثيل‎ Me 0 mass spectrometry ‏كتلة‎ Cala MS minute(s) ‏دقيقة(دقائق)‎ min nuclear magnetic resonance ‏مغناطيسي نووي‎ ony ‏مقياس طيف‎ NMR spectroscopy organic ‏عضوي‎ org 25
Phosphate buffered saline ‏محلول ملح منظم بالفوسفات‎ PBS palladium on carbon ‏بالاديوم على كربون‎ Pd/C ‏حماية‎ de gana PG phenyl (aud Ph
‎Prep‏ تحضيري ‎preparative‏ ‎rpm‏ الدورات في الدقيقة ‎rotations per minute‏ ‎RT‏ درجة حرارة الغرفة ‎room temperature‏ مفرد ‎singulet‏ ‎sat 5‏ مشبع ‎Saturated‏ ‎sec‏ ثانية (ثواني) ‎second(s)‏ ‎TFA‏ حمض تراي فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ ‎THF‏ تترا هيدروفيوران ‎Cal ya sila g TLC‏ الطبقة الرقيقة ‎Thin layer chromatography‏ ‎te 10‏ زمن التدوير ‎retention time‏ ‎UPLC‏ كروماتوجراف سائل فائق الأداء ‎Ultra performance liquid chromatography‏ 1. الكيمياء توضح الأمثلة التالية تحضير المركبات النشطة بيولوجياً ‎biologically active compounds‏ من الاختراع ولكنها لا تحد من نطاقه على الإطلاق. ‎dba‏ عامة: ترد كل درجات الحرارة بالدرجة المئوية (م). ما لم يتضح خلاف ذلك؛ تحدق 5 التفاعلات عند درجة حرارة الغرفة تحت جو أرجون ‎argon atmosphere‏ وتتم في دورق مستدير اقاع مجفف بلهب مزود بقضيب تقليب مغناطيسي ‎-magnetic stir bar‏ طرق التمييز المستخدمة: تم الحصول على أزمنة احتجاز ‎retention times‏ كروماتوجراف سائل- ‎AS Cada‏ باستخدام ظروف التصفية التالية : 0 1)كروماتوجراف سائل- طيف كتلة (أ): ‎Zorbax SB-Aq‏ عمود 3.5 ميكرو مترء ‎50x4.6‏ مم تم تنظيم درجة حرارته عند 40" م. كان اثنين من مذيبات التصفية على النحو التالي: المذيب أ- ماء +70.04 من حمض تراي فلورو أسيتيك؛ المذيب ب - أسيتونتريل. بلغ معدل تدفق ناتج التصفية 4.5 ملي لتر/ دقيقة و يتم تلخيص خصائص نسبة خليط التصفية التتابعية في دالة للزمن ‎t‏ من بداية التصفية في الجدول 5 الموضح أدناه ( يتم استخدام تدرج خطي بين اثنتين من النفاط الزمنية المتتالية):
شا لك لت ل أل 2( كروماتوجراف سائل- طيف كتلة (ب): عمود ‎Acquity UPLC HSS 13 C18‏ 1.8 ميكرو ‎jie‏ 502.1 مم كقطر داخلي من ‎Waters‏ تم تنظيمه في ‎Acquity UPLC Column Manager‏ (60"م). كان اثنين من مذيبات التصفية على النحو التالي: المذيب أ- ماء+ 70.05 حمض فورميك ‎formic acid‏ المذيب ب أسيتونتريل + 70.045 من حمض فورميك. بلغ معدل تدفق ناتج التصفية 1 ملي لتر/ دقيقة و يتم تلخيص خصائص نسبة خليط التصفية التتابعية في دالة للزمن + من بداية التصفية في الجدول الموضح أدناه ( يتم استخدام تدرج خطي بين اثنتين من النفاط الزمنية المتتالية): احا ‎LT‏ ‏)1 ل ل ل ل لدان ا الا الت لسن ‎I‏ ‏3) كروماتوجراف سائل- طيف كتلة (0): عمود ‎Acquity UPLC HSS 13 C18‏ 1.7 ميكرو ‎jie‏ 502.1 مم كقطر داخلي من ‎Waters‏ تم 0 تنظيمه في ‎Acquity UPLC Column Manager‏ )2°60( كان اثنين من مذيبات التصفية على النحو التالي: المذيب أ - ماء+ 70.05 من حمض فورميك؛ المذيب ب أسيتونتريل+ 70.045 من حمض فورميك. بلغ معدل تدفق ناتج التصفية 1 ملي لتر/ دقيقة ويتم تلخيص خصائص نسبة خليط التصفية التتابعية في دالة للزمن + من بداية التصفية في الجدول الموضح أدناه ( يتم استخدام تدرج خطي بين اثنتين من النفاط الزمنية المتتالية): مم له لس نك ان نل ‎I CTE‏ 303/035 30 ‎CE‏ اة ‎I I‏ ا 5 تم أيضاً تأكيد نقاء المركب وهويته بواسطة مقياس طيف رنين مغناطيسي نووي ) ‎Bruker Avance‏ ‎II 400 MHz UltrashieldTM‏ أو 0 ‎Bruker AscendTM‏ مزود ب 5 مم من ‎DCH‏ مسبار ‎«(a)b‏ 111 )400 ميجا هرتز أو 500 ميجا ‎(5p‏ 1719 )376 ميجا هرتز). ترد التحويلات
الكيميائية بالأجزاء في المليون ‎(ppm) parts per million‏ بالنسبة ‎hl‏ ميثيل سيلان ‎(TMS) tetramethylsilane‏ أو تراي كلورو فلورو ميثان ‎etrichlorofluoromethane‏ و يتم التعبير عن التضاعفات ب (مفرد) أو (متعدد). طرق كروماتوجراف سائل- طيف كتلة التحضيرية المستخدمة: تمت عمليات التنقية بواسطة كروماتوجراف سائل- طيف كتلة التحضيري باستخدام الظروف الموصوفة فيما يلي. 1) كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري ‎tI)‏ ‏تم استخدام عمود ‎«Waters C18, 10um OBD) A X-Bridge‏ 75730 _مم). كان اثنين من مذيبات التصفية على النحو التالي: المذيب أ = ماء+ 70.5 1111.011 )725(¢ المذيب ب = 0 أسيتونتريل. بلغ معدل تدفق ناتج التصفية 75 ملي لتر/ دقيقة ويتم تلخيص خصائص نسبة خليط التصفية التتابعية في ‎Alla‏ للزمن ؛ من بداية التصفية في الجداول أدناه ( يتم استخدام تدرج خطي بين اثنتين من النفاط الزمنية المتتالية): ‎CC‏ نشت نشل شلا ‎I EAE‏ 80 50 3 8 5 - المذيب ‏ ب20 20 95 95 20 20 ان ١١ت‏ 2( كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري ([1): تم استخدام عمود ‎75x30 «Waters C18, 10um OBD) A X-Bridge‏ _مم). كان اثتين من 5 -_ مذيبات التصفية ‎elution solvents‏ على النحو التالي: المذيب أ = ماء+ 70.5 من 11170117 (725)؛ المذيب ب = أسيتونتريل. بلغ معدل تدفق ناتج التصفية 75 ملي لتر/ دقيقة ويتم تلخيص خصائص نسبة خليط التصفية التتابعية في دالة للزمن + من بداية التصفية في الجداول الواردة أدناه ( يتم استخدام تدرج خطي بين اثنتين من النفاط الزمنية المتتالية): حبك و ‎CC‏ لتك ‎I A‏ 2
‎[TT ©‏ ]| ] 3) كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري (111): تم استخدام عمود ‎«Waters 13, 10um OBD) An Atlantis‏ 735730 مم). كان اثنين من مذيبات التصفية على النحو التالي: المذيب أ = ماء+ 70.5 من حمض فورميك؛ المذيب ب = أسيتونتريل. بلغ معدل تدفق ناتج التصفية 75 ملي لتر/ دقيقة وتم تلخيص خصائص نسبة خليط التصفية التتابعية في دالة للزمن » من بداية التصفية في الجداول الواردة أدناه ( يتم استخدام تدرج خطي بين اثنتين من النفاط الزمنية المتتالية): ‎I I I I CT‏ المذيب ‏ 70 70 5 5 70 70 7 ١ه‏ المذيب با30 30 95 95 30 30 سا ا انم 4) كروماتوجراف سائل- طيف ‎AK‏ تحضيري ‎(IV)‏ ‏تم استخدام عمود ‎«Waters 13, 10um OBD) An Atlantis‏ 735730 مم). كان اثنين من مذيبات التصفية على النحو التالي: المذيب أ = ماء+ 70.5 من حمض فورميك؛ المذيب ب = 0 أسيتونتريل. بلغ معدل تدفق ناتج التصفية 75 ملي لتر/ دقيقة ويتم تلخيص خصائص نسبة خليط التصفية التتابعية في دالة للزمن ؛ من بداية التصفية في الجداول الواردة أدناه ( يتم استخدام تدرج خطي بين اثنتين من النفاط الزمنية المتتالية): ‎CT‏ د |7" إل ‎dC‏ ‎Fd 7‏ 2 المذيب ب 201 20 95 95 20 20 سا ‎I I‏ 5( كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري ‎HV)‏ ‏تم استخدام عمود ‎OBD) X-Bridge‏ صب10 ‎«Waters C18,‏ 75730 مم). كان ‎oil‏ من مذيبات 5 التصفية على النحو التالي: المذيب أ = ماء+ 70.5 من 725(00:011)؛ المذيب ب =
— 7 5 — أسيتونتريل. بلغ معدل تدفق ناتج التصفية 75 ملي لتر/ دقيقة ويتم تلخيص خصائص نسبة خليط التصفية التتابعية في دالة للزمن + من بداية التصفية في الجداول الواردة أدناه ( يتم استخدام تدرج خطي بين اثنتين من النفاط الزمنية المتتالية): الع 7 |25 ‎I‏ ات ‎I‏
70 70 5 5 70 701 بيذملا‎
8
30 30 95 95 30 30١ ‏المذت‎
8 6( كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري (71):
تم استخدام عمود ‎75x30 «Waters 13, 10pm OBD) An Atlantis‏ مم). كان اثنين من مذيبات التصفية على النحو التالى: المذيب أ = ماء+ 70.5 من حمض فورميك؛ ‎ld‏ ب - أسيتونتريل ‎٠‏ بلغ معدل تدفق ناتج التصفية 75 ملي لتر/ دقيقة ويتم تلخيص خصائص نسبة خليط التصفية التتابعية في دالة للزمن + من بداية التصفية في الجداول الواردة أدناه ( يتم استخدام تدرج خطي بين اثنتين من النفاط الزمنية المتتالية):
ايم ا ‎dd Nc A‏ ‎wl‏ 95071 ]95 0 51 5 95 95 2 ‎cual‏ ب | 5 5 0 |95 95 5 5 2 0 طرق كروماتوجراف سائل عالى الأداء التحضيرية الكيرالية المستخدمة: تمت عمليات التنقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء كيرالي تحضيري باستخدام الظروف الموصوفة فيما يلى. 1) كروماتوجراف سائل عالي الأداء تحضيري كيرالي ): تم استخدام عمود ‎A ChiralPak IB‏ )5 ميكرو ‎jie‏ ¢ 250730 مم). كان مذيب التصفية التتابعية 5 عبارة عن هيبتانات/ إيثانول/ داي إيثيل أمين بنسبة 0.1/50/50؛ التدوير ‎sad‏ 10 دقائق ‎Neg‏ ‏معدل تدفق يتراوح من 16 ملي لتر/ دقيقة.
2) كروماتوجراف سائل عالي الأداء تحضيري كيرالي ‎HI)‏ ‏تم استخدام عمود ‎A ChiralPak IF‏ )5 ميكرو ‎jie‏ ¢ 250%20 مم). كان ‎ude‏ التصفية التتابعية عبارة عن هيبتانات/ إيثانول بنسبة 50/50 التدوير لمدة 8.7دقيقة وعند معدل تدفق يتراوح من 19 ملي لتر/ دقيقة. ‎Preparative chiral )3 5‏ كروماتوجراف سائل عالي الأداء (111): تم استخدام عمود ‎A (RR) Whelk-01‏ )10 ميكرو ‎«sie‏ 250750 مم). كان مذيب التصفية التتابعية عبارة عن هيبتانات/ إيثانول بنسبة 30/70 التدوير لمدة 16.3 دقيقة ‎deg‏ معدل تدفق يتراوح من 100 ملي لتر/ دقيقة. 4) روماتوجراف سائل ‎Me‏ الأداء تحضيري كيرالي ‎HIV)‏ ‏0 تتم استخدام عمود ‎A ChiralPak IB‏ (5 ميكرو ‎jie‏ ¢ 250%30 مم). كان مذيب التصفية التتابعية عبارة عن هيبتانات/ إيثانول بنسبة 30/70 التدوير لمدة 11.8 دقيقة وعند معدل تدفق يتراوح من 4 ملي لتر/ دقيقة. 5) كروماتوجراف سائل عالي الأداء تحضيري كيرالي ‎HV)‏ ‏تم استخدام عمود ‎A ChiralPak IB‏ (5 ميكرو مترء 250%30 مم). كان مذيب التصفية التتابعية عبارة عن هيبتانات/ إيثانول 50/50( التدوير لمدة 7.6 دقيقة وعند معدل تدفق يتراوح من 34 ملي لتر/ دقيقة. 6( كروماتوجراف سائل عالي الأداء تحضيري كيرالي (71): تم استخدام عمود ‎A ChiralPak IB‏ (5 ميكرو مترء 250%30 مم). كان مذيب التصفية التتابعية عبارة عن هيبتانات/ إيثانول 40/60 التدوير لمدة 9 دقيقة وعند معدل تدفق يتراوح من 40 ملي ‎[gt 20‏ دقيقة. 7) كروماتوجراف سائل عالي الأداء تحضيري كيرالي (711): تم استخدام عمود1 ‎A ChiralPak‏ )5 ميكرو ‎250x30 «ie‏ مم). كان مذيب التصفية التتابعية عبارة عن هيبتانات/ إيثانول بنسبة 30/70( التدوير لمدة 12 دقيقة وعند معدل تدفق يتراوح من 4 ملي لتر/ دقيقة. ‎Jud 5‏ 1: 2-(3- +-بيوتيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)-5(1-1)-2- هيدروكسي ميثيل-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1-
يل)- ليثانون ‎2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{(S)-2-hydroxymethyl-4-[2-‏ trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-
ethanone
1-1. حمض 5- برومو- 2- تراي فلورو ميثيل- ثيازول-4- كريوكسيلي ‎5-Bromo-2-‏ trifluoromethyl-thiazole-4-carboxylic acid 5
إلى محلول ‎oe‏ حمض ‎G2‏ فلورو ميثيل) ثيازول-4- كريوكسيلي -2
60) Sle ‏جم) في تترا هيدروفيوران لا‎ 3.2) (trifluoromethyl)thiazole-4-carboxylic acid
ملي ‎(A‏ تحت أرجون مُبرد إلى-78"م تمت إضافة ‎1.6)n-BuLi‏ مولار في هكسان ‎chexane‏
3 ملي لتر) على قطرات لمدة 15 دقيقة بحيث لم ترتفع درجة الحرارة الداخلية أعلى من- 0 60تم. ثم تمت إضافة محلول من ‎Bra‏ )0.92 ملي لتر) في سيكلو هكسان ‎cyclohexane‏ )8 ملي
لتر) على قطرات للاحتفاظ بدرجة الحرارة الداخلية أقل من-60" م. تم تقليب الخليط الناتج عند-
8م لمدة ساعتين وإخماده بحذر بواسطة إضافة ماء (50 ملي لتر). تمت إضافة حمض ستربك
)710( حتى أصبح الرقم الهيدروجيني 2-011 وتم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل. تم
غسل الطبقات العضوية باستخدام المحلول الملحي» تجفيفها (14850)؛ فصلها بالترشيح وتبخيرها إلى الجفاف لتوفير 4.15 جم من مادة صلبة بنية اللون» مستخدمة بدون مزبد من التنقية. ‎LC-MS‏
‎tr :)(‏ = 0.67دقيقة. ‎F-NMR‏ (0:0©):-63.57 دورة (دورات في الدقيقة).
‏2-1. إستر ميثيل لحمض 5- برومو - 2- تراي فلورو ميثيل- تيازول-4- كريوكسيلي ‎5-Bromo-‏
‎2-trifluoromethyl-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester
‏إلى محلول من المركب الوسيط 1.1 )12 جم)؛ ميثانول )130 ملي لتر) تمت إضافة ,11:50 0 (296؛ 6.5 ملي لتر) وتقليب الخليط عند 70© م لمدة 3 ساعات. بعد التبريد؛ تم إخماد خليط
‏التفاعل باستخدام 118:00 مائية مشبعة وفصل المذيب بالتبخير جزئياً. تم تخفيف المادة المتبقية
‏باستخدام داي كلورو ميثان وغسلها باستخدام 149100 مائية مشبعة (1مرة)؛ ‎slo‏ (1 مرة)
‏والمحلول الملحي (1»)؛ و تم استخلاص الأطوار المائية باستخدام داي كلورو ميثان (2 مرتين).
‏تم تجفيف الطبقات العضوية المقترنة على ‎(MSOs‏ فصلها بالترشيح» تبخيرها وتجفيفها تحت 5 تفريغ مرتفع لتوفير 12 جم من راتنج بني. ‎LC-MS‏ (ذ): ين - 0.83 دقيقة. ‎F-NMR‏
‏((0:0):-63.59 مصدم(:).
3-1. (5)-2- هيدروكسي ميثيل-4-(4- ميثوكسي كربونيل-2- تراي فلورو ميثيل- ثيازول-5- يل)- ببرازين-1- إستر +-بيوتيل لحمض كريوكسيلي ‎(S)-2-Hydroxymethyl-4-(4-‏ ‎methoxycarbonyl-2-trifluoromethyl-thiazol-5-yl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ ‏5 إلى محلول من المركب الوسيط 1.2 )4 جم) في أسيتونتريل )100 ملي لتر) تمت إضافة (5)-
1- -بيوتيل أوكسي كربونيل -2- هيدروكسي ميثيل ببرازين )3.07 جم) ‎Noy‏ - إيثيل داي أيزو بروبيل أمين (3.54 ملي لتر) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل عند 80" م لمدة 8ساعة. بعد التبريد؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات إيثيل وغسله باستخدام ماء ‎(x2)‏ ‏والمحلول الملحي. تم استخلاص باستخدام الطبقات المائية أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطبقات
0 العضوية المقترنة على ‎(MSOs‏ فصلها بالترشيح وتبخيرها إلى الجفاف. تمت ‎Lan‏ الخام باستخدام عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎(Biotage, SNAP 340g)‏ المذيب أ: هيبتان؛ المذيب ب: أسيتات إيثيل؛ تدرج في #7 من ب: 30 على 3 حجم العمود؛ 30 إلى 50 على 5حجم العمود. 30 على 3حجم العمود) لتوفير 4 جم من رغوة صفراء. ‎tr :(A) LC-MS‏ = 0.87 دقيقة؛ ‎:*[M+H]‏ 426.0.
4-1. إستر +-بيوتيل لحمض (5)-4-(4- كريوكسي-2- تراي فلورو ميثيل- ثيازول-5- يل)-2- هيدروكسي ميثيل- ببرازين -1- كريوكسيلي ‎(S)-4-(4-Carboxy-2-trifluoromethyl-thiazol-5-‏ ‎yl)-2-hydroxymethyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ إلى محلول من المركب الوسيط 1.3 )3.96 جم) في إيثانول )20 ملي لتر) تمت إضافة 1 مولار من ‎20)NaOH‏ ملي لتر) عند درجة حرارة الغرفة وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 1 ساعة 10. تم
0 فصل المذيب بالتبخير وتحويل المادة المتبقية إلى حمض ليصبح الرقم الهيدروجيني 3-2 بواسطة إضافة حمض ستريك ‎Se citric acid‏ (710). تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام داي كلورو ميثان ‎(x3)‏ وتم تجفيف الطبقات العضوية المقترنة على ,14850 وتركيزها إلى الجفاف لتوفير 9 جم في صورة مادة صلبة ذات بيج. ‎tr :(A) LC-MS‏ = 0.79 دقيقة؛ ‎#[M+H]‏ 412.1. 5-1. إستر +-بيوتيل لحمض (58)-4-(4- برومو- 2- تراي فلورو ميثيل- ثيازول-5- يل)-2-
(S)-4-(4-Bromo-2-trifluoromethyl-thiazol-5-yl)- ‏هيدروكسي ميثيل- ببرازين-1- كريوكسيلي‎ 5 2-hydroxymethyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
إلى محلول من المركب الوسيط 1.4 )2.88 جم) في تترا هيدروفيوران (55 ملي لتر) تمت إضافة ‎LiBr‏ )614 مجم) و( داي أسيتوكسي يودو) بنزين ‎(diacetoxyiodo)benzene‏ )2.3 جم) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم فصل خليط التفاعل بالتبخير وامتصاص المادة المتبقية باستخدام 11:0 / داي كلورو ميثان واستخلاصها باستخدام داي كلورو ميثان (3»). تم تجفيف الطبقات العضوية المقترنة على ‎(MgSOs‏ فصلها بالترشيح وتبخيرها إلى الجفاف. تمت تنقية الخام باستخدام عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎(Biotage, SNAP 100g cartridge)‏ المذيب أ: هيبتان؛ المذيب ب: أسيتات إيثيل؛ تدرج في 7# من ب: 10 ل 5حجم العمود؛ 10 ل 30 على 5حجم العمود؛ 40 ل 3حجم العمود) لتوفير 2.5 جم في صورة مادة صلبة بيضاء . ‎tr :(A) LC-MS‏ = 0.93 دقيقة؛ [11+1]*: 445.9. 0 6-1. إستر +-بيوتيل لحمض (8)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- كربوكسيلي -52) ‎Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-‏ ‎piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ تم تقليب خليط من المركب الوسيط 1.5 )2.3 جم)؛ حمض 2-(راي فلورو ميثيل) بيريميدين-5- 5 بوروثيك ‎2-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-boronic acid‏ )1.65 جم) ‎Pd(PPh3):Cla‏ )202 مجم)؛ 1مولار من ‎15)NaaCOs‏ ملي لتر) في أسيتونتريل )15 ملي لتر) بشدة عند ‎°C80‏ تحت أرجون ‎sad‏ 20 ساعة. تم السماح بتبريد خليط التفاعل إلى درجة ‎Bla‏ الغرفة؛ تخفيفه باستخدام 0 واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان (3»). تم تجفيف الطبقات العضونة المقترنة على 50ع21؛ فصلها بالترشيح وتبخيرها إلى الجفاف. تمت تتقية الخام باستخدام عمود كروماتوجراف 0 على جل اتسيليكا ‎SNAP 340g cartridge)‏ ,عع8ا10؛ المذيب أ: هيبتان؛ المذيب ب: أسيتات إيثيل؛ تدرج في 7 من ب: 10 ل 5حجم العمود؛ 10 إلى 30 على 6حجم العمود؛ 30 ل 3حجم العمود) لتوفير 2.22 جم في صورة رغوة صفراء. ‎:(A) LC-MS‏ ين = 0.98 دقيقة؛ ‎[M+H]‏ ‏513.9 ‏2-4-7 تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- 5 يل]- ببرازين-2- يل)- ميثانول؛ في صورة ملح هيدروكلوريد ‎{(S)-4-[2-Trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-2-yl }-methanol; as‏ ‎hydrochloride salt‏
تم تقليب خليط من المركب الوسيط 1.6 (2.25 جم) في 22(110©1 ملي ‎i‏ 4 مولار في دايوكسان) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. تم تبخير خليط التفاعل وتجفيفه تحت تفريغ مرتفع لإعطاء 2.18جم في صورة رغوة بنية اللون. ‎(A) LC-MS‏ »ا = 0.67 دقيقة؛ ‎[M+H*+CH3CN]‏ + 413.2. 8-1. إستر بنزيل لحمض (3- +-بيوتيل-[1» 2 4[ تريازول-1- يل)- أسيتيك ‎(3-tert-Butyl-‏ ‎[1,2,4]triazol-1-yl)-acetic acid benzyl ester‏ إلى محلول من 3- +-بيوتيل-111-1» 2« 4- تريازول ‎3-tert-butyl-1H-1,2,4-triazole‏ )225 مجم) في أسيتونتريل (12 ملي لتر) تمت إضافة ,0:00 (586 مجم) يليه بنزيل برومو أسيتات ‎benzyl bromoacetate‏ )0.29 ملي لتر) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎delul‏ ‏0 45. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات إيثيل وغسله باستخدام ‎(x2) elo‏ والمحلول الملحي. تم استخلاص الطبقات المائية باستخدام أسيتات إيثيل (مرتين) وتم تجفيف الطبقات العضوية المقترنة على +14850» فصلها بالترشيح وتبخيرها إلى الجفاف. تمت تنقية المادة المتبقية باستخدام عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎Biotage, SNAP 25g cartridge)‏ المذيب أ: داي كلورو ميثان؛ المذيب ب: داي كلورو ميثان/ ميثانول 8:2؛ تدرج في 7 من ب: 15 ل 8 حجم 5 العمود) لتوفير 216 مجم في صورة مادة مائلة إلى الاصفرار ( أيزومر نطاقي فردي). ‎LC-MS‏ ‎tr (A)‏ = 0.73 دقيقة؛ ‎*[M+H]‏ 274.1. 9-1 حمض (3- ‎dl-dssrt‏ 2 4] تربازول-1-.يل)- أسيتيك ‎(G-tert-Butyl-‏ ‎[1,2,4]triazol-1-yl)-acetic acid‏ تم تفريغ دورق يحتوي على المركب الوسيط 1.8 )202 مجم)؛ بالاديوم على كربون )39 مجم) في 0 يإثانول (2 ملي لتر) وتعبئته مرة أخرى بالأرجون (3 ‎(he‏ تفريغه بعد ذلك وتعبئته مرة أخرى باستخدام ‎Ha‏ )3 مرات) وتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎Baal‏ ساعتين. تم ترشيح خليط التفاعل على سدادة سيليت وتم تبخير المادة المرشحة إلى الجفاف لتوفير 130 مجم في صورة مادة صلبة بيضاء . ‎tr :(A) LC-MS‏ = 0.36 دقيقة؛ ‎*[M+H]‏ 184.3. 1- 10. 2-(3- +-بيوتيل-[1؛ 2 4] تريازول-1- يل)-1-(5)-2- هيدروكسي ميثيل -4-[2- 5 تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)- إيثانون -2 ‎2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{(S)-2-hydroxymethyl-4-[‏
‎trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-‏ ‎ethanone‏ ‏تم تقليب خليط من المركب الوسيط 1.7 )30 مجم)؛ المركب الوسيط 1.9 )11 مجم)» 2-(7-آز- 1- بنزو تريازول-1- يل)-1»؛ 1 3 3-تترا ميثيل يورنيوم (26 مجم)؛ و ‎NEG‏ (26 ميكرو لتر) في داي كلورو ميثان (1.5 ملي لتر) عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تبخير خليط التفاعل إلى الجفاف وتمت تنقية الخام باستخدام ‎LC-MS‏ تحضيري ‎(IV)‏ لتوفير 6 مجم في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎tg :)©( LC-MS‏ = 1.12 دقيقة؛ [579.2:*]14+11. المثال 2: 2 -)3 5- داي ميثيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)-8(7-1)-2- هيدروكسي ميثيل- 4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- 0 ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-(3,5-Dimethyl-[1,2.4]triazol-1-y])-1-{(S)-2-hydroxymethyl-4-‏ ‎[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-‏ ‎ethanone‏ ‏إلى محلول من المركب الوسيط 1.7 )2.15 جم) في داي كلورو ميثان )66 ملي لتر) تمت ‎dil)‏ حمض )3 5- داي ميثيل-1-111» 2 4- تربازول-1- يل) أسيتيك ‎(3,5-dimethyl-1H-‏ ‎(ase 743( 1,2.4-triazole-1-ylacetic acid 5‏ 17- إيثيل داي أيزو بروبيل أمين (2.05 ملي لتر) و2-(7-آزا- 111- بنزو تريازول-1- يل)-1» ‎ol‏ 3 3-تترا ميثيل ‎ase‏ )2.37 جم) عند درجة حرارة الغرفة وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(gly‏ كلورو ميثان وغسله باستخدام 1 مولار من 1101150 ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة والمحلول الملحي. تمت إعادة استخلاص الطبقات المائية باستخدام 7*2 داي كلورو ‎Ole‏ و 0 تتم تجفيف الطبقات العضوية المقترنة على ,201850 فصلها بالترشيح وتبخيرها إلى الجفاف. التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎SNAP 100g cartridge)‏ ,6ع8:018؛ المذيب أ : داي كلورو ميثان؛ المذيب ب: داي كلورو ميثان/ ميثانول 70.1+8:2 من 017ا5؛ تدرج في 7 من ب: 5 <حجم العمودء 15 إلى 25 على 3حجم العمودء؛ 25 ل دحجم العمود). تمت ‎Ah}‏ 17- إيثيل داي أيزو بروبيل أمين المتبقي في المنتج بواسطة الاستخلاص في داي كلورو ميثان/ 11:0 5 الإعطاء 778 مجم في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎tr :(C)LC-MS‏ = 0.97 دقيقة؛ ‎+*[M+H]‏ 551.1.
‎Jia‏ 3: 2-(3- سيكلو بروييل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)-1-((5)-2- هيدروكسي ميثيل-4- ]2 تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين- 1- يل)- ليثانون ‎2-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{(S)-2-hydroxymethyl-4-[2-‏ ‎trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-‏ ‎cthanone 5‏ 1-3. إستر بنزيل لحمض )3 سيكلو بروبيل-11؛ 2© 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك -3) ‎Cyclopropyl-[1,2.4]triazol-1-yl)-acetic acid benzyl ester‏ إلى محلول من 3- سيكلو بروييل-11-1» 2 4- تريازول ‎3-cyclopropyl-1H-1,2.4-triazole‏ ‏)500 مجم) في تترا هيدروفيوران (10 ملي لتر) تمت إضافة 716011 في ‎(pe 174 cv)‏ 0 عند 0" م وتم تقليب الخليط لمدة 5 دقائق. ثم تمت إضافة بنزيل برومو أسيتات (0.719 ملي لتر) و تم تقليب خليط التفاعل لمدة 45 دقيقة عند 0" م. تم إخماد الخليط باستخدام ‎NH4CI‏ مائية مشبعة وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل (3 مرات). تم تجفيف الطبقات العضوية المقترنة على ‎(MSOs‏ فصلها بالترشيح وتبخيرها إلى الجفاف. أعطت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎(Biotage, SNAP 258 cartridge)‏ المذيب أ: داي كلورو 15 ميثان؛ المذيب ب: ميثانول؛ بتدرج 7 من ب: 1 ل 4حجم ‎caged)‏ 1 إلى 10 على 10حجم العمود؛ 0 2حجم العمود) 831 مجم في صورة خليط من أيزومرات نطاقية. الفصل بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء كيرالي تحضيري ‎(ID)‏ 2 من الأيزومرات النطاقية: جزء التصفية التتابعية الأول: إستر بنزيل لحمض (5- سيكلو بروبيل-[1» 2» 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك. ‎r :(A)LC-MS‏ = 0.75 دقيقة؛ ‎*[M+H]‏ 258.1. لوحظت إشارة ‎Roesy‏ بين 0 :011:00 عند 6325.04 في المليون ‎CH‏ (سيكلو بروبيل) عند 1.74جزءِ في المليون. ‎ga‏ التصفية التتابعية الثاني: إستر بنزيل لحمض (3- سيكلو بروبيل-[1» 2» 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك ‎tr :(A) LC-MS ٠ (3-cyclopropyl-[1,2.4]triazol-1-yl)-acetic acid benzyl ester‏ = 0.75 دقيقة؛ ‎:*[M+H]‏ 258.1 .لوحظت إشارة ‎Roesy‏ بين :011:00 عند 4.94 جزء في المليون و ‎CH‏ (تريازول) عند 8.08 جزءٍ في المليون. 3- 2. حمض (3- سيكلو بروبيل-[1ء 2 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك ‎(3-Cyclopropyl-‏ ‎[1,2,4]triazol-1-yl)-acetic acid‏
— 5 6 — تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1؛ الخطوة 9-1 المركب الوسيط 3.1 (إستر بنزيل لحمض (3- سيكلو بروبيل-[1؛ 2؛ 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك -3 ‎(cyclopropyl-[1.2,4]triazol-1-yl)-acetic acid benzyl ester‏ باستبدال المركب الوسيط 1.8. ‎:(A)LC-MS‏ ين = 0.33 دقيقة؛ ‎*[M+H]‏ 168.47. 2-3-3-)3 سيكلو بروبيل-[1» 42[ تريازول-1- يل)-1-((5)-2- هيدروكسي ميثيل-4-[2-
تاي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- ‎2-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{(S)-2-hydroxymethyl-4-[ 2- os {db‏ ‎trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-‏ ‎ethanone‏
تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1؛ الخطوة 10-1 المركب الوسيط 3.2 باستبدال المركب الوسيط 1.9. تمت تتقية الخام باستخدام كروماتوجراف ‎Jibs‏ - طيف كتلة تحضيري (17). ‎tr :(C)LC-MS‏ = 1.05 دقيقة؛ [+563.1:*]11. المثال 4: 1-((5)-2- هيدروكسي ميثيل-2[4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)-2-(3- أيزو بروييل-[1» 2 4] تريازول-
1-{(S)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl- ‏يل)- إيثانون‎ -1 5 pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-isopropyl-[1,2,4]triazol-1-yl)- ethanone (3-Isopropyl- ‏سيتيك‎ J ‏إستر بنزيل لحمض 4.1. (3- أيزو بروييل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)-‎ [1,2,4]triazol-1-yl)-acetic acid benzyl ester
تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1؛ الخطوة 1.8( 3- أيزو بروييل -111-1» 2« 4- تريازول ‎3-isopropyl-1H-1,2.4-triazole‏ باستبدال 3- +-بيوتيل-111-1؛ 2 4- تريازول ع201ةة3-461-0171-111-1,2,4-0. تمت تنقية خليط من أيزومرات نطاقية بواسطة كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء كيرالي تحضيري ‎(IH)‏ جزء التصفية التتابعية الأول: إستر بنزيل لحمض (3- أيزو بروييل-[1؛ 2 4 تريازول-1- يل)- أسيتيك. ‎tr :(A) LC-MS‏ = 0.76
5 دقيقة؛ ‎:*[M+H]‏ 260.2. لوحظت إشارة ‎Roesy‏ بين :011 عند 4.96 جزءٍ في المليون و ‎CH‏ ‏(تريازول) عند 8.08 ‎ex‏ في المليون.
— 6 6 — ‎gia‏ التصفية التتابعية الثاني : إستر بنزيل لحمض (5- أيزو ‎d]- Jug p‏ 2 4] تريازول- 1- يل)- أسيتيك ‎tr :(A)LC-MS ٠‏ = 0.76 دقيقة؛ [14+11]*: 260.2. لوحظت إشارة ‎Roesy‏ بين ‎CHa‏ ‏عند 4.96 جزءٍ في المليون و ‎CH‏ (أيزو بروييل) عند 2.97 جزء في المليون. ‎Lass 24‏ (3- أيزو بروييل-[1 2 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك ‎(3-Isopropyl-‏
‎[1.2,4]triazol-1-yl)-acetic acid 5‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة ‎JUL‏ 1؛ الخطوة 9-1 إستر بنزيل لحمض (3- أيزو ‎(Aldus‏ 2 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك من الخطوة 1-4 باستبدال
‎.170.2 :*]11+11[ ‏دقيقة؛‎ 0.30 = tg :(A) LC-MS .1.8 ‏المركب الوسيط‎
‏4. 1-(5)-2- هيدروكسي ميثيل-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- 0 بيريميدين-5- يل)- فيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل-2-(3- أيزو بروييل-[1» 2؛ 4] تريازول-
‏1- يل)- إيثاتون ‎1-{(S)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-‏
‎pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-isopropyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-
‎ethanone
‏تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة ‎JUL‏ 1؛ الخطوة 1.10( المركب الوسيط 4.2 باستبدال المركب الوسيط 9 . تمت تثقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل - طيف
‏كتلة تحضيري ‎:(C)LC-MS (IV)‏ ا = 1.07 دقيقة؛ [564.9:*]14+11.
‏المثال 5: 1-((5)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل-
‏بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- تراي فلورو ميثيل-[1 2 4]
‏تربازول-1- . يل)-. إيثانون | ‎1-{(S)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-2-(3-trifluoromethyl- ~~ 0‏
‎[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone
‏1-5. إستر (3- تراي فلورو ‎dda‏ 2 4] تريازول-1- يل)- بنزيل لحمض أسيتيك -3)
‎Trifluoromethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-acetic acid benzyl ester
‏تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1»؛ الخطوة 8-1 3-(تراي فلورو ميثيل)- 1111 2 4 تريازول باستبدال 3- )-بيوتيل- 1111 2 4 تريازول . تم الحصول
‏على المركب المطلوب بعد عمود كروماتوجراف على جل السيليكا في صورة أيزومر نطاقي فردي.
‎.286.1 *[M+H] ‏دقيقة؛‎ 0.85 = tr :(A)LC-MS
‏2-5 حمض )3- تراي فلورو ميثيل-[1» 2 4[ تريازول-1- يل)- أسيتيك ‎(3-Trifluoromethyl-‏
‎[1,2,4]triazol-1-yl)-acetic acid
— 7 6 — تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1؛ الخطوة 9-1؛ المركب الوسيط 5.1 باستبدال المركب الوسيط 1.8. ‎tg :(A) LC-MS‏ = 0.42 دقيقة؛ ‎*[M+H]‏ 196.1. 3-5. 5(0-1)-2- هيدروكسي ميثيل-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)-2-(3- تراي فلورو ميثيل-[1 2 4] تريازول-1- يل)- إيثانون ‎1-{(S)-2-Hydroxymethyl-4-[ 2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-trifluoromethyl-‏ ‎[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏ ‏تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1؛ الخطوة 10-1( المركب الوسيط 2-5 باستبدال المركب الوسيط 1.9. تمت إضافة 1.1 مكافئ إضافي من 2-(7- آزا- 0 111- بنزو تريازول-1- يل)-1» ‎«ol‏ 3؛ 3-تترا ميثيل يورنيوم و1 مكافئ من المركب الوسيط 5.2 وتم أيضاً تقليب خليط التفاعل لمدة 24 ساعة. تمت تنقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري ‎tr :)©( LC-MS (IV)‏ = 1.15 دقيقة؛ ‎[M+H]‏ :591.1 المثال 6: 1-((5)-4-[4-(2- إيثوكسي- بيريميدين-5- يل)-2- تراي فلورو ميثيل- تيازول-5- يل]-2- هيدروكسي ميثيل- ببرازين-1- يل2-4-(3- تراي فلورو ميثيل-[1؛ 2 4] تريازول-1- 5 يل)- إيثانون ‎1-{(S)-4-[4-(2-Ethoxy-pyrimidin-5-yl)-2-trifluoromethyl-thiazol-5-yl]-2-‏ ‎hydroxymethyl-piperazin-1-yl }-2-(3-trifluoromethyl-[1,2,4]triazol- 1-yl)-ethanone‏ 6-. إستر +-بيوتيل لحمض (5)-4[4-(2- إيثوكسي- بيريميدين-5- يل)-2- تراي فلورو ميثيل- ثيازول-5- يل]-2- هيدروكسي ميثيل- ببرازين-1- كربوكسيلي ‎(S)-4-[4-(2-Ethoxy-‏ ‎pyrimidin-5-yl)-2-trifluoromethyl-thiazol-5-yl]-2-hydroxymethyl-piperazine-1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester 0‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1؛ الخطوة 6-1؛ حمض 2- إيثوكسي بيربميدين-5- بورونيك باستبدال 2 حمض- (تراي فلورو ميثيل) بيريميدين -5-بورونيك ‎tr :(A) LC-MS .2-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-boronic acid‏ = 0.92 دقيقة؛ ‎[M+H]‏ ‏490.2 ‎Ss 2)-4)4)(5) .2-6 25‏ بيريميدين-5- يل)-2-(تراي فلورو ميثيل) ثيازول-5- يل) ببرازين -2- يل) ميثانول» في صورة ملح هيد روكلوريد ‎(S)-(4-(4-(2-Ethoxypyrimidin-5-y1)-2-‏ ‎(trifluoromethyl)thiazol-5-yl)piperazin-2-yl)methanol, as hydrochloride salt‏
— 8 6 — تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1؛ الخطوة ‎TT‏ المركب الوسيط 1-6 باستبدال المركب الوسيط 6-1. ‎:(A) LC-MS‏ ين = 0.57 دقيقة؛ ‎*[M+H]‏ 390.2. 3-6. 1-((8)-41-4-(2- إيتوكسي- بيريميدين -5- يل)-2- تراي فلورو ميثيل- ثيازول-5- يل]-2- هيدروكسي ميثيل- ببرازين-1- يل)-2-(3- تراي فلورو ميثيل-[1» 2» 4] تريازول-1- يل)- إيثانون ‎1-{(S)-4-[4-(2-Ethoxy-pyrimidin-5-yl)-2-trifluoromethyl-thiazol-5-yl]-2-‏ ‎hydroxymethyl-piperazin-1-yl}-2-(3-trifluoromethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏ ‏تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1؛ الخطوة 10-1( المركب الوسيط 2-6 باستبدال المركب الوسيط 7-1 المركب الوسيط 2-5 باستبدال المركب الوسيط 1- 9 وداي ميثيل فورماميد باستبدال داي كلورو ميثان. تمت تنقية الخام باستخدام كروماتوجراف 0 سائل- طيف كتلة تحضيري ‎tr :)©( LC-MS (I)‏ = 1.09 دقيقة؛ ‎.567.1:*]١1171[‏ ‏المثال 7: 2-(3» 5- داي ميثيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)-1-((5)-4[1-4-(2- إيثوكسي- بيريميدين-5- يل)-2- تراي فلورو ميثيل- ثيازول-5- يل]-2- هيدروكسي ميثيل- ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-(3,5-Dimethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{(S)-4-[4-(2-ethoxy-pyrimidin-5-yl)-‏ ‎2-trifluoromethyl-thiazol-5-yl]-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl ( -ethanone‏ 5 تتم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 6 الخطوة 3-6 حمض 3 5- داي ميشيل-111-1»؛ 2 4 تريازول- 1- يل) أسيتيك باستبدال المركب الوسيط 2-5. تمت ‎dus‏ الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري ‎tr :(B) LC-MS (I)‏ = 1.28 دقيقة؛ ‎[M+H]‏ :527.2 المثال 8: 5(0-1)-4[1-4-(2- سيكلو بروبيل- بيريميدين -5- يل)-2- تراي فلورو ميثيل- ثيازول- 0 5- يل]-2- هيدروكسي ميثيل- ببرازين-1- يل)-2-(3» 5- داي ميثيل-[1؛ 2 4] تريازول-1- يل)- إيثانون ‎1-{(S)-4-[4-(2-Cyclopropyl-pyrimidin-5-yl)-2-trifluoromethyl-thiazol-5-yl]-‏ ‎2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl}-2-(3,5-dimethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏ ‏1.. إستر +-بيوتيل لحمض (5)-4[1-4-(2- سيكلو بروييل- بيريميدين-5- يل)-2- تراي فلورو ميثيل- ثيازول-5- يل]-2- هيدروكسي ميثيل- ببرازين-1- كريوكسيلي -4-2]-574) ‎Cyclopropyl-pyrimidin-5-yl)-2-trifluoromethyl-thiazol-5-yl]-2-hydroxymethyl- ~~ 5‏ ‎piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة ‎JUL‏ 1( الخطوة 6-1 2 سيكلو بروييل-5-(4؛ 4 د 5- تترا ميقيل-1؛ 3 2- داي ‎LS‏ بورولان -2- ‎(J‏ بيريميدين
‎2-cyclopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin‏ باستبدال حمض 2-(تراي فلورو ميثيل) بيريبميدين -5- بورونيك ‎.2-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-boronic acid‏ ‎tr :(A)LC-MS‏ = 0.92 دقيقة؛ ‎+*[M+H]‏ 486.2. ‎-2)-4)-4)-(S) 2-8‏ سيكلو بروبيل بيريميدين-5- يل)-2-(تراي فلورو ميثيل) ثيازول-5- يل) ببرازين-2- يل) ميثانول» في صورة ملح هيد روكلوريد ‎(S)-(4-(4-(2-Cyclopropylpyrimidin-5-‏ ‎yD)-2-(trifluoromethyl)thiazol-5-yl)piperazin-2-yl)methanol, as hydrochloride salt‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1؛ الخطوة ‎TT‏ المركب الوسيط 8.1 باستبدال المركب الوسيط 6-1. ‎tg (A) LC-MS‏ = 0.57 دقيقة؛ ‎+[M+H]‏ 386.1. 3-5. 1-((5)-41-4-(2- سيكلو بروبيل- بيريميدين-5- يل)-2- تراي فلورو ميثيل- ثيازول-5- 0 يل]-2- هيدروكسي ميثيل- ببرازين-1- يل2-4-(3؛ 5- داي ميثيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)- إيثانون ‎1-{(S)-4-[4-(2-Cyclopropyl-pyrimidin-5-yl)-2-trifluoromethyl-thiazol-5-yl]-2-‏ ‎hydroxymethyl-piperazin-1-yl}-2-(3,5-dimethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏ ‏تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 7 المركب الوسيط 2-8 باستبدال المركب الوسيط 2. تمت ‎dan‏ الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة 5 تحضيري ‎tr :(C) LC-MS (I)‏ = 0.9 دقيقة؛ ‎[M+H]‏ :2 523 المثال 9: ‎2)-4]-4-(S)}-1‏ سيكلو بروييل- بيربميدين-5- يل)-2- تراي فلورو ميثيل- ثيازول- 5- يل]-2- هيدروكسي ميثيل- ببرازين-1- يل2-4-(3- تراي فلورو ميثيل-[1؛ 2 4] تريازول- 1- يل)- إيثانون ‎1-{(S)-4-[4-(2-Cyclopropyl-pyrimidin-5-yl)-2-trifluoromethyl-thiazol-5-‏ ‎yl]-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl}-2-(3-trifluoromethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏ ‏20 تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 8( الخطوة 3-8 المركب الوسيط 2-5 باستبدال حمض )3 5- داي ميثيل-111-1» 2 4- تربازول-1- يل) أسيتيك -3,5) ‎acid‏ ع010161171-111-1,2,4-018201-1-71(210. تمت تنفية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري )1( يليه كروماتوجراف الطبقة الرقيقة تحضيري (داي كلورو ميثان / ميثانول بنسبة 97:3). ‎tg :)©( LC-MS‏ = 1.1 دقيقة؛ [11+11]*: 563.1. 5 المثال 10: 1-[(8)-2- هيدروكسي ميثيل-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(6- تراي فلورو ميثيل- بيريدين-3- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- أيزو بروييل-[1» 2 4] تريازول-
— 0 7 — 1- يل)- إيثاتون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(6-trifluvoromethyl-‏ ‎pyridin-3-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-isopropyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏ 1-10 إستر +-بيوتيل لحمض (8)-4-(4- برومو- 2 تراي فلورو ميثيل- ثيازول-5- يل)-2- هيدروكسي ميقيل- ببرازين - 1 كريوكسيلي ‎(R)-4-(4-Bromo-2-trifluoromethyl-thiazol-5-y1)-2-‏ ‎hydroxymethyl-piperazine- 1-carboxylic acid tert-butyl ester 5‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1 باتباع الخطوات 1-1 إلى الخطوات 1.5 (8)-1- -بيوتيل أوكسي كربونيل -2- هيدروكسي ميثيل ببرازين باستبدال ‎t—1 -(S)‏ -بيوتيل أوكسي كريونيل -2- هيدروكسي ميثيل ببرازين في الخطوة 3-1. ‎(A) LC-MS‏ : ‎=r‏ 0.92 دقيقة؛ ‎*[M+H]‏ 445.9 10 2-10 إستر +-بيوتيل لحمض (8)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل -4-(6- تراي فلورو ميثيل- بيربدين-3- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- كريوكسيلي ‎(R)-2-‏ ‎Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-thiazol-5-yl]-‏ ‎piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1؛ الخطوة 6-1؛ حمض 2(تراي فلورو ميثيل) بيريدين-5- بوروتيك ‎2-(trifluoromethyl)pyridine-5-boronic acid‏ باستبدال حمض 2(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين-5- بورونيك ‎2-(trifluoromethyl)pyrimidine-‏ ‎:(A) LC-MS .5-boronic acid‏ يا = 0.99 دقيقة؛ [1172]*: 512.9. 3-10 (ع)-(4-(2-(تراي فلورو ميثيل)-4-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين-3- يل) ثيازول-5- يل) ببرازين-2- يل) ميثانول» في صورة ملح هيد روكلوريد ‎(R)-(4-(2-(trifluoromethyl)-4-(6-‏ ‎(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)thiazol-5-yl)piperazin-2-yl)methanol, as hydrochloride 0‏ ‎salt‏ ‏تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1؛ الخطوة ‎TT‏ المركب الوسيط 10.2 باستبدال المركب الوسيط 6-1. ‎tk :(A) LC-MS‏ = 0.68 دقيقة؛ [11+11]*: 413.1 4-10. 1-((ع)-2- هيدروكسي ميثيل-2[14- تراي فلورو ميثيل-4-(6- تراي فلورو ميثيل- بيريدين-3- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- أيزو بروييل-[1» 2 4] تريازول- 1- يل)- إيثاتون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(6-trifluvoromethyl-‏ ‎pyridin-3-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-isopropyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏
— 1 7 — تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 4 الخطوة 3-4؛ المركب الوسيط 10.3 باستبدال المركب الوسيط 1.7 و داي ميثيل فورماميد باستبدال داي كلورو ميثان. تمت تثقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري ([). ‎:(C) LC-MS‏ ين = 1.1 دقيقة؛ ‎[M+H]‏ :564.2 المثال 11: 1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل-
بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)-2-(3- أيزو بروبيل-[1» 2؛ 4] تريازول- 1- يل)- إيثاتون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluvoromethyl-‏ ‎pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-isopropyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-‏ ‎ethanone‏
1-11. إستر +-بيوتيل لحمض (8)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل -4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- كريوكسيلي 2( ‎Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-‏ ‎piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 10( الخطوة 2-10
5 حمض 2(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين-5- بورونيك باستبدال حمض 2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين-5- بورونيك ‎tr :(A) LC-MS .2-(trifluoromethyl)pyridine-5-boronic acid acid‏ = 8 دقيقة؛ ‎:*[M+H]‏ 513.9 2-11 (ه)-(4-(2-(تراي فلورو ميثيل)-4-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين-5- يل) ثيازول-5- يل) ببرازين-2- يل) ميثانول» في صورة ملح هيد روكلوريد ‎(R)-(4-(2-(trifluoromethyl)-4-(2-‏
‎(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)thiazol-5-yl)piperazin-2-yl)methanol, as hydrochloride 0‏ ‎salt‏ ‏تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 10( الخطوة 3-10 المركب الوسيط 11.1 باستبدال المركب الوسيط 10.2. ‎tx :)2( LC-MS‏ = 0.67 دقيقة؛ ‎:*[M+H]‏ 414.0.
‏5 11.3. 8(1-1)-2- هيدروكسي ميثيل-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)-2-(3- أيزو بروبيل-[1» 2؛ 4] تريازول- 1- يل)- إيثاتون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluvoromethyl-‏ ‎pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-isopropyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-‏ ‎ethanone‏
— 7 2 —
تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 10( الخطوة 4-10
المركب الوسيط 11.2 باستبدال المركب الوسيط 10.3. تمت تتقية الخام باستخدام كروماتوجراف
سائل - طيف كتلة تحضيري (1). ‎tg :)©( LC-MS‏ = 1.07 دقيقة؛ [565.4:*]1+17.
المتال 12: 2-(3» 5- داي ميثيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)-1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-
214 تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]-
ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-(3,5-Dimethyl-[1,2.4]triazol-1-y])-1-{(R)-2-hydroxymethyl-4-‏
[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-
ethanone
تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 11( الخطوة 3-11 حمض )3 5- داي ميثيل-111-1؛ 2 4 تريازول-1- ‎(J‏ أسيتيك ‎3,5-dimethyl-1H-1,2,4-‏
‎triazol-1-yDacetic acid‏ باستبدال المركب الوسيط 2-4. .تمت تثقية الخام باستخدام
‏كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري ‎LC-MS (I)‏ (©): »ا - 0.97 دقيقة؛ [11+11]*:
‎.1
‏المثال 13: 2- بنزو إيميدازول-1- يل-1-((2-08- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تراي فلورو ميثيل- 5 2(4- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)- إيثانون -2
‎Benzoimidazol-1-yl-1-{(R)-2-hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-
‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-ethanone
‏تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 11( الخطوة 3-11
‏حمض ‎H-1)-2‏ بنزيميدازول-1- يل) أسيتيك باستبدال المركب الوسيط 2-4. تمت تثقية الخام 0 باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري ‎kr :)©( LC-MS (I)‏ = 0.89 دقيقة؛
‎572.1: [M+H]
‎Jul‏ 14: 2-)5- فلورو- إندول-1- يل)-1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-2[14- تراي فلورو
‏ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين -5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- ‎{dh‏ إيثانون
‎2-(5-Fluoro-indol-1-yl)-1-{(R)-2-hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2- ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-ethanone ~~ 25
‏تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 11( الخطوة 3-11
‏حمض (5- فلورو إندول-1- يل) أسيتيك ‎(5-fluoroindol-1-yl)acetic acid‏ باستبدال المركب
الوسيط 2-4. تمت تتنقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري (7).-1.0 ‎te :(C)MS‏ = 1.25 دقيقة؛ ‎[M+H]‏ :589.1 المثال 15: 1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)-2-(5- ميثوكسي- إندول-1- يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)- ~~ 5‏ ‎thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(5-methoxy-indol-1-yl)-ethanone‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 11( ‎shall‏ 3-11 حمض (5- ميثوكسي-11-1 إندول-1- ‎(dy‏ أسيتيك ‎(5-methoxy-1H-indol-1-yDacetic acid‏ باستبدال المركب الوسيط 2-4. تمت تثقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف ‎AS‏ تحضيري ‎(I)‏ ‎tr :(C)LC-MS 10‏ = 1.22 دقيقة؛ ‎.601.1:*[M+H]‏ ‏المثال 16: 1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-6-(3- ميثيل-[1» 2» 4] تريازول-1- يل)- . إيثانون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-‏ ‎pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-methyl-[1,2,4]triazol- 1-yl)-ethanone‏ 1-16. إستر بنزيل لحمض )3- ميثيل-[1 2 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك ‎(3-Methyl-‏ ‎[1,2,4]triazol-1-yl)-acetic acid benzyl ester‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1؛ الخطوة 8-1 3 ميثيل-111-1؛ 2 4- تريازول باستبدال 3- +-بيوتيل-111-1؛ 2؛ 4- تريازول. تمت تنقية خليط من أيزومرات نطاقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء كيرالي تحضيري (17). جزء 0 التصفية التتابعية الأول: إستر بنزيل لحمض (5- ميثيل-[1» 2؛ 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك -5 ‎r :(A) LC-MS .methyl-[1,2,4]triazol-1-y])-acetic acid benzyl ester‏ = 0.68 دقيقة؛ ‎s) 5.23 ¢(H5 «m) 7.33-7.40 ¢(HI «s) 7.83 :(CDCly) "H-NMR .232.16 :*[M+H]‏ ‎«s) 4.93 ¢(H2‏ 02)؛ 2.43 ‎(H3 es)‏ لوحظت إشارة ‎Roesy‏ بين ‎CHa‏ عند 4.93 جزءِ في المليون ‎CHiy‏ عند 2.43 جزءٍ في المليون. 5 جز التصفية التتابعية الثاني: إستر بنزيل لحمض (3- ميثيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك. ‎tr :(A)LC-MS‏ = 0.67 دقيقة؛ ‎¢s) 8.05 :(CDCl3)'H-NMR 232.16 :*[M+H]‏ ‎¢(H5 «m) 7.30-7.40 ¢(Hl‏ 5.23 ف ‎s) 2.42 ¢(H2 «s3) 4.88-4.93 ¢(CH, H0.95‏
— 4 7 — 3). لوحظت إشارة ‎Roesy‏ بين ‎CH‏ (تريازول) عند 8.05 جزءٍ في المليون ‎CHa‏ عند 4.93 4.88 جزء في المليون . 2-16 حمض (3- ]1 2 4[ تريازول-1- يل)- أسيتيك ‎(3-Methyl-[1,2.4]triazol-1-‏ ‎yl)-acetic acid‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة ‎JUL‏ 1؛ الخطوة 9-1 إستر
بنزيل لحمض (3- ميثيل-[1» 2؛ 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك من الخطوة 1-16 باستبدال المركب الوسيط 1.8. ‎tg :(A)LC-MS‏ = 0.18 دقيقة؛ ‎+[M+H]‏ 142.22. 8(1-1-3-6)-2- هيدروكسي ميثيل-2[14- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- ميثيل-[1» 2 4] تريازول-1-
0 يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-‏ ‎pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-methyl-[1,2,4]triazol- 1-yl)-ethanone‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 11( الخطوة 3-11 المركب الوسيط 2-16 باستبدال المركب الوسيط 4.2. تمت تتقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري ‎tr :(B) LC-MS (I)‏ = 1.35 دقيقة؛ ‎.537.1:*[M+H]‏
5 المثال 17: 1-(ز(ع)-2- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- ‎(dr‏ ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- ميثوكسي ميثيل -[1 2 4] تريازول-1- .| يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-methoxymethyl-‏ ‎[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏
1-17. إستر بنزيل لحمض )3 ميثوكسي ميثيل-[1؛ 2 4[ تريازول-1- يل)- أسيتيك -3) ‎Methoxymethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-acetic acid benzyl ester‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1( الخطوة 38-1 ‎Sse)‏ ميثيل)-111-1؛ 2 4 تريازول باستبدال 3- )-بيوتيل-111-1 + 2 4 تريازول. تمت تنقية الخام باستخدام اثنين من عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ) ‎Biotage, SNAP 10g‏ .1
‎«cartridge 5‏ المذيب أ: داي كلورو ميثان؛ المذيب ب: داي كلورو ميثان/ ميتانول 2 بتدرج ‎A‏ ‏من ب: 5 ل ‎aa’‏ العمودء» 5 إلى 15 على 3حجم العمود» 15 ل 3حجم العمود ‎Biotage, ٠‏ .2 ‎«SNAP 10g cartridge‏ المذيب أ: ‎(gla‏ كلورو ميثان؛ المذيب ب: داي كلورو ميثان/ ميثاتول
بنسبة 8:2؛ بتدرج يبلغ 7# من ب: 5 ل 5حجم العمود؛ 5 إلى 10 على 3حجم العمودء؛ 10 ل 3حجم العمود؛ 10 إلى 15 ل 3 حجم العمود) لإنتاج اثنين من الأيزومرات النطاقية : جزء التصفية التتابعية الأول: إستر بنزيل لحمض (5- ميثوكسي ميثيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك ‎wy i(5-methoxymethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-acetic acid benzyl ester‏ عديم اللون. ‎LC-MS‏ (ه): ‎tr‏ = 0.71 دقيقة؛ ‎*[M+H]‏ 262.2.
‎gia‏ التصفية التتابعية الثاني: إستر بنزيل لحمض (3- ميثوكسي ميثيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك ‎wy :(3-methoxymethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-acetic acid benzyl ester‏ عديم اللون. ‎tr :)( LC-MS‏ = 0.67 دقيقة؛ ‎*[M+H]‏ 262.1. لوحظت إشارة ‎Roesy‏ بين ‎CH‏ ‏(تربازول) عند 8.17 جزءٍ في المليون 5 ‎NCH2CO2‏ عند 5.01 جزء في المليون.
‏0 2-17. حمض (3- ميثوكسي ميثيل-[1» 2 4] تربازول-1- يل)- أسيتيك ‎(3-Methoxymethyl-‏ ‎[1,2,4]triazol-1-yl)-acetic acid‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1؛ الخطوة 9-1 إستر بنزيل لحمض (3- ميثوكسي ميثيل-[1؛ 2 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك من الخطوة 1-17 باستبدال المركب الوسيط 8-1. ‎tg :(A) LC-MS‏ = 0.24 دقيقة؛ ‎*[M+H]‏ 172.0.
‏5 3-17. 8(1-1)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- ‎(dr‏ ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- ميثوكسي ميثيل -[1 2 4] تريازول-1- يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-methoxymethyl-‏ ‎[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏
‏20 تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 11( الخطوة 3-11 المركب الوسيط 2-17 باستبدال المركب الوسيط 2-4. تمت تثقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري (17). ‎tr :(B) LC-MS‏ = 1.36 دقيقة؛ ‎.567.1:*[M+H]‏ ‏المثال 18: 1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- فيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)-312-(5- ميثيل-[1» 2» 4] أوكساديازول-
‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2- Ot ‏يد)-[1اء 2 4] تريازول-1- يل]-‎ -3 5 trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-[3- (5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-[1,2,4]triazol-1-yl]-ethanone
1-8. 5- ميثيل-3-(1111-1» 2 4] تريازول-3- يل)-[1» 2 4] أوكساديازول ‎5-Methyl-3-‏ ‎(1H-[1,2.,4]triazol-3-yl)-[1,2,4]oxadiazole‏ ‏إلى معلق من ‎TN‏ هيدروكسي- أسيتاميدين ‎N-hydroxy-acetamidine‏ )803 مجم) في تترا هيدروفيوران (25 ملي لتر) تمت إضافة 760(1011 في زيت» 434 مجم) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب المعلق الرغوي عند 70"م تحت أرجون لمدة 30 دقيقة؛ ثم تمت إضافة ميثيل 111-1؛ 2؛ 4 تريازول-3- كريوكسيلات ‎methyl 1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate‏ )725 مجم) وتم تقليب الخليط عند 70" م لمدة 2 ساعة40. تم السماح بتبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ إخماده باستخدام 101,01 مشبع؛ فصلها بالترشيح» وتم غسل ‎soll‏ المترسبة باستخدام تترا هيدروفيوران وميثانول. تم تبخير المادة المرشحة وتجفيفها عند تفريغ مرتفع لإعطاء 1.85 جم في 0 صورة مادة صلبة ذات بيج. ‎LC-MS‏ (ه): ‎tr‏ = 0.4 دقيقة؛ ‎*[M+H]‏ 152.2 2-18 إستر بنزيل لحمض [3-(5- ميثيل-[1 2 4] أوكساديازول-3- ‎dR‏ 2 4] تريازول-1- يل]- أسيتيك ‎[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-[1,2,4]triazol-1-yl]-acetic‏ ‎acid benzyl ester‏ إلى معلق من المركب الوسيط 1-18 )1.84 جم) في أسيتونتريل )85 ملي لتر)وداي ميثيل 5 فورماميد (5 ملي لتر) تمت إضافة و0500 (3.97 جم) وبنزيل برومو أسيتات (4 ملي لتر) عند درجة حرارة الغرفة و تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تبخير خليط التفاعل إلى الجفاف»؛ تخفيفه باستخدام أسيتات إيثيل وغسله باستخدام ماء ‎(x2)‏ والمحلول الملحي (1*). تمت إعادة استخلاص الطبقات المائية باستخدام أسيتات إيثيل (2*). تم تجفيف الطبقات العضوية المقترنة على ,084850 فصلها بالترشيح؛ تبخيرها وتجفيفها عند تفريغ مرتفع. ‎hel‏ ‏0 عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎SNAP 100g cartridge)‏ ,ععداه:5؛ المذيب أ: هيبتان؛ ‎cull‏ ب: أسيتات إيثيل؛ بتدرج 7 من ب: 30 ل 2حجم العمود؛ 30 ل 50 على 3حجم العمود؛ 0 3حجم العمودء؛ 50 إلى 70 على 3حجم العمود) يليه كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري )1( 341 مجم في صورة مسحوق أبيض (يحتوي على 22 7 بالمول من المركب الوسيط ‎tr :(A) LC-MS .)3-8‏ = 0.77 دقيقة؛ ‎:*[M+H]‏ 300.0. 5 31.3-18-)5- ميثيل-[1؛ 2 4[ أوكساديازول-3- يل)-[1» 2 4[ تريازول-1- ‎[dy‏ أسيتات ‎¢[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-[1,2,4]triazol-1-yl]-acetate‏ في صورة ملح صوديوم ‎sodium salt‏
— 7 7 — إلى معلق من المركب الوسيط 18.2 )335 مجم) في إيثانول )3 ملي لتر) تمت إضافة 1 مولار من ‎0.88)NaOH‏ ملي لتر) عند درجة حرارة الغرفة وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة [ ساعة. تم تبخير خليط ‎Je lal)‏ وتجفيفه عند تفريغ مرتفع لإعطاء 349 مجم في صورة مادة صلبة ذات لون بيج. ‎tr :(A) LC-MS‏ = 0.39 دقيقة؛ ‎:*[M+H]‏ 210.1. 4-18. 1-(زع)-2- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- فيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)-312-(5- ميثيل-[1» 2» 4] أوكساديازول- 3- يل)[1ء 2 4] تريازول-1-. يل]- إيثاتون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-‏ ‎trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-[3-‏ ‎(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-[1,2,4]triazol-1-yl]-ethanone‏ ‏10 تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 11( الخطوة 3-11 المركب الوسيط 3-18 باستبدال المركب الوسيط 2-4. تمت تثقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل - طيف كتلة تحضيري (1). ‎tg :(B) LC-MS‏ = 1.41 دقيقة؛ [605.1:*]14+17. المثال 19: 1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- فينيل-[1» 2 4] تريازول-1- 5 يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-‏ ‎pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-phenyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 11( الخطوة 3-11 حمض 2-)3- فينيل-111-1؛ 2 4- تربازول-1- يل) أسيتيك باستبدال المركب الوسيط 2-4. تمت تنقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري ‎tr :(C) LC-MS (I)‏ = 0 1.15 دقيقة؛ ‎[M+H]‏ 2:4 599 المثال 20: 2-(3- أسيتيل-[1 2 4] تريازول-1- يل)-1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تاي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)- إيثانون -2 ‎2-(3-Acetyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{(R)-2-hydroxymethyl-4-[‏ ‎trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-‏ ‎cthanone 5‏ 1-20 إستر بنزيل لحمض )3 أسيتيل-[1» 2 4[ تربازول-1- يل)- أسيتيك ‎(3-Acetyl-‏ ‎[1,2,4]triazol-1-yl)-acetic acid benzyl ester‏
تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1« الخطوة 8-1؛ ‎H-1)-1‏
1 2 4 تريازول-5- يل) إيثانون باستبدال 3- +-بيوتيل-111-1؛ 2 4- تريازول. تمت ‎an‏
الخام باستخدام عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎¢Biotage, SNAP 10g cartridge)‏ المذيب
أ: هيبتان؛ المذيب ب: أسيتات إيثيل؛ بتدرج 7 من ب: 130 4حجم العمود؛ 30 إلى 70 على
4حجم العمودء؛ 70 ل 2حجم العمودء؛ 70 إلى 100 على 2حجم العمودء؛ 100 ل 2حجم العمود)
لإعطاء الأيزومر النطاقي المطلوب لتريازول كجزء ثاني. لوحظت إشارة ‎Roesy‏ بين ‎CH‏
(تربازول) عند 8.28 ‎oda‏ في المليون ‎CHa‏ عند 5.1 جزءِ في المليون.
.260.1 *[M+H] ‏دقيقة؛‎ 0.7 = tr :(A)LC-MS
2-20 حمض )3- أسيتيل-[1» 2 4[ تربازول-1- يل)- أسيتيك ‎(3-Acetyl-[1,2.4]triazol-1-‏ ‎yl)-acetic acid 0‏
تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1؛ الخطوة 9-1 المركب
الوسيط 1-20 باستبدال المركب الوسيط 8-1. ‎tr :)2( LC-MS‏ = 0.25 دقيقة؛ [11+1]*:
. 70
3-0. 2-(3- أسيتيل-[1ء 2 4] تريازول-1- يل)-1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-2[1-4- تراي 5 فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- ‎Ad‏
2-(3-Acetyl-[1,2 4]triazol-1-yl)-1-{(R)-2-hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4- ‏إيثانون‎
(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-ethanone
تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 11( ‎shall‏ 3-11
المركب الوسيط 2-20 باستبدال المركب الوسيط 4.2 و داي كلورو ميثان باستبدال داي ميثيل 0 فيرماميد. تمت تنقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري ‎(I)‏ يليه
كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري (17). ‎ :)8( LC-MS‏ = 1.38 دقيقة؛
[77د565.1:*]21.
المثال 21: 3[1-2-(1- هيدروكسي- إيثيل)-[1» 2 4] تريازول-1- يل]-8(1-1)-2- هيدروكسي
ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- 5 ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-[3-(1-Hydroxy-ethyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]-1-{(R)-2-‏ hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-
piperazin-1-yl }-ethanone
— 7 9 —
إلى محلول من المثال 20 )40 مجم) في تترا هيدروفيوران )0.75 ملي لتر) و إيثانول )0.25
ملي لتر) تمت إضافة ‎NaBH:‏ (1.3 مجم) وتم تقليب الخليط عند °0 م ‎sad‏ 1 ساعة10. تم
إخماد خليط التفاعل بواسطة إضافة 11:0 واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان (3 مرات). تم
تبخير الطبقات العضوية المقترنة وتجفيفها عند تفريغ مرتفع. تمت تثقية الخام باستخدام
كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري ‎(Iv)‏ لإعطاء 25 مجم في صورة مسحوق أبيض ‎LC-.‏
35 ): جا = 1.32 دقيقة؛ ‎[M+H]‏ :567.1
‎Jd‏ 22: 1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-2[14- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل-
‏بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-6-(3- ميثيل- بيرازول-1- يل)- إيثانون
‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)- ‎thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-2-(3-methyl-pyrazol-1-yl)-ethanone 0
‏تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 11( الخطوة 3-11
‏حمض )3- ميثيل-11-1 بيرازول-1- يل) أسيتيك ‎(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)acetic acid‏
‏باستبدال المركب الوسيط 4.2 و داي كلورو ميثان باستبدال داي ميثيل فورماميد. تمت تنقية الخام
‏باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري (17). ‎tr :)©( LC-MS‏ = 1.07 دقيقة؛ ل[536.4:*]2111.
‎Jd‏ 23: 1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-2[14- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل-
‏بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- ‎ds‏ ببرازين-1- يل-2-(3- بيريدين-2- ‎dd‏ 2 4]
‏تريازول-1- .| يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏
‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-2-(3-pyridin-2-yl- ‎[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone 0
‏1-3. إستر ‎—t‏ بيوتيل لحمض (3- ‎(pdm‏ -2- يل-[1ء 2 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك -3(
‎Pyridin-2-yl-[1,2,4]triazol-1-yl)-acetic acid tert-butyl ester
‏تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1« الخطوة 8-1 ‎H-1)-2‏
‏1 2 4 تريازول-3- ‎(J‏ بيربدين باستبدالن 3- +-بيوتيل-111-1؛ 2 4 تريازول و)-بيوتيل 5 برومو أسيتات باستبدال بنزيل برومو أسيتات. تم أيضاً تنقية المركب بواسطة كروماتوجراف سائل-
‎.261.2 *[M+H] ‏دقيقة؛‎ 0.61 = tr :(A) LC-MS (VI) ‏طيف كتلة تحضيري‎
‏2-23 حمض 2-(3-(بيريدين-2- يل)-111-1» 2 4- تريازول-1- يل) أسيتيك ‎2-(3-(Pyridin-‏
‎hydrochloride salt ‏في صورة ملح هيدر وكلوريد‎ «2-y1)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetic acid
— 0 8 — إلى معلق من المركب الوسيط 23.1 )263 مجم) دايوكسان ‎dioxane‏ )2 ملي لتر) تمت إضافة ‎HCl‏ (4مولار فى دايوكسان؛ 2 ملى لتر) ‎٠.‏ بعد 1 ساعة عند درجة حرارة ‎(dd yall‏ تمت إضافة قطرات قليلة من 11:0 وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 26 ساعة. تم تبخير خليط التفاعل وتجفيفه عند تفريغ مرتفع لإعطاء 3مجم في صورة مادة صلبة صفاء اللون. ‎tr :(A) LC-MS‏ = 0.29 دقيقة؛ ‎*[M+H]‏ 205.1. 3-3. 1-(()-2- هيدروكسي ميثيل-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- بيريدين-2- يل-[1ء 2 4] تريازول-1- .| يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-2-(3-pyridin-2-yl-‏ ‎[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone 0‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 11( الخطوة 3-11 المركب الوسيط 23.2 باستبدال المركب الوسيط 2-4 وداي كلورو ميثان باستبدال داي ميثيل فورماميد. تمت تثقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري ‎(IV)‏ يليه كروماتوجراف الطبقة الرقيقة تحضيري (0.5 مم؛ داي كلورو ميثان/ ميثانول بنسبة ‎LC-+(5/95‏ ‎:(C)MS ~~ 5‏ » = 1.00 دقيقة؛ ‎#[M+H]‏ 600.1. ‎Jud‏ 24 والمثال 25: 2-(3- إيثيل-5- ميثيل-[1 2 4[ تريازول-1- يل)-1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيربميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-(3-Ethyl-5-methyl-[1,2.4]triazol-1-yD)-1-{(R)-‏ ‎2-hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-‏ ‎yl]-piperazin-1-yl}-ethanone 0‏ 9 2-)5- إيثيل-3- ميثيل-[1؛ 2 4[ تريازول-1- يل)-1-1(ع)- 2- هيدروكسي ميثيل-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-(5-Ethyl-3-methyl-[1,2.4]triazol-1-yD)-1-{(R)-‏ ‎2-hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-‏ ‎yl]-piperazin-1-yl }-ethanone‏ المواد المنتجة للحمض للمثال 24 و25: الخطوة 1-24. إلى إيثيل أسيتيميدات هيدر وكلوريد ‎ethylacetimidate hydrochloride‏ (500 مجم) في أسيتونتريل )6 ملي لتر) تمت إضافة ‎Amberlyst A21‏ (1.14جم) وتقليب المعلق عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة. ثم تم ترشيح الخليط وغسل الراتنج باستخدام أسيتونتريل (1 ملي
لتر). تمت إضافة هيدرازيد حمض بروبيونيك ‎Propanoic acid hydrazide‏ )353 مجم) إلى المادة المرشحة وتم تقليب المعلق الأبيض الناتج عند 2050 تحت أرجون لمدة 4 ‎all‏ وعند 80" م طوال الليل. تم تبخير خليط التفاعل. اعطت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎SNAP 10g cartridge)‏ ععداه:8؛ المذيب أ: داي كلورو ميثان؛ المذيب ب: ميثانول؛ بتدرج 7 5 .من ب: 10 2ل 6حجم العمودء؛ 10 إلى 20 على 3حجم العمودء 20 ل 6حجم العمود) يليه عمود كروماتوجراف على جل ‎Shall‏ ثاني ‎(Biotage, SNAP 10g cartridge)‏ المذيب أ: داي كلورو ميثان؛ المذيب ب: داي كلورو ميثان/ ميثانول بنسبة 8:2؛ بتدرج 7 من ب: 25 ل 7حجم العمود؛ إلى 50 على 3حجم ‎caged)‏ 50 ل 5حجم العمود) 3- إيثيل-5- ميثيل-1[111-1؛ 2 4] تريازول )125 مجم في صورة ‎cu)‏ أصفر ). ‎tr :(A) LC-MS‏ = 0.21 دقيقة؛ [11+11]*: 112.4. 0 الخطوة 24.2: تم اتباع طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1 الخطوة 8-1؛ 3- إيثيل-5- ميقثيل-1111-1» 2 4] تريازول ‎3-ethyl-5-methyl-1H-[1,2.4]triazole‏ من الخطوة 24.1 باستبدال 3- +-بيوتيل-111-1؛ 2 4- تريازول ‎.3-tert-butyl-1H-1,2.4-triazole‏ تم الحصول على خليط من أيزومرات نطاقية : إستر بنزيل لحمض (3- إيثيل-5- ميثيل-11؛ 2 4] تريازول- ‎(Jd -1‏ أسيتيك ‎3-ethyl-5-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-acetic acid benzyl ester‏ وإستر بنزيل 5 لحمض (5- إيثيل-3- ميثيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك ‎5-ethyl-3-methyl-‏ ‎.[1,2,4]triazol-1-yl)-acetic acid benzyl ester‏ الخطوة 3-24: تم اتباع طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1 الخطوة 9-1 المركبات الوسيطة من الخطوة 2-24 باستبدال المركب الوسيط 8-1. تم الحصول على خليط من أيزومرات نطاقية (تقريباً 1:1) : حمض (3- إيثيل-5- ميثيل-[1؛ 2؛ 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك و حمض (5- إيثيل-3- ميثيل-11؛ 2 4[ تريازول-1- يل)- أسيتيك. تم تحضير المركبات النهائية باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 11( الخطوة 3-11 المركبات الوسيطة من الخطوة 3-24 باستبدال المركب الوسيط 2-4 وداي كلورو ميثان باستبدال داي ‎(ine‏ فورماميد. تمت تنقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف ‎AES‏ تحضيري ‎(IV)‏ ‏يليه كروماتوجراف سائل عالي الأداء كيرالي تحضيري ‎(I)‏ تم امتصاص كلا الجزأين في داي 5 كلورو ميثان وغسلهما باستخدام ‎(x2) ele‏ واستخلاص الطبقات المائية باستخدام داي كلورو ميثان
— 2 8 — ‎(x1)‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المقترنة على ‎(MSOs‏ فصلها بالترشيح» تبخيرها وتجفيفها عند تفريغ مرتفع . جزء التصفية التتابعية الأول ( المثال 24): 2-(3- إيثيل-5- ميثيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)- 1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-(3-ethyl-5-methyl-[1,2.4]triazol-1-yD)-1-‏ ‎{(R)-2-hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-‏ ‎tg :(C) LC-MS .thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-ethanone‏ = 1.00 دقيقة؛ ‎*[M+H]‏ 565.1 ‎sa‏ التصفية التتابعية الثاني ( المثال 25): 2-(5- إيثيل-3- ‎dda‏ 2» 4] تريازول-1- يل)-1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين- 0 5- يل)- تيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-(5-ethyl-3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yD)-‏ ‎1-{(R)-2-hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-‏ ‎tr :(C) LC-MS .thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-ethanone‏ = 1.00 دقيقة؛ ‎.565.5:*[M+H]‏ ‏المثال 26 8(1-1)-2- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4- إيميدازو ‎[05d]‏ بيريدين-3- يل- ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5- (stl 5‏ ‎yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-ethanone‏ 1-6. إستر بنزيل لحمض إيميدازو [4؛ ‎[BS‏ بيريدين-3- — أسيتيك ‎Imidazo[4,5-‏ ‎b]pyridin-3-yl-acetic acid benzyl ester‏ إلى محلول من 4 - آزا بنزيميدازول ‎(p> 4.75) 4-azabenzimidazole‏ في داي ميثيل فورماميد 0 (80 ملي لتر) تمت إضافة بنزيل برومو أسيتات (6.58 ملي لتر) يليه «6»:00 (25.9 جم). تم تقليب المعلق الناتج طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات إيثيل وغسله باستخدام ماء ‎(x2)‏ و ‎NHAC‏ مائية مشبعة. تم استخلاص الطبقات المائية باستخدام أسيتات إيثيل ‎(x2)‏ ‏تم تجفيف الطبقات العضوية المقترنة على ‎(MSOs‏ فصلها بالترشيح وتبخيرها في ضغط منخفض. تمت تنقية الخام باستخدام عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ( ‎Biotage, SNAP‏ ‎cartridge 5‏ ع100؛ المذيب أ: داي كلورو ميثان؛ المذيب ب: داي كلورو ميثان/ ميثانول بنسبة 8:2« بتدرج ‎A‏ من ب :0 إلى 5 على 3حجم العمود + 5ل 5حجم العمود 5 إلى 15 على ‎aaa)‏
‎caged)‏ 15 ل 3حجم العمود) لتوفير 4.99 جم من المركب المطلوب في صورة مادة صلبة صفراء . ‎tr :(B) LC-MS‏ = 0.59 دقيقة؛ ‎:*[M+H]‏ 267.86. 2-26 حمض إيميدازو ]4 ‎[-b5‏ بيريدين-3- يل- أسيتيك ‎Imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-‏ ‎acetic acid‏ إلى معلق أصفر من المركب الوسيط 1-26 )4.99 جم) في ميثانول )30 ملي لتر) وحمض أسيتيك )0.3 ملي لتر) تمت إضافة بالاديوم على كريون (710 994 مجم) تحت أرجون. تم تفريغ الدورق وتعبئته مرة أخرى بالأرجون 3 مرات؛ ثم تفريغه وتعبئته مرة أخرى بهيدروجين مرتين. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة تحت هيدروجين لمدة 5 ساعات؛ ترشيحه على سيليت وتم غسل السيليت ب ميثانول. تم تبخير المادة المرشحة إلى الجفاف لتوفير 41-2جم من ‎dla sale 0‏ ذات لون أبيض مائل إلى الاصفرار تم استخدامها دون تنقية. ‎tr :)8( LC-MS‏ = 5 دقيقة؛ ‎:*[M+H]‏ 178.24. 3-6. 1-((ع)-2- هيدروكسي ميثيل-2[14- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4- إيميدازو ‎[05d]‏ بيريدين-3- يل- إيثانون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-‏ ‎yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-ethanone 5‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 11( ‎shall‏ 3-11 المركب الوسيط 2-26 باستبدال المركب الوسيط 2-4 و داي كلورو ميثان باستبدال داي ميثيل فورماميد. تمت تثقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري ‎(IV)‏ يليه كروماتوجراف الطبقة الرقيقة تحضيري (0.5 مم؛ داي كلورو ميثان/ ميثانول بنسبة ‎LC-+(5/95‏ ‎tr :(A)MS | 0‏ = 0.8 دقيقة؛ ‎:*[M+H]‏ 573.0. ‎Jad‏ 27 2-(3» 5- داي ميثيل-11» 2» 4] تريازول-1- يل)-1-((8)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-21-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-(3,5-Dimethyl-[1,2.4]triazol-1-yD)-1-{(R)-2-(2-hydroxy-ethyl)-‏ ‎4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-‏ ‎cthanone 5‏ 1-27 (8)-2-(4-(2-(تراي فلورو ميثيل)-4-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين -5- يل) ثيازول- 5- يل) ببرازين-2- يل) إيثان -1ول ‎(R)-2-(4-(2-(trifluoromethyD)-4-(2-‏
‎¢(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)thiazol-5-yl)piperazin-2-yl)ethan-1-ol‏ في صورة ملح
‎hydrochloride salt ‏هيد روكلوريد‎
‏تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1 باتباع الخطوات 1-1
‏إلى الخطوات 7-1» (8)-1-) -بيوتيل أوكسي كريونيل -2- هيدروكسي إيثيل ببرازين باستبدال (5)-
‎t=1 5‏ بيوتيل أوكسي كربونيل -2- هيدروكسي ميثيل ببرازين في الخطوة 3-1. ‎LC-MS‏ (خ): ‎tr‏ =
‏9 دقيقة؛ [11711]*: 428.0.
‏2-7. 2-(3؛ 5- داي ميثيل-11» 2 4] تريازول-1- يل)-1-((8)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-
‏4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]-
‏ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-(3,5-Dimethyl-[1,2.4]triazol-1-yD)-1-{(R)-2-(2-hydroxy-ethyl)-‏ ‎4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}- ~~ 10‏
‎ethanone
‏تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 12؛ المركب الوسيط 27-
‏1 باستبدال المركب الوسيط 2-11 و داي كلورو ميثان باستبدال داي ميثيل فورماميد. تمت تنقية
‏الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري ‎(I)‏ يليه كروماتوجراف الطبقة الرقيقة تحضيري (0.5 ‎ae‏ داي كلورو ميثان/ ميثانول بنسبة 3/97). ‎tr :)©( LC-MS‏ = 0.98 دقيقة؛
‎565.2: [M+H]
‏المثال 28: 1-((8)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو
‏ميثيل- بيربميدين ‎TS‏ يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- تراي فلورو ميثيل1[7؛ 2؛
‏4] تربازول-1- يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-(2-Hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-2-(3-trifluoromethyl- ~~ 0‏
‎[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone
‏تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 27 الخطوة 2-27
‏المركب الوسيط 2-5 باستبدال حمض )3 5- داي ميثيل-111-1» 2 4- تريازول-1- يل)
‏أسيتيك. تمت تنقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري (17). ‎LC-MS‏ (©): 5 1.16 دقيقة؛ ‎[M+H]‏ "605.1
‏المثال 29: 2-(3- سيكلو بيوتيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)-1-((8)-2-(2- هيدروكسي-
‏إيثيل)-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]-
— 8 5 — 2-(3-Cyclobutyl-[1,2.4]triazol-1-y])-1-{(R)-2-(2-hydroxy-ethyl)- ‏إيثانون‎ {ds ‏ببرازين-1-‎ ‎4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }- ethanone )3- ‏إستر بنزيل لحمض (3- سيكلو بيوتيل-[1؛ 2 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك‎ (1-29
Cyclobutyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-acetic acid benzyl ester 5 3 8-1 ‏الخطوة‎ ( JUL ‏تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة‎ ‏سيكلو بيوتيل-111-1؛ 2 4 تريازول باستبدال 3- )-بيوتيل-1-111؛ 2 4 تريازول. تم إجراء‎ ‏قبل تقديم خليط‎ (IV) ‏مزيد من التنقية باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري‎ .)7( ‏الأيزومر النطاقي للفصل إلى كروماتوجراف سائل عالي الأداء كيرالي تحضيري‎ ‏جز التصفية التتابعية الأول: إستر بنزيل لحمض (5- سيكلو بيوتيل-[1» 2 4] تريازول-[-‎ 10 .272.2 +[M+H] ‏»ا = 0.68 دقيقة؛‎ (A) LC-MS ‏يل)- أسيتيك.‎ ‏جزء التصفية التتابعية الثاني: إستر بنزيل لحمض (3- سيكلو بيوتيل-[1؛ 2» 4] تريازول-1-‎ .272.2 #[M+H] ‏دقيقة؛‎ 0.7 = tr :(A)LC-MS ( ‏يل)- أسيتيك.‎ (3-Cyclobutyl- ‏حمض (3- سيكلو بيوتيل-[1 62 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك‎ .2-9 [1.2,4]triazol-1-yl)-acetic acid 5 ‏1؛ الخطوة 9-1 إستر‎ JUL ‏تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة‎ 1-29 ‏بنزيل لحمض (3- سيكلو بيوتيل-[1» 2؛ 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك من الخطوة‎ ‏دقيقة؛ [14+11]*: 182.3. لوحظت‎ 0.32 = tr :(A) LC-MS .8-1 ‏باستبدال المركب الوسيط‎ ‏عند 5.02 جزءِ‎ -COOH2 N-CH ‏(تريازول) عند 8.40 جزءِ في المليون‎ CH ‏بين‎ Roesy ‏إشارة‎ ‏في المليون.‎ 20 ‏سيكلو بيوتيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)-1-((8)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-4-‎ -3(-2 .3-9 ‏تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين -5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-‎ -2[ 2-(3-Cyclobutyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{ (R)-2-(2-hydroxy-ethy])-4-[2- ‏إيثانون‎ {ds -1 trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }- cthanone 5 2-27 ‏تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 27 الخطوة‎ ‏المركب الوسيط 2-29 باستبدال حمض )3 5- داي ميثيل-111-1؛ 2 4 تريازول-1- يل)‎
— 8 6 —
أسيتيك. تمت تثقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري ‎LC-MS (IV)‏
.591.2:*[M+H] ‏دقيقة؛‎ 1.11 = tr :)©(
المثال 30: 2-(3- +-بيوتيل-[1» 2 4[ تريازول-1- يل)-1-((8)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-
4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]-
ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-(3-tert-Butyl-[1,2.4]triazol-1-y])-1-{ (R)-2-(2-hydroxy-ethyl)-‏
4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-
ethanone
تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 27 الخطوة 2-27
المركب الوسيط 9-1 باستبدال حمض )3 5- داي ميثيل-111-1؛ 2 4 تريازول-1- يل) 0 أسيتيك. تمت تنقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري ([). ‎LC-MS‏ (©):
.593.2:*]11711[ ‏دقيقة؛‎ 1.13 =r
المثال 31: 2-(3- سيكلو بروييل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)-1-((8)-2-(2- هيدروكسي-
إيثيل)-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]-
ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-(3-Cyclopropyl-[1,2.4]triazol-1-y])-1-{(R)-2-(2-hydroxy-‏ ‎ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]- ~~ 5‏ piperazin-1-yl }-ethanone
تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 27 الخطوة 2-27
المركب الوسيط 3.2 باستبدال حمض )3 5- داي ميشيل-111-1؛ 2 4 تريازول-1- ‎(J‏
أسيتيك. تمت تنقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري ‎LC-MS (I)‏ (0): »2 1.06 دقيقة؛ [4:*]11+11. 577.
المثال 32: 2-(3- إيثيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)-8(1-1)-2-(2- هيدروكسي - إيثيل)-2[1-4-
تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1-
يل)- إيثانون ‎2-(3-Ethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{(R)-2-(2-hydroxy-ethyl)-4-[2-‏ trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }- ethanone 5
1-32 إستر بنزيل لحمض )3 ‎dl-di‏ 2 4[ تريازول-1-.يل)- أسيتيك ‎(3-Ethyl-‏
[1,2,4]triazol-1-yl)-acetic acid benzyl ester
تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1( الخطوة 38-1
إيشل-111-1؛ 2 4 تريازول باستبدال 3- +-بيوتيل-111-1؛ 2 4 تريازول. تمت تثقية خليط
— 7 8 — من أيزومرات نطاقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء كيرالي تحضيري ‎(VI)‏ جزء التصفية التتابعية الأول : إستر بنزيل لحمض )5- إيشل-[1ء 2 4[ تريازول- 1- يل)- أسيتيك: ‎:(A)LC-MS‏ »ا = 0.72 دقيقة؛ [1411]*: 246.2. لوحظت إشارة ‎Roesy‏ بين و11:011 عند ‎ey 2.72‏ في الملبون 5 ‎CHaCO2‏ عند 4.93 ‎ea‏ في المليون. ‎ga 5‏ التصفية التتابعية الثاني: إستر بنزيل لحمض )3 إيثيل-[1» ‎BQ‏ تريازول-1- يل)- أسيتيك : ‎tr :(A)LC-MS‏ = 0.71 دقيقة؛ ‎:*[M+H]‏ 246.2. لوحظت إشارة ‎Roesy‏ بين ‎CH‏ عند 8 جزءٍ في المليون و:11:00© عند 4.96 جزء في المليون. 2-2. حمض (3- إيثيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك ‎(3-Ethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-‏ ‎acetic acid‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1؛ الخطوة 9-1 إستر بنزيل لحمض (3- إيثيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك من الخطوة 32.1 باستبدال المركب الوسيط 1.8. ‎:(A) LC-MS‏ ين = 0.25 دقيقة؛ ‎:*[M+H]‏ 156.2. 3-2. 2-)3- إيفيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)-1-[(8)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول -5- يل]- ببرازين-1- ‎Ad‏ ‎2-(3-Ethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{(R)-2-(2-hydroxy-ethyl)-4-[ 2-trifluoromethyl- (stl 5‏ ‎4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-ethanone‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 27 الخطوة 2-27 المركب الوسيط 32.2 باستبدال حمض )3 5- داي ميثيل-111-1؛ 2 4 تريازول-1- يل) أسيتيك. تمت تثقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري (17). ‎LC-MS‏ ‎=r :(C) 0‏ 1.04 دقيقة؛ [564.9:*]1142. المثال 33: 2-(5- إيقيل-11 2 4] تريازول-1- يل)-8(1-1)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-(5-Ethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{(R)-2-(2-hydroxy-ethyl)-4-[2-‏ ‎trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-‏ ‎cthanone 5‏ 1-33 حمض )5- إيثيل-[1؛ 2 4[ تريازول-1- يل)- أسيتيك ‎(5-Ethyl-[1,2.4]triazol-1-yl)-‏ ‎acetic acid‏
تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1؛ الخطوة 9-1؛ إستر
بنزيل لحمض (5- إيثيل-[1» 2» 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك من الخطوة 1-32 باستبدال
156.1 :*[M+H] ‏دقيقة؛‎ 0.22 = tg :(A) LC-MS .1.8 ‏المركب الوسيط‎
2-33 2-)5- إيغيل-[1» 2 4[ تريازول-1- يل)-1-((8)-2-(2- هيدروكسي- إيقيل)-21-4- تراي
فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)-
2-(5-Ethyl-[1,2 4]triazol-1-y1)-1-{(R)-2-(2-hydroxy-ethyl)-4-[ 2-trifluoromethyl- ‏إيثانون‎
4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-ethanone
تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 27 ‎shall‏ 2-27
المركب الوسيط 1-33 باستبدال حمض )3 5- داي ميثيل-114-1» 2 4- تريازول-1- يل) 0 أسيتيك. تمت تنقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف ‎ALS‏ تحضيري ‎LC-MS (I)‏ (0):
.565.2 H[M+H] ‏دقيقة؛‎ 1.03 =tg
المثال 34: 1-((8)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو
ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)-2-(3- أيزو بروبيل-[1 2؛ 4]
تريازول-1- . يل)- ليثانون ‎1-{(R)-2-(2-Hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-2-(3-isopropyl- ~~ 5‏
[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone
تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 27 الخطوة 2-27
المركب الوسيط 4.2 باستبدال حمض )3 5- داي ميثيل-114-1» 2 4 تريازول-1- يل)
أسيتيك. تمت تثقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري (17). ‎LC-MS‏ ‎tr :(C) 0‏ = 1.08 دقيقة؛ ‎.579.2:*[M+H]‏
المثال 35: 1-((8)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-2[4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو
ميثيل - بيريميدين -5- يل)- ثيازول -5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- ميثيل-[1» 2 4] تريازول-
1- يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-(2-Hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-‏ pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-methyl-[1,2,4]triazol- 1-yl)-ethanone 2-27 ‏تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 27 الخطوة‎ 25
المركب الوسيط 16.2 باستبدال حمض )3 5- داي ميثيل-111-1 2» 4 تريازول-1- يل)
أسيتيك. تمت تنقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف ‎AS‏ تحضيري ‎(II)‏ يليه
— 9 8 — كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري ‎tr :(C) LC-MS (IV)‏ = 1.00 دقيقة؛ ‎.551.2:4[M+H]‏ ‏المتال 36: 1-((8)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل - بيريميدين -5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(5- ميثيل-[1» 2 4] تريازول- 1- يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-(2-Hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-‏ ‎pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(5-methyl-[1,2,4]triazol- 1-yl)-ethanone‏ 1-36 حمض (5- ]1 2 4[ تريازول-1- يل)- أسيتيك ‎(5-Methyl-[1,2.4]triazol-1-‏ ‎yl)-acetic acid‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة ‎JUL‏ 1؛ الخطوة 9-1 إستر 0 بنزيل لحمض (5- ميثيل-[1؛ 2 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك من الخطوة 16.1 باستبدال المركب الوسيط 1.8. ‎tr :(A)LC-MS‏ = 0.19 دقيقة؛ ‎:*[M+H]‏ 142.2. ‎2)2-R)}-1 .2-6‏ هيدروكسي- إيثيل)-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)-2-(5- ميثيل-[1» ‎BQ‏ تريازول-1- يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-(2-Hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-‏ ‎pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-2-(5-methyl-[ 1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone ~~ 15‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 27 الخطوة 2-27 المركب الوسيط 36.1 باستبدال حمض )3 5- داي ميثيل-111-1؛ 2 4 تريازول-1- يل) أسيتيك. تمت تنقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري (17). ‎LC-MS‏ ‎tr :)©(‏ = 1.00 دقيقة؛ ‎.551.1:*[M+H]‏ ‏20 المثال 37 8(1-1)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين -1- يل)-2-(3- ميثوكسي ميثيل-[1 2 4] تريازول-1- . يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-(2-Hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-methoxymethyl-‏ ‎[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏ ‏25 تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 27 الخطوة 2-27 المركب الوسيط 17.2 باستبدال حمض )3 5- داي ميثيل-111-1؛ 2 4 تريازول-1- يل) أسيتيك. تمت تثقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري (17). ‎LC-MS‏ ‎tr :(B)‏ = 1.37 دقيقة؛ ‎.581.1:*[M+H]‏
— 9 0 — المثال 38: 2-(3- داي فلورو ميثيل-[1؛ 2 4[ تريازول-1- يل)-1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل- 4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-(3-Difluoromethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{(R)-2-‏ hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]- piperazin-1-yl}-ethanone 5 1-38 إستر بنزيل لحمض (3- داي فلورو ‎lise‏ 2 4[ تريازول-1- يل)- أسيتيك -3)
Difluoromethyl-[1,2.4]triazol-1-yl)-acetic acid benzyl ester تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1؛ الخطوة 8-1 3-(داي فلورو ميثيل)- 1111 2 4 تريازول باستبدال 3- +-بيوتيل-111-1؛ 2 4 تريازول ‎٠.‏ تمت تنفية 0 الخام باستخدام عمود كروماتوجراف على جل ‎SNAP 50g cartridge) Shull‏ ,101086 المذيب أ: هيبتان؛ المذيب ب: أسيتات إيثيل؛ بتدرج 7 من ب: 30 ل 5حجم العمود؛ 30 إلى 70 على دحجم العمود؛ 70 ل 3حجم العمودء؛ 70 إلى 100 على 2حجم العمودء؛ 100 ل ‎pas]‏ العمود) لإنتاج اثنين من الأيزومرات النطاقية : جزء التصفية التتابعية الأول: إستر بنزيل لحمض (5- داي فلورو ‎Aldine‏ 2 4] تريازول- 1- يل)- أسيتيك ‎CI‏ أصفر ‎tr :(A) LC-MS ٠‏ = 0.78 دقيقة؛ [11411]*: 268.2. جزء التصفية التتابعية الثاني: (3- داي فلورو ميثيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)- إستر بنزيل لحمض أسيتيك : مادة صلبة ذات لون أبيض مائل إلى الاصفار. ‎tr :(A) LC-MS‏ = 0.77 .268.1 +[M+H] ‏دقيقة؛‎ ‎mes 2-38‏ (3- داي فلورو ميثيل-[1؛ 2 4] تريازول-1-_يل)- أسيتيك -3) ‎Difluoromethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-acetic acid 0‏ ‏تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة ‎JUL‏ 1؛ الخطوة 9-1 إستر ‏بنزيل لحمض (3- داي فلورو ميثيل-[1 2 4] تريازول-1- يل)- أسيتيك من الخطوة 38.1 ‎.178.2 :*[M+H] ‏دقيقة؛‎ 0.26 = tr :(A) LC-MS .8-1 ‏باستبدال المركب الوسيط‎ ‏3-8. 2-(3- داي فلورو ميثيل-[1؛ 2 4] تريازول-1- يل)-8(1-1)-2- هيدروكسي ميثيل -4- 5 [2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين - 1- يل)- إيثانون ‎2-(3-Difluoromethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{(R)-2-hydroxymethyl-4-[2-‏ ‎trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-‏ ‎ethanone‏
— 1 9 — تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 27 الخطوة 2-27 المركب الوسيط 38.2 باستبدال حمض )3 5- داي ميثيل-111-1؛ 2 4 تريازول-1- يل) أسيتيك. تمت تنقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري (17). ‎LC-MS‏ ‎tr :)(‏ = 0.86 دقيقة؛ ‎*[M+H]‏ 573.0. المثال 39: 1-((8)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-21-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين -5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين -1- يل2-4-(3- ميثيل- بيرازول-1- يل)- إيثانون ‎1-{(R)-2-(2-Hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-‏ ‎pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-methyl-pyrazol-1-yl)-ethanone‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 27 ‎shall‏ 2-27 حمض 0 (3- ميثيل-11-1 بيرازول-1- يل) أسيتيك باستبدال حمض )3 5- داي ميثيل-1111؛ 2 4- تريازول-1- يل) أسيتيك. تمت تنقية الخام بإستخدام كروماتوجراف سائل- طيف ‎ALS‏ تحضيري ‎tr :(C) LC-MS (IV)‏ = 1.08 دقيقة؛ ‎:*[M+H]‏ 550.0. المثال 40: 2-(3- إيثيل- بيرازول-1- يل)-1-((8)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-4-[2- تراي فلورو ميفيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين -1- يل)- إيثانون ‎2-(3-Ethyl-pyrazol-1-yl)-1-{(R)-2-(2-hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2- 5‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-ethanone‏ 1-40 إستر بنزيل لحمض )3- إيثيل- بيرازول-1- يل)- أسيتيك ‎(3-Ethyl-pyrazol-1-yl)-acetic‏ ‎acid benzyl ester‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة ‎JUL‏ ( الخطوة 8-1 3 0 ليثيل-21- بيرازول باستبدال 3- +-بيوتيل-11-1 2 4- تريازول. تمت تنقية خليط من أيزومرات نطاقية بواسطة كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء كيرالي تحضيري (111). ‎gia‏ التصفية التتابعية الأول: إستر بنزيل لحمض (3- إيثيل- بيرازول-1- يل)- أسيتيك: 1]0-145(خ): ين - 2 دقيقة؛ ‎*[M+H]‏ 245.1. لوحظت إشارة ‎Roesy‏ بين بيرازول-11© عند 7.37 جزء في المليون و 11:00 عند 4.91 جزءٍ في المليون. 5 2-40 حمض )3- إيثيل- بيرازول-1- يل)- أسيتيك ‎(3-Ethyl-pyrazol-1-yl)-acetic acid‏
— 2 9 — تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة ‎JUL‏ 1؛ الخطوة 9-1 إستر بنزيل لحمض (3- إيثيل- بيرازول-1- يل)- أسيتيك من الخطوة 1-40 باستبدال المركب الوسيط ‎tg :(A) LC-MS .8-1‏ = 0.43 دقيقة؛ ‎+[M+H]‏ 155.4. 23-40 3(2- إيثيل- بيرازول-1- يل)-8(1-1)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين -5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- ‎{ds‏ إيثانون ‎2-(3-Ethyl-pyrazol-1-yl)-1-{(R)-2-(2-hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-ethanone‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 27 الخطوة 2-27 المركب الوسيط 40.2 ياستبدال حمض )3 5- داي ميثيل-1-111؛ 2 4 تريازول-1- يل) 0 أسيتيك. تمت تنقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري ([). ‎LC-MS‏ (©): ‎=r‏ 1.14 دقيقة؛ ‎:*[M+H]‏ 564.0. المثال 41: 2-(3- سيكلو بروبيل- بيرازول-1- يل)-1-((8)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)- إيثانون -2 ‎2-(3-Cyclopropyl-pyrazol-1-yl)-1-{(R)-2-(2-hydroxy-ethyl)-4-[‏ ‎trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-y1}- ~~ 5‏ ‎ethanone‏ ‏تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 27 الخطوة 2-27 حمض (3- سيكلو بروبيل-11-1 بيرازول-1- يل) أسيتيك باستبدال حمض )3 5- داي ميثيل- 11-1 2 4- تريازول-1- يل) أسيتيك. تمت تنقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف 0 كتلة تحضيري (17). ‎=r :(C) LC-MS‏ 1.15 دقيقة؛ ‎*[M+H]‏ 576.2. المثال 42: 1-((5)-2- هيدروكسي ميثيل-2[14- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)-2-(3- ميثيل- بيرازول-1- يل)- إيثانون ‎1-{(S)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-‏ ‎thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-methyl-pyrazol-1-yl)-ethanone‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1؛ الخطوة 10-1( حمض (3- ميثيل-11-1 بيرازول-1- يل) أسيتيك باستبدال المركب الوسيط 9-1. تمت تنقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري (1). ‎tr :)©( LC-MS‏ = 1.07 دقيقة؛ ‎:*[M+H]‏ 536.2.
المثال 43: 2-(3- إيثيل- بيرازول-1- يل)-1-(8)-2- هيدروكسي ميثيل-2[4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-(3-Ethyl-pyrazol-1-yl)-1-{(S)-2-hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-ethanone‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة ‎JUL‏ 1؛ الخطوة 10-1( المركب
الوسيط 2-40 باستبدال المركب الوسيط 9-1. تمت تتقية الخام باستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري ([). ‎tg :)©( LC-MS‏ = 1.12 دقيقة؛ [11+11]*: 550.0. المثال 44: 2-(3- سيكلو بروييل- بيرازول-1- يل)-1-(5)-2- هيدروكسي ميثيل -4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول -5- يل]- ببرازين-1- ‎Ad‏
‎2-(3-Cyclopropyl-pyrazol-1-yl)-1-{(S)-2-hydroxymethyl-4-[ 2-trifluoromethyl-4- (gl 0‏ ‎(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl } -ethanone‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مناظرة لتلك الخاصة بالمثال 1؛ الخطوة 10-1( حمض )3- سيكلو بروييل-14-1 بيرازول-1- يل) أسيتيك باستبدال المركب الوسيط 9-1. تمت تنقية الخام ياستخدام كروماتوجراف سائل- طيف كتلة تحضيري (). ‎=r :)©( LC-MS‏ 1.13 دقيقة؛
‎*[M+H] 5‏ 562.2. 2. الاختبارات الحيوية أ) اختبار قارئ طبق تصوير فلوري: يتم اختبار النشاط الحيوي للمركبات في قارئ طبق تصوير تألقي ‎(Molecular Devices:FLIPR)‏ باستخدام خلايا 0110-61 التي تعبر عن ‎CXCR3A‏ ‏البشري ‎(GenBank: AY242128)‏ المقترن ببروتين © ‎(Galpha(16))‏ يتم وضع الخلايا في طبق في اليوم السابق للاختبار الحيوي في وسط 712 تم إكماله ب 710 من مصل جنيني بقري 5 ‎(R2)‏ ‏3ي» فق ‎-5-(S6 RS‏ أمينو ‎«4-(S6 R4 «S3 2 (R1)]-6—‏ 6- داي ‎«R3 (R2)]-3— sal‏ ‎RA‏ 5ع)-3؛ 5- داي هيدروكسي-5- ميثيل-4- ميثيل أمينو أوكسان- 2- يل] أوكسي- 2 هيدروكسي سيكلو هكسيل] أوكسي- 2-(1- هيدروكسي إيثيل) أوكسان-3؛ 4- دايول و مضادات هيجروميسين حيوية للاحتفاظ باختيار ناتج عودة الارتباط الجيني. في يوم الاختبار الحيوي؛ يتم غسل الخلايا وتحميل الصبغة لمدة ساعة باستخدام حمض 21-2-(2-(5-[بيس ( كربوكسي ميثيل) أمينو]-2- ميثيل فينوكسي) إيثوكسي)-4-(2؛ 7- داي فلورو-6- هيدروكسي-3- أوكسو- 113- زانثان-9- يل) فينيل]( كريوكسي ميثيل) أمينو) أسيتيك (إنفتروجين ‎(Invitrogen‏ في محلول ملح
‎Hanks‏ متوازن (إنفتروجين)؛ تم تنظيمه باستخدام 20 ملي مولار من حمض 4-(2- هيدروكسي إيثيل)- ببرازين-1- إيثان سلفونيك عند الرقم الهيدروجيني يبلغ 7.4 وبيكريونات صوديوم ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ (70.038)؛ يحتوي على 5 ملي مولار من بروبينيسيد ‎probenecid‏ يتم استخدام المحلول المنظم؛ ولكنه ينقصه الصبغة ويحتوي على بروبينيسيد بتركيز 2.5 ملي مولارء أيضاً لخطوات الغسل (محلول غسل منظم ‎¢(wash buffer‏ أو ينقصه كل من الصبغة وبروبينيسيد ولكن يتم إكماله ب 70.1 زلال مصل بقري لخطوات تخفيف مركب (محلول تخفيف منظم ‎dilution‏ ‎(buffer‏ .5 غسل الخلايا الخالية من مزيد من الصبغة وتتم إضافة 60 ميكرو لتر من محلول غسل منظم. يتم تشكيل محاليل خام من مركبات الاختبار بتركيز 10 ملي مولار في داي ميثيل سلفوكسيد؛ وتخفيفها بالتسلسل في محلول تخفيف منظم إلى تركيزات مطلوية لتثبيط منحنيات الاستجابة للجرعة. بعد 10 دقائق من فترة حضانة عند 037 م؛ يتم نقل 10 ميكرو لتر من تخفيف كل مركب من طبق المركب إلى الطبق الذي يحتوي على ‎WA‏ ناتج ‎sage‏ الارتباط الجيني في المُعدة قارئ طبق تصوير فلوري وفقاً لتعليمات القائم على التصنيع. باتباع القراءات الأساسية؛ تتم إضافة 10 ميكرو لتر من مساعد ‎CXCLIO‏ بتركيز 20 نانو مولار (من ‎(Peprotech‏ ؛ مرة أخرى باستخدام ‎Baal)‏ قارئ طبق تصوير فلوري. يتم رصد التغيرات في التألق قبل ويعد إضافة مركبات الاختبار. يتم ‎mie‏ قيم ذروة الانبعاث الأعلى من المستوى الأساسي بعد إضافة 0601.10 بعد طرح خط القاعدة. يمكن أن تتأرجح قيم ‎TCs‏ المحسوية بناءً على أداء الاختبار اليومي. تعرف التأرجحات من هذا النوع لهؤلاء المهرة في الفن. في ‎Alla‏ تحديد قيم ‎ICs‏ عدة مرات لنفس المركب؛ يتم التعبير عن متوسط القيم. يتم توضيح البيانات في الجدول 1. الجدول 1 قارئ طبق تصوير قارئ ‏ طبق تصوير رقم المتال فلوري: ‎ICs‏ (نانو | رقم المثال فلوري: | ‎$b) ICso‏ مولار) مولار) ‎I) 4 60‏
— 9 5 —
I FY I EX ‏لم‎ awn]
IE) TY ER swe] 2 له 07 7 ان ‎IE)‏ 39 ا ‎we‏ ‏ب): اختبار امتصاص المستقيل ‎Receptor internalization assay‏ _يتم تشكيل محاليل أصلية لمركبات الاختبار بتركيز 10 ملي مولار في داي ميثيل سلفوكسيد؛ وتخفيفها بالتسليل في محلول ملح منظم بالفوسفات يحتوي على 0 75 من زلال مصل بقري إلى تركيزات مطلوية لتثبيط منحنيات الاستجابة للجرعة. ثم يتم خلط المركبات المخففة مع حجم مساوي من ‎CXCLIO‏ ‎(Peprotech) 5‏ مخفف في محلول ملح منظم بالفوسفات. تتم إضافة دم كامل بشري وريدي مضاد للتخثر؛ الذي يتم حضانته في وسيلة ‎COp‏ حاضنة عند 37"م للسماح بامتصاص مستقبل بواسطة مركب ترابطي (يبلغ تركيز 001110 النهائي 9 نانو مولار). بعد 30 دقيقة؛ يتم خلط الدم مع الأجسام المضادة النوعية ‎CXCR3‏ و ‎CD4‏ المرقمة ومضياً ‎(Becton Dickinson)‏ وتحضينها على الثلج ‎sad‏ 10 دقائق. ثم يتم خلط العينات مع محلول ‎BD FACS‏ ليسين ) ‎Becton‏ ‎(Dickinson 0‏ لإزالة خلايا الدم الحمراء. بعد غسل ‎WAN‏ باستخدام محلول ملح منظم بالفوسفات يحتوي على 0؛ 75 من ‎JY)‏ مصل بقري؛ يتم بعد ذلك تحليل العينات في ‎a‏ مقياس تدفق الخلايا ‎ast. (FACS Canto II, Becton Dickinson)‏ البيانات باستخدام برنامج ‎Becton ) FACSDiva‏ ‎«(Dickinson‏ تم تحديد متوسط التألق المناظر للتعبير عن سطح الخلية ‎CXCR3‏ على خلايا
— 6 9 — ‎CD4‏ الموجبة. يتم استخدام البرنامج ‎GraphPad Prism‏ أو برنامج مشابه لموائمة البيانات مع منحنى استجابة ‎deja‏ عند موقع فردي ولحساب قيم ‎ICs0‏ ‏يمكن أن تتأرجح قيم 1050 المحسوية ‎oly‏ على أداء الاختبار اليومي. تعرف التأرجحات من هذا النوع لهؤلاء المهرة في الفن. في ‎Alla‏ تحديد قيم 1650 ‎Bae‏ مرات لنفس المركب؛ يتم التعبير عن متوسط القيم. يتم توضيح البيانات في الجدول 2. الجدول 2 ‎ICso‏ للامتصاص ‎ICso‏ للامتصاص رقم المثال رقم المثال (نانو مولار) (نانو مولار) ‎SE‏ ‎oul ow m[‏ 270 8 3200 ‎EI‏ ‏1050 ‏1660 ‏90 ‏6500 ‏510 ‏2380 ‎(z‏ اختبار ‎thERG Q-Patch‏ يتم تقييم المركبات لسد 8 ‎HERG K‏ باستخدام الخلايا مبيض ‎dls‏ صيني التي تعبر ‎Speen‏ 440 عن .جين 18586 (رقم الوصول 004270 ‎bSys,‏
— 9 7 —
‎{Witterswil . Switzerland‏ ومنصة ‎(JPaich‏ الريوتية ‎{Sophion, Ballerup, Denmark)‏ في وضع
‏خلية فردي عند درجة حرارة الغرفة. تم إنماء الخلايا في دوارق مزرعة عند 37م في 75 من
‎«CO»‏ في وسط مزرعة (21765-029 ‎(Ham's 1-12 Nutrient Mixture, Invitrogen‏ يتم إكماله ب
‎fama) 9‏ حجم) من مصل ‎Jas‏ جنيني 0.9 من بنسيلين/ستريتوميسين (10 000 وحدة/
‏5 _ملي لترء 15140148 دعوصابما)» 100 ميكرو جرام/ ملي لتر من هيجروميسين 8 ( ‎Invitrogen‏ ‏60 . عندما تبلغ نسبة تجميع الخلايا -780 (كل 3-2 أيام)» إما يتم تقسيمها المزرعة
‏أخرى أو استخدامها الفسيولوجيا الكهربية. لمزرعة أخرى ؛ يتم فصل ‎WAY‏ باستخدام 70.25 من محلول تريبسين حمض إيثيلين داي أمين تترا أسيتيك (25200-056 ‎Bale] hg (Invitrogen‏ بذر
‏جزء من الخلايا )730-10( في وسط مزرعة. للفسيولوجيا الكهربية + في يوم التجرية ؛ يتم فصل
‏0 الخلايا باستخدام 70.25 من محلول تربيسين حمض إيثيلين داي أمين تترا أسيتيك ويتم تعليق كل الخلايا في وسط تعليق (11686-029 107100860 .11 ‎SFM‏ 293( يتم إكماله باستخدام 20 ملي
‏مولار من حمض 4-(2- هيدروكسي إيثيل)- ببرازين-1- إيثان سلفونيك و0.04 مجم/ ملي لتر
‏من مثبط تريبسين. يتم الاحتفاظ بالخلايا في وسط التعليق عند 2035-32 في روبوت ه01
‎rmM Apis) ‏متساوية إلى المحلول خارج الخلية‎ shal ‏الاستخدام ؛ في هذه الفترة يتم نقل‎ a
‎KCI #1 50NaCl 15‏ 4؛ ‎MgCl 1.2 CaCl:‏ 1؛ حمض 4-(2- هيدروكسي إيثيل)- ببرازين -1- إيثان سلفونيك 10؛ الرقم الهيدروجيني 7.4 مع ‎(NaOH‏ يحتوي على 0.3 7 حجم/ حجم من داي
‏ميثيل سلفوكسيد وتطبيقه على أطباق الاختبار. يتم قياس تيارات *16 باستخدام تقنية تعليق القطفة بالجهد في تصميم الخلية بأكمله باستخدام محلول داخلي ( في متاق 140 ‎NaCl‏ 10؛ ‎MgC‏ 1؛ حمض 4-(2- هيدروكسي إيثيل)- ببرازين-1- إيثان سلفونيك؛ 10؛ حمض إيثيلين
‏0 جليكول تترا أسيتيك؛ 5؛ ‎pH‏ = 7.2 باستخدام ‎(KOH‏ يتم ترشيح التيارات عند ترددات منخفضة باستخدام مرشح ‎Bessel‏ الداخلي أربوت ‎QPatch‏ مع تردد قطع يبلغ 2 كيلو هرتز ويتم رقمئته عند
‏0 كيلو هرتز. يتم إنتاج تيارات “16 الخلفية بجهد تثبيت يبلغ 80-7 ميكرو فولت ‎x‏ 500-ملي
‏ثانية من منع الاستقطاب إلى +20 ملي فولت يليه 500- ملي ثانية من إعادة الاستقطاب إلى -
‏0 ملي فولت؛ يتم قياس شدة التيار الخلفي عند نهاية إعادة الاستقطاب إلى -40 ملي فولت. يتم
‏5 تكرار نمط النيضة كل 10 ثائية أثناء التجرية + يتم قياس تيار ‎KF‏ لخط القاحدة بعد 3 دقائق في محلول خارج الخلية ¢ ثم يتم تطبيق محلول اختبار يحتوي على المركب 5 ويم قياس تيار ب في
— 8 9 — وجود مركب 3 دقائق بعد التطبيق على الخلايا ‎٠‏ يتم تحضير_ محلول الاختبار ذي الصلة بواسطة (1) إذابة مركب الاختبار في ‎sho‏ ميثيل سلفوكسيد نقي؛ (2) تخفيف محلول داي ميثيل سلفوكسيد هذا في محلول خارج الخلية ؛ و(3) إضافة مزيد من داي ميثيل سافوكسيد؛ بحيث يتسم محلول الاختبار النهائي بتركيز أي من 300 تانو مولار أو 3000 نانو مولار من مركب الاختبار وبحتوي على 703 من حجم/ حجم من ‎Sha‏ ميثيل سلفوكسيد . يتم حساب تأثيرات المركب بنسبة ‎a‏ ‏الحجب بواسطة تقسيم التيار في وجود المركب على تيار خط القاعدة؛ يتم إجراء 2 أو 3 تجارب لكل مركب وتمثل القيمة النهائية متوسط نتائج كل تجرية. يتم توضيح البيانات في الجدول 3. الجدول 3 تركيز | تركيز إ: رقم المثال الحجب 7 الحجب 7 [نانو مولار] [نانو مولار] ‎so‏ ‏0" ‎CC 0‏ 0" 0" 6 30 اث ‎١‏ ‏0" ‎CE I‏ ‎CI) ER‏ ‎so‏ ‏0" ‏0" ‏0" ‏0" ‎١: 30 0 5‏ 0" ا ا ال ال ل ل ‎١ 30 0 9‏ 0" 0" 0"
٠ 9 9 ٠
EG
0 — ‏م‎ ‏ال‎

Claims (7)

عناصر الحماية
1. مركب له الصيغة )1( ‎CF,‏ ‏— ‎RT “= N‏ ‎(Apo‏ ‎n‏ ‎A‏ ‏1 ‏الصيغة )( »« تمثل العدد الصحيح 1 أو 2؛ ‘CH ‏أو‎ N ‏تمثل‎ X heteroaryl (wilaiall ‏لأريل غير‎ ١ ‏حيث يكون‎ cheteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ Jai RY عبارة عن حلقة عطرية ‎aromatic ring‏ أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ أو ثنائية الحلقة ‎bicyclic‏ بها 5 إلى 10 ذرات تحتوي — 2 أو 3 ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms 0‏ تُختار على حدة من الأكسجين ‎oxygen‏ التيتروجين ‎nitrogen‏ والكبريت ‎sulphur‏ وحيث يكون ‎١‏ لأريل غير المتجانس ‎heteroaryl‏ على حدة لا يوجد به استبدال ‏أو به استبدال أحادي أو ‎SLE‏ ( حيث تُختار مجموعات الاستبدال على حدة من ‏المجموعة التي تتكون من ‎(Cra)‏ ألكيل 1وللة(مر)؛ ‎(Cs)‏ سيكلو ألكيل ‎(C3‏ ‎(Cro ‏الكوكسي-(:) ألكيل‎ (C12) «(Cra)alkoxy ‏الكوكسي‎ (Cis) te)eycloalkyl ‏هيدروكسي-‎ ¢(Cra)alkyl-carbonyl ‏ألكيل- كريوثيل‎ (C12) ¢)alkoxy-(Cio)alkyl 15 ‎(Cro ‏فلورو أأكيل‎ (C12) thalogen ‏هالوجين‎ thydroxy-(Crs)alkyl ‏ألكيل‎ (Cis) ‎¢)fluoroalkyl‏ فينيل ‎¢phenyl‏ وأريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ حيث يكون الأريل غير ‏المتجانس ‎heteroaryl‏ عبارة عن حلقة عطرية أحادية الحلقة | ‎monocyclic aromatic‏ ‏8 بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على 1 2 أو 3 ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ ‏20 ثتختار على حدة من الأكسجين ‎oxygen‏ التيتروجين ‎nitrogen‏ والكبريت ‎«sulphur‏
وحيث يكون الأريل غير المتجانس ‎heteroaryl‏ غير مستبدل على حدة أو به استبدال أحادي ب ‎(C14)‏ ألكيل 1ولله(م:)؛ و ‎R?‏ تمثل ‎(C36)‏ سيكلو ألكيل ‎(C14) «(Ca)eycloalkyl‏ ألكوكسي («مللة(ه:©) أو ‎(C12)‏ فلورو ألكيل ‎¢(Cr2)fluoroalkyl‏ ‏5 أو ملح مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
2. مركب وفقاً عنصر الحماية رقم 1؛ حيث « تمثل العدد الصحيح 1 أو 2؛ ‎¢N Jia X‏ 0 لج تمثل مجموعة أريل غير م تجانس أحادية الحلقة ‎monocyclic heteroaryl‏ بها 5 ذرات تحتوي على 2 أو 3 ذرات نيتروجين ‎sas le nitrogen atoms‏ بها استبدال أحادي أو ‎ALE‏ ؛ حيث تُختار مجموعات الاستبدال على حدة من المجموعة التي تتكون من ‎(Crs)‏ ألكيل ‎«(Cra)alkyl‏ (ميع) يكلو ‎dll‏ املدموجي) ‎(C12)‏ ‎(C12) —uSsl‏ ألكيل ‎«(Cra)alkoxy-(Cra)alkyl‏ هيدروكسي-(ب©) أأكيل ‎hydroxy-‏ ‎(C12) 5 (Cra)alkyl 5‏ فلورو ألكيل ‎¢(Cro)fluoroalkyl‏ أو حلقة عطرية ثنائية الحلقة ‎bicyclic aromatic ring‏ بها 9 ذرات تحتوي على 1 2 أو 3 ذرات نيتروجين ‎nitrogen‏ ‎atoms‏ ليس بها استبدال أو استيدا ل أحادي ‎(Cia)‏ ألكوكسي لا«معللومن) أو هالوجين ‎thalogen‏ و ‎R?‏ تمثل ‎(C36)‏ سيكلو ألكيل ‎(C14) «(Ca)eycloalkyl‏ ألكوكسي («مللة(ه:©) أو 0 تراي فلورو ميثيل ‎trifluoromethyl‏ ‏أو ملح مقبول ‎pharmaceutically acceptable salt wy lua‏ منه. 3 مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث ‎RY‏ تمثل ؛مجموعة ‎dl‏ غير متجانس أحادية الحلقة ‎monocyclic heteroaryl‏ بها 5 ذرات تحتوي على 2 أو 3 ذرات نيتروجين ‎saa le nitrogen atoms‏ بها استبدال أحادي أو ‎ALE‏ ؛ حيث تُختار مجموعات الاستبدال على حدة من المجموعة التي تتكون
من ‎(Crs)‏ ألكيل ‎(Cs) «(Craalkyl‏ سيكلو ألكيل ‎(Cia)s (Cao)cycloalkyl‏ فلورو ألكيل ‎(C12)fluoroalkyl‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
4. مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية رقم 1 إلى 3؛ حيث ‎R?‏ تمثل تراي فلورو ميثيل ‎¢trifluoromethyl‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
5. مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم 1( ‎Lad‏ عبارة عن مركب له الصيغة ‎(Ia)‏ ‎CF;‏ ‎N =(‏ ‎NTN NLS‏ ‎ry‏ ‎R? =‏ ‎N N‏ ‎Sw‏ ‎N 8‏ ذخ لام ‎RB‏ ‎١ N‏ 1 4 ‎R™ 10‏ الصيغة ‎(Ira)‏ ‏« تمثل العدد الصحيح 1 أو 2؛ ‎J Ga RIA‏ هيدروجين ‎(C14) chydrogen‏ ألكيل ‎(Cs) «(Cr4)alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎(Cs-‏ ‎(C12) ¢o)cycloalkyl 5‏ الكوكسي- (:) ألعيل ‎(C12) «(Ci2)alkoxy-(Cra)alkyl‏ ألكيل - كريوتيل ‎«(Ciro)alkyl-carbonyl‏ هيدروكسي = ‎(Cra)‏ أتكيل ‎hydroxy-(C1.‏ ‏الوللدز ‎(C12)‏ فلورو ألكيل ‎«(Cio)fluoroalkyl‏ فينيل ‎phenyl‏ أو أريل غير متجانس ‎cheteroaryl‏ حيث يكون الأريل غير المتجانس ‎heteroaryl‏ عبارة عن حلقة عطرية أحادية الحلقة ‎monocyclic aromatic ring‏ بها 5 أو 6 رات تحتوي على 1 2 أو 3
ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ تُختار على حدة من الأكسجين ‎coxygen‏ النيتروجين ‎nitrogen‏ والكبريت ‎sulphur‏ وحيث يكون ‎١‏ لأريل غير المتجانس ‎heteroaryl‏ غير مستبدل على حدة أو به استبدال أحادي ب ‎(Crs)‏ ألكيل ابوالةزيمر)؛ تلاج تمثل هيدروجين ‎(C14) sf hydrogen‏ ألكيل 1وللة(م)؛ و 8 تمثل ‎(Cag)‏ سيكلو ألكيل ‎(Cru) «(Cro)eycloalkyl‏ ألكوكسي ‎(Cralkoxy‏ أو ‎(C12)‏ فلورو ألكيل ‎¢(C12)fluoroalkyl‏ ‏أو ملح مقبول ‎pharmaceutically acceptable salt wy lua‏ 43.
6 مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم 1؛ حيث يكون أيضاً عبارة عن مركب بالصيغة ‎(Ira) 10‏ ‎CF,‏ ‏— ‎RTF N‏ ‎Sw‏ ‎n‏ ‏ل ‎N‏ ‎RK oN‏ 4 فاج الصيغة ‎(Ita)‏ ‏حيث ‏« تمثل العدد الصحيح 1 أو 2؛ 5 خلج تمثل ‎(Cru)‏ ألكيل ‎(Ca) «(Craalkyl‏ ستكلو ألكيل الوللمووهمي) ‎(C12)‏ ‎(C12) —uSsl‏ ألكيل ‎«(Cra)alkoxy-(Cra)alkyl‏ هيدروكسي-(ب©) أأكيل ‎hydroxy-‏ ‎(Cru)alkyl‏ أو ‎(Cra)‏ فلورو ألكيل ‎¢(C12)fluoroalkyl‏ ‎RIB‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎(C14)‏ ألكيل ‎4(Cra)alkyl‏ و
‎R?‏ تمثل ‎(C36)‏ سيكلو ألكيل ‎(C14) «(Ca)eycloalkyl‏ ألكوكسي («مللة(ه:©) أو ‎(C12)‏ فلورو ألكيل ‎¢(C12)fluoroalkyl‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salt‏ منه.
7. مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم 1 حيث يكون أيضاً عبارة عن مركب بالصيغة ‎(Tra)‏ ‎CF,‏ ‎N =(‏ ‎NTRS‏ ‎ry‏ ‎RZ7N\, =‏ ‎N N‏ ‎om‏ ‎N 8‏ ذخ لام ‎RB‏ ‎١ N‏ 1 4 ‎R1 A‏ الصيغة ‎(Ira)‏ ‏0 »> تمثل العدد الصحيح 1 أو 2؛ هاج تمثل ‎(Cia)‏ ألكيل ‎(Craalkyl‏ أو ‎(Cs)‏ سيكلو ألكيل ‎¢(Ca.g)cycloalkyl‏ ‎RIB‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎4(Cra)alkyl Jif (C14)‏ و ‎R?‏ تمثل ‎(C36)‏ سيكلو ألكيل ‎(C14) «(Ca)eycloalkyl‏ ألكوكسي («مللة(ه:©) أو ‎(C12)‏ فلورو ألكيل ‎¢(C12)fluoroalkyl‏ ‏5 أو ملح مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
8. مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية 5 إلى 7 حيث ‎RIB‏ تمثل هيدروجين 60ع170:08؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
9. مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية 5 إلى 7 ‎Cua‏ ‎RIB‏ تمثل ميقيل ‎¢methyl‏ ‏أو ملح مقبول صيد لانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
0. مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية 5 إلى 7 حيث ‎R?‏ تمثل تراي فلورو ميثيل ‎¢trifluoromethyl‏ ‏أو ملح مقبول صيد لانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه. 0 11. مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية 5 إلى 7 حيث ‎R'P‏ تمثل هيدروجين ‎thydrogen‏ و ‎R?‏ تمثل تراي فلورو ميثيل ‎¢trifluoromethyl‏ ‏أو ملح مقبولة صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه. 5 12. مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم 1 تُختار من المجموعة التي تتكون من : 2- +بيوتيل-1[1؛ 2 4] تريازول-1- يل)-8(1-1)-2- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- ‎{Jb‏ إيقفانون ‎2-(3-tert-Butyl-[1,2.4]triazol-1-y1)-1-{(S)-2-‏ ‎hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-‏ ‎¢thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-ethanone ~~ 20‏ 2 5- داي ميهل-11؛ 2 4[ تريازول-1- يل)-8([1-1)-2- هيدروكسي ‎Ad fae‏ [2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- فيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل).- إيقانون ‎2-(3,5-Dimethyl-[1,2.4]triazol-1-yl)-1-{(S)-2-‏ ‎hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-‏ ‎¢thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-ethanone ~~ 25‏ 2- سيكلو بروييل-[1» 2[ تريازول-1- يل)-1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-4-[2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]-
ببرازين-1- يل إيقنانون ‎2-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]triazol-1-y)-1-{(S)-2-‏ ‎hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-‏ ‎¢thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-ethanone‏ 5(0-1)-2- هيدروكسي ميثيل-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)-2-(3- أيزو بروييل-[1؛ 2 4] تريازول-1- يل)- إيقانون ‎1-{(S)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-isopropyl-‏ ‎¢[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏ ‏5(0-1)-2- هيدروكسي ميثيل-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- 0 بيريميدين-5- ‎(d=‏ ثيازول-5- ‎[d=‏ ببرازين-1- يل2-4-(3- تراي فلورو ميثيل-[1؛ 2 4[ تريازول-1- يل)- إيفانون ‎1-{(S)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-‏ ‎¢trifluoromethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏ ‏1-((8)-414-(2- إيتوكسي - بيريميدين-5- يل)-2- تراي فظلورو ميثيل- فيازول-5- 5 يل]-2- هيدروكسي ميثيل- ببرازين-1- يل2-4-(3- تراي فلورو ميثيل-[1؛ 2 4] تريازول-1- يل)- إيفنانون ‎1-{(S)-4-[4-(2-Ethoxy-pyrimidin-5-yl)-2-‏ ‎trifluoromethyl-thiazol-5-yl]-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl }-2-(3-‏ ‎¢trifluoromethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏ ‏2-)3 5- داي ميتيل- 11 2 4] تريازول- 1- يل)- 1 ‎-2)-4]-4-(S)}-‏ إيثتؤكسي- بيريميدين-5- يل)-2- تراي فلورو ميثيل- ثيازول-5- يل]-2- هيدروكسي ميثيل- ببرازين-1- يل).- إيقفانون ‎2-(3,5-Dimethyl-[1,2.4]triazol- 1-y)-1-{(S)-4-[4-(2-‏ ‎ethoxy-pyrimidin-5-yl)-2-trifluoromethyl-thiazol-5-yl]-2-hydroxymethyl-‏ ‎¢piperazin-1-yl }-ethanone‏ 6-1)-414-(2- سيكلو بروبيل- بيريميدين-5- يل)-2- تراي فلورو ميفيل- ثيازول- 5 5- يل] .2 هيدروكسي ميثيل- ببرازين-1- يل)-2-(3؛ 5- داي ‎Aldo‏ 2 4] تريازول-1- يل)- ‎1-{(S)-4-[4-(2-Cyclopropyl-pyrimidin-5-yl)-2- {gb}‏ ‎trifluoromethyl-thiazol-5-yl]-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl}-2-(3,5-‏ ‎¢dimethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏
1-((8)-414-(2- سيكلو بروبيل- بيريميدين-5- يل)-2- تراي فلورو ميثيل- ثيازول- 5- يل]-2- هيدروكسي ميثيل- ببرازين-1- يل2-4-(3- تراي فلورو ميثيل-[1؛ 2 4] تريازول-1- يل)- ‎1-{(S)-4-[4-(2-Cyclopropyl-pyrimidin-5-yl)-2- {gb}‏ ‎trifluoromethyl-thiazol-5-yl]-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl }-2-(3-‏ ‎¢trifluoromethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone ~~ 5‏ 1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل-4-(6- تراي فلورو ميثيل- بيريدين-3- يل)- قيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)-2-(3- أيزو بروبيل-[1؛ 2 4] تريازول-1- يل)- إيقثانون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(6-‏ ‎trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-isopropyl-‏ ‎¢[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone ~~ 10‏ 1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيربميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)-2-(3- أيزو بروبيل-[1؛ 2 4] تريازول-1- يل)- إيقثانون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-isopropyl-‏ ‎¢[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone 5‏ 2-)3 5- داي ميفيل-ا 1« 2 4[ تريازول- 1- يل)- ‎-2-(R)}-1‏ هيدروكسي ميشيل-4- [2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- ‎[d=‏ ‏ببرازين-1- ‎{bo‏ إيقفنانون ‎2-(3,5-Dimethyl-[1,2,4]triazol-1-y1)-1-{(R)-2-‏ ‎hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-‏ ‎¢thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-ethanone ~~ 20‏ 2 بنزو إيميدازول-1- يل-1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4- (2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- تيازول-5- يل]- ببرازين-1- ‎{do‏ إيثانون ‎2-Benzoimidazol-1-yl-1-{(R)-2-hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎¢trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-ethanone‏ 2-)5- فلورو - إندول-1- يل)-1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-2[1-4- تراي فلورو ميثيل- ‎(gly 5-2)-4‏ فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- يازول-5- يل]- ببرازين-1- ‎{d=‏ ‏إيقفنانون ‎2-(5-Fluoro-indol-1-yl)-1-{(R)-2-hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-‏ ‎¢4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-ethanone‏
1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- تيازول-5- ‎[d=‏ ببرازين-1- يل2-4-(5- ميثوكسي- إندول-1- ‎(Jo‏ إيقفانون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(5-methoxy-‏ ‎¢indol-1-yl)-ethanone 5‏ 18(1-1)-2- هيدروكسي ميثيل-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- يازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- مينيل-11؛ 2 4] تريازول-1- يل)- إيقثانون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-methyl-‏ ‎¢[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone ~~ 10‏ 1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين -1- يل2-4-(3- ميتوكسي ميثيل-[1؛ 2؛ 4[ تريازول-1- يل)- إيفانون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-‏ ‎¢tmethoxymethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone ~~ 15‏ 1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- تيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل312-4-(5- مييل-[1 2 4] أوكساديازول-3- يل)-11؛ 2 4] تريازول-1- يل]- إيثانون ‎1-{(R)-2-‏ ‎Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-‏ ‎thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-2-[3-(5-methyl-[ 1,2,4Joxadiazol-3-yl)- ~~ 20‏ ‎¢[1,2,4]triazol-1-yl]-ethanone‏ ‏1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيررميدين-5- يل)- تيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- فيتيل-[1؛ 2 4] تريازول-1- يل)- إيقثانون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-2-(3-phenyl- ~~ 5‏ ‎¢[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏ ‏2- أسيتقيل-[1» 2 ‎B‏ تريازول-1- يل)-1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-
1- يل)- إيقانون ‎2-(3-Acetyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{(R)-2-hydroxymethyl-4-[2-‏ trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-
¢yl}-ethanone
1-2- هيدروكسي- ‎(dit)‏ 2 4[ تتيازول-1- يل]-1-((8)-2- هيدروكسسي
‎S‏ ميثيل-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-
‏5- يل]- ببرازين -1- يل)- إيثانون ‎2-[3-(1-Hydroxy-ethyl)-[1,2.4]triazol-1-yl]-1-‏
‎{(R)-2-hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-
‎¢yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-ethanone
‏1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- 0 بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- ميشيل- بيرازول-1- يل)-
‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl- Gel 5
‎pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-methyl-pyrazol-1-yl)-
‎¢tethanone
‏1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- تيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- بيريدين-2- يل-[1؛ 2؛
‏4[ تريازول-1- يل)- إيفانون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏
‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-pyridin-2-
‎¢tyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone
‏2 إيثيل-5- ميثيل-[1؛ 2؛ 4] تريازول-1- يل)-1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-4- 0 [2- تراي فلورو ميشيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]-
‏ببرازين-1- يل)- إينانون ‎2-(3-Ethyl-5-methyl-[1,2.4]triazol-1-y])-1-{(R)-2-‏
‎hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-
‎¢thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-ethanone
‏2 إيثيل-3- ميثيل-[1؛ 2؛ 4] تريازول-1- يل)-1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-4- 5 [2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]-
‏ببرازين-1- يل)- إينانون ‎2-(5-Ethyl-3-methyl-[1,2.4]triazol-1-y])-1-{(R)-2-‏
‎hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-
‎¢thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-ethanone
1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4- إيميدازو ‎ed]‏ 65] بيريدين- 3- يبل- إيقانون ‎1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-imidazo[4,5-‏ ‎¢b]pyridin-3-yl-ecthanone 5‏ ‎gla -5 2‏ ]1 2 4[ تريازول-1- يل)-1-((8)-2-(2- هيدروكسي- إيشيل)-2[1-4- تراي فلورو ميشيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول- 5- يل]- ببرازين -1- يل)- إيثانون ‎2-(3,5-Dimethyl-[1,2,4]triazol-1-y)-1-{(R)-2-‏ ‎(2-hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-‏ ‎¢thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-ethanone 0‏ ‎-2)-2-(R)}-1‏ هيدروكسي - إيثيل)-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- تراي فلورو ميثيل-[1؛ 2؛ 4[ تريازول-1- يل)- إيفثانون ‎1-{(R)-2-(2-Hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-‏ ‎(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-‏ ‎¢trifluoromethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone 5‏ 2-)3- سيكلو بيوتيل-[1؛ 2 4[ تريازول-1- يل)-8((1-1)-2-(2- هيدروكسي - إيثيل)- 4- تراي فلورو ميشيل-4-(2- تراي فلورو ميقيل- بيربميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-(3-Cyclobutyl-[1,2,4]triazol-1-y1)-1- { (R)-2-(2-‏ ‎hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-‏ ‎¢thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-ethanone ~~ 20‏ 2- +-بيوتيل-[1» 2 4[ تريازول-1- يل)-8(1-1)-2-(2- هيدروكسي - إيثيل)-4- [2- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين -1- يل).- إيفنانون ‎2-(3-tert-Butyl-[1,2,4]triazol-1-y1)-1- { (R)-2-(2-‏ ‎hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-‏ ‎¢thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-ethanone ~~ 25‏ 2- سيكلو بروبيل-1[1» 2 4] تريازول-1- يل)-8(1-1)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)- 4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]triazol-1-y)-1-{(R)-2-(2-‏ hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-
¢thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-ethanone
2- إيثيل-[1؛ 2 4[ تريازول-1- يل)-8(1-1)-2-(2- هيدروكسي - إيثيل)-21-4-
تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]-
ببرازين-1- يل)- إيقثانون ‎2-(3-Ethyl-[1,2.4]triazol-1-y])-1-{(R)-2-(2-hydroxy-‏ ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-
¢piperazin-1-yl }-ethanone
2 إيثيل-[1؛ 2 4[ تريازول-1- يل)-8(1-1)-2-(2- هيدروكسي - إيثيل)-21-4-
تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- 0 ببرازين-1- يل)- إيقثانون ‎2-(5-Ethyl-[1,2.4]triazol-1-y])-1-{(R)-2-(2-hydroxy-‏ ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-
¢piperazin-1-yl }-ethanone
‎-2)-2-(R)}-1‏ هيدروكسي - إيثيل)-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل-
‏بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)-2-(3- أيزو بروبيل-[1؛ 2؛ 4] 5 تريازول-1- يل)- إيقثانون ‎1-{(R)-2-(2-Hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏
‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-isopropyl-
‎¢[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone
‎-2)-2-(R)}-1‏ هيدروكسي - إيثيل)-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل-
‏بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين -1- ‎-3)-2-{d—‏ ميثيل-[1؛ 2 4] 0 تريازول-1- يل)- إيقثانون ‎1-{(R)-2-(2-Hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏
‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-methyl-
‎¢[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone
‎-2)-2-(R)}-1‏ هيدروكسي - إيثيل)-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل-
‏بيريميدين-5- يل)- تيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)-2-(5- ميقيل-[1؛ 2 4] 5 تريازول-1- يل)- إيقثانون ‎1-{(R)-2-(2-Hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏
‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(5-methyl-
‎¢[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone
8(1-1)-2-(2- هيدروكسي - إيثيل)-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين -1- يل2-4-(3- ميتوكسي ميثيل-[1؛ 2؛ 4[ تريازول-1- يل)- إيفثانون ‎1-{(R)-2-(2-Hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-‏ ‎(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-‏ ‎‘methoxymethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone 5‏ و 2- داي فلورو ميفيل-[1» 2 4] تريازول-1- يل)-1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل- 4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)- إيثانون ‎2-(3-Difluoromethyl-[1,2.4]triazol-1-yD)-1-{(R)-2-‏ ‎hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-‏ ‎¢thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-ethanone 0‏ أو ملح مقبول صيد ‎pharmaceutically acceptable salt wy‏ 43.
3. مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم 1 يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من : 8(1-1)-2-(2- هيدروكسي - إيثيل)-2[1-4- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- تيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- ميثيل- بيرازول-1- يل)- إيقفناتون ‎1-{(R)-2-(2-Hydroxy-ethyl)-4-[ 2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-‏ ‎pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-methyl-pyrazol-1-yl)-‏ ‎¢tethanone‏ ‏2-)3- إيثيل- بيرازول-1- ‎2)-2-(R)}-1-(d=‏ هيدروكسي - إيثيل)-2[14- تراي فلورو 0 ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- تيازول-5- يل]- ببرازين-1- ‎{J‏ إيقانون ‎2-(3-Ethyl-pyrazol-1-yl)-1-{(R)-2-(2-hydroxy-ethyl)-4-[2-‏ ‎trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-‏ ‎¢yl}-ethanone‏ ‏2-)3- سيكلو بروييل- بيرازول-1- يل)-1-((8)-2-(2- هيدروكسي - إيثيل)-2[1-4- تراي 5 فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين- 1- يل).- إيقنانون ‎2-(3-Cyclopropyl-pyrazol-1-yl)-1-{(R)-2-(2-hydroxy-ethyl)-4-‏ ‎[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-‏ ‎¢piperazin-1-yl }-ethanone‏
1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فظلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين -5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- ميثيل- بيرازول-1- يل)- ‎1-{(S)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl- (el 5‏ ‎pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-methyl-pyrazol-1-yl)-‏ ‎¢tcthanone 5‏ 2- إيثيل- بيرازول-1- يل)-1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-2[14- تراي فلورو ميثيل- 4- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل)- ‎2-(3-Ethyl-pyrazol-1-yl)-1-{(S)-2-hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl- (jel‏ ‎}-ethanone‏ ال-1 ‎¢4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-‏ و 0 3)2 سيكلو بروبيل- بيرازول-1- يل)-1-(8)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين- 1- يل)- إيقنانون ‎2-(3-Cyclopropyl-pyrazol-1-yl)-1-{(S)-2-hydroxymethyl-4-[2-‏ ‎trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-‏ ‎¢yl}-ethanone‏ 15 أو ملح مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
4. مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم 1 حيث يكون المركب هو: 1-((8)-2- هيدروكسي ميثيل-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين -5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين-1- يل2-4-(3- ميثيل- بيرازول-1- يل)- 1-{(R)-2-Hydroxymethyl-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl- ‏إي(قانون‎ 0 pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl }-2-(3-methyl-pyrazol-1-yl)- ¢tethanone ‏منه.‎ pharmaceutically acceptable salt Ly ‏أو ملح مقبول صيد‎
15. مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم 1 حيث يكون المركب هو: 2 إيفهل-11, 2 4] تريازول-1- يل)-1-((8)-2-(2- هيدروكسي - إييل)-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]-
ببرازين-1- يل)- ‎2-(3-Ethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1-{ (R)-2-(2-hydroxy- sll‏ ‎ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-‏ ‎¢piperazin-1-yl }-ethanone‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
6. مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم 1 ‎Cun‏ يكون المركب هو: 8(1-1)-2-(2- هيدروكسي- إيثيل)-214- تراي فلورو ميثيل-4-(2- تراي فلورو ميثيل- بيريميدين-5- يل)- ثيازول-5- يل]- ببرازين -1- ‎-3)-2-{d—‏ ميثيل-[1؛ 2 4] تريازول-1- يل)- إيقثانون ‎1-{(R)-2-(2-Hydroxy-ethyl)-4-[2-trifluoromethyl-4-(2-‏ ‎trifluoromethyl-pyrimidin-5-yl)-thiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-2-(3-methyl- ~~ 0‏ ‎¢[1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
7. تركيبة صايدلانية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على» مركب ‎ala‏ ‏5 شط مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية 1 إلى 3؛ 5 إلى 7 أو 12 إلى 16 أو ملح مقبول ‎pharmaceutically acceptable salt Wa a‏ منهاء وسواغ خامل علاجياً ‎therapeutically inert excipient‏ واحد على الأقل.
لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎[email protected]‏
SA517381905A 2015-01-15 2017-07-12 مشتقات هيدروكسي ألكيل ببرازين كمنظمات مستقبل سي إكس سي آر 3 SA517381905B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2015050696 2015-01-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA517381905B1 true SA517381905B1 (ar) 2021-04-01

Family

ID=55129886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA517381905A SA517381905B1 (ar) 2015-01-15 2017-07-12 مشتقات هيدروكسي ألكيل ببرازين كمنظمات مستقبل سي إكس سي آر 3

Country Status (38)

Country Link
US (1) US10053457B2 (ar)
EP (1) EP3245203B1 (ar)
JP (1) JP6337218B2 (ar)
KR (1) KR101967083B1 (ar)
CN (1) CN107250133B (ar)
AR (1) AR103414A1 (ar)
AU (1) AU2016207988B2 (ar)
BR (1) BR112017015093A2 (ar)
CA (1) CA2972952C (ar)
CL (1) CL2017001831A1 (ar)
CO (1) CO2017008156A2 (ar)
CY (1) CY1121361T1 (ar)
DK (1) DK3245203T3 (ar)
EA (1) EA032927B1 (ar)
ES (1) ES2709985T3 (ar)
HK (1) HK1246789B (ar)
HR (1) HRP20190024T1 (ar)
HU (1) HUE042559T2 (ar)
IL (1) IL253411B (ar)
LT (1) LT3245203T (ar)
MA (1) MA41337A (ar)
MX (1) MX2017009288A (ar)
MY (1) MY187614A (ar)
NZ (1) NZ734542A (ar)
PE (1) PE20171100A1 (ar)
PH (1) PH12017501280B1 (ar)
PL (1) PL3245203T3 (ar)
PT (1) PT3245203T (ar)
RS (1) RS58349B1 (ar)
SA (1) SA517381905B1 (ar)
SG (1) SG11201705617XA (ar)
SI (1) SI3245203T1 (ar)
TN (1) TN2017000278A1 (ar)
TR (1) TR201900680T4 (ar)
TW (1) TWI693221B (ar)
UA (1) UA119805C2 (ar)
WO (1) WO2016113344A1 (ar)
ZA (1) ZA201705486B (ar)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015011099A1 (en) 2013-07-22 2015-01-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-(piperazin-1-yl)-2-([1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone derivatives
AR099789A1 (es) 2014-03-24 2016-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
TR201900680T4 (tr) * 2015-01-15 2019-02-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd CXCR3 Reseptör modülatörleri olarak hidroksialkil- piperazin türevleri.
AR103399A1 (es) 2015-01-15 2017-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3
WO2018011265A1 (en) * 2016-07-13 2018-01-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Hydroxyalkyl-piperazine derivatives as cxcr3 receptor modulators
WO2020060964A1 (en) * 2018-09-18 2020-03-26 Alxerion Biotech Corp. 1, 2, 4-oxadiazole derivatives and uses thereof
AU2022215025A1 (en) 2021-01-28 2023-09-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline form of a piperazinyl-thiazole derivative
WO2024052445A1 (en) 2022-09-09 2024-03-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical combination comprising an anti-cd3 antibody and a cxcr3 antagonist

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7186715B2 (en) 2001-01-08 2007-03-06 Eli Lilly And Company Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists
WO2002059107A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
HUP0303484A2 (hu) 2001-03-02 2004-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Melanokortin receptor modulátoraiként hasznos vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US20050256130A1 (en) 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
AU2003236500B9 (en) 2002-06-12 2009-07-02 Chemocentryx, Inc. 1-aryl-4-substituted piperazine derivatives for use as CCR1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
GB0315203D0 (en) 2003-06-28 2003-08-06 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2005035534A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬
US20050124625A1 (en) 2003-10-21 2005-06-09 Salvati Mark E. Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function
WO2005042516A2 (en) 2003-10-22 2005-05-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
RU2006121990A (ru) 2003-11-21 2007-12-27 Эррэй Биофарма Инк. (Us) Ингибиторы протеинкиназ акт
US20060276465A1 (en) 2003-12-26 2006-12-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-di(cyclic) substituted benzene compounds
MY140489A (en) 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
AU2005299837A1 (en) 2004-10-22 2006-05-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibitors of c-fms kinase
CA2598489A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
CA2598418A1 (en) 2005-02-16 2006-08-31 Schering Corporation Heteroaryl substituted pyrazinyl-piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
EP1853583B1 (en) 2005-02-16 2011-09-07 Schering Corporation Amine-linked pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
EP1856097B1 (en) 2005-02-16 2012-07-11 Schering Corporation Pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
CA2598456A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity
EP1856098B1 (en) 2005-02-16 2012-08-01 Schering Corporation Pyrazinyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
CN101146793A (zh) 2005-02-16 2008-03-19 先灵公司 具有cxcr3拮抗剂活性的新的杂环取代了的吡啶或苯基化合物
EA017278B9 (ru) 2005-06-22 2013-01-30 Кемосентрикс, Инк. Соединения азаиндазола и способы применения
US7777035B2 (en) 2005-06-22 2010-08-17 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
US20080312215A1 (en) 2005-06-28 2008-12-18 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Substituted [1,4]-diazepanes as CXCR3 antagonists and their use in the treatment of inflammatory disorders
US7754724B2 (en) 2005-06-30 2010-07-13 Dow Agrosciences Llc N-substituted piperazines
TW200738701A (en) 2005-07-26 2007-10-16 Du Pont Fungicidal carboxamides
US7781437B2 (en) 2005-10-11 2010-08-24 Schering Corporation Substituted heterocyclic compounds with CXCR3 antagonist activity
BRPI0617489A2 (pt) 2005-10-18 2011-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv compostos, composiÇço e uso de ditos compostos para inibir a flt3 cinase
US20090143413A1 (en) 2005-11-29 2009-06-04 Adams Alan D Thiazole Derivatives as CXCR3 Receptor Modulators
US20070126158A1 (en) 2005-12-01 2007-06-07 3M Innovative Properties Company Method of cleaning polymeric mold
US20100286191A1 (en) 2005-12-12 2010-11-11 Samuel Rachel G 2-Arylthiazole Derivatives as CXCR3 Receptor Modulators
WO2007076318A2 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation Camphor-derived cxcr3 antagonists
WO2007100610A2 (en) 2006-02-23 2007-09-07 Merck & Co., Inc. Pyridine, pyrimidine and pyrazine derivatives as cxcr3 receptor modulators
AR059962A1 (es) 2006-03-21 2008-05-14 Schering Corp Compuestos de piridina sustituida con heterociclos con actividad antagonista de cxcr3
ES2389678T3 (es) 2006-04-20 2012-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv Un inhibidor de la quinasa C-Kit para su uso en el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal o mastocitosis
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
FR2903405B1 (fr) 2006-07-04 2011-09-09 Pasteur Institut Composes a effet potentialisateur de l'activite de l'ethionamide et leurs applications
CA2658417A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazine compounds with cxcr3 antagonist activity
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
AR064609A1 (es) 2006-12-22 2009-04-15 Schering Corp Piperazinas sustituidas, composiciones farmaceuticas que las comprenden y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de quimiocinas cxcr3.
WO2008091594A2 (en) 2007-01-24 2008-07-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal mixtures
JP5337711B2 (ja) 2007-01-25 2013-11-06 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌性アミド
MX2010001400A (es) 2007-08-03 2010-04-22 Schering Corp Metodo para tratar enfermedades mediadas cxcr3 usando piperazinas heterociclicas sustituidas.
TWI428091B (zh) 2007-10-23 2014-03-01 Du Pont 殺真菌劑混合物
US20110124867A1 (en) 2007-12-18 2011-05-26 Schering Corporation Process and intermediates for the Synthesis of heterocyclic Substituted Piperazines with CXCR3 Antagonist Activity
EP2260032A2 (en) 2008-01-25 2010-12-15 E. I. du Pont de Nemours and Company Fungicidal hetercyclic compounds
MX2010007974A (es) 2008-01-25 2010-08-04 Du Pont Amidas fungicidas.
PE20091576A1 (es) 2008-02-19 2009-11-05 Sanofi Aventis DERIVADOS DE 3-(AMIDO O SULFAMIDO)-4-(4-AZINIL SUSTITUIDO)BENZAMIDA COMO INHIBIDORES DEL RECEPTOR DE QUIMIOQUINAS CxCR3
ES2392485T3 (es) 2008-04-30 2012-12-11 Bayer Cropscience Ag Ésteres y tioésteres de ácido tiazol-4-carboxílico como agentes fitoprotectores
WO2010037479A1 (de) 2008-10-01 2010-04-08 Bayer Cropscience Ag Heterocyclyl substituierte thiazole als pflanzenschutzmittel
KR101052065B1 (ko) 2008-10-15 2011-07-27 한국과학기술연구원 칼슘이온 채널 조절제로서 유효한 피라졸릴메틸아민-피페라진 유도체와 이의 제조방법
US8618137B2 (en) 2008-12-02 2013-12-31 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic compounds
EP2376487B1 (de) 2008-12-11 2016-01-06 Bayer Intellectual Property GmbH Thiazolyoximether und -hydrazone als pflanzenschutzmittel
JP5807971B2 (ja) * 2009-04-27 2015-11-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｘｃｒ３受容体アンタゴニスト
US8362249B2 (en) 2009-04-27 2013-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh CXCR3 receptor antagonists
EP2272846A1 (de) 2009-06-23 2011-01-12 Bayer CropScience AG Thiazolylpiperidin Derivate als Fungizide
BR112012002369A2 (pt) 2009-08-12 2019-09-24 Syngenta Participations Ag heterociclos microbicidas
UA107938C2 (en) 2009-08-12 2015-03-10 Syngenta Participations Ag Heterocycles with microbicidal properties
WO2011051243A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Bayer Cropscience Ag Active compound combinations
KR20120101019A (ko) 2009-10-30 2012-09-12 바이엘 크롭사이언스 아게 헤테로아릴피페리딘 및 -피페라진 유도체
PL2516426T3 (pl) 2009-12-21 2016-03-31 Bayer Cropscience Ag Bis(difluorometylo)pirazole jako fungicydy
WO2011084985A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cxcr3 receptor antagonists
BR112012027762B1 (pt) 2010-04-28 2018-06-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Derivados de cetoheteroarilpiperidina e - piperazina como fungicidas
US8815775B2 (en) 2010-05-18 2014-08-26 Bayer Cropscience Ag Bis(difluoromethyl)pyrazoles as fungicides
KR20130109975A (ko) 2010-05-20 2013-10-08 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 살진균제 옥심 및 하이드라존
JP2013528169A (ja) 2010-05-27 2013-07-08 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー 殺菌剤としてのピリジニルカルボン酸誘導体
US20120122928A1 (en) 2010-08-11 2012-05-17 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides
US8759527B2 (en) 2010-08-25 2014-06-24 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -piperazine derivatives as fungicides
CA2815716C (en) 2010-10-27 2019-06-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Heteroaryl piperidine and heteroaryl piperazine derivatives as fungicides
CN103228645A (zh) 2010-11-25 2013-07-31 先正达参股股份有限公司 杀微生物杂环
CN103384470A (zh) 2010-12-17 2013-11-06 纳幕尔杜邦公司 杀真菌偶氮环酰胺
JP6326231B2 (ja) 2011-02-01 2018-05-16 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 殺菌剤としてのヘテロアリールピペリジン誘導体及びヘテロアリールピペラジン誘導体
US20130317064A1 (en) 2011-02-10 2013-11-28 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
CN103402985A (zh) 2011-02-10 2013-11-20 先正达参股股份有限公司 杀微生物的吡唑衍生物
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
US10004232B2 (en) 2011-09-15 2018-06-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Piperidine pyrazoles as fungicides
CN103889982A (zh) 2011-10-18 2014-06-25 先正达参股股份有限公司 杀微生物的吡唑衍生物
WO2013056911A1 (en) 2011-10-18 2013-04-25 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
US8642774B2 (en) 2011-12-08 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8889677B2 (en) 2012-01-17 2014-11-18 Boehringer Ingellheim International GmbH Substituted triazoles useful as mGlu5 receptor modulators
ES2798289T3 (es) 2012-01-25 2020-12-10 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos y métodos para su uso
CN104093715B (zh) * 2012-02-02 2017-04-26 埃科特莱茵药品有限公司 4‑(苯并咪唑‑2‑基)‑噻唑化合物及相关氮杂衍生物
WO2013127784A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2013127808A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
ES2617863T3 (es) * 2012-06-04 2017-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de bencimidazol-prolina
WO2014062938A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Rory modulators
WO2014075874A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2014075873A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
US9643957B2 (en) 2012-12-11 2017-05-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds having cholesterol 24-hydroxylase activity
EP3013821B1 (en) 2013-06-24 2018-03-14 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Piperidinecarboxylic acid derivatives as fungicides
WO2015011099A1 (en) * 2013-07-22 2015-01-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-(piperazin-1-yl)-2-([1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone derivatives
EP3035800B1 (en) 2013-08-22 2019-10-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
AR099789A1 (es) * 2014-03-24 2016-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
AR102256A1 (es) * 2014-10-15 2017-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados biaromáticos básicos antibacterianos con sustitución de aminoalcoxi
TR201900680T4 (tr) * 2015-01-15 2019-02-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd CXCR3 Reseptör modülatörleri olarak hidroksialkil- piperazin türevleri.
AR103399A1 (es) * 2015-01-15 2017-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3

Also Published As

Publication number Publication date
MX2017009288A (es) 2017-10-11
PT3245203T (pt) 2019-02-08
AR103414A1 (es) 2017-05-10
MA41337A (fr) 2017-11-22
US20180009799A1 (en) 2018-01-11
TR201900680T4 (tr) 2019-02-21
UA119805C2 (uk) 2019-08-12
TWI693221B (zh) 2020-05-11
EP3245203A1 (en) 2017-11-22
CA2972952A1 (en) 2016-07-21
DK3245203T3 (en) 2019-02-18
AU2016207988B2 (en) 2019-08-15
HRP20190024T1 (hr) 2019-02-22
TW201632519A (zh) 2016-09-16
HK1246789B (zh) 2019-11-22
IL253411A0 (en) 2017-09-28
JP6337218B2 (ja) 2018-06-06
LT3245203T (lt) 2019-02-11
KR20170102010A (ko) 2017-09-06
PE20171100A1 (es) 2017-08-07
CO2017008156A2 (es) 2017-11-30
AU2016207988A1 (en) 2017-08-31
ES2709985T3 (es) 2019-04-22
US10053457B2 (en) 2018-08-21
HUE042559T2 (hu) 2019-07-29
ZA201705486B (en) 2019-06-26
SG11201705617XA (en) 2017-08-30
MY187614A (en) 2021-10-04
RS58349B1 (sr) 2019-03-29
NZ734542A (en) 2023-02-24
EP3245203B1 (en) 2018-11-14
JP2018502161A (ja) 2018-01-25
EA201791600A1 (ru) 2018-03-30
IL253411B (en) 2020-08-31
CN107250133A (zh) 2017-10-13
BR112017015093A2 (pt) 2018-04-17
PL3245203T3 (pl) 2019-05-31
WO2016113344A1 (en) 2016-07-21
CY1121361T1 (el) 2020-05-29
TN2017000278A1 (en) 2019-01-16
CL2017001831A1 (es) 2018-05-11
PH12017501280A1 (en) 2018-01-15
KR101967083B1 (ko) 2019-04-08
CN107250133B (zh) 2020-09-15
EA032927B1 (ru) 2019-08-30
CA2972952C (en) 2021-01-05
PH12017501280B1 (en) 2018-01-15
SI3245203T1 (sl) 2019-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA517381905B1 (ar) مشتقات هيدروكسي ألكيل ببرازين كمنظمات مستقبل سي إكس سي آر 3
CN107207491B (zh) 作为cxcr3受体调节剂的(r)-2-甲基-哌嗪衍生物
US10259807B2 (en) 1-(piperazin-1-yl)-2-([1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone derivatives
WO2018011265A1 (en) Hydroxyalkyl-piperazine derivatives as cxcr3 receptor modulators