RU95113965A

RU95113965A - Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения, промежуточный продукт

Info

Publication number: RU95113965A
Application number: RU95113965/04A
Authority: RU
Inventors: М.Брайт Джен; М.Уэлч Уиллард (младший)
Original assignee: Пфайзер Инк.
Priority date: 1992-12-17
Filing date: 1993-09-30
Publication date: 1997-08-10

Claims

1. Соединение формулы

и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты,
где A - СН₂;
R₁ - водород; линейный или разветвленный С₁-С₆ алкил; С₃-С₆, алкил, содержащий одну или две не кумулированные (не смежные) двойные связи; гидроксигруппа; О(C₁-С₆ алкил); SН; S(C₁-С₆ алкил), или C₃-С₆ циклоалкил; морфолинил, пиперидинил или арил, где арил может быть замещен от одной до трех групп из числа фтора, хлора, брома, гидроксигруппы, О(C₁-C₆ алкила), SН, S(С₁-С₆ алкила), аминогруппы, NН (C₁-C₆ алкила), N(C₁-C₆ алкила), или одной группой из иода, нитро- или цианогруппы; при этом названный арил выбран из группы, состоящей из фенила, тиенила, бензотиенила, пиридила, хинолила, пиразинолила, пиримидила, имидазолила, бензимидазолила, фуранила, бензофуранила, тиазолила, бензотиазолила, изотиазолила, бензизотиазолила, изоксазолила, бензизоксазолила, триазолила, пиразолила, пирролила, индолила, азаиндолила, оксазолила, бензоксазолила, пирролидинила или тиазолидинила;
R₃ - линейный С₁-С₆ алкил, разветвленный С₃-С₈ алкил, С₃-С₈ алкенил, где двойная связь не прилегает к Х₁, когда Х₁ - гетероатом, С₃-С₇ циклоалкил (СН₂)_n, где n составляет 0 - 4, или (СН₂)_qQ₁R₁₉, где q равно 0, 1 или 2, Q - О, S, NН, N(С₁-С₆ алкил) или ковалентная связь, когда Х₁ не является ковалентной связью, и R₁₉ - водород, линейный С₁-С₆ алкил, разветвленный С₃-С₈алкил, С₃-C₈ алкенил, С₃-С₆ циклоалкил или С₃-С₆ циклоалкил (СН₂), при условии, что когда q равно 1, Х₁ и Q₁ не могут быть оба гетероатомом;
Х₁ - ковалентная связь, СН₂, О, S или NR, где R - водород, линейный С₁-С₆ алкил или разветвленный С₃-С₈ алкил;
Y - фенил, тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинолил, пиримидил, имидазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, триазолил, пиразолил, пирролил, индолил, азаиндолил, оксазолил, бензоксазолил, пирролидинил, тиазолидинил, морфолинил или пиперидинил, каждый из которых может быть замещен от одной до трех групп, выбранных из фтора, хлора, брома или метила, или одним трифторметилом, при условии, что Y не является незамещенным фенилом,
Z представляет
а)

где кольцо В представляет фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиенил или индолил, каждый из которых может быть замещен метилом, метоксигруппой, трифторметилом, фтором, хлором, бромом или иодом; или насыщенное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо, или частично ненасыщенное кольцо с одной иди двумя двойными связями;
R₄ - водород, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкокси, гидроксигруппа, фтор, хлор, бром, иод или трифторметил;
R₅ - водород, линейный С₁-С₆ алкил, разветвленный С₃- С₈ алкил, С₃-С₈ алкенил или (СН₂)_О-Х₂-(СН₂)_r Q₂-R₆;
Х₂ и Q₂ каждый независимо представляет О, S, NН, N(С₁- С₆ алкил) или один из Х₂ и Q₂ может быть ковалентной связью;
R₆ - водород, линейный С₁-С₆ алкил, разветвленный C₃-С₈ алкил или С₃-С₈ алкенил;
m равно 0 или 1;
o равно 1 или 2;
p равно 1 или 2;
r равно 0, 1 или 2;
б)

где R₄ и R₅ определены выше, а t и u каждое независимо равно 1 или 2;
в) -NR₇R₈, где R₇ и R₈ каждый независимо представляет водород, линейный С₁-С₆ алкил, разветвленный С₃-С₈алкил, С₃-С₈алкенил, (СН₂)_vСН₂ОН, (СН₂)_vNR₉R₁₀, где v имеет значение от 0 до 3, и R₉ и R₁₀ каждый независимо представляет водород или линейный С₁-С₆алкил; (С₃-С₁₂ циклоалкил) (СН₂)_n (С₆-С₁₀бициклоалкил) (СН₂)_n; сконденсированный с бензольным кольцом С₃-С₆циклоалкил, С₁- С₆ гидроксиалкил, фенил (СН₂)_n, каждый из которых может быть замещен одной или двумя группами из числа гидроксигруппы, фтора, хлора, брома, С₁-С₆алкила или С₁-С₅алкоксила; или R₇ и R₈ могут вместе с азотом образовывать насыщенное или частичное ненасыщенное 5-7-членное кольцо, которое может содержать один или более О, S, NН или N(С₁-С₆алкил), и которое может быть замещено С₁-С₆алкилом, гидроксигруппой или фенилом, где любая двойная связь (связи) не примыкают к какому-либо гетероатому; а n имеет значение от 0 до 4;
г)

где В, W, R₄ и R₅ определены выше, W, X, Y и Z каждое независимо равно 1 или 2, W представляет (CH₂)_q, где q определено выше, N(С₁- С₆ алкил) или кислород;
д)

где В, R₄, m и р определены выше;
е)

где В и R₄ определены выше;
ж) О(СН₂)_v R₁₁,
где v имеет значения от 0 до 3, а R₁₁ - линейный С₁ - С₆ алкил, разветвленный С₃ - С₈ алкил, фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинолил, пиримидил, имидазолил, бензимидазолил, фуранил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, триазолил, пиразолил, пирролил, индолил, азаиндолил, оксазолил, бензоксазолил, пирролидинил, тиазолидинил, морфолинил, пиперидинил или тиенил, каждый из которых может быть замещен одной или двумя группами из числа фтора, хлора, брома, метила или трифторметила,
з)

где А определен выше и находится в положении 1 или 2, в то время как R₁₄ присоединен в положении 2 или 1, соответственно; F, G, Н, I, J и К независимо представляют С или N, при условии, что не более трех из Н, I, J и К являются N, который имеет не более двух соседних азотов;
R₁₂ и R₁₃ каждый независимо представляет водород, линейный С₁-С₆алкил, разветвленный С₃-С₈алкил, С₃-С₈алкенил, фтор, хлор, бром, трифторметил, гидроксигруппу, тиол, С₁-С₁₂алкоксигруппу, С₁-С₁₂ тиоалканил, или С₃-С₁₂алкеноксигруппу, или С₃-С₁₂тиоалкенил, где двойная связь не прилегает к кислороду;
R₁₄ - гидроксигруппа, С₁-С₁₂алкоксигруппа, С₃- С₁₂ алкеноксигруппа, где двойная связь не прилегает к кислороду, или - Х₂- (СН₂)_rQ₂R₆, где Х₂ , r, Q₂ и R₆ определены выше в абзаце (а), за исключением того, что Q₂ не является серой, или R₁₄ является NR₁₅R₁₆, где R₁₅ и R₁₆ каждый независимо представляет водород, линейный С₁-С₆алкил, разветвленный С₃-С₈алкил, С₃-С₈алкенил, где двойная связь не прилегает к азоту, или С₃-С₇циклоалкил (СН₂)_n, где n определено выше, или R₁₅ и R₁₆ вместе с азотом образуют насыщенное пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно сконденсировано с бензольным;
и)

где D, E, F и G независимо представляют C или N, при условии, что не более двух из D, E, F и G являются N; R₁₂ и R₁₄ определены в абзаце (з); A, определенный выше, связан с углеродом в формуле VIII, а R₁₄ связан с углеродом, расположенным рядом с углеродом, с которым связан A.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Y - 2,4,6-тризамещенный фенил.

3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Y - 2,4,6-трихлорфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметилфенил, 2,6-дибром-4-фторфенил, 2,6-диметил-4-бромфенил или 2,4,6-триметилфенил.

4. Соединение по пп. 1, 2 или 3, отличающееся тем, что Х₁R₃ - этил или метилтиогруппа.

5. Соединение по любому из пп. 1 - 4, отличающееся тем, что R₁ - С₁-С₆ алкил.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что Z - NR₇R₈, где R₇ представляет фенил или фенил, замещенный одной группой из числа фтора, хлора, трифторметила, нитрогруппы, метила или метоксигруппы.

7. Соединение по п. 6, где R₈ представляет СН₂СН₂СН₂ОН, СН₂СН₂ОН или метил.

8. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что Z представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, замещенный R₅, который является (СН₂)_o-Х₂-(СН₂)_r - Q₂ - R₆.

9. Соединение по п. 8, где R₅ - (СН₂)_k ОН, отличающееся тем, что k имеет значения от 1 до 4, или СН₂ОСН₂СН₂ОR₆.

10. Соединение по любому из пп. 1 - 5, отличающееся тем, что Z - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, где R₅ замещен в положении 3, а абсолютная конфигурация в положении 3 является S или R, или R, S.

11. Соединение по любому из пп. 1 - 5, отличающееся тем, что Z имеет формулу

с абсолютной конфигурацией в положении 3, определенной его происхождением их (+)-3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, где R₁₉ представляет метил, этил, изопропил, циклопропилметилен или 2-гидроксиэтил.

12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Z определен в (з).

13. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что A связан с положением 1, R₁₄ находится в положении 2 и является X₂ - (СН₂)_r Q₂R₆.

14. Соединение по п. 1, где каждый из F, G, Н, I и J представляет углерод, К - углерод или азот, а R₁₄ является 2-метокси-, 2-этокси-, 2-изопропокси- или 2-циклопропилметоксигруппой.

15. Соединение по любому из пп. 1 - 5, отличающееся тем, что Z представляет группу формулы

где К представляет С или N, а R₂₀ - метил, этил, изопропил, циклопропилметилен, метоксиэтилен или гидроксиэтилен.

16. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Z определен в (а), В - фенил, р и m каждое равно 1, а R₅ представляет СН₂ОСН₃ или СН₂ОСН₂СН₂ОН.

17. Соединение по любому из пп. 1 - 5, отличающееся тем, что Z представляет группу формулы

где В - фенил, m равно 0 и р равно 1.

18. Соединение по п. 1, которое представляет 3-метоксиметил-2-[5-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-илметил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; (3R)-3-метоксиметил-2 -[5-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-илметил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; 3-метоксиметил-2-[5-метил-3-метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-илметил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; {2 -[5-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-илметил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил} метанол; {2-[5-метил-3-метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-илметил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил} метанол; 2-{1-(2,6-дихлор- 4-трифторметилфенил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-илметил] -нафталин-2-илокси}этанол; 2-{8 -[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил) -3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-илметил] хинолин-7-илокси}этанол; 2-[3, 5-илэтил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-илметил] -3-метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; 1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,5-диэтил-4-(2-метоксинафталин-1-илметил) -1Н-пиразол; 2-[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-илметил]-3-метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; 2-[3,5-диэтил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразол-4-илметил] -3-метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; 2-[1- (2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-илметил] -3-этоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; или 2- [3,5-диэтил-1-(2,4-6-триметилфенил)-1Н-пиразол-4-илметил] -3-этоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

19. Композиция для лечения (а) болезней, которые вызывает или которым способствует кортикотропин-высвобождающий фактор или (б) нарушений, связанных со стрессом и тревогой, включая вызванную стрессом депрессию и головную боль, брюшинно-кишечный синдром, воспалительные нарушения, подавление иммунитета, инфекции, вызванные ВИЧ, болезнь Альцгемейера, желудочно-кишечные заболевания, нервную анорексию, геморрагический стресс, абстинентные наркотические и алкогольные симптомы, наркоманию, а также проблемы с фертильностью, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента включает соединение по п. 1 формулы в количестве, эффективном для лечения указанных болезней, а также фармацевтически приемлемый носитель.

20. Способ лечения (а) болезней, которые вызывает или которым способствует кортикотропин-высвобождающий фактор или (б) нарушений, связанных со стрессом и тревогой, которые включают вызванную стрессом депрессию и головную боль, брюшинно-кишечный синдром, воспалительные нарушения, подавление иммунитета, инфекции, вызванные ВИЧ, болезнь Альцгемейера, желудочно-кишечные заболевания, нервную анорексию, геморрагический стресс, абстинентные наркотические и алкогольные симптомы, наркоманию, а также проблемы с фертильностью, отличающийся тем, что вводят субъекту, который нуждается в лечении, соединение с определенной в п. 1 формулой I.

21. Соединение формулы

где A представляет СН₂, R₃ - линейный С₁-С₆ алкил, разветвленный С₃-С₈ алкил, C₃-С₈ алкенил, где двойная связь не прилегает к N или Х₁, когда Х₁ - кислород или сера, С₃- С₇ - циклоалкил (СН₂)_n, где n равно 0, 1, 2, 3 или 4, или (СН₂)_q Q₁ R₆, где q равно 0, 1 или 2, Q₁ - O, S, NН, N(С₁-С₆алкил) или ковалентная связь, и R₆ - водород, линейный C₁-С₆ алкил, разветвленный С₃-С₈ алкил, С₃-С₈алкенил, С₃-С₆ циклоалкил или С₃-С₆ циклоалкил (СН₂)_n, где n имеет значения от 0 до 4, при условии, что когда q равно 1, Х₁ и Q₁ не могут оба быть гетероатомом,
Х₁ - ковалентная связь, СН₂NR, где R - водород или линейный С₁ - С₆ алкил, O или S;
Y - фенил, тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинолил, пиримидил, имидазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, триазолил, пиразолил, пирролил, индолил, азаиндолил, оксазолил, бензоксазолил, пирролидинил, тиазолидинил, морфолинил или пиперидинил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех заместителями из числа фтора, хлора, брома или метила, или одним трифторметилом, при условии, что Y не является незамещенным фенилом;
L - хлор, бром, иод, гидроксигруппа, О(С = О) (С₁- С₆алкил), ОSО₂ (С₁-С₆ алкил), ОSО₂ арил, где названный арил является фенилом, который может быть замещен от одного до трех заместителями из числа фтора, хлора, брома, гидроксигруппы, O(С₁-С₆алкила)SН, S(С₁-С₆алкила), аминогруппы, NН (С₁- С₆ алкила), N(С₁- С₆ алкила)₂, или одним - из числа иода, нитро- или цианогруппы;
R₁ имеет значения, как указано в п. 1.