KR950704299A - 부신피질호르몬 유리인자(crf)길항물질로서 치환된 피라졸(substituted pyrazoles as crf antagonists) - Google Patents

부신피질호르몬 유리인자(crf)길항물질로서 치환된 피라졸(substituted pyrazoles as crf antagonists) Download PDF

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알렌 제이.스피겔
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Abstract

하기 일반식(I)의 화합물은 코르티코트로핀-방출 인자(CRF)길항물질 활성을 갖는다 :
상기식에서, A,R1,R3,Z 및 Y는 본원에 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 CRF에 의해 유발된 질병, 예를들어 스트레스 및 불안증 관련 질환의 치료에 유용하다.

Description

부신피질호르몬 유리인자(CRF)길항물질로서 치환된 피라졸(SUBSTITUTED PYRAZOLES AS CRF ANTAGONISTS)
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (21)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 :
    상기식에서, A는 CH2이고; R1은 수소; 선형 또는 분지된 C1-C6알킬; 하나 또는 2개의 인접하지 않은 이중 결합을 함유하는 C3-C6알킬; 하이드록시; 0(C1-C6알킬); SH;S(C1-C6알킬); C3-C6사이클로알킬; 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 아릴(상기는 하나 내지 3개의 플루오로, 크로로, 브로모, 하이드록시, O(C1-C6알킬), SH, S(C1-C6알킬), 아미노, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2로 치환되거나, 또는 하나의 요오드, 니트로 또는 시아노로 치환될수도 있으며, 페닐, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지놀릴, 피리미딜, 이미다졸릴 ,벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 이속사졸릴 ,벤즈이속사졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 이자인돌릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피롤리디닐 및 티아졸리디닐로 이루어진 그룹중에서 선택된다)이고; R3는 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬, C3-C8알케닐(이때 이중 결합은 X1이 헤테로 원자일때 X1에 인접하지 않는다), C3-C7사이클로알킬(CH2)n(여기서, n은 0 내지 4이다), 또는 (CH2)qQ1R19〔여기서 q는 0,1 또는 2이고, Q1은 O,S,NH,N(C1-C6알킬), 또는 X1이 공유결합이 아닐때 공유결합이고, R19는 수소, 선형, C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬, C3-C8알케닐, C3-C6사이클로알킬 또는 C3-C6사이클로알킬(CH2)이다, 단 q가 1일때, X1및 Q1이 모두 헤테로 원자일수는 없다〕이고; X1는 공유결합, CH2, O, S 또는 NR(여기서 R은 수소, 선형 C1-C6알킬 또는 분지된 C3-C8알킬이다)이고; Y는 페닐, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지놀릴, 피리미딜, 이미자돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 이속사졸릴 ,벤즈이속사졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 이자인돌릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피롤리디닐, 티아졸리디닐로, 모르폴리닐, 또는 피페리디닐이고, 이들은 각각 하나 내지 3개의, 플루오로, 클로로, 브로모 및 메탈중 임의의 하나로 치환되거나, 또는 하나의 트리플루오로메틸로 치환될수도 있으나, 단 Y는 비치환도니 페닐은 아니며;
    Z는 (a)이거나;
    상기식에서, B 고리는 페닐, 나프닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 파리다지닐, 트리아졸릴, 피로릴 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐 또는 인돌릴(이들은 각가 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로 치환될수 있다); 또는 포화된 5-6-원 카보사이클릭 고리, 또는 하나 또는 2개의 이중 결합을 갖는 부분적으로 불포화된 고리이고; R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드 또는 트리플루오로메틸이고; R5는 수소, 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬, C3-C8알케닐, 또는 (CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6이고; X2및 Q2는 각가 독립적으로 O,S,NH,N(C1-C6알킬)이거나, 또는 X2및 Q2중 하나는 공유 결합일수도 있고; R6는 수소, 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬 또는 C3-C8알케닐이고; m은 0 또는 1이고; 0는 1 또는 2이고; p는 1 또는 2이고; r은 0,1 또는 2이고; 또는 (b)
    이거나;
    상기식에서 R4및 R5는 상기 정의한 바와 같고, t 및 u는 각각 독립적으로 1 또는 2이고; 또는 (c) -NR7R8〔여기서,R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C6선형 알킬, 분지된 C3-C8알킬, C3-C8알케닐, (CH2)vCH2OH, (CH2)vNR9R10(여기서, v는 0 내지 3이고, R9및 R10은 독립적으로 수소 또는 선형 C1-C6알킬이다), (C2-C12사이클로알킬)(CH2)n, 벤조융합된 C3-C8사이클로알킬, C1-C6하이드록시알킬, 페닐(CH2)n이고, 이들은 각각 하나 또는 2개의 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모,C1-C5알킬, 또는 C1-C5알콕시에 의해 치환될수도 있으며, 이때 상기 고리는 O,S,NH 및 N(C1-C6알킬)중 하나를 함유하고, C1-C6알킬, 하이드록시, 또는 모든 이중결합(들)이 어떠한 헤테로원자에도 인접하지 않은 페닐로 치환될수도 있고; n은 0 내지 4이다〕이거나;
    이거나;
    상기식에서, B,W,R4및 R5는 상기 정의한 바와 같고, w,x,y 및 z는 각각 독립적으로 1 또는 2이고, W는 (CH2)q(이때 q는 상기 정의한 바와 같다), N(C1-C6알킬) 또는 산소이고; 또는
    이거나;
    상기식에서 B,R4,m 및 p는 상기 정의한 바와같고; 또는
    상기식에서, B 및 R4는 상기 정의한 바와 같고; 또는 (g) O(CH2)vR11(여기서, v는 0 내지 3이고; R11은 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라졸리닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴 ,이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴 ,트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 피레리디닐 또는 티에닐이고, 이들은 각가 하나 또는 2개의, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 및 트리플루오로메틸중 임의의 하나 의해 치환될수도 있다)이거나; 또는
    이거나;
    상기식에서, A는 상기 정의한 바와 같고, 1 또는 2번 위치에 결합되는 반면, R14는 2번 또는 1번의 위치에 각각 결합되고; F,G,H,I,J 및 K 독립적으로 C 또는 N이나, 단 H,I,J 및 K중 3개 이하는 2개이하의 인접한 질소를 갖는 N이고; R12및 R13은 각가 독립적으로 수소, 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬, C3-C8알케닐, 프룰오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 티올, C1-C12알콕시, C1-C12티오알카닐, 또는 C3-C12알케녹시 또는 C3-C12티오알케닐(이때 이중결합은 산소에 인접하지 않는다), 또는 -X2-(CH2)rQ2R6(여기서 X2,r,Q2및 R6은 상기 (a)항에서 정희한 바와 같으나, 단, Q는 황이 아니다)이거나, 또는 NR15R16〔여기서 R15및 R16은 각각 독립적으로 수소,선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬, C3-C8알케닐(이때 이중 결합은 질소에 인접하지 않는다). 또는 C3-C7사이클로알킬-(CH2)n(이때 n은 상기 정의한 바와 같다)이거나, 또는 질소와 함께, 임의로 벤조와 축합된 포화된 5 또는 6원 고리를 형성한다〕이고; 또는
    이거나;
    상기식에서 D,E,F 및 G는 독립적으로 C 또는 N이나, 단 D,E,F 및 G중 2개이하는 N이고, R12및 R14는 상기 (h)항에서 정의한 바와 같고, 상기 정의된 A는 일반식(VIII)에서 탄소에 결합되며, R14는 A가 결합된 탄소에 인접하여 위치한 탄소에 결합된다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 2,4,6-삼치환된 페닐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y가 2,4,6-트리클로로페닐, 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디브로모-4-플루오로페닐, 2,6-디메틸-4-브로모페닐 또는 2,4,6-트리메틸페닐인 화합물.
  4. 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, X1R3가 에틸 또는 메틸티오인 화합물.
  5. 제1항 내지 4항중 어느 한 항에 있어서, R1이 (C1-C6)알킬인 화합물.
  6. 제1항 내지 5항중 어느 한 항에 있어서, Z가 NR7R8이고 이때 R7이 페닐, 또는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 니트로, 메틸 및 메톡시중의 하나에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R8이 CH2CH2CH2OH, CH2CH2OH,또는 메틸인 화합물.
  8. 제1항 내지 5항중 어느 한 항에 있어서, Z가 (CH2)oX2-(CH2)n-Q2-R6인 R5에 의해 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R6가 (CH2)OH(이때 k는 1 내지 4이다) 또는 CH2OCH2CH2OR6인 화합물.
  10. 제1항 내지 5항중 어느 한 항에 있어서, Z가 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이고, R5가 3번위치에서 치환되고, 3번 위치의 절대 배위가 S 또는 R, 또는 R,S인 화합물.
  11. 제1항 내지 5항중 어느 한 항에 있어서, Z가 3번 위치에서 (＋)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 유도체에 의해 결정된 절대 배위를 갖는 일반식
    (여기서, R1는 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이크롤프로필메틸렌 또는 2-하이드록시에틸이다)을 갖는 화합물,
  12. 제1항에 있어서, Z가 (h)항에 정의된 바와 같은 화합물.
  13. 제13항에 있어서, A가 1번 위치에 결합되고, R14가 2번 위치에 있고, X2-(CH2)rQ2R6인 화합물.
  14. 제14항에 있어서, F,G,H 및 J가 각각 탄소이고, K가 탄소 또는 질소이고, R14가 2-메톡시, 2-에톡시, 2-이소프로폭시 또는 2-사이클로프로필메톡시인 화합물.
  15. 제1항에 내지 5항중 어느 한 항에 있어서, Z가 하기 일반식을 갖는 화합물 :
    상기식에서 K는 C 또는 N이고, R2운 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필메틸렌, 메톡시 에틸렌 또는 하이드록시에틸렌이다.
  16. 제1항에 있어서, Z가 (a)항에 정의된 바와 같고, B가 페닐이고, p및 m이 각가 1이고, R5가 CH2OCH3또는 CH2OCH2CH2OH인 화합물.
  17. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 하기 일반식을 갖는 화합물.
    상기식에서, B는 페닐이고, m은 0이고, p는 1이다.
  18. 제1항에 있어서, 3-메톡시메틸-2-〔5-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-일메틸〕-1,2,3,4-테트라하이드로이고퀴놀린; 3(R)-3-메톡시메틸-2-〔5-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-일메틸〕-1,2,3,4-테트라하이드로이고퀴놀린; 3-메톡시메틸-2-〔5-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일메틸〕-1,2,3,4-테트라하이드로이고퀴놀린; ｛2-〔5-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-일메틸〕-1,2,3,4-테트라하이드로이고퀴놀린-3-일｝메탄올; ｛2-〔5-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일메틸〕-1,2,3,4-테트라하이드로이고퀴놀린-3-일｝메탄올; 2-｛1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일메틸〕-나프탈렌-2-일옥시｝-에탄올; 2-｛8-〔1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일메틸〕-퀴놀린-7-일옥시｝-에탄올; ｛2-〔3,5-디에틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-일메틸〕-3-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이고퀴놀린; 1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3,5-디에틸-4-(2-메톡시나프탈렌-1-일메틸)1H-피라졸; 2-｛1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일메틸〕-3-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이고퀴놀린; 2-〔3,5-디에틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-일메틸〕-3-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이고퀴놀린; 2-〔1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일메틸〕-3-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이고퀴놀린; 또는 2-〔3,5-디에틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-일메틸〕-3-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이고퀴놀린인 화합물.
  19. (a) 코르티코트로핀 방출 인자에 의해 유발되거나 촉진된 질병 또는 (b) 스트레스 및 불안증 관련 질환, 예를들어 스트레스-유발된 울증 및 두통, 복부 장 증후군, 염증성 질환, 면역 억제, 인간 면역결핍 바이러스(HIV)감염, 알쯔하이머 병, 위장병, 신경성 식욕 감퇴증, 출혈성 스트레스, 약물 및 알콜 금단 증상, 약물 중독, 및 생식 문제의 치료 유효량의 제1항에 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체륜 포함하는, 상기 질병 또는 질환의 치료 조성물.
  20. (a) 코르티코트로핀 방출 인자에 의해 유발되거나 촉진된 질병 또는 (b) 스트레스 및 불안증 관련 질환, 예를들어 스트레스-유발된 울증 및 두통, 복부 장 증후군, 염증성 질환, 면역 억제, 인간 면역결핍 바이러스(HIV)감염, 알쯔하이머 병, 위장병, 신경성 식욕 감퇴증, 출혈성 스트레스, 약물 및 알콜 금단 증상, 약물 중독, 및 생식 문제의 치료 유효량의 제1항에 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물 투여함을 포함하는 상기 질병 또는 질환의 치료 방법.
  21. 하기 일반식의 화합물 :
    상기식에서, A는 CH2이고, R3는 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬, C3-C8알케닐(이때 이중 결합은 X1이 헤테로 원자일때 X1에 인접하지 않는다), C3-C7사이클로알킬(CH2)n(여기서, n은 0,1,2,3 또는 4이다), 또는 (CH2)qQ1R6〔여기서 q는 0,1 또는 2이고, Q1은 O,S,NH,N(C1-C6알킬), 또는 공유결합이고, R6는 수소, 선형, C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬, C3-C8알케닐, C3-C6사이클로알킬 또는 C3-C6사이클로알킬(CH2)2(여기에서 n은 0 내지 4이다)이나, 단 q가 1일때, X1및 Q1이 모두 헤테로 원자일수는 없다〕이고; X1은 공유결합, S,O 또는 CH2NR(여기서 R은 수소 또는 선형 C1-C6알킬이다)이고; Y는 페닐, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지놀릴, 피리미딜, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페리디닐이고, 이들은 각각 하나 내지 3개의 플루오로, 클로로, 브로모 및 메틸증 임의의 하나로 치환되거나, 또는 하나의 트리플루오로메틸로 치환될수도 있으나, 단 Y는 비치환된 페닐은 아니며; L은 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, O(C=0)(C1-C6알킬), OSO2(C1-C6알킬), OSO2아릴〔이때 상기 아릴은 하나 내지 3개의 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, O(C1-C6알킬), SH, S(C1-C6알킬), 아미노, NH(C1-C6알킬),N(C1-C6알킬)2로 치환되거나, 또는 하나의 요오도, 니트로 또는 시아노로 치환될수도 있는 페닐이다)이다.
    ※ 참고사항:최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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