RU2755902C2 - Концентрированные терапевтические фосфолипидные композиции - Google Patents

Концентрированные терапевтические фосфолипидные композиции Download PDF

Info

Publication number
RU2755902C2
RU2755902C2 RU2017139767A RU2017139767A RU2755902C2 RU 2755902 C2 RU2755902 C2 RU 2755902C2 RU 2017139767 A RU2017139767 A RU 2017139767A RU 2017139767 A RU2017139767 A RU 2017139767A RU 2755902 C2 RU2755902 C2 RU 2755902C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition
weight
concentration
dha
phospholipids
Prior art date
Application number
RU2017139767A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017139767A3 (ru
RU2017139767A (ru
Inventor
Фотини САМПАЛИ
Анри АРЛАН
Original Assignee
Акасти Фарма, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43921214&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2755902(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Акасти Фарма, Инк. filed Critical Акасти Фарма, Инк.
Publication of RU2017139767A publication Critical patent/RU2017139767A/ru
Publication of RU2017139767A3 publication Critical patent/RU2017139767A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2755902C2 publication Critical patent/RU2755902C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к композиции, содержащей концентрированный терапевтический фосфолипидный экстракт, для лечения кардиоваскулярных заболеваний, где экстракт включает фосфолипидные соединения Формулы I:(I); где R1 и R2 каждый независимо представляют собой остаток докозагексаеноевой кислоты (DHA) или эйкозапентаеновой кислоты (EPA); каждый X независимо выбран из -CH2CH2NH3, -CH2CH2N(CH3)3 или; общее количество фосфолипидов в композиции находится в концентрации от 50% по массе фосфолипидов от общей массы композиции до 99% по массе фосфолипидов от общей массы композиции, где композиция дополнительно содержит свободный ЕРА и свободный DHА; где общее количество EPA в композиции составляет от 15 мас.% до 25 мас.%; и общее количество DHА в композиции составляет от 10 мас.% до 15 мас.%, а также относится к капсуле для лечения кардиоваскулярных заболеваний, содержащей концентрированный терапевтический экстракт масла криля, где концентрированный терапевтический экстракт масла криля содержит фосфолипидные соединения Формулы I:(I); где R1 и R2 каждый независимо представляют собой остаток докозагексаеноевой кислоты (DHA) или эйкозапентаеновой кислоты (EPA); каждый X независимо выбран из -CH2CH2NH3, -CH2CH2N(CH3)3 или; общее количество фосфолипидов в экстракте находится в концентрации от 50% по массе фосфолипидов от общей массы композиции до 99% по массе фосфолипидов от общей массы композиции; и композиция дополнительно содержит свободный ЕРА и свободный DHА; где общее количество EPA в композиции составляет от 15 мас.% до 25 мас.%; и общее количество DHА в композиции составляет от 10 мас.% до 15 мас.%, экстракт пригоден для потребления человеком, а также относится к применению композиции для получения фармацевтических композиций для снижения уровня триглицеридов в сыворотке крови. Группа изобретений обеспечивает снижение уровня триглицеридов в плазме. 3 н. и 23 з.п. ф-лы, 2 табл., 35 ил., 7 пр.

Description

[0001] Данная заявка претендует на приоритет предварительной патентной заявки с серийным номером 61/256106, поданной 29 октября 2009 г., содержимое которой полностью включено в данную заявку путем ссылки. Все патенты, патентные заявки и публикации, процитированные в данной заявке, полностью включены в данную заявку путем ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] Изобретение относится к концентрированным терапевтическим композициям. В частности, изобретение относится к концентрированным терапевтическим фосфолипидным композициям, полезным для лечения или профилактики заболеваний.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Генетические особенности, в сочетании с западной диетой и образом жизни, сделали кардиометаболические нарушения/метаболический синдром (МС) растущей глобальной эпидемией. Кардиометаболический синдром относится к кластеру сердечнососудистых факторов риска, которые включают центральное ожирение, высокое кровяное давление, нарушение переносимости глюкозы, гипергликемию и дислипидемию. Дислипидемия является одним из основных изменяемых факторов риска, ведущих к атеросклеротическим и связанным с ним сердечнососудистым заболеваниям (ССЗ), убийцы нации номер один.
Сердечно-сосудистое заболевание
[0004] Сердечно-сосудистое заболевание влияет на каждого третьего в Соединенных Штатах в течение их жизни, и на нее приходится почти треть всех случаев смерти, которые происходят каждый год (Rosamond W., et al., Circulation, 115, e69-el71, (2007)). Сердечнососудистые заболевания определяются как заболевания, которые влияют на сердце или кровеносные сосуды.
[0005] Статины рассматривают в качестве терапии первой линии для пациентов с риском сердечнососудистых заболеваний, фокусируясь главным образом на снижении холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП или "плохого холестерина") до рекомендованных целевых уровней. В то же время статины имеют минимальное влияние на повышение холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП или "хорошего холестерина"), в настоящее время признанного одним из основных факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний. Варианты лечения для повышения ЛПВП очень ограничены и включают Niaspan® (торговая марка «Ниацин»), который, как известно, вызывает приливы и, как сообщается, является причиной нарушения печеночных ферментов, и Tricor® (торговая марка фенофибраты), который вызывает рост на 40% ЛПНП и значительное повышение активности печеночных ферментов, гематологические изменения, приводит к образованию камней в желчном пузыре, панкреатиту, а также миопатии. Некоторые варианты лечения понижают уровни триглицеридов плазмы, но имеют незначительное влияние на уровень ЛПВП (Lovaza ®). Другие варианты лечения увеличивают ЛПВП, но менее эффективны для триглицеридов.
[0006] Другие пытались увеличить ЛПВП (хороший холестерин) без вредного влияния на ЛПНП, ТГ или вызывания гипертонии, но не увенчались успехом. Например, торцетрапиб повышал уровни ЛПВП, но не оказывал влияния на ТГ и ЛПНП. Тем не менее торцетрапиб вызывал тяжелую артериальную гипертензию и высокую смертность в фазе III испытаний. Несмотря на прогресс в снижении уровня общего холестерина, липидные нарушения, а также другие тяжелые побочные эффекты до сих пор преобладают. Пробелы в организации лечения дислипидемии, которую рассматривают как один из пяти основных модифицируемых факторов риска сердечнососудистых заболеваний, представляют критически неудовлетворенные медицинские потребности. В то время как большинство способов лечения направлены только на синтез внутренних ЛПНП в печени, другие способы лечения необходимы для дальнейшего снижения уровня триглицеридов при одновременном повышении ЛПВП, а не повышении уровня ЛПНП.
Заболевания нервно-психического развития и нейродегенеративные заболевания
[0007] Заболевания нервно-психического развития и нейродегенеративные заболевания/расстройства, и неврологический дисбаланс (в нейротрансмиттерах) влияют на многих людей, и определяются как хроническая прогрессирующая нейропатия, которая характеризуется избирательной и обычно симметричной потерей нейронов в двигательных, сенсорных или когнитивных системах. Одно из прогрессивных нейродегенеративных расстройств, болезнь Альцгеймера (АБ), является необратимым и характеризуется постепенным когнитивным ухудшением, изменениями в поведении и личности. Эти симптомы связаны с нейрохимическими изменениями, нейронной смертью и разрушениями нервных связей. Потеря кратковременной памяти часто является первым признаком с последующими когнитивными нарушениями с участием нескольких функций. На ранних стадиях болезнь Альцгеймера и умеренные когнитивные нарушения характеризуются как более мягкие формы потери памяти и когнитивных нарушений, которые могут предшествовать началу деменции и БА. Предупреждение дальнейшего когнитивного ухудшения у пациентов с такими возможными состояниями-предшественниками имеет первостепенное значение, учитывая, что обратимость БА не представляется возможной.
[0008] Оценено, что в данное время приблизительно у 5,1 миллионов людей есть болезнь Альцгеймера (БА) в Соединенных Штатах (Alzheimer's Association, 2007) и, как ожидают, это количество достигнет 13,2 миллионов к 2050 г. (Hebert et al., 2003). Болезнь Альцгеймера ранжирована как 7-я лидирующая причина смерти в США у людей всех возрастов и 5-я – для людей в возрасте 65 лет или выше (National Center for Health Statistics, 2004). В Канаде более 280000 людей старше 65 лет, которые, как оценено, имеют БА, и более 750000, как ожидается, будут иметь заболевание к 2031 г. (Alzheimer Society of Canada, 2006). Оценено, что 10% всех жителей Северной Америки в возрасте более 70 лет имеют раннюю стадию БА или умеренные когнитивные ухудшения.
[0009] Болезнь Альцгеймера характеризуется двумя основными патологическими признаками мозга: внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, образованные ненормальным белком . τ (tau); и межклеточные нейритные бляшки, образованные β-амилоидными пептидами (Аβ) (Kuo et al., 1996). Сверхвыработка Аβ42 вызывается генетически, но факторы риска окружающей среды необходимы для получения полностью симптомной БА (Grant et al., 2002). Среди таких факторов риска обычная докозагексаеноевая кислота (DHA) является одним из наиболее важных пищевых факторов риска для БА (Morris et al., 2005). Причины влияния DHA на обучение и память, и связь с БА непонятны, но могут возникать ввиду ее потери в синапсах (Montine et al., 2004), которые обычно обогащены DHA (Salem et al., 2001), где это особенно важно для постсинаптической передачи и нейрозащиты (Bazan, 2003). Исследования в животных моделях последовательно показали, что содержание в мозге n-3 жирных кислот сильно зависит от поглощения пищи и от возраста (Favrere et al., 2000; Youdim et al., 2000; Calon & Cole, 2007). Однако в некоторых отчетах заявлено о более высоких концентрациях DHA как обладающих негативным эффектом у нейрологических пациентов.
Омега-3 жирные кислоты и воспаление
[0010] Некоторые животные исследования, как было показано, проявляют повышенное поглощение DHA, и, как было найдено, усиливают уровни ацетилхолина и его производных в гиппокампе, нейропротектиновом DI с уменьшенным апоптозом (Aid et al, 2005; Lukiw et al., 2005). Исследование проводили на пожилых мышах, и было показано, что DHA-поглощение повышает функцию памяти (Lim et al. 2001). В другой модели болезни Альцгеймера у мышей уменьшение пищевой DHA проявляло потерю постсинаптических белков, связанную с повышенным окислением, локализованным в дендритах. Однако, когда группе DHA-ограниченных мышей давали DHA, они проявляли симптомы того, что поглощение DHA защищало их от дендритной патологии, подразумевая, что DHA может быть полезной при профилактике когнитивных ухудшений при болезни Альцгеймера (Calon et al., 2004).
[0011] Некоторые эпидемиологические исследования показали защитный эффект, связанный с повышенным потреблением рыбы (прямым источником омега 3 жирных кислот), против деменции и усиления когнитивных ухудшений (Kalmijin et al. 1997, Barberger-Gateau et al. 2002; Morris et al 2003). Недавно в одном большом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было обнаружено, что 1,6 грамм DHA и 0,7 EPA могут быть полезными в уменьшении риска возникновения БА (Freund-Levi et al, 2006). Дополнительно существует надежное свидетельство того, что пищевая добавка с омега 3 жирными кислотами может быть полезной для различных психиатрических состояний, таких как пониженное настроение, депрессия и деменция (Bourre et al., 2005; Peet and Stokes, 2005; Stoll et al., 1999).
[0012] Противовоспалительные эффекты омега-3 жирных кислот широко изучались с положительными результатами для нескольких хронических воспалительных заболеваний. С-реактивный белок (СРБ) является белком, который резко возрастает во время воспалительных процессов и обычно измеряется в качестве маркера воспаления. Большее потребление омега-3 полиненасыщенных жирных кислот связано с более низкой распространенностью повышенных уровней СРБ. Животные модели колита показывают, что рыбий жир, природный источник омега-3 жирных кислот, снижает повреждение толстой кишки и воспаление. Добавки рыбьего жира у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника показали, что они модулируют уровни медиаторов воспаления и могут быть полезными для индукции и поддержания ремиссии при язвенном колите. При контроле РА и других воспалительных заболеваний побочные эффекты ограничивают применение НПВП, таких как салицилаты, ибупрофен и напроксен. Клинические испытания показали, что у 39 процентов пациентов с РА с добавлением рыбьего жира удалось сократить их ежедневную НПВП потребность более чем на 30 процентов. Омега-3 жирные кислоты были использованы, чтобы снизить риск внезапной смерти от аритмии.
[0013] Более того, омега-3 жирные кислоты, как было показано, улучшают чувствительность к инсулину и переносимость глюкозы у нормогликемических мужчин и у тучных людей. Омега-3 жирные кислоты так же, как было показано, улучшают резистентность к инсулину у тучных и не тучных пациентов с воспалительным фенотипом. Липидный, глюкозный и инсулиновый метаболизм, как было показано, улучшается у больных гипертонией с избыточной массой тела с помощью лечения омега-3 жирными кислотами.
[0014] Омега-3 жирные кислоты могут быть получены из морских организмов, таких как кальмары, рыба, креветка и т.д., и продаются как пищевые добавки. Тем не менее, потребление омега-3 жирных кислот организмом не является эффективным, и эти сырые жиры содержат другие вещества, такие как триглицериды и холестерин, которые, как известно, вызывают вредные побочные эффекты, такие как повышение уровня ЛПНП. Некоторые рыбьи жиры были разработаны в качестве фармацевтических этиловых эфиров OM3 кислот. Один из таких этиловых эфиров OM3-кислот в настоящее время продается под торговой маркой Lovaza®. Исследования показали, что Lovaza® может снижать уровни триглицеридов плазмы у пациентов, однако, Lovaza® имеет незначительное влияние на повышение полезного холестерина (ЛПВП). AMR101 является другой формой этилового эфира OM3 жирных кислот на основе EPA и практически не содержит DHA, и в настоящее время проходит клинические испытания. AMR101 также, вероятно, уменьшает триглицериды, но и оказывает незначительное влияние на повышение уровня ЛПВП.
[0015] Фосфолипидный состав OM3 жирных кислот был раскрыт в патенте США 2004/0234587. Такой фосфолипидный состав имеет OM3 жирные кислоты, этерифицированные до фосфолипидов. Этот состав фосфолипидов, как сообщается, находится при концентрации приблизительно 40% фосфолипидов (мас./мас. композиции) и содержит высокие концентрации триглицеридов (приблизительно 45%) и свободных жирных кислот (приблизительно 15%). При проведении испытаний у субъектов такой состав продемонстрировал очень малое влияние на снижение триглицеридов в плазме крови (менее 11% снижения).
[0016] Морские жировые композиции содержат свободные жирные кислоты и липиды, в том числе OM3 жирные кислоты и фосфолипиды, и были описаны в WO 2000/23546, однако, составы не раскрывают OM3 жирных кислот, этерифицированных в диглицерилфосфаты, и имеют очень высокую концентрацию триглицеридов и свободных жирных кислот, и по этим причинам от них не будут ожидать снижения триглицеридов даже до уровня композиций, описанных в патенте США 2004/0234587, как описано выше.
[0017] Исходя из этого, необходимы новые формы омега-3 жирных кислот, которые являются полезными для лечения или профилактики заболевания. В данной заявке описаны новые концентрированные терапевтические фосфолипидные композиции, а также фармацевтические композиции, содержащие их, и способы их применения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соответственно, в одном аспекте описаны концентрированные терапевтические фосфолипидные композиции, где композиции содержат соединения Формулы I:
Figure 00000001
где для каждого соединения Формулы I в композициях
каждый R1 независимо выбирают из водорода или любой жирной кислоты;
каждый R2 независимо выбирают из водорода или любой жирной кислоты;
где по меньшей мере один из R1 и R2 в каждом соединении Формулы I представляет собой жирную кислоту; и
каждый X независимо выбирают из -CH2CH2NH3, -CH2CH2N(CH3)3 или
Figure 00000002
;
где общее количество соединения Формулы I в композиции находится в концентрации от приблизительно 45% (мас./мас.) до приблизительно 99% (мас./мас.).
[0019] В некоторых вариантах воплощения соединения Формулы I в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции находятся в концентрации от приблизительно 45% (мас./мас. (фосфолипиды/вся композиция)) до 70% (мас./мас. (фосфолипиды/вся композиция)). В еще одних вариантах воплощения соединения Формулы I в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции находятся в концентрации от приблизительно 50% (мас./мас. (фосфолипиды/вся композиция)) до 70% (мас./мас. (фосфолипиды/вся композиция)). В других вариантах воплощения соединения Формулы I в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции находятся в концентрации от приблизительно 60% (мас./мас. (фосфолипид/вся композиция)) до 70% (мас./мас. (фосфолипиды/вся композиция)). В еще одних вариантах воплощения, соединения Формулы I в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции находятся в концентрации приблизительно 66% (мас./мас. (фосфолипиды/вся композиция)).
[0020] В других вариантах воплощения соединения Формулы I в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции находятся в концентрации более 70% (мас./мас. (фосфолипиды/вся композиция)) до приблизительно 99% (мас./мас. (фосфолипиды/вся композиция)). В еще одних вариантах воплощения соединения Формулы I в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции находятся в концентрации от приблизительно 80% (мас./мас. (фосфолипиды/вся композиция)) до приблизительно 98% (мас./мас. (фосфолипиды/вся композиция)). В еще одних вариантах воплощения соединения Формулы I в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции находятся в концентрации от приблизительно 85% (мас./мас. (фосфолипиды/вся композиция)) до приблизительно 95% (мас./мас. (фосфолипиды/вся композиция)). В дополнительных вариантах воплощения соединения Формулы I в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции находятся в концентрации приблизительно 90% (мас./мас. (фосфолипиды/вся композиция)).
[0021] В некоторых вариантах воплощения R1 представляет собой мононенасыщенную жирную кислоту. В других вариантах воплощения Rl представляет собой полиненасыщенную жирную кислоту. В некоторых вариантах воплощения R2 представляет собой мононенасыщенную жирную кислоту. В других вариантах воплощения R2 представляет собой полиненасыщенную жирную кислоту. В других вариантах воплощения полиненасыщенная жирная кислота представляет собой омега 3 жирную кислоту. В еще одних вариантах воплощения как Rl, так и R2, каждый независимо, выбирают из омега 3 жирной кислоты. Если по меньшей мере один из Rl и R2 представляет собой омега 3 жирную кислоту, концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция, содержащая соединения Формулы I, известна как OM3:PL.
[0022] В других вариантах воплощения R1 является докозагексаеноевой кислотой (DHA). В других вариантах воплощения R2 представляет собой мононенасыщенную жирную кислоту, и Rl представляет собой DHA. В других вариантах воплощения R2 представляет собой полиненасыщенную жирную кислоту, и Rl представляет собой DHA. В других вариантах воплощения R2 представляет собой омега 3 жирную кислоту, и R1 представляет собой DHA. В еще одних вариантах воплощения R2 представляет собой ЕРА, и Rl представляет собой DHA. В еще одних вариантах воплощения R2 представляет собой DHA, и Rl представляет собой DHA.
[0023] В других вариантах воплощения Rl представляет собой эйкозопентаноевую кислоту (EPA). В других вариантах воплощения R2 представляет собой мононенасыщенную жирную кислоту, и Rl представляет собой ЕРА. В других вариантах воплощения R2 представляет собой полиненасыщенную жирную кислоту, и Rl представляет собой ЕРА. В других вариантах воплощения R2 представляет собой омега 3 жирную кислоту, и Rl представляет собой ЕРА. В еще одних вариантах воплощения R2 представляет собой DHA, и Rl представляет собой ЕРА. В еще одних вариантах воплощения R2 представляет собой ЕРА, и Rl представляет собой ЕРА.
[0024] В другом варианте воплощения R2 представляет собой DHA. В других вариантах воплощения Rl представляет собой мононенасыщенную жирную кислоту, и R2 представляет собой DHA. В других вариантах воплощения Rl представляет собой полиненасыщенную жирную кислоту, и R2 представляет собой DHA. В других вариантах воплощения Rl представляет собой омега 3 жирную кислоту, и R2 представляет собой DHA.
[0025] В других вариантах воплощения R2 представляет собой ЕРА. В других вариантах воплощения Rl представляет собой мононенасыщенную жирную кислоту, и R2 представляет собой ЕРА. В других вариантах воплощения Rl представляет собой полиненасыщенную жирную кислоту, и R2 представляет собой ЕРА. В других вариантах воплощения Rl представляет собой омега 3 жирную кислоту, и R2 представляет собой ЕРА.
[0026] В некоторых вариантах воплощения соединения Формулы I в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции содержит в основном DHA в R2 положении Формулы I. В других вариантах воплощения в соединениях Формулы I в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции находится больше DHA, чем EPA. В некоторых вариантах воплощения соединения Формулы I в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции содержат более 60% DHA. В других вариантах воплощения соединения Формулы I в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции содержат более 70% DHA. В других вариантах воплощения соединения Формулы I в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции содержат более 80% DHA. В других вариантах воплощения соединения Формулы I в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции содержат более 90% DHA. В других вариантах воплощения соединения Формулы I в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции содержат более 95% DHA.
[0027] В некоторых вариантах воплощения существуют свободные жирные кислоты в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции, в дополнение к жирным кислотам, этерифицированным до фосфата. В других вариантах воплощения в существенной степени отсутствуют свободные жирные кислоты (также выраженные как 0% свободные жирные кислоты (или СЖК)) в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции.
[0028] В других вариантах воплощения соотношение общего количества DHA к EPA в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:0,1. В некоторых вариантах воплощения соотношение составляет от приблизительно 1:0,7 до приблизительно 1:0,3. В других вариантах воплощения соотношение составляет приблизительно 1:0,5.
[0029] В некоторых вариантах воплощения соотношение общего количества EPA и DHA в соединениях Формулы I в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции составляет приблизительно от 1:1 до 1:0,1. В некоторых вариантах воплощения соотношение составляет от приблизительно 1:0,7 до приблизительно 1:0,3. В других вариантах воплощения соотношение составляет приблизительно 1:0,5.
[0030] В некоторых вариантах воплощения общее количество OM3 жирных кислот в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции составляет от приблизительно 20% до приблизительно 50%. В других вариантах воплощения общее количество OM3 жирных кислот в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции составляет от приблизительно 30% до приблизительно 45%. В других вариантах воплощения общее количество OM3 жирных кислот в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции составляет приблизительно 40%.
[0031] В некоторых вариантах воплощения общее количество DHA в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции составляет приблизительно от 5% до 20%. В некоторых вариантах воплощения общее количество DHA в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции составляет приблизительно от 10% до 15%. В некоторых вариантах воплощения общее количество DHA в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции составляет приблизительно 14%.
[0032] В некоторых вариантах воплощения общее количество EPA в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции составляет приблизительно от 10% до 30%. В некоторых вариантах воплощения общее количество DHA в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции составляет приблизительно от 15% до 25%. В некоторых вариантах воплощения общее количество EPA в концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции составляет приблизительно 22%.
[0033] В некоторых вариантах воплощения X представляет собой -CH2CH2NH3. В других вариантах воплощения X представляет собой CH2CH2N(CH3)3.
В некоторых вариантах воплощения X представляет собой
Figure 00000003
[0034] В некоторых вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция содержит преимущественно фосфолипиды, содержащие -CH2CH2N(CH3)3 (также известный как фосфоидил-N-триметилэтаноламин).
[0035] В других вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция дополнительно содержит антиоксидант. В некоторых вариантах воплощения антиоксидант представляет собой каротиноид. В других вариантах воплощения каротиноид представляет собой провитамин A. В других вариантах воплощения антиоксидант представляет собой флавоноид. В других вариантах воплощения флавоноид выбирают из нарингина, нарингенина, гесперетина/кемпферола, рутина, лютеолина, неогесперидина, кверцитина. В других вариантах воплощения флавоноид представляет собой
Figure 00000004
[0036] В некоторых вариантах воплощения концентрация флавоноида составляет от приблизительно 1 мг/кг (мас./мас. композиции) до приблизительно 20 мг/кг (мас./мас. композиции). В других вариантах воплощения концентрация флавоноида превышает приблизительно 10 мг/кг (мас./мас. композиции).
[0037] В дополнительных вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция имеет концентрацию астаксантина более 2000 мг/кг (мас./мас. композиции). В еще одних вариантах воплощения концентрация астаксантина составляет от приблизительно 2000 мг/кг (мас./мас. композиции) до приблизительно 5500 мг/кг (мас./мас. композиции).
[0038] В некоторых вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция имеет концентрацию свободных жирных кислот менее чем приблизительно 22% (мас./мас. композиции). В некоторых вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция имеет концентрацию свободных жирных кислот менее чем приблизительно 15% (мас./мас. композиции). В некоторых вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция имеет концентрацию свободных жирных кислот менее чем приблизительно 10% (мас./мас. композиции). В некоторых вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция имеет концентрацию свободных жирных кислот менее чем приблизительно 5% (мас./мас. композиции). В некоторых вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция имеет концентрацию свободных жирных кислот приблизительно 1% (мас./мас. композиции). В некоторых вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция имеет концентрацию свободных жирных кислот менее 1% (мас./мас. композиции). В некоторых вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция имеет концентрацию свободных жирных кислот 0% (мас./мас. композиции).
[0039] В некоторых вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция имеет концентрацию свободных жирных кислот от приблизительно 1% (мас./мас.) до приблизительно 20% (мас./мас.). В некоторых вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция имеет концентрацию свободных жирных кислот от приблизительно 5% (мас./мас.) до приблизительно 17% (мас./мас.). В некоторых вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция имеет концентрацию свободных жирных кислот от приблизительно 10% (мас./мас.) до приблизительно 15% (мас./мас.).
[0040] В некоторых вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция имеет концентрацию триглицеридов от приблизительно 0% (мас./мас.) до приблизительно 30% (мас./мас.). В других вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция имеет концентрацию триглицеридов от приблизительно 5% до приблизительно 20%. В еще одних вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция имеет концентрацию триглицеридов от приблизительно 10% до приблизительно 15%.
[0041] В некоторых вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция имеет концентрацию триглицеридов менее чем приблизительно 15%. В некоторых вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция имеет концентрацию триглицеридов менее чем приблизительно 10%. В некоторых вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция имеет концентрацию триглицеридов менее чем приблизительно 5%. В некоторых вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция имеет концентрацию триглицеридов приблизительно 1%. В некоторых вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция имеет концентрацию триглицеридов менее 1%. В некоторых вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция имеет концентрацию триглицеридов приблизительно 0%.
[0042] В других вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция содержит по меньшей мере 50% соединений Формулы I (мас./мас.), где по меньшей мере 15% содержания жирных кислот представляет собой ЕРА, по меньшей мере 9 % содержания жирных кислот представляет собой DHA и по меньшей мере 0,1% астаксантина (мас./мас.). В других вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция содержит по меньшей мере 66% соединений Формулы I (мас./мас.), где по меньшей мере 20% содержания жирных кислот представляет собой ЕРА, где по меньшей мере 12 % содержания жирных кислот представляет собой DHA, и по меньшей мере 0,4% астаксантина (мас./мас.). В других вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция содержит по меньшей мере 90% соединений Формулы I (мас./мас.), по меньшей мере 22% содержания жирных кислот представляет собой ЕРА, по меньшей мере 12% содержания жирных кислот представляет собой DHA, и 0,4% астаксантина (мас./мас.).
[0043] В других вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция содержит по меньшей мере 50% соединений Формулы I (мас./мас. композиции), где по меньшей мере 15% содержания жирных кислот представляет собой ЕРА, по меньшей мере 9 % содержания жирных кислот представляет собой DHA. В других вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция содержит по меньшей мере 66% соединений Формулы I (мас./мас.), где по меньшей мере 20% содержания жирных кислот представляет собой ЕРА, по меньшей мере 12% содержания жирных кислот представляет собой DHA. В других вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция содержит более 70% соединений Формулы I (мас./мас.), где по меньшей мере 22% содержания жирных кислот представляет собой ЕРА, по меньшей мере 12% содержания жирных кислот представляет собой DHA. В других вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция содержит более 90% соединений Формулы I (мас./мас.), где по меньшей мере 22% содержания жирных кислот представляет собой ЕРА, по меньшей мере 12% содержания жирных кислот представляет собой DHA.
[0044] В одном аспекте описана концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция, содержащая соединения Формулы в концентрации приблизительно 66% (мас./мас. (фосфолипиды/вся композиция), концентрацию свободных жирных кислот (СЖК) менее 6% (мас./мас. СЖК/вся композиция) и концентрацию триглицеридов приблизительно 0%, где композиция является полезной для лечения и профилактики кардиометаболических расстройств/метаболического синдрома. В некоторых вариантах воплощения 1 грамм концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции содержит приблизительно 387 мг общих OM3 жирных кислот, где EPA составляет приблизительно 215 мг, и DHA составляет приблизительно 136 мг, а астаксантин составляет приблизительно 5 мг.
[0045] В одном аспекте описана концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция, содержащая соединения Формулы в концентрации более 70% (мас./мас. (фосфолипиды/вся композиция), концентрацию свободных жирных кислот (СЖК) приблизительно 0% концентрацию триглицеридов приблизительно 0%, где композиция является полезной для лечения и профилактики нейродегенеративных расстройств и заболеваний и расстройств и заболеваний нервно-психического развития.
[0046] В одном аспекте данное изобретение частично основано на неожиданном и удивительном открытии того, что концентрированные терапевтические фосфолипидные композиции являются полезными при модулировании уровней триглицеридов плазмы, а также уровней ЛПВП плазмы, не повышая уровни ЛПНП. Такое неожиданное и удивительно открытие является полезными при лечении или профилактике расстройств, связанных с повышенными уровнями триглицеридов плазмы и уменьшенными уровнями ЛПВП. Такие заболевания и расстройства включают, не ограничиваясь приведенным, кардиометаболические расстройства/метаболический синдром (MetS), заболевания/расстройства нервно-психического развития и нейродегенеративные заболевания/расстройства, и воспалительные заболевания.
[0047] В другом аспекте описан способ лечения или профилактики кардиометаболических расстройств/метаболического синдрома, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции. В некоторых вариантах воплощения кардиометаболическое расстройство выбирают из атеросклероза, артериосклероза, ишемического заболевания сердца (сонной артерии) (сердечнососудистого заболевания или заболевания коронарной артерии), острого коронарного синдрома (или ОКС), клапанной болезни сердца, расстройств аортального и митрального клапана, аритмии/фибрилляции предсердий, кардиомиопатии и сердечной недостаточности, стенокардии, острого инфаркта миокарда (или ОИМ), артериальной гипертензии, ортостатической гипотензии, шока, эмболии (легочной и венозной), эндокардита, заболеваний артерий, аорты и ее ветвей, расстройств периферической сосудистой системы (периферической артериальной болезни или ПАБ), болезни Кавасаки, врожденного пороков сердца (сердечно-сосудистых дефектов) и инсульта (цереброваскулярных заболеваний), дислипидемии, гипертриглицеридемии, гипертонии, сердечной недостаточности, нарушений ритма сердца, низких уровней ЛПВП, высоких уровней ЛПНП, стабильной стенокардии, ишемической болезни сердца, острого инфаркта миокарда, вторичной профилактики инфаркта миокарда, кардиомиопатии, эндокардита, сахарного диабета 2 типа, инсулинорезистентности, нарушения переносимости к глюкозе, гиперхолестеринемии, инсульта, гиперлипидемии, гиперлипопротенемии, хронических заболеваний почек, перемежающейся хромоты, гиперфосфатемии, омега-3 дефицита, дефицита фосфолипидов, атеросклероза сонной артерии, периферической артериальной болезни, диабетической нефропатии, гиперхолестеринемии при ВИЧ-инфекции, острого коронарного синдрома (ОКС), неалкогольной жировой инфильтрации печени/неалкогольного стеатогепатита (НАЖИП/ НАСГ), артериального окклюзионного заболевания, атеросклероза сосудов головного мозга, артериосклероза, цереброваскулярных расстройств, ишемии миокарда, коагулопатий, приводящих к образованию тромба в сосуде, и диабетической автономной нейропатии. В некоторых случаях способы, описанные выше для лечения или профилактики кардиометаболического расстройства/метаболического синдрома, могут использовать концентрированные терапевтические фосфолипидные композиции, имеющие концентрацию 66% (мас./мас. (фосфолипиды/композиция)).
[0048] В другом аспекте описаны способы лечения, профилактики или улучшения познавательной способности и/или когнитивного заболевания, расстройства или нарушения (памяти, внимания, обучения (дефицита)), или лечения или профилактики нейродегенеративных расстройств, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции. В некоторых вариантах воплощения когнитивные заболевания, расстройства или нарушения выбирают из синдрома дефицита внимания (СДВ), дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), аутизма/расстройства аутистического спектра (РАС), дислексии, связанных с возрастом ухудшения памяти и нарушений обучения, амнезии, умеренных когнитивных нарушений, когнитивных расстройств без деменции, предболезни Альцгеймера, болезни Альцгеймера, эпилепсии, болезни Пика, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, болезни Шарко, синдрома пре-деменции, деменции телец Леви, dentatorubropallidoluysian атрофии, атаксии Фридриха, множественной системной атрофии, спиноцеребеллярной атаксии типа 1, 2, 3, 6, 7, бокового амиотрофического склероза, семейного спастического парапареза, спинальной мышечной атрофии, спинальной и бульбарной мышечной атрофии, возрастных когнитивных нарушений, когнитивных ухудшений, умеренных психических нарушений, ухудшений психического состояния в результате старения, состояний, которые влияют на интенсивность мозговых волн и/или утилизацию глюкозы мозгом, стресса, беспокойства, нарушений концентрации внимания, ухудшения настроения, общего когнитивного и психического благополучия, развития нервно-психической системы, нейродегенеративных расстройств, гормональных нарушений, неврологического дисбаланса или их комбинации. В конкретном варианте воплощения когнитивным расстройством является ухудшение памяти. В некоторых случаях описанные выше способы лечения, профилактики или улучшения способности к познанию и/или когнитивные заболевания, расстройства или нарушения (памяти, внимания, обучения (дефицит)), или лечение или профилактика нейродегенеративных заболеваний могут использовать концентрированные терапевтические фосфолипидные композиции с концентрацией более 70% (мас./мас. (фосфолипиды/композиция)).
[0049] В другом аспекте описан способ ингибирования, профилактики или лечения воспаления или воспалительного заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции. В некоторых вариантах воплощения воспаление или воспалительное заболевание выбирают из отторжения трансплантата; реоксигенационного поражения в результате трансплантации органов (см. Grupp et al., J. Mol. Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)), включая, но не ограничиваясь приведенным, трансплантацию следующих органов: сердца, легких, печени и почек, хронические воспалительные заболевания суставов, включая артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит и костные заболевания, связанные с повышением резорбции костной ткани, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), такие как илеит, язвенный колит (ЯК), синдром Барретта, и болезнь Крона (БК), воспалительные заболевания легких, такие как астма, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), воспалительные заболевания глаз, включая дистрофию роговицы, трахому, онхоцеркоз, увеит, симпатетический офтальмит и эндофтальмит, хронические воспалительные заболевания десен, в том числе гингивит и пародонтит, воспалительные заболевания почек, включая уремические осложнения, гломерулонефрит и нефроз, воспалительные заболевания кожи, включая склеродермию, псориаз и экзему, воспалительные заболевания центральной нервной системы, включая хронических демиелинизирующие заболеваний нервной системы, рассеянный склероз, связанные со СПИД нейродегенерацию и болезнь Альцгеймера, инфекционный менингит, энцефаломиелит, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, эпилепсию, боковой амиотрофический склероз и вирусный или аутоиммунный энцефалит, гестоз, хроническую печеночную недостаточность, травмы мозга и спинного мозга и рак. Воспалительные заболевания могут также быть системным воспалением организма, например, грамположительным или грамотрицательным шоком, геморрагическим или анафилактическим шоком, или шоком, индуцированным химиотерапией рака в ответ на провоспалительные цитокины, например, шоком, связанным с провоспалительными цитокинами. Такой шок может быть вызван, например, химиотерапевтическим агентом, который вводят в качестве лечения рака. Другие расстройства включают депрессию, ожирение, аллергические заболевания, острые сердечнососудистые нарушения, заболевания мышечного истощения, кахексию вследствие рака. Также воспаление, которое является результатом хирургической операции и травмы, можно лечить концентрированными терапевтическими фосфолипидными композициями.
[0050] Подробное описание данного изобретения изложено в сопроводительном описании ниже. Хотя способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в данной заявке, могут быть использованы на практике или при испытании данного изобретения, только иллюстративные способы и материалы сейчас описаны в данной заявке. Другие признаки, объекты и преимущества данного изобретения будут очевидны из описания и формулы изобретения. В описании и формуле изобретения формы единственного числа также включают формы множественного числа, если из контекста ясно не следует иное. Если определено иное, все технические и научные термины, используемые в данной заявке, имеют то же значение, как это обычно понимается специалистом в данной области, к которой относится данное изобретение. Все патенты и публикации, приведенные в данной заявке, полностью включены в данную заявку в качестве ссылки.
ОПИСАНИЕ ФИГУР
[0051] ФИГ. 1A изображает блок-схему способа получения концентрированных терапевтических фосфолипидных композиций.
[0052] ФИГ. IB изображает блок-схему способа получения концентрированных терапевтических фосфолипидных композиций.
[0053] ФИГ. 1C изображает схему аппарата надкритической экстракции CО2.
[0054] ФИГ. 2 изображает [0104], у мышей C57BL/6, пролеченных композицией 3.
[0055] ФИГ. 3 изображает концентрацию холестерина-ЛПВП, циркулирующего в плазме, у мышей C57BL/6, пролеченных композицией 3.
[0056] ФИГ. 4 изображает процент холестерина-ЛПВП, циркулирующего в плазме, у мышей C57BL/6, пролеченных композицией 3.
[0057] ФИГ. 5 изображает концентрацию холестерина-ЛПНП, циркулирующего в плазме, у мышей C57BL/6 пролеченных, композицией 3.
[0058] ФИГ. 6 изображает процент холестерина-ЛПНП, циркулирующего в плазме, у мышей C57BL/6, пролеченных композицией 3.
[0059] ФИГ. 7 изображает концентрацию NEFA, циркулирующего в плазме, у мышей C57BL/6, пролеченных композицией 3.
[0060] ФИГ. 8 изображает концентрацию глюкозы, циркулирующей в плазме, у мышей C57BL/6, пролеченных композицией 3.
[0061] ФИГ. 9 изображает концентрацию фосфолипидов, циркулирующих в плазме, у мышей C57BL/6, пролеченных композицией 3.
[0062] ФИГ. 10 изображает концентрацию ALT, циркулирующего в плазме, у мышей C57BL/6, пролеченных композицией 3.
[0063] ФИГ. 11 изображает концентрацию общего холестерина в печени у мышей C57BL/6, пролеченных композицией 3.
[0064] ФИГ. 12 изображает концентрацию триглицеридов в печени у мышей C57BL/6, пролеченных композицией 3.
[0065] ФИГ. 13 изображает концентрацию триглицеридов, циркулирующих в плазме, у мышей LDLr KO, пролеченных композицией 3.
[0066] ФИГ. 14 изображает концентрацию холестерина ЛПВП, циркулирующего в плазме, у мышей LDLr KO, пролеченных композицией 3.
[0067] ФИГ. 15 изображает процент холестерина ЛПВП, циркулирующего в плазме, у мышей LDLr KO, пролеченных композицией 3.
[0068] ФИГ. 16 изображает концентрацию общего холестерина в печени у мышей LDLr KO, пролеченных композицией 3.
[0069] ФИГ. 17 изображает концентрацию триглицеридов в печени у мышей LDLr KO, пролеченных композицией 3.
[0070] ФИГ. 18 изображает концентрацию триглицеридов, циркулирующих в плазме, у мышей ApoA-1 CET Tg, пролеченных композицией 3.
[0071] ФИГ. 19 изображает концентрацию общего холестерина, циркулирующего в плазме, у взрослых самцов SD, ZDF, SHR и JCR:LA крыс.
[0072] ФИГ. 20 изображает концентрацию общего холестерина, циркулирующего в плазме, у взрослых самцов SD, ZDF, SHR и JCR.LA крыс.
[0073] ФИГ. 21 изображает концентрацию ЛПВП/ЛПНП, циркулирующего в плазме, у взрослых самцов SD, ZDF, SHR и JCR:LA крыс.
[0074] ФИГ. 22 изображает концентрацию общего холестерина/ЛПВП, циркулирующих в плазме, у взрослых самцов SD, ZDF, SHR и JCR:LA крыс.
[0075] ФИГ. 23 изображает протромбиновое время у взрослых самцов SD, ZDF, SHR и JCR:LA крыс.
[0076] ФИГ. 24 изображает OGTT площадь под кривой данных у ZDF самцов крыс, пролеченных композицией 3 в течение 28 дней.
[0077] ФИГ. 25 изображает OGTT площадь под кривой данных у ZDF самцов крыс, пролеченных композицией 3 в течение 28 дней.
[0078] ФИГ. 26 изображает OGTT площадь под кривой данных у SD самцов крыс, пролеченных композицией 3 в течение 28 дней.
[0079] ФИГ. 27 изображает OGTT площадь под кривой данных у ZDF самцов крыс, пролеченных композицией 3 в течение 28 дней.
[0080] ФИГ. 28 изображает влияние композиции 3 на общий холестерин плазмы у самцов ZDF крыс по сравнению с подогнанным под возраст контролем.
[0081] ФИГ. 29 изображает влияние композиции 3 на ЛПВП-холестерин плазмы у самцов ZDF крыс по сравнению с подогнанным под возраст контролем.
[0082] ФИГ. 30 изображает влияние композиции 3 на триглицериды в плазме у самцов ZDF крыс по сравнению с подогнанным под возраст контролем.
[0083] ФИГ. 31 изображает влияние композиции 3 на непереносимость глюкозы у самцов ZDF крыс.
[0084] ФИГ. 32 изображает влияние композиции 3 на непереносимость глюкозы у самцов ZDF крыс.
[0085] ФИГ. 33 изображает влияние композиции 3 на непереносимость глюкозы у самцов SD крыс.
[0086] ФИГ. 34 изображает влияние композиции 3 на непереносимость глюкозы у самцов SD крыс.
[0087] ФИГ. 35 изображает сравнительное влияние композиции 3 и Lovaza® на индекс Омега-3.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0088] Неожиданно было обнаружено, что концентрированные терапевтические фосфолипидные композиции демонстрируют неожиданный эффект при лечении нарушений обмена веществ, сердечнососудистых заболеваний, расстройств нервно-психического развития и нейродегенеративных заболеваний, и воспалительных расстройств.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
[0089] Следующие определения используют в связи с концентрированными терапевтическими фосфолипидными композициями:
[0090] Термины "концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция» и «концентрированные терапевтические фосфолипидные композиции", используемый в данной заявке, относятся к концентрированным терапевтическим фосфолипидным композициям, содержащим соединения Формулы I.
[0091] Единственное число включает множественное число, например, "элемент" означает один элемент или несколько элементов.
[0092] Термин "и / или" используется в данном описании для обозначения либо "и", либо "или", если не указано иное.
[0093] Термин "приблизительно" при использовании в данном описании вместе с процитированным значением означает процитированное значение и включает диапазон + или - 5% от данного значения. Например, выражение «приблизительно 80%» означает 80% и + или - 5% от 80, т.е. от 76% до 84%. Процитированное значение "приблизительно 0%", используемое в данной заявке, означает, что детектируемое значение составляет менее одной части на тысячу.
[0094] Термин "жирная кислота" или "остаток жирной кислоты", используемый в данной заявке, означает карбоновую кислоту с длинной неразветвленной алифатической цепью, которая является насыщенной или ненасыщенной. Насыщенные жирные кислоты имеют общую формулу CnH2n+1 COOH. Примеры насыщенных жирных кислот включают, не ограничиваясь приведенным: пропаноевую кислоту, масляную кислоту, пентаноноевую кислоту, гексаноевую кислоту, гептаноевую кислоту, октаноевую кислоту, нонаноевую кислоты, деканоевую кислоту, ундеканоевую кислоту, додеканоевую кислоту, тридеканоевую кислоту, тетрадеканоевую кислоту, пентадеканоевую кислоту, гексадеканоевую кислоту, гептадеканоевую кислоту, октадеканоевую кислоту, нонадеканоевую кислоту, эйкозановую кислоту, генейкозановую кислоту, докозановую кислоту, трикозановую кислоту, тетракозановую кислоту, пентакозановую кислоту, гексакозановую кислоту, гептакозановую кислоту, октакозановую кислоту, нонакозановую кислоту, триаконтановую кислоту, генатриаконтановую кислоту, дотриаконтановую кислоту, тритриаконтановую кислоту, тетратриаконтановую кислоту, пентатриаконтановую кислоту, гексатриаконтановую кислоту. Ненасыщенный жир представляет собой жир или жирную кислоту, в которых существует одна или несколько двойных связей в цепи жирных кислот. Молекула жира является мононенасыщенной, если она содержит одну двойную связь, и полиненасыщенной, если она содержит более одной двойной связи. Примеры ненасыщенных жирных кислот включают, не ограничиваясь ими: миристолеиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, сапеининовую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, α-линоленовую кислоту, арахидоновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту (EPA), эруковую кислоту, докозагексаеноевую кислоту (DHA) и докозапентаеновую кислоту.
[0095] «Субъект» представляет собой млекопитающее, например, человека, мышь, крысу, морскую свинку, собаку, кошку, лошадь, корову, свинью, или нечеловеческого примата, такого, как обезьяна, шимпанзе, бабуин или макака.
[0096] Представленные "фармацевтически приемлемые соли" включают, например, растворимые в воде и нерастворимые в воде соли, такие как ацетат, амзонат (4,4-диаминостильбен-2,2-дисульфонат), бензолсульфонат, бензонат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бром, бутират, кальций, кальций эдетат, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, клавулариат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фиунарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликолиларзанилат, гексафторфосфата, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, магний, малат, малеат, миндальной, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, N-метилглюкаминовую соль аммония, 3-окси-2-нафтоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат (1, 1-метилен-бис-2-окси-3-нафтоат, эйнбоат), пантотенат, фосфат/дифосфат, пикрат, полигалактуронат, пропионат, п-толуолсульфонат, салицилат, стеарат субацетат, сукцинат, сульфат, субсалицилат, сумарат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валератные соли.
[0097] Термин «метаболическое расстройство", используемый в данной заявке, относится к расстройствам, заболеваниям и синдромам, включающим дислипидемию, и термины метаболическое расстройство, метаболическое заболевание и метаболический синдром используются в данной заявке взаимозаменяемо.
[0098] Термин "эффективное количество", если его используют для описания количества концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции, полезной для лечения или профилактики заболевания или расстройства, является количеством, которое является эффективным по отношению к болезни или расстройству, связанными с этим конкретным эффективным количеством.
[0099] Термин "носитель", используемый в данном описании, включает носители, эксципиенты и разбавители и означает материал, композицию или основу, или, например, жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал, задействованный в переносе или транспортировке фармацевтического средства от одного органа или части организма в другой орган или часть организма.
[0100] Термин "лечение" в отношении субъекта касательно улучшения, по меньшей мере, одного симптома расстройства субъекта. Лечение может быть исцеляющим, оздоровительным или по меньшей мере частично улучшающим расстройство.
[0101] Термин «расстройство» используют в данном описании для обозначения непосредственно этого понятия, а также используют как взаимозаменяющий для терминов заболевание, состояние или болезнь, если не указано иное.
[0102] Термин "вводить" или "введение", используемый в данном описании, относится к непосредственному введению соединения, или фармацевтически приемлемой соли соединения или композиции субъекту, или к введению пролекарства или аналога соединения, или фармацевтически приемлемой соли соединения, или композиции субъекту, которые могут образовывать эквивалентное количество активного соединения в организме пациента.
Способы получения концентрированных терапевтических фосфолипидных композиций
[0103] Концентрированные терапевтические фосфолипидные композиции могут быть получены или произведены любым способом, известным специалистам в данной области. Например, фосфолипиды, содержащие масла, могут быть выделены из природных источников (см. патентные заявки США №№ 2004/0234587, 2009/0074857 и 2008/0274203, описания полностью включены путем ссылки), которые затем могут быть дополнительно обработаны. Альтернативно процесс, описанный на Фигуре 1а, приводит к получению объемного природного креветочного масла, готового для дальнейшей обработки. Такие масла, содержащие фосфолипиды могут быть в дальнейшем обработаны с использованием противоточной сверхкритической экстракции СО2 (Lucien, F. P., et al., Australas Biotechnol. 1993, 3, 143-147), чтобы сконцентрировать композиции для производства концентрированных терапевтических фосфолипидных композиций, описанных в данной заявке (см. Фигуру lb). Например, противоточная сверхкритическая СО2 экстракция при 70°С и 30 МПа и соотношении CО2/масло 72 может быть использована для удаления определенных биомолекул, таких как все триглицериды из объема сырой нефти материала криля, а также некоторые из свободных жирных кислот (см. Фигуру lb). Чем большее количество ТГ и СЖК удаляется из объемного сырья креветочного масла, тем больше увеличивается концентрация фосфолипидов. Когда ТГ были удалены в ходе этого процесса, фосфолипидный состав находился на уровне приблизительно 66% концентрации (мас./мас. (фосфолипиды/композиция)) и содержал менее 5% свободных жирных кислот (мас./мас.). С удалением большего количества СЖК с помощью этого процесса получается концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция, имеющая концентрацию фосфолипидов более 70% до приблизительно 90% (мас./мас. (фосфолипиды/композиция)), имеющая приблизительно 1% или менее ТГ до приблизительно 0 % свободных жирных кислот. Другие водные и/или морские биомассы могут быть использованы в качестве исходных материалов, таких как, например, кальмары или мидии. Дополнительные компоненты можно добавить до, во время или после обработки. Альтернативно могут быть синтезированы фосфолипиды; типичный способ синтеза, среди прочих, может быть осуществлен в соответствии с процедурой, описанной в патенте США 7034168, раскрытие которого включено в данную заявку полностью.
Способы применения концентрированных терапевтических фосфолипидных композиций
[0104] В данной заявке описаны способы снижения циркулирующих в плазме концентраций триглицеридов, холестерина ЛПНП, общего холестерина и NEFA, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции в соответствии с данным изобретением.
[0105] Также представлены способы повышения концентрации в плазме ЛПВП-холестерина и концентрации в печени триглицеридов и холестерина, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции.
[0106] В другом аспекте описан способ снижения ТГ без риска увеличения ЛПНП, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции.
[0107] Также представлены способы ингибирования, профилактики или лечения метаболического расстройства, или симптомов метаболического заболевания у субъекта, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества концентрированная терапевтической фосфолипидной композиции. Примеры таких расстройств включают, не ограничиваясь приведенным, атеросклероз, дислипидемию, гипертриглицеридемию, гипертонию, сердечную недостаточность, нарушения ритма сердца, низкие уровни ЛПВП, высокие уровни ЛПНП, стабильную стенокардию, ишемическую болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, вторичную профилактику инфаркта миокарда, кардиомиопатию, эндокардит, сахарный диабет 2 типа, инсулинорезистентность, нарушение переносимости глюкозы, гиперхолестеринемию, инсульт, гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию, хронические заболевания почек, перемежающуюся хромоту, гиперфосфатемию, атеросклероз сонных артерий, заболевания периферических артерий, диабетическую нефропатию, гиперхолестеринемию при ВИЧ-инфекциях, острый коронарный синдром (ОКС), неалкогольную жировую инфильтрацию печени, артериальные окклюзионные заболевания, атеросклероз сосудов головного мозга, атеросклероз, цереброваскулярные расстройства, ишемию миокарда и диабетическую автономную нейропатию.
[0108] Также представлены способы ингибирования, профилактики или лечения воспаления или воспалительных заболеваний у субъекта. Воспаление может быть связано с воспалительными заболеваниями. Воспалительные заболевания могут возникать там, где существует воспаление тканей организма. К ним относятся местные воспалительные реакции и системное воспаление. Примеры таких заболеваний включают, не ограничиваясь ими: отторжение трансплантата; реоксигенационные поражения в результате трансплантации органов (см. Grupp et al., J. Mol. Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)), включая, но не ограничиваясь приведенным, трансплантацию следующих органов: сердца, легких, печени и почек, хронические воспалительные заболевания суставов, включая артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит и костные заболевания, связанные с повышением резорбции костной ткани, воспалительные заболевания кишечника, такие как илеит, язвенный колит, синдром Барретта, и болезнь Крона; воспалительные заболевания легких, такие как астма, взрослый респираторный дистресс-синдром и хроническая обструктивная болезнь дыхательных путей, воспалительные заболевания глаз, включая дистрофию роговицы, трахому, онхоцеркоз, увеит, симпатетический офтальмит и эндофтальмит, хронические воспалительные заболевания десен, включая гингивит и пародонтит, воспалительные заболевания почек, включая уремические осложнения, гломерулонефрит и нефроз, воспалительные заболевания кожи, включая склеродермию, псориаз и экзему, воспалительные заболевания центральной нервной системы, включая хронические демиелинизирующие заболевания нервной системы, рассеянный склероз, связанные со СПИД нейродегенеративные заболевания и болезнь Альцгеймера, инфекционный менингит, энцефаломиелит, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и вирусный или аутоиммунный энцефалит. Метаболические заболевания, такие, как диабет II типа, профилактика диабета I типа; дислипидемия; диабетические осложнения, включая, но не ограничиваясь приведенным, глаукому, ретинопатию, нефропатию, такую как микроальбуминурия и прогрессивная диабетическая нефропатия, полинейропатия, заболевание атеросклеротических коронарных артерий, заболевание периферических артерий, некетоновая гиперглицемиперосмолярная кома, мононейропатии, автономная невропатия, проблемы с суставами, а также осложнения кожи или слизистых оболочек, такие как инфекции, пятна на голени, кандидозная инфекция или некробиоз lipoidica diabeticorum; иммунно-комплексный васкулит, системная красная волчанка, воспалительные заболевания сердца, такие как кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, гиперхолестеринемия и атеросклероз, а также различные другие заболевания, которые могут иметь значительные воспалительные компоненты, включая преэклампсию, хроническое расстройствоую сердечную недостаточность печени, травмы головного и спинного мозга и рак. Воспалительные заболевания также могут быть системными воспалениями организма, например, грамположительным или грамотрицательным шоком, геморрагическим или анафилактическим шоком, или шоком, индуцированным химиотерапией рака в ответ на провоспалительные цитокины, например, шоком, связанным с провоспалительными цитокинами. Такой шок может быть вызван, например, химиотерапевтическим агентом, который вводят для лечения рака. Другие расстройства включают депрессию, ожирение, аллергические заболевания, острые сердечнососудистые события, заболевание мышечного истощения, кахексию вследствие рака. Также воспаление, которое может возникать в результате хирургической операции и травмы, можно лечить с помощью концентрированных терапевтических фосфолипидных композиций.
[0109] Также представлен способ ингибирования, профилактики или лечения гипертриглицеридемии у субъекта. В некоторых вариантах воплощения гипертриглицеридемия является умеренной гипертриглицеридемией. В некоторых вариантах воплощения субъекту поставлен диагноз умеренной гипертриглицеридемии. Умеренную гипертриглицеридемию определяют как состояние субъекта, имеющего уровень ТГ > 3,9 ммоль/л (>350 мг/дл).
[0110] Также представлены способы для снижения уровней в плазме липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у субъекта натощак. В некоторых вариантах воплощения уменьшения уровней липопротеинов низкой плотности холестерина (ЛПНП) натощак у субъекта диагностируют умеренную гипертриглицеридемию.
[0111] Также представлены способы для повышения уровней в плазме липопротеинов высокой плотности холестерина (ЛПВП) у субъекта. В некоторых вариантах воплощения увеличения уровней липопротеинов высокой плотности холестерина (ЛПВП) натощак у субъекта диагностируют умеренную гипертриглицеридемию.
[0112] Также представлены способы увеличения омега-3 индекса (OM3I) у субъекта. Омега-3 индекс определяют как процентное содержание EPA+DHA в тромбоцитах (ККТ), которое может быть представлено формулой: OM3I = (EPA + DHA)/общие жирные кислоты в ККТ. Низкие уровни EPA+DHA в эритроцитах связаны с повышенным риском внезапной смерти от сердечных заболеваний и могут быть рассмотрены в качестве маркеров повышенного риска (действительного фактора риска) смерти от коронарного сердечного заболевания (Harris, 2010). В других вариантах воплощения представлен способ повышения омега-3 индекса (OM3I) и уменьшения пероральной непереносимости глюкозы (OGTT). В некоторых вариантах воплощения повышения омега-3 индекса у субъекта диагностируют умеренную гипертриглицеридемию.
[0113] Также представлены способы уменьшения высокой чувствительности к C-реактивному белку (hs-CРБ) у субъекта. В некоторых вариантах воплощения уменьшения высокой чувствительности к C-реактивному белку (hs-СРБ) у субъекта диагностируют умеренную гипертриглицеридемию.
[0114] Также представлены способы ингибирования, профилактики или лечения сердечнососудистых заболеваний у субъекта. Сердечнососудистые заболевания включают атеросклероз, артериосклероз, ишемическую болезнь сердца, заболевания клапанов сердца, аритмию, сердечную недостаточность, артериальную гипертензию, ортостатическую гипотензию, шок, эндокардит, заболевания аорты и ее ветвей, заболевания периферической сосудистой системы и врожденные пороки сердца.
[0115] Также предусмотрены способы ингибирования, профилактики или лечения метаболического синдрома у субъекта. Метаболический синдром представляет собой сочетание медицинских расстройств, которые повышают риск развития сердечнососудистых заболеваний и диабета. Он влияет на каждого пятого человека и его распространенность увеличивается с возрастом. Некоторые исследования показывают преобладание в США у до 25% населения. Метаболический синдром также известен как метаболический синдром Х, синдром Х, синдром инсулинорезистентности, синдром Ревен, и CHAOS (Австралия).
[0116] Также представлены способы ингибирования, профилактики или лечения когнитивных расстройств у субъекта. Термин "когнитивное расстройство или заболевание", используемое в данной заявке, следует понимать как охватывающий любое заболевание или когнитивное расстройство. Неограничивающие примеры таких когнитивных заболеваний или расстройств представляют собой расстройство дефицита внимания (РДВ), расстройство дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), дислексию, связанные с возрастом ухудшение памяти и нарушение обучения, амнезию, умеренные когнитивные нарушения, когнитивные расстройства без деменции, предболезнь Альцгеймера, аутизм, дистонию и синдром Туретта, деменцию, возрастные когнитивные нарушения, когнитивные ухудшения, умеренные психические нарушения, психические ухудшения в результате старения, состояния, которые влияют на интенсивность волн головного мозга и/или использование мозгом глюкозы, стресс, тревогу, нарушения концентрации внимания, ухудшение настроения, общее когнитивное и психическое благополучие, нейродегенеративные заболевания, гормональные нарушения или любую их комбинацию. В конкретном варианте воплощения когнитивное расстройство представляет собой ухудшение памяти.
[0117] Термин "улучшение состояния у субъекта, страдающего от когнитивного заболевания или когнитивного расстройства", как используется в данной заявке, следует понимать как охватывающий: улучшение нежелательных симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или патологическим состоянием, предотвращение проявления симптомов до их возникновения; замедление прогрессирования заболевания или расстройства, замедление ухудшения заболевания или расстройства, замедление необратимого ущерба, причиненного на прогрессивной (или хронической) стадии заболевания или расстройства, задержку начала (прогрессивного) заболевания или расстройства, снижение тяжести заболевания или расстройства, лечение заболевания или расстройства, профилактику возникновения заболевания или расстройства вместе (например, у субъекта, в общем склонного к этому заболеванию) или сочетание любых из вышеперечисленных. Например, у субъекта, который страдает от ухудшения памяти, например, в результате болезни Альцгеймера, симптомы, включая ухудшение пространственной кратковременной памяти, восстановление памяти и/или распознавание памяти, улучшают за счет использования липидной концентрированной терапевтической композиции фосфолипидов.
[0118] Также представлены способы ингибирования, профилактики или лечения нейродегенеративных расстройств у субъекта. Нейродегенеративные расстройства определяют как хроническую прогрессирующую нейропатию, которая характеризуется избирательным и обычно симметричной потерей нейронов в двигательных, сенсорных или когнитивных системах. Не ограничивающие примеры нейродегенеративных расстройств включают, не ограничиваясь приведенным, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, деменцию телец Леви, заболевание базальных ганглиев – болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, dentatorubropallidoluysian атрофию, атаксия Фридриха, множественную системную атрофию, спиноцеребеллярную атаксию типа 1, 2, 3, 6, 7, двигательно-боковой амиотрофический склероз, семейный спастический парапарез, спинальную мышечную атрофию, спинальную и бульбарную мышечную атрофию, болезнь Лу Герига, синдром пре-деменции, деменцию телец Леви, возрастные когнитивные нарушения, когнитивные ухудшения, умеренные психические нарушения, психические ухудшения в результате старения, dentatorubropallidoluysian атрофию, атаксию Фридриха, множественную системную атрофию, спиноцеребеллярную атаксию типа 1, 2, 3, 6, 7, боковой амиотрофический склероз и семейный спастический парапарез.
[0119] Также представлены способы уменьшения снижения общей когнитивной функции у субъекта. В некоторых вариантах воплощения уменьшение снижения общей когнитивной функции может быть измерено тестом нейропсихологической батареи (ТНБ). В некоторых вариантах воплощения у субъекта диагностируют раннюю стадию болезни Альцгеймера.
[0120] Также представлены способы снижения ухудшения психоневрологических симптомов у субъекта. В некоторых вариантах воплощения снижение измеряют при помощи нейропсихологического опросника. В некоторых вариантах воплощения у субъекта диагностируют раннюю стадию болезни Альцгеймера.
[0121] Также представлены способы поддержания самообслуживания и повседневной деятельности у субъекта, страдающего от болезни Альцгеймера. В некоторых вариантах воплощения у субъекта диагностируют раннюю стадию болезни Альцгеймера. В некоторых вариантах воплощения поддержание самообслуживания и деятельности повседневной жизненной функции измеряется оценкой инвалидности при деменции на основе интервью при уходе за больными с деменцией (DAD).
[0122] Дополнительные расстройства здоровья или состояния, которые могут быть вылечены или улучшены при помощи концентрированных фосфолипидных терапевтических композиций включают, не ограничиваясь приведенным, высокие уровни холестерина в крови, высокие уровни триглицеридов, высокие уровни фибриногена крови, низкие уровни соотношений ЛПВП/ЛПНП, состояния менопаузы или пост-менопаузы, гормональные расстройства, нарушения зрения, иммунные расстройства, заболевания печени, хронический гепатит, стеатоз, перекисное окисление липидов, дисритмию регенерации клеток, дестабилизацию клеточных мембран, повышение артериального давления, рак, гипертонию, старение, болезни почек, заболевания кожи, отек, желудочно-кишечные заболевания, заболевания периферической сосудистой системы, аллергии, заболевания дыхательных путей и психические заболевания.
Комбинированные терапии
[0123] В некоторых вариантах воплощения субъекту вводят эффективное количество концентрированной терапевтической фосфолипидной композиция. В других вариантах воплощения лечение включает комбинацию концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции и лечебных агентов, таких как анти-дислипидемические агенты. Анти-дислипидемические агенты включают, не ограничиваясь приведенным, аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин.
[0124] В других вариантах воплощения лечение включает комбинацию концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции и ингибитора холинэстеразы. Ингибиторы холинэстеразы включают, не ограничиваясь приведенным, метрифонат (необратимый), карбаматы, физостигмин, прозерин, пиридостигмин, амбеноний, демаркарий, ривастигмин, производные фенантрена, галантамин, пиперидины, донепезил, такрин, эдрофоний, гуперзин А, ладостигил и унгеремин.
[0125] В некоторых вариантах воплощения субъекту вводят комбинацию концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции и по меньшей мере одного из витаминов, минералов, сох-ингибиторов, стеринов, фибратов, антигипертензивных средств, инсулина, холестериновых ингибиторов пищеварения, например, эзетимиба, жирных кислот, омега-3 жирных кислот, антиоксидантов и метилфенидатного класса соединений, таких, как например риталина. В других вариантах воплощения комбинация концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции и элементов, исчерпанных во время традиционного хронического лечения, такого как например, хронического лечения статинами. Например, в некоторых вариантах воплощения описана концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция, которая содержит по меньшей мере один из сох-2, фолиевой кислоты, витамина В6, витамина В12, магния и цинка. В других вариантах воплощения описана комбинированная терапия, которая включает концентрированную терапевтическую фосфолипидную композицию и калий. Калий, как правило, исчерпывается при лечении мочегонными средствами. Комбинированная терапия снижает риск развития побочных эффектов, увеличивает полезность, увеличивает растворимость и/или увеличивает биодоступность.
Режимы введения
[0126] Введение концентрированных терапевтических фосфолипидных композиций может быть достигнуто с помощью любого способа введения терапевтических агентов. Эти режимы включают системное или местное введение, такие как оральные, парентеральные, трансдермальные, подкожные, или местные режимы введения.
Фармацевтические композиции
[0127] В зависимости от предполагаемого способа введения, композиции могут быть в виде твердых, полутвердых и жидких лекарственных форм, таких как, например, инъекции, таблетки, пилюли, капсулы с замедленным высвобождением, эликсиры, настойки, эмульсии, сиропы, жидкости, суспензии или иногда стандартных лекарственных форм в соответствии с обычной фармацевтической практикой. Аналогично они могут также быть введены внутривенно (как болюс и инфузия), внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно, все с помощью форм, хорошо известных специалистам в области фармацевтики.
[0128] Иллюстративные фармацевтические композиции представляют собой таблетки и желатиновые капсулы, содержащие концентрированную терапевтическую фосфолипидную композицию в чистом виде или при необходимости, содержат фармацевтически приемлемый носитель, такой как: а) растворитель, например, очищенная вода, триглицеридные масла, такие, как гидрогенизированные или частично гидрогенизированные растительные масла, или смеси, кукурузное масло, оливковое масло, подсолнечное масло, сафлоровое масло, лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, сахарин натрия, глюкоза и/или глицин; б) смазку, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, ее магниевую или кальциевую соль, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и/или полиэтиленгликоль, также для таблеток; в) связующее вещество, например, алюмосиликат магния, крахмальный клейстер, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, карбонат магния, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, воска и/или поливинилпирролидон, при желании; г) разрыхлители, например, крахмалы, агар, метилцеллюлоза, бентонит, ксантановая смола, альгиновая кислота или ее натриевая соль, или шипучие смеси; д) абсорбент, краситель, ароматизатор и подсластитель; е) эмульгатор или диспергатор, такой как Tween 80, лабразол, HPMC, DOSS, капроил 909, лабрафак, лабрафил, пецеол, транскутол, капмул MCM, капмул PG-12, каптекс 355, гелуцир, витамин Е TGPS или другой приемлемый эмульгатор; и/или ж) вещество, которое увеличивает поглощение таких соединений, как циклодекстрин, гидроксипропил-циклодекстрин, PEG400, PEG200.
[0129] Жидкость, в частности, для инъекций, композиции могут, например, быть получены для растворения, дисперсии и т.д. Например, концентрированную терапевтическую фосфолипидную композицию растворяют в или смешивают с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как, например, вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и т.п., тем самым образуя инъекционный изотонический раствор или суспензию. Белки, такие как альбумин, частицы хиломикронов или белки сыворотки крови могут быть использованы для растворения концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции.
[0130] Другие иллюстративные местные препараты включают кремы, мази, лосьоны, аэрозоли и гели, в которых концентрация концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции находится в диапазоне от приблизительно 0,1% до приблизительно 15% мас./мас. или мас./об.
Дозирование
[0131] Режимы дозировок концентрированных терапевтических фосфолипидных композиций выбирают в соответствии с целым рядом факторов, включая тип, вид, возраст, вес, пол и состояние здоровья субъекта, тяжесть состояния, подлежащего лечению, пути введения, почечную или печеночную функции субъекта, а также задействованную конкретную концентрированную фосфолипидную терапевтическую композицию. Врач или ветеринар, которые являются специалистами в данной области, могут легко определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, необходимого для профилактики, противодействия или остановки прогрессирования заболевания.
[0132] Эффективные количества дозировки, в соответствии с данным изобретением, при использовании для указанных эффектов находятся в диапазоне от приблизительно 20 мг до приблизительно 10000 мг концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции в день. Дозы для in vivo или in vitro использования могут содержать приблизительно 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 5000, 7500 или 10000 мг концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции. Эффективные уровни в плазме крови после введения концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции субъекту могут варьироваться от примерно 0,002 мг до приблизительно 100 мг на кг массы тела в день. Соответствующие дозы концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции могут быть определены, как указано в L.S. Goodman, et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 201-26 (5th ed.1975).
[0133] Концентрированные терапевтические фосфолипидные композиции могут быть введены в одной ежедневной дозе, или общая суточная доза может быть введена в разделенных дозах два, три или четыре раза в день. Чтобы быть введеной в виде трансдермальной системы доставки, введение дозировки может быть непрерывным, а не прерывистым режимом дозировки. В некоторых вариантах воплощения комбинированной терапии концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция и терапевтический агент могут быть введены одновременно. В других вариантах воплощения концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция и терапевтический агент могут быть введены последовательно. В еще одних вариантах воплощения комбинированной терапии концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция может быть введена ежедневно и терапевтическое средство может быть введено менее, чем ежедневно. В еще одних вариантах воплощения комбинированной терапии концентрированная терапевтическая фосфолипидная композиция может быть введена ежедневно и терапевтический агент может быть введен более одного раза в день.
ПРИМЕРЫ
[0134] Данное изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие данное изобретение в объеме или по сути, или до конкретных процедур, описанных в данной заявке. Следует понимать, что примеры приведены для иллюстрации некоторых вариантов воплощения и что отсутствуют ограничения в объеме раскрытия, для которого предназначена данная заявка. Следует понимать, что могут быть реализованы их различные другие варианты воплощения, модификации и эквиваленты, которые могут быть предложены специалистам в этой области, не отходя от сути данного изобретения и/или объема прилагаемой формулы изобретения.
Концентрированные терапевтические фосфолипидные композиции
[0135] Следующие не ограничивающие примеры терапевтических композиций служат для иллюстрации дальнейших вариантов воплощения концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции. Следует понимать, что любые варианты, перечисленные в разделе Примеры, являются вариантами воплощения концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции и, таким образом, подходят для использования в способах и композициях, описанных выше.
[0136] Следующие способы могут быть использованы для получения концентрированных терапевтических фосфолипидных композиций (Фигура 1A и 1B)
Стадия 1:
[0137] Замороженный криль механически измельчают и инкубируют с растворителем в соотношении 9:1 ацетон-вода в течение 60-90 минут при 8оC для экстракции различных пропорций липидов (ФЛ, ТГ и СЖК) из биомассы криля. Липиды последовательно отделяют от белков и материала криля путем фильтрования под давлением (50-60 кПа). Твердую фазу отбрасывают. Растворимый экстракт испаряют при помощи непрерывной ректификационной колонки под вакуумом для удаления растворителя (ацетона). Основную часть водной фракции отделяют от липидной фракции декантацией, и оставшуюся воду удаляют испарением в вакууме при осторожном нагревании. Данные фракции дозируют, анализируют и смешивают для составления промежуточного продукта креветочного масла, который повторно анализируют для достижения желательных характеристик ± 5%: EPA (15г/100г), DHA (9г/100г), общих фосфолипидов (42г/100г) и астаксантиновых форм (125мг/100г).
Стадия 2:
[0138] 100,5г креветочного масла, полученного на стадии 1, загружали в экстракционный аппарат на 300 мл (ID = 0,68"). Экстрактор герметично закрывали, предварительно нагретый CО2 при 55°C вводили снизу, а давление в экстракторе поддерживали при 5000 psi при помощи диафрагменного CО2 насоса. Поток CО2 продолжали подавать в направлении вверх через экстрактор и увеличивали до атмосферного давления через редукционный клапан (PRV) таким образом, чтобы растворенный материал в CО2 осадился и собрался в колбу. Скорость потока и объем CО2, выходящего из колбы, измеряли флуориметром и испытаниями в сухом состоянии (DTM). Все 7200 г CО2 пропускали через экстрактор (соотношение растворитель: подача, S/F = 72), и 34,1% заряда удаляли при помощи CО2. Поток приблизительно 25 стандартных литров/мин. CО2 поддерживали в течение хода анализа, и общее время экстракции составляло приблизительно 160 минут. Экстрактор отделяли и CО2 выпускали в атмосферу. Экстрактор открывали, и неэкстрагированный материал (очищенный продукт) удаляли из сосуда.
Стадия 3:
[0139] SC CО2 экстракция для получения 90+% OM3:PLs. 9,44 г масла смешивали с инертной упаковкой и загружали в экстрактор. Процедуру проводили аналогично тому, как описано на стадии 2, за исключением более агрессивных условий экстракции, которые использовали, когда давление и температуру поддерживали при 10000 psi и 70°C. Все соотношение S/F 200 было использовано; поэтому приблизительно 1900 г CО2 пропускали через экстрактор. Поддерживали скорость потока CО2 на уровне приблизительно 10 стандартных литров/мин.; поэтому общее время прохождения данного теста составляло 105 мин. Все 56,3% загрузки экстрагировали из данного масла во время хода процесса. Экстрактор отделяли, CО2 выпускали в атмосферу, сосуд открывали и полученный в результате очищенный продукт соскабливали с инертной упаковки. Данный неэкстрагированный материал определяли как 91% OM3:PLs.
Композиция 1
47% OM3:PLs
*Всего липидов как ЖКтг г/100 г масла 61,3 (100)
*Омега-3 г/100 г масла 14,1 (22,5)
*ЕРА г/100 г масла 7,4 (11,6)
*DHA г/100 г масла 3,8 (6,1)
*DPA г/100 г масла 0,2 (0,3)
*Омега-6 г/100 г масла 10,8 (18,3)
*Линолевая кислота г/100 г масла 10,6 (18,0)
*Омега-9 г/100 г масла 6,6 (11,6)
*Олеиновая кислота г/100 г масла 6,1 (10,8)
*Нас. ЖКтг г/100 г масла 21,4 (36,1)
*Мононенасыщ. ЖКтг г/100 г масла 13,9 (23,1)
*Полиненасыщ.тг г/100 г масла 26,0 (40,7)
*ЕПА как ЖКтг г/100 г масла 7,7
*DHA как ЖКтг г/100 г масла 3,9
Вода % 0,8
Цвет - Красно-оранжевый
Запах - Слегка прогорклый
Всего каротиноидов мг/100 г масла 36,0
Астаксантин мг/100 г масла 65,3
Астаксантин %диэфира 83,1
%моноэфира 16,9
%свободного 0,0
Пероксидный индекс мЭкв пероксида/кг 1,0
П-анизидиновый индекс - 2,0
Йодный индекс гI2/100 г масла 101,1
Индекс омыления мг КОН/г масла 214,1
Показатель кислотности мг КОН/г масла 17,2
Общего жира %
Свободных жирных кислот % в виде олеиновой кислоты 5,2
Триглицеридов % 36,5
Вязкость сР 1323,0
Зола % 5,0
Витамин А МО/г масла 40,4
Витамин Е МО/г масла 0,1
Всего фосфолипидов г/100 г масла 47,2
Фосфолипидный профиль ТСХ -
%ЛПХ 3,7
%ФХ 53,6
%ФС 24,7
%ФЭ 16,4
%ФК 1,7
Молекулярная масса PL г/моль 773,8
Композиция 2
53% OM3:PL
*Всего липидов как жирных кислот (ЖК) ТГ г/100 г масла 69,80
Всего Омега-3 г/100 г масла 31,30
С 20:5 (n=3) EPA г/100 г масла 13,90
С 22:6 (n=3) DHA г/100 г масла 10,10
С 22:5 (n=3) DРA г/100 г масла 0,40
Всего Омега-6 г/100 г масла 1,60
Линолевая кислота – ЛК г/100 г масла 1,30
Всего Омега-9 г/100 г масла 6,10
Олеиновая кислота - ОК г/100 г масла 5,70
Насыщенные ЖК г/100 г масла 21,10
Мононенасыщенные ЖК г/100 г масла 14,50
Полиненасыщенные ЖК г/100 г масла 34,20
ЕРА как ЖК г/100 г масла 14,40
DHA как ЖК г/100 г масла 10,50
ФОСФОЛИПИДНЫЙ ПРОФИЛЬ
Всего г/100 г масла 52,30
Липофосфатидил холин - ЛПХ % 10,80
Сфингомиелин – СМ % 0,10
Фосфатидил холин -ФХ % 79,70
Фосфатидил серин - ФС %
Фосфатидил инозитол – ФИ %
Фосфатидил этаноламин – ФЭ % 9,40
РА % 0,00
КАРОТИНОИДЫ
Всего мг/100 г масла 92,60
Всего астаксантинов – АСТ мг/100 г масла 161,60
АСТ диэфир 62,00
АСТ моноэфир 35,00
АСТ свободный 3,00
Композиция 3
66% OM3:PL
*Всего липидов как жирных кислот (ЖК) ТГ г/100 г масла 74,2
Всего Омега-3 г/100 г масла 39,8
С 20:5 (n=3) EPA г/100 г масла 21,7
С 22:6 (n=3) DHA г/100 г масла 14,1
С 22:5 (n=3) DРA г/100 г масла 0,5
Всего Омега-6 г/100 г масла 1,7
Линолевая кислота – ЛК г/100 г масла 1,3
Всего Омега-9 г/100 г масла 5,8
Олеиновая кислота - ОК г/100 г масла 5,1
Насыщенные ЖК г/100 г масла 18,0
Мононенасыщенные ЖК г/100 г масла 13,2
Полиненасыщенные ЖК г/100 г масла 43,1
ЕРА как ЖК г/100 г масла 22,6
DHA как ЖК г/100 г масла 14,6
ФОСФОЛИПИДНЫЙ ПРОФИЛЬ
Всего г/100 г масла 66,2
Липофосфатидил холин - ЛПХ % 10,7
Фосфатидил холин -ФХ % 75,3
Фосфатидил этаноламин – ФЭ % 11,8
другое % 2,2
КАРОТИНОИДЫ
Всего мг/100 г масла 273,4
Всего астаксантинов – АСТ мг/100 г масла 466,8
АСТ диэфир % 57,4
АСТ моноэфир % 40,7
АСТ свободный % 1,9
Композиция 4
80% OM3:PL
*Всего липидов как жирных кислот (ЖК) ТГ г/100 г масла 68,35
Всего Омега-3 г/100 г масла 37,90
С 20:5 (n=3) EPA г/100 г масла 20,40
С 22:6 (n=3) DHA г/100 г масла 12,95
С 22:5 (n=3) DРA г/100 г масла 0,48
Всего Омега-6 г/100 г масла 1,45
Линолевая кислота – ЛК г/100 г масла 1,26
Всего Омега-9 г/100 г масла 4,93
Олеиновая кислота - ОК г/100 г масла 4,35
Насыщенные ЖК г/100 г масла 16,15
Мононенасыщенные ЖК г/100 г масла 11,21
Полиненасыщенные ЖК г/100 г масла 40,99
ЕРА как ЖК г/100 г масла 21,30
DHA как ЖК г/100 г масла 13,50
ФОСФОЛИПИДНЫЙ ПРОФИЛЬ
Всего г/100 г масла 80,00
Липофосфатидил холин - ЛПХ % 9,20
Сфингомиелин – СМ % 0,20
Фосфатидил холин -ФХ % 80,60
Фосфатидил серин - ФС % 1,10
Фосфатидил инозитол – ФИ % 0,10
Фосфатидил этаноламин – ФЭ % 7,50
РА % 1,30
КАРОТИНОИДЫ
Всего мг/100 г масла 180,4
Всего астаксантинов – АСТ мг/100 г масла 325,5
АСТ диэфир % 68,45
АСТ моноэфир % 29,27
АСТ свободный % 2.28
Композиция 5
90% OM3:PL
*Всего липидов как ЖКтг г/100 г масла 63,9
*Омега-3 г/100 г масла 35,1
*ЕРА г/100 г масла 18,9
*DHA г/100 г масла 12,2
*DPA г/100 г масла 0,5
*Омега-6 г/100 г масла 1,3
*Линолевая кислота г/100 г масла 1,2
*Омега-9 г/100 г масла 4,6
*Олеиновая кислота г/100 г масла 3,9
*Нас. ЖКтг г/100 г масла 15,8
*Мононенасыщ. ЖКтг г/100 г масла 10,2
*Полиненасыщ.тг г/100 г масла 37,9
*ЕПА как ЖКтг г/100 г масла 19,7
*DHA как ЖКтг г/100 г масла 12,7
Ацетон Ррм 1,6
Влажность и летучие вещества % 1,7
Вода % 1,9
Цвет - Ярко-красный
Запах - Моллюсков
Всего каротиноидов мг/100 г масла 168,9
Астаксантин мг/100 г масла 309,3
Астаксантин %диэфира 73,1
%моноэфира 25,3
%свободного 1,6
П-анизидиновый индекс - 3,1
Показатель кислотности мг КОН/г масла 33,6
Йодный индекс гI2/100 г масла
Индекс омыления мг КОН/г масла
Пероксидный индекс мЭкв пероксида/кг 0,1
Витамин А МО/г масла 15,2
Витамин Е МО/г масла 0,3
Всего жирных кислот % 97,6
Вязкость сР
Всего фосфолипидов г/100 г масла 90,6
Фосфолипидный профиль ТСХ -
%ЛПХ 13,5
%СМ 0,4
%ФС 76,3
%Других ФЛ 1,2
%ФЭ 7,9
%РА 0,8
Триглицериды % 0,0
Композиция 6
70% OM3:ФЛ, полученных из кальмаров
*Всего липидов как ЖКтг г/100 г масла 54,5
*Омега-3 г/100 г масла 29,1
*ЕРА г/100 г масла 8,9
*DHA г/100 г масла 18,3
*DPA г/100 г масла 0,2
*Омега-6 г/100 г масла 0,7
*Линолевая кислота г/100 г масла 0,3
*Омега-9 г/100 г масла 4,2
*Олеиновая кислота г/100 г масла 2,0
*Нас. ЖКтг г/100 г масла 16,9
*Мононенасыщ. ЖКтг г/100 г масла 6,8
*Полиненасыщ.тг г/100 г масла 30,9
*ЕРА как ЖКтг г/100 г масла 9,3
*DHA как ЖКтг г/100 г масла 19,1
Влажность (кальмар) %
Показатель кислотности мг КОН/г масла 55,7
Витамин А МО/г масла
Витамин Е МО/г масла
Всего жирных кислот % 2,7
Всего каротиноидов мг/100 г масла 8,3
Астаксантин мг/100 г масла 13,2
Астаксантин %диэфира 42,5
%моноэфира 35,6
%свободного 21,9
Всего фосфолипидов г/100 г масла 70,8*
Фосфолипидный профиль ТСХ -
%ЛПХ 12,4
%СМ 7,8
%ФС 55,8
%Других 2,0
%ФЭ 22,0
%РА 6,4
Триглицериды % 25,0
Свободных жирных кислот % в виде олеиновой кислоты 3,2
П-анизидиновый индекс - 4,3
Пероксидный индекс мЭкв пероксида/кг 0,6
**РМ фосфолипидов (г/моль) 847,14
Профиль жирных кислот ПЛ
*всего липидов в виде ЖК г/100 г ПЛ 53,9
*Омега-3 г/100 г ПЛ 28,6
*ЕРА г/100 г ПЛ 9,0
*DHA г/100 г ПЛ 18,3
*DPA г/100 г ПЛ 0,2
*Омега-6 г/100 г ПЛ 0,5
*Линолевая кислота г/100 г ПЛ 0,2
*Омега-9 г/100 г ПЛ 3,6
70% OM3:PL, полученных из моллюсков
*Олеиновая кислота г/100 г ПЛ 1,5
*Нас. ЖК г/100 г ПЛ 18,3
*Мононенасыщ.ЖК г/100 г ПЛ 5,4
*Полиненасыщ. ЖК г/100 г ПЛ 30,2
Биологические примеры
Пример 1
Контроль дислипедимии у трех мышиных фенотипов
[0140] Целью данного исследования было изучение влияния композиции 3 на трех распределенных по возрасту/полу мышиных фенотипах, представленных (1) нормальным здоровым нормогликемическим контролем без ожирения (C57BL6) по сравнению с (2) гипердислипидемическими нокаутированными ЛПНП-рецепторными генами (LDLr -/-) или (3) человеческими apoA-I трансгенными мышами (Jackson Labs) возрастом 12 недель: 27,5±0,7 по сравнению с 25,6±0,7, по сравнению с 29,2±0,8 группой, соответственно; n=7-10/группу содержали в соответствии с местными и государственными этическими нормативами, кормили нормально по сравнению с режимом западной диеты и воду давали по желанию. Данные были представлены как среднее значение±среднеквадратичное отклонение, а статистические данные оценивали при помощи теста с критерием Стьюдента (неспаренного, с двусторонними критериями) (v5-GraphPad Prism).
[0141] Профиль концентраций липидов в плазме (мг/дл) в указанных выше трех непролеченных моделях взрослых самцов крыс был таким, как сообщено в литературе: Общий холестерин (ОХ): 71,1±3,3 по сравнению с 215,3±10,4, по сравнению с 50,3±1,3; триглицериды (ТГ): 59,5±4,5 по сравнению с 65,1±3,8, по сравнению с 53,0±12,9; липопротеины низкой плотности (ЛПНП): 13,3±1,2 по сравнению с 101,6±6,7, по сравнению с 12,2±1,6; липопротеины высокой плотности (ЛПВП): 53,4±3,2 по сравнению с 88,8±3,6, по сравнению с 24,8±2,6. Шестинедельное (6-недельное) лечение QD композицией 3 (104 по сравнению с 208, по сравнению с 417 мг/кг (человеческая эквивалентная дозировка 500, 1000 и 2000 мг/день) у C57BL6 привела к значительному зависимому от дозы снижению ТГ в плазме (до 60%), уменьшенным ЛПНП (до 28%), повышенным ЛПВП (на 17%), но не повлияло на ОХ (см. Фигуры 2-12 и Таблицу 1). У тяжело дислипедимических LDLr-KO мышей композиция 3 привела к значительному зависимому от дозы снижению ТГ плазмы, повышению дополнительных ЛПВП, привела к незначительному повышению ОХ (только при средних дозах) и не повлияла на ЛПВП LDL (см. Фигуры 13-17 и Таблицу 1). У hApoA-I трансгенных мышей композиция 3 привела к значительному снижению ТГ в плазме, повышенным ЛПВП и не повлияла на ОХ (см. Фигуру 18 и Таблицу 1). Концентрации в печени ОХ были одинаковыми у всех трех фенотипов, но ТГ были уменьшены (19%; p<0,05) у LDLr-KO и повышены (153%; p<0,01) у hApoA-I по сравнению с контрольными C57BL6. Лечение композицией 3 повышало уровни в печени ОХ и ТГ на почти 12% и 27%, соответственно, у C57BL6 на почти 10% и 36% - у LDLr- KO и на почти 10% - для ОХ, но давало смешанный эффект для ТГ (от -13 до + 12%) у hApoA-I мышей, соответственно (см. Таблицу 2).
Таблица 1
Влияние на липиды плазмы, опосредованное 6-недельным лечением композицией 3
Мышиный фенотип Липиды плазмы Низкая доза
104 мг/кг
(HED: 500 мг/день)		 Средняя доза
208 мг/кг
(HED: 1000 мг/день)		 Высокая доза
417 мг/кг
(HED: 2000 мг/день)
C57BL6 OX 75,9±2,0
Повышение на 6,8% (НЗ)		 80,6±3,3
Повышение на 13,4% (НЗ)		 78,1±2,7
Повышение на 9,8% (НЗ)
ТГ 32,2±1,6
Понижение на 46% (р<0,001)		 26,0±2,8
Понижение на 56% (р<0,001)		 23,8±1,2
Понижение на 60% (р<0,001)
ЛПНП 11,1±1,4
Понижение на 15% (НЗ)		 11,2±1,0
Понижение на 16% (р≤0,05)		 9,6±0,7
Понижение на 28% (р<0,05)
ЛПВП 59,4±1,9
Повышение на 11% (НЗ)		 63,4±3,5
Повышение на 19% (НЗ)		 62,3±2,4
Повышение на 17% (р<0,05)
LDLr-KO OX 219,3±7,4
Повышение на 2% (НЗ)		 244,4±7,9
Повышение на 14% (р<0,01)		 238,5±6,9
Повышение на 11% (НЗ)
ТГ 45,7±2,8
Понижение на 30% (р<0,001)		 41,7±4,9
Понижение на 36% (р<0,01)		 36,7±1,6
Понижение на 44% (р<0,001)
ЛПНП 99,2±5,7
Понижение на 2% (НЗ)		 116,2±4,4
Повышение на 14% (НЗ)		 97,4±6,5
Понижение на 4% (НЗ)
ЛПВП 90,9±2,5
Повышение на 2% (НЗ)		 88,4±4,6
= (НЗ)		 111,2±2,5
Повышение на 25% (р<0,001)
hApoA-I трансгенные OX 51,1±1,5
Повышение на 2% (НЗ)		 57,2±2,6
Повышение на 14% (р<0,05)		 50,1±1,4
= (НЗ)
ТГ 19,3±2,8
Понижение на 64% (р<0,05)		 43,2±11,7
Понижение на 18% (НЗ)		 43,0±8,2
Понижение на 19% (НЗ)
ЛПНП 10,8±1,0
Понижение на 11% (НЗ)		 12,8,2±2,3
= (НЗ)		 13,9±1,0
повышение на 14% (НЗ)
ЛПВП 27,9±2,4
Повышение на 13% (НЗ)		 28,6±2,6
Повышение на 15% (НЗ)		 21,6±12,8
понижение на 13% (НЗ)
НЗ; незначительно.
Таблица 2
Липиды плазмы при фоновом значении между мышиными фенотипами
Концентрации в плазме (мг/дл) C57BL6 контроль LDLr-KO Вариация по сравнению с контролем hApoA-I трансегнный Вариация по сравнению с контролем
Общий холестерин (ОХ) 71,1±3,3 215,3±10,4 В 3 раза выше
р<0,001 		50,3±1,3 Понижение на 29,3% НЗ
Триглицериды (ТГ) 59,5±4,5 65,1±3,8 Повышение на 9,4% НЗ 53,0±12,9 Понижение на 10,9% НЗ
Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) 13,3±1,2 101,6 ± 6,7 В 7,6 раз выше
р<0,001		 12,2±1,6 Понижение на 8,3% НЗ
Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) 53,4±3,2 88,8±3,6 Повышение на 166%
р<0,001		 24,8±2,6 Понижение на 54% р<0,001
Концентрации в печени (мкг/мг)
Общий холестерин (ОХ) 23,1±0,8 23,6±0,6 = (НЗ) 25,1±0,5 Повышение на 9% (НЗ)
Триглицериды (ТГ) 53,0±3,1 42,9±2,1 Понижение на 19% р<0,05 81,3±7,4 Повышение на 153%
р<0,001
НЗ; незначительно.
[0142] Эти данные указывают на то, что композиция 3 является эффективным модулятором липидного метаболизма в основном при снижении ТГ и ЛПНП и при повышении ЛПВП в плазме. Эти данные указывают на то, что в некоторых вариантах воплощения концентрированные терапевтические фосфолипидные композиции могут быть эффективными в качестве терапии против умеренной и тяжелой гипертриглицеридемии. В некоторых вариантах воплощения концентрированные терапевтические фосфолипидные композиции в комбинации с другими анти-дислипидемическими агентами могут быть эффективными при понижении резистентной гипертриглицеридемии .
Пример 2
Повышение концентрации циркулирующих в плазме липопротеинов высокой плотности-холестерина (ЛПВП-Х) и пониженное соотношение общего холестерина (ОХ)/ЛПВП у 12-недельных самцов с ожирением и сахарным диабетом.
[0143] Целью данного исследования было изучение влияния концентрированных терапевтических фосфолипидных композиций в модели грызунов с ожирением и сахарным диабетом для диабета 2 типа с ожирением, гиперлипидемией и инсулинорезистентностью (ZDF; Gmi-fa/fa) по сравнению с распределенным по возрасту/полу нормальным здоровым нормогликемическим худым контролем SD крыс без ожирения (из Charles River Labs; 12 недель, 359±17 по сравнению с 439±13 группой; n=9-12/группу.). Липидный профиль (общий холестерин (ОХ), триглицериды (ТГ), липопротеины высокой плотности-холестерин (ЛПВП-Х) и соотношение ОХ/ЛПВП оценивали перед, через 1 и 2 месяца после QD лечения композицией 3 (52 по сравнению с 260 мг/кг (HED 500 и 2500 мг), и поддерживали в соответствии с местными и государственными этическими нормативами (Formulab с высоким содержанием жиров 5008 (ZDF) по сравнению с нормальным 5001 (SD) режимом питания и водой по желанию). Данные были представлены как среднее значение±среднеквадратичное отклонение (n=2-10), а статистические различия рассчитывали при помощи неспаренного, с двусторонними критериями теста с критерием Стьюдента (v5- GraphPad Prism). В возрасте 12 недель концентрации циркулирующих в плазме ОХ, ТГ, ЛПВП и соотношение ОХ/ЛПВП составляли: 4,6±0,9, 11,6±5,9, 2,3±1,1 ммоль/л и 2,16±0,62, соответственно. Липидный профиль у SD крыс был значительно ниже при 1,9±0,4, 1,2±0,4, 1,3±0,2 ммоль/л и 1,45±0,11, соответственно. Ежедневное лечение низкими и высокими дозами в течение 60 дней не влияло на концентрации ОХ и ТГ, но повышало в 1,7- 1,8 раз (p<0,01) "хороший" ЛПВП-холестерин и понижало соотношение ОХ/ЛПВП на 26-32% (p<0,01-0,05), соответственно.
Пример 3
Улучшение переносимости глюкозы у крыс с ожирением и сахарным диабетом после введения композиции 3
[0144] Целью данного исследования было изучение влияния композиции 3 в модели крыс с очевидной дислипидемией, ожирением, диабетом 2 типа. Крыс с ожирением и сахарным диабетом (ZDF; Gmi- fa/fa) использовали по сравнению с распределенным по возрасту/полу нормальным здоровым худым нормогликемическим контролем без ожирения SD крыс (от Charles River Labs; 12-w, 359±17 по сравнению с 439±13 группой; n=9-12/группу). Непереносимость глюкозы оценивали путем проведения перорального теста на переносимость глюкозы (OGTT; голодание в течение ночи с последующим однократным приемом глюкозы 2 г/кг крыс по массе) в течение 180 минут с использованием глюкометрических полосок (Accu-Chek Aviva, Roche Diagnostics), перед и через 90 дней после лечении композицией 3, которую давали путем QD питания при 52 по сравнению с 260 мг/кг (HED 500 и 2500 мг), и поддерживали в соответствии с местными и государственными этическими нормативами (Formulab с высоким содержанием жиров 5008 (ZDF) по сравнению с нормальным 5001 (SD) режимом питания и водой по желанию). Данные были представлены как среднее значение±среднеквадратичное отклонение, а статистические различия рассчитывали при помощи неспаренного, с двусторонними критериями теста с критерием Стьюдента (v5- GraphPad Prism).
[0145] В возрасте 12 недель (T0) концентрации глюкозы, циркулирующей в плазме натощак, составляли 7,8±2,1 по сравнению с 5,0 ± 0,6 ммоль/л (p<0,001) у непролеченных ZDF по сравнению с SD крысами. Уровни глюкозы у неголодавших ZDF и SD крыс составляли 22,0±4,2 по сравнению с 8,6±0,6 ммоль/л, соответственно. Через месяц фоновые значения увеличились в 1,9 раз (p<0,0001) у голодавших ZDF, оставаясь неизменными у голодавших SD. Старение не влияло на уровни глюкозы у неголодавших крыс. Глюкозная нагрузка приводила к максимум 2,5-кратному (p<0,0001) и 1,6-кратному (p<0,0001) повышению концентрации глюкозы в плазме у непролеченных голодавших ZDF и SD через 30 и 60 минут, соответственно, возвращаясь в основном в изначальное значение через 180 минут. В возрасте 16 недель тридцать дней (T30) лечения не влияло ни на профиль (AUC), ни на максимальное повышение глюкозы у SD крыс, но лечение ZDF сдвигало направо максимальное повышение глюкозы в плазме (от 30 до 60 минут), понижало на 61-72% (p<0,02) пиковое повышение через 30 минут и уменьшало на 50- 60% (p<0,0001) AUC при любых дозах композиции 3, таким образом, возвращаясь к AUC, наблюдаемому у непролеченных SD крыс с сахарной нагрузкой. В возрасте 20 недель 60 дней лечения в любой дозировке не уменьшало дополнительно непереносимость глюкозы. Ни один из профилей лечения не влиял на концентрации глюкозы в моче и плазме (гипергликемия и глюкозурия) у неголодавших ZDF или SD. Эти данные указывают на то, что краткосрочное хроническое введение низких доз композиции 3 значительно улучшает гликемический контроль в модели тяжелой гипергликемии.
Пример 4
Рандомизированное, контролируемое плацебо, двойное слепое, распределенное по дозам и мультицентрированное исследование для оценки безопасности и эффективности концентрированных терапевтических фосфолипидных композиций при лечении умеренной гипертриглицеридемии.
Субъектов с умеренной гипертриглицеридемией лечил терапевт в соответствии с Канадским руководством о липидном лечении. Их лечили в течение 12 недель концентрированным фосфолипидом, который давали в дозах 1,0, 2,0 или 4,0 г. Первичное измерение эффективности будет представлять собой процентное изменение триглицеридов, циркулирующих в сыворотке крови натощак (ТГ), между фоновым значением (неделя 1) и через 12 недель лечения. Вторичные результаты: между фоновым значением и через шесть недель, и 12 недель лечения: 1) абсолютное изменение ТГ в плазме натощак; 2) процент (%) субъектов, достигающих целевых уровней ТГ в плазме натощак; 3) абсолютное изменение в плазме натощак ЛПНП-Х, ЛПОНП-Х, ЛПВП-Х, ЛПВП2-Х, ЛПВП3-Х, общий холестерин, hs-CРБ и не-ЛПВП; 4) процент (%) изменения концентраций в плазме натощак ЛПНП-Х, ЛПОНП-Х, ЛПВП-Х, ЛПВП2-C, ЛПВП3-C, ОХ, hs-CРБ и не-ЛПВП; 5) рассчитанные соотношения: a) общий холестерин: ЛПВП-Х; b) ЛПНП-Х : ЛПВП-Х; c) ТГ: ЛПВП-Х; 6) ЛПНП-Х-связанные параметры: a) номер частицы; b) размер частицы; c) окисление; 7) абсолютное и процентное (%) изменение концентраций биомаркеров в плазме натощак: a) гликолизированный гемоглобин (HbAlc), b) аполипопротеин A-I (ApoA-I), c) аполипопротеин B-100 (ApoB-100), d) аполипопротеин E (ApoE), e) липопротеин (a) (Lp(a)), f) адипонектин, g) глюкоза, h) инсулин; 8) рассчитанный ApoB: ApoA-I соотношение; 9) активность натощак в плазме липопротеин-связанной фосфолипазы A2 (Lp-PLA2); 10) HOMA-IR (оценка гомеостатической модели инсулинрезистентности: [глюкоза (ммоль/л) x IRI (микроМЕ/л)/22,5]; 11) концентрации в плазме общей EPA и DHA (PK/PD - 25 субъектов/группу); 12) OM3I (Омега-3 индекс); 13) генетический полиморфизм субъектов: a) лецитин холестерин ацилтрансфераза (LCAT), b) холестерилэфиртрансфертный белок (CETP), c) акцепторный рецептор типа B-l (SR-B 1), d) ATP связывающий кассетный транспортер 1 (ABCA1).
Пример 5
Доклиническая не-GLP оценка эффективности концентрированных терапевтических фосфолипидных композиций отдельно или в комбинации со статином при модулировании липидов крови и развитии атеросклеротических поражений у ApoE нуль-мышей, принимавших диету западного типа.
Взрослым самцам мышей (n=135 (15 мышей/группу) возрастом 5-6 недель) с массой приблизительно 18-20 грамм каждая, гомозиготным для ApoetmlUnc мутации, вводили HOW с любым носителем (водой или 0,2%-0,5% карбоксиметилцеллюлозы); композицию 3 (1000 мг/ежедневно HED); композицию 3 (2000 мг/ежедневно HED); или липитор (20 мг/ежедневно HED); или композицию 3 (1000 мг/ежедневно HED) + липитор (20 мг/ежедневно HED). Через 0, 3 месяца или 6 месяцев производили следующую оценку значений относительно: липидов крови: ОХ, ТГ, НПЛП, НПВП, не-НПВП, ЛПОНП (0,3 и 6 месяцев) (2) аортальный атеросклероз (0,3 и 6 месяцев): a. Торакальная и абдоминальная аорта будут отделены, очищены от жира, разложены и прикреплены на черную матрицу для фотографирования, и окрашены Судан-IV или Oil Red-O. b. Сосуды будут изображены на предмет поверхностного участия при помощи компьютеризованной системы анализа изображений (программное обеспечение Image ProPlus или NIH Package). Данные будут рассчитаны по группам и статистически проанализированы. c. Липидная экстракция: После окрашивания и морфометрического анализа аорты будут экстрагированы (Bligh Dyer). (3) Эритроцитный Омега-3 индекс (0,3 и 6 месяцев); (4) концентрация циркулирующих в плазме СРБ (0, 3 и 6 месяцев).
Пример 6
Сравнение композиции 3 и Lovaza® по Омега 3 индексу
Взрослых самцов (14 недель) крыс Спрага-Доули (SD) со средней массой тела >375-425 кормили обычной пищей для крыс (диета 5075- нормальная стандартная пища для крыс). Количество тестовых субъектов/группу: n=56; n=8 крыс/группу. Дозировка была QD (однократная ежедневная дозировка/утро) в течение 12 недель либо (i) носителем; либо (ii) композицией 3 52 мпк 500 мг/день HED; либо (iii) композицией 3 104 мпк 1000 мг/день HED; либо (iv) композицией 3 416 мпк 4000 мг/день HED; (v) Lovaza® 416 мпк = 4000 мг/день HED. Результаты показаны на Фигуре 35.
Пример 7
Монотерапевтическое исследование концентрированных фосфолипидов на ранней стадии болезни Альцгеймера
Субъекты будут рандомизировано распределены для получения концентрированной терапевтической фосфолипидной композиции 1 г, рыбьего жира (135 мг EPA: 108 мг DHA) 1 г или плацебо (соевое масло) 1 г один раз в день. Мерой первичных результатов будет изменение NTB между фоновым значением и через 24 недели лечения. Тест нейропсихологической батареи (ТНБ) будет применен для мониторинга и оценки важных когнитивных изменений. Следующие 9 компонентов НТБ используют для определения результатов для субъекта: (1) шкала памяти Векслера визуальная немедленная (диапазон баллов 0-18), (2) шкала памяти Векслера вербальная немедленная (диапазон баллов 0-24), (3) тест аудиторного вербального обучения Рэя, тест (RAVLT) немедленный (диапазон баллов 0-105), (4) Векслер, числовой ряд памяти (диапазон баллов 0-24), (5) контролируемая словесная ассоциация, тест (COWAT), (6) теста категорий беглости (CFT), (7) Векслер, визуальная шкала памяти замедленная (диапазон баллов 0-6), (8) Векслер, вербальная шкала памяти замедленная (диапазон баллов 0-8), и (9) RAVLT, замедленный (диапазон баллов 0-30) (Harrison et al. 2007). RAVLT замедленный критерий состоит из компонентов характеристик замедленного вспоминания и распознавания, которые суммируют с получением диапазона баллов от 0 до 30, с получением 9 критериев характеристик субъекта. Вторичные результирующие критерии будут включать изменение NPI и DAD через 24 недели лечения. NPI оценивает 12 нейропсихиатрических расстройств, распространенных при деменции: иллюзии, галлюцинации, возбуждение, дисфория, беспокойство, апатия, раздражительность, эйфория, растормаживание, аберрантное двигательное поведение, нарушения ночного поведения и ненормальный аппетит и пищевое поведение. DAD является инструментом интервью на основе хода, который используют для оценки инструментальной и основной активности повседневной жизни при деменции (гигиена, одевание, раздевание, способность регулировать мочеиспускание и дефекацию, еда, приготовление пищи, звонки по телефону, выходы на прогулки, финансы, переписка, лечение, досуг и работа по дому). NPI также оценивает количество дистрессов по уходу, вызванных каждым из нейропсихиатрических расстройств. Кровь отбирали и измеряли уровни EPA, DHA и фосфолипидов.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
[0146] Специалисты в данной области признают или смогут установить, с использованием не более чем рутинных экспериментов, многочисленные эквиваленты конкретных вариантов воплощения, конкретно описанных в данной заявке. Такие эквиваленты предназначены для того, чтобы быть включенными в объем данного изобретения.

Claims (48)

1. Композиция, содержащая концентрированный терапевтический фосфолипидный экстракт, для лечения кардиоваскулярных заболеваний, где экстракт включает фосфолипидные соединения Формулы I:
Figure 00000005
(I);
где R1 и R2 каждый независимо представляют собой остаток докозагексаеноевой кислоты (DHA) или эйкозапентаеновой кислоты (EPA);
каждый X независимо выбран из -CH2CH2NH3, -CH2CH2N(CH3)3 или
Figure 00000006
;
общее количество фосфолипидов в композиции находится в концентрации от 50% по массе фосфолипидов от общей массы композиции до 99% по массе фосфолипидов от общей массы композиции, где композиция дополнительно содержит свободный ЕРА и свободный DHА;
где общее количество EPA в композиции составляет от 15 мас.% до 25 мас.%; и
общее количество DHА в композиции составляет от 10 мас.% до 15 мас.%.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что фосфолипидные соединения Формулы I находятся в концентрации от 60%±5% по массе фосфолипидов от общей массы композиции до 70%±5% по массе фосфолипидов от общей массы композиции.
3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что фосфолипидные соединения Формулы I находятся в концентрации 66%±5% по массе фосфолипидов от общей массы композиции.
4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соединения Формулы I находятся в концентрации более 70% по массе фосфолипидов от общей массы композиции до 90% по массе фосфолипидов от общей массы композиции по массе фосфолипидов от общей массы композиции.
5. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что фосфолипидные соединения Формулы I находятся в концентрации от 80% по массе фосфолипидов от общей массы композиции до 90% по массе фосфолипидов от общей массы композиции.
6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что фосфолипидные соединения Формулы I находятся в концентрации 90% по массе фосфолипидов от общей массы композиции.
7. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что концентрированный терапевтический фосфолипидный экстракт содержит одинаковое количество эйкозапентаеновой кислоты и докозагексаеноевой кислоты.
8. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит триглицериды и где концентрация триглицеридов составляет менее чем 5% по массе триглицеридов от общей массы композиции.
9. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит дополнительный антиоксидант.
10. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что дополнительный антиоксидант выбран из астаксантина, каротиноида и флавоноида.
11. Композиция по п. 10, отличающаяся тем, что дополнительный антиоксидант является каротиноидом.
12. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что каротиноид является провитамином A или витамином Е.
13. Композиция по п. 1 для снижения уровней триглицеридов, циркулирующих в плазме.
14. Композиция по п. 13 дополнительно снижает концентрации ЛПНП-холестерина в плазме и повышает концентрации ЛПВП-холестерина в плазме.
15. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что фосфолипидные соединения включают фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин, лизофосфатидилэтаноламин, N-ацил-фосфатидилэтаноламин (APE) и лизофосфатидилхолин.
16. Капсула для лечения кардиоваскулярных заболеваний, содержащая концентрированный терапевтический экстракт масла криля, где концентрированный терапевтический экстракт масла криля содержит фосфолипидные соединения Формулы I:
Figure 00000005
(I);
где R1 и R2 каждый независимо представляют собой остаток докозагексаеноевой кислоты (DHA) или эйкозапентаеновой кислоты (EPA);
каждый X независимо выбран из -CH2CH2NH3, -CH2CH2N(CH3)3 или
Figure 00000007
;
общее количество фосфолипидов в экстракте находится в концентрации от 50% по массе фосфолипидов от общей массы композиции до 99% по массе фосфолипидов от общей массы композиции; и композиция дополнительно содержит свободный ЕРА и свободный DHА;
где общее количество EPA в композиции составляет от 15 мас.% до 25 мас.%; и
общее количество DHА в композиции составляет от 10 мас.% до 15 мас.%,
экстракт пригоден для потребления человеком.
17. Капсула по п. 16, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит триглицериды в концентрации менее чем 5% по массе триглицеридов от общей массы композиции.
18. Капсула по п. 16, отличающаяся тем, что фосфолипидные соединения Формулы I находятся в концентрации от 60%±5% по массе фосфолипидов от общей массы композиции до 70%±5% по массе фосфолипидов от общей массы композиции.
19. Капсула по п. 16, отличающаяся тем, что фосфолипидные соединения Формулы I находятся в концентрации 66%±5% по массе фосфолипидов от общей массы композиции.
20. Капсула по п. 16, отличающаяся тем, что экстракт получен из криля.
21. Применение композиции для получения фармацевтических композиций для снижения уровня триглицеридов в сыворотке крови, где композиция содержит эффективное количество концентрированного терапевтического фосфолипидного экстракта,
где:
экстракт содержит фосфолипидные соединения Формулы I:
Figure 00000005
(I);
R1 и R2 каждый независимо представляют собой остаток докозагексаеноевой кислоты (DHA) или эйкозапентаеновой кислоты (EPA);
каждый X независимо выбран из -CH2CH2NH3, -CH2CH2N(CH3)3 или
Figure 00000008
;
где общее количество фосфолипидных соединений Формулы I из экстракта находится в концентрации от 50% до 90% по массе фосфолипидов от общей массы композиции;
общее количество EPA в экстракте составляет от 15 мас.% до 25 мас.%;
общее количество DHА в экстракте составляет от 10 мас.% до 15 мас.%,
и экстракт пригоден для потребления человеком.
22. Применение по п. 21, отличающееся тем, что композиция содержится в капсуле.
23. Применение по п. 21, отличающееся тем, что композиция является маслом криля.
24. Применение по п. 21, отличающееся тем, что экстракт дополнительно содержит триглицериды в концентрации менее чем 5% по массе триглицеридов от общей массы композиции.
25. Применение по п. 21, отличающееся тем, что фосфолипидные соединения Формулы I находятся в концентрации от 60%±5% по массе фосфолипидов от общей массы композиции до 70%±5% по массе фосфолипидов от общей массы композиции.
26. Применение по п. 21, отличающееся тем, что фосфолипидные соединения Формулы I находятся в концентрации 66%±5% по массе фосфолипидов от общей массы композиции.
RU2017139767A 2009-10-29 2010-10-29 Концентрированные терапевтические фосфолипидные композиции RU2755902C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25610609P 2009-10-29 2009-10-29
US61/256,106 2009-10-29

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012122059A Division RU2642653C2 (ru) 2009-10-29 2010-10-29 Концентрированные терапевтические фосфолипидные композиции

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017139767A RU2017139767A (ru) 2019-02-12
RU2017139767A3 RU2017139767A3 (ru) 2020-02-28
RU2755902C2 true RU2755902C2 (ru) 2021-09-22

Family

ID=43921214

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017139767A RU2755902C2 (ru) 2009-10-29 2010-10-29 Концентрированные терапевтические фосфолипидные композиции
RU2012122059A RU2642653C2 (ru) 2009-10-29 2010-10-29 Концентрированные терапевтические фосфолипидные композиции

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012122059A RU2642653C2 (ru) 2009-10-29 2010-10-29 Концентрированные терапевтические фосфолипидные композиции

Country Status (24)

Country Link
US (4) US8586567B2 (ru)
EP (2) EP3335713B1 (ru)
JP (3) JP5827625B2 (ru)
KR (1) KR101788342B1 (ru)
CN (2) CN102753182B (ru)
AR (1) AR078850A1 (ru)
AU (1) AU2010312238C1 (ru)
BR (1) BR112012011478B1 (ru)
CA (2) CA2989078C (ru)
CL (1) CL2012001124A1 (ru)
DK (1) DK2493478T3 (ru)
ES (1) ES2663714T3 (ru)
HK (1) HK1208800A1 (ru)
IL (2) IL219457B (ru)
MX (2) MX366175B (ru)
NO (1) NO2493478T3 (ru)
NZ (1) NZ600167A (ru)
PT (1) PT2493478T (ru)
RU (2) RU2755902C2 (ru)
SA (1) SA110310813B1 (ru)
TW (2) TWI573591B (ru)
UY (1) UY32989A (ru)
WO (1) WO2011050474A1 (ru)
ZA (1) ZA201203367B (ru)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE363486T1 (de) 2001-07-27 2007-06-15 Neptune Technologies & Bioress Flavonoide und mehrfach ungesättigte fettsäuren enthaltende natürliche phospholipide maritimen ursprungs sowie deren anwendungen
EP2612672A1 (en) 2007-03-28 2013-07-10 Aker BioMarine AS Bioeffective krill oil compositions
US20130295171A1 (en) 2009-07-23 2013-11-07 U.S NUTRACEUTICALS, LLC d/b/a Valensa International Krill oil and reacted astaxanthin composition and associated method
PT2493478T (pt) 2009-10-29 2018-04-03 Acasti Pharma Inc Composições terapêuticas concentradas de fosfolípidos
WO2011091160A1 (en) * 2010-01-20 2011-07-28 Henry Wu Custom-formulated phospholipid microbubbles and methods and uses thereof
US8663704B2 (en) 2010-04-30 2014-03-04 U.S. Nutraceuticals, LLC Composition and method to improve blood lipid profiles and optionally reduce low density lipoprotein (LDL) per-oxidation in humans
US9763897B2 (en) 2010-04-30 2017-09-19 U.S. Nutraceuticals, LLC Therapeutic astaxanthin and phospholipid composition and associated method
US8952000B2 (en) * 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events
CN102210764B (zh) * 2011-05-30 2013-04-17 陕西师范大学 甜杏仁油在制备治疗心肌缺血再灌注损伤药物中应用
US8846604B2 (en) * 2011-09-02 2014-09-30 Artic Nutrition AS Lipid compositions with high DHA content
RU2464986C1 (ru) * 2011-11-09 2012-10-27 Вячеслав Анатольевич Игнатьев Способ проф. игнатьева снижения массы тела человека
WO2013149384A1 (en) * 2012-04-05 2013-10-10 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Brain atrophy prevention agent
WO2013192109A1 (en) * 2012-06-17 2013-12-27 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
WO2014014766A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 U.S. Nutraceuticals, Llc D/B/A Valensa International Krill oil and reacted astaxanthin composition and associated method
US9629820B2 (en) 2012-12-24 2017-04-25 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US10123986B2 (en) 2012-12-24 2018-11-13 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
WO2014143272A1 (en) * 2013-03-13 2014-09-18 Matinas Biopharma Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
WO2014140873A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Aker Biomarine As Omega- 3 phospholipid supplements for improved brain maturity
AU2014203179C1 (en) 2013-06-14 2017-05-04 Aker Biomarine Antarctic As Lipid extraction processes
US9216199B2 (en) 2013-12-05 2015-12-22 Buriva, LLC Nutritional supplement containing phospholipid-DHA derived from eggs
US9549937B2 (en) 2013-12-05 2017-01-24 Burvia, LLC. Composition containing phospholipid-DHA and folate
US9610302B2 (en) 2013-12-05 2017-04-04 Buriva, LLC. Composition containing phospholipid-DHA and B vitamins
US9233114B2 (en) 2013-12-05 2016-01-12 Buriva, LLC Dietary supplement containing phospholipid-DHA derived from eggs
GB201400431D0 (en) * 2014-01-10 2014-02-26 Aker Biomarine As Phospholipid compositions and their preparation
GB201402450D0 (en) * 2014-02-12 2014-03-26 Aker Biomarine As Liquid phospholipid-containing compositions for preperation of pharmaceuticals
GB201402457D0 (en) 2014-02-12 2014-03-26 Aker Biomarine As Capsules containing high doses of phospholipids
WO2015142999A1 (en) * 2014-03-19 2015-09-24 U.S. Nutraceuticals, Llc D/B/A Valensa International Composition and method to improve blood lipid profiles and reduce low density lipoprotein (ldl) per-oxidation in humans using algae based oils and astaxanthin
GB201407345D0 (en) 2014-04-25 2014-06-11 Aker Biomarine As Krill Phospholipid compositions
US11147841B2 (en) 2014-12-19 2021-10-19 Aker Biomarine Antarctic As Enhanced omega-3 formulations
KR102079747B1 (ko) * 2015-02-11 2020-02-20 에이커 바이오마린 앤탁틱 에이에스 지질 조성물
DE102015106095A1 (de) * 2015-04-21 2016-10-27 K. D. Pharma Bexbach Gmbh Neue Anwendung von Omega-3-Fettsäure(n)
US10328105B2 (en) 2015-05-27 2019-06-25 Rimfrost Technologies As Flowable concentrated phospholipid krill oil composition
US20180243345A1 (en) * 2015-08-20 2018-08-30 Avoca, Inc. Method for increasing muscle growth using krill extract
WO2017211780A1 (en) * 2016-06-06 2017-12-14 Ludwig-Maximilians-Universitaet Muenchen Kaempferol for the treatment of cardiac diseases
CN106336433B (zh) * 2016-08-22 2018-04-27 浙江大学 一种拟南芥活性组分提取物及其制备方法和应用
KR20200102914A (ko) * 2017-12-22 2020-09-01 파르마링크 인터내셔날 리미티드 지질 조합물
CN109198628A (zh) * 2018-10-10 2019-01-15 陶燃 一种治疗抑郁症及焦虑症的组合物及其用途
AU2020220816A1 (en) * 2019-02-12 2021-09-23 Acasti Pharma Inc. Process of producing concentrated therapeutic phospholipid composition from krill extracts containing high level of free fatty acids
WO2020177728A1 (zh) 2019-03-05 2020-09-10 四川国为制药有限公司 脂肪酸组合物及其应用
EP3958973A4 (en) * 2019-04-26 2023-06-07 Cytosolve, Inc. COMPOSITIONS TO IMPROVE BRAIN HEALTH AND MEMORY
AU2020298105A1 (en) * 2019-06-20 2022-01-20 Aker Biomarine Human Ingredients As Parenteral lysophosphatidylcholine formulations such as LPC-DHA, LPC-EPA and their use in therapy
EP4087582A1 (en) * 2020-01-10 2022-11-16 Acasti Pharma Inc. Composition that promote pro-resolving mediators
WO2022140580A1 (en) * 2020-12-24 2022-06-30 Orn Almarsson Xanthophyll derivatives
WO2023107415A1 (en) * 2021-12-06 2023-06-15 The Children's Medical Center Corporation Compositions comprising modified phospholipids and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003011873A2 (en) * 2001-07-27 2003-02-13 Neptune Technologies & Bioressources Inc. Natural marine source phospholipids comprising flavonoids, polyunsaturated fatty acids and their applications
WO2008117062A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Aker Biomarine Asa Bioeffective krill oil compositions

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT331374B (de) 1972-12-22 1976-08-25 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur gewinnung von fetten und olen aus pflanzlichen und tierischen produkten
JPS5248191B2 (ru) 1974-12-27 1977-12-08
JPS53112195A (en) 1977-03-10 1978-09-30 Nippon Paint Co Ltd Method for producing food for fish
CA1098900A (en) 1977-12-14 1981-04-07 Sergei V. Rogozhin Method for the processing of krill to produce protein, lipids and chitin
JPS6029463B2 (ja) 1978-08-09 1985-07-10 味の素株式会社 オキアミエキスの品質改善法
NO147365C (no) 1980-11-27 1983-03-30 Jan Raa Fremgangsmaate til fremstilling av astaxanthin i en form som er egnet for innlemmelse i for for oppdrettfisk.
JPS59501908A (ja) 1982-10-25 1984-11-15 ヘルグレン・ラルス・グスタ−ヴ・インゲ クリーニング用酵素組成物
JPS59196032A (ja) 1983-04-23 1984-11-07 Fumio Nishikawa オキアミの変性防止及び鮮度保持の方法
JPS603507A (ja) 1983-06-21 1985-01-09 Hitachi Ltd 配線パタ−ン検出装置
JPS60153779A (ja) 1984-01-24 1985-08-13 Hohnen Oil Co Ltd 栄養補助食品
JPS6035057A (ja) 1984-06-27 1985-02-22 San Ei Chem Ind Ltd 黄橙色ないし赤橙色色素の製法
US5006281A (en) 1985-03-26 1991-04-09 Century Laboratories, Inc. Process for the production of a marine animal oil
IT1187687B (it) 1985-07-17 1987-12-23 Inverni Della Beffa Spa Composizioni farmaceutiche contenenti come principi attivi flavanolignani e fosfolipidi
IT1215291B (it) 1985-07-17 1990-01-31 Inverni Della Beffa Spa Complessi di flavanolignani con fosfolipidi, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
JPS6323819A (ja) 1986-07-16 1988-02-01 Kao Corp 血小板凝集抑制剤
IT1201151B (it) 1987-01-14 1989-01-27 Indena Spa Complessi fosfolipidici con estratti da vitis vinifera,procedimento per la loro preparazione e composizioni che li cntengono
IT1201149B (it) 1987-01-14 1989-01-27 Indena Spa Complessi di bioflavonoidi con fosfolipidi,loro preparazione,uso e composizioni farmaceutici e cosmetiche
JPS63295698A (ja) 1987-05-27 1988-12-02 Showa Denko Kk α−リノレン酸の分離精製法
US4915876A (en) 1987-07-20 1990-04-10 General Mills, Inc. Process for the deodorization and stabilization of polyunsaturated oils
JPS6450890A (en) 1987-08-20 1989-02-27 Nippon Oils & Fats Co Ltd Production of docosahexaenoic acid-containing phosphatidyl choline
JPH02167055A (ja) 1988-12-19 1990-06-27 Seiji Nojima 機能性練製品
JP2909508B2 (ja) * 1989-02-14 1999-06-23 マルハ株式会社 オキアミリン脂質の分取方法
JP2963152B2 (ja) 1990-06-28 1999-10-12 クロリンエンジニアズ株式会社 オキアミからの色素の抽出分離方法
JP3092180B2 (ja) 1991-02-27 2000-09-25 日本油脂株式会社 低密度リポ蛋白受容体活性化剤
DK0507363T3 (da) 1991-04-02 1993-08-30 Vandemoortele Int Nv Fremgangsmåde til kontinuerlig fjernelse af en gummifase fra triglyceridolie
SE9101642D0 (sv) 1991-05-30 1991-05-30 Kabi Pharmacia Ab Phospholipids
DE4219360C2 (de) 1992-06-12 1994-07-28 Milupa Ag Verfahren zur Gewinnung von Lipiden mit einem hohen Anteil von langkettig-hochungesättigten Fettsäuren
GB9301629D0 (en) 1993-01-27 1993-03-17 Scotia Holdings Plc Formulations containing unsaturated fatty acids
JP2558050B2 (ja) 1993-02-18 1996-11-27 イセ食品株式会社 鶏用飼料
GB2290965A (en) * 1994-07-11 1996-01-17 Therapicon Srl Multiple layer capsules for drugs
JPH08198754A (ja) 1995-01-23 1996-08-06 Yakult Honsha Co Ltd 脳機能改善剤
ES2088750B1 (es) 1995-01-24 1997-03-01 Cruz Bartolome A Grillo Procedimiento para la preparacion y conservacion de un suplemento alimenticio natural a base del crustaceo euphasia superba del antartico aplicable para el consumo humano.
JP3398248B2 (ja) 1995-03-16 2003-04-21 新日本石油株式会社 キサントフィル化合物の精製方法
JPH08302382A (ja) 1995-05-09 1996-11-19 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The 魚油の精製法
GB9510636D0 (en) 1995-05-25 1995-07-19 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
JPH09124470A (ja) 1995-10-26 1997-05-13 Suntory Ltd 抗ストレス組成物
JP2815562B2 (ja) 1995-11-13 1998-10-27 植田製油株式会社 高度不飽和脂肪酸含有油脂の精製方法
WO1997039759A2 (en) 1996-04-24 1997-10-30 Brigham And Women's Hospital Omega-3 fatty acids and omega-3 phosphatidylcholine in the treatment of bipolar disorder
JPH10155459A (ja) * 1996-11-27 1998-06-16 Suntory Ltd アスタキサンチン含有飲食物
US6055936A (en) 1997-01-21 2000-05-02 Collin; Peter Donald Sea cucumber carotenoid lipid fractions and process
US6852870B2 (en) * 1999-03-22 2005-02-08 Andrew Stoll Omega-3 fatty acids in the treatment of depression
US7906153B2 (en) 1998-04-08 2011-03-15 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Anti-inflammatory compositions for treating multiple sclerosis
DE69933027T2 (de) 1998-06-05 2007-03-08 Merck Patent Gmbh Meeresöl mit weniger Verunreinigungen
JP2000060432A (ja) 1998-08-27 2000-02-29 Nippon Kagaku Shiryo Kk 高度不飽和脂肪酸を多量に含有する高品質リン脂質の製造法
CA2251265A1 (en) 1998-10-21 2000-04-21 Universite De Sherbrooke Process for lipid extraction of aquatic animal tissues producing a dehydrated residue
US20030113432A1 (en) 1998-11-02 2003-06-19 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Process for making dried powdery and granular krill
CA2260397A1 (en) 1999-01-29 2000-07-29 Atlantis Marine Inc. Method of converting rendered triglyceride oil from marine sources into bland, stable food oil
CA2290885A1 (fr) 1999-12-02 2001-06-02 Universite De Sherbrooke Methode pour la transformation des tissus du loup marin
KR100344907B1 (ko) 1999-12-13 2002-07-20 네오메가(주) 정제 어유 제조방법
KR20020037140A (ko) 2000-11-13 2002-05-18 권승룡 지질 저하 활성을 갖는 플라보노이드를 포함하는 터몹시스알터니플로라 추출물 및 이를 유효 성분으로 하는 약학적조성물
CA2325377A1 (en) 2000-11-14 2002-05-14 Adrien R. Beaudoin Process for the extraction of lipids from bird's skin and fat tissues
IL142952A (en) 2001-05-03 2005-12-18 Enzmotec Ltd Process for enzyme-catalyzed production of 1,2 diacylated phospholipids
MX281182B (es) 2001-05-14 2010-11-22 Martek Biosciences Boulder Corp Produccion y uso de una fraccion rica en lipidos polares, que contienen acidos grasos altamente insaturados omega-3 y/u omega-6, procedentes de microbios, de semillas de plantas y de organismos marinos geneticamente modificados.
DK1997498T3 (da) 2001-06-18 2012-07-30 Neptune Technologies & Bioressources Inc Krillekstrakter til forebyggelse og/eller behandling af kardiovaskulære sygdomme
ITMI20012384A1 (it) * 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
US7488503B1 (en) 2003-03-31 2009-02-10 Mccormick & Company, Inc. Encapsulation compositions and processes for preparing the same
EP1684776A1 (en) * 2003-07-25 2006-08-02 Washington State University Research Foundation Natural astaxanthin extract reduces dna oxidation
WO2005025586A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Access Business Group International Llc Cytokine modulators and related method of use
US8052992B2 (en) 2003-10-22 2011-11-08 Enzymotec Ltd. Glycerophospholipids containing omega-3 and omega-6 fatty acids and their use in the treatment and improvement of cognitive functions
IL158552A0 (en) * 2003-10-22 2004-05-12 Enzymotec Ltd Lipids containing omega-3 fatty acids
US7935365B2 (en) 2003-10-22 2011-05-03 Enzymotec, Ltd. Glycerophospholipids for the improvement of cognitive functions
US8673634B2 (en) 2003-11-13 2014-03-18 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Method for the treatment of hearing loss
AU2005209480B2 (en) 2004-01-30 2010-09-02 Bionovate Limited Solvent extraction of lipids such as essential fatty acids
TW200811280A (en) 2006-04-20 2008-03-01 Owen John Catchpole Product and process
WO2008149177A2 (en) 2006-05-05 2008-12-11 Natural Asa Marine lipid compositions and uses thereof
US20080021000A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Su Chen Mixtures of and methods of use for polyunsaturated fatty acid-containing phospholipids and alkyl ether phospholipids species
CN101652462A (zh) 2006-11-16 2010-02-17 普罗诺瓦生物医药挪威公司 从磷虾制备富含ω-3的海洋磷脂的方法
US8697138B2 (en) 2007-03-28 2014-04-15 Aker Biomarine As Methods of using krill oil to treat risk factors for cardiovascular, metabolic, and inflammatory disorders
US20090118227A1 (en) 2007-11-07 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Carotenoid-containing compositions and methods
EP2085089A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-05 KTB-Tumorforschungs GmbH Phospholipids Containing omega-3-Fatty Acids for the Treatment of Overweight, Obesity and Addictive Behavior
WO2009132463A1 (en) 2008-05-02 2009-11-05 Neptune Technologies & Bioressources Inc. New deodorization method and organoleptic improvement of marine oil extracts
CN101333229A (zh) 2008-05-10 2008-12-31 中国海洋大学 一种提取富含二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸磷脂的方法
CN104146955A (zh) 2009-03-09 2014-11-19 普罗诺瓦生物医药挪威公司 含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途
JP2012521981A (ja) * 2009-03-27 2012-09-20 ザ チャンセラー，マスターズ アンド スカラーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ オックスフォード コレステロールレベル低下リポソーム
PT2493478T (pt) * 2009-10-29 2018-04-03 Acasti Pharma Inc Composições terapêuticas concentradas de fosfolípidos
WO2011137160A2 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 U.S. Nutraceuticals, Llc D/B/A Valensa International Composition and method to improve blood lipid profiles and optionally reduce low density lipoprotein (ldl) per-oxidation in humans

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003011873A2 (en) * 2001-07-27 2003-02-13 Neptune Technologies & Bioressources Inc. Natural marine source phospholipids comprising flavonoids, polyunsaturated fatty acids and their applications
WO2008117062A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Aker Biomarine Asa Bioeffective krill oil compositions

Also Published As

Publication number Publication date
US9475830B2 (en) 2016-10-25
JP6346121B2 (ja) 2018-06-20
CA2989078A1 (en) 2011-05-05
RU2012122059A (ru) 2013-12-10
KR101788342B1 (ko) 2017-10-19
BR112012011478A2 (pt) 2018-04-03
US10617702B2 (en) 2020-04-14
CA2989078C (en) 2020-06-30
IL262567B (en) 2021-08-31
WO2011050474A1 (en) 2011-05-05
EP3335713B1 (en) 2022-08-31
US20190060332A1 (en) 2019-02-28
EP2493478B1 (en) 2018-02-21
HK1208800A1 (en) 2016-03-18
US20160375043A1 (en) 2016-12-29
MX366175B (es) 2019-07-01
EP2493478A1 (en) 2012-09-05
CN102753182B (zh) 2014-10-29
BR112012011478B1 (pt) 2021-12-21
EP2493478A4 (en) 2013-02-27
TWI494110B (zh) 2015-08-01
US8586567B2 (en) 2013-11-19
CA2779162C (en) 2018-02-06
KR20130006589A (ko) 2013-01-17
RU2017139767A3 (ru) 2020-02-28
US10130644B2 (en) 2018-11-20
AU2010312238C1 (en) 2017-03-23
RU2017139767A (ru) 2019-02-12
JP5827625B2 (ja) 2015-12-02
RU2642653C2 (ru) 2018-01-25
ZA201203367B (en) 2013-08-28
AU2010312238A1 (en) 2012-06-14
PT2493478T (pt) 2018-04-03
IL262567A (en) 2018-12-31
TW201603813A (zh) 2016-02-01
CL2012001124A1 (es) 2013-03-15
AR078850A1 (es) 2011-12-07
CA2779162A1 (en) 2011-05-05
CN104434935B (zh) 2019-07-16
EP3335713A1 (en) 2018-06-20
US20110160161A1 (en) 2011-06-30
NO2493478T3 (ru) 2018-07-21
UY32989A (es) 2011-04-29
NZ600167A (en) 2014-06-27
DK2493478T3 (en) 2018-03-26
CN102753182A (zh) 2012-10-24
TW201119658A (en) 2011-06-16
JP2015147793A (ja) 2015-08-20
JP2018138612A (ja) 2018-09-06
ES2663714T3 (es) 2018-04-16
SA110310813B1 (ar) 2014-06-17
US20140141074A1 (en) 2014-05-22
JP2013508431A (ja) 2013-03-07
IL219457B (en) 2019-05-30
IL219457A0 (en) 2012-06-28
EP2493478B8 (en) 2018-03-28
AU2010312238B2 (en) 2016-08-11
CN104434935A (zh) 2015-03-25
MX2012004977A (es) 2012-11-06
TWI573591B (zh) 2017-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2755902C2 (ru) Концентрированные терапевтические фосфолипидные композиции
AU2013100812A4 (en) Concentrated therapeutic phospholipid compositions (III)

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20200901

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20210603