JP7075928B2 - フェニレート誘導体、調製及び医薬組成物及び使用 - Google Patents
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Description
本発明は、フェニレート誘導体、その調製方法、並びにその医薬組成物及び使用を開示する。詳細には、本発明は、式(I)によって表されるフェニレート誘導体、医薬的に許容されるその塩、その立体異性体、その調製方法、1つ又は複数の当該化合物を含有する医薬組成物、並びに、例えば癌、感染性疾患及び自己免疫疾患などのPD-1/PD-L1シグナルチャネルに関連する疾患の処置における当該化合物の使用に関する。
癌免疫学に関する研究を掘り下げていくと、腫瘍微小環境は、腫瘍細胞を、ヒト免疫系により認識され且つ死滅させられることから守り得ることが見出された。腫瘍細胞の免疫回避は、腫瘍の発生及び成長において非常に重要な役割を果たす。2013年に、サイエンス誌は、腫瘍免疫療法を飛躍的な発明の上位10中の1位として位置付けし、また免疫療法を癌処置の分野における「中心」とした。免疫細胞の活性化又は阻害は、正及び負のシグナルにより制御され、プログラム死1(PD-1)/PD-1リガンド(PD-L1)は、腫瘍特異性CD8+T細胞の免疫活性を阻害し且つ免疫回避を仲介する負の免疫制御シグナルである。
本発明によって解決されるべき技術的問題は、構造式(I)を有しPD-1/PD-L1の相互作用を阻害するフェニレート誘導体、及びその立体異性体及び医薬的に許容されるその塩、並びにその調製方法、及びその医薬組成物、及びPD-1/PD-L1シグナル伝達経路に関連する疾患の予防又は処置におけるその使用を提供することである。
技術的解決策の第1の態様は、式(I):
R1は、
R2は、非置換又は置換されたC1~C8脂肪族ヒドロカルボニルから選択され、置換されている場合は、置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ(CH3CONH-)、メタンスルホニル(-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、ヒドロキシカルバモイル(-CONHOH)から選択され;
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、メトキシから選択される]
によって表されるフェニレート誘導体、その立体異性体及び医薬的に許容されるその塩を提供することである。
R2は、非置換又は置換されたC1~C8脂肪族ヒドロカルボニルから選択され、置換されている場合は、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニル(SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、ヒドロキシカルバモイル(-CONHOH)から選択され;
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
によって表される、フェニレート誘導体、その立体異性体及び医薬的に許容されるその塩である。
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
によって表される、フェニレート誘導体、その立体異性体及び医薬的に許容されるその塩である。
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
によって表される、フェニレート誘導体、その立体異性体及び医薬的に許容されるその塩である。
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
によって表されるフェニレート誘導体、その立体異性体及び医薬的に許容されるその塩である。
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
によって表されるフェニレート誘導体、その立体異性体及び医薬的に許容されるその塩である。
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
によって表されるフェニレート誘導体、その立体異性体及び医薬的に許容されるその塩である。
R2は、非置換又は置換されたC1~C8脂肪族ヒドロカルボニルから選択され、置換されている場合は、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニル(SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、ヒドロキシカルバモイル(-CONHOH)から選択され;
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
によって表されるフェニレート誘導体、その立体異性体及び医薬的に許容されるその塩である。
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
によって表されるフェニレート誘導体、その立体異性体及び医薬的に許容されるその塩である。
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
によって表されるフェニレート誘導体、その立体異性体及び医薬的に許容されるその塩である。
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
によって表されるフェニレート誘導体、その立体異性体及び医薬的に許容されるその塩である。
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
によって表されるフェニレート誘導体、その立体異性体及び医薬的に許容されるその塩である。
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
によって表されるフェニレート誘導体、その立体異性体及び医薬的に許容されるその塩である。
(S)-N-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(カルバモイルメトキシ)ベンジル)セリン
医薬的に許容される塩は、無機酸で形成される塩、有機酸で形成される塩、アルカリ金属イオンの塩、アルカリ土類金属イオンの塩、又は生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基で形成される塩及びアンモニウム塩を含む。
式(I)の化合物の調製について、その構造に基づき、調製方法は5ステップに分けられる。
(b)中間体2を出発物質として、ブロム化試薬によりメチル基のブロム化を施して、ブロモ中間体3を得る;
(c)中間体3を出発物質として、塩基性条件下で置換された2,4-ジヒドロキシ-X-置換されたベンズアルデヒドと反応させて、ベンジルアリールエーテル中間体4を得る;
(d)中間体4を出発物質として、塩基性条件下でハロゲン化物と反応させて、中間化合物5を得る;
(e)アルデヒド基-含有中間化合物5を出発物質として、アミノ基-又はイミノ基-含有のHR3と縮合させ、得られた生成物を還元して、標的化合物Iを得る。
R1、R2、R3及びXは、それぞれ第1の態様に記載されるように定義される。
本発明の化合物は、PD-1/PD-L1相互作用に関して高阻害活性を有し、且つ相対的に良好な溶解度を有する。当該化合物は、PD-L1タンパク質と結合する強い能力を有する。これらの化合物はまた、PD-L1によるIFN-γの阻害を軽減する能力も有する。in vivoの薬力学的研究により、当該化合物は、腫瘍容積及び腫瘍重量の両方において皮下腫瘍の成長を著しく阻害し得ることが示されている。マウスの血液中及び脾臓中のリンパ球数は、明らかに増加し得る。
本発明は、以下の実施例により更に説明されるが;しかしながら、本発明は、本明細書中以下に示される説明的な実施例により制限されることはない。
(S)-N-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(カルバモイルメトキシ)ベンジル)セリン
50mlフラスコに、2-ブロモ-3-ヨードトルエン(350mg)及びジオキサン/水を撹拌しながら入れた。この溶液に、アルゴンを10分間吹き込み、溶存酸素を除去した。次に、フェニルボロン酸(172.65mg)、炭酸セシウム(961.2mg)、及びトリフェニルホスフィンパラジウム(40.91mg)を順次加えた。この混合物を、80~100℃においてアルゴン保護下で12時間撹拌した。反応を停止した。室温まで冷却した後、この混合物を、珪藻土を用いて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、水及び酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を濾過し、真空中で蒸発乾固した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)により精製し、無色油状物(221mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 7.49 - 7.29 (m, 7H, Ar-H), 7.14 (d, 1H, Ar-H), 2.42 (s, 3H, Ar-CH3).
(2)2-ブロモ-3-(ブロモメチル)-1,1’-ビフェニル:
2-ブロモ-3-フェニルトルエン(234mg)を秤量し、100mlフラスコ中で20mlのCCl4に溶解した。この溶液に、撹拌しながらNBS(178mg)を添加した。この混合物を、80℃まで加温し還流した。次に、過酸化ベンゾイル(4mg)を添加し、2時間後に過酸化ベンゾイル(4mg)を再度添加し、反応を更に2時間継続した。反応を停止した。室温まで冷却した後、この混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を濾過し、真空中で蒸発乾固し、黄色油状物(192mg)を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。
2,4-ジヒドロキシ-5-クロロベンズアルデヒド(73.94mg)を秤量し、50mlフラスコ中で6mlの無水アセトニトリルに溶解し、次に炭酸水素ナトリウム(98.88mg)を添加した。室温で40分間撹拌した後、2-ブロモ-3-フェニルベンジルブロミド(192mg、8mlのDMFに溶解)を、定圧滴下漏斗を介して反応混合物にゆっくりと滴下添加し、反応が完了するまで加熱還流した。室温まで冷却した後、この混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に濾過し、真空中で蒸発乾固した。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(152mg)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H, -OH), 10.09 (s, 1H, -CHO), 7.74 (s, 1H, -ArH), 7.66 (d, 1H, -ArH), 7.57 (t, 1H, -ArH), 7.51 (m, 2H, -ArH), 7.46 (d, 1H, -ArH), 7.42 (d, 3H, -ArH), 6.85 (s, 1H, -ArH), 5.37 (s, 2H, -CH2-).
(4)4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(カルバモイルメトキシ)ベンズアルデヒド:
4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(100mg)を、50mlフラスコ中で6mlのDMFに溶解し、次に炭酸セシウム(127.53mg)を添加した。室温で15分間撹拌した後、DMF(4ml)中の2-ブロモアセトアミド(68.25mg)の溶液を滴下添加した。この混合物を80℃で2時間撹拌した後、反応を停止した。室温まで冷却した後、この混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に濾過し、真空中で蒸発乾固した。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体(60mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-6d) δ 10.28 (s, 1H, -CHO), 7.74 (s, 1H, -ArH), 7.72 - 7.63 (m, 2H, -ArH), 7.58 - 7.36 (m, 8H, -ArH, -CONH2), 7.11 (s, 1H, -ArH), 5.44 (s, 2H, -CH2-), 4.75 (s, 2H, -CH2-). MS (FAB): 476 (M+1).
(5)(S)-N-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(カルバモイルメトキシ)ベンジル)セリン:
4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(カルバモイルメトキシ)ベンズアルデヒド(80mg)を5mlのDMFに溶解し、次にセリンのエチルエステル(49mg)及び氷酢酸(57mg)を添加した。室温で20分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(25mg)を添加し、この混合物を25℃で14時間撹拌した。反応を停止した。この混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に濾過し、真空中で蒸発乾固した。残渣をエタノールに溶解し、反応が完了するまで加熱還流した。この混合物を真空中で蒸発乾固した。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル(S)-N-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(カルバモイルメトキシ)ベンジル)セリネート(70mg)を淡黄色油状物として得た。次に生成物をメタノール/H2O(4ml/1ml)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(20mg)を添加した。室温で2時間撹拌した後、数滴の酢酸を氷浴中の混合物に添加し、pHを酸性に調節した。この混合物を真空中で蒸発させて、(S)-N-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(カルバモイルメトキシ)ベンジル)セリン(45mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (s, 1H, -ArH), 7.62 (d, J = 6.7 Hz, 1H, -ArH), 7.56 - 7.35 (m, 9H, -ArH, -CONH2), 7.00 (s, 1H, -ArH), 5.32 (s, 2H, -CH2-), 4.60 (m, 2H, -CH2-), 4.03 (m, 2H, -CH2-), 3.78 - 3.56 (m, 3H, -CH2-, -CH-). MS (FAB): 565(M+1).
N-アセチルアミノエチル-4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-メトキシベンジルアミンヒドロクロリド
4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(100mg、0.24mmol)を秤量し、5mlの無水THFに溶解し、次に炭酸セシウム(93.4mg、0.29mmol)を添加した。この混合物を、氷浴中で、アルゴン保護下で15分間撹拌した後、ヨードメタン(110ul、1.8mmol)を添加した。反応を室温に移行し、3時間継続し、酢酸エチル及び水で3回抽出した。有機相を合わせて、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体(78.2mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H, -CHO), 7.66 (s, 1H, -ArH), 7.51 (s, 1H, -ArH), 7.44 (q, 3H, -ArH), 7.39 (s, 1H, -ArH), 7.36 (s, 2H, -ArH), 7.34 (s, 1H, -ArH), 7.06 (s, 1H, -ArH), 5.44 (s, 2H, -CH2-), 3.97 (s, 3H, -OCH3).
(2)N-アセチルアミノエチル-4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-メトキシベンジルアミンヒドロクロリド:
4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-メトキシベンズアルデヒド(50mg、0.116mmol)を5mlのDMFに溶解し、次にN-(2-アミノエチル)アセトアミド(35.54mg、0.348mmol)を添加し、氷酢酸(42.11mg、0.696mmol)を滴下添加した。室温で20分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(18mg、0.29mmol)を添加し、この混合物を25℃で14時間撹拌した。反応を停止した。この混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に濾過し、真空中で蒸発乾固した。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、粘稠性生成物を得た。10mlの飽和HClメタノール溶液を添加し、室温で終夜撹拌した。この混合物を真空中で蒸発乾固し、ジエチルエーテルで洗浄し、淡黄色固体粉末(28mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H, HCl), 9.04 (s, 1H, -NH-), 8.33 (s, 1H, -CONH-), 7.61 (m,, 2H, -ArH), 7.48 (s, 1H, -ArH), 7.42 (m, 2H, -ArH), 7.37 (m, 1H, -ArH), 7.33 (m, 3H, -ArH), 6.95 (s, 1H, -ArH), 5.32 (s, 2H, -CH2-), 3.98 (s, 2H, -CH2-), 3.85 (s, 3H, -OCH3), 3.16 (m, 2H, -CH2-), 2.86 (m, 2H, -CH2-), 1.78 (s, 3H, -COCH3). MS (FAB): 517(M).
N-アセチルアミノエチル-4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-アリルオキシベンジルアミン
N-アセチルアミノエチル-4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(プロパ-2-イニルオキシ)ベンジルアミン
N-アセチルアミノエチル-4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンジルアミン
N-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(N,N-ジメチルカルバモイルメトキシ)ベンジル)セリン
N-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(3-メチルブタ-2-エニルオキシ)ベンジル)セリン
N-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)スレオニン
2-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド
N-アセチルアミノエチル-4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンジルアミン
N-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)シトルリン
N-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(N-メトキシ-N-メチルカルバモイルメトキシ)ベンジル)セリン
N-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(2-モルホリノ-2-オキソエトキシ)ベンジル)セリン
(S)-N-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)セリン
(S)-N-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(N-ヒドロキシカルバモイルメトキシ)ベンジル)ピペコリン酸
(S,S)-N-(4-(2-ブロモ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(カルバモイルメトキシ)ベンジル)-4-ヒドロキシプロリン
手順は、フェニルボロン酸の代わりに2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを使用し、トリフェニルホスフィンパラジウムの代わりに[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を使用し、炭酸セシウムの代わりに炭酸カリウムを使用したことを除いて実施例1と同じであり、2-ブロモ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)トルエンを淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 7.21 (d, 2H, -ArH), 7.11 (m, 1H, -ArH), 6.90 (d, 2H, -ArH), 6.86 (d, 1H, -ArH), 4.30 (m, 4H, -OCH2CH2O-), 2.48 (s, 3H, -CH3).
(2)(S,S)-N-(4-(2-ブロモ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(カルバモイルメトキシ)ベンジル)-4-ヒドロキシプロリン:
手順は、2-ブロモ-3-メチル-1,1’-ビフェニルの代わりに2-ブロモ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)トルエンを使用し、セリンのエチルエステルの代わりに(S,S)-エチル4-ヒドロキシプロリネートを使用したことを除いて実施例1と同じであり、(S,S)-N-(4-(2-ブロモ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(カルバモイルメトキシ)ベンジル)-4-ヒドロキシプロリンを白色固体として得た。MS (FAB): 633(M+1).
(S,S)-N-(4-(2-ブロモ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-4-ヒドロキシプロリン
手順は、フェニルボロン酸の代わりに2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを使用し、トリフェニルホスフィンパラジウムの代わりに[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を使用し、炭酸セシウムの代わりに炭酸カリウムを使用したことを除いて実施例1と同じであり、2-ブロモ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)トルエンを淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.21 (d, 2H, -ArH), 7.11 (m, 1H, -ArH), 6.90 (d, 2H, -ArH), 6.86 (d, 1H, -ArH), 4.30 (m, 4H, -OCH2CH2O-), 2.48 (s, 3H, -CH3).
(2)(S,S)-N-(4-(2-ブロモ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-4-ヒドロキシプロリン:
手順は、2-ブロモ-3-メチル-1,1’-ビフェニルの代わりに2-ブロモ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)トルエンを使用し、2-ブロモアセトアミドの代わりに(ブロモメチル)シクロプロパンを使用し、セリンのエチルエステルの代わりに(S,S)-エチル4-ヒドロキシプロリネートを使用したことを除いて実施例1と同じであり、(S,S)-N-(4-(2-ブロモ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-4-ヒドロキシプロリンを白色固体として得た。MS (FAB): 646(M+1).
薬理学的実験
1.In vitro活性評価: Cisbio PD-1/PD-L1結合アッセイキットを、in vitro酵素学的レベルの検出方法に適用した。
PD-1/PD-L1小分子阻害剤のスクリーニングの原理及び方法
1)原理:PD-1タンパク質はHISタグを伴い、PD-1リガンドPD-L1はhFcタグを伴う。Eu標識抗hFc抗体及びXL665標識抗HIS抗体を、それぞれ、上記2種の標識タンパク質に結合する。レーザー励起後、エネルギーはドナーEuからレセプターXL665へ移動し得て、XL665が蛍光を発することを可能にする。阻害剤(化合物又は抗体)を添加後、PD-1とPD-L1との結合を遮断することにより、EuとXL665との距離が遠くなり、エネルギーは移動することができず、XL665は蛍光を発しない。
IFNγの発現レベルは、Tリンパ球の増殖活性を反映し得る。抽出したヒトPBMC(末梢血単核細胞)を使用して、Tリンパ球は抗CD3/抗CD28抗体により活性化され得ることに基づいて、リガンドPD-L1を阻害Tリンパ球に添加して、PD-L1による阻害を軽減する実施例化合物の能力を調査した。
3.in vivoにおける実施例化合物の有効性
薬力学的方法は、以下の通りであった:
皮下異種移植腫瘍における方法は、以下の通りであった。培養した特定の腫瘍細胞を温浸し、遠心分離により収集し、無菌生理食塩水で2回洗浄し、次に計数した。細胞濃度を生理食塩水により5×106/mlに調節し、0.2mlの細胞懸濁液を、C57BL/6又はBablcのマウスの右腋窩に接種した。接種後、翌日、該マウスを無作為に2群に分けた。各群は6~7匹のマウスを有した。秤量後、該マウスには1日1回投与し、腫瘍の大きさをモニターした。腫瘍の大きさがある特定の大きさに達すると、該マウスを秤量し、血液をマウスの眼窩から収集し、次に該マウスを、首を切除することにより屠殺した。腫瘍組織、胸腺組織及び脾臓組織を収集し、それぞれ秤量した。最終的に腫瘍成長阻害率を算出し、その腫瘍成長阻害率を使用して、抗腫瘍効果のレベルを評価した。
高転移性黒色腫B16F10について、実施例化合物は、腫瘍の容積又は重量に関して皮下腫瘍の成長を著しく阻害し得る。
高転移性黒色腫B16F10を有する転移性肺癌モデルについて、実施例化合物は、肺転移数を著しく阻害し得る。
(3)マウス乳癌EMT6の皮下異種移植モデル
マウス乳癌EMT6の皮下異種移植モデルについて、実施例化合物は、マウス乳癌EMT6に関していくらかの阻害効果を有し、実施例化合物とCTXとの組み合わせにより、CTXの腫瘍成長阻害率は著しく増加し得る。
実施例化合物は、マウスのルイス肺癌水胸症モデルに関して著しい阻害効果を有し、水胸症発症率を低減することができる。
マウス結腸癌MC38の皮下異種移植モデルについて、実施例化合物は、マウス結腸癌MC38に関して著しい阻害効果を有し、CTXと組み合わせてこの癌に関して相乗的抗腫瘍効果を有する。
(1)実験原理
表面プラズモンは、金属の表面上の一種の電磁波であり、自由振動における光子と電子との相互作用により生じる。表面プラズモン共鳴(SPR)は、2種類の媒質の表面で起きる光学的現象であり、光子又は電子により誘起され得る。光濃密な媒質から光散乱媒質への光の全反射という現象は、光散乱媒質中にエバネッセント光を形成する。全反射したエバネッセント光が、金属表面上でプラズマ波と交わると、共鳴が起こり得て、反射光のエネルギーが減少し、反射光エネルギースペクトル上に共鳴ピークが現れる。この共鳴は、表面プラズモン共鳴と呼ばれる。表面プラズモン共鳴の入射角は、SPR角度と呼ばれる。SPRバイオセンサーは、分子の相互作用をモニタリングするための、高感度の、リアルタイムの、非標識の検出技術を提供する。該センサーはSPR角度の変化を検出し、SPRはまた金属表面の屈折率にも関連する。分析種がチップ表面に結合している時、分析種によりチップ表面の屈折率の変化が引き起こされ、これによりSPR角度の変化へと至る。これが、SPRバイオセンサーによる分子間相互作用のリアルタイム検出の基本原理である。相互作用分析において、SPR角度の変化は、リアルタイムでセンサーマップ上に記録される。
PD-L1タンパク質を、捕獲法により、NTAチップのFc4チャネル上で捕獲し、緩衝剤系はPBS-P+、pH7.4、0.01%DMSOであった。一連の濃度の化合物及びPD-L1抗体を調製し、相互作用を決定するために、チップの表面をフロースルーさせた。
実施例化合物の結合タンパク質はPD-L1であることを予め決定した。更なるBiacore実験により、実施例化合物が、PD-L1と結合する強い能力を有することが確認された。
Claims (22)
- 式(I):
[式中:
R1は、
から選択され;
R2は、非置換又は置換されたC1~C8脂肪族アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、置換されている場合は、置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ(CH3CONH-)、メタンスルホニル(-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、カルバモイル(-CONH2)、及びヒドロキシカルバモイル(-CONHOH)から選択され;
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
から選択される置換基(複数可)で一置換-、二置換-、三置換-、又は四-置換されており;
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、メトキシから選択される]
のフェニレート誘導体、又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体。 - 式(IA);
[式中:
R2は、非置換又は置換されたC1~C8脂肪族アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、置換されている場合は、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニル(SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、カルバモイル(-CONH2)、及びヒドロキシカルバモイル(-CONHOH)から選択され;
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
から選択される置換基(複数可)で一置換、二置換、三置換、又は四置換されており;
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
によって表される、請求項1に記載のフェニレート誘導体、又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体。 - 式(IA-1);
[式中:
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
から選択される置換基(複数可)で一置換、二置換、三置換、又は四置換されており;
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
によって表される、請求項2に記載のフェニレート誘導体、又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体。 - 式(IA-2):
[式中:
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
から選択される置換基(複数可)で一置換、二置換、三置換、又は四置換されており;
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
によって表される、請求項2に記載のフェニレート誘導体、又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体。 - 式(IA-3):
[式中:
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
から選択される置換基(複数可)で一置換-、二置換-、三置換-、又は四-置換されており;
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
のフェニレート誘導体、又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体。 - 式(IA-4):
[式中:
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
から選択される置換基(複数可)で一置換-、二置換-、三置換-、又は四-置換されており;
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
のフェニレート誘導体、又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体。 - 式(IA-5):
[式中:
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
から選択される置換基(複数可)で一置換-、二置換-、三置換-、又は四-置換されており;
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
のフェニレート誘導体、又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体。 - 式(IB);
[式中:
R2は、非置換又は置換されたC1~C8脂肪族アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、置換されている場合は、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニル(SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、ヒドロキシカルバモイル(-CONHOH)から選択され;
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
から選択される置換基(複数可)で一置換-、二置換-、三置換-、又は四-置換されており;
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
によって表される、請求項1に記載のフェニレート誘導体、又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体。 - 式(IB-1):
[式中:
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
から選択される置換基(複数可)で一置換-、二置換-、三置換-、又は四-置換されており;
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
によって表される、請求項1に記載のフェニレート誘導体、又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体。 - 式(IB-2):
[式中:
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
から選択される置換基(複数可)で一置換-、二置換-、三置換-、又は四-置換されており;
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
によって表される、請求項8に記載のフェニレート誘導体、又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体。 - 式(IB-3):
[式中:
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
から選択される置換基(複数可)で一置換-、二置換-、三置換-、又は四-置換されており;
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
のフェニレート誘導体、又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体。 - 式(IB-4):
[式中:
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
から選択される置換基(複数可)で一置換-、二置換-、三置換-、又は四-置換されており;
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
のフェニレート誘導体、又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体。 - 式(IB-5):
[式中:
R3は、置換されたC1~C8飽和アルキルアミノ、置換されたC2~C6不飽和アルキルアミノ、置換されたN-含有C2~C6ヘテロサイクル-1-イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、C1~C5アルキル、C1~C5アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド(-NH(C=O)NH2)、グアニジノ(-NH(C=NH)NH2)、ウレイドアミノ(-NH-NH(C=O)NH2)、グアニジノアミノ(-NH-NH(C=NH)NH2)、スルホニルアミノ(-NHSO3H)、スルファモイル(-SO2NH2)、メタンスルホニルアミノ(-NH-SO2CH3)、ヒドロキシホルミル(-COOH)、C1~C8アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
から選択される置換基(複数可)で一置換-、二置換-、三置換-、又は四-置換されており;
Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1~C4アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される]
のフェニレート誘導体、又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体。 - 化合物が、
(S)-N-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(カルバモイルメトキシ)ベンジル)セリン
N-アセチルアミノエチル-4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-メトキシベンジルアミンヒドロクロリド
N-アセチルアミノエチル-4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-アリルオキシベンジルアミン
N-アセチルアミノエチル-4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(プロパ-2-イニルオキシ)ベンジルアミン
N-アセチルアミノエチル-4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンジルアミン
N-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(N,N-ジメチルカルバモイルメトキシ)ベンジル)セリン
N-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(3-メチルブタ-2-エニルオキシ)ベンジル)セリン
N-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)スレオニン
2-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド
N-アセチルアミノエチル-4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンジルアミン
N-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)シトルリン
N-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(N-メトキシ-N-メチルカルバモイルメトキシ)ベンジル)セリン
N-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(2-モルホリノ-2-オキソエトキシ)ベンジル)セリン
(S)-N-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)セリン
(S)-N-(4-(2-ブロモ-3-フェニルベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(N-ヒドロキシカルバモイルメトキシ)ベンジル)ピペコリン酸
(S,S)-N-(4-(2-ブロモ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(カルバモイルメトキシ)ベンジル)-4-ヒドロキシプロリン
(S,S)-N-(4-(2-ブロモ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-5-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-4-ヒドロキシプロリン
から選択される、フェニレート誘導体、又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体。 - 前記医薬的に許容される塩が、無機酸で形成される塩、有機酸で形成される塩、アルカリ金属イオンの塩、アルカリ土類金属イオンの塩、又は生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基で形成される塩及びアンモニウム塩を含む、請求項1に記載のフェニレート誘導体、又はその立体異性体又は医薬的に許容されるその塩。
- 前記有機酸が、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸及び乳酸から選択され;前記アルカリ金属イオンが、リチウムイオン、ナトリウムイオン及びカリウムイオンから選択され;前記アルカリ土類金属イオンが、カルシウムイオン及びマグネシウムイオンから選択され;生理学的に許容されるカチオンを提供する前記有機塩基が、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン及びトリス(2-ヒドロキシエチル)アミンから選択される、請求項16に記載のフェニレート誘導体、又はその立体異性体又は医薬的に許容されるその塩。
- 請求項1~15のいずれか1項に記載のフェニレート誘導体、又はその立体異性体、又は医薬的に許容されるその塩を調製する方法であって:
式(I)の化合物の調製について、その構造に基づき、調製方法は2ステップに分けられ:
(a)2-ヒドロキシ-4-(2-ブロモ-3-置換されたベンジルオキシ)-X-置換されたベンズアルデヒド1を出発物質として、塩基性条件下でハロゲン化物と反応させて、アルデヒド-含有中間化合物2を得る;
(b)前記アルデヒド-含有中間化合物2を出発物質として、アミノ基-又はイミノ基-含有のHR3と縮合させ、得られた生成物を還元して、標的化合物Iを得る;
ここで、R1、R2、R3及びXは、それぞれ請求項1~15のいずれか1項に定義されている、方法。 - 有効成分としての、請求項1~17のいずれか1項に記載のフェニレート誘導体、又はその立体異性体又は医薬的に許容されるその塩、及び1つ又は複数の医薬的に許容される担体又は賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- PD-1/PD-L1シグナル伝達経路に関連する疾患の予防及び/又は処置のための医薬の製造における、請求項1~17のいずれか1項に記載のフェニレート誘導体、又はその立体異性体、又は医薬的に許容されるその塩の使用。
- PD-1/PD-L1シグナル伝達経路に関連する前記疾患が、癌、感染性疾患、及び自己免疫疾患から選択される、請求項20に記載の使用。
- 前記癌が、皮膚癌、肺癌、泌尿器腫瘍、血液腫瘍、乳癌、神経膠腫、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、リンパ腫、神経系腫瘍、脳腫瘍、頭頚部癌から選択され;前記感染性疾患が、細菌感染症及びウイルス感染症から選択され;前記自己免疫疾患が、臓器特異的自己免疫疾患、全身性自己免疫疾患から選択され、前記臓器特異的自己免疫疾患として、慢性リンパ球性甲状腺炎、甲状腺機能亢進症、インスリン依存性糖尿病、重症筋無力症、潰瘍性大腸炎、慢性萎縮性胃炎に伴う悪性貧血、肺出血性腎炎症候群、原発性胆汁性肝硬変、多発性脳脊髄硬化症、及び急性特発性多発神経炎が挙げられ、前記全身性自己免疫疾患として、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎、強皮症、天疱瘡、皮膚筋炎、混合性結合組織病、及び自己免疫性溶血性貧血が挙げられる、請求項21に記載の使用。
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