RU2733286C2 - ДИМЕРЫ SCFV-FC, КОТОРЫЕ СВЯЗЫВАЮТСЯ С ТРАНСФОРМИРУЮЩИМ ФАКТОРОМ РОСТА β1 С ВЫСОКОЙ АФФИННОСТЬЮ, АВИДНОСТЬЮ И СПЕЦИФИЧНОСТЬЮ - Google Patents
ДИМЕРЫ SCFV-FC, КОТОРЫЕ СВЯЗЫВАЮТСЯ С ТРАНСФОРМИРУЮЩИМ ФАКТОРОМ РОСТА β1 С ВЫСОКОЙ АФФИННОСТЬЮ, АВИДНОСТЬЮ И СПЕЦИФИЧНОСТЬЮ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2733286C2 RU2733286C2 RU2017134042A RU2017134042A RU2733286C2 RU 2733286 C2 RU2733286 C2 RU 2733286C2 RU 2017134042 A RU2017134042 A RU 2017134042A RU 2017134042 A RU2017134042 A RU 2017134042A RU 2733286 C2 RU2733286 C2 RU 2733286C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ser
- gly
- seq
- leu
- thr
- Prior art date
Links
- 239000000539 dimer Substances 0.000 title claims abstract description 113
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 title description 5
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 title description 5
- 229940099456 transforming growth factor beta 1 Drugs 0.000 title description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 84
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims abstract 15
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 58
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 30
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 29
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 29
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 25
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 22
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 22
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 15
- 101500025614 Homo sapiens Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 claims description 13
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 6
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 claims description 6
- 101500025624 Homo sapiens Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 claims description 6
- 101500026551 Homo sapiens Transforming growth factor beta-3 Proteins 0.000 claims description 6
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 claims description 6
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000024134 Diffuse cutaneous systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000024883 bone remodeling disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 55
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 abstract 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 abstract 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 57
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 56
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 36
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 34
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 27
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 24
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 24
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 22
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 18
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 17
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 17
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 17
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 17
- 239000000306 component Substances 0.000 description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 17
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 16
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 14
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 10
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 9
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 9
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 9
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 8
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 8
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- JIPVNVNKXJLFJF-BJDJZHNGSA-N Ser-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N JIPVNVNKXJLFJF-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 8
- JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N Tyr-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 8
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 8
- OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 8
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 8
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 8
- 229950005555 metelimumab Drugs 0.000 description 8
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 8
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 7
- JAMAWBXXKFGFGX-KZVJFYERSA-N Ala-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JAMAWBXXKFGFGX-KZVJFYERSA-N 0.000 description 7
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 7
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 7
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 7
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 7
- CUYLIWAAAYJKJH-RYUDHWBXSA-N Gly-Glu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CUYLIWAAAYJKJH-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 7
- RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 7
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 7
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 7
- KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N Gly-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 7
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 7
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 7
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 7
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 7
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 7
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 7
- OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 7
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 7
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 7
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 7
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 7
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 7
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 7
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 7
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 7
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 7
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- DXHINQUXBZNUCF-MELADBBJSA-N Asn-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O DXHINQUXBZNUCF-MELADBBJSA-N 0.000 description 6
- IWLZBRTUIVXZJD-OLHMAJIHSA-N Asp-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IWLZBRTUIVXZJD-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 6
- WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 6
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 6
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 6
- KFVUBLZRFSVDGO-BYULHYEWSA-N Ile-Gly-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O KFVUBLZRFSVDGO-BYULHYEWSA-N 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 6
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 6
- KTFZQPLSPLWLKN-KKUMJFAQSA-N Pro-Gln-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KTFZQPLSPLWLKN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 6
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 6
- XWCYBVBLJRWOFR-WDSKDSINSA-N Ser-Gln-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O XWCYBVBLJRWOFR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 6
- PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N Thr-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 6
- YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- QAYSODICXVZUIA-WLTAIBSBSA-N Tyr-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QAYSODICXVZUIA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 6
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 6
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 6
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 6
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 4
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 4
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 4
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 4
- MNMYOSZWCKYEDI-JRQIVUDYSA-N Tyr-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MNMYOSZWCKYEDI-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 4
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 108010044804 gamma-glutamyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 4
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 4
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- JARGNLJYKBUKSJ-KGZKBUQUSA-N (2r)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.OC(=O)[C@H](N)CCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCC(O)=O JARGNLJYKBUKSJ-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 3
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 3
- AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N Asp-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- IWAXHBCACVWNHT-BQBZGAKWSA-N Gly-Asp-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IWAXHBCACVWNHT-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 3
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- HPCFRQWLTRDGHT-AJNGGQMLSA-N Ile-Leu-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HPCFRQWLTRDGHT-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 3
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 3
- JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N Leu-Gly-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 3
- ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N Leu-Thr-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N 0.000 description 3
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKWJQWJPZMUWEG-LFSVMHDDSA-N Phe-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BKWJQWJPZMUWEG-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 3
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 3
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 3
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 3
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 3
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 3
- -1 fibronectin-α Proteins 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 3
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- IGXNPQWXIRIGBF-KEOOTSPTSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 IGXNPQWXIRIGBF-KEOOTSPTSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQVFQXXBNHHPLX-ZKWXMUAHSA-N Ala-Ala-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O WQVFQXXBNHHPLX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 2
- 208000001708 Dupuytren contracture Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 2
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 2
- GNMQDOGFWYWPNM-LAEOZQHASA-N Gln-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(O)=O GNMQDOGFWYWPNM-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- FUTAPPOITCCWTH-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FUTAPPOITCCWTH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 2
- LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- REPBGZHJKYWFMJ-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N REPBGZHJKYWFMJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 108020005067 RNA Splice Sites Proteins 0.000 description 2
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- AQAMPXBRJJWPNI-JHEQGTHGSA-N Thr-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AQAMPXBRJJWPNI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- HOVLHEKTGVIKAP-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HOVLHEKTGVIKAP-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000019736 interleukin-11 production Effects 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 2
- COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 1
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007075 ADULT syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- BGNLUHXLSAQYRQ-FXQIFTODSA-N Ala-Glu-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BGNLUHXLSAQYRQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 108010076441 Ala-His-His Proteins 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- DYJJJCHDHLEFDW-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DYJJJCHDHLEFDW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N Ala-Ser-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000002267 Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis Diseases 0.000 description 1
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N Arg-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RFLVTVBAESPKKR-ZLUOBGJFSA-N Asn-Cys-Cys Chemical compound N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O RFLVTVBAESPKKR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KSGAFDTYQPKUAP-GMOBBJLQSA-N Asn-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KSGAFDTYQPKUAP-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- BSBNNPICFPXDNH-SRVKXCTJSA-N Asn-Phe-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N BSBNNPICFPXDNH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N Asn-Ser-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- YNQMEIJEWSHOEO-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O YNQMEIJEWSHOEO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- ODNWIBOCFGMRTP-SRVKXCTJSA-N Asp-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CN=CN1 ODNWIBOCFGMRTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- LIJXJYGRSRWLCJ-IHRRRGAJSA-N Asp-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LIJXJYGRSRWLCJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HJZLUGQGJWXJCJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HJZLUGQGJWXJCJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XXAMCEGRCZQGEM-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XXAMCEGRCZQGEM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- QOCFFCUFZGDHTP-NUMRIWBASA-N Asp-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOCFFCUFZGDHTP-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- PDIYGFYAMZZFCW-JIOCBJNQSA-N Asp-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O PDIYGFYAMZZFCW-JIOCBJNQSA-N 0.000 description 1
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HNNGTYHNYDOSKV-FXQIFTODSA-N Cys-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)N HNNGTYHNYDOSKV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- HKALUUKHYNEDRS-GUBZILKMSA-N Cys-Leu-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HKALUUKHYNEDRS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VDUPGIDTWNQAJD-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O VDUPGIDTWNQAJD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 208000007522 Fused Kidney Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108700007698 Genetic Terminator Regions Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N Gln-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N Glu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- YGLCLCMAYUYZSG-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 YGLCLCMAYUYZSG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SYWCGQOIIARSIX-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SYWCGQOIIARSIX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HGJREIGJLUQBTJ-SZMVWBNQSA-N Glu-Trp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HGJREIGJLUQBTJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KFMBRBPXHVMDFN-UWVGGRQHSA-N Gly-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCNC(N)=N KFMBRBPXHVMDFN-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PDAWDNVHMUKWJR-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-His Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 PDAWDNVHMUKWJR-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N Gly-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JYPCXBJRLBHWME-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Arg Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YXTFLTJYLIAZQG-FJXKBIBVSA-N Gly-Thr-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YXTFLTJYLIAZQG-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- LKJCZEPXHOIAIW-HOTGVXAUSA-N Gly-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)CN LKJCZEPXHOIAIW-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- IROABALAWGJQGM-OALUTQOASA-N Gly-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)CN IROABALAWGJQGM-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OBTMRGFRLJBSFI-GARJFASQSA-N His-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O OBTMRGFRLJBSFI-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YADRBUZBKHHDAO-XPUUQOCRSA-N His-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YADRBUZBKHHDAO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- STOOMQFEJUVAKR-KKUMJFAQSA-N His-His-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 STOOMQFEJUVAKR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N Ile-Asn-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- YKLOMBNBQUTJDT-HVTMNAMFSA-N Ile-His-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N YKLOMBNBQUTJDT-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 1
- PARSHQDZROHERM-NHCYSSNCSA-N Ile-Lys-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)O)N PARSHQDZROHERM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000401 Latency-associated peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001155 Latency-associated peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N Leu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- ZYLJULGXQDNXDK-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZYLJULGXQDNXDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ARNIBBOXIAWUOP-MGHWNKPDSA-N Leu-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ARNIBBOXIAWUOP-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SWWCDAGDQHTKIE-RHYQMDGZSA-N Lys-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SWWCDAGDQHTKIE-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- LCMWVZLBCUVDAZ-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Glu Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC([O-])=O LCMWVZLBCUVDAZ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- WVJNGSFKBKOKRV-AJNGGQMLSA-N Lys-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WVJNGSFKBKOKRV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N Lys-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100025297 Mannose-P-dolichol utilization defect 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 101710089919 Mannose-P-dolichol utilization defect 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 208000001826 Marfan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087066 N2-tryptophyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004362 Penile Induration Diseases 0.000 description 1
- 208000020758 Peyronie disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N Phe-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- XQLBWXHVZVBNJM-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XQLBWXHVZVBNJM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- AUQGUYPHJSMAKI-CYDGBPFRSA-N Pro-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AUQGUYPHJSMAKI-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ABSSTGUCBCDKMU-UWVGGRQHSA-N Pro-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ABSSTGUCBCDKMU-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BXHRXLMCYSZSIY-STECZYCISA-N Pro-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O BXHRXLMCYSZSIY-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 108010003201 RGH 0205 Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010068033 Renal fusion anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- RFBKULCUBJAQFT-BIIVOSGPSA-N Ser-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O RFBKULCUBJAQFT-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N Ser-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N Ser-Gly-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N Ser-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N Ser-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N Ser-Tyr-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N Ser-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 1
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- ODSAPYVQSLDRSR-LKXGYXEUSA-N Thr-Cys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ODSAPYVQSLDRSR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N Thr-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N Thr-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- ZTPXSEUVYNNZRB-CDMKHQONSA-N Thr-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ZTPXSEUVYNNZRB-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 1
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 1
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- VTHNLRXALGUDBS-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N VTHNLRXALGUDBS-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- BOBZBMOTRORUPT-XIRDDKMYSA-N Trp-Ser-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BOBZBMOTRORUPT-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- MBFJIHUHHCJBSN-AVGNSLFASA-N Tyr-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MBFJIHUHHCJBSN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KEANSLVUGJADPN-LKTVYLICSA-N Tyr-His-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N KEANSLVUGJADPN-LKTVYLICSA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N Tyr-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- UUJHRSTVQCFDPA-UFYCRDLUSA-N Tyr-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 UUJHRSTVQCFDPA-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N Val-Arg-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N Val-Arg-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N Val-Gln-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N Val-Gln-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N Val-Glu-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000012346 Venoocclusive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108010079292 betaglycan Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 108010009297 diglycyl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000005274 electronic transitions Effects 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008556 epithelial cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-prolyl-L-arginine Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010025801 glycyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000002684 laminectomy Methods 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000000173 nephrocalcinosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002674 obstructive nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010038534 renal tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220080600 rs797046116 Human genes 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000013605 shuttle vector Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000007460 surgical drainage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/35—Valency
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/53—Hinge
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/626—Diabody or triabody
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/64—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a combination of variable region and constant region components
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/72—Increased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/20—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand
- C07K2319/23—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand containing a GST-tag
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
- C07K2319/73—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing coiled-coiled motif (leucine zippers)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии. Предложен выделенный связывающий белок, который избирательно связывается с TGFβ1. Указанный связывающий белок является димером scFv-Fc. Также предложено применение указанного связывающего белка в составе фармацевтической композиции для лечения заболеваний человека, таких как фиброзное заболевание, рак, диффузный кожный системный склероз, заболевание, характеризующееся нарушением ремоделирования костной ткани, или заболевание почек. Изобретение обеспечивает избирательное связывание и нейтрализацию активности TGFβ1 с высокой аффинностью и авидностью. Димеры scFv-Fc являются кандидатами для терапевтических путей применения ввиду комбинации их меньшего размера, высокой избирательности, активности в отношении TGFβ1 и длительного периода полувыведения in vivo. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл., 6 пр.
Description
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка на патент заявляет преимущество предварительной заявки на патент США № 62/128133, поданной 4 марта 2015 г., которая включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область техники
Антигенсвязывающий димер, имеющий два полипептидных мономера, каждый из которых содержит молекулу одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv), шарнирную область и Fc-молекулу, который характеризуется высокой аффинностью и авидностью в отношении трансформирующего фактора роста β1 (TGFβ1), но не TGFβ2 или TGFβ3. Предлагаются композиции, содержащие антигенсвязывающий димер, и способы их применения для лечения заболеваний, в которые вовлечена активность TGFβ1.
Предпосылки изобретения
Многие тяжелые заболевания связаны с нарушениями функционирования TGFβ-индуцированного сигнального пути. Например, считается, что повышенный уровень TGFβ в тканях является фактором развития идиопатического легочного фиброза и миокардиального фиброза. Кроме того, высокие локальные уровни TGFβ в тканях могут способствовать поддержанию жизнедеятельности и прогрессированию опухолей из некоторых типов раковых клеток. Таким образом, подавление передачи сигналов, опосредованной TGFβ, может снижать жизнеспособность таких опухолевых клеток.
Изоформы TGFβ представляют собой гомодимерные молекулы размером ~ 25 кДа со сходным структурным каркасом, в котором два мономера ковалентно связаны посредством дисульфидного мостика. Изоформы млекопитающих характеризуются идентичностью последовательностей, составляющей 70-82%, однако обладают неперекрывающимися видами активности в развитии сосудов и регуляции функции иммунных клеток. У людей были описаны три изоформы TGFβ: TGFβ1, TGFβ2 и TGFβ3 (номера доступа в Swiss Prot P01137, P08112 и P10600 соответственно). TGFβ1 и TGFβ3 запускают каскад передачи сигнала в клетке при связывании с внеклеточными доменами двух трансмембранных рецепторов, известных как рецепторы TGFβ I и II типа. TGFβ2 может связываться с рецепторами TGFβ I и II типа, а также с рецептором TGFβ III типа.
Антитела, которые могут связываться с человеческими TGFβ1, TGFβ2 и TGFβ3, были протестированы в отношении клинического применения. Например, Grütter и соавт. раскрыли GC1008, человеческое моноклональное антитело IgG4 (Mab; т. е. GC1008), в клинических исследованиях в отношении лечения злокачественных опухолей и фиброзных заболеваний. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 105(51): 20251-56 (2008). GC1008 представляет собой "панспецифичное" антитело, нейтрализующее TGFβ, поскольку оно может нейтрализовать все три изоформы человеческого TGFβ. Антитела, которые избирательно нейтрализуют TGFβ1, раскрыты, например, в патенте США № 6492497 и патенте США № 7151169, которые включены в данное раскрытие посредством ссылки. Метелимумаб, также известный как CAT192 (IgG4), представляет собой человеческое моноклональное антитело IgG4, которое избирательно нейтрализует TGF-β1. См., например, патент США № 6492497. Метелимумаб тестировали в отношении лечения диффузного кожного системного склероза, также известного как склеродермия, однако он продемонстрировал недостаточную эффективность.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем раскрытии предлагаются TGFβ1-связывающие димеры scFv-Fc, которые способны избирательно нейтрализовать человеческий TGFβ1. В одном варианте осуществления димеры scFv-Fc находятся в формате белков слияния scFv-Fc, состоящих из двух полипептидных мономеров, при этом каждый мономер содержит одноцепочечную Fv-область (scFv), шарнирную область и Fc-область. VH- и VL-домены димера scFv-Fc характеризуются более высокой аффинностью и авидностью в отношении TGFβ1 и более эффективно нейтрализуют TGFβ1, чем в случае применения в формате IgG1 или IgG4.
В одном варианте осуществления scFv-компонент может состоять из таких же VH- и VL-доменов, как VH- и VL-домены метелимумаба. Вариабельные домены в scFv-компоненте могут быть связаны друг с другом с помощью линкера, например, линкера типа [G4S]3. Каждый из scFv-компонентов димеров scFv-Fc может быть слит с Fc-областью с помощью шарнирной области, например, шарнирной области человеческого IgG1 или IgG4. Мономеры димера могут быть ковалентно связаны дисульфидной связью между цистеиновыми остатками в шарнирной области. В другом варианте осуществления димеры scFv-Fc могут иметь структурные различия с метелимумабом, выражающиеся прежде всего в отсутствии CH1- и CL-доменов и наличии линкера между VH- и VL-доменами. Димеры scFv-Fc преимущественно проявляют кажущуюся аффинность в отношении TGFβ1, почти на два порядка величины превышающую таковую у scFv, содержащего такие же VH- и VL-домены (CAT191(scFv), показанного под SEQ ID NO: 12), в биологическом анализе активности с использованием клеток A549. Кроме того, димеры scFv-Fc проявляют кажущуюся аффинность в отношении TGFβ1, более чем на три порядка величины превышающую таковую у антитела в формате IgG, содержащего такие же VH- и VL-домены (например, CAT192), в биологическом анализе с использованием клеток A549. Димеры scFv-Fc также проявляют желаемые стабильность и фармакокинетические свойства. Ввиду своего относительно малого размера и удлиненного периода полувыведения из сыворотки крови димеры scFv-Fc являются особенно применимыми в терапевтических путях применения.
Соответственно, настоящее изобретение направлено на выделенный связывающий белок, содержащий вариабельный домен, который способен связываться с TGFβ1, где связывающий белок характеризуется Kd для человеческого TGFβ1, по меньшей мере на приблизительно 50% более низкой, чем Kd того же самого связывающего белка для человеческого TGFβ2, согласно измерениям по методу поверхностного плазмонного резонанса.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на выделенный связывающий белок, содержащий вариабельный домен, который способен связываться с TGFβ1, где связывающий белок характеризуется Kd для человеческого TGFβ1, по меньшей мере на приблизительно 50% более низкой, чем Kd того же самого связывающего белка для человеческого TGFβ3, согласно измерениям по методу поверхностного плазмонного резонанса.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на выделенный связывающий белок, содержащий вариабельный домен, который способен связываться с TGFβ1, где связывающий белок характеризуется Kd для человеческого TGFβ1, по меньшей мере на приблизительно 50% более низкой, чем Kd того же самого связывающего белка для человеческого TGFβ2, и по меньшей мере на приблизительно 50% более низкой, чем Kd того же самого связывающего белка для человеческого TGFβ3, согласно измерениям по методу поверхностного плазмонного резонанса.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на выделенный связывающий белок, который связывается с TGFβ1, где связывающий белок содержит первую полипептидную цепь и вторую полипептидную цепь, при этом каждая из первой и второй полипептидных цепей имеет следующую формулу:
(VD1)-(линкер 1)n-(VD2)-(линкер 2)m-(шарнирная область)p-(Fc-область),
где VD1 содержит первый вариабельный домен, выбранный из группы, состоящей из VL-домена, выделенного из антитела, способного связываться с TGFβ1, и VH-домена, выделенного из антитела, способного связываться с TGFβ1, и VD2 содержит второй вариабельный домен, выбранный из группы, состоящей из VL-домена, выделенного из антитела, способного связываться с TGFβ1, и VH-домена, выделенного из антитела, способного связываться с TGFβ1; и где n равняется 0 или 1, m равняется 0 или 1, и p равняется 0 или 1.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на выделенный TGFβ1-связывающий димер scFv-Fc, который избирательно связывается с TGFβ1. Димер scFv-Fc может содержать два полипептидных мономера, каждый из которых имеет следующую формулу в направлении от N-конца к C-концу: (VH-домен)-(линкер)-(VL-домен)-(шарнирная область)-(Fc-область). В другом варианте осуществления раскрыт выделенный связывающий белок, связывающийся с TGFβ1, который содержит первую полипептидную цель и вторую полипептидную цепь. Как первая, так и вторая полипептидные цепи могут иметь следующую формулу в направлении от N-конца к C-концу: (VH-домен)-(линкер 1)n-(VL-домен)-(линкер 2)m-(шарнирная область)p-(Fc-область). P может равняться 0 или 1, n может равняться 0 или 1, и m может равняться 0 или 1. В одном аспекте первая и вторая полипептидные цепи могут быть идентичными и могут образовывать димер.
В другом варианте осуществления раскрытый TGFβ1-связывающий белок может содержать полипептидную цепь, имеющую следующую формулу в направлении от N-конца к C-концу: (VH-домен)-(линкер 1)n-(VL-домен)-(линкер 2)m-(шарнирная область)p-(Fc-область), где p может равняться 0 или 1, n может равняться 0 или 1, и m может равняться 0 или 1.
VH-домен раскрытого связывающего белка может содержать область 1, определяющую комплементарность, вариабельного домена тяжелой цепи (HCDR1), область 2, определяющую комплементарность, вариабельного домена тяжелой цепи (HCDR2) и область 3, определяющую комплементарность, вариабельного домена тяжелой цепи (HCDR3). В одном аспекте HCDR1 может иметь аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, HCDR2 может иметь аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, и HCDR3 может иметь аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26 или SEQ ID NO: 30.
Каркасные области VH-домена могут быть выбраны из последовательности вариабельного домена тяжелой цепи зародышевого типа. VH-домен может быть выбран, например, из последовательностей человеческого VH-домена, указанных под SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2, или его варианта, имеющего модификации до четырех аминокислот включительно.
VL-домен раскрытого связывающего белка может содержать область 1, определяющую комплементарность, вариабельного домена легкой цепи (LCDR1), область 2, определяющую комплементарность, вариабельного домена легкой цепи (LCDR2) и область 3, определяющую комплементарность, вариабельного домена легкой цепи (LCDR3). В одном аспекте LCDR1 может иметь аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, LCDR2 может иметь аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28, и LCDR3 может иметь аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29.
Каркасные области VL-домена могут быть выбраны из последовательности вариабельного домена лямбда- или каппа-цепи зародышевого типа. VL-домен может быть выбран, например, из последовательностей человеческого Vκ-домена, указанных под SEQ ID NO: 5 или SEQ ID NO: 6, или его варианта, имеющего модификации до четырех аминокислот включительно. В одном варианте осуществления каждый полипептид димера может содержать VH-домен, указанный под SEQ ID NO: 1, и Vκ-домен, указанный под SEQ ID NO: 5, которые представляют собой соответственно VH- и VL-домены, присутствующие в метелимумабе.
В одном варианте осуществления вариабельные домены в scFv-компоненте могут быть связаны с помощью гибкого линкера, имеющего длину приблизительно 15 аминокислот. "Приблизительно" в данном контексте означает, что длина линкера может варьироваться в пределах до плюс-минус четырех дополнительных аминокислот включительно. В целях оптимальной гибкости линкер состоит преимущественно из глициновых и сериновых остатков. Например, линкер может представлять собой линкер типа [G4S]3. Линкер может иметь аминокислотную последовательность SGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 3), аминокислотную последовательность GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 4) или их вариант, имеющий до четырех аминокислотных модификаций включительно. Для целей данного раскрытия "имеющий до x аминокислотных модификаций включительно" означает, что специалист в данной области может изменить аминокислоты в количестве до x включительно на другие аминокислоты без значительного изменения структуры и функции полипептида.
В другом варианте осуществления p равняется 1, и scFv-компонент соединен с Fc-областью с помощью шарнирной области. Шарнирная область может содержать аминокислотные последовательности, полученные из шарнирной области человеческого IgG1 или IgG4. Например, шарнирная область может содержать аминокислотную последовательность PKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP (SEQ ID NO: 7) или ее вариант, имеющий до четырех аминокислотных модификаций включительно. В одном варианте осуществления длина шарнирной области может варьироваться от 3 до 15 аминокислот. Если шарнирная область получена из человеческого IgG1, то она может содержать аминокислотную последовательность CPPCP (SEQ ID NO: 21). Кроме того, вариант шарнирной области под SEQ ID NO: 7, который также представляет собой шарнирную область человеческого IgG1, может содержать аминокислотную последовательность CPPCP (SEQ ID NO: 21).
В другом варианте осуществления m равняется 1, и линкер 2 присутствует между scFv-компонентом и шарнирной областью. В одном аспекте линкер 2 может содержать аминокислотную последовательность GGSG (SEQ ID NO: 20) или ее вариант, имеющий до 2 аминокислотных модификаций включительно.
Fc-область может содержать два или три константных домена, например, CH2-домен и CH3-домен. Fc-область можно получить, например, из человеческого IgG1, человеческого IgG4 или варианта человеческого IgG1 или IgG4, имеющего до десяти аминокислотных модификаций включительно. В одном варианте осуществления каждой полипептид димера имеет последовательность, указанную под SEQ ID NO: 9. Структура димера scFv-Fc под SEQ ID NO: 9 показана на фиг. 2. Димер scFv-Fc может связываться с TGFβ1 избирательно. Димер scFv-Fc может характеризоваться кажущейся константой диссоциации, составляющей менее 1 нМ или даже менее 0,1 нМ. Кажущуюся константу диссоциации можно измерить, например, путем применения биологического анализа с использованием A549 или по методу поверхностного плазмонного резонанса.
В другом варианте осуществления раскрыт выделенный полинуклеотид, который может содержать нуклеотидную последовательность, кодирующую димер scFv-Fc. Выделенный полинуклеотид может представлять собой кДНК, рекомбинантную ДНК или синтетическую ДНК. Клетка-хозяин может содержать выделенную нуклеиновую кислоту. Клетка-хозяин может представлять собой человеческую клетку, такую как человеческая эмбриональная клетка почки 293 (HEK293) и линии клеток, происходящие из нее, или она может представлять собой клетку яичника китайского хомячка (CHO). Способ получения димера scFv-Fc может предусматривать культивирование клетки-хозяина в условиях, подходящих для выработки димера scFv-Fc. Димер scFv-Fc можно очищать. Степень чистоты может составлять 90%, 95%, 99%, 99,5% или более.
Димер scFv-Fc по настоящему изобретению может быть элементом композиции. Композиция может представлять собой фармацевтическую композицию. Фармацевтическая композиция может содержать терапевтически эффективное количество димера scFv-Fc. Композиция может дополнительно содержать один или несколько биологически активных компонентов, наполнителей или разбавителей.
Способ лечения заболевания или состояния, непосредственно или опосредованно обусловленного активностью TGFβ1, у человека может включать введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество димера scFv-Fc. Заболевание или состояние может быть выбрано из группы, состоящей из фиброзного заболевания, рака, иммуноопосредованного заболевания, например, диффузного кожного системного склероза, заболевания, характеризующегося нарушением ремоделирования костной ткани, заболевания почек и/или их комбинаций. Димер scFv-Fc можно применять в производстве лекарственного препарата для лечения заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из фиброзного заболевания, рака, иммуноопосредованного заболевания, например, диффузного кожного системного склероза, заболевания, характеризующегося нарушением ремоделирования костной ткани, заболевания почек и/или их комбинаций. Лечение заболевания или нарушения может включать нейтрализацию TGFβ1 или ингибирование передачи сигналов, опосредованной TGFβ1. Лечение заболевания или нарушения может включать ингибирование выработки фибронектина, выработки фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), пролиферации эпителиальных клеток, пролиферации эндотелиальных клеток, пролиферации гладкомышечных клеток или подавления иммунитета, опосредованных TGFβ1. Лечение заболевания или нарушения может включать повышение активности естественных клеток-киллеров.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НЕКОТОРЫХ ПРОЕКЦИЙ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Графические материалы, представленные в данном документе, приведены с целью иллюстрации и не должны использоваться для ограничения объема настоящего изобретения.
На фиг. 1 представлены общие структуры различных форматов.
На фиг. 2 представлены результаты анализа связывания с TGFβ1 на Biacore, которые показывают утрату аффинности при превращении scFv(CAT191) в молекулу IgG4 полной длины (CAT192).
На фиг. 3 показаны результаты биологического анализа с использованием клеток A549, в котором сравниваются ингибиторные эффекты различных конструкций антител в отношении выработки IL-11, стимулируемой TGFβ1: scFv-диатело с линкером из 5 аминокислот (SEQ ID NO: 14); CAT191(scFv) (SEQ ID NO: 12); CAT191(scFv-Fc) (SEQ ID NO: 9) и CAT192(IgG4) (легкая цепь под SEQ ID NO: 10 и тяжелая цепь под SEQ ID NO: 11).
На фиг. 4 представлены результаты фармакокинетических тестов для определения периода полувыведения CAT191 (scFv-Fc) после внутривенного (IV) введения.
На фиг. 5 представлены результаты фармакокинетических тестов для определения периода полувыведения CAT191 (scFv-Fc) после внутрибрюшинного (IP) введения.
На фиг. 6 показаны результаты изучения TGFβ1-специфичного связывания CAT191(scFv-Fc), полученного из клеток CHO.
На фиг. 7 показаны результаты клеточного анализа активности CAT191(scFv-Fc), полученного из клеток CHO.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Раскрытые димеры scFv-Fc связываются с TGFβ1 и нейтрализуют его избирательно и с высокой аффинностью и авидностью. ScFv-области могут состоять из таких же VH- и VL-доменов, как и у метелимумаба. Димеры scFv-Fc преимущественно характеризуются более высокой эффективностью нейтрализации TGFβ1, чем в случае применения вариабельных доменов в других форматах. Ввиду своего относительно малого размера и удлиненного периода полувыведения из сыворотки крови димеры scFv-Fc по настоящему изобретению являются превосходными кандидатами для терапевтических путей применения.
Как используется в данном документе, "первый элемент и/или второй элемент" означает определенное раскрытие первого или второго элемента по отдельности или первого и второго элементов в комбинации. Формы существительного единственного числа включают ссылку на формы множественного числа, если контекст четко не определяет иное.
"Выделенный" полинуклеотид (или нуклеиновая кислота) или белок удален от его природной формы и/или изменен по сравнению с ней с помощью технологий генной инженерии. "Очищенные" нуклеиновая кислота или белок могут быть фактически чистыми, например, по меньшей мере на 90% чистыми, или находиться в однородной форме.
"Избирательное связывание" или "избирательно связывающийся" с человеческим TGFβ1 означает, что связывающий белок (например, димер scFv-Fc) способен связываться с человеческим TGFβ1 с более высокой аффинностью, чем при связывании с человеческим TGFβ2 или человеческим TGFβ3, например, с константой диссоциации для человеческого TGFβ1, по меньшей мере на 50% более низкой, чем его константа диссоциации для человеческого TGFβ2 или человеческого TGFβ3, согласно измерениям по методу поверхностного плазмонного резонанса.
Димеры scFv-Fc
В одном варианте осуществления вариабельные домены димера scFv-Fc по настоящему изобретению содержат области, определяющие комплементарность (CDR), из CDR, раскрытых в патенте США № 6492497 (например, SEQ ID NO: 11-19 патента США № 6492497), включенном в данный документ посредством ссылки. CDR-области перечислены ниже:
HCDR1 SYGMH SEQ ID No. 22
HCDR2 VISYDGSIKYYADSVKG SEQ ID No. 23
HCDR3 TGEYSGYDTSGVEL SEQ ID No. 24
TGEYSGYDTDPQYS SEQ ID No. 25
TGFYSGYDTPASPD SEQ ID No. 26
LCDR1 RASQGIGDDLG SEQ ID No. 27
LCDR2 GTSTLQS SEQ ID No. 28
LCDR3 LQDSNYPLT SEQ ID No. 29
Неожиданно был выявлен консенсусный связывающий мотив HCDR3, имеющий следующую последовательность:
HCDR3 TGX1YSGYDTX2X3X4X5X6 SEQ ID No. 30
При этом: X1 может представлять собой любую аминокислоту (предпочтительно E или F) или отсутствовать,
X2 может представлять собой любую аминокислоту (предпочтительно S, D или P) или отсутствовать,
X3 может представлять собой любую аминокислоту (предпочтительно G, P или A) или отсутствовать,
X4 может представлять собой любую аминокислоту (предпочтительно V, Q или S) или отсутствовать,
X5 может представлять собой любую аминокислоту (предпочтительно E, Y или P) или отсутствовать,
X6 может представлять собой любую аминокислоту (предпочтительно L, S или D) или отсутствовать.
VH-домен содержит HCDR1 под SEQ ID NO: 22, HCDR2 под SEQ ID NO: 23 и одну из HCDR3, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26 и SEQ ID NO: 30. Последовательности CDR могут быть отделены в любом месте каркасными областями в количестве от одной до четырех в следующем порядке от N-конца: FW1 - CDR1 - FW2 - CDR2 - FW3 - CDR3 - FW4. Каркасные области VH-домена могут быть выбраны из последовательности вариабельного домена тяжелой цепи зародышевого типа. В одном варианте осуществления последовательности FW-области могут быть выбраны из одной и той же последовательности человеческого вариабельного домена тяжелой цепи зародышевого типа. VL-домен содержит LCDR1 под SEQ ID NO: 7, LCDR2 под SEQ ID NO: 28 и LCDR3 под SEQ ID NO: 29. Каркасные области VL-домена могут быть выбраны из последовательности вариабельного домена лямбда- или каппа-цепи зародышевого типа, например, из одной и той же последовательности человеческого вариабельного домена лямбда- или каппа-цепи зародышевого типа. В настоящее время из уровня техники известно приблизительно 40 последовательностей вариабельных доменов тяжелых цепей зародышевого типа, а также приблизительно 40 последовательностей вариабельных доменов каппа-цепей зародышевого типа и приблизительно 30 последовательностей вариабельных доменов лямбда-цепей зародышевого типа, например, VH3, Vκ1, VH 1-69 и VH 1-e.
В другом варианте осуществления составные VH- или VL-домены можно получить путем применения последовательностей CDR, раскрытых в данном документе. Например, кристаллические структуры VH- или VL-доменов можно применять в качестве ориентира для получения составного домена с применением последовательностей CDR из одного антитела и с применением FW-областей зародышевого типа из другого антитела. Более подробную информацию можно найти в публикации заявки на патент США № 20020099179; а также в Homes and Foote, J Immunol. 1997 Mar 1;158(5):2192-201, обе из которых настоящим включены в данное раскрытие посредством ссылки.
Димеры scFv-Fc по настоящему изобретению могут состоять из таких же VH- и VL-доменов, как и у метелимумаба, имеющих последовательности, указанные под SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 5 соответственно. VH-домен может быть замещен VH-доменом, имеющим последовательности, указанные под SEQ ID NO: 2; VL-домен может быть замещен VL-доменом, имеющим последовательности, указанные под SEQ ID NO: 6. Эти VH- и VL-домены раскрыты в патенте США № 6492497 (например, SEQ ID NO: 4, 6, 8 и 10), включенном в данный документ посредством ссылки.
"Вариабельный домен" (VD) относится к гипервариабельному связывающему домену иммуноглобулина или лигандсвязывающему домену рецептора, участвующему в связывании с антигеном/лигандом, как известно специалистам в данной области. Вариабельные домены обычно называют по их расположению в иммуноглобулине или происхождению; например, вариабельные домены легкой цепи иммуноглобулина (VL), вариабельные домены тяжелой цепи иммуноглобулина (VH), вариабельные домены тяжелой цепи верблюжьего иммуноглобулина (VHH).
"Вариант" вариабельного домена содержит аминокислотные добавления, замены и/или делеции по сравнению с эталонной последовательностью. "Вариант" VH- или VL-доменов может иметь до четырех таких аминокислотных модификаций включительно. Например, один из двух доменов может содержать аминокислотную замену, в то время как другой домен является немодифицированным, или оба из доменов могут содержать аминокислотные замены. Модификации, в ходе которых добавляются или удаляются аминокислотные остатки, можно выполнить на N-конце или C-конце VH- или VL-домена. Например, можно удалить N-концевой остаток VH-домена.
Например, можно производить до четырех аминокислотных замен включительно для деиммунизации димера scFv-Fc. Деиммунизацию можно осуществлять, например, в соответствии со способом Harding et al. (2010) mAbs 2: 256-265.
Например, остатки каркасной области VH- и/или VL-доменов можно заменять для повышения стабильности димеров scFv-Fc и/или уменьшения их склонности к агрегации. Недостаточная стабильность может влиять на способность экспрессируемых димеров scFv-Fc к правильному сворачиванию при рекомбинантной экспрессии, приводя к тому, что часть экспрессируемых антител является нефункциональной. Антитела с низкой стабильностью также могут быть предрасположены к образованию потенциально иммуногенных агрегатов или могут иметь ухудшенную авидность или сохраняемость. В частности, полипептиды scFv могут демонстрировать проблемы со стабильностью, растворимостью, экспрессией, агрегацией, продуктами распада и возможностью производства в целом в системах экспрессии как у бактерий, так и у млекопитающих. Аминокислотные замены в каркасной области, которые, как предполагается, повышают стабильность и/или снижают склонность к агрегации VH- и/или VL-домена, например, в полипептиде scFv, раскрыты, например, в WO 2007/109254. Замены в соответствующих остатках в VH- и VL-доменах по настоящему изобретению, как предполагается, аналогичным образом повышают стабильность димеров scFv-Fc и/или снижают их склонность к агрегации.
Замены, которые могут быть допустимыми, как предполагается, включают в себя те замены, в ходе которых аминокислота из SEQ ID NO: 1, 2, 5 или 6 будет замещена соответствующей аминокислотой, которая встречается в другой последовательности человеческого VH- или VL-домена зародышевого типа. Замена аминокислоты каркасной области на аминокислоту, встречающуюся в любой из этих последовательностей зародышевого типа, может быть допустимой. Например, остаток VH-домена под SEQ ID NO: 1 можно заменить аминокислотой, присутствующей в соответствующем положении в любой последовательности VH зародышевого типа, например, последовательности зародышевого типа из DP-10 (VH 1-69) или DP-88 (VH 1-e). Соответствующие положения в этом случае определяются путем выравнивания последовательностей между различными последовательностями зародышевого типа с помощью методик выравнивания, хорошо известных из уровня техники, например, ClustalW.
Дополнительные замены, которые, как предполагается, являются допустимыми, представляют собой замены, производимые в отношении аминокислоты, большая часть боковой цепи которой подвергается воздействию растворителя, что определяется в анализе трех сокристаллических структур. Площадь поверхности остатка, доступную для растворителя, можно оценить с использованием методик, хорошо известных из уровня техники. Кроме того, предполагается, что замены аминокислот, погруженных вглубь вариабельных доменов, будут более допустимыми, если боковая цепь аминокислоты не создает стерического несоответствия с прилегающими остатками. По этой причине аминокислоты, погруженные вглубь, как правило, заменяют аминокислотами с боковыми цепями аналогичного или меньшего размера. Например, замена погруженного вглубь остатка Ile на Leu, Val, Ala или Gly, как предполагается, является допустимой. Возможное стерическое несоответствие, создаваемое заменой, можно предсказать путем анализа трех сокристаллических структур. Дополнительные замены, которые, как предполагается, являются допустимыми, представляют собой замены, при которых сохраняются существующие электростатические взаимодействия в вариабельных доменах, например, диполь-дипольные взаимодействия, взаимодействия индуцированных диполей, водородные связи или ионные связи.
Дополнительные аминокислотные замены вариабельных доменов включают в себя замены, которые, как предполагается, придают новые полезные свойства антителам или их антигенсвязывающим фрагментам. Например, предполагаемые сайты N-гликозилирования в VH- и/или VL-доменах можно удалить для предупреждения или снижения образования N-гликоформ. Аминоконцевой остаток можно заменить остатком Gln для того, чтобы вызвать пироглутамилирование, которое может уменьшить число вариантов, отличающихся зарядом. Аминокислотные замены можно применять для снижения изоэлектрической точки, в результате чего может уменьшаться, например, скорость выведения полипептидных антител IgG.
Поверхностные остатки вариабельных доменов можно заменять, например, остатками Cys или Lys, которые затем можно ковалентно модифицировать и соединить с молекулами, придающими полезные характеристики антителам или их антигенсвязывающим фрагментам, например, выявляемой меткой, токсином, нацеливающим фрагментом или белком. Например, остаток Cys можно соединить с цитотоксическим лекарственным средством с образованием конъюгата с лекарственным средством. Остатки Cys также можно соединить с молекулами, которые увеличивают период полувыведения из сыворотки крови, например, полиэтиленгликолем (PEG) или сывороточным альбумином. Такие аминокислотные модификации рассматриваются, например, в Beck et al. (2010) Nature 10: 345-52.
Выявляемые метки включают в себя радиоактивные метки, такие как 131I или 99Tc, которые можно присоединить к антителам или их антигенсвязывающим фрагментам с помощью способов, известных из уровня техники. Метки также включают в себя ферментные метки, такие как пероксидаза хрена. Метки дополнительно включают в себя химические фрагменты, такие как биотин, которые можно выявить посредством связывания со специфическим когнатным выявляемым фрагментом, например, меченым авидином. Можно присоединить другие фрагменты, которые облегчают очистку. Например, антитела или их антигенсвязывающие фрагменты можно метить His с помощью хорошо известных способов рекомбинантной модификации и экспрессии.
VH- и VL-домены димеров scFv-Fc связаны друг с другом с помощью линкера, называемого в данном документе линкером 1. Линкеры, подходящие для получения scFv-фрагмента, хорошо известны из уровня техники. См., например, Bird et al. (1988) Science, 242: 423-426; Huston et al. (1988) Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 85: 5879-5883. Это можно выполнить, например, путем внутрирамочного слияния кодирующих нуклеиновых кислот и экспрессии белка слияния в подходящей клетке-хозяине. Подходящие линкеры включают в себя линкеры типа [G4S]3. Линкеры типа [G4S]3 состоят из повторяющихся звеньев из глициновых и сериновых остатков. Например, такие линкеры могут иметь последовательность SGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 3) или GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 4) или их вариант, имеющий до четырех аминокислотных модификаций включительно. Модификации могут включать в себя делеции или вставки, которые изменяют длину линкера, или аминокислотные замены, предпочтительно с Gly на Ser или наоборот. Линкеры типа [G4S]3 широко применяли для связывания вариабельных доменов в структуре scFv, поскольку данные линкеры являются гипоаллергенными и вызывают минимальные конформационные нарушения в вариабельных доменах. См., например, Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-83.
В димерах scFv-Fc между VL-доменом и шарнирной областью необязательно вставлена короткая линкерная последовательность, называемая в данном документе линкером 2. Эта линкерная последовательность повышает гибкость scFv-компонента относительно Fc-компонента. В одном варианте осуществления линкер 2 имеет последовательность GGSG (SEQ ID NO: 20). Подходящие модификации линкера GGSG включают в себя изменение его длины на одну-четыре аминокислоты или замену одной-двух аминокислот, предпочтительно с Gly на Ser или наоборот.
Шарнирная область представляет собой гибкий домен, который соединяет scFv-часть с Fc-областью. Гибкость шарнирной области в молекулах IgG и IgA способствует тому, что Fab-фрагменты принимают взаимное расположение с широким диапазоном углов между ними, что позволяет связываться с эпитопами, разделенными различными расстояниями. Подходящая шарнирная область включает в себя, например, шарнирную область человеческого IgG1, имеющую аминокислотную последовательность PKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP (SEQ ID NO: 7). Эта последовательность соответствует части верхней шарнирной области, средней шарнирной области и N-концевой части CH2-домена человеческого IgG1, как раскрыто, например, на фиг. 4B патента США № 8048421. Шарнирная область человеческого IgG1 содержит два остатка Cys, которые могут образовывать дисульфидные связи с остатками Cys шарнирной области в соответствующем мономере. Часть шарнирной области человеческого IgG1, которая образует дисульфидные связи, содержит аминокислотную последовательность CPPCP (SEQ ID NO: 21). Варианты шарнирной области человеческого IgG1 могут содержать эту последовательность.
ScFv-компонент подвергнут внутрирамочному слиянию с Fc-областью, которая образует Fc-компонент димера. Подходящие Fc-области содержат две или три константные области. Fc-области включают в себя области из человеческого IgG1, указанные под SEQ ID NO: 8, или IgG4, указанные в CH2- и CH3-доменах под SEQ ID NO: 11. Fc-область антитела опосредует его период полувыведения из сыворотки крови и эффекторные функции, такие как комплементзависимая цитотоксичность (CDC), антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP).
Модификации можно производить в шарнирной области и Fc-области для улучшения различных свойств димеров scFv-Fc. В одном варианте осуществления помимо модификаций шарнирной области можно модифицировать одну, две, три, четыре, пять или до десяти аминокислот встречающейся в природе человеческой Fc-области включительно. Например, Fc-область можно модифицировать для увеличения периода полувыведения из сыворотки крови димера scFv-Fc. Период полувыведения IgG зависит от его pH-зависимого связывания с рецептором FcRn. FcRn, который экспрессируется на поверхности эндотелиальных клеток, связывается с IgG pH-зависимым образом и защищает его от разрушения. Например, было показано, что мутации, расположенные на границе между CH2- и CH3-доменами, увеличивают аффинность связывания с FcRn и период полувыведения IgG1 in vivo. Такие модификации рассматриваются, например, в Strohl WR., 2009. Optimization of Fc-mediated effector functions of monoclonal antibodies. Curr Opin Biotechnol. 20(6):685-91; и Vaccaro C. et al., 2005. Engineering the Fc region of immunoglobulin G to modulate in vivo antibody levels. Nat Biotechnol. 23(10):1283-8.
Другие модификации шарнирной области и/или Fc-области могут усиливать или ослаблять эффекторные функции. Четыре изотипа человеческого IgG связываются с активирующими Fcγ-рецепторами (FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIIa), ингибирующим FcγRIIb-рецептором и первым компонентом системы комплемента (C1q) с различными значениями аффинности, что обуславливает осуществление различных эффекторных функций. Например, связывание IgG с FcγR или C1q зависит от остатков, расположенных в шарнирной области и CH2-домене IgG. Одна или несколько аминокислотных замен этих остатков могут влиять на эффекторную функцию путем модулирования взаимодействия IgG с FcγR или C1q. Известны другие замены, которые влияют на эффекторную функцию. Эти модификации рассматриваются, например, в Strohl (2009) "Optimization of Fc-mediated effector functions of monoclonal antibodies," Curr. Opin. Biotechnol. 20:685-91.
Иллюстративные модификации шарнирной области и/или Fc-области обобщены в таблице 1.
Таблица 1. Иллюстративные модификации шарнирной области и Fc-области
Изотип | Вид | Замены | Связывание с FcR/C1q | Эффекторная функция | Ссылки |
IgG1 | Человек | T250Q/M428L | Повышенное связывание с FcRn | Увеличенный период полувыведения | 1 |
IgG1 | Человек | 1M252Y/S254T/T256E+H433K/N434F | Повышенное связывание с FcRn | Увеличенный период полувыведения | 2 |
IgG1 | Человек | E233P/L234V/L235A/G236+A327G/A330S/P331S | Пониженное связывание с FcγRI | Пониженная ADCC и CDC | 3, 4 |
IgG1 | Человек | E333A | Повышенное связывание с FcγRIIIa | Повышенная ADCC и CDC | 5, 6 |
IgG1 | Человек | S239D/A330L/I332E | Повышенное связывание с FcγRIIIa | Повышенная ADCC | 7, 8 |
IgG1 | Человек | P257I/Q311 | Повышенное связывание с FcRn | Неизмененный период полувыведения | 9 |
IgG1 | Человек | K326W/E333S | Повышенное связывание с C1q | Повышенная CDC | 10 |
IgG1 | Человек | S239D/I332E/G236A | Повышенное соотношение FcγRIIa/FcγRIIb | Повышенный макрофагальный фагоцитоз | 11 |
IgG1 | Человек | K322A | Пониженное связывание с C1q | Пониженная CDC | 5 |
IgG4 | Человек | S228P | -- | Пониженный обмен Fab-фрагментами | 12 |
IgG2a | Мышь | L235E+E318A/K320A/K322A | Пониженное связывание с FcγRI и C1q | Пониженная ADCC и CDC | 10 |
1. Hinton et al. (2004) J. Biol. Chem. 279(8):6213-16.
2. Vaccaro et al. (2005) Nature Biotechnol. 23(10):1283-88.
3. Armour et al. (1999) Eur. J. Immunol. 29(8):2613-24.
4. Shields et al. (2001) J. Biol. Chem. 276(9):6591-604.
5. Idusogie et al. (2000) J. Immunol. 164(8):4178-84.
6. Idusogie et al. (2001) J. Immunol. 166(4):2571-75.
7. Lazar et al. (2006) Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 103(11): 4005-10.
8. Ryan et al. (2007) Mol. Cancer Ther. 6: 3009-18.
9. Datta-Mannan et al. (2007) Drug Metab. Dispos. 35: 86-94.
10. Steurer et al. (1995) J. Immunol. 155(3):1165-74.
11. Richards et al. (2008) Mol. Cancer Ther. 7(8):2517-27.
12. Labrijn et al. (2009) Nature Biotechnol. 27(8):767-71.
Кроме того, рекомбинантные аминокислотные модификации можно применять для снижения структурной однородности экспрессируемых полипептидов. Иллюстративным примером является Peters et al. (2012) J. Biol. Chem. 287(29): 24525-33, в котором раскрыты замены Cys на Ser в шарнирной области IgG4, уменьшающие гетерогенность дисульфидных связей и повышающие термостабильность Fab-домена. Аналогично, Zhang et al. (2010) Anal. Chem. 82: 1090-99 раскрывают конструирование шарнирной области IgG2 с целью ограничения перестановки дисульфидных связей и образования структурных изомеров в терапевтических путях применения. Аминокислотные модификации CH3-домена также можно применять для удаления карбоксиконцевых остатков Lys с целью снижения числа вариантов, отличающихся зарядом. Аминокислотные модификации также можно применять для улучшения фармакологической функции рекомбинантных антител или их антигенсвязывающих фрагментов. Например, аминокислотные модификации можно применять для повышения активации системы комплемента, усиления антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) посредством повышения связывания с FcγRIIIA или снижения связывания с FcγRIIIB и/или увеличения периода полувыведения из сыворотки крови посредством повышения связывания с FcRn. Такие аминокислотные модификации рассматриваются, например, в Beck et al. (2010) Nature 10: 345-52.
Нуклеиновые кислоты и способы получения димеров scFv-Fc
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предлагаются нуклеиновые кислоты, кодирующие димеры scFv-Fc. Выделенная нуклеиновая кислота может представлять собой, например, синтетическую ДНК, мРНК, не встречающуюся в природе, или кДНК. Примеры включают нуклеиновые кислоты, кодирующие VH- и VL-домены, указанные под SEQ ID NO: 3, 5, 7 и 9 в патенте США № 6492497. Дополнительные нуклеиновые кислоты включают в себя последовательность, указанную под SEQ ID NO: 13 в настоящем изобретении, которая кодирует диатело с линкером из 5 аминокислот, указанное под SEQ ID NO: 14, и последовательность, указанную под SEQ ID NO: 15, которая кодирует димер пептида с лейциновыми застежками, имеющий аминокислотную последовательность, указанную под SEQ ID NO: 16. Дополнительные нуклеиновые кислоты включают в себя последовательность, указанную под SEQ ID NO: 17, которая кодирует CAT191(scFv-Fc), имеющий аминокислотную последовательность, указанную под SEQ ID NO: 9. Нуклеиновую кислоту можно вставить в плазмиду, вектор или кассету транскрипции или экспрессии. Можно получить нуклеиновые кислоты, кодирующие димеры scFv-Fc, и экспрессируемые антитела можно протестировать с помощью традиционных методик, хорошо известных из уровня техники, таких как раскрытые в Borsi et al. (2002) Int. J. Cancer 102: 75-85.
Рекомбинантная клетка-хозяин может содержать одну или несколько вышеуказанных конструкций. Способы получения димеров scFv-Fc включают обеспечение экспрессии кодирующей нуклеиновой кислоты в клетке-хозяине в условиях, подходящих для выработки димеров scFv-Fc, и извлечение антител. Способ извлечения антител может включать выделение и/или очистку антител. Способ получения может включать составление антител в виде композиции, содержащей по меньшей мере один дополнительный компонент, такой как фармацевтически приемлемый наполнитель.
Предполагается, что термин "рекомбинантная клетка-хозяин" (или просто "клетка-хозяин"), используемый в данном документе, относится к клетке, в которую была введена экзогенная ДНК. Следует понимать, что такие термины предназначены для обозначения не только конкретной рассматриваемой клетки, но и потомства такой клетки. Поскольку в последующих поколениях могут иметь место определенные модификации вследствие мутации либо влияния окружающей среды, такое потомство в действительности может не быть идентичным родительской клетке, но по-прежнему включаться в объем термина "клетка-хозяин", используемого в данном документе. Клетки-хозяева предпочтительно включают в себя прокариотические и эукариотические клетки, выбранные из любого из царств живых организмов. Предпочтительные эукариотические клетки включают в себя клетки простейших, грибов, растений и животных. Клетки-хозяева наиболее предпочтительно включают в себя без ограничений линию прокариотических клеток E. coli; линии клеток млекопитающих CHO, HEK 293 и COS; линию клеток насекомых Sf9 и клетку гриба Saccharomyces cerevisiae.
Можно выбрать или сконструировать подходящие векторы, содержащие нуклеиновую кислоту, кодирующую димеры scFv-Fc, и содержащие соответствующие регуляторные последовательности, в том числе промоторные последовательности, терминаторные последовательности, последовательности полиаденилирования, энхансерные последовательности, маркерные гены и другие последовательности, при необходимости. Векторы могут представлять собой, например, плазмиды, фаги, фагмиды, аденовирусы, AAV, лентивирусы. Из уровня техники хорошо известны методики и протоколы манипуляции с нуклеиновой кислотой, например, при получении конструкций нуклеиновых кислот, мутагенезе, секвенировании, введении ДНК в клетки и экспрессии генов.
Предполагается, что термин "вектор", используемый в данном документе, относится к молекуле нуклеиновой кислоты, способной к транспорту другой нуклеиновой кислоты, с которой она была связана. Одним типом вектора является "плазмида", которая относится к кольцевой двухнитевой петле ДНК, в которую могут быть лигированы дополнительные сегменты ДНК. Другим типом вектора является вирусный вектор, где в вирусный геном могут быть лигированы дополнительные сегменты ДНК. Определенные векторы способны к автономной репликации в клетке-хозяине, в которую их вводят (например, бактериальные векторы, имеющие бактериальную точку начала репликации, и эписомные векторы для млекопитающих). Другие векторы (например, неэписомные векторы для млекопитающих) могут интегрироваться в геном клетки-хозяина после введения в клетку-хозяина и, таким образом, реплицируются вместе с геномом хозяина. Кроме того, определенные векторы способны управлять экспрессией генов, с которыми они функционально связаны. Такие векторы называются в данном документе "рекомбинантными векторами экспрессии" (или просто "векторами экспрессии"). Как правило, векторы экспрессии, обладающие полезностью в технологиях рекомбинантных ДНК, часто имеют форму плазмид. В настоящем описании термины "плазмида" и "вектор" можно использовать взаимозаменяемо, поскольку плазмида является наиболее широко применяемой формой вектора. Однако, подразумевается, что настоящее изобретение включает и другие такие формы векторов экспрессии, такие как вирусные векторы (например, ретровирусы, дефектные по репликации, аденовирусы и аденоассоциированные вирусы), выполняющие эквивалентные функции.
Введение таких нуклеиновых кислот в клетку-хозяина можно выполнять с помощью методик, хорошо известных из уровня техники. Для эукариотических клеток подходящие методики могут включать в себя, например, трансфекцию с использованием фосфата кальция, DEAE-декстрановый метод, электропорацию, трансфекцию, опосредованную липосомами, и трансдукцию с использованием ретровирусов или других вирусов. Для бактериальных клеток подходящие методики могут включать в себя трансформацию с использованием хлорида кальция, электропорацию и трансфекцию с использованием бактериофага. После введения можно обуславливать или обеспечивать экспрессию нуклеиновой кислоты, например, путем культивирования клеток-хозяев в условиях, подходящих для экспрессии гена. В одном варианте осуществления нуклеиновая кислота по настоящему изобретению интегрируется в геном, например, хромосому, клетки-хозяина. Интеграции можно содействовать путем включения последовательностей, которые содействуют рекомбинации с геномом, в соответствии со стандартными методиками.
Хорошо известны системы клонирования и экспрессии полипептида в ряде различных клеток-хозяев. Подходящие клетки-хозяева включают в себя клетки бактерий, клетки млекопитающих, клетки растений, клетки насекомых, грибов, дрожжей и трансгенных растений и животных. Линии клеток млекопитающих, доступные в данной области техники для экспрессии гетерологичного полипептида, включают в себя клетки яичника китайского хомячка (CHO), клетки HeLa, клетки почки новорожденного хомяка, клетки меланомы мыши, клетки меланомы крысы, человеческие эмбриональные клетки почек, например, клетки HEK293, человеческие эмбриональные клетки сетчатки и многие другие. Экспрессия антител и фрагментов антител в прокариотических клетках, таких как клетки E. coli, надежно отработана в данной области техники. Для обзора см., например, Plückthun Bio/Technology 9: 545-551 (1991). Экспрессия в культивируемых эукариотических клетках также доступна специалистам в данной области, как рассматривается, например, в Andersen et al. (2002) Curr. Opin. Biotechnol. 13: 117-23.
Димеры scFv-Fc могут быть гликозилированными, естественным путем либо вследствие выбора хозяина для экспрессии, например, клеток CHO, HEK293 или NSO (ECACC 85110503), или они могут быть негликозилированными, например, в случае выработки в результате экспрессии в прокариотической клетке. Гликозилирование можно также целенаправленно изменить, например, посредством ингибирования фукозилирования, с целью повышения активности ADCC получаемого в результате димера scFv-Fc.
Способы применения антител или их антигенсвязывающих фрагментов
Димеры scFv-Fc можно применять в способе лечения или диагностики организма человека или животного, таком как способ лечения (который может включать профилактическое лечение) заболевания или нарушения у пациента-человека, который включает введение эффективного количества для лечения пациента. Состояния, подвергаемые лечению, включают в себя любые состояния, в которых играет роль TGFβ1, например, фиброзное заболевание, рак, иммуноопосредованное заболевание и заживление ран, например, диффузный системный склероз, заболевание, характеризующееся нарушением ремоделирования костной ткани, заболевание почек и/или их комбинации.
Было показано, что антитела, специфичные к человеческому TGFβ1, являются эффективными в животных моделях для лечения опосредованных TGFβ1 гломерулонефрита (Border et al. (1990) Nature 346: 371-374), рубцевания нервной ткани (Logan et al. (1994) Eur. J. Neurosci. 6: 355-363), рубцевания кожи (Shah et al. (1992) Lancet 339: 213-214; Shah et al. (1994) J. Cell Science 107: 1137-1157; Shah et al. (1995) J. Cell Science 108: 985-1002) и легочного фиброза (Giri et al. (1993) Thorax 48: 959-966). Кроме того, было показано, что антитела к TGFβ1, 2 и 3 являются эффективными в моделях фиброза легких, радиационно-индуцированного фиброза (патент США № 5616561), миелофиброза, ожогов, контрактуры Дюпюитрена, язв желудка и ревматоидного артрита (Wahl et al. (1993) Exp. Medicine 177: 225-230).
Димеры scFv-Fc применимы для лечения заболевания и состояния, непосредственно или опосредованно обусловленного активностью TGFβ1. Димеры scFv-Fc могут избирательно ингибировать активность человеческой изоформы TGFβ1 in vitro или in vivo. Виды активности изоформ TGFβ1 включают без ограничений передачу сигнала, опосредованную TGFβ, отложение внеклеточного матрикса (ECM), ингибирование пролиферации эпителиальных и эндотелиальных клеток, содействие пролиферации гладкомышечных клеток, индукцию экспрессии коллагена III типа, индукцию экспрессии TGF-β, фибронектина, VEGF и IL-11, связывание с пептидом, ассоциированным с латентностью, подавление иммунитета, индуцированное опухолью, содействие ангиогенезу, активацию миофибробластов, содействие метастазированию и ингибирование активности NK-клеток. Например, димеры scFv-Fc применимы для лечения фокально-сегментарного гломерулосклероза (FSGS), фиброза печени (HF), острого инфаркта миокарда (AMI), идиопатического легочного фиброза (IPF), склеродермии (SSc) и синдрома Марфана.
Димеры scFv-Fc применимы для лечения заболеваний и состояний, включающих без ограничений фиброзные заболевания (такие как гломерулонефрит, рубцевание нервной ткани, рубцевание кожи, легочный фиброз, фиброз легких, радиационно-индуцированный фиброз, фиброз печени, миелофиброз), ожоги, иммуноопосредованные заболевания, воспалительные заболевания (в том числе ревматоидный артрит), отторжение трансплантата, рак, контрактуру Дюпюитрена и язвы желудка. Они также применимы для лечения, предупреждения и снижения риска возникновения форм почечной недостаточности, в том числе без ограничений: диабетической нефропатии (при диабете I типа и II типа), радиационно-индуцированной нефропатии, обструктивной нефропатии, диффузного системного склероза, легочного склероза, отторжения трансплантата, наследственного заболевания почек (например, поликистозного заболевания почек, спонгиозной почки, подковообразной почки), гломерулонефрита, нефросклероза, нефрокальциноза, системной красной волчанки, синдрома Шегрена, болезни Бергера, системной или гломерулярной гипертензии, тубулоинтерстициальной нефропатии, почечного тубулярного ацидоза, туберкулеза почки и инфаркта почки. В частности, они применимы в комбинации с антагонистами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, в том числе без ограничений: ингибиторами ренина, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ACE), антагонистами рецепторов Ang II (также известными как "блокаторы рецепторов Ang II") и антагонистами альдостерона. Способы применения димеров scFv-Fc в комбинации с такими антагонистами указаны, например, в WO 2004/098637.
Димеры scFv-Fc также применимы для лечения заболеваний и состояний, ассоциированных с отложением ECM, в том числе системного склероза, послеоперационных спаек, келоидного и гипертрофического рубцевания, пролиферативной витреоретинопатии, хирургического дренирования глаукомы, повреждения роговицы, катаракты, болезни Пейрони, острого респираторного дистресс-синдрома взрослых, цирроза печени, рубцевания после инфаркта миокарда, рестеноза после ангиопластики, рубцевания после субарахноидального кровоизлияния, рассеянного склероза, фиброза после ламинэктомии, фиброза после восстановления сухожилий и других органов, рубцевания в результате удаления татуировок, билиарного цирроза (в том числе склерозирующего холангита), перикардита, плеврита, трахеостомии, проникающего повреждения центральной нервной системы, эозинофильного миалгического синдрома, рестеноза сосудов, веноокклюзионной болезни, панкреатита и псориатической артропатии.
Димеры scFv-Fc дополнительно являются применимыми для содействия реэпителизации при таких заболеваниях и состояниях, как венозные язвы, трофические язвы (пролежни), диабетические язвы, участки после трансплантации, донорские участки после трансплантации, ссадины и ожоги, заболевания бронхиального эпителия, такие как астма, ARDS, заболевания кишечного эпителия, такие как мукозит, ассоциированный с лечением цитотоксическими препаратами, язвы пищевода (рефлюксная болезнь), язвы желудка, повреждения тонкой кишки и толстой кишки (воспалительное заболевание кишечника).
Димеры scFv-Fc также можно применять для содействия пролиферации эндотелиальных клеток, например, при стабилизации атеросклеротических бляшек, содействии заживлению сосудистых анастомозов, или для ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток, как, например, при заболевании артерий, рестенозе и астме.
Димеры scFv-Fc применимы для усиления иммунного ответа на инфекции, опосредованные макрофагами. Они также применимы для уменьшения подавления иммунитета, вызываемого, например, опухолями, СПИДом или гранулематозными заболеваниями. Димеры scFv-Fc применимы для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как виды рака, в том числе без ограничений рак молочной железы, предстательной железы, яичника, желудка, почки, поджелудочной железы, ободочной и прямой кишки, кожи, легкого, шейки матки и мочевого пузыря, глиома, мезотелиома, а также различные виды лейкемии и саркомы, такие как саркома Капоши, и применимы для лечения или предупреждения рецидивирования или метастазирования таких опухолей. Димеры scFv-Fc по настоящему изобретению также применимы для ингибирования метастазирования, опосредованного циклоспорином.
В контексте противоопухолевой терапии "лечение" включает любое медицинское вмешательство, приводящее к замедлению роста опухоли или уменьшению метастазирования опухоли, а также частичной ремиссии рака с целью увеличения ожидаемой продолжительности жизни пациента.
Способы лечения включают введение димера scFv-Fc или фармацевтических композиций, содержащих димер scFv-Fc. Димеры scFv-Fc можно применять в производстве лекарственного препарата для введения. Например, способ получения лекарственного препарата или фармацевтической композиции включает составление димера scFv-Fc с фармацевтически приемлемым наполнителем. Композицию можно вводить отдельно или в комбинации с другими средствами лечения одновременно либо последовательно в зависимости от состояния, подлежащего лечению.
Введение выполняют предпочтительно в "терапевтически эффективном количестве", достаточном для того, чтобы оказать благоприятный эффект на пациента. Таким благоприятным эффектом может быть по меньшей мере облегчение по меньшей мере одного симптома конкретного заболевания или состояния. Фактическое вводимое количество, а также скорость и временная динамика введения будут зависеть от природы и тяжести заболевания или состояния, подвергаемого лечению. Назначение лечения, например, решения относительно дозы и т. д., можно определить на основании доклинических и клинических исследований, план которых находится в пределах компетенции специалиста в данной области.
Точная доза будет зависеть от ряда факторов, в том числе того, предназначается ли димер scFv-Fc для диагностики или для лечения, размера и расположения участка, подлежащего обработке, и природы любой выявляемой метки или другой молекулы, присоединенной к димеру scFv-Fc. Обычная доза димера scFv-Fc, например, может находиться в диапазоне от 100 мкг до 1 грамма для путей системного применения и от 1 мкг до 1 мг для путей местного применения. Разовую дозу для лечения взрослого пациента можно пропорционально скорректировать для детей и младенцев. Лечение можно повторять ежедневно, два раза в неделю, один раз в неделю, один раз в месяц или через другие промежутки по усмотрению врача. Лечение может быть периодическим, и период между введениями составляет приблизительно две недели или более, предпочтительно приблизительно три недели или более, более предпочтительно приблизительно четыре недели или более, или приблизительно один месяц.
Предполагается, что уровни доз, составляющие приблизительно 0,1, 0,3, 1, 3, 10 или 15 мг на кг веса тела пациента, являются полезными и безопасными. Например, у крыс и мышей эффективная доза в острой фазе составляла 0,5-5 мг/кг. Таким образом, в случае длительного введения доз людям можно вводить 0,3-10 мг/кг на основании ожидаемого периода полувыведения, составляющего 21 день. Дозы могут быть достаточными для обеспечения эффективности и при этом достаточно низкими для облегчения оптимального введения. Например, доза, составляющая менее 50 мг, облегчает подкожное введение. Внутривенное введение можно применять в качестве пути доставки в случае тяжелых заболеваний, где могут быть необходимыми высокие дозы и длительные промежутки между введениями доз. Подкожное введение может усиливать потенциальный иммунный ответ на препарат. При локальном введении в случае локализованного заболевания можно снизить количество вводимого препарата и повысить концентрацию в месте действия, что может улучшить безопасность.
Димеры scFv-Fc по настоящему изобретению можно вводить путем инъекции, например, подкожно, внутривенно, внутриполостным путем (например, после резекции опухоли), внутриочаговым путем, внутрибрюшинно или внутримышечно. Димеры scFv-Fc также можно доставлять путем ингаляции, или местно (например, внутриглазным, интраназальным, ректальным путем, в раны, на кожу), или перорально.
Димер scFv-Fc обычно будут вводить в форме фармацевтической композиции, которая может содержать по меньшей мере один компонент в дополнение к димеру scFv-Fc. Таким образом, фармацевтические композиции могут содержать фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель, буфер, стабилизатор или другие материалы, хорошо известные специалистам в данной области. Такие материалы должны быть нетоксичными и не должны оказывать мешающее влияние на эффективность активного ингредиента. Такие материалы могут включать в себя, например, любые возможные растворители, диспергирующие среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические средства и средства, замедляющие всасывание. Некоторыми примерами фармацевтически приемлемых носителей являются вода, солевой раствор, фосфатно-солевой буферный раствор, декстроза, глицерин, этанол и т. п., а также их комбинации. Во многих случаях будет предпочтительным включать в композицию изотонические средства, например, сахара, многоатомные спирты, такие как маннит, сорбит, или хлорид натрия. Дополнительными примерами фармацевтически приемлемых веществ являются смачивающие средства или вспомогательные вещества, такие как эмульгирующие средства, консерванты или буферы, которые повышают сохраняемость или эффективность.
Точная природа носителя или другого материала будет зависеть от пути введения. В случае внутривенной инъекции или инъекции в участок поражения активный ингредиент будет находиться в форме парентерально приемлемого водного раствора, который является апирогенным и характеризуется подходящими pK, изотоничностью и стабильностью. Специалисты в данной области вполне в состоянии получить подходящие растворы с применением, например, изотонических основ, таких как хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций и лактатный раствор Рингера для инъекций. Можно включать консерванты, стабилизаторы, буферы, антиоксиданты и/или другие добавки.
Димер scFv-Fc можно составлять в жидких, мягких или твердых формах, таких как жидкие растворы (например, растворы для инъекций и инфузий), дисперсии или суспензии, порошки, липосомы и суппозитории. Предпочтительная форма зависит от предполагаемого способа введения, терапевтического применения, физико-химических свойств молекулы и пути доставки. Составы могут содержать наполнители или комбинации наполнителей, например: сахара, аминокислоты и поверхностно-активные вещества. Жидкие составы могут предусматривать широкий диапазон концентраций димеров scFv-Fc и pH. Твердые составы можно получать, например, путем лиофилизации, высушивания распылением или высушивания с использованием сверхкритической флюидной технологии.
Терапевтические композиции можно составлять в виде раствора, микроэмульсии, дисперсии, липосомы или другой упорядоченной структуры, подходящей для высокой концентрации лекарственного средства. Стерильные растворы для инъекций можно получить путем включения димера scFv-Fc в соответствующий растворитель с одним из ингредиентов, перечисленных выше, или их комбинацией с последующей стерилизацией фильтрованием. Как правило, дисперсии получают путем включения активного соединения в стерильную основу, которая содержит основную диспергирующую среду и другие ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для инъекций предпочтительными способами получения являются вакуумная сушка и сублимационная сушка, в результате которых получают порошкообразный активный ингредиент вместе с любым дополнительным желательным ингредиентом из его предварительно стерилизованного фильтрованием раствора. Надлежащую текучесть раствора можно поддерживать, например, путем применения покрытия, такого как лецитин, путем сохранения размера частиц в дисперсии или путем применения поверхностно-активных веществ. Длительного всасывания композиций для инъекций можно достичь путем включения в композицию средства, которое замедляет всасывание, например, моностеаратных солей и желатина.
В определенных вариантах осуществления активное соединение можно получить с носителем, который будет защищать димер scFv-Fc от быстрого высвобождения, как, например, в составе с контролируемым высвобождением, в том числе в имплантатах, трансдермальных пластырях и микроинкапсулированных системах доставки. Можно применять биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочная кислота. Многие способы получения таких составов запатентованы или общеизвестны для специалистов в данной области.
Способ применения димера scFv-Fc может включать обуславливание или обеспечивание связывания с TGFβ. Такое связывание может иметь место in vivo, например, после введения димера scFv-Fc пациенту, или оно может иметь место in vitro, например, в ELISA, вестерн-блоттинге, иммуноцитохимических анализах, иммунопреципитационных анализах, аффинной хроматографии или клеточных анализах, или в терапевтических способах ex vivo, например, в способах, в которых клетки или жидкости организма приводят в контакт с димером scFv-Fc ex vivo и затем вводят пациенту.
Предлагается набор, содержащий димер scFv-Fc. Димер scFv-Fc можно пометить с целью обеспечения его реактивности в образце, подлежащем определению. Наборы можно использовать, например, в диагностическом анализе. Набор может содержать инструкции по применению компонентов. В набор могут быть включены вспомогательные материалы для содействия в осуществлении или обеспечения осуществления такого способа.
Реактивность димера scFv-Fc в образце можно определять с помощью любых соответствующих средств, например, радиоиммунологического анализа (RIA). Можно смешивать радиоактивно меченный антиген с немеченым антигеном (тестовым образцом) и обеспечивать его связывание с димером scFv-Fc. Связанный антиген физически отделяют от несвязанного антигена, и определяют количество радиоактивного антигена, связанного с димером scFv-Fc. Также можно применять анализ конкурентного связывания с нерадиоактивным антигеном, используя антиген или аналог, связанный с репортерной молекулой. Репортерная молекула может представлять собой флуорохром, фосфор или краситель. Подходящие флуорохромы включают в себя флуоресцеин, родамин, фикоэритрин и техасский красный. Подходящие хромогенные красители включают в себя диаминобензидин.
Другие репортеры включают в себя макромолекулярные коллоидные частицы или материал в виде частиц, как, например, латексные гранулы, которые являются окрашенными, магнитными или парамагнитными, и биологически или химически активные средства, которые могут непосредственно или опосредованно обуславливать визуальное наблюдение выявляемых сигналов, их выявление электронными средствами или регистрацию иным способом. Эти молекулы могут представлять собой ферменты, катализирующие реакции, в ходе которых, например, проявляются или изменяются цвета или которые обуславливают изменения электрических свойств. Они могут быть возбудимыми на молекулярном уровне, так что электронные переходы между энергетическими состояниями приводят к характерным спектральным поглощениям или испусканиям. Они могут включать в себя химические объекты, применяемые совместно с биосенсорами. Можно использовать системы выявления на основе биотина/авидина или биотина/стрептавидина и щелочной фосфатазы. Сигналы, генерируемые конъюгатами антитело-репортер, можно применять для получения измеримых количественно абсолютных или относительных данных о соответствующем связывании антитела в образцах.
В настоящем изобретении также предлагается применение димера scFv-Fc для измерения уровней антигенов в конкурентном анализе. Димер scFv-Fc можно связать с репортерной молекулой таким образом, что при связывании, например, происходит физическое или оптическое изменение. Репортерная молекула может непосредственно или опосредованно генерировать выявляемые и предпочтительно измеримые сигналы. Репортерные молекулы можно связать непосредственно или опосредованно, ковалентно, например, посредством пептидной связи, или нековалентно. Димер scFv-Fc и белковый репортер можно связать пептидной связью и экспрессировать рекомбинантным путем в виде белка слияния.
Дополнительные аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области в свете настоящего раскрытия, включающего следующее пояснение на экспериментальных примерах.
Примеры
Пример 1. Аффинность и активность scFv и антитела IgG4
CAT192(IgG4) (метелимумаб) представляет собой человеческое моноклональное антитело IgG4, которое избирательно нейтрализует TGF-β1. TGFβ1 (20-600 RU) иммобилизовали на чипе CM5 на Biacore с помощью химического вещества на основе NHS/EDC. На поверхность вводили различные количества CAT192(IgG4) для отслеживания связывания с TGFβ1, определяемого по методу поверхностного плазмонного резонанса. Данные анализировали в модели связывания 1:1 с целью определения констант связывания. Было обнаружено, что CAT192(IgG4) связывается с TGFβ1 с относительно низкой аффинностью, определенной по методу поверхностного плазмонного резонанса, по сравнению со связыванием исходного scFv CAT191, как показано на фиг. 2. CAT192 (IgG4) также демонстрировал относительно низкую эффективность (IC50=~ 10 нМ) в анализе активности с использованием клеток A549, в котором измеряли ингибирование выработки IL-11, стимулируемой TGFβ1. Иллюстративные результаты анализа с использованием клеток A549 показаны на фиг. 3. Анализ с использованием клеток A549 выполняли в соответствии с процедурой, раскрытой в Rapoza et al. (2006) "Development of an in vitro potency assay for therapeutic TGFβ antagonists: the A549 cell bioassay," J. Immunol. Methods 316: 18-26. Хотя кажущаяся константа диссоциации, составляющая ~ 10 нМ, демонстрировала специфичное связывание с TGFβ1, более высокая относительная активность была бы благоприятной для терапевтических путей применения CAT192 (IgG4).
Пример 2. Модифицированные антитела IgG1
Аффинность CAT192 (IgG4) можно незначительно усилить путем применения определенных денатурирующих условий, что свидетельствует о том, что сворачивание антитела могло вызывать утрату аффинности в ходе превращения scFv в IgG4. Было высказано предположение, что сворачивание IgG4 является уникальным (Aalberse and Schuurman "IgG4 breaking the rules", Immunology 105:9-19). Обмен Fab-фрагментами в IgG4 и взаимодействие Fab с CH2-доменом Fc, возможно, могут объяснять эту утрату аффинности CAT192 (IgG4). Таким образом, CAT192 подвергали перестройке с получением варианта IgG1 путем замещения Fc IgG4 (CH1-, CH2- и CH3-доменов) консенсусной последовательностью IgG1. ДНК, кодирующую CAT192 (IgG1), синтезировали из GeneArt и субклонировали в вектор экспрессии pCEP4(-E+I)Dest.
CAT192 (IgG1) получали в результате трансфекции HEK293 и очищали с помощью колонки с белком A. Перестройка CAT192 из IgG4 в IgG1, однако, не повышала его аффинность. Fab-фрагменты, образуемые из IgG1 и IgG4, также не повышали его аффинности. Было сделано заключение, что высокая аффинность CAT191(scFv) (SEQ ID NO: 12) утрачивалась в ходе превращения в формат антитела полной длины, будь то IgG1 или IgG4. Это было неожиданным, поскольку из scFv-компонентов, полученных из библиотеки, часто конструировали IgG в формате полной длины для терапевтических исследований.
Пример 3. Различные конструкции димеров
Путем применения поверхностного плазмонного резонанса было обнаружено, что CAT191 (scFv) (SEQ ID NO: 12) связывается с TGFβ1 с высокой аффинностью, однако CAT191 (scFv) не обладал авидностью, необходимой для эффективной нейтрализации TGFβ1. Соответственно, тестировали различные другие форматы с применением scFv-компонента в качестве основного структурного элемента. Общие форматы фрагментов антител, в том числе тестируемые форматы, представлены на фиг. 1.
Тестируемые форматы включали диатело, димер пептида (например, димер пептида с лейциновыми застежками) и димер scFv-Fc. В диателе scFv CAT191 линкер типа (Gly4Ser)3 был замещен коротким линкером из 5 аминокислот (GSSGG) (SEQ ID NO: 19) с целью создания нековалентного двухвалентного связывающего средства (димерного диатела). Каждый мономер имел последовательность, указанную под SEQ ID NO: 14. Каждый мономер димера пептида с лейциновыми застежками имел последовательность, указанную под SEQ ID NO: 16. Наконец, каждый мономер димера scFv-Fc имел последовательность, указанную под SEQ ID NO: 9. Диатело и димер пептида экспрессировали в E. coli, а scFv-Fc экспрессировали в клетках HEK293.
Димер пептида с лейциновыми застежками было трудно экспрессировать, а частично очищенный димер демонстрировал лишь среднюю аффинность, измеренную по методу поверхностного плазмонного резонанса. Диатело (scFv с линкером из 5 аминокислот) демонстрировало лишь среднюю аффинность, но не авидность. В отличие от этого, было обнаружено, что димер scFv-Fc, полученный в результате транзиентной трансфекции HEK293, специфично связывается с TGFβ1 с высокой аффинностью и авидностью. Результаты связывания, выраженные в виде кажущихся констант диссоциации, полученных по методу поверхностного плазмонного резонанса, обобщены ниже в таблице 2.
Активность нейтрализации TGFβ1 в различных форматах также сравнивали в биологическом анализе с использованием клеток A549. На фиг. 3 показаны результаты биологического анализа с использованием клеток A549 для диатела ("scFv-диатело с линкером из 5 аминокислот"), CAT191(scFv) ("scFv"), димера scFv-Fc ("CAT191 (scFv-Fc)") и CAT192(IgG4) ("CAT192"). Как видно на фиг. 3, димер scFv-Fc демонстрировал кажущуюся константу диссоциации в данном анализе, более чем на четыре порядка величины более низкую, чем у CAT192 (~ 10-3 нМ по сравнению с ~ 101 нМ).
Пример 4. Клон scFv-Fc
CAT191 (scFv-Fc) клонировали и получали в большем масштабе в клетках CHO. Последовательность, кодирующую scFv-Fc CAT191, амплифицировали путем ПЦР из вектора экспрессии на основе pCEP4 с помощью набора геноспецифичных прямых и обратных праймеров. В качестве части ПЦР-амплификации в последовательность, кодирующую scFv-Fc CAT191, вводили следующие изменения: 1) добавление сайтов для эндонуклеазы на 5'- и 3'-концах, 2) добавление консенсусной последовательности Козак непосредственно выше стартового кодона, 3) изменение стоп-кодона "TAG" на "TAA" и 4) мутацию 4 тимидиновых нуклеотидов выше стоп-кодона по типу замены на гуанозин с удалением тем самым эндогенного донорного сайта сплайсинга. Мутация донорного сайта сплайсинга не приводила к изменению аминокислот.
Амплифицированную путем ПЦР последовательность, кодирующую CAT191, субклонировали в челночный вектор с целью облегчения проверки последовательности и молекулярного клонирования. После проверки последовательности последовательность, кодирующую CAT191, клонировали в векторы экспрессии pGZ600 и pGZ620 от Genzyme. В обоих векторах применяли промотор гена β-актина хомяка для управления экспрессией трансгена CAT191. Они также содержали селектируемый маркер DHFR, который управлялся отдельным промотором (SV40), с целью обеспечения отбора в клетках CHO. Линию клеток-хозяев CHO-8D6 трансфицировали плазмидой экспрессии pGZ600-CAT191 либо pGZ620-CAT191. После короткого периода восстановления трансфицированные клетки помещали в среду для роста с дефицитом нуклеотидов для отбора с целью получения пулов стабильных трансфектантов. После извлечения в пулов в результате отбора проводили второй цикл отбора в присутствии 20 нМ метотрексата. Пулы CHO, отобранные таким образом, увеличивали в масштабе, и кондиционированные среды применяли для очистки с помощью колонки с белком A.
Характеристики белка, вырабатываемого клетками CHO, получали с помощью SDS-PAGE, связывания на Biacore, SEC-HPLC и анализа активности с использованием клеток A549. Результаты подтверждали, что димер scFv-Fc характеризовался более высокой аффинностью и активностью и специфично нейтрализовал TGFβ1. Результат сравнения активности был благоприятным для панспецифичного антитела GC1008 (фиг. 6 и фиг. 7).
Пример 5. Период полувыведения из кровотока
Период полувыведения CAT191 (scFv-Fc) из кровотока тестировали в мышиной модели с применением плана исследования, представленного в таблице 3.
Таблица 3. Период полувыведения димера scFv-Fc из кровотока
Группа | № животных | Тестируемый препарат | Доза (мг/кг) | Путь введения дозы | Моменты времени |
1 | 1-8 | scFv-Fc | 1,0 | IP | 2, 6, 24, 72, 144, 240 и 336 ч. после введения дозы |
2 | 9-16 | scFv-Fc | 1,0 | IV | 0,25, 6, 24, 72, 144, 240 и 336 ч. после введения дозы |
Кровь забирали из ретроорбитального сплетения в определенные моменты времени после внутрибрюшинного (IP) или внутривенного (IV) введения. Примерно 60 мкл цельной крови собирали в гематокритные капилляры и обрабатывали для получения сыворотки крови. До проведения анализа все образцы хранили при -80°C. Концентрацию CAT191(scFv-Fc) определяли с помощью ELISA. Результаты этого фармакокинетического исследования представлены на фиг. 4 и фиг. 5. Результаты свидетельствовали о том, что период полувыведения из кровотока составлял 1,5-2,0 дня, являясь намного более длительным, чем для обычной молекулы scFv, для которой он составляет несколько часов.
Пример 6. Стабильность димеров scFv-Fc
Стабильность CAT191(scFv-Fc), хранящегося при -80°C, отслеживали в течение года с помощью SEC-HPLC, связывания с TGFβ1 на Biacore и анализа активности с использованием A549. Во время периода тестирования изменение агрегации, аффинности или активности не наблюдалось. Материал, хранящийся при температуре 4°C, проявлял незначительное, но устойчивое увеличение агрегации в течение 1 года. Уникальная комбинация меньшего размера, высокой избирательности, активности в отношении TGFβ1 и длительного периода полувыведения in vivo сделала CAT191(scFv-Fc) превосходным кандидатом для терапевтических путей применения.
Все документы, цитируемые во всем данном раскрытии, в том числе без ограничения научные публикации, патенты и публикации заявок на патенты, настоящим включены в данное раскрытие посредством ссылки так, как если бы в данном документе было воспроизведено полное их содержание.
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
SEQ ID NO: 1: клон SL15 VH-домена человеческого IgG1 (SQN4 US6492497)
EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKELEWVAVISYDGSIKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTGEYSGYDTDPQYSWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 2: клон JT182 VH-домена человеческого IgG1 (SQN10 US6492497)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKELEWVAVISYDGSIKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTGEYSGYDTPASPDWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 3: синтетический линкер
SGGGSGGGGSGGGGS
SEQ ID NO: 4: синтетический линкер
GGGGSGGGGSGGGGS
SEQ ID NO: 5: клон SL15A Vκ-домена человеческого IgG1: (SQN6 US6492497)
EIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIGDDLGWYQQKPGKAPILLIYGTSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLQPEDFATYYCLQDSNYPLTFGGGTRLEIK
SEQ ID NO: 6: клон SL15S Vκ-домена человеческого IgG1: (SQN8 US6492497)
EIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQGIGDDLGWYQQKPGKAPILLIYGTSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLQPEDFATYYCLQDSNYPLTFGGGTRLEIK
SEQ ID NO: 7: шарнирная область человеческого IgG1
PKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP
SEQ ID NO: 8: Fc-область человеческого IgG1
SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 9: CAT191(scFv-Fc)
EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKELEWVAVISYDGSIKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTGEYSGYDTDPQYSWGQGTTVTVSSSGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQGIGDDLGWYQQKPGKAPILLIYGTSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLQPEDFATYYCLQDSNYPLTFGGGTRLEIKGGSGPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 10: легкая цепь CAT192 (IgG4)
EWLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIGDDLGWYQQKPGKAPILLIYGTSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLQPEDFATYYCLQDSNYPLTFGGGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 11: тяжелая цепь CAT192 (IgG4)
EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKELEWVAVISYDGSIKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTGEYSGYDTDPQYSWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO: 12: CAT191(scFv)
EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKELEWVAVISYDGSIKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTGEYSGYDTDPQYSWGQGTTVTVSSSGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQGIGDDLGWYQQKPGKAPILLIYGTSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLQPEDFATYYCLQDSNYPLTFGGGTRLEIK
SEQ ID NO: 13: нуклеиновая кислота, кодирующая диатело с линкером из 5 аминокислот
atgaccatgattacgccaagctttggagccttttttttggagattttcaacgtgaaaaaattattattcgcaattcctttagttgttcctttctatgcggcccagccggccatggccgaggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtagctatggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggagctggagtgggtggcagttatatcatatgatggaagtattaaatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagctgaggacacggctgtgtattactgtgcgcgaactggtgaatatagtggctacgatacggacccccagtactcctgggggcaagggaccacggtcaccgtctcctcaggttcctctggcggtgaaattgtgctgactcagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccggtcaagtcagggcattggagatgatttgggctggtatcagcagaagccagggaaagcccctatcctcctgatctatggtacatccactttacaaagtggggtcccgtcaaggttcagcggcagtggatctggcacagatttcactctcaccatcaacagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtctacaagattccaattacccgctcactttcggcggagggacacgactggagattaaacgtgcggccgcacatcatcatcaccatcacggggccgcagaacaaaaactcatctcagaagaggatctgaatggggccgcatagtagctcgagatcaaacgggctagccagccagaactcgccccggaagaccccgaggatgtcgagcaccaccaccaccac
SEQ ID NO: 14: диатело с линкером из 5 аминокислот
EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTESSYGMHWVRQAPGKELEWVAVISYDGSIKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTGEYSGYDTDPQYSWGQGTTVTVSSGSSGGEIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQGIGDDLGWYQQKPGKAPILLIYGTSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLQPEDFATYYCLQDSNYPLTFGGGTRLEIKRAAAHHHHHHGAAEQKLISEEDLNGAA
SEQ ID NO: 15: нуклеиновая кислота, кодирующая димер пептида с лейциновыми застежками
gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtagctatggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggagctggagtgggtggcagttatatcatatgatggaagtattaaatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagctgaggacacggctgtgtattactgtgcgcgaactggtgaatatagtggctacgatacggacccccagtactcctgggggcaagggaccacggtcaccgtctcctcaagtggaggcggttcaggcggaggtggcagcggcggtggcggatcggaaattgtgctgactcagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccggtcaagtcagggcattggagatgatttgggctggtatcagcagaagccagggaaagcccctatcctcctgatctatggtacatccactttacaaagtggggtcccgtcaaggttcagcggcagtggatctggcacagatttcactctcaccatcaacagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtctacaagattccaattacccgctcactttcggcggagggacacgactggagattaaacgtgcggccgcacatcatcatcaccatcacggggccgcagaacaaaaactcatctcagaagaggatctgaatggggccgcacccaagcccagtacccccccaggttcttcaggcgaactggaagaactgctgaaacatctgaaagaactgctgaaaggcccgcgtaaaggcgaactggaagaactgctgaaacatctgaaagaactgctgaaaggcggtgcgccgggcggtcatcatcatcaccatcat
SEQ ID NO: 16: димер пептида с лейциновыми застежками
EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKELEWVAVISYDGSIKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTGEYSGYDTDPQYSWGQGTTVTVSSSGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQGIGDDLGWYQQKPGKAPILLIYGTSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLQPEDFATYYCLQDSNYPLTFGGGTRLEIKRAAAHHHHHHGAAEQKLISEEDLNGAAPKPSTPPGSSGELEELLKHLKELLKGPRKGELEELLKHLKELLKGGAPGGHHHHHH
SEQ ID NO: 17: нуклеиновая кислота, кодирующая CAT191(scFv-Fc)
gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtagctatggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggagctggagtgggtggcagttatatcatatgatggaagtattaaatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagctgaggacacggctgtgtattactgtgcgcgaactggtgaatatagtggctacgatacggacccccagtactcctgggggcaagggaccacggtcaccgtctcctcaagtggaggcggttcaggcggaggtggcagcggcggtggcggatcggaaattgtgctgactcagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccggtcaagtcagggcattggagatgatttgggctggtatcagcagaagccagggaaagcccctatcctcctgatctatggtacatccactttacaaagtggggtcccgtcaaggttcagcggcagtggatctggcacagatttcactctcaccatcaacagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtctacaagattccaattacccgctcactttcggcggagggacacgactggagattaaaggtggcagcggacctaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacgtgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcagatggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaatagtag
SEQ ID NO: 18: человеческий TGFβ1
ALDTNYCFSSTEKNCCVRQLYIDFRKDLGWKWIHEPKGYHANFCLGPCPYIWSLDTQYSKVLALYNQHNPGASAAPCCVPQALEPLPIVYYVGRKPKVEQLSNMIVRSCKCS
SEQ ID No. 19
GSSGG
SEQ ID No. 20
GGSG
SEQ ID No. 21
CPPCP
SEQ ID No. 22
SYGMH
SEQ ID No. 23
VISYDGSIKYYADSVKG
SEQ ID No. 24
TGEYSGYDTSGVEL
SEQ ID No. 25
TGEYSGYDTDPQYS
SEQ ID No. 26
TGFYSGYDTPASPD
SEQ ID No. 27
RASQGIGDDLG
SEQ ID No. 28
GTSTLQS
SEQ ID No. 29
LQDSNYPLT
SEQ ID No. 30
TGX1YSGYDTX2X3X4X5X6
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Pan, Clark
Qiu, Huawei
Bird, Julie
<120> ДИМЕРЫ SCFV-FC, КОТОРЫЕ СВЯЗЫВАЮТСЯ С ТРАНСФОРМИРУЮЩИМ ФАКТОРОМ РОСТА β1 С ВЫСОКОЙ АФФИННОСТЬЮ, АВИДНОСТЬЮ И СПЕЦИФИЧНОСТЬЮ
<130> 578962
<150> 62/128133
<151> 2015-03-04
<160> 30
<170> PatentIn версия 3.5
<210> 1
<211> 123
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Glu Tyr Ser Gly Tyr Asp Thr Asp Pro Gln Tyr Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 2
<211> 123
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Glu Tyr Ser Gly Tyr Asp Thr Pro Ala Ser Pro Asp
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 3
<211> 15
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетический
<400> 3
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 4
<211> 15
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетический
<400> 4
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 5
<211> 107
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 5
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Asp Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Ile Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Ser Asn Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 6
<211> 107
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 6
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Gly Ile Gly Asp Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Ile Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Ser Asn Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 7
<211> 22
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 7
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
1 5 10 15
Glu Leu Leu Gly Gly Pro
20
<210> 8
<211> 209
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 8
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
1 5 10 15
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
20 25 30
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
35 40 45
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
50 55 60
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
65 70 75 80
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
85 90 95
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
100 105 110
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
115 120 125
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
130 135 140
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
145 150 155 160
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
165 170 175
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
180 185 190
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
195 200 205
Lys
<210> 9
<211> 480
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 9
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Glu Tyr Ser Gly Tyr Asp Thr Asp Pro Gln Tyr Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
145 150 155 160
Cys Arg Ser Ser Gln Gly Ile Gly Asp Asp Leu Gly Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Lys Ala Pro Ile Leu Leu Ile Tyr Gly Thr Ser Thr Leu
180 185 190
Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
195 200 205
Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr
210 215 220
Tyr Cys Leu Gln Asp Ser Asn Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Arg Leu Glu Ile Lys Gly Gly Ser Gly Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
245 250 255
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
260 265 270
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
275 280 285
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
290 295 300
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
305 310 315 320
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
325 330 335
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
340 345 350
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
355 360 365
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
370 375 380
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
385 390 395 400
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
405 410 415
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
420 425 430
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
435 440 445
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
450 455 460
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470 475 480
<210> 10
<211> 213
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 10
Glu Trp Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Asp Asp Leu
20 25 30
Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Ile Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Gly Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Ser Asn Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 11
<211> 450
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 11
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Glu Tyr Ser Gly Tyr Asp Thr Asp Pro Gln Tyr Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 12
<211> 245
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 12
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Glu Tyr Ser Gly Tyr Asp Thr Asp Pro Gln Tyr Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
145 150 155 160
Cys Arg Ser Ser Gln Gly Ile Gly Asp Asp Leu Gly Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Lys Ala Pro Ile Leu Leu Ile Tyr Gly Thr Ser Thr Leu
180 185 190
Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
195 200 205
Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr
210 215 220
Tyr Cys Leu Gln Asp Ser Asn Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Arg Leu Glu Ile Lys
245
<210> 13
<211> 984
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 13
atgaccatga ttacgccaag ctttggagcc ttttttttgg agattttcaa cgtgaaaaaa 60
ttattattcg caattccttt agttgttcct ttctatgcgg cccagccggc catggccgag 120
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 180
tgtgcagcct ctggattcac cttcagtagc tatggcatgc actgggtccg ccaggctcca 240
ggcaaggagc tggagtgggt ggcagttata tcatatgatg gaagtattaa atactatgca 300
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 360
caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgcg aactggtgaa 420
tatagtggct acgatacgga cccccagtac tcctgggggc aagggaccac ggtcaccgtc 480
tcctcaggtt cctctggcgg tgaaattgtg ctgactcagt ctccatcctc cctgtctgca 540
tctgtaggag acagagtcac catcacttgc cggtcaagtc agggcattgg agatgatttg 600
ggctggtatc agcagaagcc agggaaagcc cctatcctcc tgatctatgg tacatccact 660
ttacaaagtg gggtcccgtc aaggttcagc ggcagtggat ctggcacaga tttcactctc 720
accatcaaca gcctgcagcc tgaagatttt gcaacttatt actgtctaca agattccaat 780
tacccgctca ctttcggcgg agggacacga ctggagatta aacgtgcggc cgcacatcat 840
catcaccatc acggggccgc agaacaaaaa ctcatctcag aagaggatct gaatggggcc 900
gcatagtagc tcgagatcaa acgggctagc cagccagaac tcgccccgga agaccccgag 960
gatgtcgagc accaccacca ccac 984
<210> 14
<211> 262
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 14
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Glu Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Glu Tyr Ser Gly Tyr Asp Thr Asp Pro Gln Tyr Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
130 135 140
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Gly Ile Gly Asp Asp
145 150 155 160
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Ile Leu Leu Ile
165 170 175
Tyr Gly Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
180 185 190
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro
195 200 205
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Ser Asn Tyr Pro Leu
210 215 220
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala His
225 230 235 240
His His His His His Gly Ala Ala Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu
245 250 255
Asp Leu Asn Gly Ala Ala
260
<210> 15
<211> 984
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 15
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg agctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtat taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gcgaactggt 300
gaatatagtg gctacgatac ggacccccag tactcctggg ggcaagggac cacggtcacc 360
gtctcctcaa gtggaggcgg ttcaggcgga ggtggcagcg gcggtggcgg atcggaaatt 420
gtgctgactc agtctccatc ctccctgtct gcatctgtag gagacagagt caccatcact 480
tgccggtcaa gtcagggcat tggagatgat ttgggctggt atcagcagaa gccagggaaa 540
gcccctatcc tcctgatcta tggtacatcc actttacaaa gtggggtccc gtcaaggttc 600
agcggcagtg gatctggcac agatttcact ctcaccatca acagcctgca gcctgaagat 660
tttgcaactt attactgtct acaagattcc aattacccgc tcactttcgg cggagggaca 720
cgactggaga ttaaacgtgc ggccgcacat catcatcacc atcacggggc cgcagaacaa 780
aaactcatct cagaagagga tctgaatggg gccgcaccca agcccagtac ccccccaggt 840
tcttcaggcg aactggaaga actgctgaaa catctgaaag aactgctgaa aggcccgcgt 900
aaaggcgaac tggaagaact gctgaaacat ctgaaagaac tgctgaaagg cggtgcgccg 960
ggcggtcatc atcatcacca tcat 984
<210> 16
<211> 328
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 16
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Glu Tyr Ser Gly Tyr Asp Thr Asp Pro Gln Tyr Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
145 150 155 160
Cys Arg Ser Ser Gln Gly Ile Gly Asp Asp Leu Gly Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Lys Ala Pro Ile Leu Leu Ile Tyr Gly Thr Ser Thr Leu
180 185 190
Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
195 200 205
Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr
210 215 220
Tyr Cys Leu Gln Asp Ser Asn Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Arg Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala His His His His His His Gly
245 250 255
Ala Ala Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Asn Gly Ala Ala
260 265 270
Pro Lys Pro Ser Thr Pro Pro Gly Ser Ser Gly Glu Leu Glu Glu Leu
275 280 285
Leu Lys His Leu Lys Glu Leu Leu Lys Gly Pro Arg Lys Gly Glu Leu
290 295 300
Glu Glu Leu Leu Lys His Leu Lys Glu Leu Leu Lys Gly Gly Ala Pro
305 310 315 320
Gly Gly His His His His His His
325
<210> 17
<211> 1446
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 17
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg agctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtat taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gcgaactggt 300
gaatatagtg gctacgatac ggacccccag tactcctggg ggcaagggac cacggtcacc 360
gtctcctcaa gtggaggcgg ttcaggcgga ggtggcagcg gcggtggcgg atcggaaatt 420
gtgctgactc agtctccatc ctccctgtct gcatctgtag gagacagagt caccatcact 480
tgccggtcaa gtcagggcat tggagatgat ttgggctggt atcagcagaa gccagggaaa 540
gcccctatcc tcctgatcta tggtacatcc actttacaaa gtggggtccc gtcaaggttc 600
agcggcagtg gatctggcac agatttcact ctcaccatca acagcctgca gcctgaagat 660
tttgcaactt attactgtct acaagattcc aattacccgc tcactttcgg cggagggaca 720
cgactggaga ttaaaggtgg cagcggacct aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca 780
ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc 840
aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc 900
cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc 960
aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc 1020
gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc 1080
ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag 1140
gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag ctgaccaaga accaggtcag cctgacgtgc 1200
ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg 1260
gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg ctggactccg acggctcctt cttcctctac 1320
agcaagctca ccgtggacaa gagcagatgg cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg 1380
atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1440
tagtag 1446
<210> 18
<211> 112
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 18
Ala Leu Asp Thr Asn Tyr Cys Phe Ser Ser Thr Glu Lys Asn Cys Cys
1 5 10 15
Val Arg Gln Leu Tyr Ile Asp Phe Arg Lys Asp Leu Gly Trp Lys Trp
20 25 30
Ile His Glu Pro Lys Gly Tyr His Ala Asn Phe Cys Leu Gly Pro Cys
35 40 45
Pro Tyr Ile Trp Ser Leu Asp Thr Gln Tyr Ser Lys Val Leu Ala Leu
50 55 60
Tyr Asn Gln His Asn Pro Gly Ala Ser Ala Ala Pro Cys Cys Val Pro
65 70 75 80
Gln Ala Leu Glu Pro Leu Pro Ile Val Tyr Tyr Val Gly Arg Lys Pro
85 90 95
Lys Val Glu Gln Leu Ser Asn Met Ile Val Arg Ser Cys Lys Cys Ser
100 105 110
<210> 19
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 19
Gly Ser Ser Gly Gly
1 5
<210> 20
<211> 4
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 20
Gly Gly Ser Gly
1
<210> 21
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 21
Cys Pro Pro Cys Pro
1 5
<210> 22
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 22
Ser Tyr Gly Met His
1 5
<210> 23
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 23
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 24
<211> 14
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 24
Thr Gly Glu Tyr Ser Gly Tyr Asp Thr Ser Gly Val Glu Leu
1 5 10
<210> 25
<211> 14
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 25
Thr Gly Glu Tyr Ser Gly Tyr Asp Thr Asp Pro Gln Tyr Ser
1 5 10
<210> 26
<211> 14
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 26
Thr Gly Phe Tyr Ser Gly Tyr Asp Thr Pro Ala Ser Pro Asp
1 5 10
<210> 27
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 27
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Asp Asp Leu Gly
1 5 10
<210> 28
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 28
Gly Thr Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 29
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 29
Leu Gln Asp Ser Asn Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 30
<211> 14
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<220>
<221> другой_признак
<222> (3)..(3)
<223> Xaa может представлять собой любую втречающуюся в природе аминокислоту
<220>
<221> другой_признак
<222> (10)..(14)
<223> Xaa может представлять собой любую втречающуюся в природе аминокислоту
<400> 30
Thr Gly Xaa Tyr Ser Gly Tyr Asp Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<---
Claims (24)
1. Выделенный связывающий белок, который избирательно связывается с TGFβ1, где указанный связывающий белок является димером, образованным полипептидной цепью, имеющей формулу в направлении от N-конца к C-концу:
(VH-домен)-(линкер 1)-(VL-домен)-(линкер 2)-(шарнирная область)-(Fc-область),
где
VH-домен содержит область, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (HCDR) 1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, HCDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, и HCDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, 25 или 26; и
VL-домен содержит область, определяющую комплементарность, легкой цепи (LCDR) 1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27 или аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27 c заменой A2S, LCDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28, и LCDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29;
линкер 1 представляет собой линкер типа [G4S]3;
линкер 2 представлен SEQ ID NO: 20 или ее вариантом, где вариант отличается по длине от SEQ ID NO: 20 на одну-четыре аминокислоты или отличается от SEQ ID NO: 20 наличием до двух аминокислотных замен глицина на серин или серина на глицин;
шарнирная область включает аминокислотную последовательность шарнирной области человеческого IgG1 или IgG4 или аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7 или 21.
2. Выделенный связывающий белок по п. 1, где
VH-домен содержит последовательность человеческого VH-домена, представленную SEQ ID NO: 1 или 2, или ее вариант, имеющий до четырех аминокислотных модификаций включительно; и
VL-домен содержит последовательность человеческого Vκ-домена, представленную SEQ ID NO: 5 или 6, или ее вариант, имеющий до четырех аминокислотных модификаций включительно.
3. Выделенный связывающий белок по любому из пп. 1 или 2, где VH- и VL-домены содержат аминокислотные последовательности, представленные SEQ ID NO: 1 и 5, соответственно.
4. Выделенный связывающий белок по п. 1, где полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 9.
5. Выделенный связывающий белок по любому из пп. 1-4, где линкер 1 содержит аминокислотную последовательность SGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 3) или GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 4).
6. Выделенный связывающий белок по любому из пп. 1-5, где линкер 2 представлен SEQ ID NO: 20.
7. Выделенный связывающий белок по любому из пп. 1-6, где Fc-область получена из человеческого IgG1, человеческого IgG4 или варианта человеческого IgG1 или IgG4, в котором модифицированы до десяти аминокислот включительно.
8. Выделенный связывающий белок по любому из пп. 1-7, где выделенный связывающий белок обладает по меньшей мере одной из следующих характеристик:
a) имеет IC50 в отношении человеческого TGFβ1, составляющую менее 1 нМ, в биологическом анализе с использованием клеток A549;
b) характеризуется Kd для человеческого TGFβ1, по меньшей мере на приблизительно 50% более низкой, чем Kd для человеческого TGFβ2, согласно измерениям по методу поверхностного плазмонного резонанса; и
c) характеризуется Kd для человеческого TGFβ1, по меньшей мере на приблизительно 50% более низкой, чем Kd для человеческого TGFβ3, согласно измерениям по методу поверхностного плазмонного резонанса.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество выделенного связывающего белка по любому из пп. 1-8 и фармацевтически приемлемый наполнитель, для лечения заболевания у человека, нуждающегося в ингибировании активности TGFβ1.
10. Применение выделенного связывающего белка по любому из пп. 1-8 для лечения заболевания у человека, нуждающегося в ингибировании активности TGFβ1.
11. Применение по п. 10, где заболевание выбрано из группы, состоящей из фиброзного заболевания, рака и иммуноопосредованного заболевания.
12. Применение по п. 10, где заболевание представляет собой диффузный кожный системный склероз, заболевание, характеризующееся нарушением ремоделирования костной ткани, или заболевание почек.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562128133P | 2015-03-04 | 2015-03-04 | |
US62/128,133 | 2015-03-04 | ||
PCT/US2016/020779 WO2016141244A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-03-03 | scFv-Fc DIMERS THAT BIND TRASFORMING GROWTH FACTOR-β1 WITH HIGH AFFINITY, AVIDITY AND SPECIFICITY |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017134042A RU2017134042A (ru) | 2019-04-05 |
RU2017134042A3 RU2017134042A3 (ru) | 2019-10-08 |
RU2733286C2 true RU2733286C2 (ru) | 2020-10-01 |
Family
ID=55538640
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017134042A RU2733286C2 (ru) | 2015-03-04 | 2016-03-03 | ДИМЕРЫ SCFV-FC, КОТОРЫЕ СВЯЗЫВАЮТСЯ С ТРАНСФОРМИРУЮЩИМ ФАКТОРОМ РОСТА β1 С ВЫСОКОЙ АФФИННОСТЬЮ, АВИДНОСТЬЮ И СПЕЦИФИЧНОСТЬЮ |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10508146B2 (ru) |
EP (1) | EP3265484A1 (ru) |
JP (1) | JP6845802B2 (ru) |
KR (2) | KR20230156798A (ru) |
CN (1) | CN107889491B (ru) |
AR (1) | AR103839A1 (ru) |
AU (1) | AU2016226097B2 (ru) |
BR (1) | BR112017018767A2 (ru) |
CA (1) | CA2978459A1 (ru) |
IL (1) | IL254238B (ru) |
MX (2) | MX2017011251A (ru) |
RU (1) | RU2733286C2 (ru) |
SG (2) | SG11201707105TA (ru) |
TW (1) | TWI726870B (ru) |
WO (1) | WO2016141244A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI726870B (zh) | 2015-03-04 | 2021-05-11 | 美商健臻公司 | 具有高親和性、結合性及專一性之結合轉形生長因子-β1的scFv-Fc二聚體 |
TWI733661B (zh) | 2015-03-04 | 2021-07-21 | 美商健臻公司 | 以高親合性、結合性及特異性結合轉化生長因子-β1的經修飾IgG抗體 |
US11326182B2 (en) | 2016-04-29 | 2022-05-10 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment of disease |
WO2017189964A2 (en) | 2016-04-29 | 2017-11-02 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment of disease |
CN112500491B (zh) * | 2020-12-18 | 2022-04-08 | 深圳市迈加瑞生物技术有限公司 | 一种特异性中和辅助性T细胞TGF-β信号的双特异性抗体、其药物组合及其用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2232771C2 (ru) * | 1998-11-24 | 2004-07-20 | Институто Сьентифико И Текнолохико Де Наварра, С.А. | Пептиды, ингибирующие трансформирующий фактор роста tgfбета1 |
WO2006116002A2 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Eli Lilly And Company | Tgf beta 1 specific antibodies |
US7151169B2 (en) * | 1999-04-30 | 2006-12-19 | Cambridge Antibody Technology Limited | Specific binding members for TGFβ1 |
US8632774B2 (en) * | 2008-07-02 | 2014-01-21 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Antagonists of IL-6 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020099179A1 (en) | 1989-12-21 | 2002-07-25 | Linda K. Jolliffe | Cdr-grafted antibodies |
US5616561A (en) | 1995-03-31 | 1997-04-01 | Regents Of The University Of California | TGF-β antagonists as mitigators of radiation-induced tissue damage |
EP1486560A3 (en) | 1999-04-30 | 2005-02-09 | Cambridge Antibody Technology LTD | Specific antibodies and antibody fragments for TGFBETA1 |
US20060286105A1 (en) | 2003-04-30 | 2006-12-21 | Steven Ledbetter | Tgf-beta antagonists combined with renin-angiotensin-aldosteron-system antagonists for treating renal insufficiency |
MXPA06011199A (es) | 2004-03-31 | 2007-04-16 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-tgf-beta humanizados. |
BRPI0515588A (pt) | 2004-09-22 | 2008-07-29 | Genzyme Corp | uso de antagonistas de tgf-beta para limitar a nefrotoxicidade de agentes imunossupressivos |
US9284375B2 (en) | 2005-04-15 | 2016-03-15 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
ES2379194T3 (es) | 2005-12-23 | 2012-04-23 | Eli Lilly And Company | Anticuerpos de unión a TGF-beta |
BRPI0709598A8 (pt) | 2006-03-17 | 2019-01-08 | Biogen Idec Inc | composições de polipeptídeos estabilizados |
JP4294082B2 (ja) | 2006-03-23 | 2009-07-08 | 協和発酵キリン株式会社 | ヒトトロンボポエチン受容体に対するアゴニスト抗体 |
HUE035575T2 (en) | 2006-10-03 | 2018-05-28 | Genzyme Corp | Use of TGF-beta antagonists to treat children at risk of developing bronchopulmonary dysplasia |
EP2655624B1 (en) * | 2010-12-23 | 2017-11-29 | Biogen MA Inc. | Linker peptides and polypeptides comprising same |
TWI588156B (zh) | 2011-03-28 | 2017-06-21 | 賽諾菲公司 | 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白 |
KR102577578B1 (ko) | 2011-06-03 | 2023-09-11 | 조마 테크놀로지 리미티드 | Tgf-베타에 특이적인 항체 |
AU2013293092A1 (en) | 2012-07-23 | 2015-02-26 | Zymeworks Inc. | Immunoglobulin constructs comprising selective pairing of the light and heavy chains |
SG10201707021RA (en) | 2013-03-11 | 2017-10-30 | Genzyme Corp | Engineered anti-tgf-beta antibodies and antigen-binding fragments |
TWI733661B (zh) | 2015-03-04 | 2021-07-21 | 美商健臻公司 | 以高親合性、結合性及特異性結合轉化生長因子-β1的經修飾IgG抗體 |
TWI726870B (zh) | 2015-03-04 | 2021-05-11 | 美商健臻公司 | 具有高親和性、結合性及專一性之結合轉形生長因子-β1的scFv-Fc二聚體 |
-
2016
- 2016-03-02 TW TW105106243A patent/TWI726870B/zh active
- 2016-03-03 JP JP2017546178A patent/JP6845802B2/ja active Active
- 2016-03-03 KR KR1020237037758A patent/KR20230156798A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-03-03 RU RU2017134042A patent/RU2733286C2/ru active
- 2016-03-03 US US15/555,499 patent/US10508146B2/en active Active
- 2016-03-03 CN CN201680025665.5A patent/CN107889491B/zh active Active
- 2016-03-03 SG SG11201707105TA patent/SG11201707105TA/en unknown
- 2016-03-03 SG SG10201912449UA patent/SG10201912449UA/en unknown
- 2016-03-03 MX MX2017011251A patent/MX2017011251A/es unknown
- 2016-03-03 CA CA2978459A patent/CA2978459A1/en active Pending
- 2016-03-03 KR KR1020177027371A patent/KR102598790B1/ko active IP Right Grant
- 2016-03-03 EP EP16710059.3A patent/EP3265484A1/en active Pending
- 2016-03-03 AR ARP160100559A patent/AR103839A1/es unknown
- 2016-03-03 AU AU2016226097A patent/AU2016226097B2/en not_active Ceased
- 2016-03-03 WO PCT/US2016/020779 patent/WO2016141244A1/en active Application Filing
- 2016-03-03 BR BR112017018767A patent/BR112017018767A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-08-31 MX MX2022007456A patent/MX2022007456A/es unknown
- 2017-08-31 IL IL254238A patent/IL254238B/en unknown
-
2019
- 2019-10-30 US US16/669,211 patent/US11325971B2/en active Active
-
2022
- 2022-04-04 US US17/713,087 patent/US11976112B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2232771C2 (ru) * | 1998-11-24 | 2004-07-20 | Институто Сьентифико И Текнолохико Де Наварра, С.А. | Пептиды, ингибирующие трансформирующий фактор роста tgfбета1 |
US7151169B2 (en) * | 1999-04-30 | 2006-12-19 | Cambridge Antibody Technology Limited | Specific binding members for TGFβ1 |
WO2006116002A2 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Eli Lilly And Company | Tgf beta 1 specific antibodies |
US8632774B2 (en) * | 2008-07-02 | 2014-01-21 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Antagonists of IL-6 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
POWERS D.B. et al., Expression of single-chain Fv-Fc fusions in Pichia pastoris, Journal of Immunological Methods, 2001, Vol.251, Issues 1-2, pp.123-135. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR102598790B1 (ko) | 2023-11-07 |
AU2016226097A8 (en) | 2017-11-09 |
RU2017134042A (ru) | 2019-04-05 |
MX2017011251A (es) | 2018-02-19 |
KR20230156798A (ko) | 2023-11-14 |
US20180222970A1 (en) | 2018-08-09 |
AU2016226097B2 (en) | 2022-01-13 |
US10508146B2 (en) | 2019-12-17 |
MX2022007456A (es) | 2022-06-27 |
SG11201707105TA (en) | 2017-09-28 |
JP6845802B2 (ja) | 2021-03-24 |
EP3265484A1 (en) | 2018-01-10 |
US20200131258A1 (en) | 2020-04-30 |
US11325971B2 (en) | 2022-05-10 |
IL254238B (en) | 2022-01-01 |
US20220363740A1 (en) | 2022-11-17 |
US11976112B2 (en) | 2024-05-07 |
CN107889491A (zh) | 2018-04-06 |
WO2016141244A8 (en) | 2016-10-20 |
IL254238A0 (en) | 2017-10-31 |
AU2016226097A1 (en) | 2017-10-26 |
TWI726870B (zh) | 2021-05-11 |
CA2978459A1 (en) | 2016-09-09 |
SG10201912449UA (en) | 2020-02-27 |
WO2016141244A1 (en) | 2016-09-09 |
TW201706303A (zh) | 2017-02-16 |
KR20170120173A (ko) | 2017-10-30 |
BR112017018767A2 (pt) | 2018-04-17 |
CN107889491B (zh) | 2022-01-07 |
AR103839A1 (es) | 2017-06-07 |
JP2018508218A (ja) | 2018-03-29 |
RU2017134042A3 (ru) | 2019-10-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2681502C2 (ru) | Сконструированные анти-tgf-бета антитела и антиген-связывающие фрагменты | |
RU2733286C2 (ru) | ДИМЕРЫ SCFV-FC, КОТОРЫЕ СВЯЗЫВАЮТСЯ С ТРАНСФОРМИРУЮЩИМ ФАКТОРОМ РОСТА β1 С ВЫСОКОЙ АФФИННОСТЬЮ, АВИДНОСТЬЮ И СПЕЦИФИЧНОСТЬЮ | |
KR101865974B1 (ko) | β-KLOTHO, FGF 수용체 및 이들의 복합체에 결합하는 인간 항원 결합 단백질 | |
ES2646168T3 (es) | Anticuerpos monoclonales para el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 2 | |
ES2379662T3 (es) | Anticuerpos contra factor de crecimiento de tejido conjuntivo | |
KR20220038760A (ko) | Tslp에 결합하는 항체 및 이의 용도 | |
IL161021A (en) | Antibiotic-binding antibody-2 | |
ES2927297T3 (es) | Anticuerpos IgG modificados que se unen al factor de crecimiento transformante-beta1 con alta afinidad, avidez y especificidad | |
CN103842380A (zh) | 融合至Fc结构域的抗VEGF单可变结构域 | |
CN111808183B (zh) | 一种靶向CD47的高亲和力SIRPα突变体及其融合蛋白 | |
KR101634636B1 (ko) | 개량형 인간화 항-인간 α9 인테그린 항체 | |
AU2021403263B2 (en) | Bispecific antibody for specifically neutralizing tgf-β signal of helper t cell, and pharmaceutical combination and use thereof | |
CN112175087B (zh) | 一种抗CD4和TGFβ的双特异性抗体、其药物组合及其用途 | |
AU2019210504B2 (en) | Human antigen binding proteins that bind beta-Klotho, FGF receptors and complexes thereof |