RU2684105C2 - Композиции ингибитора дофа-декарбоксилазы - Google Patents
Композиции ингибитора дофа-декарбоксилазы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2684105C2 RU2684105C2 RU2016135952A RU2016135952A RU2684105C2 RU 2684105 C2 RU2684105 C2 RU 2684105C2 RU 2016135952 A RU2016135952 A RU 2016135952A RU 2016135952 A RU2016135952 A RU 2016135952A RU 2684105 C2 RU2684105 C2 RU 2684105C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- weight
- carbidopa
- pharmaceutical composition
- composition according
- levodopa
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 190
- 229940081615 DOPA decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 160
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims abstract description 151
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 151
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 115
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 114
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims abstract description 112
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 80
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 80
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 80
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 70
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 57
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 49
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims abstract description 49
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 34
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims abstract description 33
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims abstract description 32
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Natural products SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 111
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 62
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 60
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 claims description 52
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 claims description 52
- 239000008380 degradant Substances 0.000 claims description 41
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 40
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 39
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 33
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 33
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 27
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 22
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 claims description 22
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 claims description 22
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical group [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 22
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 20
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 16
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 15
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 12
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 10
- RGWPPSAULBHMAA-NXEZZACHSA-N (2r)-2-amino-2-[[[(2r)-2-amino-2-carboxy-3-oxobutyl]disulfanyl]methyl]-3-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)[C@@](N)(C(O)=O)CSSC[C@@](N)(C(C)=O)C(O)=O RGWPPSAULBHMAA-NXEZZACHSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 6
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 claims description 6
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 6
- 239000004261 Ascorbyl stearate Substances 0.000 claims description 5
- LITUBCVUXPBCGA-WMZHIEFXSA-N Ascorbyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O LITUBCVUXPBCGA-WMZHIEFXSA-N 0.000 claims description 5
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 5
- 239000004260 Potassium ascorbate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019276 ascorbyl stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000010376 calcium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940047036 calcium ascorbate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011692 calcium ascorbate Substances 0.000 claims description 5
- BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L calcium-L-ascorbate Chemical compound [Ca+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000019275 potassium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940017794 potassium ascorbate Drugs 0.000 claims description 5
- CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M potassium-L-ascorbate Chemical compound [K+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 5
- WJYXODNZUPMQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C1=CC=C(O)C(O)=C1 WJYXODNZUPMQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000415 L-cysteinyl group Chemical group O=C([*])[C@@](N([H])[H])([H])C([H])([H])S[H] 0.000 claims 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 29
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 47
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 44
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 16
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 11
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 8
- -1 for example Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC=CC1=O WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 4
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 3
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 3
- 229940052036 carbidopa / levodopa Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 3
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- VVNCNSJFMMFHPL-GSVOUGTGSA-N L-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N S-methylcysteine Chemical compound CSC[C@H](N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N hydroquinone O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 229940001089 sinemet Drugs 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- ACTRVOBWPAIOHC-XIXRPRMCSA-N succimer Chemical compound OC(=O)[C@@H](S)[C@@H](S)C(O)=O ACTRVOBWPAIOHC-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- FAGUFWYHJQFNRV-UHFFFAOYSA-N tetraethylenepentamine Chemical compound NCCNCCNCCNCCN FAGUFWYHJQFNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 2
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- DBSABEYSGXPBTA-RXSVEWSESA-N (2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxy-2h-furan-5-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O DBSABEYSGXPBTA-RXSVEWSESA-N 0.000 description 1
- RYGLCORNOFFGTB-YFKPBYRVSA-N (2r)-2-acetamido-3-methylsulfanylpropanoic acid Chemical compound CSC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O RYGLCORNOFFGTB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XSROMVUWIVCEAU-YFKPBYRVSA-N (2r)-n-acetyl-2-amino-3-methylsulfanylpropanamide Chemical compound CSC[C@H](N)C(=O)NC(C)=O XSROMVUWIVCEAU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDNVJMZXSOXXQN-UHFFFAOYSA-N 3,4-ditert-butyl-2-methylphenol Chemical class CC1=C(O)C=CC(C(C)(C)C)=C1C(C)(C)C SDNVJMZXSOXXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHDQYOCGJKADDC-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-2-methoxyphenol Chemical class COC1=C(O)C=CC=C1C(C)(C)C BHDQYOCGJKADDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038238 Aromatic-L-amino-acid decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 102000003823 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000121 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099362 Catechol O methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- DSRJIHMZAQEUJV-UHFFFAOYSA-N Cuprizon Chemical compound C1CCCCC1=NNC(=O)C(=O)NN=C1CCCCC1 DSRJIHMZAQEUJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010030312 On and off phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N S-methyl-L-cysteine Natural products CSCC(N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008039 Secondary Parkinson Disease Diseases 0.000 description 1
- WYHIICXRPHEJKI-UHFFFAOYSA-N Trientine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCNCCNCCN WYHIICXRPHEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710147108 Tyrosinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 108010035075 Tyrosine decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960000271 arbutin Drugs 0.000 description 1
- 229940071097 ascorbyl phosphate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005228 clioquinol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N dimercaprol Chemical compound OCC(S)CS WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001051 dimercaprol Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005183 environmental health Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229940114123 ferulate Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000016 inhalation toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- IYRGXJIJGHOCFS-UHFFFAOYSA-N neocuproine Chemical compound C1=C(C)N=C2C3=NC(C)=CC=C3C=CC2=C1 IYRGXJIJGHOCFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N p-hydroxyphenyl beta-D-alloside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 231100000175 potential carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N safinamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229950002652 safinamide Drugs 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940103422 stalevo Drugs 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960005346 succimer Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002178 thiamazole Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 150000003669 ubiquinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к высокостабильным фармацевтическим композициям на основе карбидопы, содержащим комбинацию антиоксидантов, включающую аскорбиновую кислоту и по меньшей мере один дополнительный антиоксидант, причем указанная комбинация сильно ингибирует распад карбидопы. Эти композиции также содержат леводопу и один или оба компонента из группы аргинина и меглумина, и полезны для лечения болезни, расстройства или состояния, связанного с потерей дофамина или дофаминергических нейронов, например болезни Паркинсона. 4 н. и 27 з.п. ф-лы, 5 ил., 31 табл., 14 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям карбидопы и при необходимости леводопы, содержащим безопасную и приемлемую концентрацию гидразина, а также способы их применения и содержащие их наборы.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Болезнь Паркинсона является дегенеративным состоянием, характеризующимся снижением концентрации нейромедиатора дофамина в мозгу. Леводопа (L-дофа или L-3,4-дигидроксифенилаланин) является непосредственным метаболическим предшественником дофамина, который в отличие от дофамина, способен проникать через гематоэнцефалический барьер, и наиболее часто используется для восстановления концентрации дофамина в мозгу. В течение последних 40 лет леводопа остается наиболее эффективным средством терапии для лечения болезни Паркинсона.
[0003] Вместе с тем, леводопа имеет короткий период полужизни в плазме, что, даже при наилучшем современном стандарте лечения, приводит к пульсирующей дофаминергической стимуляции. Вследствие этого продолжительная терапия осложняется двигательными флуктуациями и дискинезией, что может являться источником существенной недееспособности некоторых пациентов. Стратегия лечения, которая в конечном итоге сможет обеспечить доставку леводопы/дофамина в мозг при непрерывном и физиологическом подходе, приведет к успеху стандартного приема использования леводопы при снижении двигательных осложнений и остро необходима пациентам, страдающим болезнью Паркинсона и другими неврологическими или двигательными расстройствами (Olanow, Mov. Dis., 2008, 23 (Suppl. 3), S613-S622). Были разработаны пероральные составы замедленного высвобождения на основе леводопы, но в лучшем случае, установлено, что такие средства не более действенны, чем стандартные таблетки. Также может быть применимо непрерывное применение леводопы путем интрадуоденального применения или инфузии с использованием амбулаторных насосов или пластырей. Такие способы лечения, особенно интрадуоденальное применение, являются чрезмерно инвазивными и вызывают неудобство.
[0004] Метаболическая трансформация леводопы до дофамина катализируется ферментом декарбоксилазой ароматической L-аминокислоты, широко распространённым ферментом, концентрация которого особенно высока в слизистой оболочке кишечника, печени, мозгу и капиллярах мозга. Из-за возможности экстрацеребрального метаболизма леводопы, необходимо применять большие дозы леводопы, приводящие к высокой экстрацеребральной концентрации дофамина, что вызывает у некоторых пациентов тошноту. В связи с этим леводопа обычно применяется одновременно с пероральным приемом ингибитора ДОФА-декарбоксилазы, таким как, карбидопа или бенсеразид, который сокращает на 60-80% дозу леводопы, требуемую для клинического ответа, и, таким образом предотвращает проявление ее побочных эффектов, ингибируя конверсию леводопы в дофамин вне мозга.
[0005] Хорошо известны различные пероральные составы наряду с ингибиторами ферментов, ассоциированными с метаболическим распадом леводопы, например, ингибиторы декарбоксилазы, такие как карбидопа и бенсеразид, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)-А или МАО-В, такие как моклобемид разагилин, селегилин и сафинамид, и ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы КОМТ (СОМТ), такие как толкапон и энтакапон. Существующие пероральные лекарственные средства включают таблетки замедленного высвобождения SINEMET® и SINEMET®CR, содержащие карбидопу и леводопу; и таблетки MADOPAR®, содержащие леводопу и бенсеразид; и таблетки STALEVO®, содержащие карбидопу, энтакапон и леводопу.
[0006] Карбидопа представляет собой неконкурентный ингибитор ДОФА-декарбоксилазы. При смешивании с леводопой карбидопа ингибирует периферическую конверсию леводопы в дофамин. Это приводит к повышению уровня леводопы, способной к транспорту по ЦНС. Карбидопа также ингибирует метаболизм леводопы в желудочно-кишечном тракте, таким образом повышая биологическую доступность леводопы. Это применяется в практике болезни Паркинсона для сокращения периферических эффектов дофамина. Потеря функциональной группы гидразина представляет собой основной метаболический путь карбидопы.
[0007] Гидразин (N2H4) и его соли используют в фармацевтической промышленности в качестве промежуточного продукта для производства лекарственных средств с различными терапевтическими эффектами, включая ингибиторы декарбоксилаз, противогипертонические и антибактериальные агенты. Это может быть причиной серьезных побочных действий на центральную нервную систему, печень и почки. В дополнение к указанным эффектам, у лабораторных животных были установлены следующие симптомы: потеря массы тела, анемия, гипогликемия, жировая дегенерация печени и конвульсии. Также установлено, что гидразин вызывает повреждение ДНК, генные мутации и хромосомные аберрации (Критерии качества окружающей среды (Environmental health criteria) No. 68 Гидразин (1987)) и индуцирует рост опухоли у мышей, хомяков и крыс после перорального, внутрибрюшинного и ингаляционного введения (MacEwan, J.D., Vernot, Е.Н., Haun С.С., et al., Chronic inhalation toxicity of hydrazine: oncogenic effects (1981). Air Force Aerospace Medical Research Laboratory, Wright-Patterson Air Force Base, Ohio, NTIS Springfield VA). В связи с токсичностью гидразина и его потенциальной канцерогенностью для человека, его наличие ограничено в некоторых из этих лекарственных средствах в соответствии с монографией Европейской Фармакопеи (Ph. Eur.).
[0008] Таким образом, в настоящее время существует острая необходимость в жидких составах и композициях, обеспечивающих достижение продолжительной дофаминергической стимуляции для более эффективного лечения двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, содержащих безопасную и приемлемую концентрацию гидразина.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009] К данному моменту, в соответствии с настоящим изобретением обнаружено, что составы на основе карбидопы, содержащие особые комбинации двух антиоксидантов или скавенджеров о-хиноновой природы (o-quinone scavengers), где один из указанных антиоксидантов представляет собой аскорбиновую кислоту или ее соль, являются существенно более стабильными, чем составы, содержащие только один антиоксидант. В частности, обнаружено, что особые комбинации антиоксидантов, содержащие аскорбиновую кислоту или ее соль и один или более дополнительных антиоксидантов, сильно ингибируют распад карбидопы, что значительно снижает, т.е. лимитирует образование нежелательных продуктов деструкции, в частности, 3,4-дигидроксифенил-2-метилпропионовой кислоты (обозначенной в данной заявке как «деградант») и гидразина, и существенно стабилизирует составы. Неожиданным оказалось также то, что составы на основе карбидопы могут храниться при различных температурах и условиях длительный период времени, в частности, до нескольких лет, причем с сохранением безопасной и приемлемой концентрации гидразина.
[0010] Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая карбидопу, по меньшей мере два антиоксиданта, и фармацевтически приемлемый носитель, где один из указанных антиоксидантов представляет собой аскорбиновую кислоту или ее соль, и указанная композиция содержит менее 1 мкг/мл гидразина, определенного методом газовой хромато-масс-спектрометрии (ГХ-МС), или менее 5% по массе 3,4-дигидроксифенил-2-метилпропионовой кислоты относительно начального количества карбидопы, определенного методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). В частности, указанные лекарственные композиции содержат от 0,1% до 10%, предпочтительно от 0,5% до 6% по массе карбидопы, и/или от 0,1% до 10%, предпочтительно от 0,2% до 2% по массе аскорбиновой кислоты или ее соли.
[0011] В частности, в соответствии с данным аспектом настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, также содержащая (i) леводопу; (ii) аргинин, меглумин, или их комбинацию; или (iii) оба (i) и (ii); и может при необходимости также содержать поверхностно-активное вещество. В частности, указанные лекарственные композиции содержат или менее 1% или от 1% до 20%, предпочтительно 2% до 16% по массе леводопы; и/или от 0,1% до 42%, предпочтительно от 2% до 40% по массе аргинина, меглумина, или комбинацию аргинина и меглумина.
[0012] В частности, согласно настоящему изобретению предложены лекарственные композиции, содержащие карбидопу; аскорбиновую кислоту или ее соль; по меньшей мере один дополнительный антиоксидант, не являющийся указанной аскорбиновой кислотой или ее солью, например, L-цистеин или его соль, N-ацетилцистеин (N-АЦ) или его соль, глутатион или его соль, диацетилцистин или его соль, или бисульфит натрия; леводопу; аргинин; меглумин, или их комбинацию; и при необходимости поверхностно-активное вещество, например, полисорбат 80.
[0013] Более конкретно указанные композиции содержат (i) от 0,1% до 10%, предпочтительно от 0,5% до 6% по массе карбидопы; (ii) от 0,1% до 10%, предпочтительно от 0,2% до 2% по массе аскорбиновой кислоты или ее соли; (iii) от 0,001% до 5% по массе L-цистеина или его соли; от 0,001% до 5% по массе N-АЦ; или от 0,01% до 2% по массе бисульфита натрия; (iv) или менее 1% или от 1% до 20%, предпочтительно от 2% до 16% по массе леводопы; (v) от 0,1% до 42%, предпочтительно от 2% до 40% по массе аргинина, меглумина или их комбинации; и при необходимости (vi) от 0,01% до 5% по массе полисорбата 80, причем композиция содержит менее 1 мкг/мл, предпочтительно менее 0,5 мкг/мл, более предпочтительно менее 0,1 мкг/мл гидразина.
[0014] Показано, что фармацевтические композиции, заявленные согласно настоящему изобретению, являются высокостабильными, причем особая комбинация антиоксидантов стабилизирует карбидопу, таким образом минимизируя распад карбидопы, следовательно, ингибируя образование деграданта и гидразина. Таким образом, указанная композиция может храниться в различных условиях, например, в диапазоне температур от -20°C до 25°C без существенного распада, причем содержание гидразина в таких композициях остается менее 1 мкг/мл, предпочтительно менее 0,1 мкг/мл после 1-24 ч, 1-30 суток, 1-12 месяцев, или 1-3 лет.
[0015] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения болезни, расстройства или состояния, связанного с потерей дофамина или дофаминергических нейронов, например, болезни Паркинсона, у пациентов, а именно у млекопитающих в целом или у человека в частности, указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества лекарственной композиции вышеуказанным способом. В соответствии с настоящим изобретением способ может включать по существу продолжительное применение композиции.
[0016] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена вышеуказанная фармацевтическая композиция для применения для лечения болезни, расстройства или состояния, связанного с потерей дофамина или дофаминергических нейронов, например, болезни Паркинсона.
[0017] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено применение вышеуказанной лекарственной композиции для приготовления лекарственного средства для лечения болезни, расстройства или состояния, связанного с потерей дофамина или дофаминергических нейронов, например, болезни Паркинсона.
[0018] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен набор, содержащий по меньшей мере один, т.е. один, два, три или более контейнера, каждый из которых содержит вышеуказанную лекарственную композицию, где указанная композиция представлена в количестве, достаточном для лечения у пациента, т.е. млекопитающего или человека, болезни, расстройства или состояния, связанного с потерей дофамина или дофаминергических нейронов, например, болезни Паркинсона, в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4 или 5 суток; 1, 2, 3 или 4 недель; от 1 до 12 (например, 1, 2, 3, 6, 9 или 12) месяцев; или от 1 до 20 (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 или 12) лет. В отдельных примерах реализации настоящего изобретения композиция представлена в виде отдельных доз.
[0019] В отдельных примерах реализации согласно любому из представленных аспектов фармацевтическая композиция, способ или набор, заявленный в соответствии с настоящим изобретением, также содержит, или содержит применение, второго активного агента. Указанным вторым агентом может быть ингибитор катехол-О-метилтрансферазы КОМТ (СОМТ), например, толкапон, энтакапон, или их фармацевтически приемлемая соль.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0020] На Фиг. 1 показаны данные, демонстрирующие основную примесь ("деградант") при времени выхода около 14,5±0,2 мин.
[0021] На Фиг. 2А-2В показаны данные, демонстрирующие типовой МС-спектр при отрицательном (режиме регистрации отрицательных ионов) (2А) и положительном (режиме регистрации положительных ионов) (2В) режимах пика собранной основной примеси в образце состава.
[0022] На Фиг. 3А-3В показаны данные, демонстрирующие типовой МС/МС скан спектра (3А) дочерних ионов (масса иона к заряду M/Z=179) и скан исходного спектра (3В) (масса иона к заряду M/Z=105) пика собранной основной примеси в образце состава.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0023] Согласно настоящему изобретению предложены фармацевтические композиции на основе карбидопы, которые являются высокостабильными в течение длительного периода времени, в частности, в течение нескольких суток, недель, месяцев и лет, и содержат очень малое количество, т.е. безопасное и приемлемое содержание гидразина. Поскольку композиции на основе карбидопы, содержащие антиоксидант, известны из уровня техники, лекарственные композиции, заявленные согласно настоящему изобретению стабилизированы особой комбинацией из двух или более, т.е. 2, 3, 4 или более антиоксидантов, причем один из этих антиоксидантов представляет собой аскорбиновую кислоту или ее соль, а другие антиоксиданты в комбинации антиоксидантов независимо выбирают, например, из L-цистеина, N-АЦ, глутатиона, диацетилцистина, солей вышеуказанных соединений, или бисульфита натрия. Каждая композиция может содержать активные агенты, не являющиеся карбидопой, в частности леводопу, а также другие ингредиенты для дополнительной стабилизации композиции, например, аргинин (Apr; L-Арг), меглумин или оба аргинин и меглумин, а также одно или более поверхностно-активное вещество.
[0024] Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция (также называемая в данной заявке фармацевтический состав), содержащая карбидопу (и/или ее сложный эфир), по меньшей мере два антиоксиданта (также обозначенные в данной заявке как скавенджеры о-хиноновой природы (o-quinone scavengers), и фармацевтически приемлемый носитель, где один из указанных антиоксидантов представляет собой аскорбиновую кислоту или ее соль, и указанная композиция содержит менее 1 мкг/мл гидразина, определенного путем ГХ-МС, или до (и не более) 5% по массе 3,4-дигидроксифенил-2-метилпропионовой кислоты относительно начального количества карбидопы, определенного путем ВЭЖХ.
[0025] В отдельных примерах реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит менее 1,0, 0,75, 0,5, 0,25, 0,1, 0,05, или 0,025 мкг/мл гидразина, определенному путем ГХ-МС, в частности менее 0,1 или 0.05 мкг/мл гидразина, или от 0,1 до 0,5 мкг/мл гидразина, например, определенному путем ГХ-МС; или менее 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,3%, 0,2%, 0,1% или 0,05% по массе деграданта относительно начального количества карбидопы, определенного путем ВЭЖХ.
[0026] В отдельных примерах реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит от 0,1% до 10% по массе карбидопы. В частных случаях данных примеров реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит от 0,5% до 6%, предпочтительно от 0,75% до 4%, более предпочтительно 0,75%, 1,4%, 3%, 3,3% или 4% по массе карбидопы.
[0027] Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит комбинацию двух или более антиоксидантов, где один из указанных антиоксидантов представляет собой аскорбиновую кислоту или ее соль. Примеры солей аскорбиновой кислоты включают, не ограничиваясь ими, аскорбат натрия, аскорбат калия, аскорбат кальция, аскорбилстеарат и аскорбилпальмитат, причем предпочтительно аскорбат натрия.
[0028] В отдельных примерах реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит от 0,1% до 10% по массе аскорбиновой кислоты или ее соли. В частных случаях данных примеров реализации композиция содержит от 0,2% до 2%, предпочтительно от 0,4% до 1,3%, более предпочтительно 0,5%, 0,6%, 0,75%, 0,85%, 1,0%, 1,2% или 1,3% по массе аскорбиновой кислоты или ее соли, например, аскорбат натрия, аскорбат калия, аскорбат кальция, аскорбилстеарат и аскорбилпальмитат.
[0029] Согласно настоящему изобретению каждый из антиоксидантов, включенных в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, не являющийся аскорбиновой кислотой или ее солью, может быть любым антиоксидантом или скавенджером о-хиноновой природы (o-quinone scavenger), но предпочтительно тот антиоксидант, который совместно с аскорбиновой кислотой или ее солью обеспечивает комбинацию, способную сильно ингибировать распад карбидопы, таким образом минимизировать образование гидразина и, следовательно, существенно стабилизировать указанную композицию в течение длительного периода времени, например, в течение нескольких часов, суток, недель, месяцев или лет.
[0030] В отдельных примерах реализации настоящего изобретения каждый из антиоксидантов, не являющийся аскорбиновой кислотой или ее солью, независимо выбирают из L-цистеина (L-Цис) или производного цистеина, такого как N-АЦ, глутатиона, диацетилцистина, S-метил-N-ацетилцистеин амида, ацетильных производных S-метил-N-ацетилцистеин метилгидразина, S-метилцистеин морфолинамида, и S-метил-N-ацетилцистеин морфолинамида, солей указанных соединений, или бисульфита, таких как бисульфит натрия, гидросульфит натрия или матабисульфит натрия, но предпочтительно из L-цистеина или его соли, такой как гидрохлорид цистеина, N-АЦ, или бисульфита натрия. В частных случаях данных примеров реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит (i) от 0,001% до 5%, предпочтительно от 0,01% до 1%, более предпочтительно от 0,1% до 0,6%, 0,3%, или 0,4% по массе L-цистеина или его соли, такой как гидрохлорид цистеина; и/или (ii) от 0,001% до 5%, предпочтительно от 0,01% до 1%, более предпочтительно 0,1%, 0,2%, 0,3% или 0,4% по массе N-АЦ; и/или (iii) от 0,01% до 2%, предпочтительно от 0,075% до 0,75%, более предпочтительно 0,1% по массе бисульфита натрия; и/или (iv) от 0,001% до 5%, предпочтительно от 0,1% до 1% по массе глутатиона; и/или (v) от 0,001% до 5%, предпочтительно от 0,01% до 1% по массе диацетилцистина или его соли.
[0031] В отдельных примерах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит от 0,1% до 10% по массе карбидопы; от 0,1% до 10% по массе аскорбиновой кислоты или ее соли, такой как аскорбат натрия, аскорбат калия, аскорбат кальция, аскорбилстеарат и аскорбилпальмитат; и (i) от 0.001% до 5% по массе L-цистеина или его соли, такой как гидрохлорид цистеина; или (ii) от 0,001% до 5% по массе N-АЦ; или (iii) от 0,001% до 5% по массе глутатиона; или (iv) от 0,001% до 5% по массе диацетилцистина или его соли; или (v) от 0,01% до 2% по массе бисульфита натрия. В частных случаях данных примеров реализации композиция содержит от 0,5% до 6%, предпочтительно от 0,75% до 4%, более предпочтительно 0,75%, 1,4%, 3%, 3,3% или 4% по массе карбидопы; от 0,2% до 2%, предпочтительно от 0,4% до 1,3%, более предпочтительно 0,5%, 0,6%, 0,75%, 0,85%, 1,0% или 1,2% по массе аскорбиновой кислоты или ее соли; и (i) от 0,01% до 1%, предпочтительно от 0,1% до 0,6% по массе L-цистеина или его соли; (ii) от 0,01% до 1%, предпочтительно от 0,1% до 0,4% по массе N-АЦ; или (iii) от 0,075% до 0,75% по массе бисульфита натрия.
[0032] В частных случаях данного аспекта фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению в соответствии с любым из вышеуказанных примеров реализации изобретения также содержит (i) леводопу (и/или ее сложный эфир); (ii) аргинин, меглумин, соль указанных соединений, или их комбинацию; или (iii) оба (i) и (ii); и при необходимости также содержит поверхностно-активное вещество. Частным случаем таких композиций являются композиции, не содержащие леводопу.
[0033] В отдельных примерах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит карбидопу и по меньшей мере два антиоксиданта, которые определены в любом из вышеуказанных примеров реализации изобретения, и также содержит леводопу. Частным случаем таких композиций являются композиции, содержащие менее 1% (например, менее 0,5%, 0,25%, 0,1%, 0,05% или 0,01%) по массе леводопы, тогда как другие композиции содержат от 1% до 20%, предпочтительно от 2% до 16% (например, от 2% до 8%, от 4% до 8%, от 5% до 7%, от 8% до 16%, от 10% до 15%, от 12% до 15%), более предпочтительно 4%, 6%, 12% или 13,2% по массе леводопы.
[0034] В отдельных примерах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит карбидопу и по меньшей мере два антиоксиданта, которые определены в любом из вышеуказанных примеров реализации изобретения, и также содержит аргинин, меглумин, или их комбинацию. В частном случае композиции содержат от 0,1% до 42% (например, от 0,1% до 40%, от 10% до 25%, от 13% до 18%, от 14% до 16%, от 12% до 40%, от 25% до 40%, от 30% до 38%, от 10% до 20% и от 20% до 42%), предпочтительно от 2% до 40% или от 10% до 38%, более предпочтительно от 12% до 36% или от 15,2% до 32% по массе аргинина, меглумина или их комбинации. Следует учесть, что некоторые частные случаи композиций предполагают содержание только аргинина, другие частные случаи композиций - только меглумина, и также некоторые частные случаи композиций предполагают содержание обоих компонентов, аргинина и меглумина.
[0035] В отдельных примерах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит карбидопу; по меньшей мере два антиоксиданта; и (i) леводопу; (ii) аргинин, меглумин или их комбинацию; или (iii) оба (i) и (ii), в соответствии с любым из вышеуказанных примеров реализации изобретения, и также содержит поверхностно-активное вещество, например, неионогенное поверхностно-активное вещество, такое как полисорбат 20 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат], полисорбат 40 [полиоксиэтилен (20) сорбитанмонопальмитат], полисорбат 60 [полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат], полисорбат 80 [полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат; Твин® 80] или их комбинацию. В частном случае композиции содержат от 0,01% до 5%, предпочтительно от 0,1% до 0.5% или от 0,2% до 0,4%, более предпочтительно 0,3% по массе вышеуказанного неионогенного поверхностно-активного вещества, предпочтительно полисорбата 80.
[0036] В отдельных примерах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит карбидопу и по меньшей мере два антиоксиданта, в соответствии с любым из вышеуказанных примеров реализации изобретения, и также содержит от 1% до 20% по массе леводопы; и от 0,1% до 42% по массе аргинина, меглумина или их комбинации. Частными случаями данных примеров реализации являются композиции, содержащие от 2% до 16% (например, от 2% до 8%, от 4% до 8%, от 5% до 7%, от 8% до 16%, от 10% до 15%, от 12% до 15%), предпочтительно 4%, 6%, 12% или 13,2% по массе леводопы; и от 0,1% до 42% (например, от 0,1% до 40%, от 10% до 25%, от 13% до 18%, от 14% до 16%, от 12% до 40%, от 25% до 40%, от 30% до 38%, от 10% до 20% и от 20% до 42%), предпочтительно от 10% до 38%, более предпочтительно от 12% до 36% или от 15,2% до 32% по массе аргинина, меглумина или их комбинации. В частных случаях этих примеров реализации, композиция согласно настоящему изобретению также содержит поверхностно-активное вещество, например, полисорбат 80, в частности от 0,1% до 0,5% или от 0,2% до 0,4%, предпочтительно 0,3% по массе полисорбата 80.
[0037] В отдельных примерах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит (i) от 0,1% до 6% по массе карбидопы; (ii) от 0,1% до 10% по массе аскорбиновой кислоты или ее соли; (iii) от 0,01% до 1% по массе L-цистеина или его соли, N-АЦ, или глутатиона; (iv) от 0% до 16% по массе леводопы; и (v) от 0,1% до 40% по массе аргинина.
[0038] В отдельных примерах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению также содержит (i) от 0,1% до 10% по массе карбидопы; (ii) от 0,1% до 10% по массе аскорбиновой кислоты или ее соли, такой как аскорбат натрия, аскорбат калия, аскорбат кальция, аскорбилстеарат и аскорбилпальмитат; (iii) от 0,001% до 5% по массе L-цистеина или его соли, такой как гидрохлорид цистеина; или от 0,001% до 5% по массе N-АЦ; или от 0,001% до 5% по массе глутатиона; или от 0,001% до 5% по массе диацетилцистина или его соли; или от 0,01% до 2% по массе бисульфита натрия; (iv) от 1% до 20% по массе леводопы; (v) от 0,1% до 42% по массе аргинина, меглумина, или их комбинации; и при необходимости (vi) от 0,01% до 5% по массе полисорбата 80, причем композиция содержит менее 1 мкг/мл, предпочтительно менее 0,5 мкг/мл, более предпочтительно менее 0,1 мкг/мл, гидразина. В частных случаях этих примеров реализации изобретения композиция содержит (i) от 0,5% до 6%, предпочтительно от 0,75% до 4%, более предпочтительно 0,75%, 1,4%, 3%, 3,3%, или 4% по массе карбидопы; (ii) от 0,2% до 2%, предпочтительно от 0,4% до 1,3%, более предпочтительно 0,5%, 0,6%, 0,75%, 0,85%, 1,0%, 1,2% или 1,3% по массе аскорбиновой кислоты или ее соли; (iii) от 0,01% до 1%, предпочтительно от 0,1% до 0,6% по массе L-цистеина или его соли; от 0,01% до 1%, предпочтительно от 0,1% до 0,4% по массе N-АЦ; или от 0,075% до 0,75% по массе бисульфита натрия; (iv) от 2% до 16%, предпочтительно от 4% до 14%, более предпочтительно 4%, 6%, 12% или 13,2% по массе леводопы; (v) от 2% до 42%, предпочтительно от 10% до 38%, более предпочтительно от 12% до 36% или от 15,2% до 32% по массе аргинина, меглумина или их комбинации; и при необходимости (vi) от 0,1% до 0,5% или от 0,2% до 0,4%, предпочтительно 0,3% по массе полисорбата 80. В других частных случаях данных примеров реализации настоящего изобретения композиция содержит (i) от 0,1% до 3%, предпочтительно от 0,5% до 2% или от 0,6% до 1,5% по массе карбидопы; (ii) от 0,1% до 10%, предпочтительно от 0,1% до 2% или от 0,3% до 0,7% по массе аскорбиновой кислоты или ее соли; (iii) от 0,001% до 5%, предпочтительно от 0,1% до 2% или от 0.3% до 0,5% по массе L-цистеина или его соли, N-АЦ, глутатиона или диацетилцистина; (iv) от 2% до 8%, предпочтительно от 4% до 8% или от 5% до 7% по массе леводопы; (v) от 10% до 25%, предпочтительно от 13% до 18% или от 14% до 16% по массе аргинина, меглумина или их комбинации; и при необходимости (vi) от 0,01% до 5% или от 0,1% до 0,5%, или 0,3% по массе полисорбата 80. В других частных случаях данных примеров реализации настоящего изобретения композиция содержит (i) от 1% до 4%, предпочтительно от 1,2% до 4% или от 2% до 4% по массе карбидопы; (ii) от 0,1% до 10%, предпочтительно от 0,1% до 2% или от 0,3% до 0,7% по массе аскорбиновой кислоты или ее соли; (iii) от 0,001% до 1%, предпочтительно от 0,1% до 1% или от 0,2% до 0,5% по массе L-цистеина или его соли, N-АЦ, глутатиона или диацетилцистина; (iv) от 8% до 16%, предпочтительно от 10% до 15% или от 12% до 15% по массе леводопы; (v) от 12% до 40%, предпочтительно от 25% до 40% или от 30% до 38% по массе аргинина, меглумина или их комбинации; и при необходимости (vi) от 0,01% до 5% или от 0,1% до 0,5%, или 0,3% по массе полисорбата 80. В других частных случаях данных примеров реализации настоящего изобретения композиция содержит (i) от 0,1% до 1,5% по массе карбидопы; (ii) от 0,1% до 1,5%, предпочтительно от 0,4% до 0,6% или от 0,4% до 1% по массе аскорбиновой кислоты или ее соли; (iii) от 0,1% до 0,7% по массе L-цистеина или его соли, или N-АЦ; (iv) от 4% до 8% по массе леводопы; (v) от 10% до 20% по массе аргинина; и при необходимости (vi) от 0,1% до 0,5% по массе полисорбата 80. В других частных случаях этих примеров реализации настоящего изобретения композиция содержит (i) от 1% до 4% по массе карбидопы; (ii) от 0,1% до 1,5%, предпочтительно от 1% до 1,4% по массе аскорбиновой кислоты или ее соли; (iii) от 0,1% до 1%, предпочтительно от 0,1% до 0,5% по массе L-цистеина или его соли, или N-АЦ; (iv) от 8% до 16% по массе леводопы; (v) от 20% до 40% по массе аргинина, меглумина или их комбинации.
[0039] В отдельных примерах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению также содержит (i) от 12% до 15% по массе леводопы, от 1,2% до 4% по массе карбидопы, от 32% до 42%, например, 32%, 33%, 34%, 35% или 36% по массе аргинина или меглумина, от 1% до 1,3% по массе аскорбата натрия, 0,1-0,5% по массе L-цистеина (или гидрохлорид цистеина) или N-АЦ, и при необходимости полисорбата 80, например, 0,3% по массе; или (ii) 6% по массе леводопы, от 0,6% до 1,4% по массе карбидопы, от 15% до 16% по массе аргинина, 0,5% по массе аскорбиновой кислоты, 0,3% по массе полисорбата 80, и 0,5% по массе N-АЦ или 0,4% по массе L-цистеина.
[0040] В отдельных примерах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению имеет состав, описанный в заявке и представленный в Таблице 1. Указанные композиции содержат (i) 12% по массе леводопы, 3% по массе карбидопы, 32% по массе аргинина, 1,2% по массе аскорбата натрия и 0,3% по массе L-цистеина или гидрохлорида цистеина; (ii) 13,2% по массе леводопы, 3,3% по массе карбидопы, 36% по массе аргинина, 1,3% по массе аскорбата натрия и 0,3% по массе L-цистеина или гидрохлорида цистеина; (iii) 13,2% по массе леводопы, 3,3% по массе карбидопы, 36% по массе меглумина, 1,3% по массе аскорбата натрия и 0,3% по массе L-цистеина или гидрохлорида цистеина; (iv) 12% по массе леводопы, 3% по массе карбидопы, 32% по массе меглумина, 1,2% по массе аскорбата натрия и 0,3% по массе N-АЦ; (v) 12% по массе леводопы, 3% по массе карбидопы, 32% по массе аргинина, 1,2% по массе аскорбата натрия и 0,3% по массе N-АЦ; (vi) 6% по массе леводопы, 1,4% по массе карбидопы, 15,5% по массе аргинина, 0,5% по массе аскорбиновой кислоты, 0,4% по массе L-цистеина и 0,3% по массе полисорбата 80; (vii) 6% по массе леводопы, 1,4% по массе карбидопы, 15,5% по массе аргинина, 0,5% по массе аскорбиновой кислоты, 0,5% по массе N-АЦ и 0,3% по массе полисорбата 80; (viii) 6% по массе леводопы, 0,75% по массе карбидопы, 15,2% по массе аргинина, 0,5% по массе аскорбиновой кислоты, 0.4% по массе L-цистеина и 0,3% по массе полисорбата 80; или (ix) 6% по массе леводопы, 0,75% по массе карбидопы, 15,2% по массе аргинина, 0,5% по массе аскорбиновой кислоты, 0,5% по массе N-АЦ и 0,3% по массе полисорбата 80. Композиции по вышеуказанным вариантам (i)-(v) могут также содержать полисорбат 80, например, 0,3% по массе.
[0041] Лекарственные композиции согласно настоящему изобретению могут также содержать антиоксиданты, такие как ди-трет-бутил-метилфенолы, трет-бутил-метоксифенолы, полифенолы, токоферолы и убихиноны, например, кофейную кислоту; и/или глюкозамин, которые могут, например, заменять некоторое или все количество аргинина, содержащегося в составах. Композиции согласно настоящему изобретению могут также содержать ингибитор тирозиназы, такой как, без ограничения: каптоприл, метимазол, кверцетин, арбутин, алоэзин, N-ацетилглюкозамин, ретиноевая кислота, α-токоферил ферулат, Mg аскорбил фосфат (MAP), субстратные аналоги, например, бензоат натрия и L-фенилаланин, Cu++ хелатирующие агенты, например, Na2-ЭДТА, Na2-ЭДТА-Ca, DMSA (сукцимер), DPA (D-пеницилламин), триентин-HCl, димеркапрол, клиохинол, тиосульфат натрия, ТЕТА (триэтилентетрамин), ТЕРА (тетраэтиленпентамин), куркумин, неокупроин, таннин и купризон. Композиции могут также содержать фармацевтически приемлемые наполнители, носители, растворители или адъюванты, а также другие инертные ингредиенты и вспомогательные вещества.
[0042] В отдельных примерах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит карбидопу; по меньшей мере два антиоксиданта; леводопу; аргинин, меглумин или их комбинацию; и при необходимости поверхностно-активное вещество в соответствии с вышеприведенными примерами реализации изобретения, где композиция имеет pH от 9,1 до 10, предпочтительно 9,4-9,8, более предпочтительно от 9,6 до 9,8.
[0043] Как заявлено выше, лекарственные композиции согласно настоящему изобретению являются высокостабильными благодаря особой антиоксидантной комбинации, которая стабилизирует карбидопу в композиции и сильно ингибирует ее распад до деграданта и гидразина. Кроме того, эти композиции могут храниться в различных условиях и температурах, например, при температуре до 25°C, длительный период времени, в частности до нескольких лет, пока сохраняется безопасная и приемлемая концентрация гидразина.
[0044] В отдельных примерах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, соответствующая любому из вышеуказанных примеров реализации содержит менее 1 мкг/мл, предпочтительно менее 0,5 мкг/мл, более предпочтительно менее 0,1 мкг/мл гидразина, определенному путем ГХ-МС, или менее 5%, предпочтительно менее 1%, более предпочтительно менее 0,75%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,25%, 0,2%, 0,1%, 0,05% или 0,01%, по массе деграданта относительно начального количества карбидопы, определенному путем ВЭЖХ, после хранения в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 или 24 ч; в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 28 или 30 суток; в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев; или в течение 1, 1,5, 2, 2,5 или 3 лет, при температуре в диапазоне от -20°C до 25°C, например, при -20°C, при 2-8°C или 25°C.
[0045] Лекарственные композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены с использованием общепринятых способов, например, описанных в руководстве-справочнике по фармации (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995), согласно которому описаны процедуры проведения в экспериментальной части настоящей заявки. Например, указанные композиции могут быть приготовлены путем смешивания всех ингредиентов, т.е. карбидопы, антиоксидантов, и при необходимости леводопы, аргинина и/или меглумина и поверхностно-активного вещества, в виде порошков, в количестве как описано выше, с получением порошковой смеси. Затем к смеси может быть добавлена вода для получения суспензии. Вода может быть предварительно нагрета или суспензия может быть нагрета до необходимой температуры в течение времени, достаточного для растворения смеси, например, от 40°C до 100°C, от 40°C до 80°C или от 60°C до 90°C, в частности, 65±5°C, 72±5°C или 73±3°C, например, путем добавления предварительно нагретой воды и/или путем нагревания смеси на горячей водяной бане, например, в течение 3, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60 мин или более, для получения раствора, при необходимости с перемешиванием. Затем следует охлаждение раствора для получения композиции. N2 может быть использован для заполнения свободного пространства в контейнере. Конкретные способы приготовления описаны далее в Примере 1. Лекарственные композиции, описанные в настоящем изобретении, могут быть стерилизованы, например, с применением фильтров с размером отверстий 0,2 мкм, таких как нейлоновые фильтры или мембраны на основе поливинилидендифторида (PVDF).
[0046] Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть изготовлена в виде жидкости, геля, крема, твердого вещества, пленки, эмульсии, суспензии, раствора, лиофилизата или аэрозоли, но предпочтительно в виде жидкости. Указанные композиции могут быть приготовлены для любого способа введения, но предпочтительно приготовленные для подкожного, трансдермального, интрадермального, внутривенного, внутримышечного, внутритрахеального, интратекального, интрадуоденального или перорального введения. Композиции также могут быть приготовлены для ингаляции или прямой абсорбции слизистыми оболочками.
[0047] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения болезни, расстройства или состояния, связанного с потерей дофамина или дофаминергических нейронов, у пациентов, нуждающихся в таком лечении, указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества лекарственной композиции, как описано в любом из вышеуказанных примеров реализации, т.е. композиции на основе карбидопы, содержащей безопасную и приемлемую концентрацию гидразина. Болезнь, расстройство или состояние, связанное с потерей дофамина или дофаминергических нейронов, может представлять собой неврологические или двигательные расстройства, включая синдром беспокойных ног, болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм, болезнь Хантингтона, синдром Шая-Дрейджера и состояния, обусловленные повреждением мозга, включая интоксикацию монооксидом углерода или марганцем. В одном из примеров реализации изобретения неврологическое расстройства представляет собой болезнь Паркинсона.
[0048] Согласно способу, описанному в настоящем изобретении, фармацевтическая композиция может вводиться в течение определенного периода времени, например, в течение нескольких суток, недель, месяцев или лет; и эффективна при введении подходящим способом, например, подкожно, транс дермально, внутривенно, внутримышечно, интрадермально, внутритрахеально, интратекально, интрадуоденально или перорально, а также путем ингаляции или прямой абсорбции слизистыми оболочками.
[0049] В отдельных примерах реализации введение лекарственной композиции в соответствии со способом согласно настоящему изобретению по существу непрерывно, например, подкожно или трансдермально. Термин "по существу непрерывно", используемый в данной заявке означает, что одноразовая доза композиции вводится указанному пациенту или индивидууму в течение определенного заданного периода времени, например, в течение периода по меньшей мере 10, 20 или 30 мин, 1 ч, 2 ч, 4, ч, 6 ч, 8 ч, 12 ч, 15 ч, 18 ч, 21 ч или 24 ч, в отличие от болюсного введения лекарственного средства, например, принимаемой перорально таблетки или болюсной инъекции. По существу непрерывное введение указанных лекарственных композиций может быть достигнуто, используя, например, трансдермальный пластырь или насосное устройство, которые обеспечат непрерывное введение композиции пациенту в течение определенного времени.
[0050] В отдельных примерах реализации жидкие композиции в соответствии с настоящим изобретением, в частности, содержащие леводопу, могут быть введены со скоростью от 0,01 мл/ч/участок до 0,4 мл/ч/ участок, например, от 0,16 мл/ч/участок до 0,24 мл/ч/участок. Указанные скорости введения могут поддерживаться постоянными в течение дня и ночи или варьироваться в соответствии с необходимостью для пациента, например, может учитывать состояние отдыха или сна, или прогулки, или период высокой активности. Следовательно, указанные лекарственные композиции могут вводиться, например, при скорости 0,32 мл/ч/участок утром (например, в течение 2-4 ч до прогулки), 0,24 мл/ч/участок в течение дня или активного периода (например, от 10 до 12 ч), и/или 0,08 мл/ч/участок в состоянии отдыха или ночной период. В отдельных примерах реализации изобретения указанные композиции вводятся, например, интрадуоденально, при скорости введения 1,0 мл/ч в течение дня или активного периода (например, в течение 2-3 ч до прогулки и от 10 до 12 ч в последующий период), и от 0 до 0,5 мл/ч в состоянии отдыха или ночной период. В отдельных примерах реализации изобретения указанные композиции могут вводиться при скорости 1,25 мл/ч в течение дня или активного периода (например, в течение 2-3 ч до или после прогулки и от 10 до 14 ч в последующий период), и от 0 до 0,5 мл/ч (например, 0,5±0,25 мл/ч) в состоянии отдыха или ночной период. В отдельных примерах реализации изобретения указанные композиции могут вводиться при скорости от 0,1 до 1000 мкл/ч/участок; или в объеме от 2 до 10 мл/24 ч/участок, предпочтительно от 4 до 6 мл/24 ч/участок; или при дозе от 80 до 800 мг леводопы/день и от 20 до 200 мг карбидопы/день; или при скорости от 240 до 360 мг леводопы и от 60 до 90 мг карбидопы/день/участок.
[0051] В отдельных примерах реализации фармацевтическая композиция в соответствии с настоящем изобретением может быть введена по существу непрерывно, например, с использованием насоса для подкожной инфузии (например, инсулиновая помпа) при средней скорости 10-1000 мкл/ч (например, 10-250 мкл/ч), 300±100 мкл/ч или 200±40 мкл/ч непрерывно в течение 24 ч; 440±200 мкл/ч или 200±50 мкл/ч непрерывно в течение 16 ч (в течение прогулки) и от 0 до 80 мкл/ч или от 0 до 200 мкл/ч в течение 8 ч (ночной период); или с использованием трансдермального пластыря. По существу непрерывное введение композиции пациенту может быть удвоено или утроено с применением более одного насоса, пластыря или сайта (зоны) инфузии. В отдельных примерах реализации изобретения по существу непрерывное введение, например, жидкой композиции, может проводиться при средней скорости 0,2-2 мкл/ч, или 1±0,5 мкл/ч непрерывно в течение 24 ч; 1±0,5 мкл/ч непрерывно в течение 16 ч (в течение прогулки) и от 0 до 0,5 мкл/ч в течение 8 ч (ночной период), посредством насоса, трансдермального пластыря или комбинации устройств для доставки, приемлемых для, например, подкожного, внутривенного, внутритрахеального и/или интрадуоденального введения.
[0052] В отдельных примерах реализации фармацевтическая композиция в соответствии с настоящем изобретением используется для лечения указанных неврологических или двигательных расстройств путем однократного или немедленного введения, например, путем ингаляции или инъекции.
[0053] Термин "фармацевтически приемлемый носитель" или "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" в данной заявке взаимозаменяемо относится к любому и всем растворителям, диспергаторам, консервантам, антиоксидантам, покрывающим агентам, изотоническим и задерживающим абсорбцию агентам и подобным веществам, совместимым с фармацевтическим введением. Применение указанных сред и ингредиентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно специалисту в данной области техники. Следует отметить, что композиции согласно настоящему изобретению могут также содержать другие активные агенты, обеспечивающие дополнительные, добавочные или усиливающие терапевтические функции.
[0054] Термин "приемлемый" в отношении носителя или вспомогательного вещества, включенного в фармацевтическую композицию, относится к любому носителю, ингредиенту или молекулярному соединению, которое не дает неблагоприятной, аллергической или другой нежелательной реакции при введении млекопитающему или человеку в зависимости от обстоятельств. Для введения человеку композиции должны отвечать требованиям стерильности, пирогенности и стандартам общей безопасности и чистоты, например, в соответствии с требованиями Администрации США по пищевым продуктам и лекарственным веществам (U.S. Food and Drug Administration (FDA)) или Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency (EMA)).
[0055] Термин "физиологически приемлемый pH" принят для обозначения pH, например, составов или композиций, который способствует введению составов или композиций пациенту без оказания существенного негативного влияния, например, pH от 4 до 9,8 (например, от 4±0,3 до 9,5±0,3).
[0056] Термин "температура окружающей среды" в данной заявке относится к температурному диапазону от 10°C до 30°C. В отдельных примерах реализации изобретения температура окружающей среды составляет 25°C.
[0057] Процентное содержание, приведенное в данной заявке в отношении фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению представлено по массе, если не указано иное.
[0058] В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции как описано выше, т.е. композиции на основе карбидопы, содержащей безопасную и приемлемую концентрацию гидразина, для применения для лечения болезни, расстройства или состояния, связанного с потерей дофамина или дофаминергических нейронов, например, болезни Паркинсона.
[0059] В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции как описано выше, т.е. композиции на основе карбидопы, содержащей безопасную и приемлемую концентрацию гидразина, для приготовления лекарственного средства для лечения болезни, расстройства или состояния, связанного с потерей дофамина или дофаминергических нейронов, например, болезни Паркинсона.
[0060] В другом аспекте настоящее изобретение относится к набору, содержащему по меньшей мере один, т.е., 1, 2, 3 или более контейнеров, каждый из которых содержит фармацевтическую композицию согласно любому из вышеуказанных примеров реализации изобретения, где указанная композиция представлена в количестве, достаточном для лечения пациента, нуждающегося в лечении болезни, расстройства или состояния, связанного с потерей дофамина или дофаминергических нейронов, например, болезни Паркинсона, в течение по меньшей мере 1 суток, 1 недели, 1 месяца, 2 месяцев, 6 месяцев или 1 года. Контейнеры, входящие в набор согласно настоящему изобретению могут быть, например, предварительно наполненными флаконами или виалами, подходящими для использования пациентом или медицинским работником.
[0061] В отдельных примерах реализации набор в соответствии с настоящим изобретением также содержит предварительно наполненный флакон, содержащий фармацевтическую композицию, как описано выше, например, предварительно наполненный флакон, содержащий одноразовую дозу или дозу, подходящую для одноразового введения, или многоразовых введений указанной композиции пациенту, и при необходимости инструкции к применению. Указанные контейнеры, виалы, предварительно наполненные шприцы и другие устройства могут содержать, например, 1-10 мл заявленной композиции. В частном случае примера реализации набор согласно настоящему изобретению содержит одну или более предварительно наполненных виал, контейнеров или шприцов, каждый из которых содержит заявленную жидкую фармацевтическую композицию в количестве, подходящем для наполнения шприцевой помпы или безыгольной помпы (patch pump), например, 1-10 мл, 1-2 мл, 2-5 мл, 1-2 мл или 4-10 мл заявленной композиции.
[0062] В соответствии с повышенной стабильностью композиций согласно настоящему изобретению, в частном случае наборы согласно настоящему изобретению включают запас композиции в количестве, достаточном для применения по меньшей мере в течение 1, 2, 3, 4 или 5 сут; 1, 2, 3 или 4 недели; 1, 2, 3, 4, 6 или 9 месяцев; или 1 или 1,5 года, путем введения пациенту, композиция может быть упакована, например, в подходящие дозированные формы (например, стандартная доза). Указанные наборы могут при необходимости содержать инструкции по их применению. Например, набор для дневного применения может содержать один, два или более контейнеров или виал с заявленной композицией, инфузионную систему и одноразовое устройство доставки, например, шприц.
[0063] Таким образом, представлено общее описание настоящего изобретения, которое будет далее пояснено примерами, включенными исключительно с целью иллюстрации отдельных аспектов и примеров реализации настоящего изобретения и не предназначенных никоим образом ограничить изобретение.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Процедура приготовления состава
[0064] Составы на основе леводопы (ЛД) и карбидопы (КД) могут быть приготовлены следующим образом:
Способ #1 (L-Арг раствор): L-Арг и Na-бисульфит (Na-Bis) растворяли в воде. Раствор добавляли к порошкам ЛД и КД. Смесь нагревали при перемешивании в течение 13 мин при 75°C до полного растворения. Раствор ЛД/КД выдерживали при комнатной температуре (RT) в течение 10 мин для охлаждения.
Способ #2 (все порошки вместе): Все порошки (ЛД, КД, и L-Арг) взвешивали, и добавляли воду с Na-Bis. Суспензию нагревали при перемешивании в течение 13 мин при 75°C до полного растворения. Раствор ЛД/КД выдерживали при комнатной температуре (RT) в течение 10 мин для охлаждения.
Способ #3 (аналогично #2 без предварительного нагрева Na-Bis): Все порошки (ЛД, КД и L-Арг) взвешивали вместе и добавляли воду. Суспензию нагревали при перемешивании в течение 13 мин при 75°C до полного растворения. Раствор ЛД/КД выдерживали при RT в течение 10 мин для охлаждения.
Способ #4 (постадийное приготовление): ЛД и соответствующее количество L-Арг взвешивали; добавляли воду и раствор Na-Bis. Суспензию нагревали в течение 7 мин при 75°C до полного растворения с последующим выдерживанием в течение 7 мин при RT. КД и соответствующее количество L-Арг взвешивали и добавляли к раствору ЛД/Арг при 60°C до полного растворения. В завершении добавляли экстра-количество L-Арг.
Способ #5 (аналогично #4 без предварительного нагрева Na-Bis): ЛД и соответствующее количество L-Арг взвешивали; добавляли воду. Суспензию нагревали в течение 7 мин при 75°C до полного растворения с последующим выдерживанием в течение 7 мин при RT. КД и соответствующее количество L-Арг взвешивали и добавляли к раствору ЛД/Арг при 60°C до полного растворения. В завершении добавляли экстра-количество L-Арг.
[0065] После охлаждения все составы, полученные по указанным способам, разделяли на 3 виалы, и в каждую виалу добавляли воду, раствор Na-Bis или раствор Na-Bis-Apr.
Пример 2. Идентификация основного деграданта в КД-содержащих составах
[0066] Жидкие составы с леводопой, карбидопой и аргинином готовили в соответствии с процедурой, описанной в Примере 1, и проводили ВЭЖХ-анализ в соответствии с аналитической методикой определения стабильности (АРН) для составов карбидопы леводопы с использованием системы Agilent 1100.
[0067] Система ВЭЖХ, описанная в данной заявке, включает следующие компоненты, произведенные Agilent: насосная система (модель G1311A), детектор на диодной матрице (модель G1315B), автосамплер (модель G1329A), дегазатор (модель G1379A), термостат (модель G1330B), модуль термостатируемой колонки (модель G1316A). Использовали новую колонку Synergi 4 мкм Fusion-RP 80А, 250×4,6 мм (Phenomenex®).
[0068] Рабочие условия ВЭЖХ: длина волны: 280 нм; скорость потока: 1,0 мл/мин; вводимый объем пробы: 10 мкл; температура колонки: 30°C; температура термостата: 4°C; время окончания: 27 мин; давление: 105 бар (10500 кПа).
[0069] Приготовление подвижной фазы: Компонент А: ацетонитрил, Компонент В: 20 мМ однозамещенный фосфорнокислый калий, pH=2,4. Мобильную фазу В готовили, отбирая 2,72 г/л однозамещенного фосфорнокислого калия. pH доводили до 2,4 введением H3PO4. Используемый градиент соответствовал данным, представленным в Таблице 2.
[0070] Дилюент (разбавитель): 0,1 М HCl/MeOH 9:1 (8,3 мл HCl 37% к 1 л) --> 0,1 М HCl. STD ЛД = 100,00 мг/100 мл. STD КД = 25,00 мг/100 мл.
[0071] Калибровочная зависимость представлена в Таблице 3.
[0072] Один мл образца (леводопа/карбидопа состав) помещали в мерную стеклянную колбу темного стекла на 25 мл и доводили до метки разбавителем (0,1 М HCl/MeOH 9/1). Образец разлагали пероксидом водорода.
[0073] Примесь обнаруживали при времени удерживания около 14,5±0,2 мин (Фиг. 1). Для подтверждения того, что полученный пик действительно отвечает требуемому компоненту, фракцию основного пика деграданта отбирали из системы ВЭЖХ, выпаривали в токе азота и восстанавливали в разбавителе. Полученные образцы тестировали путем ВЭЖХ/МС.
[0074] Изначально, применили анализ МС скана (Фиг. 2А-2В). Неизвестный компонент показал чистый и интенсивный сигнал в положительной модели (режиме регистрации положительных ионов) и более шумовой сигнал в отрицательной модели (режиме регистрации отрицательных ионов). Таким образом, было предположено, что это скорее донор протонов, чем акцептор. Базовый пик в отрицательной модели был при отношении масса к заряду M/Z=195 Да, что позволило охарактеризовать его как (М-H). Различия в массе между этим ионом и пиком масса к заряду M/Z=217 составила 22, и это, возможно, натриевый аддукт. Это явление объясняется присутствием карбоксильных или/и фенольных групп. В связи с указанным фактом предположительная молекулярная масса может быть 196 Да.
[0075] Пик при отношении масса к заряду M/Z=197 (М+Н+)+ не был обнаружен при положительной модели, но получен пик масса к заряду M/Z=197 (М-H2O)+, что является типичным для кислородсодержащей молекулы.
[0076] Дочерние и исходный МС/МС спектры также были получены для определения молекулярной структуры. Пики, обнаруженные в положительной модели при отношении масса к заряду M/Z=179, 161, 151, 133, 123, 105, охарактеризованы как соответствующие. Они были определены как внутренние фрагментарные ионы, полученные от молекулярного иона с отношением масса к заряду M/Z=197. Типичный МС и МС/МС спектр показан на фигурах (Фиг. 3A-3B).
[0077] Химическая формула деграданта представляет собой C10H12O4, с молекулярной структурой, соответствующей 3-(3,4 дигидроксифенил)-2-метилпропановой кислоты.
Пример 3. Влияние аскорбиновой кислоты с ЭДТА или без ЭДТА на стабильность состава ЛД/КД
[0078] Жидкие составы готовили путем взвешивания всех порошков (ЛД, КД, ЭДТА, аскорбиновой кислоты и L-Арг) и добавлением воды, предварительно нагретой до 73±3°C. Суспензию помещали на водяную баню при 73±3°C и перемешивали в течение 10 мин до полного растворения. Раствор ЛД/КД выдерживали при RT в течение 10 мин для охлаждения. Растворы разделяли на две стеклянные виалы и выдерживали при +25°C и при -20°C определенный период времени. До начала анализа замороженные виалы выдерживали при RT до полного оттаивания. Затем составы смешивали и готовили к анализу стабильности. Влияние аскорбиновой кислоты с ЭДТА или без ЭДТА на стабильность составов ЛД/КД измеряли путем ВЭЖХ. Уровень деграданта, представленный в Таблице 4 и 5, (как процентное содержание относительно начального количества КД) показывает уровень стабильности составов ЛД/КД, и, предположительно, ЭДТА не имеет существенного влияния на стабильность составов ЛД/КД.
Пример 4. Влияние L-цистеина на стабильность растворов, содержащих КД/ЛД [0079] Жидкие составы готовили путем взвешивания всех порошков (ЛД, КД, L-цистеина, аскорбиновой кислоты и L-Арг) и добавлением воды, предварительно нагретой до 73±3°C. Суспензию помещали на водяную баню при 73±3°C и перемешивали в течение 10 мин до полного растворения. Раствор ЛД/КД выдерживали при RT в течение 10 мин для охлаждения. Для КД составов КД, L-цистеин и аскорбиновую кислоту взвешивали и добавляли воду, предварительно нагретую до 60°C. Растворы разделяли по стеклянным виалам и выдерживали при +25°C и при -20°C определенный период времени. До начала анализа замороженные виалы выдерживали при RT до полного оттаивания. Затем составы смешивали и готовили к анализу стабильности. Влияние L-цистеина на стабильность составов карбидопы при хранении при 25°C, либо выдерживая на воздухе, либо оставляя в анаэробных условиях (N2), измеряли путем ВЭЖХ. Уровень деграданта, представленный в Таблице 6 (как процентное содержание относительно начального количества КД) указывает на уровень стабильности составов карбидопы.
[0080] Как указано в Таблице 6, аскорбиновой кислоты с 0,1% L-цистеина было достаточно для ингибирования образования деграданта в составах, содержащих карбидопу (с или без леводопы), при сохранении в анаэробных условиях при 25°C в течение по меньшей мере 5 недель. В соответствии с данными этой Таблицы также установлено, что L-цистеин сокращает образование деграданта в анаэробных условиях при 25°C в соответствии (в зависимости) с дозой.
[0081] В составах, содержащих карбидопу и 0,4% L-цистеина, образование деграданта ингибировалось в процессе приготовления состава. Эти составы были стабильны по меньшей мере 5 недель при 25°C и в аэробных, и в анаэробных условиях. Составы, содержащие карбидопу, являются более стабильными, когда они также содержат ЛД при выдерживании на воздухе.
Пример 5. Влияние L-цистеина на стабильность состава ЛД/КД 6/1,4%
[0082] Жидкие составы готовили аналогично Примеру 3. Влияние L-цистеина на стабильность растворов леводопа/карбидопа 6/1,4% при 25°C анализировали путем ВЭЖХ. Уровень деграданта, представленный в Таблицах 7-10 (как процентное содержание относительно начального количества КД), указывает на уровень стабильности исследуемых составов.
[0083] Результаты показывают, что составы леводопы/карбидопы были более стабильны с обоими компонентами и с аскорбиновой кислотой, и с L-цистеином, по сравнению одной аскорбиновой кислотой, что позволяет предположить, что L-цистеин и аскорбиновая кислота имеют синергическое действие в предотвращении образования деграданта. Другие результаты показывают, что один L-цистеин вообще не имеет эффекта (данные не показаны). Кроме того, L-цистеин ингибировал образование деграданта в процессе приготовления состава и сохранял стабильность состава по меньшей мере до 5 недель при 25°C, в соответствии (в зависимости) с дозой. Повышение количества аскорбиновой кислоты сокращает образование деграданта, но эффект оказался значительно меньший, чем при использовании комбинации аскорбиновой кислоты с L-Цис.
Пример 6. Влияние Твин-80 и аскорбата натрия на стабильность состава ЛД/КД
[0084] Жидкие составы готовили путем взвешивания всех порошков (ЛД, КД, L-цистеина, аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия и L-Арг) и добавлением воды, предварительно нагретой до 73±3°C. Суспензию помещали на водяную баню при 73±3°C и перемешивали в течение 10 мин до полного растворения. Раствор ЛД/КД выдерживали при RT в течение 10 мин для охлаждения. Затем добавляли Твин-80. Растворы разделяли по стеклянным виалам и выдерживали при +25°C и при -20°C определенный период времени. До начала анализа замороженные виалы выдерживали при RT до полного оттаивания. Затем составы смешивали и готовили к анализу стабильности. Влияние Твин-80 и аскорбата натрия на стабильность составов карбидопа/леводопа анализировали путем ВЭЖХ. Уровень деграданта, представленный в Таблице 11 (как процентное содержание относительно начального количества КД) указывает на уровень стабильности составов карбидопы/леводопы.
[0085] Результаты показывают, что Твин-80 не влияет на образование деграданта. Также показано, что влияние L-цистеина на стабильность составов было дозозависимым. Также показано, что влияние аскорбата натрия и аскорбиновой кислоты на стабильность составов и образование деграданта было аналогично.
Пример 7. Влияние аскорбиновой кислоты с или без L-Цис или N-АЦ на долговременную стабильность составов ЛД/КД
[0086] Жидкие составы готовили путем взвешивания всех порошков (ЛД, КД, аргинина, L-цистеина или N-АЦ, аскорбиновой кислоты или аскорбата натрия) и добавлением воды, предварительно нагретой до 73±3°C. Суспензию помещали на водяную баню при 73±3°C и перемешивали в течение 10 мин до полного растворения. Раствор ЛД/КД выдерживали при RT для охлаждения. Затем добавляли Твин-80. Растворы разделяли по стеклянным виалам и выдерживали при +25°C и при -20°C определенный период времени. До начала анализа замороженные виалы выдерживали при RT до полного оттаивания. Затем составы смешивали и готовили к анализу стабильности. Влияние аскорбиновой кислоты с или без внесения L-цистеина или N-АЦ на стабильность составов карбидопы/леводопы анализировали путем ВЭЖХ. Уровень деграданта, представленный в Таблице 12 (как процентное содержание относительно начального количества КД) указывает на уровень стабильности составов карбидопы/леводопы.
[0087] Результаты, представленные в Таблице 12, позволяют предположить, что составы, содержащие оба компонента и аскорбиновую кислоту и N-АЦ более стабильны, чем составы, содержащие только аскорбиновую кислоту при а) Т0, т.е. непосредственно после приготовления состава, b) по меньшей мере в течение 9 месяцев при -20°C, и c) по меньшей мере в течение 1 месяца при температуре окружающей среды.
Пример 8. Влияние антиоксидантов на стабильность составов КД
[0088] Жидкие составы карбидопы и аргинина готовили, как описано выше. Влияние антиоксидантов на стабильность составов карбидопы анализировали путем ВЭЖХ. Уровень деграданта, представленный в Таблицах 13 и 14 (как процентное содержание относительно начального количества КД), указывает на уровень стабильности составов карбидопы.
[0089] Результаты, представленные в Таблицах 13 и 14, позволяют предположить, что составы, содержащие аскорбиновую кислоту + L-цистеин, были значительно более устойчивы, чем составы, содержащие Na-бисульфит (составы 3 и 4 против составов 1 и 2). Аналогичное количество примесей было определено с 0,075 и 0,1% Na-бисульфита, обусловливающее, что был достигнут максимально возможный уровень сохранения с Na-бисульфитом.
[0090] В соответствии с полученными результатами комбинация аскорбиновая кислота/L-цистеин способна предотвратить образование деграданта и других примесей, таких как гидразин (см. другие примеры), в то время как Na-бисульфит не обеспечивает сохранение составов, содержащих карбидопу, в той же степени.
Пример 9. Влияние различных антиоксидантов и различных концентраций аргинина на стабильность составов, содержащих 4% КД
[0091] Жидкие составы с карбидопой и аргинином (Таблица 15) готовили как описано выше. Влияние различных антиоксидантов и различных концентраций аргинина на стабильность составов, содержащих 4% КД, помещенных для хранения в аэробных (воздух) или анаэробных (N2) условиях, при температуре окр. среды (25°C) или в холодных условиях (2-8°C) оценивали путем ВЭЖХ анализа. Уровень деграданта и всех примесей, как показано в Таблицах 16 и 17, соответственно, указывает на уровень стабильности составов карбидопы.
[0092] Результаты, представленные в Таблицах 16 и 16, указывают, что составы, содержащие больше аргинина, были более стабильными при хранении на воздухе при 25°C (составы 2 vs. 3). Также составы, содержащие Na-бисульфит, были менее стабильными, чем составы, содержащие аскорбиновую кислоту и L-цистеин (составы 2 vs. 1, соответственно) при хранении в азоте (анаэробные условия). N2 обеспечивает существенную защиту от распада и образования деграданта. Составы, сохраняемые на воздухе, были более стабильными при хранении в замороженном виде, по сравнению с хранением при температуре окружающей среды (комнатной).
Пример 10. Влияние различных антиоксидантов на стабильность составов, содержащих 4% КД при 40°C
[0093] Жидкие составы с карбидопой и аргинином (Таблица 18) готовили, как описано выше. Влияние различных антиоксидантов на стабильность составов, содержащих 4% КД при 40°C, оценивали путем ВЭЖХ анализа. Уровень деграданта (как процентное содержание относительно начального количества КД) и всех примесей, как показано в Таблицах 19 и 20, соответственно, указывает на уровень стабильности составов карбидопы.
[0094] Результаты, представленные в Таблицах 19-20, позволяют предположить, что составы, содержащие Na-бисульфит, были менее стабильными, чем составы, содержащие аскорбиновую кислоту и L-цистеин (составы 1&2 vs. 3&4), оба варианта в процессе приготовления и при хранении при 40°C. Кроме того, наблюдали дозозависимый эффект цистеина, т.е. чем выше концентрация L-цистеина, тем меньше образуется деграданта. Не наблюдали дозозависимый эффект с Na-бисульфитом, что позволяет предположить, что при 0,075% Na-бисульфита достигнут максимально возможный уровень сохранения.
Пример 11. Влияние аскорбиновой кислоты совместно с различными антиоксидантами на стабильность составов, содержащих 4% КД
[0095] Жидкие составы с карбидопой и аскорбиновой кислотой с или без внесения дополнительных антиоксидантов готовили, как описано выше. Совместное влияние аскорбиновой кислоты и различных антиоксидантов на стабильность составов, содержащих 4% КД при 25°C, оценивали путем ВЭЖХ анализа. Уровни деграданта (как процентное содержание относительно начального количества КД) и всех примесей, представленные в Таблицах 21 и 22, соответственно, указывают на уровень стабильности составов карбидопы.
[0096] Результаты, представленные в Таблицах 21-22, показывают, что аскорбиновой кислоты, в количестве 0,5%, было достаточно для предотвращения образования деграданта в составах, содержащих карбидопу. Кроме того, аскорбиновая кислота требует внесения другого антиоксиданта для того, чтобы достичь своей максимальной антиоксидантной активности, например, аскорбиновая кислота 0,5% и L-цистеин, N-АЦ или Na-бисульфит ингибируют распад карбидопы синергически. Составы, содержащие аскорбиновую кислоту и L-цистеин, имели наименьшее количество деграданта после 3 суток при 25°C.
[0097] Влияние Na-бисульфит на распад карбидопы был аналогичный полученному при полном отсутствии антиоксидантов.
Пример 12. Влияние антиоксидантов на стабильность составов, содержащих 4% КД при 25°C
[0098] Жидкие составы с карбидопой (4%) и аргинином (Таблица 23) готовили, как описано выше, и влияние различных антиоксидантов на стабильность таких составов при 25°C, оценивали путем ВЭЖХ анализа. Содержание деграданта (процентное содержание относительно начального количества КД) и всех примесей, представленные в Таблице 24, указывают на степень стабильности таких составов.
[0099] Результаты, представленные в Таблице 24, позволяют предположить, что аскорбиновая кислота, бисульфит или цистеин, используемые по отдельности, не ингибируют образование деграданта. Комбинации бисульфита и цистеина или аскорбиновой кислоты не ингибируют образование деграданта. Проявляется синергический эффект ингибирования на образование деграданта при использовании аскорбиновой кислоты и цистеина, но не наблюдается синергизма при использовании цистеина и бисульфита. Указанный синергический эффект может быть отмечен при использовании аскорбиновой кислоты и бисульфита (при высоких концентрациях аскорбиновой кислоты). Эти результаты также позволяют предположить, что составы, содержащие уникальную комбинацию аскорбиновой кислоты и цистеина, могут обеспечить лучший результат ингибирования образования деграданта.
[00100] Аскорбиновой кислоты в количестве 0,2% было недостаточно для предотвращения образования деграданта. Совместно с 0,2% цистеина 0,5% аскорбиновой кислоты было более эффективно, чем 0,2% для сокращения общего количества примесей и образования деграданта, что позволяет предположить, что по меньшей мере 0,5% аскорбиновой кислоты с 0,2% цистеина являются предпочтительными.
Пример 13. Определение уровня гидразина в составах КД и КД/ЛД
[00101] Определение гидразина проводили путем дериватизации с использованием ацетона-d6 (дейтероацетон). Производное гидразина анализировали путем газовой хромато-масс-спектрометрии (ГХ-МС). Количество производного гидразина измеряли в режиме регистрации выбранных ионов (SIM-mode) в соответствии со стандартными операционными (рабочими) процедурами Solvias (SOP's).
[00102] Жидкие составы с карбидопой, леводопой и аргинином (Таблица 25) готовили, как описано выше. Измеряли уровень гидразина в указанных составах (Таблица 26).
[00103] Результаты, представленные в Таблице 26 ясно показывают, что уровни гидразина были по меньшей мере в 2 раза ниже в составах с леводопой vs. (по сравнению) с составами без леводопы. Кроме того, составы, содержащие L-цистеин или N-АЦ, показали по меньшей мере в четыре раза более низкий уровень гидразина по сравнению с составами без L-цистеина или N-АЦ.
Пример 14. КД/ЛД составы
[00104] На основании исследованных комбинаций, способствующих снижению деграданта и образования гидразина, нами разработаны новые составы КД/ЛД. Эти составы показаны в Таблицах 27 и 28.
[00105] Дополнительно составы, которые могут применяться в контексте информации, раскрытой в настоящем изобретении, представлены в Таблице 29. Составы могут содержать дополнительные компоненты (например, любой из описанных в данной заявке). Таблицы 30 и 31 описывают также составы, которые могут применяться в контексте информации, раскрытой в настоящем изобретении.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
[00106] Примеры реализации изобретения, представленные в описании данной заявки, носят иллюстративный характер и не ограничивают объем настоящего изобретения. Различные варианты, предложенные согласно настоящему изобретению, очевидны специалисту в данной области техники на основании описания данной заявки. Изобретение в полном объеме определяется ссылкой на формулу изобретения, совместно с полным объемом эквивалентов, и описание, совместно с полным объемом вариаций.
[00107] Если не указано иное, то все числовые значения, выражающие количество ингредиентов, условия реакций и подобное, представленные в описании и формуле изобретения, могут варьироваться во всех возможных случаях посредством термина «около». Таким образом, если не указано противоположное, числовые параметры, представленные в описании и формуле изобретения, являются приблизительными, и могут варьироваться в зависимости от желаемых свойств, достигаемых в соответствии с настоящем изобретением.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
[00108] Полное содержание всех патентов, опубликованных заявок на изобретения, вебсайтов и других источников, на которые ссылается заявка, полностью включено в данную заявку посредством ссылки.
Claims (61)
1. Фармацевтическая композиция для лечения болезни, расстройства или состояния, связанного с потерей дофамина или дофаминергических нейронов, содержащая (i) карбидопу или ее сложный эфир; (ii) от 2 до 16% по массе леводопы; (iii) аргинин, меглумин, или их комбинацию; (iv) по меньшей мере два антиоксиданта; и (v) фармацевтически приемлемый носитель, где:
один из указанных антиоксидантов представляет собой аскорбиновую кислоту или ее соль, и другой из указанных антиоксидантов каждый независимо представляет собой L-цистеин или его соль в концентрации от 0,001 до 5% по массе, N-ацетилцистеин (N-АЦ) в концентрации от 0,001 до 5% по массе, глутатион в концентрации от 0,001 до 5% по массе, диацетилцистин или его соль в концентрации от 0,001 до 5% по массе или бисульфит натрия в концентрации от 0,01% до 2% по массе;
указанная композиция имеет рН от 9,1 до 10; и
указанная композиция содержит менее 1 мкг/мл гидразина, определенного методом ГХ-МС, и менее 5% по массе 3,4-дигидроксифенил-2-метилпропионовой кислоты (указанной здесь в качестве деграданта) относительно начального количества карбидопы или ее указанного сложного эфира, определенной методом ВЭЖХ.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая менее 0,5 мкг/мл гидразина, и менее 1% деграданта относительно начального количества карбидопы или ее указанного сложного эфира.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая от 0,1 до 10% по массе карбидопы.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, содержащая от 0,5до 6% по массе карбидопы.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанная соль аскорбиновой кислоты представляет собой аскорбат натрия, аскорбат калия, аскорбат кальция, аскорбилстеарат или аскорбилпальмитат.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая от 0,1 до 10% по массе аскорбиновой кислоты или ее соли.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, содержащая от 0,2 до 2% по массе аскорбиновой кислоты или ее соли.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая от 0,1 до 10% по массе карбидопы, от 0,1 до 10% по массе аскорбиновой кислоты или ее соли, и:
(i) от 0,001 до 5% по массе L-цистеина или его соли;
(ii) от 0,001 до 5% по массе N-АЦ; или
(iii) от 0,01 до 2% по массе бисульфита натрия.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, содержащая от 0,5 до 6% по массе карбидопы, от 0,2 до 2% по массе аскорбиновой кислоты или ее соли, и:
(i) от 0,01 по массе L-цистеина или его соли;
(ii) от 0,01 до 1% по массе N-АЦ; или
(iii) от 0,075 до 0,75% по массе бисульфита натрия.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество.
11. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая от 4% до 16% по массе леводопы.
12 Фармацевтическая композиция по п. 10, содержащая 4%, 6%, 12% или 13,2% по массе леводопы.
13. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая от 0,1% до 42% по массе аргинина, меглумина или их комбинацию.
14. Фармацевтическая композиция по п. 10, отличающаяся тем, что указанное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14, содержащая от 0,01 до 5% по массе полисорбата 80.
16. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая от 4 до 16% по массе леводопы; и от 2 до 40% по массе аргинина, меглумина или их комбинации.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, содержащая от 0,1 до 0,5% по массе полисорбата 80.
18. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая:
(i) от 0,1 до 10% по массе карбидопы;
(ii) от 0,1 до 10% по массе аскорбиновой кислоты или ее соли;
(iii) от 0,001 до 5% по массе L-цистеина или его соли; от 0,001 до 5% по массе N-АЦ; или от 0,01 до 2% по массе бисульфита натрия;
(iv) от 2 до 16% по массе леводопы;
(v) от 0,1 до 42% по массе аргинина, меглумина или их комбинации; и необязательно
(vi) от 0,01 до 5% по массе полисорбата 80, где композиция содержит менее 1 мкг/мл гидразина.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, содержащая:
(i) от 0,5 до 6% по массе карбидопы;
(ii) от 0,2 до 2% по массе аскорбиновой кислоты или ее соли;
(iii) от 0,01 до 1% по массе L-цистеина или его соли; от 0,01 до 1% по массе N-АЦ; или от 0,075 до 0,75% по массе бисульфита натрия;
(iv) от 4 до 16% по массе леводопы;
(v) от 2 до 40% по массе аргинина, меглумина или их комбинации; и при необходимости
(vi) от 0,1 до 0,5% по массе полисорбата 80.
20. Фармацевтическая композиция по п. 19, содержащая:
(i) 12% по массе леводопы, 3% по массе карбидопы, 32% по массе аргинина, 1,2% по массе аскорбата натрия и 0,3% по массе L-цистеина или гидрохлорида цистеина;
(ii) 13,2% по массе леводопы, 3,3% по массе карбидопы, 36% по массе аргинина, 1,3% по массе аскорбата натрия и 0,3% по массе L-цистеина или гидрохлорида цистеина;
(iii) 13,2% по массе леводопы, 3,3% по массе карбидопы, 36% по массе меглумина, 1,3% по массе аскорбата натрия и 0,3% по массе L-цистеина или гидрохлорида цистеина;
(iv) 12% по массе леводопы, 3% по массе карбидопы, 32% по массе меглумина, 1,2% по массе аскорбата натрия и 0,3% по массе N-АЦ;
(v) 12% по массе леводопы, 3% по массе карбидопы, 32% по массе аргинина, 1,2% по массе аскорбата натрия и 0,3% по массе N-АЦ;
(vi) 6% по массе леводопы, 1,4% по массе карбидопы, 15,5% по массе аргинина, 0,5% по массе аскорбиновой кислоты, 0,4% по массе L-цистеина и 0,3% по массе полисорбата 80;
(vii) 6% по массе леводопы, 1,4% по массе карбидопа, 15,5% по массе аргинина, 0,5% по массе аскорбиновой кислоты, 0,5% по массе N-АЦ и 0,3% по массе полисорбата 80;
(viii) 6% по массе леводопы, 0,75% по массе карбидопы, 15,2% по массе аргинина, 0,5% по массе аскорбиновой кислоты, 0,4% по массе L-цистеина и 0,3% по массе полисорбата 80; или
(ix) 6% по массе леводопы, 0,75% по массе карбидопы, 15,2% по массе аргинина, 0,5% по массе аскорбиновой кислоты, 0,5% по массе N-АЦ и 0,3% по массе полисорбата 80.
21. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная композиция имеет рН от 9,6 до 9,8.
22. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая менее 1 мкг/мл гидразина после 1-24 ч, 1-30 суток, 1-12 месяцев или 1-3 лет при температурном режиме от -20 до 25°С.
23. Фармацевтическая композиция по п. 22, где указанная температура составляет -20°С, 2-8°С или 25°С.
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-23, отличающаяся тем, что композиция выполнена в виде жидкой композиции, геля, крема, твердой композиции, пленки, эмульсии, суспензии, раствора, лиофилизата или аэрозоля.
25. Фармацевтическая композиция по п. 24, отличающаяся тем, что композиция выполнена в виде жидкой композиции.
26. Способ лечения болезни, расстройства или состояния, связанного с потерей дофамина или дофаминергических нейронов, у пациента, нуждающегося в таком лечении, где указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 1-25.
27. Способ по п. 26, где указанная болезнь, расстройство или состояние представляет собой болезнь Паркинсона.
28. Способ по п. 26, где указанное введение непрерывно.
29. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-25 для приготовления лекарственного средства для лечения болезни, расстройства или состояния, связанного с потерей дофамина или дофаминергических нейронов.
30. Набор для лечения болезни, расстройства или состояния, связанного с потерей дофамина или дофаминергических нейронов, содержащий один, два или более контейнеров, каждый из которых содержит фармацевтическую композицию по любому из пп. 1-25, где указанная композиция представлена в количестве, достаточном для лечения пациента, нуждающегося в таком лечении, болезни, расстройства или состояния, связанного с потерей дофамина или дофаминергических нейронов, по меньшей мере 1 сутки, 1 неделю, 1 месяц, 2 месяца, 6 месяцев или один год.
31. Набор по п. 30, где указанная болезнь, расстройство или состояние представляет собой болезнь Паркинсона.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461952477P | 2014-03-13 | 2014-03-13 | |
US61/952,477 | 2014-03-13 | ||
US201461990967P | 2014-05-09 | 2014-05-09 | |
US61/990,967 | 2014-05-09 | ||
PCT/IL2015/050258 WO2015136538A1 (en) | 2014-03-13 | 2015-03-12 | Dopa decarboxylase inhibitor compositions |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016135952A RU2016135952A (ru) | 2018-04-13 |
RU2016135952A3 RU2016135952A3 (ru) | 2018-09-12 |
RU2684105C2 true RU2684105C2 (ru) | 2019-04-04 |
Family
ID=53488380
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016135952A RU2684105C2 (ru) | 2014-03-13 | 2015-03-12 | Композиции ингибитора дофа-декарбоксилазы |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10022320B2 (ru) |
EP (3) | EP3116475B1 (ru) |
JP (2) | JP6591995B2 (ru) |
CN (1) | CN106413754B (ru) |
AU (1) | AU2015228369B2 (ru) |
BR (1) | BR112016021034A8 (ru) |
CA (1) | CA2942244C (ru) |
DK (2) | DK3116475T3 (ru) |
ES (2) | ES2836325T3 (ru) |
FI (1) | FI3777833T3 (ru) |
HR (2) | HRP20231716T1 (ru) |
HU (2) | HUE052642T2 (ru) |
IL (1) | IL247668B (ru) |
MX (1) | MX2016011837A (ru) |
PL (2) | PL3777833T3 (ru) |
PT (2) | PT3777833T (ru) |
RS (1) | RS65060B1 (ru) |
RU (1) | RU2684105C2 (ru) |
WO (1) | WO2015136538A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX364974B (es) | 2009-05-19 | 2019-05-16 | Neuroderm Ltd | Composiciones para la administracion continua de inhibidores de dopa descarboxilasa. |
WO2012066538A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Neuroderm Ltd | Continuous administration of l-dopa, dopa decarboxylase inhibitors, catechol-o-methyl transferase inhibitors and compositions for same |
US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
RS65060B1 (sr) | 2014-03-13 | 2024-02-29 | Neuroderm Ltd | Sastavi inhibitora dopa dekarboksilaze |
WO2017059092A1 (en) | 2015-09-30 | 2017-04-06 | Duke University | Ascorbate formulations and methods of use as contrast agents |
WO2018154447A1 (en) * | 2017-02-21 | 2018-08-30 | Neuroderm Ltd | Dopa decarboxylase inhibitor compositions |
CN113015531A (zh) | 2018-11-15 | 2021-06-22 | 艾伯维公司 | 用于皮下施用的药物调配物 |
WO2020178810A1 (en) * | 2019-03-04 | 2020-09-10 | Neuroderm, Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising levodopa amide derivatives and uses thereof |
CN111701024B (zh) * | 2020-05-26 | 2022-05-24 | 上海京新生物医药有限公司 | 一种左旋多巴制剂及其制备方法及其应用 |
US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
US11213502B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
CN113396897B (zh) * | 2021-07-26 | 2022-06-07 | 苏州华测生物技术有限公司 | 一种稳定生物基质中卡比多巴/左旋多巴的方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005023185A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
RU2485947C2 (ru) * | 2008-02-06 | 2013-06-27 | Вокхардт Рисерч Сентер | Фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы с улучшенной биодоступностью |
EP2656856A2 (en) * | 2012-04-25 | 2013-10-30 | Ali Raif Ilaç Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi | Tablet formulation comprising levodopa, carbidopa, entacapone providing extended release |
US20140051755A1 (en) * | 2010-11-15 | 2014-02-20 | Neuroderm Ltd | Continuous Administration of L-Dopa, Dopa Decarboxylase Inhibitors, Catechol-O-Methyl Transferase Inhibitors and Compositions for Same |
Family Cites Families (87)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3769424A (en) | 1970-10-01 | 1973-10-30 | Merck & Co Inc | Composition and method of treating dopamine deficiency in brain tissue |
AU6889274A (en) | 1973-05-17 | 1975-11-20 | Astra Laekemedel Ab | Treatment of neurological disorders |
US3936495A (en) | 1973-11-27 | 1976-02-03 | Merck & Co., Inc. | Purification process |
US4166452A (en) | 1976-05-03 | 1979-09-04 | Generales Constantine D J Jr | Apparatus for testing human responses to stimuli |
US4256108A (en) | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
US4241082A (en) | 1977-09-02 | 1980-12-23 | Sankyo Company Limited | Agents for promoting reproductive ability of domestic animals |
JPS5450700A (en) | 1977-09-28 | 1979-04-20 | Sankyo Co | Glazing agent of animal leather |
JPS6021570B2 (ja) | 1978-07-04 | 1985-05-28 | 三共株式会社 | ド−パ類の高濃度製剤の製法 |
JPS56115749A (en) | 1980-02-18 | 1981-09-11 | Sagami Chem Res Center | Dopa derivative |
US4265874A (en) | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
US4642316A (en) | 1985-05-20 | 1987-02-10 | Warner-Lambert Company | Parenteral phenytoin preparations |
ES2042520T3 (es) | 1986-06-10 | 1993-12-16 | Chiesi Farma Spa | Composiciones farmaceuticas que contienen el ester metilico de levodopa, preparacion y aplicaciones terapeuticas del mismo. |
US4832957A (en) | 1987-12-11 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
US4684666A (en) | 1986-08-19 | 1987-08-04 | Haas Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized liquid analgesic compositions |
IT1226902B (it) | 1988-07-12 | 1991-02-21 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Processo per la sintesi del levodopa |
US4963568A (en) | 1989-05-31 | 1990-10-16 | Abbott Laboratories | Dopamine agonists |
US5350769A (en) | 1990-10-30 | 1994-09-27 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiinflammatory gel preparation |
US5877176A (en) | 1991-12-26 | 1999-03-02 | Cornell Research Foundation, Inc. | Blocking induction of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis |
CA2143070C (en) | 1994-02-22 | 2001-12-18 | Pankaj Modi | Oral controlled release liquid suspension pharmaceutical formulation |
WO1996037226A2 (en) | 1995-05-26 | 1996-11-28 | Pfizer Inc. | Combinations for the treatment of parkinsonism containing selective nmda antagonists |
GB9523833D0 (en) | 1995-11-22 | 1996-01-24 | Boots Co Plc | Medical treatment |
IL119417A (en) | 1996-10-13 | 2003-02-12 | Moshe Kushnir | Pharmaceutical composition for transdermal administration of levodopa for parkinson's disease |
US6746688B1 (en) | 1996-10-13 | 2004-06-08 | Neuroderm Ltd. | Apparatus for the transdermal treatment of Parkinson's disease |
US5861423A (en) | 1997-02-21 | 1999-01-19 | Caldwell; William Scott | Pharmaceutical compositions incorporating aryl substituted olefinic amine compounds |
US6245917B1 (en) | 1998-03-20 | 2001-06-12 | Warner-Lambert Company | Crystalline sodium phenytoin monohydrate |
US7201923B1 (en) | 1998-03-23 | 2007-04-10 | General Mills, Inc. | Encapsulation of sensitive liquid components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles |
ID27724A (id) | 1998-05-15 | 2001-04-26 | Warner Lambert Co | Penstabil sediaan parmasi dari turunan-turunan asam gamma-aminobutira dan proses pembuatannya |
US6274168B1 (en) | 1999-02-23 | 2001-08-14 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Phenytoin sodium pharmaceutical compositions |
US6716452B1 (en) | 2000-08-22 | 2004-04-06 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
AU3490300A (en) | 1999-03-12 | 2000-10-04 | Nitromed, Inc. | Dopamine agonists in combination with nitric oxide donors, compositions and methods of use |
FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
US7479498B2 (en) | 1999-08-23 | 2009-01-20 | Phoenix Biosciences, Inc. | Treatments for viral infections |
US6348965B1 (en) | 1999-09-24 | 2002-02-19 | Henry Palladino | Solid state fluorescence and absorption spectroscopy |
SE0001151D0 (sv) | 2000-03-31 | 2000-03-31 | Amarin Dev Ab | Method for producing a controlled-release composition |
US20020028799A1 (en) | 2000-07-06 | 2002-03-07 | Naylor Alasdair Mark | Treatment of male sexual dysfunction |
GB0017387D0 (en) | 2000-07-14 | 2000-08-30 | Pfizer Ltd | Novel enzyme |
US20020099013A1 (en) | 2000-11-14 | 2002-07-25 | Thomas Piccariello | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US20030119714A1 (en) | 2000-12-15 | 2003-06-26 | Naylor Alasdair Mark | Treatment of male sexual dysfunction |
ES2265452T3 (es) | 2000-12-21 | 2007-02-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina quinasa. |
IL159812A0 (en) | 2001-07-12 | 2004-06-20 | Teva Pharma | Dual release formulation comprising levodopa ethyl ester and a decarboxylase inhibitor in immediate release layer with levodopa ethyl ester in a controlled release core |
WO2003034988A2 (en) | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Idexx Laboratories, Inc. | Injectable compositions for the controlled delivery of pharmacologically active compound |
US6916813B2 (en) | 2001-12-10 | 2005-07-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | (1-phenyl-2-heteoaryl)ethyl-guanidine compounds as inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase |
ES2189682B1 (es) | 2001-12-11 | 2004-04-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Preparacion bebible que comprende ketoprofeno y su empleo en el tratamiento de procesos que cursan con fiebre, inflamacion y/o dolor, en un colectivo de animales, de forma simultanea. |
EA200401334A1 (ru) | 2002-04-11 | 2005-04-28 | Ранбакси Лабораторис Лимитед | Фармацевтические композиции карбидопы и леводопы с контролируемым высвобождением |
US7985422B2 (en) | 2002-08-05 | 2011-07-26 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Dosage form |
ATE463494T1 (de) | 2002-10-10 | 2010-04-15 | Morphochem Ag Komb Chemie | Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität |
EP1596808A4 (en) | 2003-02-07 | 2007-04-04 | Yissum Res Dev Co | L-DOPA AMID DERIVATIVES AND THEIR USE |
SG135204A1 (en) | 2003-07-18 | 2007-09-28 | Baxter Int | Methods for fabrication, uses and compositions of small spherical particles prepared by controlled phase separation |
US7589233B2 (en) | 2003-07-29 | 2009-09-15 | Signature R&D Holdings, Llc | L-Threonine derivatives of high therapeutic index |
US8173840B2 (en) | 2003-07-29 | 2012-05-08 | Signature R&D Holdings, Llc | Compounds with high therapeutic index |
GB0319935D0 (en) | 2003-08-26 | 2003-09-24 | Cipla Ltd | Polymorphs |
CN1845728B (zh) * | 2003-08-29 | 2013-06-19 | 转化医药公司 | 包含左旋多巴和卡比多巴的药物组合物 |
US20050053669A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Administration form for the oral application of poorly soluble acidic and amphorteric drugs |
EP1677757A2 (en) | 2003-10-31 | 2006-07-12 | Alza Corporation | Compositions and dosage forms for enhanced absorption |
WO2005099678A1 (en) | 2004-04-06 | 2005-10-27 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
SE0401842D0 (sv) | 2004-07-12 | 2004-07-12 | Dizlin Medical Design Ab | Infusion and injection solution of levodopa |
US7560100B2 (en) | 2004-09-09 | 2009-07-14 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Mixtures of polypeptides, compositions containing and processes for preparing same, for treating neurodegenerative diseases |
US20060241183A1 (en) | 2004-09-28 | 2006-10-26 | Farouk Karoum | Compositions and methods of using D-DOPA to treat Parkinson's disease |
JP2008515801A (ja) | 2004-10-01 | 2008-05-15 | ザ リサーチ ファウンデーション オブ ステイト ユニヴァーシティ オブ ニューヨーク | モルヒネおよびモルヒネ前駆体 |
EA013161B1 (ru) | 2005-06-08 | 2010-02-26 | Орион Корпорейшн | Дозированная форма для перорального применения |
DE102006021872B4 (de) | 2006-05-11 | 2008-04-17 | Sanofi-Aventis | 4,5-Diphenyl-pyrimidinyl-oxy oder -mercapto substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
BRPI0711882A2 (pt) | 2006-05-31 | 2012-01-10 | Solvay Pharm Gmbh | administração intestinal de longo termo durante 24 horas de levodopa/carbidopa |
AR062659A1 (es) | 2006-09-08 | 2008-11-26 | Drug Tech Corp | Composicion de liberacion sostenida de levodopa y metodo para su uso |
CA2606658A1 (en) | 2006-10-13 | 2008-04-13 | Mike Tyers | Compositions and methods for treating neurological disorders or damage |
US8563013B2 (en) | 2007-04-06 | 2013-10-22 | Janssen Biotech, Inc. | Systems and methods for delivering a fluid drug |
CL2008003507A1 (es) | 2007-11-26 | 2009-11-27 | Neuroderm Ltd | Composicion farmaceutica que comprende nicotina y un inhibidor de la desensibilizacion del receptor de acetilcolina nicotinico (nachr) opipramol; kit farmaceutico; dispositivo medico; y uso para tratar una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central o periferico. |
CN101669925B (zh) | 2008-09-10 | 2011-08-10 | 天津药物研究院 | 干粉吸入剂、其制备方法和用途 |
WO2010055133A1 (en) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Neurosearch A/S | Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex |
US20130253056A1 (en) | 2009-05-19 | 2013-09-26 | Neuroderm, Ltd. | Continuous Administration of Levodopa and/or Dopa Decarboxylase Inhibitors and Compositions for Same |
MX364974B (es) | 2009-05-19 | 2019-05-16 | Neuroderm Ltd | Composiciones para la administracion continua de inhibidores de dopa descarboxilasa. |
CN101987081B (zh) | 2010-07-16 | 2012-08-08 | 钟术光 | 一种控释制剂 |
KR101187064B1 (ko) | 2010-07-18 | 2012-09-28 | 주식회사 바이오폴리메드 | 양이온성 지질, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 세포내 이행성을 갖는 전달체 |
US10150792B2 (en) | 2010-11-08 | 2018-12-11 | Synthonics, Inc. | Bismuth-containing compounds, coordination polymers, methods for modulating pharmacokinetic properties of biologically active agents, and methods for treating patients |
LT2640370T (lt) | 2010-11-15 | 2018-09-10 | Neuroderm Ltd | Kompozicijos, skirtos aktyvių agentų įvedimui po oda |
CN103648493A (zh) | 2010-12-10 | 2014-03-19 | 辛纳吉勒公司 | 可皮下输注的左旋多巴前药组合物以及输注方法 |
US20130116215A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-09 | Mireia Coma | Combination therapies for treating neurological disorders |
WO2013184646A2 (en) | 2012-06-05 | 2013-12-12 | Synagile Corporation | Dosing regimens for subcutaneously infusible acidic compositions |
EP3456315A1 (en) | 2012-06-05 | 2019-03-20 | Neuroderm Ltd | Compositions comprising apomorphine and organic acids and uses thereof |
CA2904838C (en) * | 2013-03-13 | 2021-03-16 | Neuroderm Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
RS65060B1 (sr) | 2014-03-13 | 2024-02-29 | Neuroderm Ltd | Sastavi inhibitora dopa dekarboksilaze |
AU2015335941B2 (en) | 2014-10-21 | 2021-04-01 | Abbvie Inc. | Carbidopa and L-dopa prodrugs and their use to treat Parkinson's disease |
BR112018010564A2 (pt) | 2015-11-24 | 2018-11-21 | Neuroderm Ltd. | composições farmacêuticas compreendendo levodopa amida e usos das mesmas |
WO2018154447A1 (en) | 2017-02-21 | 2018-08-30 | Neuroderm Ltd | Dopa decarboxylase inhibitor compositions |
AR112472A1 (es) | 2017-08-21 | 2019-10-30 | Neuroderm Ltd | Forma de sales cristalinas de amida de levodopa y métodos para elaborarlas y usarlas |
WO2019038638A1 (en) | 2017-08-21 | 2019-02-28 | Neuroderm Ltd | PROCESS FOR PREPARING AMIDE OF PURIFIED LEVODOPA |
AR112683A1 (es) | 2017-08-21 | 2019-11-27 | Neuroderm Ltd | Forma cristalina de base libre de levodopa, su sal de adición y composición farmaceutica que la comprende |
-
2015
- 2015-03-12 RS RS20240006A patent/RS65060B1/sr unknown
- 2015-03-12 WO PCT/IL2015/050258 patent/WO2015136538A1/en active Application Filing
- 2015-03-12 HU HUE15731727A patent/HUE052642T2/hu unknown
- 2015-03-12 PT PT201983715T patent/PT3777833T/pt unknown
- 2015-03-12 AU AU2015228369A patent/AU2015228369B2/en active Active
- 2015-03-12 PT PT157317272T patent/PT3116475T/pt unknown
- 2015-03-12 PL PL20198371.5T patent/PL3777833T3/pl unknown
- 2015-03-12 DK DK15731727.2T patent/DK3116475T3/da active
- 2015-03-12 JP JP2016556969A patent/JP6591995B2/ja active Active
- 2015-03-12 FI FIEP20198371.5T patent/FI3777833T3/fi active
- 2015-03-12 BR BR112016021034A patent/BR112016021034A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-03-12 ES ES15731727T patent/ES2836325T3/es active Active
- 2015-03-12 HR HRP20231716TT patent/HRP20231716T1/hr unknown
- 2015-03-12 US US14/645,848 patent/US10022320B2/en active Active
- 2015-03-12 RU RU2016135952A patent/RU2684105C2/ru active
- 2015-03-12 PL PL15731727T patent/PL3116475T3/pl unknown
- 2015-03-12 MX MX2016011837A patent/MX2016011837A/es active IP Right Grant
- 2015-03-12 HU HUE20198371A patent/HUE064818T2/hu unknown
- 2015-03-12 DK DK20198371.5T patent/DK3777833T3/da active
- 2015-03-12 ES ES20198371T patent/ES2967693T3/es active Active
- 2015-03-12 CN CN201580024073.7A patent/CN106413754B/zh active Active
- 2015-03-12 EP EP15731727.2A patent/EP3116475B1/en active Active
- 2015-03-12 CA CA2942244A patent/CA2942244C/en active Active
- 2015-03-12 EP EP20198371.5A patent/EP3777833B1/en active Active
- 2015-03-12 EP EP23204007.1A patent/EP4299128A3/en active Pending
-
2016
- 2016-09-06 IL IL247668A patent/IL247668B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-06-14 US US16/008,228 patent/US10624839B2/en active Active
-
2019
- 2019-09-19 JP JP2019170864A patent/JP6770158B2/ja active Active
-
2020
- 2020-03-16 US US16/819,740 patent/US20210038505A1/en not_active Abandoned
- 2020-12-04 HR HRP20201948TT patent/HRP20201948T1/hr unknown
-
2022
- 2022-09-01 US US17/901,078 patent/US20230240980A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005023185A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
RU2485947C2 (ru) * | 2008-02-06 | 2013-06-27 | Вокхардт Рисерч Сентер | Фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы с улучшенной биодоступностью |
US20140051755A1 (en) * | 2010-11-15 | 2014-02-20 | Neuroderm Ltd | Continuous Administration of L-Dopa, Dopa Decarboxylase Inhibitors, Catechol-O-Methyl Transferase Inhibitors and Compositions for Same |
EP2656856A2 (en) * | 2012-04-25 | 2013-10-30 | Ali Raif Ilaç Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi | Tablet formulation comprising levodopa, carbidopa, entacapone providing extended release |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2684105C2 (ru) | Композиции ингибитора дофа-декарбоксилазы | |
JP6387171B2 (ja) | L−ドーパ、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール−o−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、およびそれらのための組成物の継続的投与 | |
US10813902B2 (en) | DOPA decarboxylase inhibitor compositions | |
WO2018154447A1 (en) | Dopa decarboxylase inhibitor compositions |