CN103648493A - 可皮下输注的左旋多巴前药组合物以及输注方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的特征在于用于输注左旋多巴前药(例如，左旋多巴酯、左旋多巴酰胺、左旋多巴甲酰胺和左旋多巴磺酰胺)以治疗帕金森氏病的方法、组合物和输液泵。

Description

可皮下输注的左旋多巴前药组合物以及输注方法
发明背景
本发明涉及用于治疗帕金森氏病的包含左旋多巴酯的组合物。
帕金森氏病(PD)特征为黑质中多巴胺能神经元丧失了产生神经递质多巴胺的能力。PD损害了运动技能、认知过程、自主神经功能和睡眠。运动症状包括震颤、强直、缓慢运动(运动徐缓)以及丧失运动始发的能力(运动不能)(统称“关”状态)。PD的非运动症状包括痴呆、吞咽困难(困难吞咽)、言语不清、直立性低血压、脂溢性皮炎、尿失禁、便秘、心境改变、性功能障碍以及睡眠问题(例如，日间嗜眠、失眠)。
在超过40年的临床应用之后，左旋多巴疗法仍为用于处理PD的最有效方法，并在运动功能方面提供了最大的改善。因此，左旋多巴(LD)给药是用于PD的首要治疗。通常口服给药左旋多巴。口服给药的左旋多巴进入血液，并且血液中一部分的左旋多巴穿过血脑屏障。其在脑中部分代谢成多巴胺，多巴胺暂时消除PD的运动症状。因为神经变性构成PD进展的起因，所以患者需要日益增加的左旋多巴剂量，并且脑多巴胺水平的波动也增加。当过多的左旋多巴被转运至脑时，运动障碍开始(不受控制的活动，例如扭动、颤搐和震动)；当过少的左旋多巴被转运至脑时，患者重新进入关状态。随着PD进展，左旋多巴的口服制剂的治疗窗变窄，并且其变得愈加难以在不诱导运动并发症的情况下控制PD运动症状。此外，大多数PD患者产生了对口服左旋多巴疗法的反应波动，例如剂末疗效减退、突然开/关(suddenon/off’s)、延时开以及响应失败。
除了左旋多巴以外，通常用于治疗PD的其它药物包括：DDC抑制剂，例如卡比多巴和苄丝肼；多巴胺受体激动剂，例如普拉克索、罗匹尼罗、溴隐亭、培高利特、吡贝地尔、卡麦角林、麦角乙脲和阿扑***；MAO-B抑制剂，例如雷沙吉兰和司来吉兰；COMT抑制剂，例如恩他卡朋和托卡朋；抗胆碱能药，例如三乙芬迪、苯扎托品、比哌立登和普罗吩胺；以及金刚烷胺。
大部分的口服左旋多巴在达到脑之前被代谢。外周左旋多巴代谢为多巴胺，这导致恶心、震颤和僵硬。通过共同给予DDC-抑制剂，主要是CD或苄丝肼，则减少恶心并增加脑中的生物利用度。CD将左旋多巴的血浆半衰期延长至约90分钟。这些DDC抑制剂基本上不穿过血脑屏障，由此仅抑制外周DDC。结果是减少了多巴胺对外周的副作用并且增加了脑中左旋多巴和多巴胺的浓度。
采用口服递送的标准的左旋多巴治疗通常产生间断的血浆左旋多巴水平，这被认为促进了运动并发症。相比之下，提供平稳的、可预测的血浆水平的更持续的左旋多巴递送产生良好的治疗反应，并伴有减少的运动并发症。
难以开发左旋多巴的有效的控释口服剂型，该剂型能提供血浆左旋多巴浓度的基本降低的可变性和向脑部的更稳定、持续的左旋多巴递送。造成该困难的一些潜在原因以及反应波动自身的一些潜在原因被认为是：(a)左旋多巴的短的生物半衰期；(b)不稳定的胃排空，这归因于PD对自主神经***的作用；(c)存在食物时左旋多巴在消化道中的不良吸收，这归因于左旋多巴和其它氨基酸之间竞争性地转运穿过肠道；(d)左旋多巴的吸收仅发生在十二指肠(肠道的短节段)；以及(e)左旋多巴和其它氨基酸之间对从血液主动转运到脑内的竞争。
许多研究表明左旋多巴的IV输注使其在血浆中的浓度稳定并显著降低运动并发症和波动(参见，例如Shoulson等人,Neurology25:1144(1975);Rosin等人,Arch Neurol.36:32(1979);Quinn等人,Lancet.2:412(1982);Quinn等人,Neurology.34:1131(1984);Nutt等人,N Engl J Med.310:483(1984);Hardie等人,Br J Clin Pharmac.22:429(1986);以及Hardie等人,Brain.107:487(1984))。
同样，许多研究表明当使用携带式输液泵将左旋多巴直接地持续输注入十二指肠内(Duodopa疗法)时，获得了类似的有利结果。Duodopa疗法的研究确认了“关”状态所消耗的时间具有>50%的降低以及具有严重的运动障碍所消耗的时间具有>50%的降低。这些研究还表明在患者生活品质方面具有显著的改善(参见，例如Bredberg等人,EurJ Clin Pharmacol.45:117(1993);Kurth等人,Neurology43:1698(1993);Nilsson等人,Acta Neurol Scand.97:175(1998);Syed等人,Mov Disord.13:336(1998);Nilsson等人,Acta Neurol Scand.104:343(2001);Nyholm等人,Clin Neuropharmacol.26:156(2003);Nyholm等人,Neurology.65:1506(2005);以及Nyholm等人,Clin Neuropharmacol.31:63(2008);Antonini等人,Mov Disord.22:1145(2007))。
广泛实施了诸如胰岛素和止痛药物的药物的长期皮下输注。这样的***对于在医院外患者的长期应用而言是安全的，便捷且相对低廉的。期望也能够皮下输送左旋多巴或左旋多巴前药。
皮下左旋多巴输注的实用性取决于对于0.3g至2g左旋多巴的典型日剂量而言所必须输注的液体体积。大体积的皮下输注能诱发持久性肿胀和水肿。
左旋多巴在接近中性pH的水溶液中是不良溶解的。例如，在25℃和pH5下，左旋多巴的溶解度仅为约2.8g/升，并且在中性pH下，其甚至为更低的溶解性，仅为约1.65g/升。每天需要1g左旋多巴的患者将相应地需要每天输注0.36升的pH 5溶液和0.6升的中性pH溶液。在IV左旋多巴输注的早期研究中，通常每天给予超过2 L的溶液(生理盐水或葡萄糖以及水)体积，其具有少于1mg/mL的左旋多巴，这使得给药非常繁琐。输注物质的酸性能导致增加的血栓性静脉炎的风险，并且为了降低这种风险，常使用中央静脉通路。
两种最广泛测试的左旋多巴前药是其甲酯(称为甲基左旋多巴或LDME)以及其乙酯(称为乙基左旋多巴或LDEE) (参见，例如Stocchi等人,Mov Disord25:1881(2010);Stocchi等人,Clin Neuropharmacol33:198(2010);Djaldetti等人,ClinNeuropharmacol26:322(2003);以及Blindauer等人, Arch Neurol 63:210 (2006))。LDME和LDEE在溶液中不稳定，这使得它们难以贮存。
本发明特征在于稳定的组合物，其能允许左旋多巴或左旋多巴前药进行皮下给药以治疗帕金森氏病。
缩写和定义
术语“CD”是指卡比多巴。
术语“卡比多巴前药”是指卡比多巴酯、卡比多巴酰胺及其盐，例如卡比多巴乙酯的盐酸盐、卡比多巴甲酯的盐酸盐或卡比多巴酰胺的盐酸盐。
术语“COMT”是指邻苯二酚-O-甲基转移酶。
术语“DDC”是指DOPA脱羧酶。
术语“透明质酸”是指透明质酸及其盐。
术语“IV”是指静脉内的。
术语“LD”是指左旋多巴(还称为L-DOPA)或其盐。
术语“LD50”是指LD前药在大鼠中在48小时的半数致死口服剂量(例如，在摄取LD前药之后在48小时内杀死一半大鼠所需的LD前药剂量)。
术语“LDA”是指为通式(III)的左旋多巴酰胺或其药物可接受的盐的LD前药：
在通式(III)中，R5和R6各自独立地选自H、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C2–6杂环基、C6–12芳基、C7–14烷芳基、C3–10烷杂环基和C1–7杂烃基。在特别优选的实施方案中，R5为H或CH3，并且R6为CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、苄基、2-脱氧-2-葡糖基或CH2CH2NH2。LDA在体内被水解，形成LD和胺或铵盐。本发明的LDA及其水解产物在大鼠中的LD50大于3毫摩尔/kg。LDA例如能以其游离碱形式或以酸加成盐形式给药。
术语“LDC”是指为通式(II)的左旋多巴甲酰胺或其药物可接受的盐的LD前药：
Figure BDA00003627694700041
在通式(II)中，R2选自C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C6–12芳基、C7–14烷芳基、C3–10烷杂环基和C1–7杂烃基。在特别优选的实施方案中，R2为CH2CH3、CH(OH)CH3、CH2CH2COOH、CH2CH2CH3、苯丙烯基、苯基或(CHOH)4CH2OH。LDC在体内被水解，形成LD和羧酸酯(盐)或羧酸。本发明的LDC及其水解产物在大鼠中的LD50大于3毫摩尔/kg。LDC例如能以其中性形式或以碱金属盐或碱土金属盐形式给药。
术语“LDE”是指为通式(I)的左旋多巴酯或其药物可接受的盐的LD前药：
在通式(I)中，R1选自C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C2–6杂环基、C6–12芳基、C7–14烷芳基、C3–10烷杂环基和C1–7杂烃基。在特别优选的实施方案中，OR1为OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、O-苄基、O-环己基、OCH2CH2OH、OCH2CH(CH3)OH、山梨醇的LD酯、甘露醇的LD酯、木糖醇的LD酯或甘油的LD酯。LDE在体内被水解，形成LD和醇。本发明的LDE及其水解产物在大鼠中的LD50大于3毫摩尔/kg。LDE例如能以其游离碱形式或以酸加成盐形式给药。
术语“LDS”是指为通式(IV)的左旋多巴磺酰胺或其药物可接受的盐的LD前药：
Figure BDA00003627694700043
在通式(IV)中，R3选自C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C2–6杂环基、C6–12芳基、C7–14烷芳基、C3–10烷杂环基和C1–7杂烃基。在特别优选的实施方案中，R3为CH3或4-甲基苄基。LDS在体内被水解，形成LD和磺酸酯(盐)。本发明的LDS及其水解产物在大鼠中的LD50大于3毫摩尔/kg。LDS例如能以其中性形式或以碱金属盐或碱土金属盐形式给药。
术语“LDEE”是指左旋多巴乙酯或其盐。
术语“LDME”是指左旋多巴甲酯或其盐。
术语“LD前药”是指当其水解时形成LD的适于输注、优选适于皮下或肌内输注的药物组合物。实例包括LDA、LDE、LDC、LDS、LDEE和LDME以及它们的盐。所述盐在LDE和LDC的情况下通常通过用酸中和它们的碱性胺而形成；以及所述盐在LDA和LDS的情况下通常通过用碱中和它们的羧酸或磺酸而形成。
术语“MAO-B”是指单胺氧化酶-B。
如本文所用，“中性氨基酸”是指仅具有一个羧酸和一个胺官能团的氨基酸。尽管诸如LD和OMD的酚类氨基酸在中性pH下被部分电离为阴离子和水合质子，但它们被归类为中性的。
术语“PD”是指帕金森氏病。
术语“PEG”是指聚乙二醇。
如本文所用，术语“pH”是指采用具有与电子表连接的玻璃电极的pH计所测量的pH。
术语“多元酸”表示具有两个或多个可电离官能团的酸以及这些酸的酸式盐。多元酸的实例包括柠檬酸、琥珀酸和磷酸，以及它们的酸式盐的实例包括柠檬酸一钠、琥珀酸一钠和磷酸二氢钠。
术语“s.c.”是指皮下的。
术语“给药(administration)”或“给药(administering)”是指向个体给予LD或LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)剂量的肠胃外方法(例如，输注、注射、经皮递送或口腔递送)。本发明的剂型优选肌内给药或皮下给药，任选地采用输液泵。
如本文所用，“水性”是指包含大于10%或20%(w/w)的水并任选地包含助溶剂(例如，甘油或乙醇)的本发明的制剂。
如本文所用，“共输注”是指一起配制或单独配制的并同时向相同位点(例如，通过相同的输注插管或针头进行输注)或相邻位点(例如，通过单独的输注插管或针头进行输注且彼此在1cm之内)输注的两种或多种药物活性试剂。
如本文所用，“连续给药”或“连续输注”是指不间断的给药/输注和频繁的给药/输注。在频繁给药/输注的情况下，频率通常为每小时至少一次，优选为每小时至少两次，更优选为每小时至少四次，并且最优选为每小时至少六次。连续给药或输注的典型的日持续时间通常超过12小时，并且通常为16小时或24小时。在预期的睡眠时期内可以降低给药或输注的速率，任选地为零。
如本文所用，术语“有效粒径”和“粒径”可互换地使用，并且是指具有如下分布的颗粒的混合物，在该分布中50%的颗粒低于确定的测量值并且50%的颗粒高于确定的测量值。“有效粒径”是指通过激光/光散射方法或等同方法所测量的体积加权直径中值，其中50%的颗粒以体积计具有更小的直径，而50%的颗粒以体积计具有更大的直径。有效粒径能通过本领域技术人员公知的常规的粒径测量技术而测量。这样的技术包括例如沉降场流动分级法、光子相关光谱、光散射(例如，使用Microtrac UPA150)、激光衍射和圆盘离心分离。
由“脂肪酸盐”表示LD或LD前药(例如，LDE或LDC)的脂肪酸加成盐，其中阴离子为羧酸根R-C(O)O-，其中R为饱和或部分饱和的直链或支链的具有8至26个碳原子的烃基团。脂肪酸盐源自脂肪酸，所述脂肪酸包括但不限于在脑中天然存在的那些脂肪酸或者在诸如甘油三酯或胆固醇酯的血液脂质中发现的那些脂肪酸。例如，具有16个碳原子和0、1或2个双键的脂肪酸(C16:0；C16:1和C16:2)，具有18个碳原子和1、2或3个双键的那些脂肪酸(C18:1；C18:2和C18:3)，具有20个碳原子和1、2或4个双键的那些脂肪酸(C20:1；C20:2和C20:4)以及具有22个碳原子和4、5或6个双键的那些脂肪酸(C22:4；C22:5和C22:6)。脂肪酸能为取代的或未取代的。示例性取代基包括羟基、卤化物、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和戊基。期望地，脂肪酸盐为4,7,10,13,16,19二十二碳六烯酸盐、油酸盐、蓖麻酸盐、辛酸盐、α-亚油酸盐、二十碳五烯酸盐、二十二碳六烯酸盐、亚油酸盐、γ亚油酸盐、棕榈油酸盐、二高γ亚油酸盐、花生四烯酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐和硬脂酸盐。
如本文所用，“输注(infused)”或“输注(infusion)”包括向身体的任何部分进行的输注，包括胃、肠、腹腔、肌肉、脂肪、真皮或皮下组织。
如本文所用，“流体状液晶”是指本发明的包括有序相的液体剂型。能光学地确定液晶相的存在(例如，通过光学性质，例如双折射)。
如本文所用，“液体盐形式”是指LD前药的盐，其在25℃为液体。液体盐能为热力学稳定的液体，或其能为热力学亚稳的液体，例如由于其高粘度，因此其不易结晶。当为亚稳时，优选的是，在约4℃以下来贮存液体盐，此时它的粘度通常高于其在25℃的粘度。液体通常是澄清的，尽管其可能包含粒径小于约1μm的颗粒。
如本文所用，“液相线”是指不具有明确熔点的混合物的温度。液相线是此时实际上全部的混合物为液体的温度。尽管高于液相线温度，但混合物通常为澄清的，在液相线温度以下，其通常包含光散射微晶。
如本文所用，“牛顿流体”是指本发明的无论是否对其施加力、其仍然流动的液体剂型(例如，无论如何快速地将其搅拌或混合，其继续表现出流体性质)。
如本文所用，“非水性”是指本发明的包含小于10%(w/w)的水的制剂(例如，小于5%、3%、2%、1.5%、1%、0.5%或小于0.1%(w/w)的制剂为水)。
如本文所用，术语“保存期”表示为了消费者使用而销售的本发明的LD前药产品的保存期，在该时段期间产品适于被个体使用。本发明的LD前药的保存期能大于3、6、12、18或优选24个月。当产品冷冻贮存(例如，在约-18℃下)、冷藏贮存(在约5±3℃下，例如在约4±2℃下)或室温贮存(例如，在约25℃下)时，可以实现保存期。向消费者销售的LD前药产品可以为准备好进行输注的溶液，或可以为其组分。例如，用于消费者使用的LD前药产品可以为干燥固体LD前药以及任选的用于其重组的溶液；或在酸性溶液中贮存的LD前药以及任选的中和碱性溶液；等。
如本文所用，术语“使用期限”表示在实际输注条件下、包含LD前药的输注溶液适于向个体输注的时间段。本发明的LD前药的使用期限可以为大于12小时、24小时、48小时、72小时、96小时(4天)或7天。通常需要该产品不被冷冻或冷藏。通常在室温(例如，约25℃)、体温(约37℃)或二者之间(例如，30℃)输注该产品。
如本文所用，“稳定的”是指本发明制剂为“氧化稳定的”和“水解稳定的”。稳定的制剂在输注入个体之前对化学转化(例如，氧化和/或水解)表现出降低的易感性。稳定的干燥或液体制剂是具有下述保存期的那些制剂，在该保存期内，当贮存3、6、12、18或24个月时，小于10%、5%、4%、3%、2%或小于1%的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)被氧化或水解。通常，稳定的制剂的溶液保持澄清，这意味着它们在贮存之后不具有大量的可见沉淀物。稳定液体制剂具有下述使用期限，即，在该使用期限内，在8小时、12小时、16小时、24小时、48小时、72小时、96小时或7天内小于10%、5%、4%、3%、2%或小于1%的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)被氧化或水解。“氧化稳定的”制剂在其保存期和/或其使用期限内表现出对氧化的降低的易感性，在所述期间内小于10%、5%、4%、3%或小于2%的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)被氧化。“水解稳定的”制剂在其保存期和/或其使用期限内表现出对水解的降低的易感性，在所述期间内小于20%、10%、5%、4%、3%、2%或小于1%的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)被水解。
如本文所用，“基本不含LD沉淀物”是指本发明的试剂是澄清的而且没有可见的LD沉淀物。
如本文所用，“基本不含氧”是指在用于贮存或用于使用的容器内封装的本发明的组合物，其中封装的组合物大部分不含氧气(例如，小于10%，或小于5%的与该组合物接触的气体为氧气)或其中氧的分压小于15托、10托或5托。这能通过例如用惰性气氛来替换容器内的部分或所有的环境空气，或通过在真空下将组合物封装在容器中而实现，所述惰性气氛例如为氮气、二氧化碳、氩气或氖气。
如本文所用，“基本不含水”是指在用于贮存或使用的容器(例如，药筒)中封装的本发明的组合物，其中封装的组合物大部分不含水(例如，小于2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或小于0.01%(w/w)的组合物为水)。这能通过例如在密封容器之前干燥制剂的成分而实现。
如本文所用，术语“治疗”是指为了预防和/或治疗目的而给予药物组合物。“预防疾病”是指对还未患病但易患特定疾病或者处于特定疾病风险的个体进行的预防性治疗。“治疗疾病”或“治疗性处理”的用途是指向已经患有疾病的个体给予治疗以减轻疾病并改善个体的状态。术语“治疗”还包括治疗个体以延迟疾病或其症状的进展。因此，在权利要求书和实施方案中，治疗是为治疗或预防目的而向给体给药。
如本文所用，术语“烷基”以及前缀“烷-”包括直链和支链基团以及环状基团，即环烷基。环状基团能为单环或多环的，并且优选具有(含)3至6个环碳原子。示例性环状基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“C1–6烷基”表示具有1至6个碳原子的支链或无支链的烃基团。C1–6烷基可以为取代或未取代的，可以任选地包括单环或多环。示例性取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤代物、羟基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、双取代的氨基、季铵基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。C1–6烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和环丁基。
“C2–6烯基”表示包含一个或多个双键且具有2至6个碳原子的支链或无支链的烃基团。C2–6烯基可以为取代或未取代的，可以任选地包括单环或多环。示例性取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤代物、羟基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、双取代的氨基、季铵基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。C2–12烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、2-环丙基-1-乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基和2-甲基-2-丙烯基。
“C2–6炔基”表示包含一个或多个叁键且具有2至12个碳原子的支链或无支链的烃基团。C2–6炔基可以为取代或未取代的，可以任选地包括单环或多环。示例性取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤代物、羟基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、双取代的氨基、季铵基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。C2–6炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
“C6–12芳基”表示具有由碳原子与共轭的π电子组成的环***的芳香基团(例如，苯基)。芳基具有6至12个碳原子。芳基可以任选地包括单环、双环或三环，其中每一环期望具有5或6元。芳基可以为取代或未取代的。示例性取代基包括烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤代物、氟烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氨基烷基、单取代的氨基、双取代的氨基和季铵基。
“C7–14烷芳基”表示具有7至14个碳原子的被芳基取代的烷基或杂烃基(例如，苄基、苯乙基、苯氧基乙基或3,4-二氯苯乙基)。
“C1–7杂烃基”是指除了1、2、3或4个杂原子之外还具有1至7个碳原子的支链或无支链的烷基、烯基或炔基，所述杂原子独立地选自N、O、S和P。杂烃基包括但不限于糖基团、叔胺、仲胺、醚、硫醚、酰胺、硫代酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、腙、亚胺、磷酸二酯、氨基磷酸酯、磺酰胺和二硫化物。杂烃基可以任选地包括单环、双环或三环，其中每一环期望具有3至6元。杂烃基可以为取代或未取代的。示例性取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤代物、羟基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、双取代的氨基、季铵基、羟基烷基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。C1–7杂烃基的实例包括但不限于甲氧基甲基和乙氧基乙基。
“C2–6杂环基”表示稳定的5至7元单环的或7至14元双环的杂环，其为饱和、部分不饱和或不饱和的(芳香的)，并且其由2至6个碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成并包括任意的上述杂环与苯环稠合的任何双环基团。杂环基可以为取代或未取代的。示例性取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤代物、羟基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、双取代的氨基、季铵基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。氮和硫杂原子可以任选地被氧化。杂环可以通过任何杂原子或碳原子被共价连接，这产生稳定的结构，例如咪唑啉基环可以在环碳原子位置或在氮原子处连接。杂环中的氮原子可以任选地被季铵化。优选地，当杂环中的S和O原子总数超过1时，那么这些杂原子不彼此相邻。杂环包括但不限于糖基团。
“C3–10烷杂环基”表示除一个或多个杂原子之外还包含3至10个碳原子的烷基或杂烃基取代的杂环基(例如，3-呋喃基甲基、2-呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基或2-四氢呋喃基甲基)。
发明概述
本发明特征在于用于处理PD的药物组合物、装置和方法具体地，其特征在于用于将血浆LD浓度保持在所需治疗范围内、由此降低与PD相关的运动症状、非运动症状和反应波动的组合物、装置和方法。
本发明特征在于稳定水溶液，在该稳定的水溶液中左旋多巴前药的浓度能足够高，以允许以通常小于约20mL、优选小于15mL的体积向帕金森氏病患者皮下给予约5毫摩尔的典型日剂量。其特征还在于LD前药组合物，其能皮下输注而没有结节形成并且在体温下足够稳定以允许进行它们的输注。组合物通常为左旋多巴的酯、甲酰胺、磺酰胺或酰胺的溶液。这些能被体内的酶快速水解为左旋多巴和各自的醇。本发明特征还在于稳定的水性和非水性组合物，在该组合物中左旋多巴前药的浓度能足够高，以允许以通常小于约5mL、优选小于3mL的体积向帕金森氏病患者胃内、十二指肠内或空肠内给予约5毫摩尔的典型日剂量。它们形成可输注溶液，其在约37℃下能稳定至少16小时、1天或2天。所述组合物通常为左旋多巴的酯的盐、甲酰胺的盐、磺酰胺的盐或酰胺的盐的溶液。LD-前药能被体内的酶快速水解为左旋多巴以及各自的醇、诸如羧酸钠的羧酸盐、诸如磺酸钠的磺酸盐，或诸如氯化铵的铵盐。
晚期PD患者通常每天需要约1±0.5g或约5.0±2.5毫摩尔的LD。本发明的LD前药溶液是浓缩的，以至于每天皮下或肌内输注的液体体积可以通常为小于20mL、小于15mL、小于10mL或小于5mL每输注位点。任选地，一个或多个粘附于皮肤的贴片泵可用于输注。皮下或肌内输注的溶液能冷藏贮存可以比一年更长的时段。贮存的LD前药溶液通常具有2.5±0.5的pH。在将它们进行皮下或肌内输注之前，它们的pH通常增加至5.0±0.5，即用型输注溶液通常在37℃下稳定至少24小时。甚至在每天需要约1g或约5毫摩尔LD的个体中能胃内、十二指肠内或空肠内输注更浓缩的并由此更小的日体积，通常小于5mL或优选小于3mL。所述溶液能是水解稳定的且氧化稳定的。它们能冷藏贮存通常超过一年的时段。最优选的溶液是包含LDEE盐的那些溶液。
本发明的特征在于通过以下述速率向个体皮下输注LD前药溶液，采用LD前药的输注来治疗个体的帕金森氏病的方法，所述速率使得(a)在输注期间，LD前药的循环血浆浓度不超过100ng/mL；以及(b)在输注期间，大于400ng/mL的循环血浆LD浓度持续保持至少8小时。在某些实施方案中，LD前药溶液以下述速率进行皮下输注，即，该速率使得在输注期间，大于800ng/mL、1,200ng/mL或1,600ng/mL的循环血浆LD浓度(例如，300至1,200ng/mL，400至800ng/mL，或1000至2000ng/mL，这取决于个体的疾病状态)持续保持至少2小时、3小时、4小时或8小时。在特定实施方案中，LD前药溶液以下述速率进行皮下输注，即，该速率使得在输注开始的60分钟内实现循环血浆LD浓度大于400ng/mL、800ng/mL、1,200ng/mL或1,600ng/mL(例如，300至1,200ng/mL，400至800ng/mL，或1,000至2,000ng/mL，这取决于个体的疾病状态)。LD前药溶液能以下述速率进行皮下输注，即，该速率使得在输注期间，LD前药的循环血浆浓度不超过50ng/mL、30ng/mL或10ng/mL。LD前药溶液能以下述速率进行皮下输注，即，该速率使得在输注期间，小于7,500ng/mL、5,000ng/mL、2,500ng/mL或2,000ng/mL的循环血浆LD浓度持续保持至少8小时。在特定实施方案中，个体接受的平均日剂量为小于20mL、18mL、16mL、14mL、12mL、10mL、9mL、8mL、7mL、6mL或5mL的可输注的LD前药溶液。LD前药溶液能以下述速率进行皮下输注，即，该速率使得循环LD血浆浓度在至少1小时、2小时、3小时或4小时的时段内的变化小于其平均值+/-20%、+/-15%或+/-10%。所述方法还能包括给予有效量的卡比多巴或卡比多巴前药(例如，口服给药、通过粘附于皮肤的皮肤贴片进行的经皮给药，或通过输注给药)。卡比多巴能以其高水溶性前药的盐之一的溶液形式例如通过皮下共输注来给药，所述高水溶性前药的盐例如为卡比多巴乙酯盐酸盐、卡比多巴甲酯盐酸盐或卡比多巴酰胺盐酸盐。共同给药的卡比多巴前药的摩尔量能为LD摩尔量的十分之一至二分之一，优选为LD摩尔量的约1/4±1/8。公认为L-DOPA脱羧酶抑制剂的卡比多巴前药的制备在例如第3,895,052和7,101,912号美国专利和第DE2062285A和FR2052983A1号专利公开中描述。在一特定实施方案中，LD前药溶液包括大于0.3M的LD前药(例如0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.2、1.0±0.3、1.5±0.5、2.0±0.5、0.6±0.3、0.75±0.25、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5、3.5±0.5或大于3.5摩尔/升)，并且在约25℃下贮存24小时时，基本不含沉淀的固体LD。LD前药能选自LDA、LDE、LDC、LDS以及它们的盐。在一特定实施方案中，LD前药是LDEE、LDME或它们的盐。在特定实施方案中，LD前药和卡比多巴或卡比多巴前药以单独的溶液形式共输注，或包含在单一溶液中并输注入个体。共输注或口服给药的卡比多巴或卡比多巴前药能以全身地亚治疗量(例如，以足以在给药位点减少肿胀、炎症、红斑或结节形成的量)而给药，或以全身治疗量给药，从而降低血脑屏障的血液侧上的全身的L-DOPA脱羧酶活性，例如在肾脏、肝脏和红血球中，从而抑制脱羧酶并由此增加L-DOPA的半衰期。
LD前药剂量的每日输注的摩尔量能小于口服摄取的LD摩尔量的0.8倍、1.0倍、1.2倍、1.4倍、1.6倍、1.8倍、2.0倍或2.2倍。
输注的LD前药溶液能具有约4.0至6.0的pH(例如，4.2至5.0、4.5±0.3、4.4±0.2、4.5±0.5或5.0±0.5)，并包括0.3M至4.0M的LDEE(例如，0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.2、1.0±0.3、1.25±0.25、1.5±0.25、1.75±0.25、2.0±0.25、2.5±0.25、2.75±0.25、3.0±0.5或3.5±0.5M的LDEE)。在特定实施方案中，LD前药溶液包含缓冲剂，例如柠檬酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、焦磷酸盐缓冲剂或磷酸盐缓冲剂。LD前药溶液能通过一个或多个携带式输液泵被皮下输注入个体内。在特定实施方案中，输注是通过两个以上输液泵进行的。在其它实施方案中，输注是通过两隔室输液泵而进行的。在某些实施方案中，所述方法还包括下述步骤：(i)提供包含大于0.3M的LD前药(例如0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.2、1.0±0.3、1.5±0.5、2.0±0.5、0.6±0.3、0.75±0.25、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5、3.5±0.5或大于3.5摩尔/升)并具有2.3±0.7的pH(例如，1.8±0.3、2.1±0.3、2.5±0.3或2.7±0.3)的溶液，其中在5±3℃(例如，在约4℃)下贮存3个月或更长时间时，小于3%的LD前药被水解；(ii)将溶液的pH升高至4.5±1.0(例如，4.5±0.3、5.0±0.5、4.4±0.2、4.5±0.5或4.0±0.5)，例如用柠檬酸、焦磷酸、琥珀酸或磷酸的盐进行调节以形成LD前药溶液，同时还任选地用体积小于所贮存的LD溶液的体积的水稀释该溶液、或用体积小于所贮存的LD溶液的体积的两倍的水、或用体积小于所贮存的LD溶液的体积的三倍的水、或用体积小于所贮存的LD溶液的体积的四倍的水来稀释；以及(iii)将至少一部分的LD前药溶液输注入个体。步骤(iii)任选地在实施步骤(ii)的72小时、48小时或24小时之内进行。所述方法能减轻受帕金森氏病折磨的个体的运动或非运动并发症，例如震颤、运动不能、运动徐缓、运动障碍、肌张力障碍、认知损伤和睡眠紊乱。LD前药溶液任选地与透明质酸酶和/或镇痛剂(例如，水杨酸或其盐；吲哚美辛；布洛芬；阿米洛利；双氯芬酸；或钙盐)共输注，或者任选地，镇痛剂在注射位点向个体局部给药。LD前药溶液能以个体的表皮下4mm至15mm的深度在大肌肉(例如，膈、斜方肌、三角肌、胸大肌、肱三头肌、二头肌、臀大肌、缝匠肌、股二头肌、股直肌和腓肠肌)附近输注。
本发明特征在于治疗患有帕金森氏病的患者的方法，其包括在一个以上的输注位点(例如，一个、两个、三个、四个或更多个输注位点)向患者皮下输注包含LD前药(例如LDEE)的水溶液，其中在每24小时时段在单个输注位点输注的体积小于20mL(例如，5mL至20mL或7mL至12mL)；在每24小时时段在所有输注位点输送的药物量小于10毫摩尔(例如，0.25至10毫摩尔或0.4至0.6毫摩尔)；以及水溶液的pH为4.0至6.0(例如，4.0至5.3)。例如，在单次输注期间在单个输注位点能输注1至10毫摩尔、1至5毫摩尔、1至3毫摩尔、1至2毫摩尔或2至3.5毫摩尔的LD前药。已经按经验确定在这些条件下输注LDEE降低了疼痛、炎症、肿胀和皮下结节形成的发生率，同时提供了充足的操作稳定性。
本发明的特征还在于试剂盒，其包括(i)包含无菌水溶液的第一容器，以及(ii)包含无菌、干燥、可重组的固体的第二容器，其中所述第一容器或第二容器包含LDEE或其盐。试剂盒还包括(iii)用于将第一容器的内容物与第二容器的内容物组合以形成适于向个体进行皮下输注的溶液，并用于将所述溶液输注入个体以治疗帕金森氏病的使用说明；其中所述固体在25℃、在小于5分钟内完全溶解在所述溶液中；所述可输注的溶液包括LDEE或其盐，并具有4.0至6.0的pH；其中当所述第一容器和所述第二容器在5±3℃下贮存3个月时，小于3%的LDEE被水解。任选地，所述第一容器和第二容器在5±3℃贮存3个月并随后形成可输注溶液之后，可输注溶液在约37℃保持至少24小时时保持基本不含沉淀的LD。可输注溶液的pH可以为约pH4.0至pH5.0，或约pH5.0至pH5.5。
在一实施方案中，试剂盒中的无菌、干燥、可重组的固体可以包含LDEE。在另一实施方案中，试剂盒中的在基本上不透氧的第一容器中并在基本上不含氧的气氛下贮存的水溶液能包含0.3M至4.0M的LDEE或LDEE·HCl并具有1.0至3.5的pH；该试剂盒的第二容器能包括无菌的固体碱。
本发明的特征还在于通过将在第一容器中贮存的固体LDE或LDA与浓度小于2M、1.5M、1M、0.75M、0.6M或0.5M的HCl水溶液混合而在5分钟或更短的时间内、在约25℃下形成可输注的、优选可皮下输注的溶液的方法，所述HCl溶液贮存在第二容器中，所述HCl溶液还包含浓度小于约1/10的HCl浓度的多元酸，使得当混合两个容器的所有或部分内容物时所形成的可输注溶液的pH为5.5±0.5、5.0±0.5或4.5±0.5，溶液在约25℃保持48小时或更长时间或者在37℃保持16小时、24小时或48小时或更长时间时保持澄清，即，不含沉淀物。示例性的LDE包括LDEE和LDME。示例性的多元酸包括柠檬酸或磷酸以及它们的酸式盐。
本发明的特征还在于试剂盒，其包括：在第一容器中的固体LDE或LDA；以及第二容器，其包括浓度小于2M、1.5M、1M、0.75M、0.6M或0.5M的HCl水溶液并另外包括浓度小于1/10的HCl浓度的多元酸；使得在5分钟或更短的时间内、在约25℃下混合两个容器的部分或全部内容物时所形成的可输注的、优选可皮下输注的溶液的pH产生pH为5.5±0.5、5.0±0.5或4.5±0.5的溶液，其在约25℃下保持大于48小时或更长时间或者在37℃下保持大于16小时、24小时或48小时时仍保持澄清，即，不含沉淀物，所述试剂盒还包括用于混合组分的使用说明。示例性的LDE包括LDEE和LDME。示例性的多元酸包括柠檬酸和磷酸以及它们的酸式盐。
本发明的特征还在于通过下述步骤形成可输注的、优选可皮下输注的溶液的方法，即，通过在5分钟或更短的时间内、在约25℃下溶解固体LDE或LDA以及摩尔量比在第一容器中贮存的LDE或LDA的摩尔量至少低10倍的多元酸的固体盐；通过向所述固体混合物添加在第二容器中贮存的浓度小于2M、1.5M、1M、0.75M、0.6M或0.5M的HCl，使得所得溶液的pH为5.5±0.5、5.0±0.5或4.5±0.5，并且该溶液在约25℃保持大于48小时或更长时间或者在37℃保持大于16小时时仍保持澄清，即，不含沉淀物。示例性LDE包括LDEE和LDME。示例性多元酸的盐包括柠檬酸三钠、柠檬酸二钠、磷酸三钠或磷酸氢钠。
本发明的特征另外在于试剂盒，其包括：固体LDE或LDA以及摩尔量比在第一容器中的LDE或LDA的摩尔量至少低10倍的多元酸的固体盐；在第二容器中的浓度小于2M、1.5M、1M、0.75M、0.6M或0.5M的HCl，使得在5分钟或更短的时间内、在约25℃下混合两个容器的部分或全部内容物，产生pH为5.5±0.5、5.0±0.5或4.5±0.5的可输注的、优选可皮下输注的溶液，并且该溶液在约25℃保持大于48小时或更长时间或者在37℃保持大于16小时时仍保持澄清，即，不含沉淀物，所述试剂盒还包括用于混合两个容器的部分或全部内容物并用于输注该溶液的使用说明。示例性的LDE包括LDEE和LDME。示例性的多元酸的盐包括柠檬酸三钠、柠檬酸二钠、磷酸三钠或磷酸氢钠。
本发明的特征在于组合物，其包含(i)第一容器，包括含有约0.3M至4.0M(例如，0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.2、1.0±0.3、1.25±0.25、1.5±0.25、1.75±0.25、2.0±0.25、2.5±0.25、2.75±0.25、3.0±0.5或3.5±0.5M)的LDEE盐酸盐并具有1.0至3.5的pH(例如，2.3±0.7、1.8±0.3、2.1±0.3、2.5±0.3或2.7±0.3)的无菌水溶液，其中当所述第一容器在5±3℃(例如，约4℃)保持3个月时，小于3%的LDEE被水解；以及(ii)第二容器，包括或者溶解在溶液中或者作为固体的可重组的碱形式的无菌碱性化合物(例如，柠檬酸三钠或本文所述的任何其它碱)，其中所述第一容器和第二容器的组合的内容物形成适于皮下输注入个体的溶液，其具有4.0至6.0的pH(例如，4.2至5.0、4.5±0.3、4.4±0.2、4.5±0.5或5.0±0.5)，包括大于或等于约0.3M的LDEE(例如，0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.3、1.0±0.3、1.5±0.5、2±0.5或2.5±0.5M的LDEE)并基本不含LD沉淀物。在特定实施方案中，在约5±3℃(例如，约4℃)下贮存时第一容器至少12个月保持基本不含沉淀的LD固体。在其它实施方案中，适于皮下输注的溶液在约25℃贮存时至少48小时时仍保持基本不含沉淀的固体LD。在其它实施方案中，适于皮下输注的溶液在约37℃贮存时至少8小时、例如16小时或24小时或48小时保持基本不含沉淀的固体LD。在特定实施方案中，适于皮下输注的溶液在冷冻贮存(例如，在约-18℃或约-3℃下)至少3个月、6个月、12个月、18个月或24个月之后被解冻时仍保持基本不含沉淀的固体LD。
在相关方面，本发明的特征在于通过下述步骤治疗个体的帕金森氏病的方法，即，(i)提供包括含有约0.3M至4.0M的LDEE盐酸盐(例如，0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.2、1.0±0.3、1.25±0.25、1.5±0.25、1.75±0.25、2.0±0.25、2.5±0.25、2.75±0.25、3.0±0.5或3.5±0.5M的LDEE盐酸盐)并具有1.0至3.5的pH(例如，2.3±0.7、1.8±0.3、2.1±0.3、2.5±0.3或2.7±0.3)的无菌水溶液的第一容器，其中当第一容器在5±3℃(例如，约4℃)贮存3个月时，小于3%的LDEE被水解；(ii)提供包括或者溶解在溶液中或者作为固体的可重组碱形式的无菌碱性化合物(例如，柠檬酸钠或本文所述的任何其它碱)的第二容器；(iii)将所述第一容器和第二容器的内容物组合，形成适于向个体皮下输注的溶液，所述溶液具有4.0至6.0的pH(例如，4.2至5.0、4.5±0.3、4.4±0.2、4.5±0.5或5.0±0.5)、包括大于或等于约0.3M的LDEE(例如，0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.2、1.0±0.3、1.5±0.5、2±0.5、1.5±0.5、2±0.5或2.5±0.5M的LDEE)并基本不含LD沉淀物；以及(iv)向所述个体皮下输注该适于皮下输注的溶液。
本发明的特征还在于试剂盒，其包括：(i)第一容器，其包括含有约0.3M至4.0M的LDEE盐酸盐(例如，0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.2、1.0±0.3、1.25±0.25、1.5±0.25、1.75±0.25、2.0±0.25、2.5±0.25、2.75±0.25、3.0±0.5或3.5±0.5M的LDEE盐酸盐)并具有1.0至3.5的pH(例如，2.3±0.7、1.8±0.3、2.1±0.3、2.5±0.3或2.7±0.3)的无菌水溶液，其中当第一容器在5±3℃(例如，约4℃)贮存3个月时，小于3%的LDEE被水解；(ii)第二容器，其包括或者溶解在溶液中或者作为固体的可重组的碱形式的无菌碱性化合物(例如，柠檬酸钠或本文所述的任何其它碱)；以及(iii)用于将第一容器的内容物与第二容器的内容物组合以形成适于皮下输注入个体的溶液以及向个体输注该溶液以治疗帕金森氏病的使用说明。
本发明的特征在于基本不透氧的容器，所述容器包括基本不含氧的气氛，并包括含有约0.3M至4.0M的LDEE盐酸盐(例如，0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.2、1.0±0.3、1.25±0.25、1.5±0.25、1.75±0.25、2.0±0.25、2.5±0.25、2.75±0.25、3.0±0.5或3.5±0.5M的LDEE盐酸盐)并具有1.0至3.5的pH(例如，2.3±0.7、1.8±0.3、2.1±0.3、2.5±0.3或2.7±0.3)的无菌水溶液，其中当第一容器在5±3℃(例如，约4℃)贮存3个月时，小于3%的LDEE被水解。
除了通过混合更酸性的水溶液和碱性溶液来形成输注的LD前药溶液外，约pH4.0±0.5的溶液能被贮存和输注。LD前药溶液能在pH4.0±0.5LD下缓冲，例如使用柠檬酸盐缓冲。其可以为例如浓度至少为0.5M、1M、1.5M、2M、2.5M、3M的LDE溶液，例如LDEE溶液。其能在5±3℃、例如在约4±2℃下冷藏贮存至少3个月，并且其还能在环境温度下、例如25±3℃，或甚至在体温下、即接近约37℃输注16小时或更长时间。
本发明的特征在于药物组合物，其包含：含有大于0.3M(例如，0.3至0.6、0.6至1.4、1.4至2.5、0.6±0.3、0.75±0.25、1.0±0.3、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5、3.5±0.5或大于3.5摩尔/升)的LD前药或其盐的水性液体，其中当该药物组合物在5±3℃(例如，约4℃)下贮存3个月时，小于3%的LD前药被水解。在某些实施方案中，该水性液体具有1.0至3.5的pH(例如，2.3±0.7、1.8±0.3、2.1±0.3、2.5±0.3或2.7±0.3)。该药物组合物还能包含药物可接受的赋形剂，例如晶体生长抑制剂、透明质酸和/或抗氧化剂。在特定实施方案中，LD前药为盐酸盐。在其它实施方案中，该液体具有1.2cP至2,000cP(例如，1.2cP至2cP、1.5cP至5cP、2.5cP至7.5cP、5cP至10cP、1.2cP至200cP、10cP至200cP或200cP至2,000cP)的粘度。药物组合物能基本不含氧。在特定实施方案中，所述液体包含聚羧酸盐(例如，透明质酸、琥珀酰明胶、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(谷氨酸)、聚(天冬氨酸)、聚(马来酸)、聚(苹果酸)或聚(富马酸))。在其它实施方案中，LD前药为盐酸、硫酸或磷酸的酸加成盐。在某些实施方案中，药物组合物是LD过饱和的液体。在特定实施方案中，药物组合物在约5±3℃(例如，约4℃)贮存时至少6个月、12个月或24个月能保持基本不含沉淀的固体LD。在其它实施方案中，药物组合物在约25℃贮存时至少3个月、6个月、12个月或18个月能保持基本不含沉淀的固体LD。在特定实施方案中，药物组合物中的LD的溶解度在约25℃下为至少5g/升、10g/升或15g/升。在相关方面中，本发明的特征在于通过下述步骤使用LD前药的输注来治疗个体的帕金森氏病的方法，即，(i)提供上述药物组合物；(ii)使药物组合物的pH升高至4.0至6.0(例如，4.2至5.0、4.5±0.3、4.4±0.2、4.5±0.5或5.0±0.5)以形成LD前药溶液；以及(iii)在实施步骤(ii)的48小时、24小时或12小时之内，以足以治疗帕金森氏病的量向个体输注至少一部分的LD前药溶液。在另一相关方面，本发明的特征在于制备可输注的LD前药溶液的方法，其包括步骤：(i)提供包含大于0.3M(例如，0.3至0.6、0.6至1.4、1.4至2.5、0.6±0.3、0.75±0.25、1.0±0.3、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5、3.5±0.5或大于3.5摩尔/升)的LD前药或其盐并且pH为1.0至3.5(例如2.3±0.7、1.8±0.3、2.1±0.3、2.5±0.3或2.7±0.3)的水性液体，其中当该药物组合物在5±3℃(例如，约4℃)下贮存3个月时，小于3%的LD前药被水解；(ii)通过将水性溶液与或者为可重组的固体剂型或者为组分溶液形式的碱(例如，包括柠檬酸钠或本文所述任何其它碱在内的碱)组合，使水性液体的pH升高至4.0至6.0(例如，4.2至5.0、4.5±0.3、4.4±0.2、4.5±0.5或5.0±0.5)以形成可输注的LD前药溶液；以及(iii)将可输注的LD前药溶液***输液泵，其中可输注的LD前药溶液在约25℃下保持至少24小时时仍保持基本不含有沉淀的LD。在一实施方案中，水性液体包括上述药物组合物。在其它方面，本发明的特征在于组合物，其包含：(i)第一容器，包括含有约0.3M至4.0M(例如，0.3M至0.6M、0.6至1.4、1.4至2.5、0.6±0.3、0.75±0.25、1.0±0.3、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5、3.5±0.5或大于3.5摩尔/升)的LD前药并具有1.0至3.5的pH(例如，2.3±0.7、1.8±0.3、2.1±0.3、2.5±0.3或2.7±0.3)的无菌水溶液，其中当所述第一容器在5±3℃保持3个月时，小于3%的LD前药被水解；以及(ii)第二容器，包括或者溶解在溶液中或者作为固体的可重组碱形式的无菌碱(例如，包括柠檬酸钠或本文所述的任何其它碱在内的碱)，其中所述第一容器和第二容器的结合的内容物形成适于皮下输注入个体的溶液，其具有4.0至6.0的pH(例如，4.2至5.0、4.5±0.3、4.4±0.2、4.5±0.5或5.0±0.5)并包括大于或等于约0.3M、例如大于0.3M、0.4M、0.5M、0.6M、1.0M或1.5M的LD前药并基本不含LD沉淀物。在一实施方案中，第一容器包括上述药物组合物。
本发明的特征在于适于输注入个体的药物组合物，其包含：含有大于0.3M(例如，0.3至0.6、0.6至1.4至2.5、0.6±0.3、0.75±0.25、1.0±0.3、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5、3.5±0.5或大于3.5摩尔/升)的LD前药或其盐的水性液体，其中药物组合物在约25℃贮存时至少24小时、例如48小时或72小时保持基本不含有LD沉淀物，或者在约37℃贮存时至少8小时、例如16小时或24小时或48小时保持基本不含有LD沉淀物。在特定实施方案中，水性液体具有4.0至6.0的pH(例如，4.2至5.0、4.5±0.3、4.4±0.2、4.5±0.5或5.0±0.5)。药物组合物还能包含药物可接受的赋形剂，例如晶体生长抑制剂、透明质酸和/或抗氧化剂。在特定实施方案中，LD前药为盐酸盐。在其它实施方案中，所述液体具有1.2cP至2,000cP(例如，1.2cP至2cP、1.5cP至5cP、2.5cP至7.5cP、5cP至10cP、1.2cP至200cP、10cP至200cP或200cP至2,000cP)的粘度。药物组合物能基本不含氧。在特定实施方案中，所述液体包含聚羧酸盐(例如，透明质酸、琥珀酰明胶、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(谷氨酸)、聚(天冬氨酸)、聚(马来酸)、聚(苹果酸)或聚(富马酸))。在其它实施方案中，LD前药为盐酸、硫酸或磷酸的酸加成盐。在某些实施方案中，药物组合物是LD过饱和的液体。在某些实施方案中，药物组合物在约25℃贮存时至少12小时、24小时、48小时或72小时能保持基本不含有LD沉淀物。在一些实施方案中，药物组合物在约37℃贮存时至少8小时、16小时，例如24小时或48小时能保持基本不含有LD沉淀物。在特定实施方案中，药物组合物在冷冻贮存(例如，在约-18℃或约-3℃)至少3个月、6个月、12个月、18个月或24个月之后解冻时仍能基本不含有沉淀的固体LD。在其它特定实施方案中，药物组合物中的LD的溶解度在约25℃下为至少5g/升、10g/升或15g/升。在相关方面中，本发明的特征在于通过以足以治疗帕金森氏病的量向个体输注上述药物组合物而治疗个体的帕金森氏病的方法。
本发明的特征在于适于输注入个体的药物组合物，其包含水性液体，所述水性液体包含大于50重量%的LD前药的盐并包含小于约40重量%的水，其在pH4.0至pH5.0的pH下缓冲，在5±3℃(例如在4±2℃)下贮存至少3个月(例如，至少4个月或6个月)和/或在约37℃下贮存至少8小时、16小时、24小时或48小时之后保持基本不含有LD沉淀物。这样的组合物的实例为缓冲的、任选柠檬酸盐缓冲的2.7M或更大浓度的LDEE·HCl水溶液。
本发明的特征在于适于向个体输注、任选地向个体空肠输注的稳定的药物组合物，其包含溶解在非水性液体中的大于0.3M(例如，0.6±0.3、0.75±0.25、1.0±0.3、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5、3.5±0.5或大于3.5摩尔/升)的LD前药或其盐，其中药物组合物在约25℃下贮存时至少24小时保持基本不含有LD沉淀物。非水性液体能为脂质(例如，甘油三酯、胆固醇酯、芝麻油、蓖麻油或棉籽油)、醇(例如，乙醇、甘油或丙二醇)、N-甲基吡咯烷酮或它们的混合物。水溶液能为例如葡萄糖、甘油、聚(乙二醇)的溶液，示例性的葡萄糖或甘油或聚(乙二醇)的重量%大于10%、20%、30%、40%、50%。药物组合物能包括抗氧化剂(例如，亚硫酸氢盐、异丙酚、布洛芬、水杨酸或水杨酸盐、抗坏血酸盐(例如抗坏血酸钠)、对氨基酚、对乙酰氨基酚(acetamol)、叔丁基邻位取代的苯酚或本文所述的任何抗氧化剂)。在一实施方案中，药物组合物能包含LD前药的脂肪酸盐。在某些实施方案中，液体在约20℃下具有1.2cP至2,000cP的粘度(例如，1.2cP至2cP、1.5cP至5cP、2.5cP至7.5cP、5cP至10cP、1.2cP至200cP、10cP至100cP、50cP至500cP、250cP至750cP、500cP至1,000cP、750cP至2,000cP或50cP至1,500cP)。在某些实施方案中，药物组合物在约25℃贮存时至少12小时、24小时、48小时或72小时能保持基本不含有LD沉淀物。在特定实施方案中，药物组合物在冷冻贮存(例如，在约-18℃或约-3℃)至少3个月、6个月、12个月、18个月或24个月之后解冻时能基本不含有沉淀的固体LD。在其它特定实施方案中，药物组合物中的LD的溶解度在约25℃下为至少5g/升、10g/升或15g/升。在特定实施方案中，药物组合物在约5±3℃(例如，约4℃)贮存时至少6个月、12个月或24个月能保持基本不含沉淀的固体LD。在其它实施方案中，药物组合物在约25℃贮存时至少3个月、6个月、12个月或18个月能保持基本不含沉淀的固体LD。在相关方面，本发明的特征在于通过以足以治疗帕金森氏病的量向个体输注上述药物组合物来治疗个体的帕金森氏病的方法。
本发明的特征在于适于向个体输注的稳定的药物组合物，其包含溶解在含水和脂质的液体载体中的大于0.3M(例如，0.5±0.2、0.6±0.3、0.75±0.25、1.0±0.3、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5、3.5±0.5或大于3.5摩尔/升)的LD前药或其盐，其中药物组合物在约25℃贮存时至少24小时保持基本不含LD沉淀物。在特定实施方案中，液体载体包含乳液或脂质体。药物组合物能包括抗氧化剂(例如，亚硫酸氢盐、异丙酚、布洛芬、水杨酸或水杨酸盐、抗坏血酸盐(例如抗坏血酸钠)、对氨基酚、对乙酰氨基酚、叔丁基邻位取代的苯酚或本文所述的任何抗氧化剂)。在一实施方案中，药物组合物能包含LD前药的脂肪酸盐。在某些实施方案中，药物组合物在约20℃具有1.2cP至2,000cP的粘度(例如，1.2cP至2cP、1.5cP至5cP、2.5cP至7.5cP、5cP至10cP、1.2cP至200cP、10cP至100cP、50cP至500cP、250cP至750cP、500cP至1,000cP、750cP至2,000cP或50cP至1,500cP)。在某些实施方案中，药物组合物在约25℃贮存时至少12小时、24小时、48小时或72小时能保持基本不含LD沉淀物。在特定实施方案中，药物组合物在冷冻贮存(例如，在约-18℃或约-3℃)至少3个月、6个月、12个月、18个月或24个月之后解冻时能基本不含沉淀的固体LD。在其它特定实施方案中，药物组合物中的LD的溶解度在约25℃为至少5g/升、10g/升或15g/升。在特定实施方案中，药物组合物在约5±3℃(例如，约4℃)贮存时至少6个月、12个月或24个月能保持基本不含沉淀的固体LD。在其它实施方案中，药物组合物在约25℃贮存时至少3个月、6个月、12个月或18个月能保持基本不含沉淀的固体LD。在相关方面，本发明的特征在于通过以足以治疗帕金森氏病的量向个体输注上述药物组合物来治疗个体的帕金森氏病的方法。
本发明的特征在于包含左旋多巴甲酯的液体盐的药物组合物。在特定实施方案中，液体盐是脂肪酸盐，例如但不限于，左旋多巴甲酯油酸盐、左旋多巴甲酯辛酸盐、左旋多巴甲酯α-亚油酸盐、左旋多巴甲酯二十碳五烯酸盐、左旋多巴甲酯二十二碳六烯酸盐、左旋多巴甲酯亚油酸盐、左旋多巴甲酯γ亚油酸盐、左旋多巴甲酯棕榈油酸盐、左旋多巴甲酯二高γ亚油酸盐、左旋多巴甲酯花生四烯酸盐、左旋多巴甲酯肉豆蔻酸盐、左旋多巴甲酯棕榈酸盐和左旋多巴甲酯硬脂酸盐。
本发明的特征在于包含LDC的液体盐的药物组合物。在特定实施方案中，液体盐是脂肪酸盐，例如但不限于，选自油酸盐、辛酸盐、α-亚油酸盐、二十碳五烯酸盐、二十二碳六烯酸盐、亚油酸盐、棕榈油酸盐、γ亚油酸盐、二高γ亚油酸盐、花生四烯酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐和硬脂酸盐及其混合物。
本发明的特征在于包含LDE的液体盐的药物组合物，其中所述盐不为左旋多巴乙酯油酸盐、左旋多巴乙酯蓖麻酸盐、左旋多巴乙酯棕榈酸盐或左旋多巴乙酯戊酸盐。在特定实施方案中，液体盐是脂肪酸盐，例如但不限于，选自油酸盐、辛酸盐、α-亚油酸盐、二十碳五烯酸盐、二十二碳六烯酸盐、亚油酸盐、棕榈油酸盐、γ亚油酸盐、二高γ亚油酸盐、花生四烯酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐和硬脂酸盐及其混合物的脂肪酸盐。
本发明的特征在于适于向个体输注、任选地向个体的胃或十二指肠或空肠内输注的稳定的药物组合物，其包含大于0.3M(例如，0.6±0.3、0.75±0.25、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5、3.5±0.5或大于3.5摩尔/升)的LD前药脂肪酸盐，其中药物组合物在约25℃贮存时至少12小时、24小时或48小时基本不含LD沉淀物。在特定实施方案中，药物组合物在冷冻贮存(例如，在约-18℃或约-3℃)至少3个月、6个月、12个月、18个月或24个月之后解冻时能基本不含沉淀的固体LD。在特定实施方案中，药物组合物包含溶解在液体载体中的大于40重量%(例如，40%至60%、50%至70%、60%至90%或80%至98%)(w/w)的LD前药的羧酸盐。液体载体能为脂质(例如，甘油三酯、胆固醇酯、芝麻油、蓖麻油或棉籽油)、醇(例如，乙醇、甘油或丙二醇)、N-甲基吡咯烷酮或它们的混合物。在特定实施方案中，液体载体还包含抗氧化剂。液体载体能包含水和脂质。在特定实施方案中，液体载体包含乳液或脂质体。在某些实施方案中，药物组合物在约20℃具有1.2cP至2,000cP的粘度(例如，1.2cP至2cP、1.5cP至5cP、2.5cP至7.5cP、5cP至10cP、1.2cP至200cP、10cP至100cP、50cP至500cP、250cP至750cP、500cP至1,000cP、750cP至2,000cP或50cP至1,500cP)。在某些实施方案中，药物组合物在约25℃贮存时至少12小时、24小时、48小时或72小时能保持基本不含LD沉淀物。在特定实施方案中，药物组合物在冷冻贮存(例如，在约-18℃或约-3℃)至少3个月、6个月、12个月、18个月或24个月之后解冻时能基本不含沉淀的固体LD。在特定实施方案中，药物组合物中的LD的溶解度在约25℃为至少5g/升、10g/升或15g/升。在特定实施方案中，药物组合物在约5±3℃(例如，约4℃)贮存时至少6个月、12个月或24个月能保持基本不含沉淀的固体LD。在其它实施方案中，药物组合物在约25℃贮存时至少3个月、6个月、12个月或18个月能保持基本不含沉淀的固体LD。
在相关方面，本发明特征在于通过以足以治疗帕金森氏病的量向个体输注上述的包含液体盐或脂肪酸盐的药物组合物来治疗个体的帕金森氏病的方法。
本发明的特征还在于通过以足以治疗帕金森氏病的量向个体输注包含左旋多巴乙酯油酸盐、左旋多巴乙酯蓖麻酸盐、左旋多巴乙酯棕榈酸盐或左旋多巴乙酯戊酸盐的药物组合物来治疗个体的帕金森氏病的方法。
本发明的特征在于适于向个体注射的稳定的药物组合物，其包含具有悬浮于其中的LD前药颗粒或其盐的水性液体，所述LD前药颗粒具有20nm至1.0μm的有效粒径(例如，有效粒径为20nm至0.5μm、100nm至1μm、150nm至800nm或150nm至600nm)。所述LD前药颗粒包含LD前药或其盐。
在相关方面，本发明特征在于通过以足以治疗帕金森氏病的量向个体输注包含LD前药颗粒的药物组合物来治疗个体的帕金森氏病的方法。
在任一上述药物组合物中，LD前药能选自LDA、LDE、LDC、LDS及其盐。在特定实施方案中，LD前药是LDEE、LDME或其盐，例如LDEE盐酸盐。
本发明的特征在于包括含有本文所述的LD前药的药物组合物的容器。在某些实施方案中，所述容器包括基本不含氧的气氛。
本发明的特征在于包括基本不透氧的材料的容器，所述容器包含含有LD前药或其盐的可重组的固体，其中所述容器基本不含氧，并且其中所述可重组的固体当重组时适于皮下输注。本发明的特征还在于包括基本不透氧的材料的容器，所述容器包含含有LD前药或其盐的液体，其中所述容器基本不含氧，并且其中所述液体适于皮下输注。在特定实施方案中，容器还能包括药物可接受的赋形剂，例如增粘剂、抗氧化剂和/或防腐剂。例如，容器还能包括0.5%至4.0%(w/w)的透明质酸或本文所述的任何其它增粘剂；和/或该容器还能包括抗氧化剂(例如，亚硫酸氢盐、异丙酚、布洛芬、水杨酸或水杨酸盐、抗坏血酸盐(例如抗坏血酸钠)、对氨基酚、对乙酰氨基酚、叔丁基邻位取代的苯酚或本文所述的任何抗氧化剂)。
在特定实施方案中，容器中的LD前药为LDE或其盐，例如LDEE的酸加成盐(例如，LDEE盐酸盐)。在某些实施方案中，容器被设计为容纳小于30mL、25mL、20mL、15mL、10mL、5mL、3mL的液体，所述液体含有0.3M至4.0M的LD前药或其盐(例如，0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.2、1.0±0.3、0.8±0.3、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5或3.5±0.5摩尔/升)并具有1.0至3.5的pH(例如，2.3±0.7、1.8±0.3、2.1±0.3、2.5±0.3或2.7±0.3)，其中所述容器基本不含氧。
在相关方面，本发明的特征在于治疗个体的帕金森氏病的方法，所述方法包括：(i)将本发明的容器中的固体内容物溶解在含水的缓冲剂中，形成pH为4.0至6.0(例如，4.2至5.0、4.5±0.3、4.4±0.2、4.5±0.5或5.0±0.5)且LD前药浓度为0.3M至4.0M(例如，0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.3、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5或3.5±0.5摩尔/升)的水溶液；以及(ii)以足以治疗帕金森氏病的量将该水溶液输注入个体。被缓冲的水能包含药物可接受的二元酸、三元酸或四元酸的钾盐和/或钠盐，例如柠檬酸、焦磷酸、琥珀酸或磷酸的盐(例如，柠檬酸三钠、焦磷酸四钠、琥珀酸二钠或磷酸三钠)。在特定实施方案中，LD前药为左旋多巴乙酯。在其它实施方案中，输注入个体的溶液基本不含沉淀的固体；具有4.0至6.0的pH(例如，4.2至5.0、4.5±0.3、4.4±0.2、4.5±0.5或5.0±0.25)，并包含大于0.3M的左旋多巴乙酯(例如，0.5±0.2、1.0±0.5或1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5、3.5±0.5或大于3.5摩尔/升)。
在任一上述治疗帕金森氏病的方法中，所述方法能用于缓解受帕金森氏病折磨的个体的运动或非运动并发症，例如震颤、运动不能、运动徐缓、运动障碍、肌张力障碍、认知损伤和睡眠紊乱。所述方法还能包括给予有效量的止吐剂(例如，烟碱、硫酸洛贝林、匹哌马嗪、盐酸奥昔喷地、昂丹司琼、盐酸氯苯丁嗪、盐酸赛克力嗪、乘晕宁、东莨菪碱、美托哌丙嗪或盐酸地芬尼多)。例如，所述方法能包括给予有效量的卡比多巴或卡比多巴前药(例如，口服或通过输注)。卡比多巴前药的实例包括它的酯、如卡比多巴乙酯和卡比多巴甲酯，以及卡比多巴酰胺，它的高水溶性盐酸盐作为卡比多巴前药是优选的。在任一上述方法中，所述药物组合物能通过皮下输注或肌内输注而给药。例如，该药物组合物能以个体表皮下4mm至15mm的深度(例如，个体表皮下5mm至15mm或5mm至12mm)在大肌肉(例如，横隔膜、斜方肌、三角肌、胸大肌、肱三头肌、二头肌、臀大肌、缝匠肌、股二头肌、股直肌和腓肠肌)附近输注。在特定实施方案中，药物组合物与透明质酸酶和/或与镇痛剂(例如，水杨酸或其盐；吲哚美辛；布洛芬；阿米洛利；双氯芬酸；或钙盐)共输注，或者，镇痛剂在输注位点向个体局部给药。
本发明特征在于用于治疗帕金森氏病的携带式输液泵***，其包括(i)药物贮存器中的本发明的药物组合物；以及(ii)与药物贮存器流体连通的用于向个体输注药物组合物的插管或针头。在特定实施方案中，泵***是贴片泵，其包括用于将贴片泵直接或间接粘贴至个体皮肤上的粘合剂。在一实施方案中，携带式输液泵***还能包括软件、存储器、数据处理单元和信息输入/输出功能，其中所述***能输入、存储和检索及再调用数据，所述数据包括一种或多种的与帕金森氏病相关的个体症状或药物反应，这样的症状选自震颤、运动过度、肌张力障碍、运动不能、运动徐缓、震颤、开启(turning on)、关闭(turningoff)、延时开和响应失效。在特定实施方案中，携带式输液泵***还能包括软件、存储器、数据处理单元和使用者输入功能以向***输入与膳食摄取相关的信息，并且***随后调节药物组合物的输注速率。例如，能程序控制泵***以便在进食包含蛋白质的膳食之后增加输注速率。在其它实施方案中，携带式输液泵***还能包括软件、存储器、数据处理单元和信息输入/输出功能，其中所述***能在早晨的预设时间时或在至少四小时的时段之后使药物组合物的输注速率增加了两倍以上。在另一实施方案中，携带式输液泵***还能包括数据处理单元；以及与数据处理单元电连接或RF连通的运动传感器以用于监测个体活动，其中所述***推荐对来自运动传感器的数据做出响应的输注速率变化。
本发明的特征在于用于治疗帕金森氏病的携带式泵***，其包括(i)第一贮存器，包含含有0.3M至4.0M(例如，0.4±0.1、0.5±0.1、0.6±0.1、0.7±0.1、0.8±0.2、1.0±0.3、1.0±0.5、1.5±0.5、2.0±0.5、2.5±0.5、3.0±0.5或3.5±0.5摩尔/升)的LDEE或其盐的酸性水溶液；(ii)第二贮存器，其包括碱性水溶液；以及(iii)用于组合该酸性水溶液和该碱性水溶液的装置和用于将该酸性水溶液和该碱性水溶液输注入个体的装置(例如，任选地具有混合室的与第一药物贮存器和第二药物贮存器流体连通的插管和/或针头以将酸性水溶液和碱性水溶液组合并输注入个体)。在特定实施方案中，第一贮存器包含pH为1.0至3.5(例如，2.3±0.7、1.8±0.3、2.1±0.3、2.5±0.3或2.7±0.3)的酸性水溶液，并且第二贮存器包含pH大于7.0(例如，大于7.5、8.0或8.5)的碱性水溶液。酸性水溶液能包含本文所述的药物组合物。在特定实施方案中，碱性水溶液包含药物可接受的二元酸、三元酸或四元酸的钾盐和/或钠盐，例如柠檬酸、焦磷酸、琥珀酸或磷酸的盐(例如，柠檬酸三钠、焦磷酸四钠、琥珀酸二钠或磷酸三钠)。
本发明的特征还在于试剂盒，其包括(i)本发明的药物组合物；以及用于向个体给予该组合物以治疗帕金森氏病的使用说明。
本发明的特征还在于使用本发明药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤，即，在使用前目测检查组合物以确定药物组合物是否适于输注入个体，其中透明的溶液适于输注，而有颜色或不透明的溶液不适于输注。药物组合物能被封装在试剂盒或容器中，所述试剂盒或容器被配置为允许目测检查药物组合物。
本发明的特征在于用于重组的水解稳定的、氧化稳定的药物组合物，其包括在基本不含水和氧的容器中的干燥固体LDEE游离碱微晶。
本发明的特征在于通式(II)的化合物或其盐：
Figure BDA00003627694700241
其中，R2如本文所定义。在特定实施方案中，R2为CH2CH3、CH(OH)CH3、CH2CH2COOH、CH2CH2CH3、苯丙烯基、苯基或(CHOH)4CH2OH。
本发明的特征在于通式(III)的化合物或其盐：
Figure BDA00003627694700242
其中，R5和R6如本文所定义。在特定实施方案中，R5为H或CH3，并且R6为CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、苄基、2-脱氧-2-葡糖基或CH2CH2NH2。
本发明的特征在于通式(IV)的化合物或其盐：
Figure BDA00003627694700243
其中，R3如本文所定义。在特定实施方案中，R3为CH3或4-甲基苄基。
本发明的特征在于包含水性液体和水的药物组合物，所述水性液体包含LD前药或其盐，其中在药物组合物中的水的重量百分比小于所述LD前药或其盐的重量百分比(例如，以质量计，LD前药或其盐与水的比为1.05:1.0至1.25:1.0、1.15:1.0至1.55:1.0、1.25:1.0至1.75:1.0、1.75:1.0至2.0:1.0、1.85:1.0至3.0:1.0或2.0:1.0至4.0:1.0)。
本发明的特征还在于包含水性液体和水的药物组合物，所述水性液体包含LD前药或其盐，其中所述水性液体在约25℃具有大于1.15g/mL的密度(例如，密度为1.15g/mL至1.45g/mL、1.25g/mL至1.65g/mL或1.35g/mL至1.95g/mL)。
本发明的特征还在于药物组合物，其包含大于0.25M的LD前药或其盐(例如，0.4±0.1M、0.5±0.1M、0.6±0.1M、0.7±0.1M、0.8±0.2M、1.0±0.3M、1.0±0.5M、1.5±0.5M、2.0±0.5M、2.5±0.5M、3.0±0.5M或3.5±0.5M的LD前药)；大于0.05M的卡比多巴前药(例如，0.06±0.1M、0.7±0.1M、0.8±0.1M、0.9±0.1M、1.0±0.2M或1.5±0.5M的卡比多巴前药)或其盐，以及水。药物组合物还能任选地包含血管收缩剂。
在任一上述方法中，LD前药或其盐能通过管进行胃内、十二指肠内或空肠内输注大于或等于约12小时、24小时、48小时、72小时并最优选96小时，所述管的外直径小于约3mm、2mm、1.5mm、1.0mm和/或内直径小于1mm、0.7mm、0.35mm。
在任一上述方法中，LD药物或其盐能在两个以上的输注位点同时输注。
在任一上述方法中，LD前药或其盐能与足以减少局部肿胀、炎症或结节形成的量的血管收缩剂共输注。所述血管收缩剂能为但不限于皮质类固醇血管收缩剂(例如，***、倍氯米松、氯倍他索、倍他米松、氟轻松或它们的衍生物，例如酯)或肾上腺素能血管收缩剂(例如，新福林、苯基肾上腺素或羟甲唑啉)。在特定实施方案中，血管收缩剂为***。输注溶液中***的浓度能为约1μg/mL至约4mg/mL，并且其优选浓度为约10μg/mL至约1mg/mL。
在任一上述药物组合物中，当使用本文所述方法向个体给药时药物组合物能包含足以降低局部肿胀、炎症或结节形成的量的血管收缩剂。所述血管收缩剂能为但不限于皮质类固醇血管收缩剂(例如，***、倍氯米松、氯倍他索、倍他米松、氟轻松或它们的衍生物，例如酯)或肾上腺素能血管收缩剂(例如，新福林、苯基肾上腺素或羟甲唑啉)。
本发明的特征还在于药物组合物，其包含大于0.25M的LD前药或其盐(例如，0.4±0.1M、0.5±0.1M、0.6±0.1M、0.7±0.1M、0.8±0.2M、1.0±0.3M、1.0±0.5M、1.5±0.5M、2.0±0.5M、2.5±0.5M、3.0±0.5M或3.5±0.5M的LD前药)；血管收缩剂(例如，皮质类固醇血管收缩剂或肾上腺素能血管收缩剂)；以及水。在特定实施方案中，血管收缩剂为皮质类固醇血管收缩剂***。例如，药物组合物能够包括约1μg/mL至约4mg/mL的***(例如，1μg/mL至0.5mg/mL、10μg/mL至1mg/mL、0.5mg/mL至2mg/mL或1mg/mL至4mg/mL)。药物组合物还能任选地包含卡比多巴或其前药。
通过下列详细描述和权利要求，本发明的其它特征和优势将显而易见。
发明详述
本发明的特征在于用于将血浆LD浓度保持在所需治疗目标范围内的药物组合物、装置、***、试剂盒和方法。本发明能使PD患者减少他们的血浆和/或脑LD浓度的可变性，例如降低高或低的LD偏移的幅度和/或频率。通过控制身体中LD浓度，降低PD症状的持续时段和/或严重性，例如关时段以及具有严重运动障碍的时段。通过连续的、频繁的和/或程控的优选皮下或肌内输注LD前药的溶液来降低波动。浓度能足够高以提供日输注小于20mL、18mL、16mL、15mL、14mL、13mL、12mL、10mL、9mL、8mL、7mL、6mL、5mL、4mL、3mL或2mL的含LD前药的溶液。优选的皮下输注的前药包括高度可溶的LDE、LDC、LDA和LDS以及它们的盐，其能在身体中迅速水解(通常在酶催化反应中)以形成LD，还能在输注***的容器中贮存至少为预期输注时段的持续时间，例如至少8小时、16小时、24小时、48小时、72小时。例如，输注的溶液能为在使用前通过混合两个容器或室中的可贮存内容物而形成的水溶液。任选地，一个容器包含LD前药的水溶液，其能通过约5±3℃、例如约4±2℃的冷藏而贮存超过3个月、6个月、12个月、18个月、24个月、36个月、48个月。本发明的特征还在于用于制剂给药的输液泵***以及输注方法。
本发明的特征在于药物可接受的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)制剂，其能在溶液中稳定，能通过携带式输液泵递送，以及能向PD患者提供连续的多巴胺能刺激。能配制LD前药以防止在其输注之前迅速水解，但其能在递送入身体之后迅速水解以形成LD。优选的LDE在体内由酯酶迅速水解。优选的LDA、LDC和LDS在体内由酰胺酶迅速水解。LD症状的最小化需要相对稳定且足够的血浆LD水平，这能通过仔细考虑LD前药的制剂及其连续或频繁或程控输注的速率来实现。
本发明的前药能以液体形式或固体形式而贮存，在输注入个体之前当混合两个容器或两个室的内容物时其能提供可输注的水溶液。
LDE、LDC、LDA和LDS的溶解度能超过LD的溶解度，LD前药的盐形式通常观察到最高的溶解度。例如，LDEE和LDME的盐(例如当这些碱被HCl中和时形成的盐)的溶解度与LD相比为更加可溶的。LDEE·HCl的高溶解度允许浓度大于2.5M的水溶液。例如，3.0±0.5M的浓度和约1.0至3.5的pH能长时间贮存。浓缩的溶液能被贮存并任选地通过上调它们的pH而稀释以被皮下或肌内输注，提供了PD的连续输注疗法。输注的体积通常比胃内或空肠内输注的体积更小。
LD前药被水解为LD，LD在适于皮下或肌内输注的pH范围中较不溶于水或水溶液。贮存和输注(操作)的LD前药溶液的保存期通常由它们的水解而确定，水解导致LD沉淀物的产生，其能比其它降解过程、例如氧化更快速，特别当基本排除氧时更是如此。为此，LD前药制剂、特别是水性制剂的主要问题是它们的水解不稳定性。水解的速率是pH和温度依赖性的。因为LD为不良溶解性的，并且因为在小体积的皮下或肌内输注溶液中LD前药的浓度必须高，所以即使小部分的LD前药或前药盐的水解也可能导致LD从该溶液中沉淀。大量的LD沉淀物的存在是不可接受的，因为其可能导致给药剂量误差并且因为其可能阻塞或降低输注***中的流动。
在特定温度和pH下，由LD和不同的醇形成的LDE在它们以不同速率输注之前被水解。例如，在近pH7和约37℃下，LDEE的水解速率能比LDME的水解速率快约四倍。LDE盐的水解速率还取决于阴离子，即，取决于形成LDE盐的酸。由LDEE和乙酸形成的盐的水解速率在约pH4.5和约23℃下比LDEE·HCl、即LDEE和HCl形成的盐的水解速率快约三倍。在特定pH和温度下的水解速率还取决于缓冲剂，在约pH3下，在柠檬酸盐或磷酸盐缓冲溶液中比在乙酸盐缓冲溶液中更慢。LDE盐、例如LDEE·HCl的水解是强pH依赖性的。其在近中性pH通常快速并随pH降低而降低，直到约pH2，低于约pH1，其则随pH进一步降低而增加。在强酸性溶液中，例如约pH0.5或更低的强酸性溶液中，水解速率甚至更快。
尽管通过稀释前药的浓溶液来阻碍或防止LD的沉淀，但这样的稀释破坏了皮下或肌内给药所需要的小体积给药。在约中性pH和环境温度(例如，25℃)下，典型的LD前药水溶液的保存期非常短。为使水解和LD沉淀最小化，LDE盐能以其干燥固体形式贮存，并在使用前溶解在水或水溶液中。可替代且优选地，LDE盐能被溶解，并在水解速率缓慢的pH和温度下以水溶液形式贮存。保存期随着pH从中性降低到约pH6至约pH5的范围内而增加，当pH降低到约pH5至pH4的范围时保存期进一步增加，当pH从约pH4降低到约pH3时保存期进一步增加，并且能在约pH2.3±0.7、例如约pH2.3下保存期特别长。表示输注溶液有效期的使用期限同样是pH依赖性的。皮下输注溶液的pH能通常大于约4.0。优选的操作pH范围为约4.0至约6.0，约4.0至5.3的范围是更优选的，例如输注溶液的pH能为4.5±0.5或4.2±0.3。为延长贮存期限，溶液能任选地在低于约25℃的温度下贮存，例如其可以在约5±3℃冷藏。pH为约1.5至约3.5的示例性2.5±0.5M LDEE·HCl水溶液在约5±3℃(例如，约4℃)贮存超过1年时不存在LD沉淀，或者pH为2.5±0.5的示例性2.5±0.5M LDEE·HCl水溶液在约5±3℃(例如，约4℃)贮存约3年时不存在LD沉淀。当将冷藏贮存18个月之后的溶液的pH升高至约4.2±0.3时，其在37℃的操作温度下在超过2天之后仍保持不含沉淀，并且在30℃的操作温度下在超过约3天之后仍保持不含沉淀。
任选地，LDE或LDC水溶液可以通过与聚羧酸形成盐而稳定，羧酸官能团的数量超过LDE或LDC胺官能团的数量。本发明的水性液体制剂可以包含与一种或多种聚羧酸盐(例如，透明质酸、琥珀酰明胶、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(谷氨酸)、聚(天冬氨酸)、聚(马来酸)、聚(苹果酸)、聚(富马酸)或其组合)配制的LDE或LDC。除了用于中和碱性LDE或LDC之外，还能添加聚羧酸和/或其钠盐以改变LD前药制剂(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)的溶液粘度，或者作为晶体生长抑制剂。
对于透明质酸抑制剂，透明质酸优选的分子量平均值为约5,000道尔顿至约2,000,000道尔顿(例如，5,000道尔顿至1,000,000道尔顿、5,000道尔顿至850,000道尔顿、5,000道尔顿至500,000道尔顿、50,000道尔顿至850,000道尔顿、50,000道尔顿至500,000道尔顿，或150,000道尔顿至850,000道尔顿)。具有透明质酸的制剂能抗迅速氧化和/或水解而使LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)稳定，并且当与透明质酸络合(以盐形式)时还能产生缓慢释放和控制释放。在可注射的缓释溶液中与透明质酸络合的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)的浓度通常为0.5至2摩尔/升的络合的LD酯(例如，0.5±5%、1.0±5%、1.5±4%、2.0±5%摩尔/升)。与其它聚羧酸络合的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)的浓度能为相同的。通常，在具有透明质酸的LD前药(例如，LDE或LDC)盐络合物中，透明质酸盐羧基部分与药物的比大于1(例如，约1.1至约2.0，或约1.2至约1.8)。为了清楚，这些还为LDE分子：透明纸酸mer比以及LDC分子：透明质酸mer比。
本发明制剂中包括聚羧酸能降低输注位点的局部疼痛。疼痛受体控制离子门(pain receptor controlled ion gate)由高质子浓度或高渗溶液打开。与单体酸不同，聚合体酸提供了内部强质子化环境，这是由于在大分子内的高浓度的酸性官能团，但是，它们较不被离子化，因为当越来越多地解离时，它们获得越来越多的负电荷，减缓了质子的进一步释放。此外，当LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)是结合中的聚合物时，渗透压比LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)分子是未结合的情况时的渗透压更低。
本发明的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC和LDS)制剂能被设计为通过降低它们的水解速率而增加稳定性，所述水解通常主导了它们的降解。在水存在下主要的降解过程为水解时，LD前药还能被溶解的或气态的氧氧化。排除氧防止了这样的降解。氧化的产物为不可用的前药，并且在不存在频繁监测(例如，通过HPLC或质谱)的情况下，氧化使准确给药变得困难或不可行。氧化过程是自氧化，这表明自由基中间体加速了氧化，使其变成自动催化的。氧化速率能通过许多方法降低。一个方法是基本排除氧或降低其分压。第二个方法是包含抗氧化剂，特别是药物可接受的自由基清除剂。因为邻苯二酚官能团的电离是氧化反应次序的早期步骤，所以还能通过将LDA、LDE、LDS或LDC溶解在脂质中而减缓或防止氧化，其中邻苯二酚官能团由于低介电常数而保持未电离。第三个方法是保持pH为约2.3至约5.0、例如约pH4.5±0.5或4.2±0.3的适度酸性环境。
对于PD处理，LD的日需要量通常为约1.5毫摩尔至10毫摩尔，典型为约2.5至7.5毫摩尔，并且最常见为约5毫摩尔。在水溶液或乳液中已实现的LD前药浓度为>0.3M、>0.4M、>0.5M、>0.6M、>0.8M、>1.0M、>1.5M、>2M、>2.5M、>2.7M的情况下，体积能为小的并且能皮下或肌内输注。这样的高浓度，特别是在非水溶液以及乳液中的高浓度，还能允许当进行胃内的、空肠内的或腹膜内的输注时降低输注体积。
过度酸性溶液的皮下或肌内输注是疼痛的，触发来自酸敏性离子流门控神经元受体的疼痛信号，并还能破坏输注组织的细胞，触发炎性反应。此外，浓的输注的LD前药溶液还能为高渗的。因为输注过度高渗的溶液还可能导致疼痛和细胞损伤，所以本发明的特征在于能降低或避免与输注相关的疼痛、细胞损伤和炎症的水性和非水性组合物以及方法。
本发明的水性液体制剂能包括LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)，其通过在制剂中包含一种或多种增粘剂而配制为粘稠液体。增粘剂还可以防止或阻碍LD的结晶和沉淀，例如从部分水解的LDA、LDE或LDC溶液中结晶和沉淀。其能提供长期有效的、不含沉淀物的、过饱和的LD前药溶液。
当通过玻璃毛细管(Oswald)粘度计或通过落球粘度计或通过Brookfield粘度计、如Brookfield Engineering Laboratories的LVDV-E型(11Commerce Boulevard,Middleboro,MA02346-1031USA)测量粘度时，可输注LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)组合物的粘度能通常为约1.2cP至约2,000cP(例如，约2cP至50cP)。粘度能通过添加糖或多元醇或聚合物而调节，所述糖或多元醇例如葡萄糖、甘油、蔗糖、甘露醇，所述聚合物例如透明质酸、明胶、胶原、葡聚糖、白蛋白、聚乙二醇(例如聚乙二醇3350)、糖原、琥珀酰明胶、聚乳酸、聚乙醇酸以及DL-乳酸和乙醇酸共聚物。增粘聚合物能具有约5,000道尔顿至约2,000,000道尔顿的分子量平均值。例如，本发明的药物组合物能包含0.1%至2.0%(w/w)的平均分子量为1×106道尔顿至2×106道尔顿的透明质酸。
通常，透明质酸溶液的粘度随透明质酸浓度和透明质酸分子量而增加。通常，当用玻璃毛细管粘度计或落球粘度计测量粘度时，优选的包含LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)的输注溶液在约25℃下具有的粘度小于约104厘泊，优选小于约103厘泊，优选为约1.2cp至约2×102cp。
本发明的水性液体制剂能包含与一种或多种结晶抑制剂一起配制的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)，所述结晶抑制剂例如糖(例如，羟乙基淀粉、葡聚糖、白蛋白、聚乙二醇、甘露醇、葡萄糖)、透明质酸、琥珀酰明胶或其它聚羧酸。
结晶抑制剂(例如，透明质酸)能降低沉淀的LD微晶的尺寸，或防止LD微晶从其过饱和溶液中沉淀。沉淀的微晶的尺寸由两种速率的比而限定，所述两种速率即：晶核形成速率，即成核速率；以及沉淀的溶质向微晶的扩散速率。因为聚合体酸溶液的粘度以及浓的糖(例如，葡萄糖)溶液的粘度均高，所以随着浓度和分子量的增加，沉淀的微晶(如果存在的话)的尺寸能足够小以允许泵送它们的悬浮液。此外，大分子优选吸附在微晶的生长面上，这防止或降低了沉淀的溶质分子的进入，通常完全防止或减缓微晶生长至它们的表面/体积比对于热力学稳定性而言为足够高的尺寸，高表面能使小微晶失稳，即，减缓成核速率或防止成核。
卡比多巴前药
本发明的特征还在于包含卡比多巴前药(例如，卡比多巴酯或卡比多巴酰胺)的制剂，所述卡比多巴前药能在溶液中稳定，能通过携带式输液泵递送，并能增加PD患者体内的LD半衰期和/或降低LD或LD前药日剂量。其能任选地与LD前药共溶解和/或共输注。当与LD前药共输注时，卡比多巴前药能降低总的每日输注LD剂量。能配制卡比多巴前药以防止在其输注之前迅速水解，但在其递送入身体之后迅速水解以形成卡比多巴。优选的卡比多巴酯能在体内被酯酶迅速水解，并且优选的卡比多巴酰胺能在体内被酰胺酶迅速水解。本发明的前药能以液体形式或固体形式贮存，在输注入个体之前当混合两个容器或两个室的内容物时其能提供可输注的水溶液。
卡比多巴酯和卡比多巴酰胺的溶解度能超过卡比多巴的溶解度，卡比多巴前药盐形式通常观察到最高的溶解度。例如，卡比多巴乙酯和卡比多巴甲酯的盐(例如，当这些碱被HCl中和时形成的盐)的溶解度与卡比多巴相比更加可溶。例如，卡比多巴乙酯盐酸盐的高溶解度允许高浓度的水溶液。浓溶液能皮下或肌内输注，或它们能胃内或空肠内输注。
卡比多巴前药被水解为卡比多巴，卡比多巴在适于皮下或肌内输注的pH范围中较不溶于水或水溶液。贮存和输注(操作)的卡比多巴前药溶液的保存期通常由它们的水解而确定，水解导致卡比多巴沉淀物的产生，其能比其它降解过程、例如氧化更快速，特别是当基本排除氧时更是如此。为此，卡比多巴前药制剂、特别是水性制剂的主要问题是它们的水解不稳定性。水解的速率是pH和温度依赖性的。因为卡比多巴为不良溶解性的，并且因为在小体积皮下或肌内输注溶液中卡比多巴前药的浓度必须高，所以即使小部分的卡比多巴前药或前药盐的水解也可能导致卡比多巴从该溶液中沉淀。大量的卡比多巴沉淀物的存在是不可接受的，因为其可能导致给药剂量误差并且因为其可能阻塞或降低输注***中的流动。
在特定温度和pH下，由卡比多巴和不同的醇形成的卡比多巴酯以不同的速率水解。例如，预期的是，卡比多巴甲酯的水解速率能比卡比多巴乙酯的水解速率更慢。卡比多巴酯盐的水解速率还可以取决于阴离子，即，取决于形成卡比多巴酯盐的酸。由卡比多巴乙酯和乙酸形成的盐的水解速率能比由卡比多巴乙酯和HCl形成的盐的水解更快。在特定pH和温度下的水解速率还取决于缓冲剂，在约pH3下，在柠檬酸盐或磷酸盐缓冲溶液中比在乙酸盐缓冲溶液中更慢。预期卡比多巴酯盐、例如卡比多巴乙酯盐酸盐的水解为强pH依赖性的。预期水解在近中性pH下为快速的；随pH降低而降低，直到约pH2；低于约pH1，预期水解随pH进一步降低而增加。在强酸性溶液中，例如约pH0.5或更低的强酸性溶液中，预期水解速率甚至更快。
尽管通过稀释前药的浓溶液来阻碍或防止卡比多巴的沉淀，但过度稀释破坏了皮下或肌内给药所需要的小体积给药。在约中性pH和环境温度(例如，25℃)下，典型的卡比多巴前药水溶液的保存期非常短。为使水解和卡比多巴沉淀最小化，卡比多巴酯盐能以其干燥固体形式贮存，并在使用前溶解在水或水溶液中。可替代地，卡比多巴酯盐能被溶解，并在水解速率缓慢的pH和温度下以水溶液形式贮存。预期保存期随着pH从中性降低到约pH6至约pH5的范围而增加，当pH降低到约pH5至pH4的范围时保存期进一步增加，当pH从约pH4降低到约pH3时保存期进一步增加，并且能在约pH2.3±0.7、例如约pH2.3下保存期特别长。表示输注溶液有效期的使用期限同样是pH依赖性的。皮下输注溶液的pH能通常大于约4.0。优选的操作pH范围为约4.0至约6.0，约4.0至5.3的范围是更优选的，例如输注溶液的pH能为4.5±0.5或4.2±0.3。为延长保存期限，溶液能任选地在低于约25℃的温度下贮存，例如其可以在约5±3℃下冷藏。预期在示例性1.0±0.5M的卡比多巴乙酯盐酸盐水溶液中，当该水溶液具有约1.5至约3.5的pH并在约5±3℃(例如，约4℃)贮存超过1年时没有卡比多巴沉淀，或者当该溶液具有2.5±0.5的pH并在约5±3℃(例如，约4℃)贮存约3年时预期没有卡比多巴沉淀。当将冷藏贮存18个月之后的溶液的pH升高至约4.2±0.3时，其在37℃的操作温度下、在超过2天之后仍保持不含沉淀，并且在30℃的操作温度下、在超过约3天之后仍保持不含沉淀。
对于PD处理，卡比多巴的日需要量通常为约0.3毫摩尔至3毫摩尔，典型为约0.6至2.0毫摩尔，并且最常见为约1至2毫摩尔。在水溶液或乳液中的浓度为>0.3M、>0.4M、>0.5M、>0.6M、>0.8M、>1.0M、>1.5M、>2M、>2.5M、>2.7M的情况下，体积小并且能皮下或肌内输注。这样的高浓度允许当进行胃内的、空肠内的或腹膜内的输注时降低输注体积。
抗氧化剂
LD和LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)能易受氧化降解影响。为使氧化降解最小化，本发明的制剂任选地包含一种或多种抗氧化剂。能用于本发明的水性制剂的抗氧化剂能选自硫醇(例如，二氢硫辛酸、丙基硫氧嘧啶、硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺、硫代二丙酸)、亚砜亚胺(例如，丁硫氨酸-亚砜亚胺、高-半胱氨酸-亚砜亚胺、丁硫氨酸-砜以及戊-、己-和庚-硫氨酸-亚砜亚胺)、金属螯合剂(例如，α-羟基-脂肪酸、乳铁蛋白、柠檬酸、乳酸和苹果酸、EDTA、EGTA和DTPA)；或还原剂，例如焦亚硫酸钠、维生素C、抗坏血酸钠、棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸磷酸酯镁以及乙酸抗坏血酸酯、苯酚、尿酸或它们的组合。在制剂中包含的抗氧化剂的总量能为0.01重量%至2重量%。
为了用于非水性液体制剂或乳液，LD前药能与一种或多种抗氧化剂一起配制，所述抗氧化剂选自维生素E；β-胡萝卜素；叔丁基羟基甲苯，叔丁基羟基苯甲醚，泛醇，去甲二氢愈创木酸三羟基苯丁酮，苯甲酸酯类，例如松柏醇苯甲酸酯、terTBHQ(叔丁基对苯二酚)、没食子酸丙酯(3,4,5-三羟基苯甲酸酯)和没食子酸十二烷酯，或者它们的混合物。在制剂中包含的抗氧化剂的总量能为0.01重量%至2重量%。
含颗粒的制剂
在可替代的方法中，本文所述的药物组合物能包含非沉淀的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)或其盐的颗粒，其通常具有小于约1微米的有效粒径(即，包含纳米颗粒的制剂)。这些LD前药颗粒能通过使用本领域已知的用于实现所期望粒径的任何方法而制备。可用的方法包括例如均化、超临界流体破碎或沉淀技术。示例性方法在第4,540,602、5,145,684、5,518,187、5,718,388、5,862,999、5,665,331、5,662,883、5,560,932、5,543,133、5,534,270以及5,510,118、5,470,583号美国专利中描述，所述专利各自明确且详细地并入本文作为参考。
LD前药
本发明的特征在于用于输注LD前药和/或其盐的组合物、方法和输液泵。LDE在体内被水解为醇；LDC在体内被水解为LD和羧酸的盐，主要为钠盐；LDA在体内被水解为LD和铵盐，主要为氯化铵；以及LDS在体内被水解为LD和磺酸盐，主要为磺酸钠盐。通常，产生的醇或羧酸钠、或氯化铵、或磺酸钠的口服(即，摄取的)LD50大于3毫摩尔/kg。
LDEE能由LD和乙醇制备，例如第WO2003/042136和WO2000027801号PCT公开所描述的；如第5,525,631、6,218,566和/或5,354,885号的美国专利所描述的；或由Marrel等人,EuropeanJournal of Medicinal Chemistry,20:459(1985)所描述的，其各自并入本文作为参考。LD的其它酯能采用类似的合成方法由LD和相应的醇制备。
在LDE盐水溶液中，水解速率通常随pH降低而降低，并且LDE盐的保存期由此增加，除非pH为约1.0±0.5或更低。因此，在约pH2.3下，LDEE·HCl溶液通常比在约pH3下更稳定；在pH3下，LDEE·HCl溶液通常比在约pH4下更稳定；在约pH4下，它们通常比在约pH5下更稳定；在约pH5下，它们通常比在约pH6下更稳定；并且在约pH6下，它们通常比它们在约pH7下更稳定。在酸性溶液中，LDE的胺被质子化，产生LDE阳离子。质子化的LDE阳离子的水解速率取决于电荷-平衡阴离子。通常，由弱酸的解离而形成的具有阴离子的盐的水解速率大于由强酸的解离而形成的那些盐。例如，质子化的LDEE盐的乙酸盐可以比其氯化物盐水解快约三倍。在中性pH下，LDEE在数小时或更短时间内水解，产生不适于大部分输注情况的pH7溶液。水解的速率通常随温度而增加，并且对于每10℃的增加可以至少约两倍或约三倍地增加，相应地，当冷却时水解的速率降低。当添加缓冲剂以保持特定的pH时，缓冲剂的一种或多种阴离子影响水解速率。例如，在约2.3的pH下，在乙酸盐缓冲剂存在下的水解比在柠檬酸盐缓冲剂或磷酸盐缓冲剂存在下的水解更快速，因此，优选使用柠檬酸盐缓冲剂或磷酸盐缓冲剂。
输注的药物组合物可以包含LDA、LDC和/或LDS。LDC能使用Zhou等人,European Journal of Medicinal Chemistry,45:4035(2010)描述的方法而合成。
LD前药能在可以包括选择性保护和脱保护LD的羟基、胺和/或羧基官能团的方法中由LD制备。例如，对于胺，常用的保护基团包括氨基甲酸酯，例如氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸苄酯、氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯、氨基甲酸9-芴基甲酯、氨基甲酸烯丙酯和氨基甲酸间硝基苯酯。对于胺，其它常用的保护基团包括酰胺，例如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺、磺酰胺、三氟甲磺酰胺、三甲基甲硅烷基乙磺酰胺以及叔丁基磺酰胺。对于羧基，常用的保护基团的实例包括酯，例如，甲酯、乙酯、叔丁酯、9-芴基甲酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲酯、苄酯、二苯基甲酯、O-硝基苄酯、原酸酯和卤代酯。对于羟基，常用的保护基团的实例包括醚，例如甲醚、甲氧基甲醚、甲氧基乙氧基甲醚、甲基硫代甲醚、苄氧基甲醚、四氢吡喃基醚、乙氧基***、苄醚、2-萘基甲醚、O-硝基苄醚、P-硝基苄醚、P-甲氧基苄醚、9-苯基呫吨基醚、三苯甲基醚(包括甲氧基-三苯甲基醚)和甲硅烷基醚。能选择保护基团，以至于需要选择性条件(例如，酸性条件、碱性条件、由亲核试剂催化、由路易斯酸催化、或氢化)来除去分子中的除其它保护基团之外的每一保护基团。向胺、羟基和羧基官能团添加保护基团所需的条件以及去除它们所需的条件在T.W.Green和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成的保护基团)(第二版),John Wiley&Sons,1991以及P.J.Kocienski,Protecting Groups(保护基团),Georg Thieme Verlag,1994中详细提供。
LD治疗的患有晚期PD的患者通常需要0.5g至1.5g(2.5毫摩尔至7.5毫摩尔)的口服LD日剂量。该目的是皮下输注体积优选小于20mL、18mL、16mL、15mL、14mL、13mL、12mL、11mL、10mL、9mL、8mL、7mL、6mL、5mL的中程数为1g LD的前药当量。当进行胃内的、十二指肠内的或空肠内的输注时，能使用4mL、3mL或小于2mL的更小体积。任何LD前药的1g(5毫摩尔)当量的各自浓度当输注体积为20mL时为0.3M，当输注体积为10mL时为0.5M，当输注体积为5mL时为1.0M。当输注为胃内的、十二指肠内的或空肠内的输注时，浓度能更高，当输注体积为3mL时为1.67M，当输注体积为2mL时为2.5M，并且当输注体积为1.67M时为3.0M。
在更高浓度下，水的重量百分比小于前药的重量百分比，然而，溶液是澄清的、均质的液体。例如，2.6M LDEE·HCl溶液中的水的重量%为约42重量%，并且在2.9M溶液中则为约36重量%。它们的密度能为高密度的，对于更浓的溶液在25℃超过1.15g/mL。例如，2.6M LDEE·HCl溶液的密度为约1.17g/mL，并且2.9M LDEE·HCl溶液的密度为约1.19g/mL.
LDE盐或LDC盐的优选阴离子是氯离子，即，体液中以>0.1M浓度存在的唯一阴离子，这是因为输注5毫摩尔的它的盐基本不影响其全身浓度。由于这个原因，优选的阴离子是氯离子，即，对于LDEE而言，优选的盐是LDEE·HCl。由于同样的原因，LDA和LDS盐中优选的阳离子是钠阳离子。
能以其游离碱形式或以药物可接受的盐形式、优选其氯化物盐的形式给予LD前药(例如，LDE或LDC)。其还可以以具有已知通过循环、例如通过Krebs循环非常迅速代谢的阴离子的盐(例如，乳酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、异柠檬酸盐或1-甘油磷酸盐)形式给药。其中，优选乳酸盐，其在血液和间质液体中以>1mM的浓度存在。在某些实例中，本发明的制剂包含LD前药(例如，LDA或LDE)的盐酸盐。
在某些实例中，特别是与胃内的、十二指肠内的或空肠内的输注有关的实例中，制剂是本发明的非水性制剂或乳液，其包含LD前药(例如，LDA或LDE)的羧酸盐。这些盐的阴离子通常为脂肪族或芳香族羧酸盐阴离子，例如二十碳五烯酸盐、二十二碳六烯酸盐、蓖麻酸盐、α-亚麻酸盐、γ亚麻酸盐、二高γ亚麻酸盐、花生四烯酸盐、亚油酸盐、豆蔻酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、棕榈油酸盐和/或硬脂酸盐，并且可以具有奇数或偶数个碳原子。优选的羧酸盐阴离子为脂肪族的，并具有8至22个、更优选8至22个的偶数个碳原子，例如，12个和/或14个和/或16个和/或18个和/或20个。它们优选为单不饱和的，并且更优选为多不饱和的。与具有反式双键的那些相比，具有顺式双键的那些是优选的。阴离子的实例包括花生四烯酸盐、亚油酸盐、棕榈油酸盐和/或油酸盐。
游离碱LD前药与羧酸反应形成酸加成盐的平衡反应(例如，通过质子从羧酸到胺的转移)能产生可以包含一部分游离LDE或LDA以及游离羧酸的混合物。使用过量的羧酸形成酸加成盐能有利地稍微降低局部pH，并由此使酯的邻苯二酚对由溶解的氧导致的氧化稳定，并还有利地降低液相线的温度。典型地，羧酸的摩尔过量为约10摩尔%或更低。
LD前药盐的保存期通常受限于在水存在下、例如在水溶液中以及还在潮湿气氛中的水解；以及受限于它们的空气-氧化。通过使用液体LD前药盐或盐混合物(例如，液体盐)代替水溶液，水解速率能大幅降低，并且一种或多种前药的浓度增加，降低了皮下或肌内输注所需的液体体积。有利的是液体LD前药盐制剂能难以氧化。该过程是自氧化，这表明自由基中间体促进了氧化，使其变成自动催化的。氧化速率能通过许多方法降低。一个方法是排除氧。第二个方法是包含抗氧化剂，特别是药物可接受的自由基清除剂，其捕获LD前药的邻苯二酚官能团氧化过程中所涉及的自由基中间体。这些包括例如由组合物中的多不饱和脂肪族羧酸盐、通过添加的维生素E以及通过添加的叔丁基苯酚进行的捕获。第三种方法是增加粘度(相对于水的粘度)。在更高粘度的油(相对于水)下，由溶解的氧引起的氧化速率降低。在液体LD前药盐中还减缓或防止氧化，这是因为它们的介电常数比水溶液的介电常数更低。邻苯二酚官能团的电离通常是它们氧化中的第一步，在更低介电常数的液体LD前药盐中，邻苯二酚官能团能更少地被电离。
本发明的酸加成盐与胃内、十二指肠内或空肠内输注特定相关联，其能与脂质一起配制，所述脂质例如羧酸，和羧酸的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，和/或C12-C22羧酸的其它酯，优选25℃以下熔融的酯，例如豆蔻酸乙酯和油酸乙酯。优选的羧酸和它们的甘油酯或乙酯为具有12个和/或14个和/或16个和/或18个和/或20个碳原子的那些；与饱和的相比，单不饱和的是优选的；与单不饱和的相比，多不饱和的是优选的；以及顺式单不饱和的或顺式多不饱和的酸与反式酸相比是优选的。脂质赋形剂通常为混合物，即，诸如芝麻油、蓖麻油或亚麻籽油和/或羧酸，诸如油酸、亚油酸或棕榈油酸，并且能与醇、例如甘油组合。
当脂肪酸LD盐或油是亚稳的液体时，这表明它们是能最终结晶化的液体，它们的结晶化当粘度增加时受到阻碍。为了它们的贮存，便于通过在约5±3℃(例如，约4℃)，即，许多冷藏室的温度下，或在约-18℃，即，许多冷冻室的温度下冷藏而增加粘度。
LDEE·HCl及其水溶液的稳定化
我们已发现，LD的溶解度随LDEE·HCl浓度显著增加。例如，我们已发现在约pH4.5的不含LDEE·HCl的柠檬酸盐缓冲溶液中，LD在25℃的溶解度为约0.68g/100mL或34mM。在约pH4.5的含1.3MLDEE·HCl的柠檬酸盐缓冲溶液中，LD在25℃的溶解度为约1.0g/100mL或51mM。在约pH4.5的含有约2.6M LDEE·HCl的柠檬酸盐缓冲溶液中，LD在25℃的溶解度为约1.7g/100mL或86mM。由于LD在柠檬酸盐缓冲的LDEE·HCl溶液中的溶解度增加，所以当LDEE·HCl被水解为LD、乙醇和酸时延迟了配制的药物溶液的饱和，而该饱和能产生不期望的LD沉淀，酸化进一步增加溶解度并延迟沉淀。浓的LDEE·HCl水溶液的水解稳定性在约pH2.0至约pH3之间为最佳的，并且优选在pH2.3±0.7贮存所述溶液。能例如通过共溶解柠檬酸盐、例如柠檬酸三钠至例如约2mM至50mM，通常至约10mM至40mM的浓度，并优选至20mM至35mM的浓度而保持这样的pH。对于输注而言，期望的是，为了避免酸引发的疼痛，将pH至少升高至pH4.0±0.5，优选pH4.8±0.8，例如通过添加柠檬酸三钠溶液来实现。对于约2.6M的LDEE·HCl溶液，表1提供了示例性的估算的贮存期限和使用期限。
                表1
Figure BDA00003627694700371
高渗性的负担能通过将每日给药体积(对于1g LD当量的给药)增加至约5mL至20mL来降低。
输液泵
能利用输液泵输注、优选皮下或肌内输注任选地与用于治疗PD的其它药物组合的本发明药物组合物，所述其它药物例如酶抑制剂，例如卡比多巴或卡比多巴前药、例如其乙酯盐酸盐或其甲酯盐酸盐，所述输液泵能任选地为注射器型输液泵。泵能被配置为连续或间歇地自动输注，和/或给药能为个体可控制的。
任何合适类型的输液泵可用于递送含LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)的液体组合物。这些可以包括可植入泵和非植入泵，用于肌内、皮下、经皮或鞘内递送的泵，固定位置泵或携带式泵，贴片泵和运载泵(carried pump)。这些泵可以利用本领域已知的任何泵驱动机构，包括注射器、液压、齿轮、旋叶、螺杆、曲轴、轴向活塞、径向活塞、蠕动、弹簧驱动、空气驱动、压电、电渗和蜡膨胀。例如，为了输注大体积，输液泵能包括蠕动泵。可替代地，为了输注小体积，输液泵能包括计算机控制的马达，其旋转能推动注射器活塞的螺杆。
鞘内泵能用于向个体的鞘内空间和脑脊髓液直接递送非常少量的药物组合物。鞘内泵通常植入身体内，并且用导管从泵引向靶位置。这样的泵通常具有通过药物注射而适于再装的药物贮存器，具有约6年的电池寿命，并且具有约20mL或40mL药物的容量。它们的泵通常为蠕动的。流速从约0.048mL/天到24mL/天变化。在37℃、50%贮存器体积和海平面上300米，泵的流速准确度通常在0.048-24mL/天的程控流速的+/-14.5%之内。这样的泵通常为程控的，并且输送速率能非侵入式修改。
携带式药物输液泵能用于本发明的药物组合物的皮下或静脉内给药。用于治疗PD的携带式输液泵的一个实例为Smiths MedicalCADD-Legacy1400携带式泵，其用于递送Duodopa凝胶。泵是可再度使用的，并且与含药物的一次性贮药盒一起运行。贮药盒具有凝胶中包含20mg/mL LD和5mg/mL卡比多巴的100mL贮存器，羧甲纤维素钠用作增稠剂。保存期限当冷藏时为15周，并且在室温下为24小时。Duodopa凝胶通过导管从体外循环泵输注到十二指肠，所述导管在经皮的胃造瘘手术中穿过腹腔壁用外科手术植入。
CADD-Legacy泵的一些特征包括显示器、贮药盒检测、阻塞检测、空气在线检测(air in line detection)、开/关键、事件存储和程控输注速率。在Duodopa使用者指南中建议的输注方案包括早晨剂量(当个体醒来时给药，从而快速实现最佳个体反应所需的浓度)；连续保持剂量(由泵连续给药，以保持恒定循环浓度)；以及额外剂量(如果个体在一天中经历移动性降低而给药的)。
携带式输液泵的另一个实例为用于输注阿扑***(多巴胺激动剂)的APO-go泵。其适于治疗患有PD的个体的丧失能力的症状波动(“开-关”现象)。泵输注阿扑***的10mg/mL溶液。
能用于递送本发明药物组合物的携带式药物输液泵的特定类型为单-、两-和多-隔室泵，其设计为向患有糖尿病的患者输注药物、如胰岛素。这些通常能分成两组：粘贴于皮肤的“贴片泵”和运载泵。由各个公司设计的胰岛素贴片泵的实例包括在第7,914,499、7,806,867、7,740,607、7,530,968、7,481,792、7,771,412、7,303,549、7,144,384、7,137,964、7,029,455、7,018,360、6,960,192、6,830,558、6,768,425、6,749,587、6,740,059、6,723,072、6,699,218、6,692,457、6,669,669、6,656,159、6,656,158、6,485,461、7,815,609、7,771,391、7,713,262、7,713,258、7,632,247、7,520,295、7,517,335、6,726,655、6,669,668、6,428,518、6,416,496、6,146,360和6,074,366号美国专利和第20110137287、20100217191、20100274218、20100243099、20080319416、20080319414、20080319394、20080319384、20080255516、20080234630、20080215035、20070191702、20100137784、20070250007、20060206054和20090320945号美国专利公开中描述的那些，所述专利和公开各自并入本文作为参考。由各个公司设计的运载泵的实例包括在第6,551,276和6,423,035号美国专利中描述的那些，所述专利各自并入本文作为参考。优选的泵是廉价的、任选一次性使用的粘贴于皮肤的贴片泵，其任选地具有两个隔室。一个、两个或更多个廉价的贴片泵能粘贴于皮肤上，从而增加LD前药的剂量速率或剂量，或者更好地分配输注体积。
示例性可用的泵为Canès.r.l.Medical Technology Via Pavia105/IRivoli(TO)Italy的Crono注射器型程控输液泵。其尺寸为77×48×29mm(3×1.9×1.1英寸)并且其重量为115g，其包括3伏型123A锂电池。其注射器的容量为10mL或20mL。递送的溶液体积能为程控的，即以15分钟的级段，从30分钟至99小时的递送时间，程控递送1mL至20mL。精确度为+/-2%。阻塞压力为4.5±1bar。泵是可程控的，并且数据自动贮存在泵的存储器中；在异常事件中，提供警报并显示差错信息。泵的功能能被“锁定”以至于个体不会通过按钮而意外地改变功能。在10℃至45℃中，在30%至75%相对湿度下，并通过700hPa至1060hPa(百帕)大气压范围，精确地操作泵。
又一能用于本发明方法和装置的示例性可用的泵为电渗透药物泵，例如在第WO2011112723号PCT公开；W.Shin等人,Drug Deliveryand Translational Research1:342(2011)；W.Shin等人,Journal of theAmerican Chemical Society133,2374(2011)；以及W.Shin等人,Analytical Chemistry83(12),5023(2011)中描述的。
优选的泵是外部耐磨的(externally worn)，并且皮下或肌内输注，并能以大于1μL/分钟，优选至少2μL/分钟、5μL/分钟、10μL/分钟的平均速率输送在约30℃粘度为1cP、10cP、100cP、1000cP的溶液。
输送可以连续或间歇地进行，并且样品间歇输送间隔小于或等于约每5分钟、每10分钟、每15分钟、每30分钟、每60分钟、每90分钟或每120分钟。
输注速率可以设定为一个或多个值，所述值等于在1-200mg/hr之间的无论何处的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)递送速率。对于皮下或肌内递送，各自速率可以为10-100mg/hr。样品输注速率可以等于约10mg/hr、20mg/hr、30mg/hr、40mg/hr、50mg/hr、60mg/hr、70mg/hr、80mg/hr、90mg/hr、100mg/hr、125mg/hr、150mg/hr、175mg/hr或200mg/hr的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)。对于鞘内递送，可以使用更低的速率；样品速率可以为小于或等于约10mg/hr、5mg/hr、1mg/hr、0.5mg/hr和0.1mg/hr的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)。
泵流速取决于LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)的溶液浓度。便利的流速范围是小于或等于约1.4mL/hr、1.2mL/hr、1.0mL/hr、0.8mL/hr、0.6mL/hr、0.4mL/hr、0.3mL/hr、0.2mL/hr、0.1mL/hr或0.04mL/hr。对于鞘内泵，流速通常从约0.0048mL/天到2.4mL/天变化。样品流速为小于约20mL/天、15mL/天、10mL/天、5mL/天、1mL/天、0.5mL/天、0.1mL/天和0.01mL/天。
来自单个容器的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)可以通过泵皮下或肌内输注大于或等于约8小时、12小时、16小时、24小时、48小时、72小时或96小时的时段。容器可以包含等效量为0.25g至20g的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)或1g至6g的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)。容器中可包含的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)的等效量的实例为约0.5±0.2g、1±0.3g、2±0.4g、3±0.5g、4±0.7g、5±0.8g、6±2g、8±2g、10±2g、12±2g、14±2g、16±2g、18±2g或20±2g。可植入泵可以在它们的贮存器中包含更大量的药物。
任何合适类型的输液泵可以用于皮下或肌内递送非水性组合物或乳液。这些可以包括可植入泵和非植入泵、固定位置泵或携带式泵、贴片泵和运载泵。优选的泵是外部耐磨的，并且皮下或肌内输注，并能以大于0.1mL/hr，优选至少0.2mL/hr、0.3mL/hr、0.4mL/hr、0.5mL/hr、0.6mL/hr的平均速率输注在约30℃下粘度为1cP、10cP、100cP、1000cP的溶液。典型的输注的LD前药剂量范围是每天约10微摩尔/kg个体体重至约200微摩尔/kg个体体重的LD前药。例如，对于体重75kg的个体，典型的日剂量为约0.75毫摩尔至约15毫摩尔的LD前药。输注速率可以设定为一个或多个值，所述值为无论何处的在约30微摩尔/小时至约600微摩尔/小时之间的LD前药递送速率。对于LD前药浓度为0.5M的示例性溶液，这些值分别对应于60微升/小时和1,200微升/小时的平均流速。待给药的LD前药的示例性剂量/kg可以取决于诸如个体的PD阶段等变量，处于疾病更晚期阶段的个体的剂量/kg更高，以及取决于正在使用的LD前药的特定制剂。在连续操作中，优选的泵流速为约0.2mL/小时至约1.5mL/小时。在间歇操作中，流速取决于占空因数(duty cycle)。例如，如果泵为10分钟开和20分钟关，则当泵为开时泵送速率是0.6mL/小时至约4.5mL/小时。来自容器的LD前药可以通过泵皮下或肌内输注大于或等于约8小时、12小时、16小时、24小时、48小时、72小时或96小时。容器可以包含约1毫摩尔至约0.1摩尔的LD前药。通常每日替换的约10mL示例性容器可以包含约7毫摩尔LD前药，该LD前药包含当在体内由酯酶水解时足以形成约1350mg LD的前药。
在一实施方案中，流速是恒定的，而非由使用者或医疗服务人员调节。向需要LD前药的不同日剂量的使用者提供具有不同恒定流速的泵。在另一实施方案中，流速对所有使用者为恒定的，并且向使用者提供不同LD前药浓度的溶液。固定流速的泵的优势包括它们成本低廉并且它们使用简单。
本发明的泵能包括下列元件中的一些或全部：泵驱动机构；皮下或肌内输液装置、插管或针头；鞘内导管(例如，用于递送多巴胺)；用于皮下或肌内输液装置的***器、插管或针头；药物贮存器；显示器；输入机构(例如，键盘或触摸屏)；存储器；遥控装置；数据处理单元；警报器；电池；发射器；接收器；阻塞传感器；数据下载或传输功能；输入疾病相关数据(例如，事件标记、传感器测量、进餐、运动，等)的功能；推荐或控制药物基线和/或推注剂量的算法；以及用于粘贴于皮肤的粘合剂或者用于附着于衣服的夹子。泵能被配置为从传感器通过物理或无线连接获得数据，或者甚至从单元的物理集成获得数据。泵还能被配置为与震颤或运动监测加速器、计算机、手机、英特网和各种通讯网络连通。
一个或多个药物贮存器能装备有隔膜，其被穿透以提供贮存器和输液针之间的流体接触。贮存器的隔膜能由具有低氧渗透性的聚合物制成，例如聚偏二氯乙烯、负载填充剂的丁基橡胶(聚(异丁烯-共-异戊二烯))、负载填充剂的氯丁基橡胶、氯丁基橡胶、溴丁基橡胶、丁基橡胶、氯磺化聚乙烯(Hypalon)或无定形聚对苯二甲酸乙二醇酯。
输液装置的导管能构造为对氧具有低渗透性。导管能任选地为长的，例如60cm；其ID通常能小于1mm(例如，约0.7mm、约0.4mm或更小)。其壁厚能小于1mm并大于约0.2mm(例如，约0.4mm至约0.6mm)。导管能任选地由聚合物制成，例如聚偏二氯乙烯、负载填充剂的丁基橡胶(聚(异丁烯-共-异戊二烯))、负载填充剂的氯丁基橡胶、氯丁基橡胶、溴丁基橡胶、丁基橡胶、氯磺化聚乙烯(Hypalon)或无定形聚对苯二甲酸乙二醇酯。
简单且低成本的泵可以在使用后全部或部分丢弃。非程控泵可以仅递送恒定的基础输注速率；任选地，它们还可以具有根据需要递送固定推注(bolus)或多次固定推注(boli)的能力。
泵能包括软件、存储器和硬件以使泵能输入、贮存、检索及再调用、显示、通讯和/或分析对PD处理有用的事件标记。这样的事件标记能包括：输注药物的摄取，包括剂量和时间；(ii)其它PD药物的摄取，包括药物、剂量和时间的核对(例如，这样的药物可以包括DDC抑制剂、多巴胺受体激动剂、MAO-B激动剂、COMT酶抑制剂、抗胆碱能药物、金刚烷胺和/或其它药物)；(iii)症状和副作用(例如，开和关时间、剂量失效、延时开、震颤、肌张力障碍、运动不能、运动徐缓、运动障碍、震颤、恶心、呕吐、混乱、嗜眠、幻觉、失眠、便秘、眩晕、吞咽困难、情绪和情绪变化，以及冲动控制障碍)；(iv)传感器读数或数据；(v)睡眠时间和/或睡眠质量；(vi)进餐和进餐信息，特别是膳食中的蛋白含量；(vii)排便信息；(viii)和/或运动信息。这样的事件标记还能记录事件的时间以及每一事件的另外信息或具体注释，例如其强度、品质、持续时间、量或特性等其它信息。
可以程控泵以在进食包含蛋白的膳食之后增加输注的药物量，进食后，与LD竞争性主动转运穿过血脑屏障的中性氨基酸的血液浓度增加。
泵可以用于在一天整个24小时内输注LD前药。可替代地，为了降低来自24小时输注LD的副作用(例如，幻觉)的可能性，一些医师可能优选每天用泵仅输注LD前药约12小时、14小时、16小时、18小时或20小时。当个体夜间睡觉时，可以停止或显著减少输注，即，降低至小于50%的平均日间输注速率。当患者醒来时，他或她可以以常规的基础速率来开始输注，或者如果个体处于关状态，则以更高的“晨剂量”开始输注，从而更快速地开启。能程控泵以自动开始这样的早晨输注，以使患者不需要启动它们。例如，可以程控泵，从而在停止或降低输注后的某一小时或某一时间量(例如，4小时、6小时、8小时)，以常规基础速率或更高的晨剂量速率启动输注。如果程控泵以在个体通常早晨起床之前启动这样的输注，则个体能在开状态起床而非在关状态起床。晨剂量速率是比基础速率或平均日间输注速率大超过10%、20%、30%、40%或50%的输注速率。当使用固定流速泵时，个体可以采用口服晨剂量以更快速地开启。
患有PD的患者由于震颤或运动障碍可能难以将信息或指令输入泵。多级输入和需要精细运动技能的那些输入(例如，通过在屏幕上的多层菜单而操纵，或使用键盘或拇指旋轮)可能是特别困难的。因此，向泵提供输入的特别有用的装置要在泵上具有一个、两个、三个、四个或更多个大的专用致动器，或个体易于启动的遥控装置，从而输入常用或关键的功能或信息。这样的致动器的实例为一个、两个、三个、四个或更多个大按钮或开关，其可以布置在泵或遥控装置的外部。这些按钮或开关可以具有任何便利的尺寸。实例包括0.1英寸至2.0英寸的范围、0.25英寸至1英寸的范围。常用或关键的功能或信息的实例可以包括：递送推注；降低输注速率；增加输注速率；或经受运动障碍、运动徐缓、震颤、关状态或开状态中的一种或多种。具体实例为：指示运动障碍的按钮；指示运动徐缓的按钮；指示强直的按钮；指示关状态的按钮；指示运动不能的按钮；或启动推注的按钮。当使用固定流速的粘贴于皮肤的泵时，流动开始，例如当其施用于皮肤时。
将泵与传感器集成以形成传感器增强的泵。泵***能包括软件、存储器和硬件以使泵能输入、贮存、检索及再调用、显示、通讯和/或分析对PD处理有用的传感器数据。这样的集成可以为物理的，其中传感器和泵共享一些物理组件(例如，壳体、遥控装置、存储器、显示器、电源)。可替代地，这样的集成可以是通过数据通信，其中传感器向泵传输数据、泵向传感器传输数据或二者。传感器能包括发射器和/或接收器。传感器能为单一装置或可以为***，其具有物理分开的隔室，例如物理分开的传感器组件以及显示器、存储器、数据通信、分析或其它组件。传感器能为可再度使用的或一次性的。
本发明的传感器能包括与个体相关的任何生理、物理或化学参数。传感器和传感参数的具体实例包括：(i)运动传感器(例如，传感活动、静止、缓慢、下落、步行、运动不能、运动徐缓、震颤、不宁腿、手指活动和/或腿活动的加速器；(ii)加速器还可以传感姿势，例如个体是否站立、坐下或躺下)；(iii)传感心血管参数(例如，心率、心电图等)的压力传感器或电极；(iv)传感觉醒或睡眠以及睡眠参数(这些可以包括多导睡眠图、脑电图、眼电图和/或肌动电流图)的电极；(v)测量血压的压力传感器；(vi)检测打鼾和/或睡眠窒息的声学或电学传感器；(vii)测试血液、唾液或其它体液中具体药物或分析物(例如，LD、其它PD药物、香豆素、葡萄糖等)的存在或浓度的化学传感器；(viii)以及检测个***置的传感器，例如使用来自全球定位***或本地计算机或手机网络的输入。能用于本发明泵***的加速器的实例为TexasInstruments销售的Chronos eZ430无线手表。
泵***能包括硬件、软件和算法，这能使***识别情形并向个体推荐药物递送方案的一次性调整，例如采用任选地与卡比多巴前药(例如，卡比多巴酯或卡比多巴酰胺)组合的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)的推注。泵***能包括硬件、软件或算法，这能使***识别模式并向个体推荐其药物递送方案的变化。为了该目的，***能利用来自贮存的事件标记的数据以及来自传感器的数据。变化可以用于由泵正在输注的药物的方案，或用于正由个体摄取的其它PD药物的方案。例如，(i)如果***根据使用者或传感器输入确定个体已经在晚上上床睡觉或入睡，则其可以降低LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)输注速率或完全停止输注；(ii)如果***根据使用者或传感器输入确定个体在早晨已经起床或醒来，则其可以提供LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)的推注，增加LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)输注速率，或者如果泵输注已经停止，则其可以使泵输注返回开启；(iii)如果个体已经具有频繁或延长的关时段，则***可以推荐具有增加的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)基础输注速率的修正的药物输注方案；(iv)如果个体在处于关之后花费长时间才开启，则***可以推荐具有增加的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)推注量的修正的药物输注方案；(v)如果个体经受运动障碍、恶心或幻觉，则***可以推荐具有降低的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)基础输注速率的修正的药物输注方案；(vi)如果个体经受运动障碍、恶心或幻觉，则***可以推荐跳过或减少预定的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)推注；(vii)如果使用者或传感器输入表明个体正经受运动不能，则***可以推荐提供一次性推注；(viii)如果使用者或传感器输入识别震颤，则***可以推荐提供LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)的一次性推注；和/或(ix)如果***确定个体在一天的某一时间始终具有震颤，则其可以推荐在一天的那个时间具有增加的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)输注速率的修正的药物输注方案。
可以程控***以推荐LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)基础输注速率的一次性增加或降低、一次性推注或推荐个体应跳过预定的推注。***还可以推荐LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)输注方案的变化，例如增加或降低LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)基础输注速率、增加或降低预定的推注量、增加新的预定推注、删除预定的推注或改变预定推注的时间。
还可以程控***，从而基于事件标记和/或来自传感器的输入的分析，对于个体正在摄取的其它PD药物而言，类似地提供一次性增加或降低，或改变该药物摄取方案。
认识到的是，能程控泵***以自动做出这些变化中的一些或全部，而不是仅向个体推荐变化。
还可以程控***以调节流速，从而在进食富含蛋白的膳食之后保持CNS中的稳态LD流入，由此避免低脑LD的症状，例如关闭。例如，LDEE在体内被丰富的酯酶相对迅速地水解。向脑的转运是主动转运，这包括中性氨基酸转运蛋白。血浆中的LD与血浆中的其它中性氨基酸竞争转运穿过血脑屏障。血浆中的其它中性氨基酸的浓度在进食含蛋白的膳食之后增加，通常在进餐后3小时至5小时达到它们的峰值。因此，有利地在进食蛋白膳食之后约1小时开始逐渐增加输注剂量速率以在进餐之后3小时至5小时达到最大剂量速率，然后使其在缺少第二次富集蛋白的进餐的情况下、在约2小时内降低至基础速率。因此，为保持CND中的稳态LD流入，能调节输注速率，从而在摄取富含蛋白的膳食之后以约1.7×基础速率调节至峰值。
还可以程控***以将流速调节至适于使用者的睡眠模式。例如，如果使用者更不喜欢在睡眠时使用输液泵，则使用者可以开启具有比基础输注速率更高的输注速率的醒来周期(即，推注)，任选地在10分钟至60分钟内递送。***可以包括具有使用者特异性的昼间程序，其随不同的使用者而变化，从而说明他们进餐的每天时间和次数、单次进餐的蛋白含量以及他们的睡眠/醒来时间。
容器(例如，药筒和小瓶)
许多方法可用于贮存和组合制剂组分，从而实现药物稳定性和便利性。
可以将药物产品或其组分(例如，LDEE前药溶液、LDEE·HCl溶液、其中和碱、稀释剂、防腐剂、抗氧化剂、粘度调节剂和/或共给药的药物的溶液，诸如卡比多巴前药的溶液)贮存在一个、两个、三个、四个或更多个容器中。容器可以物理隔开，或它们可以物理连接，例如在共用壳体中分隔开的室。一个或多个容器可以被配置为与输液泵连接。可以配置容器或室以使它们的内容物由使用者手动组合或由输液泵自动组合。例如，当按压致动器时可以将两个室分隔开的金属箔或塑料屏障刺破或压破；可以当容器***输液泵时自动按压致动器。容器中的内容物可以在泵外组合，然后传输至泵的药物贮存器中。可替代地，一个容器或室可以用作泵的药物贮存器。容器可以为一次性的或可再度使用的。容器的示例性形式为小瓶和注射器。
在一个优选实施方案中，贮存容器包括两个或多个密封的室，每一个室包括可输注LD前药药物组合物的前体溶液。一个室包括酸性LD前药或LD前药和卡比多巴前药溶液。第二室包括具有碱性pH的溶液。任选地，贮存容器可以包括用于组合或混合两种或多种溶液以形成可输注LD前药药物组合物的装置。这样的贮存容器的实例为多室注射器以及输液泵的多室药物贮存器。
在第二优选实施方案中，贮存容器包括两个或多个密封的室，第一室包含固体LD前药并任选地包含卡比多巴前药。第二室包含两种酸的溶液，一种优选是HCl，而第二种为多元酸，例如磷酸。任选地，贮存容器可以包括用于组合或混合两种或多种溶液以形成可输注LD前药药物组合物的装置。这样的贮存容器的实例为多室注射器以及输液泵的多室药物贮存器。
容器或室可以包含液体形式或干燥固体形式的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)。其还可以包含卡比多巴前药，例如，其酯或酰胺。
当LD前药和/或卡比多巴前药溶解时，容器或室优选为不透氧的，例如由下列构成：玻璃；无孔陶瓷；相对不透水蒸汽和氧的聚合物，例如聚丙烯腈、聚偏二氯乙烯或负载填充剂的丁基橡胶(聚(异丁烯-共-异戊二烯))、负载填充剂的氯丁基橡胶、氯丁基橡胶、溴丁基橡胶、丁基橡胶、氯磺化聚乙烯(Hypalon)或无定形聚对苯二甲酸乙二醇酯；以及敷金属的聚合物(例如，敷金属的聚丙烯或聚酯)。典型的容器或室具有约0.25mm至约1.5mm的壁厚(例如，0.25mm至0.5mm、0.5mm至1.0mm，或1.0mm至1.5mm)。
可以选择材料以使它们与制剂组分相容(例如，甘油不腐蚀塑料，并且能选择聚合物以使它们与水、乙醇和混合溶剂体系相容)。例如，在25℃下在制剂组分中浸泡24小时时，它们的重量增加不超过5%的聚合物将认为是相容的。
容器或室可以包括由玻璃制成的小瓶、优选吸收波长小于约450nm的光的有色玻璃。小瓶可以包含隔膜，其由橡胶、优选具有低氧渗透性的负载无机填充剂的橡胶制成，所述橡胶例如丁基橡胶(聚(异丁烯-共-异戊二烯))或氯丁基橡胶或溴丁基橡胶。
容器可以为硬边或挠性的，例如聚合物袋。LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)能以下列方式放入容器或室中，所述方式使得容器或室中的内容物基本不含水，并任选地但非必须地还不含氧。实现上述的方法在本领域中是公知的。它们可以包括在惰性气体下贮存组合物。可替代地，它们可以包括在将干燥固体LD酯泵送入或注入容器之前或之后，使用真空从该容器除去大分部的气体，然后密封容器。
本发明的容器能包括用于连接携带式输液泵的连接器。所述连接器能与隔膜一样简单，其被刺破，使得容器处于与泵插管的流体连通。用于建立所述连接的更复杂的阴阳式组件能用于实现相同的目的，并且是本领域公知的。
容器能包含多个、单独密封的室，其包含LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)制剂或其固体和/或液体组分和/或卡比多巴前药。单独的室可以被打开，并且若需要，进行组合以提供输注制剂。例如，可以采用两个、三个、四个、五个或更多个包含干燥固体LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)制剂的分开的室。其还能包括含水性溶剂的多个室。这样的方法允许来自一个室的药物用于输注，同时其它室的药物在其密封的室中保持稳定。当由一个室中的药物形成的输注溶液近乎耗尽、耗尽或接近其稳定的使用期结束时，可以使用另一室中的药物产生新鲜的输注溶液。在这种方式中，单个容器能提供比单个输注溶液的稳定使用期显著更长的输注溶液。本文教导的类似制备方法和使用方法可以用于产生和使用包含多个室的容器，所述室包含干燥的固体或液体LD前药和/或卡比多巴前药。
干燥固体形式
在一实施方案中，具有或不具有卡比多巴前药的LD前药以干燥固体形式贮存。本发明包括制备供使用的输注溶液的方法。在使用前，将干燥的固体LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)制剂与水混合或与水溶液、例如包含HCl和多元酸的水溶液混合以产生输注溶液。LD前药和任选的卡比多巴前药能在体内迅速水解，并且能以固体前药形式在25℃下贮存6个月、12个月、18个月或24个月。它们形成可输注溶液，其在约25℃下能稳定至少16小时、1天、2天、3天、4天或7天。
本发明包括通过将干燥固体LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)制剂放入容器中来制造含LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)制剂的容器或室的方法。在第一实施方案中，容器可以包含基本不透氧和水蒸汽的材料，从隔室消除基本全部的水蒸汽和氧，并且所述方法可以包括将容器密封以及随后将干燥的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)制剂与水溶液组合以产生输注溶液。在第二实施方案中，固体前药的容器贮存在第二干燥容器中，并且所述方法可以包括将任选地包含卡比多巴前药的干燥LD前药(例如，LDA、LDE)与水溶液组合以产生输注溶液。通常，水溶液包含HCl和多元酸。
任选地，所述方法还可以包括向容器中的第二、任选的室添加水或水溶液并密封第二室的步骤。任选地，水或水溶液基本不含溶解的氧，并且第二室的材料为基本不透氧的。任选地，制备方法包括个体或其护理者向干燥固体LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)制剂添加水溶液的步骤。添加水溶液的步骤可以包括将干燥固体LD酯与在容器的第二室中贮存的水溶液组合、例如与含有HCl和多元酸的水溶液组合，或其可以包括向容器添加来自单独来源的水溶液。
对于固体前药的使用者而言，该固体前药的迅速溶解是有利的。因为皮下输注的前药的浓度为约0.25M至约1.5M，例如0.3M至1.0M或0.4M至0.8M或0.4M至0.6M，所以溶解可能需要数分钟。为了加速溶解，前药颗粒需要高的表面与体积比，其中在可接受的干燥条件下未除去的表面吸附的水的摩尔%能为高的。吸附的水在延长的贮存时能水解LDE或LDA或LDC或卡比多巴酯或卡比多巴酰胺。在该方法的特定一组实施方案中，解决快速溶解和水含量之间的矛盾，在一个容器或室中贮存的固体可以包含LDE或LDA或卡比多巴前药微晶、它们的胺或肼，大部分或全部未质子化的，即，不为它们的盐形式。大的碱性微晶通常与由质子化的LDE或LDA阳离子和氯离子、硫酸氢根或硫酸根阴离子形成的盐相比有利地为更不吸湿的。含LDE或LDA(具有或不具有卡比多巴酯或酰胺)的室可以任选地还包含形成缓冲剂的碱，例如柠檬酸三钠或磷酸三钠，其摩尔量通常小于LDE或LDC的2摩尔%、1摩尔%。第二室将包含约当量的形成盐的酸溶液、如盐酸溶液，或稍微过量的酸，其通常为约该当量的1%或更低。贮存的具有或不具有卡比多巴酯或酰胺的碱性LDE或LDC在一个室中，并且大部分被第二室中的酸中和，所述酸例如通常具有0.005M至0.15M多元酸的0.25M至1.5M HCl，例如具有0.01M至0.08M多元酸的约0.3M至0.8M HCl，或具有0.01M至0.06M多元酸的0.4M至0.8M HCl。当向固体碱添加酸时，其能在5分钟或更短的时间内溶解。
具有或不具有卡比多巴酯或酰胺固体剂型的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS或各自的盐)能包含下列中的一个或多个：(i)聚羧酸(羧酸官能团的数目超过LD前药(即，LDA、LDC)的胺的数目，并当添加卡比多巴前药时，超过LD胺的数目加卡比多巴前药肼的数目)。LD前药分子的环境由此成为酸性的。在酸性环境中，LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)的邻苯二酚官能团或卡比多巴前药分子更不倾向于氧化，并且前药更不倾向于水解；(ii)增粘剂，其还可以抑制产生大颗粒沉淀的结晶，增粘剂的量能使重组的可输注溶液在约25℃具有约1.2cp至约102cp的粘度；(iii)生理可接受的抗氧化剂(例如，亚硫酸氢盐、抗坏血酸(例如，抗坏血酸钠)、对氨基酚、对乙酰氨基酚、叔丁基邻位取代的苯酚，或本文所述的任何抗氧化剂)；(iv)生理可接受的晶体生长抑制剂(例如，聚羧酸、胶原、白蛋白、聚乙二醇、羟乙基淀粉、葡萄聚糖、葡萄糖、甘油或甘露醇)；以及(v)酶抑制剂或激动剂，例如，DDC抑制剂或其前药、如卡比多巴酯或酰胺、MAO-B激动剂和/或COMT抑制剂。
固体剂型能例如被封装在本发明的容器中(例如，在设计为***输液泵的药筒中、或小瓶中，其内容物可以转移至输液泵)以用于本发明的输液泵。
水性液体形式
在优选的实施方案中，LD前药以液体形式贮存，其可以为水性的。在一个方法中，浓的，即>0.3M、>0.5M、>0.65M、>1.0M、>1.5M、>2.0M、>2.5M水性液体LD前药制剂，例如含LDE或LDC的制剂，例如含LDEE·HCl的溶液，在第一容器或室中贮存>3个月、>6个月、>12个月、>18个月、>24个月、>36个月或>48个月，且基本没有LD沉淀。贮存的浓溶液为酸性的，为约pH1.0至2.0、pH2.0至3.0(例如，约pH2.3)或pH3.0至4.0或pH4.0至5.0。贮存的溶液的优选pH为2.5±0.5。示例性LDEE·HCl溶液的浓度为0.3M至0.35M、0.35M至0.45M、0.45M至0.55M、0.55M至0.65M、0.65M至0.75M、0.75M至1.0M、1.0M至2.0M、2.0M至3.0M、3.0M至3.5M，或大于3.5M。可以向该溶液任选地添加卡比多巴前药，例如卡比多巴乙酯盐酸盐，其摩尔量为LDEE·HCl摩尔量的约10%至约40%。卡比多巴前药的优选摩尔量能为LDEE·HCl摩尔量的约15%至30%，例如，LDEE·HCl摩尔量的1/4。第一容器或室能为不透氧的，并且可以包含在本申请中先前描述的材料。第二容器或室包含碱性溶液，例如碱的浓溶液，任选地形成缓冲剂。尽管可以使用简单的碱、如氢氧化钠或氢氧化钾，但优选的碱包括药物可接受的二元、三元或四元酸的钾和/或钠盐。示例性盐包括柠檬酸、焦磷酸、琥珀酸或磷酸的那些盐，例如柠檬酸三钠、焦磷酸四钠、琥珀酸二钠或磷酸三钠。在使用前，在第二容器中的足量的溶液转移至第一容器中的溶液内或以其它方式与第一容器中的溶液组合，从而增加pH，例如使pH从约2.5±0.5增加至约pH4.8±0.8，例如增加至pH4.2±0.3或pH5.0±0.5。当诸如柠檬酸三钠的碱的浓度例如为约1M或更大时，为了增加pH而添加的碱性溶液的体积能为每mL的示例性LDEE·HCl溶液添加10-2mL至0.1mL，当其浓度为0.1M时，每mL的示例性LDEE·HCl溶液可以添加0.1mL至1mL。当其浓度为0.02M时，每mL的示例性LDEE·HCl溶液可以添加0.5mL至5mL。
本发明包括通过将LD前药(例如，LDE或LDC)制剂的溶液放入容器或室中、从该容器或室中清除基本所有的水蒸汽和氧、并密封该容器或室来制造包含LD前药(例如，LDE或LDC)制剂的容器的方法，所述容器或室包含基本为不透氧的材料。任选地，制造方法包括将LDE或LDC水溶液与任选地贮存在该容器的第二室中的碱性溶液组合。
可替代地，水性液体制剂为水包油乳液，其中前药为油相中。当液体制剂为乳液(例如，包括脂质和/或醇(例如甘油))，含LDE和/或LDA的制剂能贮存在上文所教导类型的容器中。
LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS或它们各自的盐)水性液体剂型能包括下列中的一种或多种：(i)生理可接受的缓冲剂(例如，琥珀酸二钠或柠檬酸三钠)；(ii)生理可接受的抗氧化剂(例如，亚硫酸氢盐、抗坏血酸盐(例如抗坏血酸钠)、对氨基酚、对乙酰氨基酚、叔丁基邻位取代的苯酚或本文所述的任何抗氧化剂)；(iii)生理可接受的晶体生长抑制剂(例如，聚羧酸、胶原、白蛋白、聚乙二醇、羟乙基淀粉、葡聚糖、葡萄糖、甘油或甘露醇)；(iv)增粘剂，其量使重组的可输注制剂在约25℃具有约1.2cp至约102cp的粘度；以及(v)酶抑制剂或激动剂，例如DDC抑制剂、MAO-B激动剂和/或COMT抑制剂，所述DDC抑制剂例如卡比多巴前药，例如卡比多巴酯或卡比多巴酰胺。
LD前药能在输注前溶解在脂质中或溶解在形成乳液、优选形成水包油型乳液的混合物中。本发明包括制备供使用的输注溶液的方法。脂质和/或醇或包含液体的水包油型乳液可以贮存在不透氧的容器或室中，正如上文所教导的。
本发明包括制备供使用的基于脂质和/或基于醇或基于乳液的输注溶液的方法，以及通过将脂质和/或醇溶解的或乳化的LD前药制剂放入容器或室中、从该容器或室中清除大部分的氧并密封该容器或室来制造包含基于脂质和/或醇或乳液的LD前药制剂的容器的方法，所述容器或室包含基本为不透氧的材料。可替代地，可以在使用前向含LD前药的容器或室添加脂质和/或醇或形成乳液的混合物。
本发明的特征还在于一次性的、任选地粘贴于皮肤上的包含本发明的药物组合物的药物容器。在特定实施方案中，容器或容器的室包括惰性气氛、基本不含水或基本不含氧。
在使用前将本发明的制剂放入输液泵药物贮存器中，或可以预装载在泵贮存器中。贮存器体积通常等于或小于1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、7.5mL、10mL、12.5mL、15mL、17.5mL或20mL。容器可以为可再度使用的或一次性的。
液体剂型能例如被封装在本发明的容器中以用于本发明的输液泵中，或能在即将输注前进行制备。
非水性液体组合物和乳液
本发明的剂型能为液体剂型或固体剂型，其能在脂质和/或醇溶液中重组。液体剂型能为包含液体的非水性溶液或乳液，所述液体选自乙醇、芝麻油、蓖麻油、棉籽油、苯甲酸苄酯或它们的混合物。通常，胃内、十二指肠内或空肠内输注非水性组合物。
本发明的制剂在使用前放入容器或输液泵药物贮存器，或可以预装载在贮存器中。贮存器体积通常等于或小于1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、7.5mL、10mL、12.5mL、15mL、17.5mL或20mL。容器可以为可再用的或一次性的。在一实施方案中，制剂以溶液形式贮存和使用。在第二实施方案中，制剂以固体形式贮存，并在使用前与基于脂质和/或醇的赋形剂、通常与脂质和/或醇的混合物组合。在一实施方案中，容器包括两个分开的、密封的室。第一室包含基本干燥的固体制剂，任选地包括不含氧的环境。第二室包含脂质，例如芝麻油、蓖麻油或棉籽油，并且任选地包含水和乳化剂。两个室的内容物可以在即将使用前由使用者或由输液泵自身的机构来组合。例如，当按压容器中的致动器时可以将分开所述两个室的金属箔和/或醇或塑料屏障刺破或压破。当容器被***输液泵时，可以自动按压致动器。
用于固体剂型的一些赋形剂同样能包括在本发明的液体剂型中。例如，某些脂质和/或醇可溶的抗氧化剂，例如维生素E或叔丁基取代的苯酚，可以在脂质、例如油中共溶解。
混合物的熔点和液相线温度低于它们纯组分中的至少一些组分的熔点和液相线温度。脂质的混合物(例如，包括在环境温度下为结晶固体的甘油三酯在内的那些)通常在环境温度下为液体。例如，棕榈油或椰子油的固相线温度为20℃至24℃。在该温度下，由于形成固相而油开始散射光。棕榈油的主要成分(44重量%)为在65℃熔化的甘油三酯甘油三棕榈酸酯；其第二最丰富的成分(38重量%)为在-4℃熔化的甘油三油酸酯。有人可能认为甘油三棕榈酸酯溶解在甘油三油酸酯中；或者，也有人可能认为甘油三油酸酯抑制了甘油三棕榈酸酯的熔点。LD前药和卡比多巴前药还能在诸如甘油、乙二醇、丙二醇和乙醇的醇中为可溶的，所述醇能用作溶剂或共溶剂。优选的醇溶剂为甘油。
脂质通常用于降低包含LD前药的混合物的液相线温度，其组合浓度为至少0.65摩尔/升。添加的一种或多种脂质将液相线温度降低至低于约30℃，优选低于约20℃，并最优选低于约15℃。脂质可以包括例如羧酸的甘油三酯。优选的甘油三酯的羧酸具有偶数个碳原子。碳原子数通常为2个至22个，其优选为12个至20个，例如12个和/或14个和/或16个和/或18个和/或20个。甘油三酯能为饱和的、单不饱和的或多不饱和的。单-或多-不饱和的甘油三酯是优选的，在它们的羧酸中具有顺式双键的不饱和油与具有反式双键的那些相比为优选的。脂质还可以包括低熔点胆固醇酯，例如胆固醇的花生四烯酸酯、蓖麻酸酯、亚油酸酯、棕榈油酸酯和/或油酸酯。脂质的粘度典型地大于约1.2cP，通常大于约20cP。虽然在更高粘度下时用于泵送的功耗更大，但是LD前药被溶解的氧氧化的速率降低以及当添加卡比多巴前药时，卡比多巴前药被溶解的氧氧化的速率降低。
来自单个容器(例如，药筒或小瓶)的LD前药可以由泵任选地通过经鼻胃管、经鼻十二指肠管或经鼻空肠管进行例如胃内地、十二指肠内地或空肠内地输注大于或等于约8小时、12小时、24小时、48小时、72小时和最优选的96小时，上述管的外直径小于约4mm、3mm、2mm、1.5mm、1.0mm和/或内直径小于1mm、0.7mm、0.35mm。容器可以包含约1毫摩尔至约60毫摩尔的LDE、LDC和/或LDA。其可以任选地另外包含约0.2毫摩尔至约24毫摩尔的卡比多巴前药。在示例性的LDEE情况中，这些值对应于约225mg至约13.5g的化合物。优选地，容器可以包含约1g至约5g的LDEE，并且如果添加卡比多巴乙酯的化，包含约0.2g至约1g的卡比多巴乙酯。对于示例性的2M的基于脂质和/或醇的溶液，在容器中包含的相应体积为约2.2mL至约11mL。
本发明的液体剂型能为脂质溶液，例如包含芝麻油或蓖麻油或棉籽油的溶液。其还可以包括诸如甘油或乙醇的醇以调节粘度和/或降低液相线温度。
疗法
能以治疗有效量向个体给予制剂。例如，给药量防止、延迟、降低或消除PD症状。典型的输注剂量为每天约20微摩尔/kg至约140微摩尔/kg的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS或它们的盐)。任选地共输注的卡比多巴前药的典型的日剂量为约5微摩尔/kg至约35微摩尔/kg。例如，对于体重75kg个体而言，典型的日剂量为约1.5毫摩尔至约10毫摩尔的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS或它们的盐)。待给药的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)的示例性剂量可以取决于诸如如下变量，PD患者阶段(例如，对于疾病更晚期阶段的患者而言剂量/kg更高)和正在使用的LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)的特别制剂。任选地，可以添加其摩尔量为LD前药摩尔量的约10%至约40%，例如15%至30%的卡比多巴前药。
为了避免在输注位点附近的能导致局部肿胀、炎症、红斑或结节形成或其它局部副作用的脱羧基、脱氨基或转氨基产物的局部升高，能以亚治疗量全身共输注酶抑制剂或激动剂，例如DDC抑制、如卡比多巴或卡比多巴前药、MAO-B激动剂和/或COMT抑制剂。共输注的卡比多巴、卡比多巴前药、MAO-B激动剂和/或COMT抑制剂的摩尔量能为输注的LD前药摩尔量的0.1%至10%。对于范围为约20微摩尔/kg至约140微摩尔/kg的典型输注LD前药剂量，共输注的酶抑制剂或激动剂的剂量范围能为约20皮摩尔/kg至约14微摩尔/kg。例如，对于局部DDC抑制，在体重约75kg的个体中，任选共输注的卡比多巴或卡比多巴前药的典型日剂量能为约1.5微摩尔至约1毫摩尔。
水性制剂的递送模式是通过固定流速或程控的输注，优选连续输注，并且对于前药浓度为0.25M至1.5M、例如0.25M至0.8M或0.4M至0.6M的制剂，最优选通过连续地皮下输注。更高浓度或非水性制剂的递送的优选途径为胃内的、十二指肠内的或空肠内的，例如通过外直径小于4mm、3mm、2mm、1.5mm、1.0mm的管，所述管能任选地为经鼻胃管、经鼻十二指肠管或经鼻空肠管。
在皮下输注的溶液中的LD前药浓度范围为0.25M至1.5M。在小于约0.25M的浓度下，需要每日5毫摩尔LD或前药的患者的日皮下输注体积可能超过20mL，并且可导致水肿或过度肿胀。浓度大于约1.5M的溶液的皮下输注能导致皮下结节的形成。皮下输注的溶液中LD前药的优选浓度能为0.3M至1.0M，更优选为0.3M至0.8M，例如0.4±0.1M、0.5±0.1M、0.6±0.1M或0.7±0.1M或0.8±0.1M。输注溶液的pH通常为4.0至6.0，例如4.0±0.5、4.5±0.5或5.0±0.5。输注的溶液通常为稳定的，即，在约37℃下至少约8小时、例如至少约16小时、24小时或48小时内为澄清的并不含沉淀的LD。
潜在的副作用能通过如下方式减轻：输注LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)并联合地口服摄取或共输注酶抑制剂或激动剂，例如DDC抑制剂、如卡比多巴前药、MAO-B激动剂和/或COMT抑制剂；和/或止吐剂，例如烟碱、硫酸洛贝林、匹哌马嗪、盐酸奥昔喷地、昂丹司琼、盐酸氯苯丁嗪、盐酸赛克力嗪、乘晕宁、东莨菪碱、美托哌丙嗪或盐酸地芬尼多。在某些实例中，可能期望将止吐剂并入制剂中与用于与LD前药(例如，LDA、LDE、LDC或LDS)联合地同时输注。
优选位点和输注深度
水性制剂的优选给药途径是用一个插管或者两个以上的插管和/或用一个针头或两个以上的针头进行皮下输注，优选在真皮下输注。在可以输注溶液的皮肤表面下的典型深度为约4mm至约15mm，优选的深度为约5mm至约11mm。为了促进输注的溶液从***的插管或针头的尖端扩散，能将流动迟滞剂、例如真皮或***的透明质酸/透明质酸盐添加到输注液，使其被透明质酸酶局部且瞬间地水解。透明质酸酶解聚透明质酸/透明质酸盐能通过酯酶的作用促进前药或由前药产生的LD流入血小静脉并通过血小静脉进入循环***。透明质酸酶能任选地为重组体，即，人透明质酸酶样，但由细菌产生。
因为皮下或肌内输注的LD前药溶液的浓度通常>0.3M、0.4M、>0.5M、>0.65M、>1.0M，期望的是，溶液在其输注后迅速稀释。迅速稀释降低了在一个或多个输注位点或其附近的不期望的副作用的可能性和大小。优选在组织液不停滞的位点处皮下或肌内输注LD前药水溶液，即，由于小动脉和小静脉的富集和/或随意肌或不随意肌的活动和/或邻近主***而流动。从输注位点到输注溶液浓度减半的点的距离能随流动而降低，表明其随停滞时间而增加，其为组织液的体积流速的倒数。下面表2示出，当扩散系数为3×10-6cm2s-1且输注速率为3μL min-1时，从输注口到浓度降至1/2初始浓度的点的预估距离。
                      表2
停留时间，分钟 1    2    3    4    5   6    7    8   9    10   ∞
距离，mm       0.45 0.61 0.73 0.82 0.9 0.97 1.04 1.1 1.15 1.2 26.5
对于停滞溶液，从口到浓度降至1/2初始浓度的点的距离为26.5mm长。即使轻微流动也降低距离。对于10 min长的停留时间，距离已降至1.2mm。对于1min的停留时间，其短至450μm。在日间以及大的和频繁使用的肌肉附近或横隔膜附近，停留时间通常小于4min，并且最受影响的区域的半径小于约820μm。通过活动在患者醒来期间被运用的邻近的大随意肌来有效地诱发输注的组织液的所期望的流动，所述组织液例如皮下流体或肌内流体。这样的大肌肉的实例包括斜方肌、三角肌、胸大肌、肱三头肌、二头肌、臀大肌、缝匠肌、股二头肌、股直肌和腓肠肌。在个体醒来或睡眠期间，通过活动在此期间被运用的邻近的大不随意肌(例如，横隔膜)还诱发输注的皮下组织液的期望的流动。因此，优选在这些肌肉附近皮下输注浓的LD前药溶液。能在运动邻近肌肉时由皮肤的明显运动、例如当吸入或呼出空气时横隔膜的明显运动来识别一些优选的输注区域，例如横隔膜运动的上/中腹部区域。
多点输注
因为浓的和/或酸性的皮下输注的药物溶液能破坏输注插管或针头的尖端附近的细胞，所以有利地通过多口(即，插管和/或针头)来输注。它们的输注口优选地隔开大于约1cm、2cm、3cm、5cm、10cm、15cm、20cm或30cm的距离。能有利地使用长宽比为2以上的粘贴于皮肤上的细长片，其具有通常分隔开超过1cm、2cm、3cm、5cm或10cm的两个插管或针头。
能通过泵在多个管和/或插管和/或针头中驱动流体；和/或通过多个泵，每一泵在一个或多个管和/或插管和/或针头中驱动流体，从而实施多点输注。输注能通过2个以上、4个以上、9个以上的插管或针头，其尖端可以水平和/或垂直地分开。
任选地，两个药物泵能用于皮下输注，一个例如在左臂输注，第二在右臂或腹部区域输注。还能用沿其长度具有一个以上口的多孔塑料插管来实施多点输注。所述口可具有相近的直径，或者它们可以在其直径上不同，例如以使通过所述口的流动大致相同。这能例如通过使远离泵的口比邻近泵的口更大而实现。
包含前药的水溶液能可替代地用皮肤贴片而递送，所述皮肤贴片包括在真皮中、通常在表皮下1mm至约3mm深度的微针阵列。用于药物递送的微针阵列例如在第6,256,533、6,379,324、6,689,100、6,980,555、6,931,277、7,115,108、7,530,968、7,556,821、7,914,480、7,785,301、7,658,728和7,588,552号美国专利和第20080269666号美国专利公开中描述。
提出下列实施例以向本领域技术人员提供本文所要求的方法和化合物如何进行、制备和评价的完整公开和描述，并且旨在仅例示本发明而不旨在限制发明人所认作的其发明的范围。除非另外提及，pH值是指在实验开始时在约23±2℃的值。
实施例1.LDEE的制备
根据方案1制备LDEE，其纯度>99.5%(通过HPLC测定)，一般而言如第5,354,885号美国专利所述。
                方案1
Figure BDA00003627694700551
LDEE是无色的晶体，在84.5℃至86.5℃的温度范围内熔化，并不含HPLC-UV-vis检测出的L-DOPA。通过HPLC(Agilent SB C18,4.6mm×150mm,3.5μm;流动相A:H2O/0.05%甲磺酸，流动相B:50%乙腈/50%H2O/0.05%甲磺酸;A:B95%/5%(t=0分钟),95%/5%(t=3分钟),0%/100%(t=10分钟),0%/100%(t=14分钟),95%/5%(t=15分钟),95%/5%(t=20分钟))检测LDEE的水解。观察到的LD的保留时间为约3.3分钟，并且观察到的LDEE的保留时间为约7.8分钟。
实施例2.LD从在37℃下保持16小时的0.25M的LDEE生理盐水溶液中沉淀
在约23℃下，将150mg的LDEE溶解在3mL的生理盐水(0.90%重量/体积的NaCl/水)，然后在约37℃，添加另外量的22mg LDEE，使LDEE总浓度为约57.3mg/mL或约0.25M。在37℃下保持初始澄清溶液16小时之后，观察到LD的大量沉淀。
实施例3.LD从在37℃下保持16小时的pH6.75、1.3M LDEE/LDEE·HCl溶液中沉淀
在约23℃的环境温度下，将226mg LDEE溶解在1mL的1M HCl中。向形成的LDEE·HCl水溶液中添加另外量的约184mg LDEE，然后添加约0.1mL去离子水。所得的澄清的、无沉淀的溶液的pH为约6.75，并且其温度为约26.8℃。估计LDEE和LDEE·HCl浓度的总和为约1.3M。在将溶液在37℃下保持3小时之后，没有沉淀，但在37℃下保持16小时之后存在大量的LD沉淀。
实施例4.LD从在37℃下保持16小时的pH6.87的0.7M LDEE/LDEE·HCl溶液中沉淀
在约23℃的环境温度下，将约113mg LDEE溶解在1mL的1MHCl中。向形成的LDEE·HCl水溶液中添加另外量的约87mg LDEE，然后添加约0.1mL蒸馏水。所得的澄清的、无沉淀的溶液的温度为约27.2℃，并且其pH为约pH6.87。估计LDEE和LDEE·HCl的总浓度为约0.7M。在将溶液在37℃下保持3小时之后，没有沉淀，但在37℃下保持16小时之后存在大量的LD沉淀。
实施例5.LD从在37℃下保持16小时的pH7.01的1.2M LDEE/LDEE乙酸盐溶液中沉淀
在约23℃的环境温度下，将约226mg LDEE溶解在1mL的1M乙酸中。向形成的LDEE乙酸盐水溶液中添加另外量的约168mgLDEE。形成白色悬浮液。在添加约0.1mL蒸馏水之后，大部分但非全部的悬浮的颗粒溶解。所得悬浮液的pH在约26.4℃下为约7.01。LDEE和LDEE乙酸盐的浓度总和为约1.2M。在约37℃下保持3小时之后，悬浮液保持混浊，但不存在大量的沉淀。然而，在37℃下保持16小时之后，存在大量的LD沉淀。
实施例6.2.4M LDEE乙酸盐溶液的制备以及LDEE乙酸盐在pH4.7下迅速水解
通过在氮气下向2mL磁力搅拌的5.0M乙酸溶液中按小份逐份地添加2.25g(10毫摩尔)LDEE来制备LDEE乙酸盐，即由LDEE和乙酸形成的盐。所得无色澄清(即无沉淀物)溶液的pH为5.3。在添加0.175mL冰醋酸之后，pH为4.7。总体积为约4.1mL，即，LDEE乙酸盐的浓度为约2.4M。在该浓度下，1g LD的LDEE乙酸盐等摩尔量溶解在约2.1mL中。溶液的HPLC表明LD的初始%为0.22%至0.25%，即，LDEE:LD比为约99.8:0.2。在约23±2℃的环境温度下静置24小时之后，4.5%的LDEE被水解，在96小时之后，14.5%被水解为LD。尽管如此，溶液仍为澄清的，即，不含沉淀物。水解的起始速率为约4.0±0.4%/天。
实施例7.LDEE盐酸盐(LDEE·HCl)的制备以及其在pH4.6和环境温度下的高溶解度(2.5M溶液)
在氮气和磁力搅拌下，向小瓶中的2mL的5.0M HCl水溶液中分批添加纯LDEE(2.25g,10毫摩尔)。在约23±2℃的环境温度下搅拌约3小时之后，溶液为澄清的，并且pH为0.28。通过添加160mg乙酸钠，将pH调节至4.60。体积为约4mL并且LDEE·HCl溶液的浓度为约2.5M。实验表明其摩尔量等同于1g LD的典型日剂量的摩尔量的LDEE·HCl能溶解在约2mL的水溶液中。
实施例8.LD在pH5.5下约30小时之后从2.6M LDEE·HCl中沉淀
将1.7g的LDEE(7.5毫摩)溶解在1.405mL的5M HCl水溶液中，然后添加足量的柠檬酸三钠，使pH增加至5.5。在环境温度下搅拌溶液约30小时之后，LD沉淀。
实施例9.在2.6M LDEE·HCl溶液中LD过饱和并在23±2℃和pH5.1下贮存7天之后LD沉淀
通过将1.353g柠檬酸三钠二水合物溶解在4.0mL水中，制备约1M柠檬酸三钠溶液。将1.928g(8.57毫摩尔)的LDEE溶解在1.35mL的6.0M HCl水溶液中，然后添加0.25mL的约1.0M柠檬酸盐溶液，从而形成体积约3.2mL的pH5.1溶液，其中LDEE及其盐的浓度为约2.65M。
在用氮气冲洗之后，在用灰色弹性的基本不透氧的隔膜密封的小瓶中，在23±2℃下将溶液保持7天。在7天之后，6.2%的LDEE被水解为LD。尽管相应的LD浓度为约35g/升，即，实施例16(在pH4.5并在大致相同的温度下)中的饱和浓度的两倍，但仅在添加小的LD晶种之后才开始LD的沉淀。在加入LD晶种并搅拌之后1小时，LD沉淀。由于每天约0.88%的LDEE被水解为LD，所以仅在约4天之后预期从恒定的pH5.1溶液中沉淀。4天的使用期限满足输注。
实施例10.2.5M LDEE·HCl在pH0.12下的迅速水解
将1.12g的LDEE溶解在约1mL的5M HCl水溶液中，产生pH0.12的约2.5M LDEE·HCl溶液。在用氮气冲洗之后，在用灰色的不透氧的隔膜密封的小瓶中，在23±2℃将溶液保持6天。在23℃下6天之后，约4.3%的LDEE·HCl被水解，即，在pH0.12下，每天约0.71%的LDEE·HCl转化为LD。这表明水解不仅在pH>4下为迅速的，而且在pH<1.0也为迅速的。
实施例11.LDEE·HCl在pH3.3和23±2℃下的缓慢水解
由1.5g LDEE和1.24mL的5M HCl水溶液加上柠檬酸三钠和柠檬酸，并将pH调节至3.3制备约2.6M LDEE·HCl溶液。在用氮气冲洗之后，在用灰色弹性的不透氧的隔膜密封的小瓶中，在23±2℃下将溶液保持6天。体积为约2.5mL。在23±2℃下6天之后，1.8%的LDEE被水解为LD(以及乙醇和HCl，其未被分析)。在该pH和温度下，每天约0.30%的LDEE·HCl被水解。
实施例12.在pH2.1和23℃下24小时之后，没有HPLC检测到的2.6M LDEE·HCl的水解
通过将1.506g LDEE溶解在1.3mL的5M HCl水溶液中，并且通过添加0.24μL的1M HCl来调节pH，从而制备约2.6M LDEE·HCl的pH2.1的水溶液。在用氮气冲洗之后，在用弹性的灰色的不透氧的隔膜密封的小瓶中，在23±2℃下将溶液保持24小时。在24小时之后，pH为2.0。溶液的HPLC-UV-vis分析未检测到溶液中的LD。
实施例13.在23℃下pH4.5的柠檬酸盐缓冲的2.5M LDEE·HCl溶液的使用期限预估
在0.864mL水中用294mg柠檬酸三钠二水合物(1毫摩尔)制备其溶液，溶液重量为1.136g。将0.135g的该溶液添加到实施例8的LDEE·HCl溶液中以制备pH4.5的2.5M LDEE·HCl水溶液。在用氮气冲洗之后，在用灰色弹性的不透氧的隔膜密封的小瓶中保持溶液。在23±2℃的环境温度下24小时之后，仅0.39%的LDEE·HCl被水解为LD。结合实施例16的溶解度，该实验表明约9天的使用期限，即在约23℃下导致可能沉淀的LD饱和的时间为约9天。
实施例14.在29℃至30℃下pH4.5的柠檬酸盐缓冲的2.5MLDEE·HCl溶液的使用期限预估
如实施例13那样制备pH4.5的2.5M LDEE·HCl水溶液。在用氮气冲洗之后，在用灰色弹性的不透氧的隔膜密封的小瓶中保持溶液。在29℃至30℃下4天之后，3.4%的LDEE·HCl被水解，表明溶液的使用期限，即，可以导致一些LD沉淀的LD饱和的时间为4天，完全超过所需的24小时使用期限。对37℃的预测表明在体温下，使用期限为约2天。如果将溶液在4℃下贮存例如一年，其中其贮存(保存)期限预测大于4年(根据实施例18)，则升温至23℃环境温度，其剩余的使用期限仍大于4天。如果其在4℃下贮存18个月，则升温至其操作环境温度，溶液仍具有大于3天的剩余的使用期限，足以用于输注。实施例15.在23℃下pH4.6的乙酸盐缓冲的2.5M LDEE·HCl的水解
在约23±2℃、氮气且磁力搅拌下，向小瓶中的2mL的5.0M HCl水溶液中按小份分批添加2.25g(10毫摩尔)的LDEE。在约3小时之后，溶液为澄清的，并且其pH为0.28。通过添加160mg乙酸钠将其pH升高至4.60。体积为约4mL，并且LDEE·HCl溶液的浓度为约2.5M。在用氮气冲洗之后，在用灰色弹性的不透氧的隔膜密封的小瓶中保持溶液。HPLC分析表明在约23±2℃下72小时之后，约2.4%的LDEE·HCl被水解为LD(加上乙醇和HCl，其未被分析)，即，每天0.82%的LDEE·HCl和/或LDEE乙酸盐和/或LDEE被水解。这为实施例6中乙酸盐的每日速率的约1/5。比乙酸盐的速率缓慢5倍的速率表明该水解速率为阴离子依赖性的，并且LDEE的盐酸盐基本慢于其乙酸盐。实施例16.在pH4.5下LD在浓的LDEE·HCl水溶液中的高溶解度
通过添加1M柠檬酸三钠以增加pH以及添加1M HCl以降低pH，从而制备pH接近4.5的三种溶液。通过将1.353g柠檬酸三钠二水合物溶解在4.0g水中，从而制备约1M柠檬酸三钠溶液。在约25±1℃下测定LDEE·HCl的溶解度。通过将1.52g LDEE溶解在1.3mL的5MHCl中并添加0.05mL约1M柠檬酸盐溶液，从而制备第一溶液。体积为约2.5mL，并且LDEE·HCl浓度为约2.7M。用等体积的水稀释第一溶液以形成约1.35M的LDEE·HCl溶液，从而制备第二溶液。通过向0.6mL的约1.0M柠檬酸盐溶液中添加0.8mL的1.0M HCl来制备第三溶液。通过连续添加少量LD并观察它们的溶解，在三种搅拌溶液的1mL样品中测量LD的溶解度。在LDEE·HCl不存在时，LD溶解度为约5.8g/升。在1.35M LDEE·HCl溶液中，其为约10.2g/升，并且在2.7M LDEE·HCl溶液中，其高达约17g/升。
实验表明，LD的溶解度随LDEE·HCl浓度而增加。其在2.7MLDEE·HCl中比不存在LDEE·HCl时更可溶解约3倍。
实施例17.LDEE·HCl水解在pH2.3、3.0、4.0和5.0下的温度依赖性
由6.002g的LDEE和5.2mL的5.0M HCl水溶液制备LDEE·HCl水溶液。由1.353g柠檬酸三钠二水合物和4.0g水制备约1M柠檬酸三钠溶液。通过添加0.321mL的1.0M HCl和25μL的1.0M柠檬三钠溶液制备pH2.3溶液。体积为约10.6mL，并且LDEE·HCl浓度为约2.5M。向约9.8mL的该溶液中添加25μL的1.0M柠檬酸三钠溶液以产生pH3.0的溶液，其具有约2.5M的LDEE·HCl浓度。向约8.2mL的该溶液中添加90μL的1.0M柠檬酸三钠溶液以产生pH4的溶液，它的LDEE·HCl浓度为约2.5M。向约6.7mL的该溶液中添加1.11mL的柠檬酸三钠溶液以产生pH5的溶液，其中LDEE·HCl浓度为约2.1M。在用氮气冲洗之后，在用灰色的不透氧的隔膜密封的小瓶中保持每一溶液。
在表3中总结了观察到的在4℃、37℃和55℃下每小时水解的LDEE·HCl的百分比。例如，在pH2.3和55℃下，每小时1.9%的LDEE·HCl被水解。
           表3
pH 4℃ 37℃ 55℃
2.3 0.0000 0.004 0.019
3.0 0.0001 0.003 0.02
4.0 0.0005 0.014 0.027
5.0 0.0029
实施例18.2.5M LDEE·HCl在pH2.3和4℃下的保存期
通过将6.002g的LDEE溶解在5.2mL的5.0M HCl中制备LDEE·HCl水溶液。由1.353g柠檬酸三钠二水合物和4.0g水制备约1M柠檬酸三钠溶液。向LDEE·HCl溶液中添加0.3mL的1M该柠檬酸三钠溶液。体积为约10.6mL，并且LDEE·HCl浓度为约2.5M。溶液的pH为2.3。在用氮气冲洗之后，在用灰色的不透氧的隔膜密封的小瓶中保持每一溶液。溶液在约4℃的冷藏箱中保持，并且初始每天测量其LD含量、然后每周测量其LD含量，持续21周。在21周的冷藏贮存期中，LD浓度从LDEE·HCl浓度的0.17%(即，从0.0043M)增加至LDEE·HCl浓度的0.47%(即，增加至0.0117M)，变化了0.0074M。由于LD溶解度(根据实施例16)为约17g/L或0.086M，在4℃下贮存约244周或约4.7年之后预期LD饱和。推算2.5M溶液在约4℃的保存期为约4.7年。在该时段内，预期溶液保持不含LD沉淀物。
实施例19.2.7M LDEE·HCl在pH2.3和22.6±1.0℃下的保存期
通过将1.353g柠檬酸三钠二水合物溶解在4.0mL水中，制备约1M柠檬酸三钠溶液。将1.501g(6.67毫摩尔)的LDEE溶解在1.11mL的6M HCl水溶液中以形成pH0.3溶液，通过添加0.055mL的1M柠檬酸三钠溶液将pH增加至2.3。体积为约2.4，并且LDEE·HCl浓度为约2.7M。在用氮气冲洗之后，在用弹性的灰色的不透氧的隔膜密封的小瓶中保持每一溶液。如在表4所示，在22.6±1.0℃的环境温度下贮存9天，存在可测量但小的LD浓度增加。在第1天后的8天时段中，每天约0.026%的LDEE·HCl水解为LD。
                         表4
流逝的时间(天) 1 2 5 6 7 8 9
LDEE·HCl水解为LD的百分比 0.18 0.18 0.27 0.32 0.32 0.36 0.38
在LD的饱和点从2.7M LDEE·HCl溶液中可以出现LD沉淀，基于实施例16，其在约23±2℃和pH4.5下超过约17克/升。当约3.4%、即另外3.2%的LDEE·HCl被水解时，达到这样的浓度。考虑到每天约0.024%的LDEE·HCl被水解，在环境温度下推测的保存期为约128天。实施例20.2.5M LDEE·HCl在pH3.0和4℃下的保存期
由6.002g的LDEE和5.2mL的5.0M HCl制备LDEE·HCl水溶液。由1.353g柠檬酸三钠二水合物和4.0g水制备约1M柠檬酸三钠溶液。向LDEE·HCl溶液中添加300μL的1M柠檬酸三钠。体积为约10.6mL，并且LDEE·HCl浓度为约2.5M。向9.1mL的该溶液中添加80μL的1M柠檬酸盐溶液，产生约9.2mL的约2.5M pH3.0溶液。将该溶液分配到三个小瓶中。在用氮气冲洗之后，在用灰色的不透氧的隔膜密封的小瓶中保持每一溶液。将溶液保持在约4℃的冷藏箱中，并且在其制备之后每周测定水解的LD的百分比，持续21周。结果在表5中列出。
                      表5
流逝的时间(周)          0    3    7    11  15   19   21
水解的LDEE·HCl百分比 0.15 0.23 0.31 0.37 0.43 0.49 0.51
在饱和点可以出现LD从LDEE·HCl溶液中沉淀，根据实施例16，其在约23±2℃和pH4.5下为约17克/升。当约3.4%的LDEE·HCl被水解时，在2.5M LDEE·HCl溶液中达到该浓度。在实验的21周时段中，除了初始存在0.15%以外，还有0.36%的2.5M LDEE·HCl被水解。因此，推测溶液在约195周或3.8年内应不含LD沉淀物。
实施例21.2.4M LDEE·HCl在pH4.0和4℃下的缓慢水解
由6.002g的LDEE和5.2mL的5.0M HCl制备LDEE·HCl水溶液。由1.353g柠檬酸三钠二水合物和4.0g水制备约1M柠檬酸三钠溶液。向LDEE·HCl溶液中添加300μL的1M柠檬酸三钠。体积为约10.6mL，并且LDEE·HCl浓度为约2.5M。向9.1mL的该溶液中添加80μL的1M柠檬酸盐溶液，产生约9.2mL的约2.5M溶液。向7.7mL的该溶液中添加180μL的1M柠檬酸盐溶液。所得溶液的体积为约7.9mL并且其pH为约4.0。LDEE·HCl浓度为约2.4M。将该溶液分配到三个小瓶中。在用氮气冲洗之后，在用灰色的不透氧的隔膜密封的小瓶中保持每一溶液。溶液在约4℃的冷藏箱中保持，并且追踪其LD含量，持续21周。结果在表6中列出。
                      表6
流逝的时间(周) 0 3 7 11 15 21
LDEE·HCl水解为LD的百分比 0.16 0.39 0.76 1.02 1.22 1.50
在饱和点可以出现LD从LDEE·HCl溶液中沉淀，根据实施例16，其在约23±2℃和pH4.5下为约17克/升。当约3.4%的LDEE·HCl(在实验开始时3.2%以上)被水解时，在约2.6M LDEE·HCl溶液中达到该浓度。在实验的21周时段中，除了初始存在0.16%以外，还有1.34%的2.4M LDEE·HCl被水解。因此，推测冷藏的pH4.0溶液在约50周内应不含LD沉淀物。
实施例22.2.1M LDEE·HCl在4℃和pH5.0下的迅速水解
由6.002g的LDEE和5.2mL的5.0M HCl制备LDEE·HCl水溶液。由1.353g柠檬酸三钠二水合物和4.0g水制备约1M柠檬酸三钠溶液。向LDEE·HCl溶液中添加300μL的1M柠檬酸三钠。体积为约10.6mL，并且LDEE·HCl浓度为约2.5M。向9.1mL的该溶液中添加80μL的1M柠檬酸盐溶液，产生约9.2mL的约2.5M溶液。向7.7mL的该溶液中添加180μL的1M柠檬酸盐溶液。所得溶液的体积为约7.9mL，并且其LDEE·HCl浓度为约2.4M。向6.4mL的该溶液中添加1.14mL的1M柠檬酸盐溶液，产生pH5的约2.1MLDEE·HCl溶液。该溶液被分配在三个小瓶中。在用氮气冲洗之后，在用灰色的不透氧的隔膜密封的小瓶中保持每一溶液。溶液在约4℃的冷藏箱中保持，并且追踪其LD含量，持续15天。结果在表7中列出。
表7
流逝的时间，天 1 4 8 12 15
LDEE·HCl水解为LD的百分比 0.19 0.72 0.97 1.24 1.42
如表7所示，随着水解的进行，水解速率变缓。水解速率的变缓归因于当大量水解时pH降低。该降低归因于随着LDEE·HCl水解为LD·HCl和乙醇，羧酸官能团增加。
实施例23.含有约0.532g L-DOPA/mL的摩尔当量的约pH4.5溶液在体温下的使用期限大于48小时
制备约pH2.41的2.9M LDEE·HCl溶液。其通过在0℃至4℃以44.9559重量%：54.3967重量%：0.0065重量%混合(a)20重量%的HCl；(b)LDEE和(c)柠檬酸三钠二水合物而形成。将2.5mL或约3.0g的该溶液转移至每个小瓶。向第二个小瓶添加0.25mL的1.5M柠檬酸三钠。然后，用注射器将第二小瓶中的0.20mL柠檬酸三钠溶液转移至含2.9M LDEE·HCl溶液的小瓶中。经转移，获得可输注的约2.7M、约pH4.49的LDEE·HCl溶液，其包含约0.532g L-DOPA/mL的摩尔当量。能通过输注约1.88mL的该溶液而递送1.0g L-DOPA的典型日剂量。因为当放入接触皮肤的容器中时溶液可以接近体温，所以测定其在40℃下的使用期限。最初，LD：LDEE摩尔比为0.1：99.9。在40℃下24小时之后，LD：LDEE摩尔比增加至1.8：98.2，并且48小时之后增加至2.8：97.2。由于水解，pH在24小时之后下降至4.2，以及在48小时之后下降至4.0。由于LD在pH4.0至4.6之间未从2.7M LDEE·HCl中沉淀，直至LD：LDEE摩尔比超过3.4：96.6，所以在40℃的使用期限足以满足了超过目标的16小时、24小时和48小时的长时间输注。
实施例24.可皮下输注溶液的操作稳定性
为测定0.95M和0.48M的LDEE·HCl浓度的可皮下输注溶液的水解是否过度地降低它们的pH或驱使它们的LD浓度超过LD可能沉淀的饱和点，通过添加约1.5M柠檬酸三钠溶液调节它们的起始pH小于3，并且该pH在40℃保持24小时。虽然它们的pH确实下降，但是降低量小，并且在高达约pH5.5下LD浓度保持低于预估的饱和浓度。结果在表8和9中示出。
                        表8
Figure BDA00003627694700631
在相同实验中，还测量了LD/LDEE HPLC峰比率的时间依赖性。结果在表9中示出。比率除以0.94提供了真实的LD/LDEE摩尔比。
           表9
Figure BDA00003627694700632
Figure BDA00003627694700641
实施例25.迷你猪的皮下输注
将pH为4.5至5.0的柠檬酸盐缓冲的LDEE·HCl溶液输注入重约10kg的幼年迷你猪的肩部。结果在表10中提供。
               表10
Figure BDA00003627694700642
Figure BDA00003627694700651
表10列出的浓度和剂量是基于LDEE(MW225)的。
实施例26.人的pH4.5的2.3M LDEE·HCl的高速率肌内输注
使用具有Quickset Paradigm23英寸(60cm)输液装置的MedronicMinimed Paradigm522胰岛素泵，在45分钟时段内，将约0.45mL的实施例23中的柠檬酸盐缓冲至pH4.5的2.3M LDEE·HCl肌内输注入78岁男性志愿者中。将插管以约5mm深度肌内***远离胸部的右上臂侧面。在室温下保持约3天之后以及在冷藏箱中保持约3个月之后输注溶液为无色澄清的(即，无沉淀物)。输注溶液包含约1毫摩尔的LDEE·HCl，等效量为约0.2g LD。流速为0.6mL/h。在输注之后，存在小结节，其在4小时之后扩展成约1mm高、2cm至3cm半径的突出物。在突出部位不存在疼痛、炎症、颜色变化或过敏。在2天之后，该突出物消失。
实施例27.人的pH4.5的2.3M LDEE·HCl的无痛皮下输注
以12分钟间隔开的8次推注，在约90分钟的时段内将0.24mL的实施例23中的柠檬酸盐缓冲至pH4.5的2.3M LDEE·HCl皮下输注入78岁男性志愿者中。每次推注为约3分钟长，在8次3分钟的输注期间，流速为约10μL/min。将具有Quickset Paradigm23英寸(60cm)输液装置的Medronic Paradigm胰岛素泵用于输注。所述装置具有约1cm长的针头和插管，其用于使插管***。将插管***，并且其尖端与腹部中央(即，在横隔膜下约5cm，大约在腹部脂肪中)正左侧垂直深约9mm。在室温下保持2.5天之后以及在冷藏箱中保持7周之后输注溶液为无色澄清的(即，无沉淀物)。即使pH为略微酸性的且溶液为高渗的，志愿者在输注期间或输注后未感觉到疼痛或刺激，并且输注没有改变皮肤外观，也不引起结节形成。在90分钟时段内输注的240μL包含约110mg LD的等效量，即，剂量率等于73mg/hr LD。
实施例28.人的2.7M LDEE·HCl的腹部皮下输注
健康的49岁男性志愿者在输注前每天早晨、中午和晚上以及输注当天早晨、中午和晚上摄取一剂Lodosyn(卡比多巴)，25mg药丸。在通过向其添加0.16mL的1.5M柠檬酸三钠溶液，将pH2.4的2.5mL体积的2.9M LDEE·HCl的贮存溶液的pH调节至约pH4.6±0.1，获得2.7M LDEE·HCl溶液。使用Medtronic Minimed Paradigm723、Medtronic Minimed Silhouette,43英寸,17mm插管输液装置、Medtronic Minimed Sil-Serter输液装置******，在9小时时段内，志愿者向其腹部输注0.67mL的2.7M LDEE·HCl溶液。输注位点在肋下7cm至8cm处。初始4小时输注的速率为0.062mL/hr(37.5mg的LDEE/hr)，然后在接下来的5小时为0.082mL/hr(50mg的LDEE/hr)。总输注体积包含406mg LDEE，等同于356mg L-DOPA。在输注期间或输注后几乎没有疼痛或发红。观察到轻度肿胀并且在输注位点下出现约2.5cm直径的硬结。在24小时之后，硬结变得扩散且部分但不完全地消退。没有其它负面事件。
实施例29.在志愿者的运动上臂皮下输注2.7M LDEE·HCl
健康的49岁男性志愿者在输注前每天晚上以及输注当天早晨、中午和晚上摄取一剂Lodosyn(卡比多巴)，即25mg药丸。通过添加0.16mL的1.5M柠檬酸三钠溶液，将pH2.4的2.5mL体积的2.9MLDEE·HCl的贮存溶液的pH调节至约pH4.7±0.3，获得2.7MLDEE·HCl溶液。使用Medtronic Minimed Paradigm723、MedtronicMinimed Silhouette,43英寸,17mm插管输液装置以及MedtronicMinimed Sil-Serter输液装置******，在9小时时段内，志愿者将0.67mL的2.7M LDEE·HCl溶液输注入的频繁活动且偶尔按揉的上臂外侧。初始4小时输注的速率为0.062mL/hr(37.5mg的LDEE/hr)，然后在接下来的5小时为0.082mL/hr(50mg的LDEE/hr)。总输注体积包含400mg LDEE，等同于351mg L-DOPA。在输注期间或输注后几乎没有疼痛或发红，并且也没明显的硬结，但在输注结束时、在输注位点观察到约7cm长的细长的轻度肿胀区域。该肿胀逐渐消散并在一周后消失。没有任何类型的其它负面事件。
实施例30.在志愿者的运动上臂皮下输注0.95M LDEE·HCl
健康的49岁男性志愿者在输注前每天晚上以及输注当天的早晨、中午和晚上摄取一剂Lodosyn(卡比多巴)，即25mg药丸。将1mL的pH2.4的2.9M LDEE·HCl贮存溶液、0.04mL的1.5M柠檬酸三钠溶液和2mL无菌水用注射器注入Medtronic Minimed Paradigm723泵的贮存器内。使用该泵和用Medtronic Minimed Sil-Serter输液装置*********的Medtronic Minimed Silhouette,43英寸,17mm插管输液装置。志愿者以两个速率在9小时时段内将1.85mL或396mg LDEE(等同于347mg L-DOPA)的目前3×稀释的0.95M LDEE溶液输注入其上臂：第一速率为约37.5mg/hr(0.175mL/hr)，持续4小时；然后另一个速率为约50mg/hr(0.233mL/hr)，持续5小时。在输注期间，志愿者定时地活动其手臂并轻轻地按揉输注位点。在输注期间没有疼痛或发红，或在输注之后没有炎症。在输注位点处，在输注结束时存在直径约4cm的非常轻度的肿胀区域，其在约3天内逐渐消失。没有其它负面事件。
实施例31.在志愿者上臂皮下输注0.58M LDEE·HCl
健康的78岁男性志愿者在输注前每天晚上以及输注当天的早晨、中午和晚上摄取一剂Lodosyn(卡比多巴)，即25mg药丸。MedtronicMinimed Paradigm723泵的贮存器为预先准备好的(primed)(以确保贮存器中全部的3mL将被输注)，然后通过注射器注射用0.6mL的pH2.4的2.9M LDEE·HCl贮存溶液、0.024mL的1.5M柠檬酸三钠溶液和2.4mL无菌水填充该贮存器。使用泵、Medtronic Minimed Silhouette,43英寸,17mm插管输液装置以及Medtronic Minimed Sil-Serter输液装置******。志愿者以0.33mL/hr流速在9小时时段内将3mL或400mg LDEE(等同于350mg L-DOPA)的目前5×稀释(即，0.58M)的LDEE溶液输注入其上臂。在输注期间，志愿者未感到疼痛。在输注结束时，志愿者没有疼痛，并且仅有2×4cm皮肤区域非常轻微发红，以及在输注位点处的皮肤下具有比正常状态非常轻微更硬的2cm直径区域。输注在下午7:30结束。在第二天早晨5:30，皮肤和输注组织表现正常，即，它们与反侧未输注的手臂无区别。没有负面事件。
实施例32.在上臂皮下输注5.1毫摩尔0.48M LDEE·HCl
健康的78岁男性志愿者在输注前每天下午初期和深夜以及输注当天的早晨、中午和晚上摄取一剂Lodosyn(卡比多巴)，即25mg药丸。Medtronic Minimed Paradigm723泵的贮存器为预先准备好的，在输注期间内，用总计10.7mL的输注的0.48M LDEE·HCl、pH4.8至5.0柠檬酸盐缓冲的溶液填充贮存器，然后再填充贮存器三次。使用泵、Medtronic Minimed Silhouette,43英寸,17mm插管输液装置以及Medtronic Minimed Sil-Serter输液装置******。志愿者以约0.6mL/hr的平均流速在18小时时段内将1,154mg LDEE(5.1毫摩尔，等同于1,011mg L-DOPA)的0.48M LDEE·HCl输注入其上臂。在输注期间，志愿者未感到疼痛。在输注结束时，志愿者没有疼痛、发红或炎症，但观察到肿胀，其大部分在输注结束之后8小时内消退，并且12小时后不再可见。没有负面事件。
实施例33.两种小瓶体系的长保存期，一种具有固体LDEE，另一种具有HCl
第一玻璃小瓶将包含1.5g(6.67毫摩尔)干燥LDEE和20mg(0.078毫摩尔)的无水柠檬酸三钠。第二小瓶将包含0.5M HCl水溶液(13.4mL,06.67毫摩尔)。预期通过混合小瓶的内容物而得到的溶液中的LDEE·HCl浓度为约0.5M，并且溶液的pH为约4.7±0.5。对于小瓶中未混合的成分，预期在25℃下有至少1年的保存期。在混合之后，预期使用期限在37℃下超过24小时。
实施例34.用于皮下输注的示例性两-小瓶实施方案
向使用者提供两个小瓶。小瓶A包含3mL的2.5M LDEE·HCl水溶液。LDEE·HCl溶液为酸性的(具有约0.45毫摩尔的过量HCl)。添加足量的1M柠檬酸三钠以将pH增加至约2.5±0.5。根据实施例18，当冷藏时，溶液能贮存数年。在小瓶A中包含的7.5毫摩尔LDEE·HCl为1.5g LD的等效量。小瓶B包含约0.1M浓度的柠檬酸三钠溶液，其量为将小瓶A中的pH从约pH2.5±0.5升高至约4.5所需的量、通常约10微摩尔或约0.1mL。在输注前，在两个小瓶中贮存的溶液通过将它们的混合而变成可操作的。
实施例35.用于皮下输注的示例性单-小瓶实施方案
小瓶可以包含10mL的0.5M LDEE·HCl pH4的柠檬酸盐缓冲的水溶液。在小瓶中包含的5毫摩尔LDEE·HCl为约1g LD的等效量。对于贮存，小瓶在5±3℃下冷藏。指导使用者或护理者在其制备和冷藏贮存约6个月内照原样输注该溶液。
实施例36.用于胃内、十二指肠内或空肠内输注的pH2.5±0.5的2.9MLDEE·HCl
对于胃内、十二指肠内或空肠内输注，小瓶可以包含3.7mL的2.9M LDEE·HCl，其pH通过柠檬酸一钠和HCl调节至3.0±0.2。小瓶包含约10.7毫摩尔的LDEE·HCl，对于每天需要约1g LD的患者而言，足够2天。小瓶可以冷藏贮存至少12个月，并在约37℃的体温下另外保持至少2天。使用内直径小于1mm且外直径小于2mm的管，可以照原样输注其内容物，而不提高pH。
实施例37.用于胃内、十二指肠内或空肠内输注的不含水的LDEE亚油酸盐
向在水浴中在20℃下保持并在干燥氮气气氛下搅拌的28g(MW280,0.02摩尔)亚油酸中以足以防止温度升高到25℃以上的缓慢速率逐滴加入19.5g的LDEE(0.0173摩尔)的50mL干燥脱气甲醇溶液。在添加完成之后，甲醇在30℃下真空闪蒸(在约1mm压力下)。采集所得的油，并在干燥氮气下，在小瓶中在冷藏箱中贮存，每一小瓶包含约3g的无色粘稠液体。LDEE亚油酸盐的浓度为约2M，即，2.5mL包含1g LD的药物等效量。粘稠溶液能在5±3℃下冷藏贮存至少3个月。其将进行胃内或空肠内输注以治疗PD。为降低其粘度，其可用食用油或用可食用的液体羧酸、例如亚油酸或油酸进行稀释。
实施例38.LDE固体制剂
本发明的固体制剂能包括下列表11中列表的组分。
                      表11
实施例39.LDEE的非水性液体盐
用于皮下或胃内或空肠内输注的LDEE的非水性液体盐能包括液体或液晶蓖麻油酸或油酸，或L-DOPA乙酯(0摩尔%至10摩尔%的过量酸)的棕榈酸加成盐，并且还可以包括
(i)维生素E，1.5重量%(抗氧化剂)，
(ii)利多卡因，0.1重量%(镇痛剂)，
将组分放入5mL容器中，并在氮气下贮存并冷藏以延迟加成盐的沉淀。
实施例40.LDEE的非水性甘油溶液
用于皮下或胃内或空肠内输注的LDEE的非水性甘油溶液能包含25重量%的LDEE以及下列组分中的一些或全部。
(i)维生素E，.5重量%(抗氧化剂)，
(ii)利多卡因，0.1重量%(镇痛剂)，以及
(iii)甘油。
将组分放入10mL容器中，并在环境温度和氮气下贮存。
实施例41.含卡比多巴前药和LD前药的浓的水溶液的共输注
包含2.5mL的pH为2.5±0.5的水溶液并包含各自摩尔浓度为2.4±0.6M和0.6±0.2M的LDEE乙酯的盐酸盐和卡比多巴乙酯的盐酸盐的小瓶能在5±3℃下贮存至少6个月。其能十二指肠内或空肠内或胃内输注。在皮下输注之前，其pH能通过添加溶解在12.5mL水中的0.3±0.03毫摩尔的三钠盐来升高至4至6。
实施例42.在迷你猪中输注LDEE·HCl制剂的药代动力学研究
pH为4.5至5.0的柠檬酸盐缓冲的LDEE·HCl溶液被输注入重约10kg的幼年迷你猪的颈部/肩部区域。处理两只迷你猪。在每一只迷你猪上，在两个输注位点同时输注溶液，一个在左侧颈部/肩部，而另一个在右侧颈部/肩部。在16小时内，共计5.24mL的含218mg/mLLDEE的溶液输注入每一只迷你猪，向每一只迷你猪递送1,142mgLDEE的总剂量。剂量在两个输注位点被平分，并且每一个输注位点在16小时内接受2.62mL的571mg LDEE。
在时间0(给药前)、开始输注后30分钟和1小时、2小时、4小时、8小时和16小时采集血压样品。从颈静脉采集约3mL的全血。将全血收集到包含K2EDTA作为抗凝剂的管中。在采集之后立即将样品在约3000RPM和约4℃下离心约15分钟。然后，将每一血浆样品转移至包含焦亚硫酸钠和氟化钠作为防腐剂的塑料冷冻管中。在处理样品之后，将它们放置在干冰上，直至转移至在约-70摄氏度贮存。使用LC-MS分析样品的LDEE。
在输注结束时，迷你猪在输注位点的约1×2cm区域中经受轻度肿胀，其在24小时内消退，并且随后出现约1×1cm的小的皮下结节，其在约一周内消退。在表12中示出两只迷你猪的LDEE和LD的测量浓度。
                         表12
Figure BDA00003627694700701
在该研究中，在16小时内给予迷你猪1,142mg LDEE的剂量，等同于给予1.0g的LD。这是向晚期PD患者给药的典型LD口服剂量的大小。该剂量对于10kg迷你猪而言为114.2mg/kg，而对于典型的70kg患者而言为16.3mg/kg。因此，基于mg/kg，迷你猪接受的剂量比向晚期PD患者给药的典型剂量高7倍。
数据表明，甚至当以114.2mg/kg高剂量给予LDEE制剂时，循环血浆LDEE浓度不超过15ng/mL。可以预期的是，在向PD患者通常给予的更低剂量(基于mg/kg)下，在输注期间的循环血浆LDEE浓度不超过100ng/mL、50ng/mL、30ng/mL、15ng/mL、10ng/mL或5ng/mL。
数据表明在所述输注期间，大于1,600ng/mL的循环血浆LD浓度连续保持至少8小时。这表明在所述输注期间，大于400ng/mL、800ng/mL、1200ng/mL或1600ng/mL的循环血浆LD浓度能连续保持至少8小时。所实现的血浆LD浓度足以开启患者。
数据表明在所述输注期间，小于5,000ng/mL的循环血浆LD浓度连续保持至少8小时。可以预期的是，在向PD患者通常给予的更低剂量(基于mg/kg)下，在输注期间的循环血浆LD浓度将不超过5000ng/mL、2500ng/mL或2000ng/mL。
数据表明在开始输注的30分钟内实现大于700ng/mL的循环血浆LD浓度，并且在开始输注的60分钟内实现大于400ng/mL的循环血浆LD浓度。
在该实施例中获得的循环血浆LD浓度足以将典型的晚期PD患者从关状态转变为开状态。
其它实施方案
在本说明书中提及的所有公开、专利和专利申请并入本文作为参考，其程度如同具体且单独地指出各个独立的公开或专利申请并入本文作为参考。
尽管描述了本发明连同其具体实施方案，但应理解的是，其能进一步修饰，并且本申请旨在覆盖本发明的任何变体、用途或改编，其通常遵循本发明原则并包括在本发明所涉及的领域已知或常见的实践范围之内的对本发明的变更，并且可以用于上文所述的必要特征并在权利要求范围内。
本申请要求于2010年12月10日提交的第61/421,902号美国临时申请、于2011年1月10日提交的第61/431,256号美国临时申请、于2011年6月1日提交的第61/492,227号美国临时申请以及于2011年9月23日提交的第61/538,449号美国临时申请的权益和优先权，所述申请各自整体并入本文作为参考。
其它实施方案在权利要求范围内。

Claims (264)

1.通过输注LD前药治疗个体的帕金森氏病的方法，所述方法包括以下述速率向所述个体皮下输注LD前药溶液，所述速率使得：
(a)在所述输注期间所述LD前药的循环血浆浓度不超过100ng/mL；以及
(b)在所述输注期间，大于400ng/mL的循环血浆LD浓度连续保持至少8小时。
2.如权利要求1所述的方法，其中在所述输注开始的60分钟内实现大于400ng/mL的循环血浆LD浓度。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得在所述输注期间大于800ng/mL的循环血浆LD浓度连续保持至少8小时。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得在所述输注期间大于1,200ng/mL的循环血浆LD浓度连续保持至少8小时。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得在所述输注期间大于1,600ng/mL的循环血浆LD浓度连续保持至少8小时。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得在所述输注开始的60分钟内实现大于800ng/mL的循环血浆LD浓度。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得在所述输注开始的60分钟内实现大于1,200ng/mL的循环血浆LD浓度。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得在所述输注开始的60分钟内实现大于1,600ng/mL的循环血浆LD浓度。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得所述LD前药的循环血浆浓度在所述输注期间不超过50ng/mL。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得所述LD前药的循环血浆浓度在所述输注期间不超过30ng/mL。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得所述LD前药的循环血浆浓度在所述输注期间不超过15ng/mL。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得在所述输注期间小于7,500ng/mL的循环血浆LD浓度连续保持至少8小时。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得在所述输注期间小于5,000ng/mL的循环血浆LD浓度连续保持至少8小时。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得在所述输注期间小于2,500ng/mL的循环血浆LD浓度连续保持至少8小时。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得在所述输注期间小于2,000ng/mL的循环血浆LD浓度连续保持至少8小时。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述个体接受小于20mL的所述LD前药溶液的平均日剂量。
17.如权利要求6所述的方法，其中所述平均日剂量大于5mL。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述平均日剂量为5mL至15mL。
19.如权利要求1所述的方法，其中在所述输注期间，所述循环LD血浆浓度在至少1小时的时段内的变化小于其平均值+/-20%。
20.如权利要求19所述的方法，其中在所述输注期间，所述循环LD血浆浓度在至少1小时的时段内的变化小于其平均值+/-10%。
21.如权利要求1所述的方法，其还包括卡比多巴或卡比多巴前药的给药。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述卡比多巴或卡比多巴前药口服给药或通过输注给药。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述LD前药和所述卡比多巴或卡比多巴前药以单独的溶液形式共输注。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述LD前药和所述卡比多巴或卡比多巴前药被包含在单一溶液中并输注入所述个体。
25.如权利要求23或24所述的方法，其中所述卡比多巴或卡比多巴前药以全身亚治疗量给药。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述卡比多巴或卡比多巴前药以足以降低在给药位点处的肿胀、炎症、红斑或结节形成的量给药。
27.如权利要求1所述的方法，其中所述LD前药溶液包含大于0.3M的LD前药，并且在约25℃下贮存48小时时基本不含有沉淀的固体LD。
28.如权利要求1所述的方法，其中所述LD前药溶液包含大于0.3M的LD前药，并且在约25℃下贮存48小时时以及在37℃下贮存16小时时基本不含有沉淀的固体LD。
29.如权利要求1所述的方法，其中输注的LD前药的平均日摩尔量小于1.6倍的当不输注所述LD前药时患者摄取的口服LD的平均日摩尔量。
30.如权利要求29所述的方法，其中输注的LD前药的平均日摩尔量小于1.2倍的当不输注所述LD前药时患者摄取的口服LD的平均日摩尔量。
31.如权利要求30所述的方法，其中输注的LD前药的平均日摩尔量小于1.0倍的当不输注所述LD前药时患者摄取的口服LD的平均日摩尔量。
32.如权利要求31所述的方法，其中输注的LD前药的平均日摩尔量小于0.8倍的当不输注所述LD前药时患者摄取的口服LD的平均日摩尔量。
33.如权利要求1所述的方法，其中所述LD前药溶液在冷冻贮存至少3个月之后解冻时保持基本不含有沉淀的固体LD。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述LD前药溶液在冷冻贮存至少12个月之后解冻时保持基本不含有沉淀的固体LD。
35.如权利要求1至34中任一权利要求所述的方法，其中所述LD前药选自LDA、LDE、LDC、LDS以及它们的盐。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述LD前药为LDEE、LDME或其盐。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述LD前药溶液具有4.0至6.0的pH并且包含0.3M至4.0M的LDEE或其盐。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述LD前药溶液具有4.0至5.5的pH。
39.如权利要求37所述的方法，其中所述LD前药溶液具有4.5±0.3的pH。
40.如权利要求37所述的方法，其中所述LD前药溶液包含缓冲剂，所述缓冲剂包括柠檬酸盐、琥珀酸盐、焦磷酸盐或磷酸盐。
41.如权利要求27至40中任一权利要求所述的方法，其中所述LD前药溶液通过一个或多个携带式输液泵皮下输注入所述个体。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述LD前药溶液通过两个携带式输液泵皮下输注入所述个体。
43.如权利要求41所述的方法，其中所述一个或多个携带式输液泵包括两-隔室输液泵。
44.如权利要求1至43中任一权利所述的方法，其还包括步骤：
(i)提供包含大于0.3M的LD前药并具有1.0至3.5的pH的水溶液，其中在5±3℃下贮存6个月时，小于3%的LD前药被水解；
(ii)将所述溶液的pH升高至4.0至6.0以形成所述LD前药溶液，并稀释所述溶液；以及
(iii)将至少一部分的所述LD前药输注入所述个体。
45.如权利要求44所述的方法，其包括下述步骤：提供包含大于0.3M的LD前药并具有2.3±0.7的pH的溶液，并且将所述溶液的pH升高至4.8±0.8以形成所述LD前药溶液。
46.如权利要求44所述的方法，其中用柠檬酸的盐、焦磷酸的盐、琥珀酸的盐或磷酸的盐调节所述pH。
47.如权利要求1至46中任一权利要求所述的方法，其中所述方法缓解了受帕金森氏病折磨的个体的运动或非运动并发症。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括震颤。
49.如权利要求47所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括运动不能。
50.如权利要求47所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括运动徐缓。
51.如权利要求47所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括运动障碍。
52.如权利要求47所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括肌张力障碍。
53.如权利要求47所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括认知损伤。
54.如权利要求47所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括睡眠紊乱。
55.如权利要求1所述的方法，其中透明质酸酶与所述LD前药溶液共输注。
56.如权利要求1所述的方法，其中镇痛剂与所述LD前药溶液共输注，或者其中镇痛剂在注射位点局部给予所述个体。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述镇痛剂选自水杨酸或其盐；吲哚美辛；布洛芬；阿米洛利；双氯芬酸；以及钙盐。
58.如权利要求1至57中任一权利要求所述的方法，其中所述LD前药溶液在所述个体的表皮下以5mm至15mm的深度在大肌肉附近输注。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述大肌肉为横隔膜。
60.如权利要求58所述的方法，其中所述大肌肉选自斜方肌、三角肌、胸大肌、肱三头肌、二头肌、臀大肌、缝匠肌、股二头肌、股直肌和腓肠肌。
61.如权利要求1至60中任一权利要求所述的方法，其中所述LD前药在一个或多个输注位点皮下输注入所述个体，其中在每一所述输注位点的输注体积在24小时期间小于20mL，并且在每一所述输注位点给予的LD前药的量在24小时期间小于10毫摩尔。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述LD前药以pH为4.0至6.0的水溶液形式输注。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述LD前药为LDEE或其盐。
64.如权利要求63所述的方法，其中在至少一个所述输注位点给予的所述输注体积在24小时期间为7mL至12mL。
65.如权利要求63所述的方法，其中在至少一个所述输注位点给予的LD前药的量在24小时期间为0.4毫摩尔至0.6毫摩尔。
66.如权利要求62所述的方法，其中所述水溶液的pH为4.0至5.3。
67.组合物，其包含：
(i)包含无菌水溶液的第一容器，所述无菌水溶液包含约0.3M至4.0M的LDEE盐酸盐并具有1.0至3.5的pH，其中所述第一容器在5±3℃下贮存6个月时，小于3%的LDEE被水解；以及
(ii)包含无菌碱的第二容器，所述无菌碱或者溶解在溶液中或者为固体的可重组的碱，
其中将所述第一容器的一些或全部内容物与所述第二容器中的一些或全部内容物组合，形成适于向个体皮下输注的溶液，其具有4.0至5.5的pH并包含大于或等于约0.3M的LDEE并基本不含有LD沉淀物。
68.如权利要求67所述的组合物，其中所述无菌碱包括柠檬酸钠。
69.如权利要求67所述的组合物，其中所述第一容器在约4℃下贮存时保持基本不含有沉淀的LD固体至少12个月。
70.如权利要求67所述的组合物，其中所述适于皮下输注的溶液在约25℃下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少48小时。
71.如权利要求70所述的组合物，其中所述适于皮下输注的溶液在约37℃贮存时保持基本不含沉淀的固体LD至少24小时。
72.用于治疗个体的帕金森氏病的方法，其中所述方法包括：
(i)提供包含无菌水溶液的第一容器，所述无菌水溶液包含约0.3M至4.0M的LDEE盐酸盐并具有1.0至3.5的pH，其中所述第一容器在5±3℃下贮存3个月时，小于3%的LDEE被水解；
(ii)提供包含无菌碱的第二容器，所述无菌碱或者溶解在溶液中或者为固体可重组的碱；
(iii)将所述第一容器的内容物与所述第二容器的内容物组合，形成适于向个体皮下输注的溶液，所述溶液具有4.0至5.0的pH并包含大于或等于约0.3M的LDEE并基本不含LD沉淀物；以及
(iv)向所述个体皮下输注所述适于皮下输注的溶液。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述无菌碱包括柠檬酸三钠。
74.试剂盒，其包含：
(i)包含无菌水溶液的第一容器；
(ii)包含无菌的干燥的可重组固体的第二容器；以及
(iii)用于将所述第一容器的内容物与所述第二容器的内容物组合以形成适于向个体皮下输注的溶液并用于将所述溶液输注入个体以治疗帕金森氏病的使用说明；
其中，所述固体在25℃下在小于5分钟内完全溶解在所述溶液中；所述可输注溶液包含LDEE或其盐，并且具有4.0至6.0的pH；以及当所述第一容器和所述第二容器在5±3℃下贮存3个月时，小于3%的LDEE被水解。
75.如权利要求74所述的试剂盒，其中在所述第一容器和第二容器在5±3℃下贮存3个月并随后形成所述可输注溶液之后，所述可输注溶液在约37℃下保持至少24小时时保持基本不含有沉淀的LD。
76.如权利要求74所述的试剂盒，其中所述可输注溶液具有4.0至5.0的pH。
77.如权利要求74所述的试剂盒，其中所述无菌水溶液包含LDEE，并且所述无菌的干燥固体包含碱，其中所述LDEE浓度为0.3M至4.0M，所述pH为1.0至3.5，所述第一容器基本不透氧并且所述第一容器包含基本不含氧的气氛。
78.如权利要求77所述的试剂盒，其中所述无菌水溶液包含LDEE，并且所述无菌的干燥固体包含碱，并且其中所述可输注溶液包含LDEE·HCl。
79.如权利要求74所述的试剂盒，其中所述无菌的干燥的可重组固体包含LDEE或其盐。
80.试剂盒，其包含：
(i)包含无菌水溶液的第一容器，所述无菌水溶液包含约0.3M至4.0M的LDEE盐酸盐并具有1.0至3.5的pH，其中所述第一容器在5±3℃下贮存6个月时，小于3%的LDEE被水解；
(ii)包含无菌碱的第二容器，所述无菌碱或者溶解在溶液中或者为固体的可重组碱；以及
(iii)用于将所述第一容器的内容物与所述第二容器的内容物组合以形成适于向个体皮下输注的溶液并将所述溶液输注入个体以治疗帕金森氏病的使用说明。
81.如权利要求80所述的试剂盒，其中所述无菌碱包括柠檬酸钠。
82.基本不透氧的容器，所述容器包含基本不含氧的气氛并包含无菌水溶液，所述无菌水溶液包含约0.3M至4.0M的LDEE盐酸盐并具有1.0至3.5的pH，其中所述第一容器在5±3℃下贮存6个月时，小于3%的LDEE被水解。
83.药物组合物，其包含含有大于0.3M LD前药或其盐的水性液体，其中当所述药物组合物在5±3℃下贮存6个月时，小于3%的LD前药被水解。
84.如权利要求83所述的药物组合物，其中所述水性液体具有1.0至3.5的pH。
85.如权利要求84所述的药物组合物，其中所述水性液体具有2.3±0.7的pH。
86.如权利要求83所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含0.3M至1.4M的LD前药或其盐。
87.如权利要求83所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含1.4M至4.0M的LD前药或其盐。
88.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其还包含药物可接受的赋形剂。
89.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其还包含晶体生长抑制剂。
90.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有1.2cP至2,000cP的粘度。
91.如权利要求64所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含透明质酸。
92.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其还包含抗氧化剂。
93.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本不含氧。
94.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含聚羧酸盐。
95.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述聚羧酸盐选自透明质酸、琥珀酰明胶、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(谷氨酸)、聚(天冬氨酸)、聚(马来酸)、聚(苹果酸)和聚(富马酸)。
96.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述LD前药为透明质酸的酸加成盐、硫酸的酸加成盐或磷酸的酸加成盐。
97.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物为LD过饱和的。
98.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4℃下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少6个月。
99.如权利要求98所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4℃下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少12个月。
100.如权利要求99所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4℃下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少18个月。
101.如权利要求100所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4℃下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少24个月。
102.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25℃下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少3个月。
103.如权利要求102所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25℃下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少6个月。
104.如权利要求103所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25℃下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少12个月。
105.如权利要求104所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25℃下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少18个月。
106.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25℃为至少5g/升。
107.如权利要求106所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25℃为至少10g/升。
108.如权利要求107所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25℃为至少15g/升。
109.通过输注LD前药来治疗个体的帕金森氏病的方法，其中所述方法包括：
(i)提供权利要求83至108中任一权利要求所述的药物组合物；
(ii)将所述药物组合物的pH升高至4.0至6.0以形成LD前药溶液；以及
(iii)在实施步骤(ii)的48小时内，以足以治疗帕金森氏病的量向所述个体输注至少一部分的所述LD前药溶液。
110.如权利要求109所述的方法，其包括将所述药物组合物的pH升高至4.8±0.8以形成LD前药溶液。
111.用于制备可输注的LD前药溶液的方法，其包括步骤：
(i)提供包含大于0.3M LD前药或其盐并且pH为1.0至3.5的水性液体，其中当所述药物组合物在5±3℃下贮存6个月时，小于3%的所述LD前药被水解；
(ii)通过将所述水性液体与可重组的固体剂型形式或溶液形式的碱组合，将所述水性液体的pH升高至4.0至6.0，形成可输注的LD前药溶液；以及
(iii)将所述可输注的LD前药溶液***输液泵，
其中所述可输注的LD前药溶液在约25℃下保持至少24小时时保持基本不含有沉淀的LD。
112.如权利要求111所述的方法，其中所述水性液体包含权利要求83至108中任一权利要求所述的药物组合物。
113.组合物，其包含：
(i)包含无菌水溶液的第一容器，所述无菌水溶液包含约0.3M至4.0M的LD前药并具有1.0至3.5的pH，其中所述第一容器在5±3℃下贮存3个月时，小于3%的所述LD前药被水解；以及
(ii)包含无菌碱的第二容器，所述无菌碱或者溶解在溶液中或者为固体的可重组的碱，
其中，所述第一容器和所述第二容器相组合的内容物形成适于向个体皮下输注的溶液，所述溶液具有4.0至6.0的pH并包含大于或等于约0.3M的LD前药并基本不含有LD沉淀物。
114.如权利要求113所述的组合物，其中所述第一容器包含权利要求83至108中任一权利要求所述的药物组合物。
115.适于向个体输注的药物组合物，其包含含有大于0.3M LD前药或其盐的水性液体，其中所述药物组合物在约37℃下贮存时保持基本不含有LD沉淀物至少24小时。
116.如权利要求115所述的药物组合物，其中所述水性液体具有4.0至6.0的pH。
117.如权利要求115所述的药物组合物，其中所述水性液体具有4.5±0.3的pH。
118.如权利要求115所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含0.3M至1.4M的LD前药或其盐。
119.如权利要求115所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含1.4M至4.0M的LD前药或其盐。
120.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其还包含药物可接受的赋形剂。
121.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其还包含晶体生长抑制剂。
122.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其中所LD前药为盐酸盐。
123.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有1.2cP至2,000cP的粘度。
124.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其还包含抗氧化剂。
125.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本不含氧。
126.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含聚羧酸盐。
127.如权利要求126所述的药物组合物，其中所述聚羧酸盐选自透明质酸、琥珀酰明胶、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(谷氨酸)、聚(天冬氨酸)、聚(马来酸)、聚(苹果酸)和聚(富马酸)。
128.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述LD前药为硫酸或磷酸的酸加成盐。
129.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物为LD过饱和的。
130.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25℃下贮存时保持基本不含有LD沉淀物至少48小时。
131.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物在冷冻贮存至少3个月之后解冻时保持基本不含有沉淀的固体LD。
132.如权利要求131所述的药物组合物，其中所述药物组合物在冷冻贮存至少12个月之后解冻时保持基本不含有沉淀的固体LD。
133.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25℃为至少5g/升。
134.如权利要求133所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25℃为至少10g/升。
135.如权利要求134所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25℃为至少15g/升。
136.用于治疗个体的帕金森氏病的方法，所述方法包括以足以治疗帕金森氏病的量向所述个体输注权利要求115至135中任一权利要求所述的药物组合物。
137.适于向个体输注的稳定药物组合物，其包含溶解在非水性液体中的大于0.3M的LD前药或其盐，其中所述药物组合物在约25℃下贮存时保持基本不含有LD沉淀物至少24小时。
138.如权利要求137所述的药物组合物，其中所述非水性液体包括脂质、醇、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。
139.如权利要求138所述的药物组合物，其中所述非水性液体包括选自甘油三酯、胆固醇酯、芝麻油、蓖麻油和棉籽油的脂质。
140.如权利要求138所述的药物组合物，其中所述非水性液体包括选自乙醇、甘油和丙二醇的醇。
141.适于输注入个体的稳定药物组合物，其包含溶解在液体载体中的大于0.3M的LD前药或其盐，所述液体载体包含水和脂质，其中所述药物组合物在约25℃下贮存时保持基本不含有LD沉淀物至少24小时。
142.如权利要求141所述的药物组合物，其中所述液体载体包括乳液。
143.如权利要求141所述的药物组合物，其中所述液体载体包括脂质体。
144.如权利要求137至143中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括所述LD前药的脂肪酸盐。
145.如权利要求137至143中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有10cP至2,000cP的粘度。
146.如权利要求137至143中任一权利要求所述的药物组合物，其还包含抗氧化剂。
147.如权利要求137至146中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25℃下贮存时保持基本不含有LD沉淀物至少48小时。
148.如权利要求137至146中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物在冷冻贮存至少3个月之后解冻时保持基本不含有沉淀的固体LD。
149.如权利要求148所述的药物组合物，其中所述药物组合物在冷冻贮存至少12个月之后解冻时保持基本不含有沉淀的固体LD。
150.如权利要求137至146中任一权利要求所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25℃为至少5g/升。
151.如权利要求150所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25℃为至少10g/升。
152.如权利要求151所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25℃为至少15g/升。
153.如权利要求137至152中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4℃贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少6个月。
154.如权利要求153所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4℃贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少12个月。
155.如权利要求154所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4℃贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少18个月。
156.如权利要求155所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4℃贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少24个月。
157.如权利要求137至152中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25℃贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少3个月。
158.用于治疗个体的帕金森氏病的方法，所述方法包括以足以治疗帕金森氏病的量向所述个体输注权利要求137至157中任一权利要求所述的药物组合物。
159.药物组合物，其包含左旋多巴甲酯的液体盐。
160.如权利要求159所述的药物组合物，其中所述液体盐为脂肪酸盐。
161.如权利要求160所述的药物组合物，其选自左旋多巴甲酯油酸盐、左旋多巴甲酯辛酸盐、左旋多巴甲酯α-亚油酸盐、左旋多巴甲酯二十碳五烯酸盐、左旋多巴甲酯二十二碳六烯酸盐、左旋多巴甲酯亚油酸盐、左旋多巴甲酯γ亚油酸盐、左旋多巴甲酯棕榈油酸盐、左旋多巴甲酯二高γ亚油酸盐、左旋多巴甲酯花生四烯酸盐、左旋多巴甲酯豆蔻酸盐、左旋多巴甲酯棕榈酸盐和左旋多巴甲酯硬脂酸盐。
162.药物组合物，其包含LDA的液体盐。
163.如权利要求162所述的药物组合物，其中所述液体盐为脂肪酸盐。
164.如权利要求163所述的药物组合物，其中所述液体盐为脂肪酸盐，其选自油酸盐、辛酸盐、α-亚油酸盐、二十碳五烯酸盐、二十二碳六烯酸盐、亚油酸盐、棕榈油酸盐、γ亚油酸盐、二高γ亚油酸盐、花生四烯酸盐、豆蔻酸盐、棕榈酸盐和硬脂酸盐及其混合物。
165.包含LDE的液体盐的药物组合物，其中所述盐不为左旋多巴乙酯油酸盐、左旋多巴乙酯蓖麻酸盐、左旋多巴乙酯棕榈酸盐和左旋多巴乙酯戊酸盐。
166.如权利要求165所述的药物组合物，其中所述液体盐为脂肪酸盐。
167.如权利要求166所述的药物组合物，其中所述液体盐为脂肪酸盐，其选自油酸盐、辛酸盐、α-亚油酸盐、二十碳五烯酸盐、二十二碳六烯酸盐、亚油酸盐、棕榈油酸盐、γ亚油酸盐、二高γ亚油酸盐、花生四烯酸盐、豆蔻酸盐、棕榈酸盐和硬脂酸盐及其混合物。
168.适于向个体输注的稳定药物组合物，其包含大于0.3M的LD前药脂肪酸盐，其中所述药物组合物在约25℃贮存时基本不含有LD沉淀物至少24小时。
169.如权利要求168所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25℃贮存时基本不含有LD沉淀物至少48小时。
170.如权利要求168所述的药物组合物，其中所述药物组合物在冷冻贮存至少3个月之后解冻时保持基本不含有沉淀的固体LD。
171.如权利要求168所述的药物组合物，其中所述药物组合物在冷冻贮存至少12个月之后解冻时保持基本不含有沉淀的固体LD。
172.如权利要求168所述的药物组合物，其包含溶解在液体载体中的大于40%(w/w)的LD前药的羧酸盐。
173.如权利要求172所述的药物组合物，其中所述液体载体为脂质、醇、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。
174.如权利要求173所述的药物组合物，其中所述液体载体包括选自甘油三酯、胆固醇酯、芝麻油、蓖麻油和棉籽油的脂质。
175.如权利要求173所述的药物组合物，其中所述液体载体包括选自乙醇、甘油和丙二醇的醇。
176.如权利要求172所述的药物组合物，其还包括包含水和脂质的液体载体。
177.如权利要求176所述的药物组合物，其中所述液体载体包括乳液。
178.如权利要求176所述的药物组合物，其中所述液体载体包括脂质体。
179.如权利要求159至178中任一权利要求所述的药物组合物，其还包含抗氧化剂。
180.如权利要求159至178中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有10cP至2,000cP的粘度。
181.如权利要求159至178中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25℃下贮存时保持基本不含有LD沉淀物至少48小时。
182.如权利要求159至178中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物在冷冻贮存至少3个月之后解冻时保持基本不含有沉淀的固体LD。
183.如权利要求159所述的药物组合物，其中所述药物组合物在冷冻贮存至少12个月之后解冻时保持基本不含有沉淀的固体LD。
184.如权利要求159至178中任一权利要求所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25℃为至少5g/升。
185.如权利要求184所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25℃为至少10g/升。
186.如权利要求185所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25℃为至少15g/升。
187.如权利要求159至178中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4℃下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少6个月。
188.如权利要求187所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4℃下贮存时保持基本不含沉淀的固体LD至少12个月。
189.如权利要求188所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4℃下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少18个月。
190.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4℃下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少24个月。
191.用于治疗个体的帕金森氏病的方法，所述方法包括以足以治疗帕金森氏病的量向所述个体输注权利要求159至190中任一权利要求所述的药物组合物。
192.用于治疗个体的帕金森氏病的方法，所述方法包括以足以治疗帕金森氏病的量向所述个体输注包含左旋多巴乙酯油酸盐、左旋多巴乙酯蓖麻酸盐、左旋多巴乙酯棕榈酸盐或左旋多巴乙酯戊酸盐的药物组合物。
193.适于向个体注射的稳定药物组合物，其包含具有悬浮于其中的LD前药颗粒或其盐的水性液体，所述LD前药颗粒的有效粒径为20nm至1.0μm。
194.用于治疗个体的帕金森氏病的方法，所述方法包括以足以治疗帕金森氏病的量向所述个体输注权利要求193所述的药物组合物。
195.如权利要求83至108、115至135、137至157、159至190以及193中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述LD前药选自LDA、LDE、LDC、LDS及其盐。
196.如权利要求195所述的药物组合物，其中所述LD前药为LDEE、LDME或其盐。
197.容器，其包含权利要求83至108、115至135、137至157、159至190和193中任一权利要求所述的药物组合物并包含LD前药。
198.如权利要求197所述的容器，其中所述容器包含基本不含氧的气氛。
199.包含基本不透氧的材料的容器，所述容器包含含有LD前药或其盐的可重组的固体，其中所述容器基本不含氧，并且其中所述可重组的固体当重组时适于皮下输注。
200.包含基本不透氧的材料的容器，所述容器包含含有LD前药或其盐的液体，其中所述容器基本不含氧，并且其中所述液体适于皮下输注。
201.如权利要求199或200所述的容器，其中所述容器还包含增粘剂、抗氧化剂和/或防腐剂。
202.如权利要求199或200所述的容器，其中所述容器还包含0.5%至4.0%(w/w)的透明质酸。
203.如权利要求199或200所述的容器，其中所述容器还包含抗坏血酸或其盐、或选自间甲酚、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸乙酯、羟苯甲酸丙酯或羟苯甲酸丁酯的苯酚。
204.如权利要求199至203中任一权利要求所述的容器，其中所述LD前药为LDE或其盐。
205.如权利要求204所述的容器，其中所述LDE或其盐为LDEE的酸加成盐。
206.如权利要求205所述的容器，其中所述LDEE的酸加成盐为LDEE盐酸盐。
207.用于治疗个体的帕金森氏病的方法，其中所述方法包括：
(i)将权利要求199至206中任一权利要求所述的容器中的内容物溶解在缓冲的水中，形成pH为4.0至6.0并且LD前药浓度为0.3M至4.0M的水溶液；以及
(ii)以足以治疗帕金森氏病的量向所述个体输注所述水溶液。
208.如权利要求207所述的方法，其中所述水溶液具有4.5±0.3的pH。
209.如权利要求207所述的方法，其中所述缓冲的水包含药物可接受的二元酸、三元酸或四元酸的钾盐和/或钠盐。
210.如权利要求207所述的方法，其中用柠檬酸的盐、焦磷酸的盐、琥珀酸的盐或磷酸的盐调节所述pH。
211.如权利要求207所述的方法，其中用柠檬酸三钠、焦磷酸四钠、琥珀酸二钠或磷酸三钠调节所述pH。
212.如权利要求207至211中任一权利要求所述的方法，其中所述LD前药为左旋多巴乙酯。
213.如权利要求212所述的方法，其中所述水溶液基本不含有沉淀的固体；具有4.0至6.0的pH并包含大于0.3M的左旋多巴乙酯。
214.如权利要求72、109、136、158、191、192、194或207中任一权利要求所述的方法，其中所述方法缓解了受帕金森氏病折磨的个体的运动或非运动并发症。
215.如权利要求214所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括震颤。
216.如权利要求214所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括运动不能。
217.如权利要求214所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括运动徐缓。
218.如权利要求214所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括运动障碍。
219.如权利要求214所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括肌张力障碍。
220.如权利要求214所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括认知损伤。
221.如权利要求214所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括睡眠紊乱。
222.如权利要求214所述的方法，其还包括给予有效量的止吐剂。
223.如权利要求222所述的方法，其中所述止吐剂选自烟碱、硫酸洛贝林、匹哌马嗪、盐酸奥昔喷地、昂丹司琼、盐酸氯苯丁嗪、盐酸赛克力嗪、乘晕宁、东莨菪碱、美托哌丙嗪和盐酸地芬尼多。
224.如权利要求214所述的方法，其还包括给予有效量的卡比多巴或卡比多巴前药。
225.如权利要求224所述的方法，其中所述卡比多巴或卡比多巴前药口服给药或通过输注给药。
226.如权利要求214所述的方法，其中所述药物组合物通过肌内输注给药。
227.如权利要求214所述的方法，其中所述药物组合物通过皮下输注给药。
228.如权利要求227所述的方法，其中所述药物组合物在所述个体的表皮下以5mm至15mm的深度在大肌肉附近输注。
229.如权利要求228所述的方法，其中所述大肌肉为横隔膜。
230.如权利要求228所述的方法，其中所述大肌肉选自斜方肌、三角肌、胸大肌、肱三头肌、二头肌、臀大肌、缝匠肌、股二头肌、股直肌和腓肠肌。
231.如权利要求226所述的方法，其中透明质酸酶与所述药物组合物共输注。
232.如权利要求226所述的方法，其中共输注镇痛剂或其中在输注位点或输注位点附近局部给予镇痛剂。
233.如权利要求232所述的方法，其中所述镇痛剂选自水杨酸或其盐；吲哚美辛；布洛芬；阿米洛利；双氯芬酸；以及钙盐。
234.用于治疗帕金森氏病的携带式输液泵***，其包括：
(i)在药物贮存器中的权利要求83至108、115至135、137至157、159至190和193中任一权利要求所述的药物组合物；以及
(ii)与所述药物贮存器流体连通的用于向个体输注所述药物组合物的插管或针头。
235.如权利要求234所述的携带式输液泵***，其中所述泵***为贴片泵，其包括用于将所述贴片泵直接或间接粘贴于所述个体的皮肤上的粘合剂。
236.如权利要求234所述的携带式输液泵，其还包括软件、存储器、数据处理单元以及信息输入/输出功能，
其中所述***能输入、贮存和检索及再调用数据，所述数据包括与帕金森氏病相关的个体的一种或多种症状或药物反应，所述症状选自震颤、运动过度、肌张力障碍、运动不能、运动徐缓、震颤、开启、关闭、延时开和响应失败。
237.如权利要求234所述的携带式输液泵，其还包括软件、存储器、数据处理单元以及用户输入功能，从而向所述***输入与膳食消化相关的信息，并且所述***此后调节所述药物组合物的输注速率。
238.如权利要求237所述的携带式输液泵，其中程控所述泵***以在进食包含蛋白的膳食之后增加输注速率。
239.如权利要求234所述的携带式输液泵，其还包括软件、存储器、数据处理单元以及信息输入/输出功能，
其中所述***能够在早晨的预定时间时或至少四小时的时段之后自动地将所述药物组合物的输注速率增加两倍以上。
240.如权利要求234所述的携带式输液泵，其还包括数据处理单元；以及与所述数据处理单元电连接或与所述数据处理单元RF连通以检测所述个体活动的运动传感器，
其中，所述***推荐对来自所述运动传感器的数据做出响应的输注速率变化。
241.用于治疗帕金森氏病的携带式泵***，其包括：
(i)包含酸性水溶液的第一贮存器，所述酸性水溶液包含0.3M至4.0M的LDEE或其盐；
(ii)包含碱性水溶液的第二贮存器；以及
(iii)用于将所述酸性水溶液和所述碱性水溶液组合的装置以及用于将所述酸性水溶液和所述碱性水溶液输注入个体的装置。
242.如权利要求241所述的携带式输液泵***，其中所述第一贮存器包含pH为1.0至3.5的水溶液，并且所述第二贮存器包含pH大于7.0的碱性水溶液。
243.如权利要求241所述的携带式输液泵***，其中所述酸性水溶液包含权利要求83至108中任一权利要求所述的药物组合物。
244.如权利要求241所述的携带式输液泵，其中所述碱性水溶液包含药物可接受的二元酸、三元酸或四元酸的钾盐和/或钠盐。
245.如权利要求241所述的携带式输液泵，其中所述碱性水溶液包含柠檬酸的盐、焦磷酸的盐、琥珀酸的盐或磷酸的盐。
246.如权利要求245所述的携带式输液泵，其中所述碱性水溶液包含柠檬酸三钠、焦磷酸四钠、琥珀酸二钠或磷酸三钠。
247.试剂盒，其包含(i)权利要求83至108、115至135、137至157、159至190和193中任一权利要求所述的药物组合物；以及(ii)用于向个体给予所述组合物以治疗帕金森氏病的使用说明。
248.使用83至108、115至135、137至157、159至190和193中任一权利要求所述的药物组合物的方法，所述方法包括下列步骤：在使用前目测检查所述组合物以确定所述药物组合物是否适于输注入个体，其中透明溶液适于输注，而有色或不透明溶液不适于输注。
249.如权利要求248所述的方法，其中所述药物组合物被封装在试剂盒或容器中，所述试剂盒或容器被配置为允许目测检查所述药物组合物。
250.用于重组的水解稳定、氧化稳定的药物组合物，其包含在基本不含水和氧的容器中的干燥固体LDEE游离碱微晶。
251.通式(II)的化合物或其盐：
Figure FDA00003627694600261
其中R2为CH2CH3、CH(OH)CH3、CH2CH2COOH、CH2CH2CH3、苯丙烯基、苯基或(CHOH)4CH2OH。
252.通式(III)的化合物或其盐：
Figure FDA00003627694600262
其中R5为H或CH3，并且R6为CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、苄基、2-脱氧-2-葡糖基或CH2CH2NH2。
253.通式(IV)的化合物或其盐：
Figure FDA00003627694600263
其中，R3为CH3或4-甲基苄基。
254.包含水性液体和水的药物组合物，所述水性液体包含LD前药或其盐，其中所述药物组合物中水的重量百分比小于所述LD前药或其盐的重量百分比。
255.包含水性液体和水的药物组合物，所述水性液体包含LD前药或其盐，其中所述水性液体在约25℃下具有大于1.15g/mL的密度。
256.可输注的药物组合物，其包含大于0.25M的LD前药或其盐、大于0.05M的卡比多巴前药或其盐以及水。
257.如权利要求72、109、136、158、191、192、194或207中任一权利要求所述的方法，其中所述LD前药或其盐通过管进行胃内、十二指肠内或空肠内输注大于或等于约12小时，所述管的外直径小于约3mm和/或内直径小于1mm。
258.如权利要求72、109、136、158、191、192、194或207中任一权利要求所述的方法，其中所述LD前药或其盐在两个以上的输注位点同时输注。
259.如权利要求72、109、136、158、191、192、194或207中任一权利要求所述的方法，其中所述LD前药或其盐与血管收缩剂共输注。
260.如权利要求259所述的方法，其中所述血管收缩剂为皮质类固醇血管收缩剂或肾上腺素能血管收缩剂。
261.如权利要求260所述的方法，其中所述血管收缩剂为***。
262.可输注的药物组合物，其包含大于0.25M的LD前药或其盐、皮质类固醇血管收缩剂和水。
263.如权利要求262所述的可输注药物组合物，其中所述皮质类固醇血管收缩剂为***。
264.如权利要求263所述的可输注药物组合物，其中所述药物组合物包含约1μg/mL至约4mg/mL的***。
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