RU2675375C1 - Новое гетероциклическое соединение, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция - Google Patents
Новое гетероциклическое соединение, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2675375C1 RU2675375C1 RU2017133524A RU2017133524A RU2675375C1 RU 2675375 C1 RU2675375 C1 RU 2675375C1 RU 2017133524 A RU2017133524 A RU 2017133524A RU 2017133524 A RU2017133524 A RU 2017133524A RU 2675375 C1 RU2675375 C1 RU 2675375C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxypiperidin
- propan
- benzo
- imidazol
- chemical formula
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 108
- -1 pyridin-2-onyl Chemical group 0.000 claims abstract description 271
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 211
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 114
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NFYAKQBMLXXXHC-QUCCMNQESA-N 1-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]-3-(4-phenylbenzimidazol-1-yl)propan-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](NCCC1)CC(CN1C=NC2=C1C=CC=C2C1=CC=CC=C1)=O NFYAKQBMLXXXHC-QUCCMNQESA-N 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JCKQNCAUGPZWDL-FWZRCDJUSA-N (2R,3S)-2-[3-[5-(3-chlorophenyl)imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-2-hydroxypropyl]piperidin-3-ol Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C1=CC=C2C(=N1)N(C=N2)CC(C[C@H]1NCCC[C@@H]1O)O JCKQNCAUGPZWDL-FWZRCDJUSA-N 0.000 claims description 3
- ABOMRQYCMZSHOC-FMVHKLRBSA-N (2R,3S)-2-[3-[6-(3-chlorophenyl)benzimidazol-1-yl]-2-hydroxypropyl]piperidin-3-ol Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C=1C=CC2=C(N(C=N2)CC(C[C@H]2NCCC[C@@H]2O)O)C=1 ABOMRQYCMZSHOC-FMVHKLRBSA-N 0.000 claims description 3
- GMOSEUMDEPLAQO-CTNGQTDRSA-N 1-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]-3-(5-phenylbenzimidazol-1-yl)propan-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](NCCC1)CC(CN1C=NC2=C1C=CC(=C2)C1=CC=CC=C1)=O GMOSEUMDEPLAQO-CTNGQTDRSA-N 0.000 claims description 3
- LSGWYXQTSVQVGU-UXHICEINSA-N 1-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]-3-(7-phenylbenzimidazol-1-yl)propan-2-one Chemical compound O[C@H]1CCCN[C@@H]1CC(=O)CN1C=NC2=CC=CC(=C12)C1=CC=CC=C1 LSGWYXQTSVQVGU-UXHICEINSA-N 0.000 claims description 3
- IMUYIRRDGBOSMP-IRLDBZIGSA-N 1-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]-3-[6-(3-methylphenyl)benzimidazol-1-yl]propan-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(=C1)C1=CC=C2N=CN(CC(=O)C[C@H]3NCCC[C@@H]3O)C2=C1 IMUYIRRDGBOSMP-IRLDBZIGSA-N 0.000 claims description 3
- KFADJNSQCQGCHB-AEFFLSMTSA-N 1-[4-(3-chloro-5-fluorophenyl)imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]-3-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]propan-2-one Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1)F)C1=NC=CC2=C1N=CN2CC(C[C@H]1NCCC[C@@H]1O)=O KFADJNSQCQGCHB-AEFFLSMTSA-N 0.000 claims description 3
- QKJDTCGBTOGYHD-CTNGQTDRSA-N 1-[6-(2-chlorophenyl)benzimidazol-1-yl]-3-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]propan-2-one Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C=1C=CC2=C(N(C=N2)CC(C[C@H]2NCCC[C@@H]2O)=O)C=1 QKJDTCGBTOGYHD-CTNGQTDRSA-N 0.000 claims description 3
- RVKFAZNNDAQMKB-CTNGQTDRSA-N 1-[6-(3-chlorophenyl)benzimidazol-1-yl]-3-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]propan-2-one Chemical compound O[C@H]1CCCN[C@@H]1CC(=O)CN1C=NC2=CC=C(C=C12)C1=CC(Cl)=CC=C1 RVKFAZNNDAQMKB-CTNGQTDRSA-N 0.000 claims description 3
- VQOVGCNWRLIDFU-CTNGQTDRSA-N 1-[6-(3-fluorophenyl)benzimidazol-1-yl]-3-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]propan-2-one Chemical compound O[C@H]1CCCN[C@@H]1CC(=O)CN1C=NC2=CC=C(C=C12)C1=CC(F)=CC=C1 VQOVGCNWRLIDFU-CTNGQTDRSA-N 0.000 claims description 3
- XJTAGSDKJAQPAB-CTNGQTDRSA-N 1-[6-(4-chlorophenyl)benzimidazol-1-yl]-3-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]propan-2-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1C=CC2=C(N(C=N2)CC(C[C@H]2NCCC[C@@H]2O)=O)C=1 XJTAGSDKJAQPAB-CTNGQTDRSA-N 0.000 claims description 3
- ZGMYAMCIAIOEIC-UXHICEINSA-N 1-[7-(3-chlorophenyl)benzimidazol-1-yl]-3-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]propan-2-one Chemical compound O[C@H]1CCCN[C@@H]1CC(=O)CN1C=NC2=CC=CC(=C12)C1=CC(Cl)=CC=C1 ZGMYAMCIAIOEIC-UXHICEINSA-N 0.000 claims description 3
- WDVOQQYLORTUFP-UXHICEINSA-N 1-[7-(4-chlorophenyl)benzimidazol-1-yl]-3-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]propan-2-one Chemical compound O[C@H]1CCCN[C@@H]1CC(=O)CN1C=NC2=CC=CC(=C12)C1=CC=C(Cl)C=C1 WDVOQQYLORTUFP-UXHICEINSA-N 0.000 claims description 3
- MGTHPHVYFKXPDK-IRLDBZIGSA-N 3-[1-[3-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]-2-oxopropyl]-4-methylbenzimidazol-5-yl]benzonitrile Chemical compound O[C@@H]1[C@H](NCCC1)CC(CN1C=NC2=C1C=CC(=C2C)C=1C=C(C#N)C=CC=1)=O MGTHPHVYFKXPDK-IRLDBZIGSA-N 0.000 claims description 3
- PVPFYXGSIIJZGY-IRLDBZIGSA-N 3-chloro-5-[3-[3-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]-2-oxopropyl]benzimidazol-5-yl]benzonitrile Chemical compound ClC=1C=C(C#N)C=C(C=1)C=1C=CC2=C(N(C=N2)CC(C[C@H]2NCCC[C@@H]2O)=O)C=1 PVPFYXGSIIJZGY-IRLDBZIGSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- UHXZTFPQQCRRIK-AEFFLSMTSA-N 1-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]-3-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propan-2-one Chemical compound O[C@H]1CCCN[C@@H]1CC(=O)CN1C=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F UHXZTFPQQCRRIK-AEFFLSMTSA-N 0.000 claims description 2
- NNRHINSCLONWNR-CTNGQTDRSA-N 1-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]-3-[4-methyl-5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-1-yl]propan-2-one Chemical compound CC1=C2N=CN(CC(=O)C[C@H]3NCCC[C@@H]3O)C2=CC=C1C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F NNRHINSCLONWNR-CTNGQTDRSA-N 0.000 claims description 2
- IKRYXSABYZZZFC-MJGOQNOKSA-N 1-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]-3-[5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl]propan-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](NCCC1)CC(CN1C=NC2=NC(=CC=C21)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O IKRYXSABYZZZFC-MJGOQNOKSA-N 0.000 claims description 2
- COKBHOGDQJZDJR-MOPGFXCFSA-N 1-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]-3-[5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]propan-2-one Chemical compound O[C@H]1CCCN[C@@H]1CC(=O)CN1C=NC2=C1N=C(C=C2)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F COKBHOGDQJZDJR-MOPGFXCFSA-N 0.000 claims description 2
- HPGWCZFECHZTSM-QAPCUYQASA-N 1-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]-3-[6-(1,3-thiazol-4-yl)benzimidazol-1-yl]propan-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](NCCC1)CC(CN1C=NC2=C1C=C(C=C2)C=1N=CSC=1)=O HPGWCZFECHZTSM-QAPCUYQASA-N 0.000 claims description 2
- XUFYBRIHOHLSOA-MJGOQNOKSA-N 1-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]-3-[6-[3-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl]propan-2-one Chemical compound O[C@H]1CCCN[C@@H]1CC(=O)CN1C=NC2=C1C=C(C=N2)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F XUFYBRIHOHLSOA-MJGOQNOKSA-N 0.000 claims description 2
- NWHOKNPGXDLKCX-MJGOQNOKSA-N 1-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]-3-[6-[3-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]propan-2-one Chemical compound O[C@H]1CCCN[C@@H]1CC(=O)CN1C=NC2=C1N=CC(=C2)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F NWHOKNPGXDLKCX-MJGOQNOKSA-N 0.000 claims description 2
- ILNVJRFUBRXFLS-CTNGQTDRSA-N 1-[2-(hydroxymethyl)-5-phenylbenzimidazol-1-yl]-3-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]propan-2-one Chemical compound OCC1=NC2=C(N1CC(C[C@H]1NCCC[C@@H]1O)=O)C=CC(=C2)C1=CC=CC=C1 ILNVJRFUBRXFLS-CTNGQTDRSA-N 0.000 claims description 2
- WREMLNOJDOVJIG-CTNGQTDRSA-N 1-[2-(hydroxymethyl)-6-phenylbenzimidazol-1-yl]-3-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]propan-2-one Chemical compound OCC1=NC2=C(N1CC(C[C@H]1NCCC[C@@H]1O)=O)C=C(C=C2)C1=CC=CC=C1 WREMLNOJDOVJIG-CTNGQTDRSA-N 0.000 claims description 2
- JSCDXZKXOCVCOU-CTNGQTDRSA-N 1-[6-(3,5-dichlorophenyl)benzimidazol-1-yl]-3-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]propan-2-one Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1)Cl)C=1C=CC2=C(N(C=N2)CC(C[C@H]2NCCC[C@@H]2O)=O)C=1 JSCDXZKXOCVCOU-CTNGQTDRSA-N 0.000 claims description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 4
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 102100026126 Proline-tRNA ligase Human genes 0.000 abstract description 35
- 108010042589 prolyl T RNA synthetase Proteins 0.000 abstract description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 86
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 72
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 62
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 62
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 37
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 36
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 27
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 26
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 22
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 description 22
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1 KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 16
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 15
- VFPAOFBPEYCAAZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=CC=C1Br VFPAOFBPEYCAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 11
- QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1F QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VQCWSOYHHXXWSP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)C=C1F VQCWSOYHHXXWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 8
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 108700028939 Amino Acyl-tRNA Synthetases Proteins 0.000 description 6
- 102000052866 Amino Acyl-tRNA Synthetases Human genes 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UQEANKGXXSENNF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1F UQEANKGXXSENNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N halofuginone Chemical group O[C@@H]1CCCN[C@H]1CC(=O)CN1C(=O)C2=CC(Cl)=C(Br)C=C2N=C1 LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 5
- 229950010152 halofuginone Drugs 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- RRCMGJCFMJBHQC-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1Cl RRCMGJCFMJBHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZRLETONGKUVFA-UHFFFAOYSA-N [K].[Cs] Chemical compound [K].[Cs] QZRLETONGKUVFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEDZKIACDBYJLQ-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;hydrate Chemical compound O.OCCO AEDZKIACDBYJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSTDOIHBEOVTHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CSC=N1 WSTDOIHBEOVTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKKRHVXPXYNYSI-CTNGQTDRSA-N 1-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]-3-(6-phenylbenzimidazol-1-yl)propan-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](NCCC1)CC(CN1C=NC2=C1C=C(C=C2)C1=CC=CC=C1)=O GKKRHVXPXYNYSI-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 2
- GFBOREQDZUDPAR-UXHICEINSA-N 1-[7-(3-fluorophenyl)benzimidazol-1-yl]-3-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]propan-2-one Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C1=CC=CC2=C1N(C=N2)CC(C[C@H]1NCCC[C@@H]1O)=O GFBOREQDZUDPAR-UXHICEINSA-N 0.000 description 2
- MWYFDHRLYOKUMH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1F MWYFDHRLYOKUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHRISABNDGCDRK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound BrC1=NC=CC2=C1N=CN2 BHRISABNDGCDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INKJIWXVLWIENL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound BrC1=CC=C2NC=NC2=N1 INKJIWXVLWIENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPHWCAKVRKUXLK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2N=CNC2=C1 XPHWCAKVRKUXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- UIAWUHAVQQAXQR-AEFFLSMTSA-N (2R,3S)-2-[3-[6-(1H-pyrazol-5-yl)benzimidazol-1-yl]propyl]piperidin-3-ol Chemical compound N1N=C(C=C1)C=1C=CC2=C(N(C=N2)CCC[C@H]2NCCC[C@@H]2O)C=1 UIAWUHAVQQAXQR-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 1
- WJDZZXIDQYKVDG-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WJDZZXIDQYKVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYVJQLYYHMZIIU-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-5-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC(C#N)=C1 DYVJQLYYHMZIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYQDHVBKUNNLGZ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-5-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(F)=CC(Cl)=C1 XYQDHVBKUNNLGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAVZSRUGKKOQRB-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-5-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(B(O)O)=C1 WAVZSRUGKKOQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHLBINWDJITMJ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-5-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(B(O)O)=C1 QXHLBINWDJITMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGROHYJKYOVLRM-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 HGROHYJKYOVLRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC(B(O)O)=C1 BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYGPMBLORCKEFZ-CTNGQTDRSA-N 1-[2-(hydroxymethyl)-6-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-1-yl]-3-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]propan-2-one Chemical compound OCC1=NC2=C(N1CC(C[C@H]1NCCC[C@@H]1O)=O)C=C(C=C2)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F ZYGPMBLORCKEFZ-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- AHVZUDBOTZUEOO-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCC(O)=O)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AHVZUDBOTZUEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNXOUOKRAGYUNE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(Br)C=CC2=C1N=CN2 JNXOUOKRAGYUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUPIHFVWSWCKSD-UHFFFAOYSA-N 6-deoxyswietenine Natural products COC(=O)CC1C(C)(C)C(OC(=O)C(=CC)C)C2C=C3C(CCC4(C)C3CC(=O)OC4c5cocc5)C1(C)C2=O ZUPIHFVWSWCKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FHCAOUSAISGXMW-AEFFLSMTSA-N N1N=CC(=C1)C=1C=CC2=C(N(C=N2)CCC[C@H]2NCCC[C@@H]2O)C=1 Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=CC2=C(N(C=N2)CCC[C@H]2NCCC[C@@H]2O)C=1 FHCAOUSAISGXMW-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OIAWEMLGKYQGCR-UHFFFAOYSA-N O=C1C=CC(=CN1)OB(O)O Chemical compound O=C1C=CC(=CN1)OB(O)O OIAWEMLGKYQGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000772 Ribose-Phosphate Pyrophosphokinase Proteins 0.000 description 1
- 102000000439 Ribose-phosphate pyrophosphokinase Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- WYFZWYIHBPVOPY-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrazol-3-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=CC(B(O)O)=N1 WYFZWYIHBPVOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- ZUPIHFVWSWCKSD-JDYHYRCCSA-N febrifugin Natural products COC(=O)C[C@H]1C(C)(C)[C@@H](OC(=O)C(=CC)C)[C@@H]2C=C3[C@@H](CC[C@]4(C)[C@H]3CC(=O)O[C@@H]4c5cocc5)[C@@]1(C)C2=O ZUPIHFVWSWCKSD-JDYHYRCCSA-N 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010092115 glutamyl-prolyl-tRNA synthetase Proteins 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003584 silencer Effects 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы 1 или к его фармацевтически приемлемой соли, где A представляет собой бензольное кольцо, или пиридиновое кольцо, X представляет собой CO, или CHOH, Rпредставляет собой водород, или Cгидроксиалкил, Rпредставляет собой фенил, пиразолил, пиридин-2-онил, пирролидинил или тиазолил, где Rявляется незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей Cалкил, Cалкокси, Cгалогеналкил, галоген и циано, и Rпредставляет собой водород, или Cалкил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы 1, промежуточным соединениям формул 16 и 21, а также к способам получения промежуточных соединений. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные для предупреждения или лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью PRS (пролил-тРНК-синтетаза). 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл., 65 пр.Формула 1Формула 16Формула 21
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, имеющему новую структуру, которое может быть использовано для предупреждения или лечения заболеваний, вызванных аномалиями в активности PRS (пролил-тРНК-синтетаза), к способу его получения и содержащей его фармацевтической композиции.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
PRS (пролил-тРНК-синтетаза) является одной из семейства аминоацил-тРНК-синтетаз (ARS) и служит для активации аминокислоты при синтезе белка. То есть ARS выполняет трансляционную функцию для образования аминоацил-аденилата (AA-AMP), а затем переносит активированную аминокислоту на 3-конец соответствующей тРНК. Поскольку ARS играет важную роль в синтезе белка, то, если ARS ингибируется, рост всех клеток подавляется. Таким образом, АРС признана в качестве перспективной цели в качестве терапевтического агента при лечении заболеваний, которые должны подавлять антибиотики или чрезмерную экспрессию клеток (Nature, 494: 121-125).
PRS присутствует или функционирует как комплекс мультисинтетазы (MSC) в виде EPRS (глутамил-пролил-тРНК-синтетаза). В частности, среди различных MSC EPRS функционирует как трансляционный глушитель, который подавляет продукцию VEGF (фактор роста эндотелия сосудов A), который является ключевым фактором ангиогенеза. Кроме того, сообщается, что EPRS тесно связана с различными солидными опухолями (Nat. Rev. Cancer, 2011, 11, 708-718).
Единственным веществом, известным в качестве ингибитора PRS, является галофугинон. Галофугинон является производным фебрифугина, получаемого из натуральных продуктов, и обладает противомалярийным действием и различными противовоспалительными эффектами. Его можно также использовать в качестве корма для животных. В настоящее время галофугинон клинически изучается как противораковый агент, противовоспалительный агент (J Immunol, 2014, 192 (5), 2167-76), терапевтический агент для лечения аутоиммунных заболеваний (Arthritis Rheumatol, 2014, 66 (5), 1195-207) и терапевтический агент для лечения фиброзных заболеваний (World J Gastroenterol, 2014, 20 (40), 14778-14786) (Bioorg Med. Chem., 2014, 22, 1993-2004).
Однако сообщалось, что галофугинон действует на различные мишени и обладает очень сильной токсичностью, и, кроме того, существует риск генотоксичности (EFSA Journal, 2003, 8: 1-45). Таким образом, обнаружение ингибиторов PRS, обладающих повышенной безопасностью для организма человека среди веществ, способных ингибировать PRS, подобных галофугинону, имеет значение с точки зрения разработки противоракового агента следующего поколения, который может быть использован в качестве противофиброзного агента, противовоспалительного агента, аутоиммунного терапевтического агента отдельно или в комбинации с существующим целевым противораковым средством.
В связи с этим авторы настоящего изобретения провели многочисленные исследования для разработки нового соединения с пониженной токсичностью при наличии ингибирующего фермент PRS действия и обнаружили, что соединение, имеющее новую структуру, которое описано далее, избирательно ингибирует PRS, и таким образом осуществили настоящее изобретение. Соединения, относящиеся к настоящему изобретению, сами по себе главным образом обладают ингибирующей фермент PRS активностью, но не исключают возможности проявления фармакологического действия в качестве эффективного агента посредством специальной среды организма или продуктов метаболического процесса после абсорбции в организм.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА
Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, имеющему новую структуру, которое может быть использовано для предупреждения или лечения злокачественных новообразований, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или фиброза, к способу их получения и содержащей его фармацевтической композиции.
ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ ЗАДАЧИ
Для достижения вышеуказанных целей в настоящем изобретении предложено соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль:
[Химическая формула 1]
где:
A представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо,
X представляет собой CO или CHOH,
R1 представляет собой водород или C1-4 гидроксиалкил,
R2 представляет собой фенил, пиразолил, пиридин-2-онил, пирролидинил или тиазолил,
где R2 является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей C1-4 алкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкил, галоген и циано, и
R3 представляет собой водород или C1-4 алкил.
Предпочтительно, A, вместе с имидазольным кольцом, конденсированным с A, образует структуру , , или .
Также предпочтительно, R1 представляет собой водород или гидроксиметил.
Также предпочтительно, R2 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей C1-4 алкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкил, галоген и циано; незамещенный пиразолил; незамещенный пиридин-2-онил; незамещенный пирролидинил; или незамещенный тиазолил.
Также предпочтительно, R2 является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из метила, метокси, трифторметила, фтора, хлора и циано.
Также предпочтительно, R3 представляет собой водород или метил.
Также предпочтительно,
A представляет собой бензольное кольцо,
X представляет собой CO, или CHOH,
R1 представляет собой водород или C1-4 гидроксиалкил,
R2 представляет собой фенил, пиразолил, пиридин-2-онил или тиазолил,
где R2 является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей C1-4 алкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкил, галоген и циано; и
R3 представляет собой водород или C1-4 алкил.
Также предпочтительно,
X представляет собой CO,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой фенил,
где R2 замещен C1-4 галогеналкилом или галогеном, и
R3 представляет собой водород.
Также предпочтительно,
X представляет собой CO,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой фенил или пирролидинил,
где R2 является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-4 галогеналкила и галогена, и
R3 представляет собой водород.
Также предпочтительно,
X представляет собой CO или CHOH,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой фенил,
где R2 замещен C1-4 галогеналкилом или галогеном, и
R3 представляет собой водород.
Характерные примеры соединений, представленных химической формулой 1, являются следующими:
1) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(4-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
2) 1-(4-(3-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
3) 1-(4-(3-хлорфенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
4) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(4-(3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)пропан-2-он,
5) 1-(4-(3-хлор-5-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
6) 1-(4-(3,5-дихлорфенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
7) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(4-(пирролидин-1-ил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)пропан-2-он,
8) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(5-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
9) 1-(5-(2-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
10) 1-(5-(3-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
11) 1-(5-(4-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
12) 1-(5-(3-хлорфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
13) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропан-2-он,
14) 1-(6-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
15) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(6-(3-(трифторметил)фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропан-2-он,
16) 1-(5-(3-фторфенил)-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
17) 1-(5-(3-хлорфенил)-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
18) 1-(5-(2-хлорфенил)-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
19) 1-(5-(4-хлорфенил)-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
20) 3-(1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-2-оксопропил)-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)бензонитрил,
21) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(4-метил-5-(3-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
22) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(5-(3-метоксифенил)-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
23) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(4-метил-5-(тиазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
24) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(6-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
25) 1-(6-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
26) 1-(6-(2-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
27) 1-(6-(3-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
28) 1-(6-(4-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
29) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(6-(3-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
30) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(6-(м-толил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
31) 1-(6-(3,5-дихлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
32) 1-(6-(3-хлор-5-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
33) 1-(6-(3-хлор-4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
34) 1-(6-(3-хлор-5-метилфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
35) 1-(6-(3-хлор-5-метоксифенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
36) 3-хлор-5-(1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-2-оксопропил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)бензонитрил,
37) 1-(6-(1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
38) 1-(6-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
39) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(6-(тиазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
40) 5-(1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-2-оксопропил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)пиридин-2(1H)-он,
41) 1-(6-(3-хлорфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
42) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(6-(3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропан-2-он,
43) 1-(5-(2-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
44) 1-(5-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
45) 1-(5-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
46) 1-(5-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
47) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропан-2-он,
48) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(7-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
49) 1-(7-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
50) 1-(7-(3-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
51) 1-(7-(4-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
52) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(7-(2-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
53) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(7-(3-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
54) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(7-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
55) 1-(2-(гидроксиметил)-5-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
56) 1-(5-(3-фторфенил)-2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
57) 1-(2-(гидроксиметил)-6-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
58) 1-(6-(2-фторфенил)-2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
59) 1-(6-(3-фторфенил)-2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
60) 1-(6-(4-фторфенил)-2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
61) 1-(2-(гидроксиметил)-6-(3-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
62) (2R,3S)-2-(3-(6-(3-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-гидроксипропил)пиперидин-3-ол, и
63) (2R,3S)-2-(3-(5-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-гидроксипропил)пиперидин-3-ол.
Кроме того, соединения, представленные химической формулой 1, могут быть использованы в виде фармацевтически приемлемой соли, и в качестве соли может быть использована соль присоединения кислоты, образованная с фармацевтически приемлемой свободной кислотой. В качестве свободной кислоты можно использовать неорганическую кислоту и органическую кислоту. Примеры неорганической кислоты могут включать хлористоводородную кислоту, бромноватую кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное. Примеры органической кислоты могут включать лимонную кислоту, уксусную кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, глюконовую кислоту, метансульфоновую кислоту, янтарную кислоту, 4-толуолсульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту или тому подобное.
Соли или сольваты соединений, представленных химической формулой 1, которые являются фармацевтически неприемлемыми, могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов при получении соединения, представленного химической формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Соединение, представленное химической формулой 1, в соответствии с настоящим изобретением, включает его фармацевтически приемлемые соли, а также все сольваты и гидраты, которые могут быть из него получены. Соли или сольваты соединения, представленного химической формулой 1, могут быть получены из соединений, представленных химической формулой 1, с использованием обычных методов области техники, к которой относится настоящее изобретение.
Кроме того, соединение, представленное химической формулой 1, в соответствии с настоящим изобретением, может быть получено в кристаллической форме или в некристаллической форме. Когда соединение, представленное химической формулой 1, получают в кристаллической форме, оно может быть необязательно гидратировано или сольватировано. Настоящее изобретение может включать не только стехиометрические гидраты соединения, представленного химической формулой 1, но также соединения, содержащие различное количество воды. Сольваты соединения, представленного химической формулой 1, в соответствии с настоящим изобретением включают как стехиометрические сольваты, так и нестехиометрические сольваты.
В настоящем изобретении предложен также способ получения соединения, представленного химической формулой 1, как показано на следующей реакционной схеме 1:
[Реакционная схема 1]
(на реакционной схеме 1, A, X, R1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше, R4 и R5, каждый, независимо, представляют собой галоген, и P1 и P2, каждый, независимо, означают защитную группу. Защитная группа может представлять собой (трет-бутилдиметилсилил)окси или бензилоксикарбонил).
Стадия 1-1 представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 4, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 2, с соединением, представленным химической формулой 3, в присутствии основания. В качестве основания могут быть использованы обычные неорганические основания и органические основания. Неограничивающие примеры органических оснований могут включать диизопропилэтиламин и триэтиламин. Неограничивающие примеры неорганических оснований могут включать карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат цезия или карбонат кальция. Также реакция может быть осуществлена в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, бутанол, тетрагидрофуран, ацетон, толуол, диметилформамид, диметилформсульфоксид, хлороформ, диоксан, ацетонитрил, диэтиловый эфир или дихлорметан, при температуре от 20°C до 150°C в течение от 10 минут до 24 часов.
Стадия 1-2 представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 6, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 4, и соединения, представленного химической формулой 5, с катализатором, выбранным из тетракис(трифенилфосфин)палладия, дихлорида (1,1՚-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия или трис(дибензилиденацетон)дипалладия, в присутствии неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия, калия цезия или гидрокарбонат натрия. Реакция может быть осуществлена в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, трет-бутанол, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, диметилформамид, диметиловый эфир этиленгликоля или вода, при температуре от 70°C до 150°C в течение от 5 минут до 18 часов.
Стадия 1-3 представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 6, в присутствии кислоты. Неограничивающие примеры кислоты могут включать хлористоводородную кислоту, бромноватую кислоту, фтористоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту или тому подобное. Предпочтительно, в качестве реакционного растворителя может использоваться или не использоваться полярный органический растворитель. Предпочтительно, когда используется полярный органический растворитель, то можно использовать дихлорметан, хлороформ, толуол, диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран или тому подобное, и реакцию можно проводить при от комнатной температуры до 100°С в течение от 10 минут до 6 часов.
В качестве другого примера, соединение, представленное химической формулой 1, где R1 представляет собой водород, может быть получено, как показано на следующей реакционной схеме 2:
[Реакционная схема 2]
(на реакционной схеме 2, A, R2 и R3 имеют значения, указанные выше, R4 представляет собой галоген, и P1 и P2, каждый, независимо, означают защитную группу. Защитная группа может представлять собой трет-бутилдиметилсилил)окси или бензилоксикарбонил.)
Стадия 2-1 представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 8, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 7, в присутствии основания. Соединение, представленное химической формулой 7, может быть получено в соответствии с известным способом (например, McLaughlin and Evans, J Org. Chem, 2010,75: 518-521), но им не ограничивается. В качестве основания могут быть использованы обычные неорганические основания, но их неограничивающие примеры могут включать боргидрид натрия, литийалюминийгидрид, карбонат натрия, формиат натрия, хлорид цезия, боран-тетрагидрофуран. Кроме того, реакция может быть осуществлена в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, ацетон, толуол, диэтиловый эфир или дихлорметан, при температуре от -78°C до 20°C в течение от 10 минут до 12 часов.
Стадия 2-2 представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 9, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 8, в присутствии основания. В качестве основания может быть использовано обычное неорганическое основание, и его неограничивающие примеры могут включать гидроксид калия, гидрид лития, фторид калия, гидрид натрия, этоксид натрия, карбонат калия или трет-бутоксид калия. Помимо этого, реакция может быть осуществлена в полярном растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран, ацетон, диоксан, диэтиловый эфир, дихлорметан, диметилформамид или ацетонитрил, при температуре от 0°C до 20°C в течение от 10 минут до 24 часов.
Стадия 2-3 представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 10, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 9, в кислых условиях в присутствии азида натрия и/или триметилсилил азида. В качестве кислоты могут быть использованы обычные неорганические кислоты и органические кислоты, и их неограничивающие примеры могут включать хлорид аммония, тетрабутилхлорид аммония, п-толуолсульфоновую кислоту, уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту или серную кислоту. Кроме того, реакцию можно осуществлять в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, трет-бутанол, ацетон, диметилформамид, ацетонитрил или вода, при температуре от 20°C до 100°C в течение от 10 минут до 48 часов.
Стадия 2-4 представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 11, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 10, в присутствии основания. В качестве основания могут быть использованы обычные неорганические основания, и их неограничивающие примеры могут включать боргидрид натрия, литийалюминийгидрид, палладий, никель или трифенилфосфин. Кроме того, реакция может быть осуществлена в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, ацетон, толуол, диоксан, диметилформамид, ацетонитрил, диэтиловый эфир, дихлорметан или вода, при температуре от 20°C до 80°C в течение от 10 минут до 18 часов.
Стадия 2-5 представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 13, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 11, и соединения, представленного химической формулой 12, в присутствии основания. В качестве основания могут быть использованы обычные неорганические основания и органические основания. Неограничивающие примеры органического основания могут включать диизопропилэтиламин или триэтиламин, и неограничивающие примеры неорганического основания могут включать карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат цезия или карбонат кальция. Кроме того, реакция может быть осуществлена в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, бутанол, тетрагидрофуран, ацетон, толуол, диметилформамид, диметилформсульфоксид, при температуре от 20°C до 150°C в течение от 10 минут до 24 часов.
Стадия 2-6 представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 14, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 13, в присутствии водорода и металла. Неограничивающие примеры металла могут включать палладий, никель или оксид платины. Кроме того, реакцию можно осуществлять в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диметилформамид, этилацетат, дихлорметан или вода, при температуре от 5°C до 50°C в течение от 10 минут до 12 часов.
Стадия 2-7 представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 15, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 14, i) в присутствии триметил ортоформиата или триэтил ортоформиата, и пара-толуолсульфоновой кислоты или пиридиний пара-толуолсульфоната, или ii) в присутствии муравьиной кислоты. Реакция может быть осуществлена в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, диметилформамид, ацетон, хлороформ, этилацетат, дихлорметан или ацетонитрил, при температуре от 20°C до 120°C в течение от 10 минут до 12 часов.
Стадия 2-8 представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 16, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 15, с окислителем. Неограничивающие примеры окислителя могут включать перйодинан Десса-Мартина, пероксид водорода или оксалил хлорид. Кроме того, реакцию можно осуществлять в полярном растворителе, таком как дихлорметан, диметилформамид, диметилформсульфоксид, толуол, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетон, ацетонитрил диэтиловый эфир или этилацетат, при температуре от -78°C до 30°C в течение от 10 минут до 12 часов.
Стадия 2-9 представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 18, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 16, с соединением, представленным химической формулой 17, в присутствии катализатора тетракис(трифенилфосфин)палладия, дихлорида (1,1՚-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия или трис(дибензилиденацетон)дипалладия, и неорганического основания карбоната калия, карбоната натрия, цезия калия или гидрокарбоната натрия. Реакцию проводят в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, трет-бутанол, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, диметилформамид, диметиловый эфир этиленгликоля или вода, при температуре от 70°C до 150°C в течение от 5 минут до 18 часов.
Стадия 2-10 представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1՚, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 18, в присутствии кислоты. Неограничивающие примеры кислоты могут включать хлористоводородную кислоту, бромноватую кислоту, фтористоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту или тому подобное. Предпочтительно, в качестве реакционного растворителя может использоваться или может не использоваться полярный органический растворитель. Предпочтительно, когда используется полярный органический растворитель, может быть использован дихлорметан, хлороформ, толуол, диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран или тому подобное, и реакцию можно осуществлять при от комнатной температуры до 100°C в течение от 10 минут до 6 часов.
Стадия 2-11 представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 19, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 18, в присутствии основания. В качестве основания могут быть использованы обычные неорганические основания, и их неограничивающие примеры могут включать боргидрид натрия, литийалюминийгидрид, карбонат натрия, формиат натрия, хлорид цезия или боран-тетрагидрофуран. Кроме того, реакция может быть осуществлена в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, ацетон, толуол, диэтиловый эфир или дихлорметан, при температуре от -78°C до 20°C в течение от 10 минут до 12 часов.
Стадия 2-12 представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1ʺ, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 19, в присутствии кислоты. Неограничивающие примеры кислоты могут включать хлористоводородную кислоту, бромноватую кислоту, фтористоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту или тому подобное. Предпочтительно, в качестве реакционного растворителя может использоваться или может не использоваться полярный органический растворитель. Предпочтительно, когда используется полярный органический растворитель, может быть использован дихлорметан, хлороформ, толуол, диметилформамид, диоксан или тетрагидрофуран, и реакция может быть осуществлена при от комнатной температуре до 100°C в течение от 10 минут до 6 часов.
В качестве другого примера, соединение, представленное химической формулой 1, где R1 представляет собой C1-4 гидроксиалкил, может быть получено, например, как показано на следующей реакционной схеме 3:
[Реакционная схема 3]
(на реакционной схеме 3, A, X, R2 и R3 имеют значения, указанные выше, R4 представляет собой галоген, и P1 и P2, каждый, независимо, означают защитную группу. Защитная группа может представлять собой (трет-бутилдиметилсилил)окси или бензилоксикарбонил).
Стадия 3-1 представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 20, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 14, и R1-замещенной карбоновой кислоты (R1-COOH) в присутствии реагента амидного связывания гидрохлорида бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорила, гидрохлорида 1-этил-(3-(3-диметиламино)пропил)-карбодиимида, гексафторфосфата бензотриазол-1-илокси-трис-(пирролидинo)фосфония, бензотриазол-ола, гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония или гексафторфосфата O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N,N՚-тетраметилурония, и основания триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, диметиланилина, диметиламинопиридина или гидроксида натрия. Реакция может быть осуществлена в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил или ацетон, при температуре от -20°C до 80°C в течение от 5 минут до 18 часов.
Стадия 3-2 представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 21, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 20, i) в присутствии триметил ортоформиата или триэтил ортоформиата, и пара-толуолсульфоновой кислоты или пиридиний пара-толуолсульфоната, или ii) в присутствии муравьиной кислоты. Реакция может быть осуществлена в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, диметилформамид, ацетон, хлороформ, этилацетат, дихлорметан или ацетонитрил, при температуре от 20°C до 120°C в течение от 10 минут до 12 часов.
Стадия 3-3 представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 22, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 21, с окислителем. Неограничивающие примеры окислителя могут включать перйодинан Десса-Мартина, пероксид водорода или оксалил хлорида. Кроме того, реакция может быть осуществлена в полярном растворителе, таком как дихлорметан, диметилформамид, диметилформсульфоксид, толуол, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетон, ацетонитрил, диэтиловый эфир или этилацетат, при температуре от -78°C до 30°C в течение от 10 минут до 12 часов.
Стадия 3-4 представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 23, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 22, с соединением, представленным химической формулой 24, в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорид (1,1՚-бис (дифенилфосфино)ферроцен)палладия или трис(дибензилиденацетон)дипалладий, и неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, цезия калия или гидрокарбонат натрия. Реакция может быть осуществлена в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, трет-бутанол, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, диметилформамид, диметиловый эфир этиленгликоля или вода, при температуре от 70°C до 150°C в течение от 5 минут до 18 часов.
Стадия 3-5 представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1‴, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 23, в присутствии кислоты. Неограничивающие примеры кислоты могут включать хлористоводородную кислоту, бромноватую кислоту, фтористоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту или тому подобное. Предпочтительно, в качестве реакционного растворителя может использоваться или может не использоваться полярный органический растворитель. Предпочтительно, когда используется полярный органический растворитель, может быть использован дихлорметан, хлороформ, толуол, диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран или тому подобное, и реакция может быть осуществлена при от комнатной температуры до 100°C в течение от 10 минут до 6 часов.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, представленному химической формулой 16, или соединению, представленному химической формулой 21, в качестве промежуточного соединения, которое может быть использовано при получении соединения, представленного химической формулой 1.
[Химическая формула 16]
[Химическая формула 21]
в химических формулах 16 и 21,
P1 и P2, каждый, независимо, представляют собой защитную группу,
A, R1 и R3 имеют значения, определенные в химической формуле 1, и
R4 представляет собой галоген.
Предпочтительно, P1 и P2, каждый, независимо, представляют собой (трет-бутилдиметилсилил)окси или бензилоксикарбонил.
Также предпочтительно, R4 представляет собой бром, хлор, или фтор.
Соединение, представленное химической формулой 16, может быть получено реакционным путем от стадии 2-5 до стадии 2-8 по вышеуказанной реакционной схеме 2. Также, соединение, представленное химической формулой 21, может быть получено на стадиях 3-1 и 3-2 в соответствии с вышеуказанной реакционной схемой 3.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью PRS (пролил-тРНК-синтетаза), содержащей соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединение, представленное химической формулой 1, в соответствии с настоящим изобретением может ингибировать ферментативную активность PRS и поэтому может быть использовано для предупреждения или лечения заболеваний, вызванных аномалиями в активности PRS (пролил-тРНК-синтетаза). Примеры заболеваний, вызванных аномалиями в активности PRS (пролил-тРНК-синтетаза), могут включать злокачественное новообразование, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание и фиброз.
Как показано в примерах, которые будут описаны далее, соединение, представленное химической формулой 1, в соответствии с настоящим изобретением может значительно ингибировать ферментативную активность PRS и также ингибировать рост раковых клеток. Таким образом, это соединение может эффективно использоваться для предупреждения или лечения заболеваний.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть изготовлена для перорального или парентерального введения в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Эти препараты могут содержать помимо активного ингредиента добавки, такие как фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное лекарственное вещество или разбавитель. Подходящие носители могут включать, например, физиологический раствор, полиэтиленгликоль, этанол, растительное масло и изопропилмиристат, а разбавитель может включать, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин, но ими не ограничивается. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть растворены в маслах, пропиленгликоле или других растворителях, которые обычно используются при получении инъекционных растворов. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть составлены в виде мазей или кремов для местного применения.
Предпочтительная доза соединения, представленного химической формулой 1, в соответствии с настоящим изобретением может варьироваться в зависимости от состояния и веса пациента, тяжести заболевания, типа лекарственного средства и пути и продолжительности введения, но она может быть соответствующим образом подобрана специалистами в данной области техники. Однако для достижения желаемых эффектов соединение по настоящему изобретению можно вводить ежедневно в дозе от 0,0001 до 100 мг/кг (массы тела) и, предпочтительно, от 0,001 до 100 мг/кг (массы тела). Введение может проводиться один раз в день или в разделенных дозах каждый день пероральным или парентеральным путем.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,001 до 99 мас.%, предпочтительно, от 0,01 до 60 мас.%.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, таким как крыса, мышь, домашнее животное, человек или тому подобное, различными путями. Введение может быть осуществлено всеми возможными способами, например, пероральным, ректальным, внутривенным, внутримышечным, подкожным, внутриматочным или интрацеребровентрикулярным введением.
ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ
Как указано выше, соединение, представленное химической формулой 1, в соответствии с настоящим изобретением, может ингибировать ферментативную активность PRS и, таким образом, может эффективно использоваться для предупреждения или лечения заболеваний, вызванных аномалиями в активности PRS (пролил-тРНК-синтетаза), например, злокачественных новообразований, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и фиброза.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее настоящее изобретение описано более подробно с помощью примеров. Однако эти примеры приведены только для иллюстрации настоящего изобретения и не должны истолковываться как ограничивающие объем настоящего изобретения этими примерами.
Пример 1: Получение 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(4-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-она
Стадия 1-1: Получение бензил (2R,3S)-2-(3-бром-2-гидроксипропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
Бензил (2R,3S)-2-(3-бром-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (5 г, 10,32 ммоль) растворяли в смешанном растворителе из метанола и тетрагидрофурана (1:1) (20 мл, 0,5 M) и затем охлаждали до температуры 0°C. Затем добавляли боргидрид натрия (390 мг, 10,32 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в течение 30 минут. Температуру повышали до комнатной температуры, и смесь дополнительно перемешивали в течение 12 часов. Когда реакция завершалась, последующие реакции проводились без процедур обработки и очистки.
Стадия 1-2: Получение бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(оксирен-2-илметил)пиперидин-1-карбоксилата
К реакционному раствору бензил (2R,3S)-2-(3-бром-2-гидроксипропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, полученному на стадии 1-1, добавляли гидроксид калия (203 мг, 3,61 ммоль), растворенный в небольшом количестве воды, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и затем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении, и очищали с помощью хроматографии на колонке (гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, выход за две стадии: 81%).
Стадия 1-3: Получение бензил (2R,3S)-2-(3-азидо-2-гидроксипропил)-3-(трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
Бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(оксирен-2-илметил)пиперидин-1-карбоксилат (3,4 г, 8,38 ммоль), полученный на стадии 1-2, растворяли в смешанном растворителе из метанола и воды (8:1) (90 мл, 0,09 ммоль), к нему добавляли азид натрия (2,7 г, 41,92 ммоль) и хлорид аммония (1,3 г, 25,15 ммоль) и затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником при температуре 70°C в течение 6 часов. Когда реакция завершалась, полученную смесь разбавляли этилацетатом и затем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении, и очищали с помощью хроматографии на колонке (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, выход: 98%).
Стадия 1-4: Получение бензил (2R,3S)-2-(3-амино-2-гидроксипропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
Бензил (2R,3S)-2-(3-азидо-2-гидроксипропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (1,5 г, 3,34 ммоль), полученный на стадии 1-3, растворяли в смешанном растворителе из тетрагидрофурана и воды (8:2) (50 мл, 0,08 M), к нему добавляли трифенилфосфин (1,8 г, 6,69 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Когда реакция завершалась, полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении, и очищали с помощью хроматографии на колонке (дихлорметан:метанол=9: 1) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход: 81%).
Стадия 1-5: Получение бензил (2R,3S)-2-(3-((3-бром-2-нитрофенил)амино)-2-гидроксипропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
Бензил (2R,3S)-2-(3-амино-2-гидроксипропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (120 мг, 0,27 ммоль), полученный на стадии 1-4, растворяли в N,N-диметилформамиде (1 мл, 0,3 M), к нему добавляли 1-бром-3-фтор-2-нитробензол (59 мг, 0,27 ммоль) и диизопропилэтиламин (94 мг, 0,54 ммоль) и затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником при температуре 80°C в течение 6 часов. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении, и очищали с помощью хроматографии на колонке (гексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, выход: 71%).
Стадия 1-6: Получение бензил (2R,3S)-2-(3-((2-амино-2-бромфенил)амино)-2-гидроксипропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
Бензил (2R,3S)-2-(3-((3-бром-2-нитрофенил)амино)-2-гидроксипропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (120 мг, 0,19 ммоль), полученный на стадии 1-5, растворяли в метаноле (6 мл, 0,03 M), к нему добавляли соответствующее количество никеля Ренея. После подсоединения баллона с водородом смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Когда реакция завершалась, реакционный раствор фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Последующие реакции проводились без процедуры очистки.
Стадия 1-7: Получение бензил (2R,3S)-2-(3-((4-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-гидроксипропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
Бензил (2R,3S)-2-(3-((2-амино-2-бромфенил)амино)-2-гидроксипропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (120 мг, 0,20 ммоль), полученный на стадии 1-6, растворяли в толуоле (1 мл, 0,3M), к нему добавляли пара-толуолсульфоновую кислоту (7 мг, 0,04 ммоль) и триэтилортоформиат (100 мкл, 0,42 ммоль) и затем перемешивали при температуре 40°C в течение 12 часов. Когда реакция завершалась, полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью хроматографии на колонке (гексан:этилацетат=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, выход: 55%).
Стадия 1-8: Получение бензил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
Бензил (2R,3S)-2-(3-((4-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-гидроксипропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (64 мг, 0,11 ммоль), полученный на стадии 1-7, растворяли в дихлорметане (1 мл, 0,1 M), к нему добавляли перйодинан Десса-Мартина (54 мг, 0,13 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Когда реакция завершалась, полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью хроматографии на колонке (дихлорметан:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (49 мг, выход: 77%).
Стадия 1-9: Получение бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(2-оксо-3-(4-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-1-карбоксилата
Бензил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (49 мг, 0,08 ммоль), полученный на стадии 1-8, растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл, 0,03 M), к нему добавляли фенилбороновую кислоту (15 мг, 0,12 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (19 мг, 0,02 ммоль) и 2M водный раствор карбонат натрия (300 мкл, 0,3 M) и перемешивали при температуре 120°C в течение 45 минут с использованием микроволнового устройства. Когда реакция завершалась, полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью хроматографии на колонке (100%-ный этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, выход: 85%).
Стадия 1-10: Получение 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(4-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-она
Бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(2-оксо-3-(4-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-1-карбоксилат (42 мг, 0,07 ммоль), полученный на стадии 1-9, растворяли в 6н водном растворе соляной кислоты (2 мл, 0,04 M) и затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Когда реакция завершалась, реакционный раствор охлаждали до температуры 0°C, нейтрализовали (pH 7) карбонатом калия и экстрагировали смешанным раствором хлороформа и небольшого количества ацетона. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем перекристаллизовывали в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, выход: 70%).
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,01 (с, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,43 (м, 3H), 7,23 (м, 3H), 6,99 (д, 1H), 4,82 (дд, 2H), 4,64 (м, 1H), 2,77 (м, 1H), 2,68 (д, 1H), 2,25 (м, 1H), 2,22 (м, 2H), 1,78 (м, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,48 (м, 1H), 1,25 (м, 1H), 1,12 (м, 1H)
Пример 2: Получение 1-(4-(3-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Стадия 2-1: Получение бензил (2R,3S)-3-(3-(4-бром-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
4-Бром-1H-имидазо[4,5-c]пиридин (204 мг, 1,03 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл, 0,25 M), к нему добавляли карбонат калия (285 мг, 2,06 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли бензил (2R,3S)-2-(3-бром-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (500 мг, 1,03 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью хроматографии на колонке (дихлорметан:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (554 мг, выход: 89%).
Стадия 2-2: Получение бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(4-(3-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-2-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата
Бензил (2R,3S)-3-(3-(4-бром-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (91 мг, 0,15 ммоль), полученный на стадии 2-1, растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл, 0,05 M), к нему последовательно добавляли (3-фторфенил)бороновую кислоту (31 мг, 0,23 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (35 мг, 0,03 ммоль) и 2M карбонат натрия (0,3 мл, 0,61 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем смесь оставляли взаимодействовать при температуре 130°C в течение 45 минут с использованием микроволновой печи. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью хроматографии на колонке (гексан:этилацетат=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (61 мг, выход: 65%).
Стадия 2-3: Получение 1-(4-(3-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(4-(3-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-2-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилат (61 мг, 0,10 ммоль), полученный на стадии 2-2, растворяли в 6н водном растворе соляной кислоты (3 мл, 0,03 M) и затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Когда реакция завершалась, реакционный раствор охлаждали до температуры 0°C, нейтрализовали (pH 7) карбонатом калия и затем экстрагировали смешанным раствором хлороформа и небольшого количества ацетона. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем перекристаллизовывали в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, выход: 52%).
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,64 (д, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,56-7,61 (м, 2H), 7,29-7,32 (м, 1H), 5,46 (м, 2H), 5,01 (с, 1H), 3,12 (шир. с, 1H), 3,00 (дд, 1H), 2,89 (д, 1H), 2,81 (с, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,63 (д, 1H), 1,23-1,46 (м, 3H).
Пример 3: Получение 1-(4-(3-хлорфенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 33%) получали таким же образом, как в примере 2, за исключением того, что вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты использовали (3-хлорфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,86 (с, 1H), 8,74 (д, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,52-7,60 (м, 3H), 5,42 (м, 2H), 4,92 (с, 1H), 3,07 (м, 1H), 2,98 (дд, 1H), 2,86 (д, 1H), 2,73 (м, 1H), 1,61 (д, 1H), 1,24-1,43 (м, 3H).
Пример 4: Получение 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(4-(3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (22 мг, выход: 39%) получали таким же образом, как в примере 2, за исключением того, что вместо (3-фторфенил) бороновой кислоты использовали (3-трифторметил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,16 (с, 1H), 9,08 (д, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,79-7,85 (м, 2H), 7,60 (д, 1H), 5,46 (м, 2H), 4,95 (с, 1H), 3,09 (шир. с, 1H), 2,99 (дд, 1H), 2,87 (д, 1H), 2,77 (с, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,62 (д, 1H), 1,27-1,44 (м, 3H).
Пример 5: Получение 1-(4-(3-хлор-5-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход: 34%) получали таким же образом, как в примере 2, за исключением того, что вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты использовали (3-хлор-5-фторметил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,78 (с, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,55 (м, 1H), 5,46 (м, 1H), 4,92 (м, 1H), 3,09 (м, 1H), 2,98 (дд, 1H), 2,86 (д, 1H), 2,74 (м, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,61 (д, 1H), 1,25-1,40 (м, 3H).
Пример 6: Получение 1-(4-(3,5-дихлорфенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (20 мг, выход: 36%) получали таким же образом, как в примере 2, за исключением того, что вместо (3-фторфенил) бороновой кислоты использовали (3,5-дихлорфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,85 (д, 2H), 8,47 (д, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,62 (м, 1H), 5,46 (м, 2H), 4,93 шир. с, 1H), 3,07 (м, 1H), 2,98 (дд, 1H), 2,86 (д, 1H), 2,75 (м, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,61 (д, 1H), 1,25-1,41 (м, 3H).
Пример 7: Получение 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(4-(пирролидин-1-ил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)пропан-2-она
Стадия 7-1: Получение бензил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение (554 мг, выход: 89%) получали исходя из 4-бром-1H-имидазо[4,5-c]пиридина (204 мг, 1,03 ммоль) таким же образом, как на стадии 2-1 примера 2.
Стадия 7-2: Получение бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(4-(пирролидин-1-ил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-2-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата
Бензил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,17 ммоль), полученный на стадии 7-1, растворяли в этаноле (3 мл, 0,05 M), к нему последовательно добавляли пирролидин (27 мкл, 0,33 ммоль) и триэтиламин (93 мкл, 0,66 ммоль) и затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником при температуре 80°C в течение 72 часов. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью хроматографии на колонке (гексан:этилацетат=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (88 мг, выход: 89%).
Стадия 7-3: Получение (2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(4-(пирролидин-1-ил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)пропан-2-она
Бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(4-(пирролидин-1-ил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-2-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилат (88 мг, 0,15 ммоль), полученный на стадии 7-2, растворяли в 6н водном растворе соляной кислоты (3 мл, 0,05 M) и затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Когда реакция завершалась, реакционный раствор охлаждали до температуры 0°C, нейтрализовали (pH 7) карбонатом калия и затем экстрагировали смешанным раствором хлороформа и небольшого количества ацетона. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем перекристаллизовывали в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, выход: 45%).
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 7,87 (с, 1H), 87,73 (д, 1H), 6,65 (д, 1H), 5,25 (м, 2H), 4,97 (с, 1H), 3,84 (с, 4H), 3,23 (с, 1H), 2,87-3,09 9m, 2H), 2,78 (с, 1H), 1,94 (м, 5H), 1,64 (д, 1H), 1,42 (м, 1H), 1,31 (с, 2H).
Пример 8: Получение 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(5-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (25 мг, выход: 81%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера 1 вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали 4-бром-1-фтор-2-нитробензол.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,08 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,69 (д, 2H), 7,52 (д, 2H), 7,45 (м, 2H), 7,33 (м, 1H), 5,34 (дд, 2H), 4,85 (д, 1H), 3,16 (м, 1H), 2,93 (м, 1H), 2,80 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,38 (м, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,56 (м, 1H), 1,35 (м, 1H), 1,22 (м, 1H).
Пример 9: Получение 1-(5-(2-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Стадия 9-1: Получение бензил (2R,3S)-2-(3-(5-бром-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
5-Бром-1H-имидазо[4,5-b]пиридин (245 мг, 1,24 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл, 0,25 M), к нему добавляли карбонат калия (324 мг, 2,48 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли бензил (2R,3S)-2-(3-бром-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (600 мг, 1,24 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью хроматографии на колонке (дихлорметан:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, выход: 40%).
Стадия 9-2: Получение бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(5-(2-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-2-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата
Бензил (2R,3S)-2-(3-(5-бром-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (50 мг, 0,08 ммоль), полученный на стадии 9-1, растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл, 0,05 M), к нему последовательно добавляли (2-фторфенил)бороновую кислоту (18 мг, 0,13 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (20 мг, 0,02 ммоль) и 2M раствор карбоната натрия (0,2 мл, 0,33 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем смеси давали взаимодействовать при температуре 150°C в течение 30 минут с использованием микроволновой печи. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью хроматографии на колонке (гексан:этилацетат=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, выход: 78%).
Стадия 9-3: Получение 1-(5-(2-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(5-(2-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-2-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилат (40 мг, 0,06 ммоль), полученный на стадии 9-2, растворяли в 6н водном растворе соляной кислоты (3 мл, 0,02 M) и затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Когда реакция завершалась, реакционный раствор охлаждали до температуры 0°C, нейтрализовали (pH 7) карбонатом калия и затем экстрагировали смешанным раствором хлороформа и небольшого количества ацетона. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем перекристаллизовывали в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, выход: 70%).
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,36 (с, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,94 (т, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,53 (м, 2H), 5,40 (дд, 2H), 4,86 (д, 1H), 3,03 (м, 1H), 2,95 (дд, 1H), 2,83 (д, 1H), 2,70 (м, 1H), 2,42 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 1,92 (д, 1H), 1,59 (д, 1H), 1,35 (m 1H), 1,23 (м, 1H).
Пример 10: Получение 1-(5-(3-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 72%) получали таким же образом, как в примере 9, за исключением того, что вместо (2-фторфенил) бороновой кислоты использовали (3-фторфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,34 (с, 1H), 7,99 (т, 2H), 7,93 (м, 2H), 7,54 (дд, 1H), 7,23 (дт, 1H), 5,40 (дд, 2H), 4,85 (д, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,95 (дд, 1H), 2,83 (д, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,45 (м, 1H), 2,38 (т, 1H), 1,92 (д, 1H), 1,59 (д, 1H), 1,35(м, 1H), 1,25 (м, 1H).
Пример 11: Получение 1-(5-(4-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (17 мг, выход: 70%) получали таким же образом, как в примере 9, за исключением того, что вместо (2-фторфенил)бороновой кислоты использовали (4-фторфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,32 (с, 1H), 8,17 (м, 2H), 7,89 (дд, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,33 (м, 2H), 5,39 (дд, 2H), 4,84 (д, 1H), 3,02 (м, 1H), 2,95 (дд, 1H), 2,83 (д, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,43 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 1,92 (д, 1H), 1,59 (д, 1H), 1,35 (м, 1H), 1,25 (м, 1H).
Пример 12: Получение 1-(5-(3-хлорфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход: 80%) получали таким же образом, как в примере 9, за исключением того, что вместо (2-хлорфенил)бороновой кислоты использовали (3-хлорфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,35 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,47 (д, 1H), 5,40 (дд, 2H), 4,85 (д, 1H), 3,05 (м, 1H), 2. 94 (дд, 1H), 2,83 (д, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,43 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 1,92 (д, 1H), 1,59 (д, 1H), 1,35 (м, 1H), 1,25 (м, 1H).
Пример 13: Получение 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (20 мг, выход: 75%) получали таким же образом, как в примере 9, за исключением того, что вместо (2-фторфенил)бороновой кислоты использовали 3-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,47 (с, 1H), 8,43 (м, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,04 (м, 2H), 7,74 (м, 2H), 5,42 (дд, 2H), 4,84 (д, 1H), 3,03 (м, 1H), 2,96 (дд, 1H), 2,83 (д, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,44 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 1,92 (д, 1H), 1,59 (д, 1H), 1,35 (м, 1H), 1,25 (м, 1H).
Пример 14: Получение 1-(6-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Стадия 14-1: Получение бензил (2R,3S)-2-(3-(6-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
6-Бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (204 мг, 1,03 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл, 0,34 M), к нему добавляли карбонат калия (285 мг, 2,06 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем при комнатной температуре в течение 3 часов добавляли бензил (2R,3S)-2-(3-бром-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (500 мг, 1,03 ммоль). Когда реакция завершалась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью хроматографии на колонке (дихлорметан:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (266 мг, выход: 43%).
Стадия 14-2: Получение бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(6-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата
Бензил (2R,3S)-2-(3-(6-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (75 мг, 0,13 ммоль), полученный на стадии 14-1, растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл, 0,07 M), к нему последовательно добавляли (3-хлорфенил)борную кислоту (29 мг, 0,19 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (30 мг, 0,03 ммоль) и 2M карбонат натрия (0,25 мл, 0,5 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем смеси давали взаимодействовать при температуре 150°C в течение 30 минут с использованием микроволновой печи. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и затем очищали с помощью хроматографии на колонке (гексан:этилацетат=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, выход: 78%).
Стадия 14-3: Получение 1-(6-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(6-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилат (62 мг, 0,1 ммоль), полученный на стадии 14-2, растворяли в 6н водном растворе соляной кислоты (3 мл, 0,03 M) и затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Когда реакция завершалась, реакционный раствор охлаждали до температуры 0°C, нейтрализовали (pH 7) карбонатом калия и затем экстрагировали смешанным раствором хлороформа и небольшого количества ацетона. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем перекристаллизовывали в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, выход: 75%).
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,65 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,48 (т, 1H), 7,44 (д, 1H), 5,36 (дд, 2H), 4,79 (д, 1H), 2,99 (м, 2H), 2,81 (д, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,47 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,58 (д, 1H), 1,35 (м, 1H), 1,24 (м, 1H).
Пример 15: Получение 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(6-(3-(трифторметил)фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (33 мг, выход: 76%) получали таким же образом, как в примере 14, за исключением того, что вместо (3-хлорфенил)бороновой кислоты использовали (3-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,70 (д, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,09 (м, 2H), 7,75 (м, 1H), 5,37 (дд, 2H), 4,80 (д, 1H), 3,00 (м, 2H), 2,82 (д, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,51 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,59 (д, 1H), 1,35 (м, 1H), 1,26 (м, 1H).
Пример 16: Получение 1-(5-(3-фторфенил)-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Стадия 16-1: Получение бензил (2R,3S)-2-(3-(5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
5-Бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол (86,53 мг, 0,41 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл, 0,20 M), к нему добавляли карбонат калия (114,09 мг, 0,83 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли бензил (2R,3S)-2-(3-бром-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,41 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью хроматографии на колонке (гексан:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (217 мг, выход: 86%).
Стадия 16-2: Получение бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(5-(3-фторфенил)-4-метил-1H- бензо[d]имидазол-1-ил)-2-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата
Бензил (2R,3S)-2-(3-(5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (50 мг, 0,08 ммоль), полученный на стадии 16-1, растворяли в N,N-диметилформамиде (1,5 мл, 0,05 M), к нему последовательно добавляли (3-фторфенил)бороновую кислоту (16,79 мг, 0,12 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (23,11 мг, 0,02 ммоль) и 2M карбонат натрия (0,3 мл, 0,27 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем смеси давали взаимодействовать при температуре 130°C в течение 45 минут с использованием микроволновой печи. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью хроматографии на колонке (гексан:этилацетат=1:3) с получением указанного в заголовке соединения (36,3 мг, выход: 72%).
Стадия 16-3: Получение 1-(5-(3-фторфенил)-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(5-(3-фторфенил)-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилат (36,3 мг, 0,06 ммоль), полученный на стадии 16-2, растворяли в 6н водном растворе соляной кислоты (2 мл, 0,03 M) и затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Когда реакция завершалась, реакционный раствор охлаждали до температуры 0°C, нейтрализовали (pH 7) карбонатом калия и затем экстрагировали смешанным раствором хлороформа и небольшого количества ацетона. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем перекристаллизовывали в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, выход: 48%).
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,08 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,23-7,12 (м, 3H), 7,10 (с, 1H), 5,38-5,5,30 (м, 2H), 4,82 (д, 1H), 3,33 (с, 1H), 2,96 (д, 1H), 2,84 (д, 2H), 2,81 (с, 2H), 2,51 (с, 3H), 2,06 (с, 1H), 1,90 (д, 1H), 1,58 (д, 1H), 1,38-1,26 (м, 1H).
Пример 17: Получение 1-(5-(3-хлорфенил)-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (11 мг, выход: 55%) получали таким же образом, как в примере 16, за исключением того, что вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты использовали (3-хлорфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,08 (с, 1H), 7,50-7,43 (м, 3H), 7,37-7,34 (м, 2H) 7,10 (с, 1H) 5,39-5,30 (м, 2H), 4,81 (д, 1H), 3,01 (с, 1H), 2,96-2,92 (дд, 1H), 2,81 (д, 2H), 2,65 (д, 2H), 2,51 (с, 3H), 2,05 (с, 1H), 1,90 (д, 1H), 1,57 (д, 1 H), 1,38-1,26 (м, 1H).
Пример 18: Получение 1-(5-(2-хлорфенил)-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (4,0 мг, выход: 14,8%) получали таким же образом, как в примере 16, за исключением того, что вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты использовали (2-хлорфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,11 (с, 1H), 7,65-7,62 (м, 1H), 7,57-7,50 (м, 1H) 7,37-7,28 (м, 3H) 7,04 (д, 1H), 3,49-3,48 (м, 1H), 3,11 (д, 1H), 3,00-2,98 (м, 1H), 2,62 (т, 1H), 2,57-2,55 (м, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,04 (д, 1H), 1,77 (д, 1H), 1,58-1,56 (м, 1H), 1,42-1,40 (м, 1H).
Пример 19: Получение 1-(5-(4-хлорфенил)-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (4,0 мг, выход: 15,4%) получали таким же образом, как в примере 16, за исключением того, что вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты использовали (4-хлорфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,10 (с, 1H), 7,42 (д, 2H), 7,34-7,32 (м, 3H), 7,15 (д, 1H), 3,48-3,44 (м, 1H), 3,16-3,07 (м, 1H), 2,93 (с, 1H), 2,86 (д, 1H), 2,53 (т, 2H), 2,51 (с, 3H), 2,03 (д, 1H), 1,73 (д, 1H), 1,55-1,53 (м, 1H), 1,39-37 (м, 1H).
Пример 20: Получение 3-(1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-2-оксопропил)-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (3,5 мг, выход: 20,8%) получали таким же образом, как в примере 16, за исключением того, что вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты использовали (3-цианофенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,12 (с, 1H), 7,72-7,56 (м, 4H), 7,36 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 3,49-3,45 (м, 1H), 3,16-3,08 (м, 1H), 2,94 (с, 1H), 2,88 (д, 1H), 2,60-2,55 (м, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,04 (д, 1H), 1,73 (д, 1H), 1,56-1,53 (м, 1H), 1,40-38 (м, 1H).
Пример 21: Получение 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(4-метил-5-(3-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (8,6 мг, выход: 38,2%) получали таким же образом, как в примере 16, за исключением того, что вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты использовали (3-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,12 (с, 1H), 7,65-7,61 (м, 4H), 7,36 (д, 1H), 7,18 (д, 1H), 3,22-3,07 (м, 2H), 2,92 (д, 2H), 2,87-2,84 (м, 2H), 2,57-2,55 (м, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,04 (д, 1H), 1,72 (д, 1H), 1,54-1,52 (м, 1H), 1,41-1,36 (м, 1H).
Пример 22: Получение 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(5-(3-метоксифенил)-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (5,0 мг, выход: 33,5%) получали таким же образом, как в примере 16, за исключением того, что вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты использовали (3-метоксифенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,09 (с, 1H), 7,35-7,29 (м, 2H), 7,16 (д, 1H), 6,91-6,87 (м, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,51-3,44 (м, 1H), 3,23-3,07 (м, 1H), 2,93 (д, 1H), 2,88-2,87 (м, 1H), 2,59-2,54 (м, 2H), 2,51 (с, 3H), 2,03 (д, 1H), 1,73 (д, 1H), 1,55-1,52 (м, 1H), 1,41-1,37 (м, 1H).
Пример 23: Получение 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(4-метил-5-(тиазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 50%) получали таким же образом, как в примере 16, за исключением того, что вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты использовали (тиазол-4-ил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,00 (с, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,09 (т, 1H), 6,99 (д, 1H), 5,29 (м, 2H), 4,82 (д, 1H), 3,01 (м, 1H), 2,92 (дд, 1H), 2,82 (д, 1H), 2,67 (д, 2H), 2,54 (с, 3H), 2,41 (м, 2H), 1,90 (д, 1H), 1,58 (д, 1H), 1,21-1,37 (м, 2H).
Пример 24: Получение 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(6-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (22 мг, выход: 75%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера вместо 4-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали 14-бром-1-фтор-2-нитробензол.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,06 (с, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,66 (м, 3H), 7,52 (м, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,33 (м, 1H), 5,37 (д, 2H), 4,92 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,97 (м, 1H), 2,81 (м, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,36 (м, 2H), 1,85 (м, 1H), 1,55 (м, 1H), 1,36 (м, 1H), 1,22 (м, 1H)
Пример 25: Получение 1-(6-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход: 77%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера 1 вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали 14-бром-2-фтор-1-нитробензол, и на стадии 1-9 примера 1 вместо фенилбороновой кислоты использовали (3-фторфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6):δ 8,10 (с, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,51 (м, 2H), 7,17 (м, 1H), 5,38 (дд, 2H), 4,82 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 2,98 (дд, 1H), 2,82 (д, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,11 (м, 1H), 1,90 (д, 1H), 1,56 (м, 1H), 1,35 (м, 1H), 1,23 (м, 1H)
Пример 26: Получение 1-(6-(2-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (17 мг, выход: 70%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали 14-бром-2-фтор-1-нитробензол, и на стадии 1-9 примера 1 вместо фенилбороновой кислоты использовали (2-хлорфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,10 (с, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,40 (м, 3H), 7,26 (д, 1H), 5,36 (дд, 2H), 4,77 (д, 1H), 2,99 (м, 1H), 2,94 (дд, 1H), 2,75 (д, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,43 (дд, 1H), 2,33 (т, 1H), 1,88 (д, 1H), 1,55 (д, 1H), 1,33 (м, 1H), 1,22 (м, 1H).
Пример 27: Получение 1-(6-(3-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 72%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали 14-бром-2-фтор-1-нитробензол, и на стадии 1-9 примера 1 вместо фенилбороновой кислоты использовали (3-хлорфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,09 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,72 (д, 2H), 7,67 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,48 (т, 1H), 7,40 (д, 1H), 5,40 (дд, 2H), 4,83 (д, 1H), 3,01 (м, 1H), 2,89 (дд, 1H), 2,84 (д, 1H), 2,70 (м, 1H), 2,45 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,59 (д, 1H), 1,37 (м, 1H), 1,24 (м, 1H).
Пример 28: Получение 1-(6-(4-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (17 мг, выход: 70%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали 14-бром-2-фтор-1-нитробензол, и на стадии 1-9 примера 1 вместо фенилбороновой кислоты использовали (4-хлорфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,08 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,71 (m. 3H), 7,52 (м, 3H), 5,39 (дд, 2H), 4,82 (д, 1H), 3,01 (м, 1H), 2,95 (дд, 1H), 2,82 (д, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,43 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 1,92 (д, 1H), 1,59 (д, 1H), 1,36 (м, 1H), 1,25 (м, 1H).
Пример 29: Получение 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(6-(3-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 73%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали 14-бром-2-фтор-1-нитробензол, и на стадии 1-9 примера 1 вместо фенилбороновой кислоты использовали (3-трифторфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,11 (с, 1H), 7,99 (м, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,70 (д, 2H), 7,58 (м, 1H), 5,39 (дд, 2H), 4,85 (д, 1H), 3,02 (м, 1H), 2,97 (дд, 1H), 2,82 (д, 1H), 2,71 (м, 1H), 2,44 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 1,91 (м, 1H), 1,58 (д, 1H), 1,34 (м, 1H), 1,25 (м, 1H).
Пример 30: Получение 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(6-(м-толил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (20 мг, выход: 70%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали 14-бром-2-фтор-1-нитробензол, и на стадии 1-9 примера 1 вместо фенилбороновой кислоты использовали (3-метилфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,06 (с, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,15 (м, 1H), 5,41 (дд, 2H), 4,81 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 2,95 (дд, 1H), 2,82 (д, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 1,90 (м, 1H), 1,57 (м, 1H), 1,35 (м, 1H), 1,24 (м, 1H).
Пример 31: Получение 1-(6-(3,5-дихлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход: 77%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали14-бром-2-фтор-1-нитробензол, и на стадии 1-9 примера 1 вместо фенилбороновой кислоты использовали (3,5-дихлорфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,12 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,73 (м, 3H), 7,59 (м, 2H), 5,41 (дд, 2H), 4,89 (д, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,99 (дд, 1H), 2,87 (д, 1H), 2,74 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 1,92 (д, 1H), 1,58 (д, 1H), 1,36 (м, 1H), 1,24 (м, 1H).
Пример 32: Получение 1-(6-(3-хлор-5-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (17 мг, выход: 70%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера 1 вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали4-бром-2-фтор-1-нитробензол, и на стадии 1-9 примера 1 вместо фенилбороновой кислоты использовали (3-хлор-5-фторфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,21 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,59 (дд, 1H), 7,39 (дд, 1H), 5,40 (дд, 2H), 4,87 (д, 1H), 3,03 (м, 1H), 2,99 (дд, 1H), 2,85 (д, 1H), 2,72 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 1,92 (с, 1H), 1,60 (д, 1H), 1,35 (м, 1H), 1,26 (м, 1H).
Пример 33: Получение 1-(6-(3-хлор-4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 74%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера 1 вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали 4-бром-2-фтор-1-нитробензол, и на стадии 1-9 примера 1 вместо фенилбороновой кислоты использовали(3-хлор-4-фторфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,09 (с, 1H), 7,86 (м, 2H), 7,69 (м, 2H), 7,51 (м, 2H), 5,39 (дд, 2H), 4,83 (д, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,98 (дд, 1H), 2,83 (д, 1H), 2,70 (м, 1H), 2,41 (м, 2H), 1,91 (д, 1H), 1,59 (д, 1H), 1,34 (м, 1H), 1,27 (м, 1H).
Пример 34: Получение 1-(6-(3-хлор-5-метилфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (17 мг, выход: 70%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера 1 вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали 4-бром-2-фтор-1-нитробензол, и на стадии 1-9 примера 1 вместо фенилбороновой кислоты использовали(3-хлор-5-метилфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,09 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,23 (с, 1H), 5,38 (дд, 2H), 4,88 (д, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,89 (дд, 1H), 2,86 (д, 1H), 2,73 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 1,92 (д, 1H), 1,60 (д, 1H), 1,36 (м, 1H), 1,27 (м, 1H).
Пример 35: Получение 1-(6-(3-хлор-5-метоксифенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход: 75%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера 1 вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали 4-бром-2-фтор-1-нитробензол, и на стадии 1-9 примера 1 вместо фенилбороновой кислоты использовали (3-хлор-5-метоксифенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,09 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 5,40 (дд, 2H), 4,91 (д, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,06 (м, 1H), 2,96 (дд, 1H), 2,87 (д, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 1,89 (д, 1H), 1,60 (д, 1H), 1,36 (м, 1H), 1,27 (м, 1H).
Пример 36: Получение 3-хлор-5-(1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-2-оксопропил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (17 мг, выход: 69%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера 1 вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали 4-бром-2-фтор-1-нитробензол, и на стадии 1-9 примера 1 вместо фенилбороновой кислоты использовали (3-хлор-5-цианофенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,14 (м, 3H), 7,99 (м, 2H), 7,75 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 5,39 (дд, 2H), 4,90 (д, 1H), 3,05 (м, 1H), 3,00 (дд, 1H), 2,86 (д, 1H), 2,74 (м, 1H), 2,42 (м, 1H), 1,92 (д, 1H), 1,60 (д, 1H), 1,36 (м, 1H), 1,27 (м, 1H).
Пример 37: Получение 1-(6-(1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он
Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 50%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера 1 вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали 4-бром-2-фтор-1-нитробензол, и на стадии 1-9 примера 1 вместо фенилбороновой кислоты использовали трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилат.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,10 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 5,32 (дд, 2H), 4,88 (д, 1H), 3,04 (м, 1H), 2,97 (дд, 1H), 2,85 (д, 1H), 2,72 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 1,93 (м, 1H), 1,58 (м, 1H), 1,36 (м, 1H), 1,27 (м, 1H).
Пример 38: Получение 1-(6-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (14 мг, выход: 60%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера 1 вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали 4-бром-2-фтор-1-нитробензол, и на стадии 1-9 примера 1 вместо фенилбороновой кислоты использовали (1-(трет-бутокси-карбонил)-1H-пиразол-3-ил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,10 (с, 1H), 7,77 (м, 3H), 7,30 (м, 1H), 6,53 (д, 1H), 5,32 (дд, 2H), 4,88 (д, 1H), 3,04 (м, 1H), 2,97 (дд, 1H), 2,85 (д, 1H), 2,72 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 1,93 (м, 1H), 1,58 (м, 1H), 1,36 (м, 1H), 1,27 (м, 1H).
Пример 39: Получение 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(6-(тиазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход: 62%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера 1 вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали 4-бром-2-фтор-1-нитробензол, и на стадии 1-9 примера 1 вместо фенилбороновой кислоты использовали тиазол-4-ил бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,19 (с, 1H), 8,10 (м, 3H), 7,85 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 5,39 (дд, 2H), 4,82 (д, 1H), 3,01 (м, 1H), 2,99 (дд, 1H), 2,85 (д, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,60 (д, 1H), 1,38 (м, 1H), 1,25 (м, 1H).
Пример 40: Получение 5-(1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-2-оксопропил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)пиридин-2(1H)-она
Указанное в заголовке соединение (13 мг, выход: 55%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера 1 вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали 4-бром-2-фтор-1-нитробензол, и на стадии 1-9 примера 1 вместо фенилбороновой кислоты использовали(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)борную кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,06 (д, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,41 (д, 1H), 6,50 (м, 1H), 5,33 (дд, 2H), 4,90 (д, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,98 (дд, 1H), 2,85 (д, 1H), 2,73 (м, 1H), 2,42 (м, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,61 (д, 1H), 1,38 (м, 1H), 1,29 (м, 1H).
Пример 41: Получение 1-(6-(3-хлорфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Стадия 41-1: Получение бензил (2R,3S)-2-(3-(6-бром-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
6-Бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (204 мг, 1,03 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл, 0,34 M), к нему добавляли карбонат калия (285 мг, 2,06 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли бензил (2R,3S)-2-(3-бром-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (500 мг, 1,03 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью хроматографии на колонке (дихлорметан:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (266 мг, выход: 43%).
Стадия 41-2: Получение бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(6-(3-хлорфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-2-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата
Бензил (2R,3S)-2-(3-(6-бром-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (75 мг, 0,13 ммоль), полученный на стадии 41-1, растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл, 0,07 M), к нему последовательно добавляли (3-хлорфенил)бороновую кислоту (29 мг, 0,19 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (30 мг, 0,03 ммоль) и 2M карбонат натрия (0,25 мл, 0,5 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем смеси давали взаимодействовать при температуре 150°C в течение 30 минут с использованием микроволновой печи. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью хроматографии на колонке (гексан:этилацетат=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, выход: 78%).
Стадия 41-3: Получение 1-(6-(3-хлорфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(6-(3-хлорфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-2-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилат (62 мг, 0,1 ммоль), полученный на стадии 41-2, растворяли в 6н водном растворе соляной кислоты (3 мл, 0,03 M) и затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Когда реакция завершалась, реакционный раствор охлаждали до температуры 0°C, нейтрализовали (pH 7) карбонатом калия и затем экстрагировали смешанным раствором хлороформа и небольшого количества ацетона. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем перекристаллизовывали в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, выход: 75%).
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,76 (д, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,53 (т, 1H), 7,47 (д, 1H), 5,43 (дд, 2H), 4,86 (д, 1H), 3,04 (м, 1H), 2,99 (дд, 1H), 2,83 (д, 1H), 2,71 (м, 1H), 2,46 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,59 (д, 1H), 1,35 (м, 1H), 1,23 (м, 1H).
Пример 42: Получение 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(6-(3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (33 мг, выход: 76%) получали таким же образом, как в примере 41, за исключением того, что вместо (3-хлорфенил)бороновой кислоты использовали (3-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,80 (д, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,76 (м, 2H), 5,45 (дд, 2H), 4,87 (д, 1H), 3,03 (м, 1H), 2,98 (дд, 1H), 2,81 (д, 1H), 2,71 (м, 1H), 2,46 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 1,91 (м, 1H), 1,58 (д, 1H), 1,36 (м, 1H), 1,24 (м, 1H).
Пример 43: Получение 1-(5-(2-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Стадия 43-1: Получение бензил (2R,3S)-2-(3-(5-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
5-Бром-1H-имидазо[4,5-b]пиридин (245 мг, 1,24 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл, 0,25 M), к нему добавляли карбонат калия (324 мг, 2,48 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли бензил (2R,3S)-2-(3-бром-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (600 мг, 1,24 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью хроматографии на колонке (дихлорметан:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, выход: 40%).
Стадия 43-2: Получение бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(5-(2-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата
Бензил (2R,3S)-2-(3-(5-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (50 мг, 0,08 ммоль), полученный на стадии 43-1, растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл, 0,05 M), к нему последовательно добавляли (2-фторфенил)бороновую кислоту (18 мг, 0,13 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (20 мг, 0,02 ммоль) и 2M карбонат натрия (0,2 мл, 0,33 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем смеси давали взаимодействовать при температуре 150°C в течение 30 минут с использованием микроволновой печи. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью хроматографии на колонке (гексан:этилацетат=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, выход: 78%).
Стадия 43-3: Получение 1-(5-(2-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(5-(2-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилат (40 мг, 0,06 ммоль), полученный на стадии 43-2, растворяли в 6н водном растворе соляной кислоты (3 мл, 0,02 M) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Когда реакция завершалась, реакционный раствор охлаждали до температуры 0°C, нейтрализовали (pH 7) карбонатом калия и затем экстрагировали смешанным раствором хлороформа и небольшого количества ацетона. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем перекристаллизовывали в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, выход: 70%).
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,37 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,95 (т, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,48 (дд, 1H), 7,34 (м, 2H), 5,38 (дд, 2H), 4,77 (д, 1H), 3,01 (дд, 2H), 2,78 (д, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,46 (м, 1H), 2,356 (т, 1H), 1,93 (м, 1H), 1,57 (д, 1H), 1,33 (м, 1H), 1,23 (м, 1H).
Пример 44: Получение 1-(5-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 72%) получали таким же образом, как в примере 43, за исключением того, что вместо (2-фторфенил)бороновой кислоты использовали (3-фторфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,34 (с, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,96 (м, 3H), 7,53 (м, 2H), 7,24 (дт, 1H), 5,41 (дд, 2H), 4,80 (д, 1H), 3,02 (м, 2H), 2,82 (д, 1H), 2,70 (м, 1H), 2,54 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,59 (д, 1H), 1,37 (м, 1H), 1,27 (м, 1H).
Пример 45: Получение 1-(5-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (17 мг, выход: 70%) получали таким же образом, как в примере 43, за исключением того, что вместо (2-фторфенил)бороновой кислоты использовали(4-фторфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,32 (с, 1H), 8,17 (м, 3H), 7,87 (д, 1H), 7,31(т, 2H), 5,38 (дд, 2H), 4,78 (д, 1H), 3,02 (м, 2H), 2,81 (д, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,48 (м, 1H), 2,36 (т, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,58 (д, 1H), 1,34 (м, 1H), 1,24 (м, 1H).
Пример 46: Получение 1-(5-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход: 80%) получали таким же образом, как в примере 43, за исключением того, что вместо (2-фторфенил)бороновой кислоты использовали (3-хлорфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,34 (с, 1H), 8,18 (м, 2H), 8,10 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,48 (д, 1H), 5,41 (дд, 1H), 4,79 (д, 1H), 3,01 (м, 2H), 2,82 (д, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,51 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,58 (д, 1H), 1,35 (м, 1H), 1,27 (м, 1H).
Пример 47: Получение 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (20 мг, выход: 75%) получали таким же образом, как в примере 43, за исключением того, что вместо (2-фторфенил)бороновой кислоты использовали (3-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,44 (д, 2H), 8,37 (д, 1H), 8,21 (дд, 1H), 8,02 (дд, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,73 (т, 1H), 5,42 (дд, 2H), 4,78 (д, 1H), 3,03 (д, 2H), 2,80 (д, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,52 (м, 1H), 2,36 (т, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,58 (д, 1H), 1,34 (м, 1H), 1,24 (м, 1H).
Пример 48: Получение 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(7-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (12 мг, выход: 65%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали на стадии 1-5 примера 1 1-бром-2-фтор-3-нитробензол.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,04 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,45 (м, 3H), 7,27 (м, 3H), 7,01 (дд, 1H), 4,82 (д, 2H), 4,67 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,71 (м, 1H), 2,62 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,29 (м, 1H), 1,80 (м, 1H), 1,74 (м, 1H), 1,50 (м, 1H), 1,31 (м, 1H), 1,15 (м, 1H)
Пример 49: Получение 1-(7-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (27 мг, выход: 80%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера 1 вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали 1-бром-2-фтор-3-нитробензол, и на стадии 1-9 примера 1 вместо фенилбороновой кислоты использовали (3-фторфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,06 (с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,15 (м, 2H), 7,04 (м, 1H), 4,87 (дд, 2H), 4,61 (д, 1H), 2,79 (м, 1H), 2,70 (д, 1H), 2,36 (д, 2H), 2,26 (м, 1H), 1,79 (м, 2H), 1,73 (м, 1H), 1,51 (д, 1H), 1,27 (м, 1H)
Пример 50: Получение 1-(7-(3-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (22 мг, выход: 76%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера 1 вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали 1-бром-2-фтор-3-нитробензол, и на стадии 1-9 примера 1 вместо фенилбороновой кислоты использовали (3-хлорфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,04 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,23 (м, 2H), 7,02 (м, 1H), 4,85 (д, 2H), 4,58 (м, 1H), 2,77 (м, 1H), 2,69 (д, 1H), 2,34 (м, 2H), 2,26 (м, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,50 (м, 1H), 1,27 (м, 1H), 1,13 (м, 1H)
Пример 51: Получение 1-(7-(4-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 72%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера 1 вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали 1-бром-2-фтор-3-нитробензол, и на стадии 1-9 примера 1 вместо фенилбороновой кислоты использовали (4-хлорфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,04 (с, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,48 (д, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,24 (т, 1H), 6,98 (д, 1H), 4,86 (с, 2H), 4,60 (м, 1H), 2,79 (м, 1H), 2,70 (д, 1H), 2,36 (м, 2H), 2,25 (м, 1H), 1,76 (м, 2H), 1,50 (м, 1H), 1,28 (м, 1H), 1,25 (м, 1H)
Пример 52: Получение 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(7-(2-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (11 мг, выход: 55%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера 1 вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали 1-бром-2-фтор-3-нитробензол, и на стадии 1-9 примера 1 вместо фенилбороновой кислоты использовали (2-трифторфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 7,99 (д, 1H), 7,88 (м, 1H), 7,68 (м, 3H), 7,22 (м, 2H), 6,96 (д, 1H), 4,88 (т, 1H), 4,57 (м, 1H), 4,22 (т, 1H), 2,82 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,45 (м, 1H), 2,25 (м, 1H), 1,79 (м, 2H), 1,65 (м, 1H), 1,51 (м, 1H), 1,22 (м, 1H), 1,14 (м, 1H)
Пример 53: Получение 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(7-(3-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход: 64%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера 1 вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали 1-бром-2-фтор-3-нитробензол, и на стадии 1-9 примера 1 вместо фенилбороновой кислоты использовали (3-трифторфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,07 (с, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,68 (т, 1H), 7,61 (м, 2H), 7,28 (т, 1H), 7,06 (д, 1H), 4,86 (д, 2H), 4,58 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,66 (д, 1H), 2,35 (д, 1H), 2,25 (м, 2H), 1,79 (д, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,57 (м, 1H), 1,24 (м, 1H), 1,17 (м, 1H)
Пример 54: Получение 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(7-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (25 мг, выход: 75%) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера 1 вместо 1-бром-3-фтор-2-нитробензола использовали 1-бром-2-фтор-3-нитробензол, и на стадии 1-9 примера 1 вместо фенилбороновой кислоты использовали (4-трифторфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,06 (с, 1H), 7,78 (д, 2H), 7,73 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,27 (т, 1H), 7,04 (д, 1H), 4,86 (д, 2H), 4,53 (м, 1H), 2,74 (м, 1H), 2,68 (д, 1H), 2,31 (м, 2H), 2,20 (м, 1H), 1,79 (м, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,49 (м, 1H), 1,25 (м, 1H), 1,12 (м, 1H)
Пример 55: Получение 1-(2-(гидроксиметил)-5-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Стадия 55-1: Получение бензил (2R,3S)-2-(3-((4-бром-2-нитрофенил)амино)-2-гидроксипропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
Бензил (2R,3S)-2-(3-амино-2-гидроксипропил)-3-(трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (980 мг, 2,21 ммоль), полученный на стадии 1-4 примера 1, растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл, 0,22 M), к нему добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,77 мл, 4,43 ммоль) и 4-бром-1-фтор-2-нитробензол (487 мг, 2,21 ммоль) и затем перемешивали при температуре 50°C в течение 6 часов. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью хроматографии на колонке (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (580 мг, выход: 42%).
Стадия 55-2: Получение бензил (2R,3S)-2-(3-((4-бром-2-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)ацетамидо)фенил)амино)-2-гидроксипропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
Бензил (2R,3S)-2-(3-((4-бром-2-нитрофенил)амино)-2-гидроксипропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (550 мг, 0,88 ммоль), полученный на стадии 55-1, растворяли в метиловом спирте (6 мл, 0,15 M), к нему добавляли никель Ренея (1 мл), насыщали газообразным водородом и затем перемешивали при комнатной температуре. Когда реакция завершалась, органический слой сушили и затем растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл, 0,09 M), к нему добавляли 2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)уксусную кислоту (280 мг, 0,88 ммоль), гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (502 мг, 1,32 ммоль), и диизопропилэтиламин (0,38 мл, 2,21 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью хроматографии на колонке (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (365 мг, выход: 46%).
Стадия 55-3: Получение бензил (2R,3S)-2-(3-(5-бром-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-гидроксипропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
Бензил (2R,3S)-2-(3-((4-бром-2-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)ацетамидо)фенил)амино)-2-гидроксипропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (163 мг, 0,18 ммоль), полученный на стадии 55-2, добавляли и растворяли в уксусной кислоте (6 мл, 0,03 M) и затем перемешивали при температуре 65°C в течение 3 часов. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью хроматографии на колонке (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (144 мг, выход: 92%).
Стадия 55-4: Получение бензил (2R,3S)-2-(3-(5-бром-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
Бензил (2R,3S)-2-(3-(5-бром-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-гидроксипропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (144 мг, 0,17 ммоль), полученный на стадии 55-3, растворяли в дихлорметане (5 мл, 0,04 M), к нему при температуре 0°C добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1H)-он (105 мг, 0,25 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью хроматографии на колонке (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (126 мг, выход: 88%).
Стадия 55-5: Получение бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата
Бензил (2R,3S)-2-(3-(5-бром-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-оксопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (63 мг, 0,07 ммоль), полученный на стадии 55-4, растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл, 0,04 M), к нему последовательно добавляли фенилбороновую кислоту (13 мг, 0,11 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (17 мг, 0,02 ммоль) и 2M раствор карбоната натрия (0,15 мл, 0,29 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем смеси давали взаимодействовать при температуре 150°C в течение 30 минут с использованием микроволновой печи. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью хроматографии на колонке (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, выход: 41%).
Стадия 55-6: Получение 1-(2-(гидроксиметил)-5-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилат (26 мг, 0,03 ммоль), полученный на стадии 55-5, растворяли в 6н водном растворе соляной кислоты (3 мл, 0,02 M) и затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Когда реакция завершалась, реакционный раствор охлаждали до температуры 0°C, нейтрализовали (pH 7) карбонатом калия и затем экстрагировали смешанным раствором хлороформа и небольшого количества ацетона. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем перекристаллизовывали в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, выход: 70%).
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 7,83 (с, 1H), 7,69 (д, 2H), 7,52 (м, 2H), 7,45 (т, 2H), 7,32 (т, 1H), 5,38 (дд, 2H), 4,82 (д, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,98 (дд, 1H), 2,83 (д, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,42 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,59 (д, 1H), 1,35 (м, 1H), 1,25 (м, 1H).
Пример 56: Получение 1-(5-(3-фторфенил)-2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 75%) получали таким же образом, как в примере 55, за исключением того, что на стадии 55-5 примера 55 вместо фенилбороновой кислоты использовали (3-фторфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 7,90 (с, 1H), 7,54 (м, 5H), 7,15 (т, 1H), 5,39 (дд, 2H), 4,82 (д, 1H), 4,61 (с, 2H), 3,00 (м, 1H), 2,98 (дд, 1H), 2,83 (д, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,42 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,35 (м, 1H), 1,23 (м, 1H).
Пример 57: Получение 1-(2-(гидроксиметил)-6-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 75%) получали таким же образом, как в примере 55, за исключением того, что на стадии 56-1 примера 55 вместо 4-бром-1-фтор-2-нитробензола использовали 4-бром-2-фтор-1-нитробензол.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 7,78 (с, 1H), 7,69 (д, 2H), 7,64 (м, 1H), 7,47 (м, 3H), 7,33 (м, 1H), 5,42 (дд, 2H), 4,81 (д, 1H), 4,60 (с, 2H), 2,99 (м, 1H), 2,82 (д, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,41 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,59 (д, 1H), 1,34 (м,1H), 1,245 (м, 2H).
Пример 58: Получение 1-(6-(2-фторфенил)-2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 75%) получали таким же образом, как в примере 55, за исключением того, что на стадии 55-1 примера 55 вместо 4-бром-1-фтор-2-нитробензола использовали 4-бром-2-фтор-3-нитробензол, и на стадии 55-5 примера 55 вместо фенилбороновой кислоты использовали (2-фторфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 7,66 (м, 2H), 7,53 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,29 (м, 2H), 5,39 (дд, 2H), 4,80 (д, 1H), 4,61 (с, 2H), 2,99 (м, 2H), 2,79 (м, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,44 (дд, 1H), 2,36 (т, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,58 (д, 1H), 1,33 (м, 1H), 1,26 (м, 1H).
Пример 59: Получение 1-(6-(3-фторфенил)-2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (16 мг, выход: 78%) получали таким же образом, как в примере 55, за исключением того, что на стадии 55-1 примера 55 вместо 4-бром-1-фтор-2-нитробензола использовали 4-бром-2-фтор-3-нитробензол, и на стадии 55-5 примера 55 вместо фенилбороновой кислоты использовали (3-фторфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 7,84 (с, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,54 (м, 3H), 7,17 (м, 1H), 5,43 (дд, 2H), 4,82 (д, 1H), 4,61 (с, 2H), 2,97 (м, 2H), 2,82 (д, 1H), 2,68 (м, 1h), 2,42 (м, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,59 (д, 1H), 1,36 (м, 1h), 1,25 (м, 2H).
Пример 60: Получение 1-(6-(4-фторфенил)-2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (13 мг, выход: 75%) получали таким же образом, как в примере 55, за исключением того, что на стадии 55-1 примера 55 вместо 4-бром-1-фтор-2-нитробензола использовали 4-бром-2-фтор-3-нитробензол, и на стадии 55-5 примера 55 вместо фенилбороновой кислоты использовали (4-фторфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 7,82 (с, 1H), 7,72 (м, 2H), 7,65 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,29 (м, 2H), 5,44 (дд, 2H), 4,64 (с, 2H), 3,20 (м, 1H), 3,06 (дд, 1H), 2,93 (м, 2H), 2,63 (м, 2H), 1,92 (м, 1H), 1,68 (д, 1H), 1,47 (м, 1H), 1,33 (м, 1H).
Пример 61: Получение 1-(2-(гидроксиметил)-6-(3-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-она
Указанное в заголовке соединение (14 мг, выход: 73%) получали таким же образом, как в примере 55, за исключением того, что на стадии 55-1 примера 55 вместо 4-бром-1-фтор-2-нитробензола использовали 4-бром-2-фтор-3-нитробензол, и на стадии 55-5 примера 55 вместо фенилбороновой кислоты использовали (3-трифторфенил)бороновую кислоту.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,00 (м, 3H), 7,69 (м, 3H), 7,57 (д, 1H), 5,46 (дд, 2H), 4,62 (с, 2H), 3,09 (м,1H), 3,03 (дд, 1H), 2,87 (д, 1H), 2,80 (м, 1H), 2,40 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,62 (д, 1H), 1,38 (м, 1H), 1,29 (м, 1H).
Пример 62: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-гидроксипропил)пиперидин-3-ола
Стадия 62-1: Получение бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(5-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилата
Бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(5-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилат (110 мг, 0,17 ммоль) растворяли в метиловом спирте (5 мл, 0,03 M), к нему добавляли боргидрид натрия (20 мг, 0,52 ммоль) и затем перемешивали при температуре 0°C в течение 30 минут. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью хроматографии на колонке (дихлорметан:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (94 мг, выход: 85%).
Стадия 62-2: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-гидроксипропил)пиперидин-3-ола
(2R,3S)-3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(5-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилат (37 мг, 0,06 ммоль), полученный на стадии 62-1, растворяли в 6н водном растворе соляной кислоты (3 мл, 0,02 M) и затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Когда реакция завершалась, реакционный раствор охлаждали до температуры 0°C, нейтрализовали (pH 7) карбонатом калия и затем экстрагировали смешанным раствором хлороформа и небольшого количества ацетона. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем перекристаллизовывали в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, выход: 76%).
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,42 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,16 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,53 (т, 1H), 7,49 (т, 1H), 4,64 (д, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,22 (м, 2H), 2,97 (м, 1H), 2,80 (д, 1H), 2,44 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 1,85 (м, 2H), 1,56 (д, 1H), 1,37 (м, 2H), 1,21 (м, 1H).
Пример 63: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-(3-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-гидроксипропил)пиперидин-3-ола
Указанное в заголовке соединение (14 мг, выход: 73%) получали таким же образом, как в примере 62, за исключением того, что вместо бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(5-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата использовали бензил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(6-(3-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилат.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,17 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,69 (д, 2H), 7,49 (м, 2H), 7,39 (м, 1H), 4,63 (д, 1H), 4,34 (дд, 1H), 4,16 (дд, 1H), 4,08 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,77 (д, 1H), 2,41 (м, 1H), 2,29 (м, 1H), 1,82 (м, 2H), 1,54(д, 1H), 1,36 (м, 1H), 1,24 (м, 2H).
Экспериментальный пример 1: Эксперимент по ингибированию ферментной активности PRS
Для подтверждения биологической активности соединений, полученных в примерах, рассчитывали % ингибирования или значения IC50 активности фермента PRS (фосфорибозилпирофосфат-синтетаза).
Конкретно, часть, соответствующую PRS в кДНК EPRS, субклонировали, и полученный высокочистый PRS-белок очищали и использовали в эксперименте. Соединения (1 мкМ), полученные в примерах, добавляли в реакционный буфер (20 мМ KPO4 (pH 7,4), 6 мМ MgAc, 5 мМ АТФ, 400 мг/мл тРНК, 0,5 мМ DTT, 20 мКи[3H]пролин (1 мКи/мл)) и давали реагировать при температуре 37°С в течение 5-10 минут. Реакцию прекращали с помощью бумаги 3М, которую предварительно сушили путем добавления 5% TCA. Радиоактивность измеряли с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика.
% Ингибирования и значения IC50 соответствующих соединений рассчитывали и анализировали с использованием Microsoft Excel или Sigma Plot 8.0. Результаты показаны в таблице 1 ниже. В таблице 1 результаты разделены на A, B и C в соответствии с диапазоном IC50. Случай, когда полученная IC50 равна 100 нм или менее, представлен как «A», случай, когда IC50 составляет от 100 до 500 нм, представлен как «B», а случай, когда IC50 составляет 500 нМ или выше, представлен как «C».
[Таблица 1]
Пример № | PRS IC50 | Пример № | PRS IC50 | Пример № | PRS IC50 | Пример № | PRS IC50 |
1 | B | 17 | B | 33 | A | 49 | A |
2 | C | 18 | C | 34 | A | 50 | B |
3 | C | 19 | B | 35 | A | 51 | B |
4 | C | 20 | C | 36 | A | 52 | C |
5 | C | 21 | B | 37 | A | 53 | C |
6 | C | 22 | C | 38 | B | 54 | B |
7 | 23 | A | 39 | B | 55 | C | |
8 | C | 24 | A | 40 | C | 56 | C |
9 | C | 25 | A | 41 | A | 57 | A |
10 | C | 26 | A | 42 | B | 58 | A |
11 | C | 27 | A | 43 | B | 59 | A |
12 | C | 28 | A | 44 | A | 60 | A |
13 | C | 29 | A | 45 | A | 61 | B |
14 | B | 30 | A | 46 | A | 62 | A |
15 | C | 31 | A | 47 | A | 63 | B |
16 | B | 32 | A | 48 | B |
Экспериментальный пример 2: Эксперимент по ингибированию роста раковых клеток
Клетки NCI-H460, клеточные линии рака легких, культивировали в 5% CO2, 37°C инкубаторе, используя колбу для культуры ткани объемом 75 см2. Для оценки использовали 96-луночные планшеты. Их готовили путем разного нанесения при концентрациях в пределах от 6000 до 12000 клеток/лунку в соответствии с темпом роста клеточных линий. Среду, содержащую 5% FBS, распределяли по 200 мкл/лунку и использовали. Среду культивировали в течение 24 часов. После подтверждения состояния ячейки и дозирующей формы 96-луночного планшета под микроскопом, они использовались для последующих экспериментов. Соединения оценивали в концентрациях 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,03, 0,01 мкМ. После удаления существующей среды, обрабатывали соединениями при различных концентрациях в количестве 200 мкл/лунку. Пластины, обработанные соединениями, дополнительно культивировали в течение 48 часов и измеряли способность клеток методом МТТ для расчета значений IC50.
% Ингибирование и значения IC50 соответствующих соединений были рассчитаны и проанализированы с использованием Sigma Plot 8.0. Результаты показаны в таблице 2 ниже. В таблице 2 результаты разделены на A, B и C в соответствии с диапазоном IC50. Случай, когда полученная IC50 составляет 3 мкМ или менее, представлен как «А», случай, когда IC50 составляет от 3 до 10 мкМ, представлен как «В», а случай, когда IC50 составляет 10 мкМ или выше, представлен как «C».
[Таблица 2]
Пример № | NCI-H460 IC50 | Пример № | NCI-H460 IC50 | Пример № | NCI-H460 IC50 | Пример № | NCI-H460 IC50 |
1 | C | 24 | B | 36 | B | 49 | A |
7 | C | 25 | A | 37 | C | 50 | C |
8 | C | 26 | B | 38 | C | 51 | C |
14 | C | 27 | A | 39 | C | 54 | C |
16 | C | 28 | B | 40 | C | 56 | C |
17 | C | 29 | A | 41 | C | 57 | B |
18 | C | 30 | B | 43 | A | 58 | B |
19 | C | 31 | B | 44 | A | 59 | A |
20 | C | 32 | A | 45 | B | 60 | C |
21 | C | 33 | B | 46 | A | 61 | A |
22 | C | 34 | B | 47 | A | 62 | C |
23 | C | 35 | B | 48 | C | 63 | C |
Claims (156)
1. Соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль:
[Химическая формула 1]
где:
A представляет собой бензольное кольцо, или пиридиновое кольцо,
X представляет собой CO, или CHOH,
R1 представляет собой водород, или C1-4 гидроксиалкил,
R2 представляет собой фенил, пиразолил, пиридин-2-онил, пирролидинил или тиазолил,
где R2 является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей C1-4 алкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкил, галоген и циано, и
R3 представляет собой водород, или C1-4 алкил.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
R1 представляет собой водород, или гидроксиметил.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
R2 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-4 алкила, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкила, галогена и циано; незамещенного пиразолила; незамещенного пиридин-2-онила; незамещенного пирролидинила; или незамещенного тиазолила.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
R2 является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из метила, метокси, трифторметила, фтора, хлора и циано.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
R3 представляет собой водород или метил.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
A представляет собой бензольное кольцо,
X представляет собой CO или CHOH,
R1 представляет собой водород или C1-4 гидроксиалкил,
R2 представляет собой фенил, пиразолил, пиридин-2-онил или тиазолил,
где R2 является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей C1-4 алкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкил, галоген и циано; и
R3 представляет собой водород или C1-4 алкил.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
X представляет собой CO,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой фенил, или пирролидинил,
где R2 является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-4 галогеналкила и галогена, и
R3 представляет собой водород.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
X представляет собой CO,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой фенил или пирролидинил,
где R2 является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей C1-4 галогеналкил и галоген, и
R3 представляет собой водород.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
X представляет собой CO или CHOH,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой фенил,
где R2 замещен C1-4 галогеналкилом или галогеном, и
R3 представляет собой водород.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение, представленное химической формулой 1, выбрано из группы, включающей:
1) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(4-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
2) 1-(4-(3-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
3) 1-(4-(3-хлорфенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
4) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(4-(3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)пропан-2-он,
5) 1-(4-(3-хлор-5-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
6) 1-(4-(3,5-дихлорфенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
7) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(4-(пирролидин-1-ил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)пропан-2-он,
8) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(5-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
9) 1-(5-(2-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
10) 1-(5-(3-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
11) 1-(5-(4-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
12) 1-(5-(3-хлорфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
13) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропан-2-он,
14) 1-(6-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
15) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(6-(3-(трифторметил)фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропан-2-он,
16) 1-(5-(3-фторфенил)-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
17) 1-(5-(3-хлорфенил)-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
18) 1-(5-(2-хлорфенил)-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
19) 1-(5-(4-хлорфенил)-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
20) 3-(1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-2-оксопропил)-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)бензонитрил,
21) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(4-метил-5-(3-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
22) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(5-(3-метоксифенил)-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
23) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(4-метил-5-(тиазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
24) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(6-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
25) 1-(6-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
26) 1-(6-(2-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
27) 1-(6-(3-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
28) 1-(6-(4-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
29) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(6-(3-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
30) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(6-(м-толил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
31) 1-(6-(3,5-дихлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
32) 1-(6-(3-хлор-5-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
33) 1-(6-(3-хлор-4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
34) 1-(6-(3-хлор-5-метилфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
35) 1-(6-(3-хлор-5-метоксифенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
36) 3-хлор-5-(1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-2-оксопропил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)бензонитрил,
37) 1-(6-(1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
38) 1-(6-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
39) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(6-(тиазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
40) 5-(1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-2-оксопропил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)пиридин-2(1H)-он,
41) 1-(6-(3-хлорфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
42) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(6-(3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропан-2-он,
43) 1-(5-(2-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
44) 1-(5-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
45) 1-(5-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
46) 1-(5-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
47) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропан-2-он,
48) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(7-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
49) 1-(7-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
50) 1-(7-(3-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
51) 1-(7-(4-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
52) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(7-(2-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
53) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(7-(3-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
54) 1-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)-3-(7-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-он,
55) 1-(2-(гидроксиметил)-5-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
56) 1-(5-(3-фторфенил)-2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
57) 1-(2-(гидроксиметил)-6-фенил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
58) 1-(6-(2-фторфенил)-2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
59) 1-(6-(3-фторфенил)-2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
60) 1-(6-(4-фторфенил)-2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
61) 1-(2-(гидроксиметил)-6-(3-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропан-2-он,
62) (2R,3S)-2-(3-(6-(3-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-гидроксипропил)пиперидин-3-ол, и
63) (2R,3S)-2-(3-(5-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-гидроксипропил)пиперидин-3-ол.
12. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения злокачественных новообразований, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или фиброза и для ингибирования ферментативной активности PRS, содержащая соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,001 до 99 мас.%, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель.
13. Соединение, представленное следующей химической формулой 16, или соединение, представленное следующей химической формулой 21:
[Химическая формула 16]
[Химическая формула 21]
в химических формулах 16 и 21
P1 и P2, каждый, независимо, представляют собой (трет-бутилдиметилсилил)окси или бензилоксикарбонил,
A представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо,
R1 представляет собой водород или C1-4 гидроксиалкил,
R3 представляет собой водород или C1-4 алкил, и
R4 представляет собой галоген.
14. Способ получения соединения, представленного следующей химической формулой 16 по п.13,
включающий следующие стадии:
1) взаимодействие соединения, представленного следующей химической формулой 11, с соединением, представленным следующей химической формулой 12, в присутствии основания с получением соединения, представленного следующей химической формулой 13;
2) взаимодействие соединения, представленного следующей химической формулой 13 в присутствии водорода и металла с получением соединения, представленного следующей химической формулой 14;
3) взаимодействие соединения, представленного следующей химической формулой 14, i) в присутствии триметил ортоформиата или триэтил ортоформиата и пара-толуолсульфоновой кислоты или пиридиний пара-толуолсульфоната, или ii) в присутствии муравьиной кислоты, с получением соединения, представленного следующей химической формулой 15; и
4) взаимодействие соединения, представленного следующей химической формулой 15, с окислителем с получением соединения, представленного следующей химической формулой 16:
[Химическая формула 11]
[Химическая формула 12]
[Химическая формула 13]
[Химическая формула 14]
[Химическая формула 15]
[Химическая формула 16]
в химических формулах 11-16
P1, P2, A, R3 и R4 имеют значения, описанные в п.13.
15. Способ получения соединения, представленного следующей химической формулой 21 по п.13,
включающий следующие стадии:
1) взаимодействие соединения, представленного химической формулой 14, и R1-замещенной карбоновой кислоты (R1-COOH) в присутствии реагента амидного связывания, выбранного из группы, включающей гидрохлорид бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорила, гидрохлорид 1-этил-(3-(3-диметиламино)пропил)-карбодиимида, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-(пирролидинo)фосфония, бензотриазол-ол, гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония и гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N,N'-тетраметилурония, и основания, выбранного из группы, включающей триэтиламин, диизопропил этиламин, пиридин, диметиланилин, диметиламинопиридин и гидроксид натрия, с получением соединения, представленного химической формулой 20; и
2) взаимодействие соединения, представленного химической формулой 20, i) в присутствии триметил ортоформиата или триэтил ортоформиата и пара-толуолсульфоновой кислоты или пиридиний пара-толуолсульфоната, или ii) в присутствии муравьиной кислоты с получением соединения, представленного химической формулой 21.
[Химическая формула 14]
[Химическая формула 20]
[Химическая формула 21]
в химических формулах 14, 20 и 21
P1, P2, A, R1, R3 и R4 имеют значения, описанные в п.13.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020150080722A KR102277538B1 (ko) | 2015-06-08 | 2015-06-08 | 신규한 헤테로 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
KR10-2015-0080722 | 2015-06-08 | ||
PCT/KR2016/005999 WO2016200116A1 (en) | 2015-06-08 | 2016-06-07 | Novel heterocyclic compound, method for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2675375C1 true RU2675375C1 (ru) | 2018-12-19 |
Family
ID=57504227
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017133524A RU2675375C1 (ru) | 2015-06-08 | 2016-06-07 | Новое гетероциклическое соединение, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10011586B2 (ru) |
EP (1) | EP3303320B1 (ru) |
JP (1) | JP6605624B2 (ru) |
KR (1) | KR102277538B1 (ru) |
CN (1) | CN107428725B (ru) |
AU (1) | AU2016275210B2 (ru) |
BR (1) | BR112017020053B1 (ru) |
CA (1) | CA2977752C (ru) |
ES (1) | ES2769279T3 (ru) |
HR (1) | HRP20200104T8 (ru) |
HU (1) | HUE047537T2 (ru) |
MA (1) | MA42455B1 (ru) |
MY (1) | MY172656A (ru) |
NZ (1) | NZ735032A (ru) |
PH (1) | PH12017501735A1 (ru) |
PL (1) | PL3303320T3 (ru) |
PT (1) | PT3303320T (ru) |
RS (1) | RS59787B1 (ru) |
RU (1) | RU2675375C1 (ru) |
SI (1) | SI3303320T1 (ru) |
WO (1) | WO2016200116A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6272510B2 (ja) | 2014-06-23 | 2018-01-31 | デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 新規なヘテロ環化合物 |
AR110963A1 (es) * | 2017-02-07 | 2019-05-22 | Dae Woong Pharma | Compuestos heterocíclicos, su método de preparación y composición farmacéutica que los comprende |
TW202334112A (zh) * | 2021-12-17 | 2023-09-01 | 南韓商大熊製藥股份有限公司 | (2R, 3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的新穎酸加成鹽及晶形 |
KR20240051066A (ko) * | 2022-10-12 | 2024-04-19 | 주식회사 대웅제약 | 신장염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2160259C2 (ru) * | 1994-10-31 | 2000-12-10 | Мерк Патент Гмбх | Производные бензилпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения |
WO2010019210A2 (en) * | 2008-08-11 | 2010-02-18 | President And Fellows Of Harvard College | Halofuginone analogs for inhibition of trna synthetases and uses thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120058133A1 (en) | 2009-02-19 | 2012-03-08 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibition of trna synthetases and therapeutic applications thereof |
US10155742B2 (en) | 2012-01-13 | 2018-12-18 | President And Fellows Of Harvard College | Halofuginol derivatives and their use in cosmetic and pharmaceutical compositions |
US9365555B2 (en) * | 2012-12-21 | 2016-06-14 | Epizyme, Inc. | PRMT5 inhibitors and uses thereof |
AU2014340398A1 (en) * | 2013-10-24 | 2016-06-09 | Georgetown University | Methods and compositions for treating cancer |
JP6272510B2 (ja) * | 2014-06-23 | 2018-01-31 | デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 新規なヘテロ環化合物 |
-
2015
- 2015-06-08 KR KR1020150080722A patent/KR102277538B1/ko active IP Right Grant
-
2016
- 2016-06-07 CA CA2977752A patent/CA2977752C/en active Active
- 2016-06-07 JP JP2017560322A patent/JP6605624B2/ja active Active
- 2016-06-07 WO PCT/KR2016/005999 patent/WO2016200116A1/en active Application Filing
- 2016-06-07 US US15/556,352 patent/US10011586B2/en active Active
- 2016-06-07 SI SI201630590T patent/SI3303320T1/sl unknown
- 2016-06-07 AU AU2016275210A patent/AU2016275210B2/en active Active
- 2016-06-07 NZ NZ735032A patent/NZ735032A/en unknown
- 2016-06-07 PL PL16807756T patent/PL3303320T3/pl unknown
- 2016-06-07 MA MA42455A patent/MA42455B1/fr unknown
- 2016-06-07 MY MYPI2017703542A patent/MY172656A/en unknown
- 2016-06-07 CN CN201680016550.XA patent/CN107428725B/zh active Active
- 2016-06-07 BR BR112017020053-8A patent/BR112017020053B1/pt active IP Right Grant
- 2016-06-07 ES ES16807756T patent/ES2769279T3/es active Active
- 2016-06-07 RS RS20200049A patent/RS59787B1/sr unknown
- 2016-06-07 PT PT168077568T patent/PT3303320T/pt unknown
- 2016-06-07 HU HUE16807756A patent/HUE047537T2/hu unknown
- 2016-06-07 EP EP16807756.8A patent/EP3303320B1/en active Active
- 2016-06-07 RU RU2017133524A patent/RU2675375C1/ru active
-
2017
- 2017-09-20 PH PH12017501735A patent/PH12017501735A1/en unknown
-
2020
- 2020-01-22 HR HRP20200104TT patent/HRP20200104T8/hr unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2160259C2 (ru) * | 1994-10-31 | 2000-12-10 | Мерк Патент Гмбх | Производные бензилпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения |
WO2010019210A2 (en) * | 2008-08-11 | 2010-02-18 | President And Fellows Of Harvard College | Halofuginone analogs for inhibition of trna synthetases and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR102277538B1 (ko) | 2021-07-14 |
PT3303320T (pt) | 2020-02-03 |
BR112017020053A2 (pt) | 2018-06-05 |
CN107428725B (zh) | 2020-01-03 |
HRP20200104T8 (hr) | 2021-02-19 |
WO2016200116A1 (en) | 2016-12-15 |
US20180044322A1 (en) | 2018-02-15 |
EP3303320A1 (en) | 2018-04-11 |
HUE047537T2 (hu) | 2020-05-28 |
US10011586B2 (en) | 2018-07-03 |
MA42455B1 (fr) | 2020-02-28 |
ES2769279T3 (es) | 2020-06-25 |
MY172656A (en) | 2019-12-09 |
HRP20200104T1 (hr) | 2020-04-03 |
KR20160144213A (ko) | 2016-12-16 |
EP3303320B1 (en) | 2020-01-01 |
PL3303320T3 (pl) | 2020-06-29 |
CA2977752A1 (en) | 2016-12-15 |
SI3303320T1 (sl) | 2020-02-28 |
BR112017020053B1 (pt) | 2023-01-31 |
JP2018515558A (ja) | 2018-06-14 |
RS59787B1 (sr) | 2020-02-28 |
JP6605624B2 (ja) | 2019-11-13 |
CN107428725A (zh) | 2017-12-01 |
AU2016275210B2 (en) | 2018-07-26 |
CA2977752C (en) | 2020-03-31 |
EP3303320A4 (en) | 2018-12-05 |
NZ735032A (en) | 2019-05-31 |
AU2016275210A1 (en) | 2017-09-21 |
PH12017501735A1 (en) | 2018-03-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2014249050B2 (en) | Histone dementhylase inhibitors | |
KR102007056B1 (ko) | 과증식성 질환 치료시 Bub1 키나제 저해제로 사용하기 위한 치환된 벤질인다졸 | |
CN107428690B (zh) | 可用于治疗癌症的突变idh1抑制剂 | |
KR20210089195A (ko) | 비페닐계 화합물, 이의 중간체, 제조 방법, 약학 조성물 및 용도 | |
RU2675375C1 (ru) | Новое гетероциклическое соединение, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция | |
AU2016229136A1 (en) | DNA alkylating agents | |
CA2985542A1 (en) | Triazole agonists of the apj receptor | |
AU2009262241A1 (en) | 1, 2 disubstituted heterocyclic compounds | |
KR20160101899A (ko) | 브로모도메인 억제제 | |
WO2015104677A1 (en) | Heterocyclic compounds as ezh2 inhibitors | |
KR20210049862A (ko) | 일종의 신형 퀴놀린 유도체 억제제 | |
KR20200013718A (ko) | 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물 | |
CN116783165A (zh) | 作为用于治疗癌症的yap/taz-tead激活抑制剂的1,2,3,4-四氢喹啉衍生物 | |
KR102328921B1 (ko) | 항암제로서 7-(몰포리닐)-2-(n-피페라지닐)-메틸티에노 [2,3-c] 피리딘 유도체 | |
CN107879975B (zh) | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用 | |
EP3057421A1 (en) | Alkyl linked quinolinyl modulators of ror(gamma)t | |
CA3157167A1 (en) | Iso-citrate dehydrogenase (idh) inhibitor | |
US8772304B2 (en) | Benzimidazole inhibitors of leukotriene production | |
FR2953837A1 (fr) | Derives 9h-pyridino[3,4-b]indole disubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique | |
WO2004046123A1 (en) | Benzoxazole, benzthiazole and benzimidazole derivatives useful as heparanase inhibitors | |
KR20190022416A (ko) | 신규한 트립토판 수산화효소 저해제 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
WO2024099336A1 (en) | Thiadiazolyl derivatives, compositions and uses thereof | |
EP4061803A1 (en) | Piperazine compounds for inhibiting cps1 | |
CN118005653A (zh) | 喹诺酮类似物及其用途 | |
CN112300132A (zh) | 芳基喹唑啉类dna-pk抑制剂 |