RU2661197C2 - Производные 2-фениламинопиримидина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2) для лечения болезни паркинсона - Google Patents

Производные 2-фениламинопиримидина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2) для лечения болезни паркинсона Download PDF

Info

Publication number
RU2661197C2
RU2661197C2 RU2014124950A RU2014124950A RU2661197C2 RU 2661197 C2 RU2661197 C2 RU 2661197C2 RU 2014124950 A RU2014124950 A RU 2014124950A RU 2014124950 A RU2014124950 A RU 2014124950A RU 2661197 C2 RU2661197 C2 RU 2661197C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ylamino
methanone
alkyl
phenyl
pyrimidin
Prior art date
Application number
RU2014124950A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014124950A (ru
Inventor
Чарльз Бейкер-Гленн
Даниэль Джон Бёрдик
Марк Чэмберс
Брайан К. Чань
Хуэйфэнь Чэнь
Энтони ЭСТРАДА
Джанет ГАНЗНЕР-ТОСТЕ
Даниэль Шор
Закари СВИНИ
Шумэй Ван
Гуйлин Чжао
Original Assignee
Дженентек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дженентек, Инк. filed Critical Дженентек, Инк.
Publication of RU2014124950A publication Critical patent/RU2014124950A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2661197C2 publication Critical patent/RU2661197C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и формулы II или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора лейцин повторной киназы 2 (LRRK2 т.е."Leucine Rich Repeat Kinase"). Соединения могут быть использованы для лечения болезни Паркинсона, опосредованной активностью указанной киназы. Соединения формулы I и формулы II соответствуют структурам
Figure 00000095
или
Figure 00000096
В соединении формулы I m равно 0, 1 или 2; X представляет собой -NRa- или -О-, и Ra представляет собой атом водорода или С1-6алкил; R1 представляет собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, или, если X представляет собой NH, R1 представляет собой дейтерированный С3-6циклоалкил; или R1 и Ra вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать трех-шестичленное кольцо; R2 представляет собой атом галогена, циано или галоген-С1-6алкил; R3 представляет собой -OR4, атом галогена или С1-6алкил; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкил, галоген-С1-6алкил, С3-6циклоалкил или С3-6циклоалкил-С1-6алкил; R5 представляет собой атом водорода или С1-6алкил; R6 представляет собой атом водорода, С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, 5-6-членный гетероарил или гетероциклил с 1-2 атомами азота в качестве гетероатомов в кольце; где гетероарил и гетероциклил каждый может быть необязательно замещен С1-6алкилом; или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют четырех-семичленное кольцо, необязательно включающее дополнительный гетероатом, выбранный из О и N, и необязательно замещенное одной или двумя группами, независимо выбранными из следующих групп: C1-6алкила, С1-6алкокси, галоген-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, атома галогена, С3-6циклоалкил-С1-6алкила и 4-6-членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и О; или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, и дополнительным гетероатомом О образуют дейтерированную морфолиногруппу; или гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил, 1-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил или 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил; и R7 представляет собой гидроксигруппу, атом галогена, С1-6алкил, С1-6алкокси, галоген-С1-6алкил или галоген-С1-6алкокси; где данное соединение выбрано из группы соединений, указанных в пункте 1 формулы изобретения. Предпочтительно таким соединением может быть [4-(4-циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанон или [4-(4-циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанон. В соединении формулы II А представляет собой пяти- или шестичленное кольцо, включающее один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О; m равно 0, 1 или 2; X представляет собой -NRa- или -О-, и Ra представляет собой атом водорода или C1-6алкил; R1 представляет собой C1-6алкил или С3-6циклоалкил; или R1 и Ra вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать трех-шестичленное кольцо; R2 представляет собой атом галогена, циано или галоген-С1-6алкил; R5 представляет собой атом водорода или С1-6алкил; R6 представляет собой атом водорода, С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил или гетероциклил с 1-2 атомами азота в качестве гетероатомов в кольце, где гетероциклил может быть необязательно замещен С1-6алкилом; или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют четырех-шестичленное кольцо, необязательно включающее дополнительный гетероатом, выбранный из О или N, и необязательно замещенное одной или двумя группами, независимо выбранными из следующих групп: С1-6алкила, С1-6алкокси, галоген-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, атома галогена, С3-6циклоалкил-С1-6алкила и 4-6-членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и О; или гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил, 1-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил или 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил; и R7 представляет собой атом галогена, С1-6алкил, С1-6алкокси, галоген-С1-6алкил или галоген-С1-6алкокси. 5 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 табл., 20 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к соединениям, модулирующим функцию рецептора богатой лейцином повторной киназы 2 (LRRK2; от англ. "Leucine Rich Repeat Kinase"), и полезным для лечения LRRK2-опосредованных заболеваний и состояний, таких как болезнь Паркинсона.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви и болезнь Гентингтона, поражают миллионы индивидуумов. Болезнь Паркинсона представляет собой хроническое прогрессирующее расстройство двигательной системы, которое поражает примерно одного из каждой 1000 человек, причем наследственная болезнь Паркинсона составляет 5-10% всех пациентов. Болезнь Паркинсона вызвана прогрессирующей потерей дофаминовых нейронов среднего мозга, оставляющей пациентов с нарушенной способностью направлять и контролировать свои движения. Основными симптомами болезни Паркинсона являются дрожание, ригидность, замедленность движения и нарушенное равновесие. Многие пациенты с болезнью Паркинсона также испытывают другие симптомы, такие как эмоциональные изменения, потеря памяти, проблемы с речью и расстройства сна.
Ген, кодирующий белок богатую лейцином повторную киназу 2 (LRRK2), идентифицирован в ассоциации с наследственной болезнью Паркинсона (Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol.44(4), 2004, 601-607). Исследования in vitro показывают, что мутация, ассоциированная с болезнью Паркинсона, приводит к повышенной активности киназы LRRK2 и к сниженной скорости гидролиза ГТФ по сравнению с диким типом (Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, pp. 3658-3670). Антитела против LRRK2 использованы для мечения телец Леви ствола головного мозга, ассоциированных с болезнью Паркинсона, и антител коры головного мозга, ассоциированных с деменцией с тельцами Леви, что позволяет предположить, что LRRK2 может играть важную роль в образовании телец Леви и патогенезе, связанном с этими заболеваниями (Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi: 10.1186/1750-1326-1-17). LRRK2 также идентифицирована как ген, потенциально ассоциированный с повышенной склонностью к болезни Крона и восприимчивостью к лепре (Zhang et al., New England J. Med. Vol. 361 (2009) pp. 2609-2618).
LRRK2 также ассоциирована с переходом умеренных когнитивных нарушений в болезнь Альцгеймера (WO 2007/149789); L-дофа-индуцированной дискинезией (Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pp. 171-177; расстройствами ЦНС, обусловленными дифференциацией предшественников нейронов (Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, p. 25); раками, такими как рак почки, молочной железы, простаты, крови и легкого, и с острым миелогенным лейкозом (WO 2011/038572); папиллярными карциномами почки и щитовидной железы (Looyenga et al., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108); множественной миеломой (Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, pp. 467-472); боковым амиотрофическим склерозом (Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pp. 1-7); ревматоидным артритом (Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, pp. 169-183); и анкилозирующим спондилоартритом (Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, pp. 1-5).
Соответственно, соединения и композиции, эффективные при модулировании активности LRRK2, могут обеспечить лечение нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви, расстройств ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера и L-дофа-индуцированная дискинезия, раков, таких как рак почки, молочной железы, простаты, крови, папиллярные раки и раки легкого, острый миелогенный лейкоз и множественная миелома, и воспалительных заболеваний, таких как лепра, болезнь Крона, боковой амиотрофический склероз, ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилоартрит. В частности, существует необходимость в соединениях, обладающих сродством к LRRK2, являющихся селективными для LRRK2 по сравнению с другими киназами, такими как JAK2, которые могут обеспечить эффективные лекарственные средства для лечения нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В изобретении предложены соединения формулы I:
Figure 00000001
или их фармацевтически приемлемые соли,
где:
m равно от 0 до 3;
X представляет собой: -NRa-; -O- или -S(O)r-, где r равно от 0 до 2, и Ra представляет собой атом водорода или C1-6алкил;
R1 представляет собой: C1-6алкил; C2-6алкенил; C2-6алкинил; галоген-C1-6алкил; C1-6алкокси-C1-6алкил; гидрокси-C1-6алкил; амино-C1-6алкил; C1-6алкилсульфонил-C1-6алкил; C3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом или атомом галогена; C3-6циклоалкил-C1-6алкил, где C3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C1-6алкилом; тетрагидропиранил; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C1-6алкил; оксетанил или оксетан-C1-6алкил;
или R1 и Ra вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать трех-шестичленное кольцо, которое может необязательно включать дополнительный гетероатом, выбранный из O, N и S, и замещенное оксо, атомом галогена или C1-6алкилом;
R2 представляет собой: атом галогена; C1-6алкокси; циано; C2-6алкинил; C2-6алкенил; галоген-C1-6алкил; галоген-C1-6алкокси; C3-6циклоалкил, где С3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C1-6алкилом; C3-6циклоалкил-C1-6алкил, где C3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C1-6алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C1-6алкил; ацетил; оксетанил или оксетан-C1-6алкил;
R3 представляет собой: -OR4; атом галогена; циано; C1-6алкил; галоген-C1-6алкил; C3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом; С3-6циклоалкил-С1-6алкил, где С3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C1-6алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C1-6алкил; оксетанил или оксетан-C1-6алкил;
R4 представляет собой: атом водорода; C1-6алкил; галоген-C1-6алкил; C1-6алкокси-C1-6алкил; C3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом или атомом галогена; C3-6циклоалкил-C1-6алкил, где С3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C1-6алкилом или атомом галогена; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C1-6алкил; оксетанил или оксетан-C1-6алкил;
R5 представляет собой: атом водорода или C1-6алкил;
R6 представляет собой: атом водорода; C1-6алкил; C1-6алкокси-C1-6алкил; гидрокси-C1-6алкил; амино-C1-6алкил; С3-6циклоалкил; C3-6циклоалкил-C1-6алкил; гетероциклил или гетероциклил-C1-6алкил; где каждый из C3-6циклоалкила, С3-6циклоалкил-C1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-C1-6алкила может быть необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из следующих групп: C1-6алкила; галоген-C1-6алкила; C1-6алкокси; галоген-C1-6алкокси; гидрокси; гидрокси-C1-6алкила; атома галогена; нитрила; С1-алкил-карбонила; C1-6алкил-сульфонила; С3-6циклоалкила; С3-6циклоалкил-С1-6алкила; C1-6циклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; либо две из этих групп вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо;
или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют трех-семичленное кольцо, необязательно включающее дополнительный гетероатом, выбранный из O, N и S(O)n, и необязательно замещенное одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из следующих групп: C1-6алкила; галоген-C1-6алкила; C1-6алкокси; галоген-C1-6алкокси; гидрокси; С1-6алкокси-С1-6алкила; гидрокси-C1-6алкила; атома галогена, нитрила; C1-6алкил-карбонила; C1-6алкил-сульфонила; С3-6циклоалкила; C3-6циклоалкил-C1-6алкила; С3-6циклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; либо две из этих групп вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо; и
R7 представляет собой: атом галогена; C1-6алкил; C1-6алкокси; галоген-С1-6алкил или галоген-C1-6алкокси;
где данное соединение выбрано из следующих соединений:
[5-Хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-ил]-метанона;
[5-Хлор-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Метокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-Фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-метанона;
[2-Фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(1S,5R)-8-oкca-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил-метанона;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-(1S,5R)-8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил-метанона;
2-Фтор-5-метокси-N-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамида;
[2-Фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-метанона;
[4-(5-Хлор-4-метокси-пиримидин-2-иламино)-3-гидрокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Хлор-2-гидрокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-Фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(1S,4S)-2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил-метанона;
[2,3-Дифтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(5-Хлор-4-метиламино-пиримидин-2-иламино)-2,3-дифтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-(1S,4S)-2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил-метанона;
[5-Хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(1S,4S)-2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил-метанона;
[2,5-Дифтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(5-Хлор-4-метиламино-пиримидин-2-иламино)-2,5-дифтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-5-метокси-бензамида;
4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-5-метокси-N-метил-бензамида;
[5-Хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(3-морфолин-4-ил-азетидин-1-ил)-метанона;
N-трет-Бутил-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-3-метокси-бензамида;
[3-Фтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-метанона;
[5-Хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-метанона;
[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-Азетидин-1-ил-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
5-Фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-бензамида;
4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-2-метокси-бензамида;
5-Фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-2-метокси-N-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-бензамида;
4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-2-метокси-N-метил-бензамида;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,5-дифтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-Фтор-4-(4-изопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[3-Метокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-(1-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанона;
2-Фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-бензамида;
((3S,4S)-3,4-Дифтор-пирролидин-1-ил)-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-метанона;
4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-N-метил-бензамида;
2-Фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-3-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-бензамида;
(3,3-Дифтор-пирролидин-1-ил)-[5-(2-фтор-этокси)-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-метанона;
[5-Хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(1-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанона;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дифтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-метокси-фенил]-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанона;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-5-метокси-бензамида;
N-трет-Бутил-4-(5-циано-4-этиламино-пиримидин-2-иламино)-3-метокси-бензамида;
[3-Дифторметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-Фтор-5-(2-фтор-этокси)-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-(2-фтор-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-Фтор-5-метокси-4-(4-метокси-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дифтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,5-дифтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-Хлор-5-фтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
4-Этиламино-2-[4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-2-метокси-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;
5-Хлор-2-метокси-N-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензамида;
(3,3-Дифтор-пирролидин-1-ил)-[4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,5-диметокси-фенил]-метанона;
[4-(5-Хлор-4-метокси-пиримидин-2-иламино)-3-(2-фтор-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-Метокси-5-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-Хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[3-Хлор-2-фтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
(3,3-Дифтор-пирролидин-1-ил)-[4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-(2-фтор-этокси)-2-метокси-фенил]-метанона;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,6-дифтор-3-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2,6-Дифтор-3-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-Этокси-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2,5-Диметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
(3,3-Дифтор-пирролидин-1-ил)-[4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фторметокси-2-метокси-фенил]-метанона;
[5-Метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(5-Хлор-4-метиламино-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Хлор-2-фтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-(2-фтор-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фторметокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Фтор-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
{2-Фтор-4-[4-((1R,2S)-2-фтор-циклопропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-5-метокси-фенил}-морфолин-4-ил-метанона;
(2,2-Диметил-морфолин-4-ил)-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-метанона;
[3-Циклопропокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Хлор-2-дифторметокси-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Хлор-2-дифторметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
4-Этиламино-2-[5-фтор-4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-2-метокси-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;
4-Этиламино-2-[2-фтор-4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-5-метокси-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;
[3-Хлор-2,6-диметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
(2,2-Диметил-морфолин-4-ил)-[3-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметилг пиримидин-2-иламино)-фенил]-метанона;
[5-(2-Фтор-этокси)-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-(2-Фтор-этокси)-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;
(5-Хлор-4-(4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-метоксифенил)(пердейтероморфолино)метанона;
[4-(5-Хлор-4-метокси-пиримидин-2-иламино)-2,5-диметокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Фторметокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
{4-[Этил-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-ил)-амино]-5-фторметокси-2-метил-фенил}-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Фторметокси-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;
[4-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-Фтор-5-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(5-Хлор-4-метокси-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(5-Хлор-4-этокси-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-Фтор-5-фторметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;
4-Циклопропиламино-2-[4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-2-метокси-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;
4-Этиламино-2-[4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-2-метокси-5-метил-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;
4-Этиламино-2-[2-фтор-4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;
[5-Изопропокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Этокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Фторметокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;
[5-Хлор-4-(4-циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фторметокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
(5-Метокси-2-метил-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(пердейтероморфолино)метанона;
4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-5-метокси-2-метил-бензамида;
4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(2-гидрокси-1,1-диметил-этил)-5-метокси-бензамида;
2-[2-Хлор-4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-5-метил-фениламино]-4-этиламино-пиримидин-5-карбонитрила;
2-[2-Хлор-4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-фениламино]-4-этиламино-пиримидин-5-карбонитрила;
[5-Циклопропилметокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Фторметокси-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-пиперидин-1-ил-метанона;
[5-Хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фторметокси-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;
[4-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Хлор-4-(4-циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(1-гидроксиметил-циклопропил)-5-метокси-бензамида;
4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(1-гидрокси-циклопропилметил)-5-метокси-бензамида;
N-(2-Гидрокси-2-метил-пропил)-5-метокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-бензамида;
2-[2-Хлор-4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-5-метокси-фениламино]-4-этиламино-пиримидин-5-карбонитрила;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(5-Хлор-4-метокси-пиримидин-2-иламино)-5-фторметокси-2-метил-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;
5-Фторметокси-2-метокси-N,N-диметил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-бензамида;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-фторметокси-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;
[3-Фтор-2,6-диметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
(4-(4-(2,3-Тетрадейтеро-циклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксифенил)(морфолино)метанона;
[5-Метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-трифторметокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,5-диметокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-Хлор-5-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
(4-(4-(Этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-бром(5-бром-2-метокси-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(морфолино)метанона;
[4-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона; и
[2,5-Диметил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона.
В изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, способы применения этих соединений и способы получения этих соединений.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Если не указано иное, приведенные ниже термины, используемые в данном изобретении, включая описание и формулу изобретения, имеют приведенные ниже значения. Необходимо отметить, что, как используют в описании и в прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если контекстом явным образом не продиктовано иное.
"Алкил" означает одновалентную, нормальную или разветвленную насыщенную углеводородную группировку, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, имеющую от одного до двенадцати атомов углерода. "Низший алкил" относится к алкильной группе из атомов углерода в количестве от одного до шести, то есть к C1-6алкилу. Примеры алкильных групп включают, но не ограничены ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и тому подобное.
"Алкенил" означает нормальный одновалентный углеводородный радикал из атомов углерода в количестве от двух до шести или разветвленный одновалентный углеводородный радикал из атомов углерода в количестве от трех до шести, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, например, этенил, пропенил и тому подобное.
"Алкинил" означает нормальный одновалентный углеводородный радикал из атомов углерода в количестве от двух до шести или разветвленный одновалентный углеводородный радикал из атомов углерода в количестве от трех до шести, содержащий по меньшей мере одну тройную связь, например, этинил, пропинил и тому подобное.
"Алкилен" означает нормальный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из атомов углерода в количестве от двух до шести или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из атомов углерода в количестве от трех до шести, например, метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и тому подобное.
"Алкокси" и "алкилокси", которые можно использовать взаимозаменяемо, означают группировку формулы -OR, где R представляет собой алкильную группировку, как определено в данном изобретении. Примеры группировок алкокси включают, но не ограничены ими, метокси, этокси, изопропокси и тому подобное.
"Алкоксиалкил" означает группировку формулы Ra-O-Rb-, где Ra представляет собой алкил, и Rb представляет собой алкилен, как определено в данном изобретении. Иллюстративные алкоксиалкильные группы включают в качестве примера следующие группы: 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 1-метил-2-метоксиэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил и 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил.
"Алкоксиалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкокси, как определено в данном изобретении.
"Алкилкарбонил" означает группировку формулы -C(O)-R, где R представляет собой алкил, как определено в данном изобретении.
"Алкоксикарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, где R представляет собой алкокси, как определено в данном изобретении.
"Алкилкарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-R, где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкил, как определено в данном изобретении.
"Алкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-R, где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкокси, как определено в данном изобретении.
"Алкоксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкокси, как определено в данном изобретении.
"Гидроксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-OH, где R представляет собой алкилен, как определено в данном изобретении.
"Алкиламинокарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-NHR', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкил, как определено в данном изобретении.
"Диалкиламинокарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-NR'R", где R представляет собой алкилен, а R' и R" представляют собой алкил, как определено в данном изобретении.
"Алкиламиноалкокси" означает группу формулы -O-R-NHR', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкил, как определено в данном изобретении.
"Диалкиламиноалкокси" означает группу формулы -O-R-NR'R', где R представляет собой алкилен, и R' и R' представляют собой алкил, как определено в данном изобретении.
"Алкилсульфонил" означает группировку формулы - SO2-R, где R представляет собой алкил, как определено в данном изобретении.
"Алкилсульфонилалкил" означает группировку формулы -R'-SO2-R'', где R' представляет собой алкилен, а R" представляет собой алкил, как определено в данном изобретении.
"Алкилсульфонилалкокси" означает группу формулы -O-R-SO2-R', где R представляет собой алкилен, а R' представляет собой алкил, как определено в данном изобретении.
"Амино" означает группировку формулы -NRR', где R и R' каждый независимо представляет собой атом водорода или алкил, как определено в данном изобретении. "Амино", таким образом, включает "алкиламино" (где один из R и R' представляет собой алкил, а другой представляет собой атом водорода) и "диалкиламино (где R и R' оба представляют собой алкил.
"Аминокарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, где R представляет собой амино, как определено в данном изобретении.
"Алкоксиамино" означает группировку формулы -NR-OR', где R представляет собой атом водорода или алкил, а R' представляет собой алкил, как определено в данном изобретении.
"Алкилсульфанил" означает группировку формулы -SR, где R представляет собой алкил, как определено в данном изобретении.
"Аминоалкил" означает группу -R-R', где R' представляет собой амино, и R представляет собой алкилен, как определено в данном изобретении. "Аминоалкил" включает аминометил, аминоэтил, 1-аминопропил, 2-аминопропил и тому подобное. Аминогруппировка "аминоалкила" может быть замещена один или два раза алкилом с получением "алкиламиноалкила" и "диалкиламиноалкила" соответственно. "Алкиламиноалкил" включает метиламинометил, метиламиноэтил, метиламинопропил, этиламиноэтил и тому подобное. "Диалкиламиноалкил" включает диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, N-метил-N-этиламиноэтил и тому подобное.
"Аминоалкокси" означает группу -OR-R', где R' представляет собой амино, и R представляет собой алкилен, как определено в данном изобретении.
"Алкилсульфониламидо" означает группировку формулы -NR'SO2-R, где R представляет собой алкил, и R' представляет собой атом водорода или алкил.
"Аминокарбонилоксиалкил" или "карбамилалкил" означает группу формулы -R-O-C(O)-NR'R'', где R представляет собой алкилен, а R', R'' каждый независимо представляет собой атом водорода или алкил, как определено в данном изобретении.
"Алкинилалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкинил, как определено в данном изобретении.
"Арил" означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Арильная группа может быть необязательно замещена, как определено в данном изобретении. Примеры арильных группировок включают, но не ограничены ими, фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, дифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперидинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и тому подобное, каждый из которых может быть необязательно замещен, как определено в данном изобретении.
"Арилалкил" и "аралкил", которые можно использовать взаимозаменяемо, означают радикал-RaRb, где Ra представляет собой алкиленовую группу, и Rb представляет собой арильную группу, как определено в данном изобретении; например, примерами арилалкила являются фенилалкилы, такие как бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и тому подобное.
"Арилсульфонил означает группу формулы -SO2-R, где R представляет собой арил, как определено в данном изобретении.
"Арилокси" означает группу формулы -O-R, где R представляет собой арил, как определено в данном изобретении.
"Аралкилокси" означает группу формулы -O-R-R", где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой арил, как определено в данном изобретении.
"Карбокси" или "гидроксикарбонил", которые можно использовать взаимозаменяемо, означают группу формулы -C(O)-ОН.
"Цианоалкил" означает группировку формулы -R'-R'', где R' представляет собой алкилен, как определено в данном изобретении, и R'' представляет собой циано или нитрил.
"Циклоалкил" означает одновалентную насыщенную карбоциклическую группировку, состоящую из моно- или бициклических колец. Конкретный циклоалкил является незамещенным или замещен алкилом. Циклоалкил может быть необязательно замещен, как определено в данном изобретении. Если не определено иное, циклоалкил может быть необязательно замещен одним или более заместителей, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, алкил, алкокси, галоген, галогеналкил, амино, monoалкиламино или диалкиламино. Примеры циклоалкильных группировок включают, но не ограничены ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное, включая их частично ненасыщенные (циклоалкенильные) производные.
"Циклоалкилалкил" означает группировку формулы -R'-R'', где R' представляет собой алкилен, и R'' представляет собой циклоалкил, как определено в данном изобретении.
"Циклоалкилалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой циклоалкил, как определено в данном изобретении.
"Гетероарил" означает моноциклический или бициклический радикал с кольцевыми атомами в количестве от 5 до 12, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, где остальные кольцевые атомы представляют собой C, причем, понятно, что точка присоединения гетероарильного радикала находится на ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено, как определено в данном изобретении. Примеры гетероарильных группировок включают, но не ограничены ими, необязательно замещенный имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензооксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбозолил, азепинил, диазепинил, акридинил и тому подобное, каждый из которых может быть необязательно замещен, как определено в данном изобретении.
"Гетероарилалкил" или "гетероаралкил" означает группу формулы -R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой гетероарил, как определено в данном изобретении.
"Гетероарилсульфонил" означает группу формулы -SO2-R, где R представляет собой гетероарил, как определено в данном изобретении.
"Гетероарилокси" означает группу формулы -O-R, где R представляет собой гетероарил, как определено в данном изобретении.
"Гетероаралкилокси" означает группу формулы -O-R-R'', где R представляет собой алкилен, а R' представляет собой гетероарил, как определено в данном изобретении.
Термины "атом галогена", "галоген" и "галогенид", которые можно использовать взаимозаменяемо, относятся к заместителю, представляющему собой атом фтора, хлора, брома или йода.
"Галогеналкил" означает алкил, как определено в данном изобретении, в котором один или более атомов водорода замещено одним и тем же или разными атомами галогена. Иллюстративные галогеналкилы включают -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, перфторалкил (например, -CF3) и тому подобное.
"Галогеналкокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой галогеналкильную группировку, как определено в данном изобретении. Иллюстративной группой галогеналкокси является дифторметокси.
"Гетероциклоамино" означает насыщенное кольцо, в котором по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой N, NH или N-алкил, а остальные кольцевые атомы образуют алкиленовую группу.
"Гетероциклил" означает одновалентную насыщенную группировку, состоящую из колец в количестве от одного до трех, включающих один, либо два, либо три, либо четыре гетероатома (выбранные из азота, кислорода или серы). Гетероциклильное кольцо может быть необязательно замещено, как определено в данном изобретении. Примеры гетероциклильных группировок включают, но не ограничены ими, необязательно замещенный пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепинил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил и тому подобное. Такой гетероциклил может быть необязательно замещен, как определено в данном изобретении.
"Гетероциклилалкил" означает группировку формулы -R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой гетероциклил, как определено в данном изобретении.
"Гетероциклилокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой гетероциклил, как определено в данном изобретении.
"Гетероциклилалкокси" означает группировку формулы -OR-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой гетероциклил, как определено в данном изобретении.
"Гидроксиалкокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой гидроксиалкил, как определено в данном изобретении.
"Гидроксиалкиламино" означает группировку формулы -NR-R', где R представляет собой атом водорода или алкил, и R' представляет собой гидроксиалкил, как определено в данном изобретении.
"Гидроксиалкиламиноалкил" означает группировку формулы -R-NR'-R'', где R представляет собой алкилен, R' представляет собой атом водорода или алкил, и R'' представляет собой гидроксиалкил, как определено в данном изобретении.
"Гидроксикарбонилалкил" или "карбоксиалкил" означает группу формулы -R-(CO)-OH, где R представляет собой алкилен, как определено в данном изобретении.
"Гидроксикарбонилалокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-OH, где R представляет собой алкилен, как определено в данном изобретении.
"Гидроксиалкоксикарбонилалкил" или "гидроксиалкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-O-R-OH, где каждый R представляет собой алкилен, и они могут быть одинаковыми или разными.
"Гидроксиалкил" означает алкильную группировку, как определено в данном изобретении, замещенную, например, одной, двумя или тремя гидроксильными группами, при условии, что один и тот же атом углерода не может нести более одной гидроксильной группы. Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил.
"Гидроксициклоалкил" означает циклоалкильную группировку, как определено в данном изобретении, где один, два или три атома водорода в циклоалкильном радикале замещено заместителем гидрокси. Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, 2-, 3- или 4-гидроксициклогексил и тому подобное.
"Алкоксигидроксиалкил" и "гидроксиалкоксиалкил", которые можно использовать взаимозаменяемо, означает алкил, как определено в данном изобретении, замещенный по меньшей мере один раз гидрокси и по меньшей мере один раз алкокси. "Алкоксигидроксиалкил" и "гидроксиалкоксиалкил", таким образом, включают, например, 2-гидрокси-3-метокси-пропан-1-ил и тому подобное.
"Мочевина" или "уреидо" означает группу формулы -NR'-C(O)-NR''R''', где R', R'' и R''' каждый независимо представляет собой атом водорода или алкил.
"Карбамат" означает группу формулы -O-С(O)-NR'R'', где R' и R'' каждый независимо представляет собой атом водорода или алкил.
"Карбокси" означает группу формулы -O-С(O)-ОН.
"Сульфонамидо" означает группу формулы -SO2-NR'R", где R', R'' и R''' каждый независимо представляет собой атом водорода или алкил.
"Необязательно замещенный" при использовании в сочетании с группировкой "арил", фенил", "гетероарил", "циклоалкил" или "гетероциклил" означает, что такая группировка может быть незамещенной (то есть все открытые валентности заняты атомом водорода) или замещенной определенными группами, относящимися к данному изобретению.
"Уходящая группа" означает группу, имеющую значение, традиционно связанное с ней в химии органического синтеза, то есть атом или группу, вытесняемую в условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают, но не ограничены ими, галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, как, например метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалогенфосфиноилокси, необязательно замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси и тому подобное.
"Модулятор" означает молекулу, взаимодействующую с мишенью. Эти взаимодействия включают, но не ограничены ими, агонистические, антагонистические и тому подобные, как определено в данном изобретении.
"Необязательный" или "необязательно" означает, что описанное впоследствии событие или обстоятельство может произойти необязательно, и что описание включает случаи, где это событие или обстоятельство происходит, и случаи, где оно не происходит.
"Заболевание" и "болезненное состояние" означает любое заболевание, состояние, симптом, расстройство или показание.
"Инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означает, что данный растворитель является инертным в условиях реакции, описываемой в связи с ним, включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, метиленхлорид или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и тому подобное. Если нет указаний на противоположное, растворители, используемые в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями.
"Фармацевтически приемлемый" означает то, что полезно при получении фармацевтической композиции, которая в целом является безопасной, нетоксичной, и не является ни биологически, ни иначе нежелательной, и включает то, что является приемлемым для применения как в ветеринарной, так и в медицинской фармацевтике.
"Фармацевтически приемлемые соли" соединения означают соли, являющиеся фармацевтически приемлемыми, как определено в данном изобретении, и обладающие желаемой фармакологической активностью исходного соединения.
Понятно, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы присоединения растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), как определено в данном изобретении, одной и той же соли присоединения кислоты.
"Защитная группа" или "защищающая группа" означает группу, селективно блокирующую один реакционный сайт в многофункциональном соединении, так что химическую реакцию можно проводить селективно на другом незащищенном реакционном сайте, в значении, традиционно связанным с ней в химии синтеза. Некоторые способы по данному изобретению основаны на защитных группах для блокирования реакционных атомов азота и/или кислорода, присутствующих в реагентах. Например, термины "амино-защищающая группа" и "группа, защищающая атом азота" используют в данной заявке взаимозаменяемо и относят к органическим группам, предназначенным для защиты атома азота от нежелательных взаимодействий во время процедур синтеза. Иллюстративные группы, защищающие атом азота, включают, но не ограничены ими, следующие группы: трифторацетил, ацетамидо, бензил (Bn), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ; от англ. "carbobenzyloxy"), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС; от англ. "butoxycarbonyl") и тому подобное. Специалисту в данной области техники известно, как выбрать группу на основании простоты ее удаления и способности выдерживать описанные ниже реакции.
"Сольваты" означают формы присоединения растворителя, содержащие либо стехиометрические, либо не стехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения обладают склонностью улавливать определенную молярную долю молекул растворителя в кристаллическом твердом состоянии, таким образом, образуя сольват. Если растворителем является вода, образованный сольват представляет собой гидрат, если растворителем является спирт, образованный сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются в результате объединения одной или более молекул воды с одним из веществ, в котором вода сохраняет свое молекулярное состояние в виде H2O, где такое объединение способно образовать один или более гидратов.
"Болезнь Паркинсона" означает дегенеративное расстройство центральной нервной системы, которое нарушает двигательные навыки, речь и/или когнитивную функцию. Симптомы болезни Паркинсона могут включать, например, мышечную ригидность, тремор, замедление физических движений (брадикинезию) и утрату физических движений (акинезию).
"Болезнь с тельцами Леви", также называемая "деменцией с тельцами Леви", "болезнь диффузных телец Леви", "болезнь корковых телец Леви", означает нейродегенеративное расстройство, анатомически характеризующееся присутствием телец Леви в головном мозге.
"Субъект" означает млекопитающих и не млекопитающих. Млекопитающие означают любого члена класса млекопитающих, включающего, но не ограниченного ими, людей; приматов, отличающихся от человека, таких как шимпанзе и другие виды приматов и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включающих грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и тому подобное. Примеры не млекопитающих включают, но не ограничены ими, птиц и тому подобное. Термин "субъект" не обозначает конкретный возраст или пол.
"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения болезненного состояния является достаточным, чтобы осуществить такое лечение этого болезненного состояния. "Терапевтически эффективное количество" варьирует в зависимости от соединения, болезненного состояния, подлежащего лечению, тяжести заболевания, подлежащего лечению, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, мнения лечащего врача или практикующего ветеринара и от других факторов.
Термины "определенные выше" и "определенные в данном изобретении" при отнесении к переменной включают посредством ссылки как широкое определение этой переменной, так и конкретные ее определения, если они есть.
"Лечение" или "терапия" болезненного состояния включает среди прочего ингибирование этого болезненного состояния, то есть остановку развития болезненного состояния или его клинических симптомов, и/или облегчение болезненного состояния, то есть лечение, вызывающее временную или постоянную регрессию болезненного состояния или его клинических симптомов.
Термины "обработка", "приведение в контакт" и "взаимодействие" при отнесении к химической реакции означают добавление или смешивание двух или более реагентов в соответствующих условиях с получением целевого и/или желаемого продукта. Понятно, что реакция, приводящая к образованию целевого и/или желаемого продукта, может не обязательно являться прямым результатом объединения двух реагентов, которые были исходно добавлены, то есть, может существовать одно или более промежуточных соединений, образующихся в смеси, в конечном счете, приводящих к образованию целевого и/или желаемого продукта.
Номенклатура и структуры
Как правило, номенклатура и химические названия, используемые в данном изобретении, основаны на программе ChembioOfficeTM от CambridgeSoftTM. Любая открытая валентность, видимая на атоме углерода, кислорода, серы или азота в структурах по данному изобретению, указывает на присутствие атома водорода, если не указано иное. Если азотсодержащее гетероарильное кольцо показано с открытой валентностью на атоме азота, и переменные, такие как Ra, Rb или Rc, показаны на гетероарильном кольце, такие переменные могут быть связаны или соединены с открытой валентностью атома азота. Если в структуре существует хиральный центр, но для этого хирального центра не показана конкретная стереохимия, данная структура включает оба энантиомера, связанных с этим хиральным центром. Если структура, показанная в данном изобретении, может существовать во множественных таутомерных формах, все такие таутомеры включены в данную структуру. Подразумевают, что атомы, представленные в структурах по данному изобретению, включают все встречающиеся в природе изотопы таких атомов. Так, например, подразумевают, что атомы водорода, представленные в данном изобретении, включают дейтерий и тритий, а атомы углерода включают изотопы С13 и С14.
Соединения по изобретению
В изобретении предложены соединения формулы A
Figure 00000002
или их фармацевтически приемлемые соли,
где:
m равно от 0 до 3;
X представляет собой: -NRa-; -O- или -S(O)r-, где r равно от 0 до 2, и Ra представляет собой атом водорода или C1-6алкил;
R1 представляет собой: C1-6алкил; C2-6алкенил; C2-6алкинил; галоген-C1-6алкил; C1-6алкокси-C1-6алкил; гидрокси-C1-6алкил; амино-C1-6алкил; C1-6алкилсульфонил-C1-6алкил; C3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом или атомом галогена; C3-6циклоалкил-C1-6алкил, где C3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C1-6алкилом; тетрагидропиранил; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C1-6алкил; оксетанил или оксетан-C1-6алкил;
или R1 и Ra вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать трех-шестичленное кольцо, которое может необязательно включать дополнительный гетероатом, выбранный из O, N и S, и замещенное оксо, атомом галогена или C1-6алкилом;
R2 представляет собой: атом галогена; C1-6алкокси; циано; C2-6алкинил; C2-6алкенил; галоген-C1-6алкил; галоген-C1-6алкокси; C3-6циклоалкил, где С3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C1-6алкилом; C3-6циклоалкил-C1-6алкил, где C3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C1-6алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C1-6алкил; ацетил; оксетанил или оксетан-C1-6алкил;
R3a представляет собой: -OR4; атом галогена; циано; C1-6алкил; галоген-C1-6алкил; C3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом; C3-6циклоалкил-С1-6алкил, где C3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C1-6алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C1-6алкил, оксетанил или оксетан-C1-6алкил;
R3b представляет собой: атом водорода,
или R3a и R3b вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно включает один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, N и S, и необязательно замещенное R8 один или более раз;
R4 представляет собой: атом водорода; C1-6алкил; галоген-C1-6алкил; С1-6алкокси-C1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом или атомом галогена; С3-6циклоалкил-C1-6алкил, где С3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C1-6алкилом или атомом галогена; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C1-6алкил; оксетанил или оксетан-С1-6алкил;
R5 представляет собой: атом водорода или C1-6алкил;
R6 представляет собой: атом водорода; C1-6алкил; C1-6алкокси-C1-6алкил; гидрокси-C1-6алкил; амино-C1-6алкил; С3-6циклоалкил; С3-6циклоалкил-C1-6алкил; гетероарил, гетероциклил или гетероциклил-C1-6алкил; где С3-6циклоалкил, C3-6циклоалкил-C1-6алкил, гетероарил, гетероциклил и гетероциклил-C1-6алкил каждый может быть необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из следующих групп: C1-6алкила; галоген-C1-6алкила; C1-6алкокси; галоген-C1-6алкокси; гидрокси; гидрокси-C1-6алкила; атома галогена; нитрила; C1-6алкил-карбонила; C1-6алкил-сульфонила; С3-6циклоалкила; С3-6циклоалкил-С1-6алкила; С3-6циклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две из этих групп вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо;
или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют трех-семичленное кольцо, необязательно включающее дополнительный гетероатом, выбранный из O, N и S(O)n, и необязательно замещенное одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из следующих групп: C1-6алкила; галоген-C1-6алкила; C1-6алкокси; галоген-C1-6алкокси; гидрокси; C1-6алкокси-C1-6алкила; гидрокси-C1-6алкила; атома галогена, нитрила; C1-6алкил-карбонила; C1-6алкил-сульфонила; C3-6циклоалкила; C3-6циклоалкил-C1-6алкила; C3-6циклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; либо две из этих групп вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо; и
R7 представляет собой: атом галогена; C1-6алкил; C1-6алкокси; галоген-C1-6алкил или галоген-C1-6алкокси;
R8 представляет собой: атом галогена; C1-6алкил или оксо.
В изобретении предложены соединения формулы A, выбранные из группы, состоящей из формул I, II и III.
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Y, Z, А и m являются такими, как определено в данном изобретении.
В изобретении предложены соединения формулы A,
где:
m равно от 0 до 1;
X представляет собой: -NRa- или -O-, где Ra представляет собой атом водорода;
R1 представляет собой: C1-6алкил или C3-6циклоалкил;
или R1 и Ra вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать трех-шестичленное кольцо;
R2 представляет собой: атом галогена; циано или галоген-C1-6алкил;
R3a представляет собой: -OR4; атом галогена или C1-6алкил;
R3b представляет собой: атом водорода,
или R3a и R3b вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо, необязательно включающее один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, N и S, и необязательно замещенное R8 один или более раз;
R4 представляет собой: атом водорода; C1-6алкил; галоген-C1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом или атомом галогена; С3-6циклоалкил-C1-6алкил, где С3-6циклоалкильная часть необязательно замещена алкилом или атомом галогена;
R5 представляет собой: атом водорода или C1-6алкил;
R6 представляет собой: C1-6алкил; гидрокси-C1-6алкил; С3-6циклоалкил; С3-6циклоалкил-C1-6алкил или гетероциклил; где С3-6циклоалкил, C3-6циклоалкил-C1-6алкил и гетероциклил каждый может быть необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из следующих групп: алкила; гидроксила и гидрокси-C1-6алкила;
или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют трех-семичленное кольцо, необязательно включающее дополнительный гетероатом, выбранный из O и N, и необязательно замещенное одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из следующих групп: C1-6алкила; C1-6алкокси-C1-6алкила; атома галогена или гетероциклила; либо две из этих групп вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо; и
R7 представляет собой: атом галогена; C1-6алкил; C1-6алкокси; галоген-C1-6алкил или галоген-C1-6алкокси;
R8 представляет собой: атом галогена; C1-6алкил или оксо.
В изобретении предложены соединения формулы I:
Figure 00000006
или их фармацевтически приемлемые соли,
где:
m равно от 0 до 3;
X представляет собой: -NRa-; -O- или -S(O)r-, где r равно от 0 до 2, и Ra представляет собой атом водорода или C1-6алкил;
R1 представляет собой: C1-6алкил; C2-6алкенил; C2-6алкинил; галоген-C1-6алкил; C1-6алкокси-C1-6алкил; гидрокси-C1-6алкил; амино-C1-6алкил; C1-6алкилсульфонил-C1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом или атомом галогена; C3-6циклоалкил-C1-6алкил, где С3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C1-6алкилом; тетрагидропиранил; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C1-6алкил; оксетанил или оксетан-C1-6алкил;
или R1 и Ra вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать трех-шестичленное кольцо, которое может необязательно включать дополнительный гетероатом, выбранный из O, N и S, и замещенное оксо, атомом галогена или C1-6алкилом;
R2 представляет собой: атом галогена; C1-6алкокси; циано; C2-6алкинил; C2-6алкенил; галоген-C1-6алкил; галоген-C1-6валкокси; С3-6циклоалкил, где C3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C1-6алкилом; C3-6циклоалкил-C1-6алкил, где С3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C1-6алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C1-6алкил; ацетил; оксетанил или оксетан-C1-6алкил;
R3 представляет собой: -OR4; атом галогена; циано; C1-6алкил; галоген-C1-6алкил; C3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом; С3-6циклоалкил-C1-6алкил, где C3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C1-6алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C1-6алкил; оксетанил или оксетан-C1-6алкил;
R4 представляет собой: атом водорода; C1-6алкил; галоген-C1-6алкил; C1-6алкокси-C1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом или атомом галогена; C3-6циклоалкил-C1-6алкил, где С3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C1-6алкилом или атомом галогена; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C1-6алкил; оксетанил или оксетан-C1-6алкил;
R5 представляет собой: атом водорода или C1-6алкил;
R6 представляет собой: атом водорода; C1-6алкил; C1-6алкокси-C1-6алкил; гидрокси-C1-6алкил; амино-С1-6алкил; C1-6циклоалкил; С3-6циклоалкил-С1-6алкил; гетероарил, гетероциклил или гетероциклил-C1-6алкил; где С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил-C1-6алкил, гетероарил, гетероциклил и гетероциклил-C1-6алкил каждый может быть необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из следующих групп: C1-6алкила; галоген-C1-6алкила; C1-6валкокси; галоген-C1-6алкокси; гидрокси; гидрокси-C1-6-алкила; атома галогена; нитрила; C1-6алкил-карбонила; C1-6алкил-сульфонила; С3-6циклоалкила; С3-6циклоалкил-C1-6алкила; С3-6циклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две из этих групп вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо;
или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют трех-семичленное кольцо, необязательно включающее дополнительный гетероатом, выбранный из O, N и S(O)n, и необязательно замещенное одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из следующих групп: C1-6алкила; галоген-С1-6алкила; C1-6алкокси; галоген-C1-6алкокси; гидрокси; C1-6алкокси-C1-6алкила; гидрокси-C1-6алкила; атома галогена, нитрила; C1-6алкил-карбонила; C1-6алкил-сульфонила; С3-6циклоалкила; С3-6циклоалкил-С1-6алкила; С3-6циклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две из этих групп вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо; и
R7 представляет собой: атом галогена; C1-6алкил; C1-6алкокси; галоген-C1-6алкил или галоген-C1-6алкокси;
где данное соединение выбрано из следующих соединений:
[5-Хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-ил]-метанона;
[5-Хлор-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Метокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-Фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-метанона;
[2-Фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(1S,5R)-8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил-метанона;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-(1S,5R)-8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил-метанона;
2-Фтор-5-метокси-N-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамида;
[2-Фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-метанона;
[4-(5-Хлор-4-метокси-пиримидин-2-иламино)-3-гидрокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Хлор-2-гидрокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-Фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(1S,4S)-2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил-метанона;
[2,3-Дифтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(5-Хлор-4-метиламино-пиримидин-2-иламино)-2,3-дифтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-(18,48)-2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил-метанона;
[5-Хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(1S,4S)-2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил-метанона;
[2,5-Дифтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(5-Хлор-4-метиламино-пиримидин-2-иламино)-2,5-дифтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-5-метокси-бензамида;
4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-5-метокси-N-метил-бензамида;
[5-Хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(3-морфолин-4-ил-азетидин-1-ил)-метанона;
N-трет-бутил-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-3-метокси-бензамида;
[3-Фтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-метанона;
[5-Хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-метанона;
[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-Азетидин-1-ил-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
5-Фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-бензамида;
4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-2-метокси-бензамида;
5-Фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-2-метокси-N-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-бензамида;
4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-2-метокси-N-метил-бензамида;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,5-дифтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-Фтор-4-(4-изопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[3-Метокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-(1-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанона;
2-Фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-бензамида;
((3S,4S)-3,4-Дифтор-пирролидин-1-ил)-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-метанона;
4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-N-метил-бензамида;
2-Фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-3-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-бензамида;
(3,3-Дифтор-пирролидин-1-ил)-[5-(2-фтор-этокси)-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-метанона;
[5-Хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(1-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанона;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дифтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-метокси-фенил]-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанона;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-5-метокси-бензамида;
N-трет-бутил-4-(5-циано-4-этиламино-пиримидин-2-иламино)-3-метокси-бензамида;
[3-Дифторметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-Фтор-5-(2-фтор-этокси)-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-(2-фтор-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-Фтор-5-метокси-4-(4-метокси-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дифтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,5-дифтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-Хлор-5-фтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
4-Этиламино-2-[4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-2-метокси-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;
5-Хлор-2-метокси-N-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензамида;
(3,3-Дифтор-пирролидин-1-ил)-[4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,5-диметокси-фенил]-метанона;
[4-(5-Хлор-4-метокси-пиримидин-2-иламино)-3-(2-фтор-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-Метокси-5-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-Хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[3-Хлор-2-фтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
(3,3-Дифтор-пирролидин-1-ил)-[4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-(2-фтор-этокси)-2-метокси-фенил]-метанона;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,6-дифтор-3-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2,6-Дифтор-3-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-Этокси-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2,5-Диметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
(3,3-Дифтор-пирролидин-1-ил)-[4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фторметокси-2-метокси-фенил]-метанона;
[5-Метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(5-Хлор-4-метиламино-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Хлор-2-фтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-(2-фтор-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фторметокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Фтор-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
{2-Фтор-4-[4-((1R,2S)-2-фтор-циклопропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-5-метокси-фенил}-морфолин-4-ил-метанона;
(2,2-Диметил-морфолин-4-ил)-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-метанона;
[3-Циклопропокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Хлор-2-дифторметокси-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Хлор-2-дифторметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
4-Этиламино-2-[5-фтор-4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-2-метокси-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;
4-Этиламино-2-[2-фтор-4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-5-метокси-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;
[3-Хлор-2,6-диметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
(2,2-Диметил-морфолин-4-ил)-[3-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-метанона;
[5-(2-Фтор-этокси)-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-(2-Фтор-этокси)-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;
(5-хлор-4-(4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-метоксифенил)(пердейтероморфолино)метанона;
[4-(5-Хлор-4-метокси-пиримидин-2-иламино)-2,5-диметокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Фторметокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
{4-[Этил-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-ил)-амино]-5-фторметокси-2-метил-фенил}-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Фторметокси-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;
[4-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-Фтор-5-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(5-Хлор-4-метокси-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(5-Хлор-4-этокси-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-Фтор-5-фторметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;
4-Циклопропиламино-2-[4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-2-метокси-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;
4-Этиламино-2-[4-((3)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-2-метокси-5-метил-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;
4-Этиламино-2-[2-фтор-4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;
[5-Изопропокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Этокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Фторметокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;
[5-Хлор-4-(4-циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фторметокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
(5-Метокси-2-метил-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(пердейтероморфолино)метанона;
4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-5-метокси-2-метил-бензамида;
4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(2-гидрокси-1,1-диметил-этил)-5-метокси-бензамида;
2-[2-Хлор-4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-5-метил-фениламино]-4-этиламино-пиримидин-5-карбонитрила;
2-[2-Хлор-4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-фениламино]-4-этиламино-пиримидин-5-карбонитрила;
[5-Циклопропилметокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Фторметокси-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-пиперидин-1-ил-метанона;
[5-Хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фторметокси-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;
[4-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-Хлор-4-(4-циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(1-гидроксиметил-циклопропил)-5-метокси-бензамида;
4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(1-гидрокси-циклопропилметил)-5-метокси-бензамида;
N-(2-Гидрокси-2-метил-пропил)-5-метокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-бензамида;
2-[2-Хлор-4-((3)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-5-метокси-фениламино]-4-этиламино-пиримидин-5-карбонитрила;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(5-Хлор-4-метокси-пиримидин-2-иламино)-5-фторметокси-2-метил-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;
5-Фторметокси-2-метокси-N,N-диметил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-бензамида;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-фторметокси-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;
[3-Фтор-2,6-диметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
(4-(4-(2,3-Тетрадейтеро-циклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксифенил)(морфолино)метанона;
[5-Метокси-4-(4-метйламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-трифторметокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,5-диметокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-Хлор-5-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
(4-(4-(Этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксифенил)(пердейтероморфолино)метанона;
(5-Бром-2-метокси-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(морфолино)метанона;
[4-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона; и
[2,5-Диметил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона.
В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы II:
Figure 00000007
или их фармацевтически приемлемые соли,
А представляет собой пяти- или шестичленное кольцо, необязательно включающее один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, N и S, где кольцо A необязательно замещено R8 один или более раз;
m равно от 0 до 2;
X представляет собой: -NRa-; -O- или -S(O)r-, где r равно от 0 до 2, и Ra представляет собой атом водорода или C1-6алкил;
R1 представляет собой: C1-6алкил; C2-6алкенил; C2-6алкинил; галоген-C1-6алкил; C1-6алкокси-C1-6алкил; гидрокси-C1-6алкил; амино-C1-6алкил; C1-6алкилсульфонил-C1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом; C3-6циклоалкил-C1-6алкил, где С3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C1-6алкилом; тетрагидропиранил; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C1-6алкил; оксетанил или оксетан-C1-6алкил;
или R1 и Ra вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать трех-шестичленное кольцо, которое может необязательно включать дополнительный гетероатом, выбранный из O, N и S, и замещенное оксо, атомом галогена или C1-6алкилом;
R2 представляет собой: атом галогена; C1-6алкокси; циано; C2-6алкинил; C2-6алкенил; галоген-C1-6алкил; галоген-C1-6алкокси; С3-6циклоалкил, где C3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C1-6алкилом; С3-6циклоалкил-C1-6алкил, где С3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C1-6алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C1-6алкил; ацетил; оксетанил или оксетан-С1-6алкил;
R5 представляет собой: атом водорода или C1-6алкил;
R6 представляет собой: атом водорода; C1-6алкил; C1-6алкокси-C1-6алкил; гидрокси-C1-6алкил; амино-C1-6алкил; С3-6циклоалкил; C3-6циклоалкил-C1-6алкил; гетероциклил или гетероциклил-C1-6алкил; где С3-6циклоалкил, C3-6циклоалкил-C1-6алкил, гетероциклил и гетероциклил-C1-6алкил каждый может быть необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из следующих групп: C1-6алкила; галоген-C1-6алкила; C1-6алкокси; галоген-C1-6алкокси; гидрокси; гидрокси-C1-6алкила; атома галогена; нитрила; C1-6алкил-карбонила; C1-6алкил-сульфонила; C3-6циклоалкила; C3-6циклоалкил-C1-6алкила; С3-6циклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две из этих групп вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо;
или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют трех-семичленное кольцо, необязательно включающее дополнительный гетероатом выбранный из O, N и S(O)n, и необязательно замещенное одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из следующих групп: C1-6алкила; галоген-C1-6алкила; C1-6алкокси; галоген-C1-6алкокси; гидрокси; C1-6алкокси-C1-6алкила; гидрокси-C1-6алкила; атома галогена, нитрила; C1-6алкил-карбонила; C1-6алкил-сульфонила; С3-6циклоалкила; C3-6циклоалкил-C1-6алкила; C3-6циклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две из этих групп вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо;
R7 представляет собой: атом галогена; C1-6алкил; C1-6алкокси; галоген-C1-6алкил или галоген-C1-6алкокси; и
R8 представляет собой: галоген; C1-6алкил или оксо.
В определенных воплощениях соединения формулы II могут иметь формулу III:
Figure 00000008
или их фармацевтически приемлемые соли,
где:
Y представляет собой -O- или -CHR8-;
Z представляет собой -O- или -CHR8-, либо Z отсутствует; и
m, R1, R2, R5, R6, R7 и R8 являются такими, как определено в данном изобретении для формулы II.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III m равно 0 или 1.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III m равно 0.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III m равно 1.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III r равно 0.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III r равно 2.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III X представляет собой -NRa- или -O-.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III X представляет собой -NRa.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III X представляет собой -O-.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III X представляет собой -S(O)n-.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III X представляет собой -NH- или -O-.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III Ra представляет собой атом водорода.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III Ra представляет собой C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой: C1-6алкил; галоген-C1-6алкил; C1-6алкокси-C1-6алкил; амино-C1-6алкил; C1-6алкилсульфонил-C1-6алкил; С3-6циклоалкил или С3-6циклоалкил-C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой: C1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом; или С3-6циклоалкил-C1-6алкил, где С3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C1-6алкилом.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой: C1-6алкил; галоген-C1-6алкил; C1-6алкокси-C1-6алкил; амино-C1-6алкил; C1-6алкилсульфонил-C1-6алкил; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C1-6алкил; оксетанил или оксетан-C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой: C1-6алкил; галоген-C1-6алкил; C1-6алкокси-C1-6алкил; амино-C1-6алкил или C1-6алкилсульфонил-C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой галоген-C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой C1-6алкокси-C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой амино-C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой C1-6алкилсульфонил-C1-6алкил, необязательно замещенный C1-6алкилом.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой С3-6циклоалкил-C1-6алкил, где С3-6циклоалкильная часть необязательно замещена С1-6алкилом.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой тетрагидропиранил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой тетрагидрофуранил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой тетрагидрофуранил-C1-6алкил; оксетанил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой оксетан-C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой: метил; этил; н-пропил; изопропил; изобутил; 3,3-диметилпропил; циклопропил; циклобутил; циклопентил; циклогексил; циклопропилметил; циклобутилметил; циклопентилметил; циклопропилэтил; метоксиэтил; оксетанил или тетрагидрофуранилметил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой: метил; этил; н-пропил; изопропил; изобутил; 3,3-диметилпропил; циклопентил; циклогексил; циклопропилметил; циклобутилметил; циклопентилметил; циклопропилэтил; метоксиэтил; оксетанил или тетрагидрофуранилметил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой: метил; этил; н-пропил; изопропил; изобутил; 3,3-диметилпропил; циклопентил; циклогексил; циклопентилметил; метоксиэтил; оксетанил или тетрагидрофуранилметил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой: метил; этил; н-пропил; изопропил или изобутил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой метил или этил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой метил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой этил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой: циклопропил; циклобутил; циклопентил; циклогексил; циклопропилметил; циклобутилметил; циклопентилметил или циклопропилэтил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R1 представляет собой: циклопентил; циклогексил или циклопентилметил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой: атом галогена; C1-6алкокси; галоген-C1-6алкил; галоген-C1-6алкокси; С3-6циклоалкил, где С3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C1-6алкилом; С3-6циклоалкил-C1-6алкил, где С3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C1-6алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C1-6алкил; оксетанил или оксетан-C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой: атом галогена; C1-6алкокси; галоген-C1-6алкил; циано; С2-6алкинил; С2-6алкенил; С3-6циклоалкил или С3-6циклоалкил-C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой: атом галогена; C1-6алкокси; галоген-C1-6алкил; циано; C3-6циклоалкил или C3-6циклоалкил-C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой: атом галогена; C1-6алкокси; галоген-C1-6алкил; C3-6циклоалкил или C1-6циклоалкил-C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой: атом галогена; галоген-C1-6алкил или циано.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой: атом галогена или галоген-C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой атом галогена.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой C1-6алкокси.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой галоген-C1-6алкокси.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой галоген-C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой C3-6циклоалкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой C3-6циклоалкил-C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой тетрагидрофуранил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой тетрагидрофуранил-C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой оксетанил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой оксетан-C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой атом галогена, трифторметил или циано.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой атом хлора, трифторметил или циано.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой атом фтора, хлора или брома.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой атом хлора.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой атом фтора.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой атом брома.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой трифторметил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой метокси.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой циано.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой С2-6алкинил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R2 представляет собой С2-6алкенил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 представляет собой атом водорода.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 представляет собой C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 представляет собой метил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 представляет собой этил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой атом водорода.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой C1-6алкокси-C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой гидрокси-C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой амино-C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из следующих групп: C1-6алкила; галоген-C1-6алкила; C1-6алкокси; галоген-C1-6алкокси; гидрокси; гидрокси-C1-6алкила; атома галогена; нитрила; C1-6алкил-карбонила; C1-6алкил-сульфонила; С3-6циклоалкила; С3-6циклоалкил-C1-6алкила; С3-6циклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две из этих групп вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой С3-6циклоалкил-С1-6алкил, где его С3-6циклоалкильная часть необязательно замещена одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из следующих групп: C1-6алкила; галоген-C1-6алкила; C1-6алкокси; галоген-C1-6алкокси; гидрокси; гидрокси-C1-6алкила; атома галогена; нитрила; C1-6алкил-карбонила; С1-6алкил-сульфонила; С3-6циклоалкила; С3-6циклоалкил-C1-6алкила; С3-6циклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две из этих групп вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо.
В воплощениях формулы II или формулы III, где R6 представляет собой гетероциклил, такой гетероциклил может представлять собой следующие группы: азетидинил; пирролидинил; пиперидинил; пиперазинил; морфолинил; тиоморфолинил; 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил; 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил или 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил; каждая из которых необязательно замещена, как определено в данном изобретении.
В воплощениях формулы II или формулы III, где R6 представляет собой гетероциклил, такой гетероциклил может представлять собой следующие группы: азетидинил; пирролидинил; пиперидинил; пиперазинил или морфолинил; каждая из которых необязательно замещена, как определено в данном изобретении, то есть такой гетероциклил необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из следующих групп: С1-6алкила; галоген-C1-6алкила; С1-6алкокси; галоген-C1-6алкокси; гидрокси; гидрокси-C1-6алкила; атома галогена; нитрила; C1-6алкил-карбонила; С1-6алкил-сульфонила; С3-6циклоалкила; С3-6циклоалкил-C1-6алкила; С3-6циклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две из этих групп вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из следующих групп: C1-6алкила; галоген-C1-6алкила; С1-6алкокси; галоген-C1-6алкокси; гидрокси; гидрокси-C1-6алкила; атома галогена; нитрила; C1-6алкил-карбонила; C1-6алкил-сульфонила; С3-6циклоалкила; С3-6циклоалкил-C1-6алкила; С3-6циклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две из этих групп вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо.
В воплощениях формулы II или формулы III, где R6 представляет собой гетероциклил-C1-6алкил, где его гетероциклильная часть может представлять собой следующие группы: азетидинил; пирролидинил; пиперидинил; пиперазинил; морфолинил; тиоморфолинил; 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил; 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил или 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил; каждая из которых необязательно замещена, как определено в данном изобретении, то есть такая гетероциклильная часть необязательно замещена одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из следующих групп: C1-6алкила; галоген-C1-6алкила; С1-6алкокси; галоген-C1-6алкокси; гидрокси; гидрокси-C1-6алкила; атома галогена; нитрила; C1-6алкил-карбонила; C1-6алкил-сульфонила; С3-6циклоалкила; С3-6циклоалкил-С1-6алкила; С3-6циклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две из этих групп вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо.
В воплощениях формулы II или формулы III, где R6 представляет собой гетероциклил-C1-6алкил, его гетероциклильная часть может представлять собой следующие группы: азетидинил; пирролидинил; пиперидинил; пиперазинил или морфолинил; каждая из которых необязательно замещена, как определено в данном изобретении.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой гетероциклил-C1-6алкил, где его гетероциклильная часть необязательно замещена одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из следующих групп: C1-6алкила; галоген-C1-6алкила; C1-6алкокси; галоген-C1-6алкокси; гидрокси; гидрокси-C1-6алкила; атома галогена; нитрила; C1-6алкил-карбонила; C1-6алкил-сульфонила; С3-6циклоалкила; С3-6циклоалкил-C1-6алкила; С3-6циклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две из этих групп вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой: атом водорода; метил; этил; изопропил или циклопропил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой: атом водорода; метил; этил; изопропил;2-амино-пропил; оксетан-3-ил; 2-метокси-этил; 2-гидрокси-этил; циклопропил; пиперидин-4-ил; 1-метил-пиперидин-4-ил; трет-бутил; 2-гидрокси-2-метил-пропил; циклобутил; 1-метил-циклобутил; 2-гидрокси-пропил; 1-циано-циклопропил; 3,3-дифтор-циклобутил; циклопропилметил; 3-фтор-циклобутил или 2,2-дифторэтил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой атом водорода.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой метил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой этил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой изопропил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой 2-амино-пропил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой оксетан-3-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой 2-метокси-этил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой 2-гидрокси-этил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой циклопропил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой пиперидин-4-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой 1-метил-пиперидин-4-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой трет-бутил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой 2-гидрокси-2-метил-пропил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой циклобутил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой 1-метил-циклобутил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой 2-гидрокси-пропил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой 1-циано-циклопропил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой 3,3-дифтор-циклобутил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой циклопропилметил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой 3-фтор-циклобутил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R6 представляет собой 2,2-дифторэтил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют трех-семичленное кольцо, необязательно включающее дополнительный гетероатом, выбранный из O, N и S(O)n, и необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из следующих групп: C1-6алкила, галоген-C1-6алкила, C1-6алкокси, галоген-C1-6алкокси, гидрокси, гидрокси-C1-6алкила, атома галогена, нитрила, C1-6алкил-карбонила, C1-6алкил-сульфонила, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкил-C1-6алкила, С3-6циклоалкил-карбонила или гетероциклила, или две из этих групп вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо.
В воплощениях формулы II или формулы III, где R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют трех-семичленное кольцо, необязательно включающее дополнительный гетероатом, выбранный из O, N и S(O)n, где такое кольцо может представлять собой следующие группы: азетидинил; пирролидинил; пиперидинил; пиперазинил; морфолинил; тиоморфолинил; азепинил; 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил; 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил или 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил; каждая из которых необязательно замещена, как определено в данном изобретении.
В воплощениях формулы II или формулы III, где R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют трех-семичленное кольцо, необязательно включающее дополнительный гетероатом, выбранный из O, N и S(O)n, где такое кольцо может представлять собой следующие группы: азетидинил; пирролидинил; пиперидинил; пиперазинил или морфолинил; каждая из которых необязательно замещена, как определено в данном изобретении.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильную группу, необязательно замещенную один или два раза группами, независимо выбранными из следующих групп: C1-6алкила, галоген-C1-6алкила, C1-6алкокси, галоген-C1-6алкокси, гидрокси, гидрокси-C1-6алкила, атома галогена, нитрила, C1-6алкил-карбонила, C1-6алкил-сульфонила, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкил-C1-6алкила, С3-6циклоалкил-карбонила, амино или гетероциклила, или эти две группы вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинильную группу, необязательно замещенную один или два раза группами, независимо выбранными из следующих групп: C1-6алкила, галоген-C1-6алкила, C1-6алкокси, галоген-C1-6алкокси, гидрокси, гидрокси-C1-6алкила, атома галогена, нитрила, C1-6алкил-карбонила, С1-6алкил-сульфонила, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкил-C1-6алкила, С3-6циклоалкил-карбонила, амино или гетероциклила, или две эти группы вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинильную группу, необязательно замещенную один или два раза группами, независимо выбранными из следующих групп: C1-6алкила, галоген-C1-6алкила, C1-6алкокси, галоген-C1-6алкокси, гидрокси, гидрокси-C1-6алкила, атома галогена, нитрила, C1-6алкил-карбонила, C1-6алкил-сульфонила, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкил-C1-6алкила, С3-6циклоалкил-карбонила, амино или гетероциклила, или две эти группы вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильную группу, необязательно замещенную один или два раза группами, независимо выбранными из следующих групп: C1-6алкила, галоген-C1-6алкила, C1-6алкокси, галоген-C1-6алкокси, гидрокси, гидрокси-C1-6алкила, атома галогена, нитрила, C1-6алкил-карбонила, С1-6алкил-сульфонила, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкил-C1-6алкила, С3-6циклоалкил-карбонила, амино или гетероциклила, или две эти группы вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из следующих групп: морфолин-4-ила; 4-гидрокси-пиперидин-1-ила; октагидро-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ила; 2-гидрокси-пиперидин-1-ила; 4,4-диметил-пиперидин-1-ила; 3,5-диметил-пиперидин-1-ила; 1-гидрокси-1-метил-этил)-пиперидин-1-ила; 3-гидрокси-пирролидин-1-ила; 4-метил-пиперидин-1-ила; пиперидин-1-ила; азетидин-1-ила; 4,4-дифтор-пиперидин-1-ила; 3-метил-пиперидин-1-ила; 4-метокси-пиперидин-1-ила; 3,3-дифтор-пиперидин-1-ила; 4-циано-пиперидин-1-ила; 4-фтор-пиперидин-1-ила; 3-метокси-пиперидин-1-ила; 4-этил-пиперазин-1-ила; 4-ацетил-пиперазин-1-ила; 3-трифторметил-пиперидин-1-ила; 4-трет-бутил-пиперидин-1-ила; 2-гидрокси-этил-пиперазин-1-ила; 2-метил-пирролидин-1-ила; 4-гидроксиметил-пиперидин-1-ила; 2-метил-пиперидин-1-ила; пирролидин-1-ила; 4-метансульфонил-пиперазин-1-ила; 3-трифторметил-пирролидин-1-ила; 4-(2,2,2-трифтор-этил)-пиперазин-1-ила; 2-метил-морфолин-4-ила; (2,6-диметил-морфолин-4-ила; 2,2-диэтил-морфолин-4-ила; 3-гидроксиметил-морфолин-4-ила; 2-изобутил-морфолин-4-ила; 2-гидроксиметил-морфолин-4-ила; 3,3-диметил-морфолин-4-ила; 4-метил-пиперазин-1-ила; 4-изопропил-пиперазин-1-ила; пиперазин-1-ила; 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ила; (3)-3-метил-морфолин-4-ила; 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ила; 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ила; (R)-3-метил-морфолин-4-ила; 4-циклопропанкарбонил-пиперазин-1-ила; 4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-пиперидин-1-ила; 4-циклобутил-пиперазин-1-ила; (R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ила; 4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ила; 3-морфолин-4-ил-азетидин-1-ила; 4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пиперазин-1-ила; 3,3-дифтор-азетидин-1-ила; 4-диметиламино-пиперидин-1-ила; 4-пиперидин-4-ил-пиперазин-1-ила; (4,4-дифтор-пиперидин-1-ила; 3-морфолин-4-ил-азетидин-1-ила; 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ила; 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ила; 4-метокси-пиперидин-1-ила; [1,4]оксазепан-4-ила; (2R,6S)-2,6-диметил-морфолин-4-ила; 3-гидрокси-азетидин-1-ила; 3-циано-пирролидин-1-ила; 3,5-диметил-пиперазин-1-ила; (3R,5S)-диметил-пиперазин-1-ила; 3-фтор-пирролидин-1-ила; (S)-3-фтор-пирролидин-1-ила; пиперазин-1-ила; 3,3-дифтор-пирролидин-1-ила; 3,3-дифтор-азетидин-1-ила; 2,2,6,6-тетрафтор-морфолин-4-ила; 2-метоксиметил-пирролидин-1-ила; (3)-2-метоксиметил-пирролидин-1-ила; (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ила; (3S,4S)-3,4-дифторпирролидин-1-ила; 3,4-дифторпирролидин-1-ила и 3-метоксипирролидин-1-ила.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из следующих групп: морфолин-4-ила; 4-гидрокси-пиперидин-1-ила; октагидро-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ила; 2-гидрокси-пиперидин-1-ила; 4,4-диметил-пиперидин-1-ила; 3,5-диметил-пиперидин-1-ила; 1-гидрокси-1-метил-этил)-пиперидин-1-ила; 3-гидрокси-пирролидин-1-ила; 4-метил-пиперидин-1-ила; пиперидин-1-ила; азетидин-1-ила; 4,4-дифтор-пиперидин-1-ила; 3-метил-пиперидин-1-ила; 4-метокси-пиперидин-1-ила; 3,3-дифтор-пиперидин-1-ила; 4-циано-пиперидин-1-ила; 4-фтор-пиперидин-1-ила; 3-метокси-пиперидин-1-ила; 4-этил-пиперазин-1-ила; 4-ацетил-пиперазин-1-ила; 3-трифторметил-пиперидин-1-ила; 4-трет-бутил-пиперидин-1-ила; 2-гидрокси-этил-пиперазин-1-ила; 2-метил-пирролидин-1-ила; 4-гидроксиметил-пиперидин-1-ила; 2-метил-пиперидин-1-ила; пирролидин-1-ила; 4-метансульфонил-пиперазин-1-ила; 3-трифторметил-пирролидин-1-ила; 4-(2,2,2-трифтор-этил)-пиперазин-1-ила; 2-метил-морфолин-4-ила; 2,6-диметил-морфолин-4-ила; 2,2-диэтил-морфолин-4-ила; 3-гидроксиметил-морфолин-4-ила; 2-изобутил-морфолин-4-ила; 2-гидроксиметил-морфолин-4-ила; 3,3-диметил-морфолин-4-ила; 4-метил-пиперазин-1-ила; 4-изопропил-пиперазин-1-ила; пиперазин-1-ила; 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ила; (S)-3-метил-морфолин-4-ила; 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ила; 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ила; (R)-3-метил-морфолин-4-ила; 4-циклопропанкарбонил-пиперазин-1-ила; 4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-пиперидин-1-ила; 4-циклобутил-пиперазин-1-ила; (R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ила; 4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ила; 3-морфолин-4-ил-азетидин-1-ила; 4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пиперазин-1-ила; 3,3-дифтор-азетидин-1-ила; 4-диметиламино-пиперидин-1-ила и 4-пиперидин-4-ил-пиперазин-1-ила.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолин-4-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-гидрокси-пиперидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют октагидро-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-гидрокси-пиперидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4,4-диметил-пиперидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,5-диметил-пиперидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1-гидрокси-1-метил-этил-пиперидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-гидрокси-пирролидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-метил-пиперидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4,4-дифтор-пиперидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-метил-пиперидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-метокси-пиперидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,3-дифтор-пиперидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-циано-пиперидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-фтор-пиперидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-метокси-пиперидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-ацетил-пиперазин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-трифторметил-пиперидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-трет-бутил-пиперидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-гидрокси-этил-пиперазин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-метил-пирролидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-метил-пиперидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III, R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-метансульфонил-пиперазин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-трифторметил-пирролидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-(2,2,2-трифтор-этил)-пиперазин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-метил-морфолин-4-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2,6-диметил-морфолин-4-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2,2-диэтил-морфолин-4-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-гидроксиметил-морфолин-4-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-изобутил-морфолин-4-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-гидроксиметил-морфолин-4-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,3-диметил-морфолин-4-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-метил-пиперазин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-изопропил-пиперазин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (S)-3-метил-морфолин-4-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (R)-3-метил-морфолин-4-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-циклопропанкарбонил-пиперазин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-пиперидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-циклобутил-пиперазин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-морфолин-4-ил-азетидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пиперазин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,3-дифтор-азетидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-диметиламино-пиперидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-пиперидин-4-ил-пиперазин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4,4-дифтор-пиперидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-морфолин-4-ил-азетидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил).
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-метокси-пиперидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют [1,4]оксазепан-4-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2R,6S)-2,6-диметил-морфолин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-гидрокси-азетидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-циано-пирролидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,5-диметил-пиперазин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (3R,5S)-диметил-пиперазин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-фтор-пирролидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (S)-3-фтор-пирролидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,3-дифтор-пирролидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,3-дифтор-азетидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2,2,6,6-тетрафтор-морфолин-4-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-метоксиметил-пирролидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (S)-2-метоксиметил-пирролидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (3S,4S)-3,4-дифторпирролидин-1-ил; 3,4-дифторпирролидин-1-ил и 3-метоксипирролидин-1-ил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R7 представляет собой атом галогена.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R7 представляет собой C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R7 представляет собой C1-6алкокси.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R7 представляет собой галоген-C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R7 представляет собой галоген-C1-6алкокси.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R7 представляет собой атом галогена или метокси.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R7 представляет собой атом фтора, атом хлора или метокси.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R7 представляет собой атом фтора или хлора.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R7 представляет собой метокси.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R7 представляет собой атом хлора.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R7 представляет собой атом фтора.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III Y представляет собой -O-.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III Y представляет собой -CHR8-.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III Z представляет собой -O-.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III Z представляет собой -CHR8-.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III Z отсутствует.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R8 представляет собой атом галогена.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R8 представляет собой C1-6алкил.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III R8 представляет собой оксо.
В определенных воплощениях формулы II или формулы III заявленное соединение может представлять собой следующее соединение:
[5-Фтор-7-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дигидро-бензофуран-4-ил]-морфолин-4-ил-метанон;
8-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты этиламид;
8-(4-Метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты изопропиламид;
8-(4-Метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты этиламид;
[8-(4-Метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-ил]-морфолин-4-ил-метанон;
(3,3-Дифтор-пирролидин-1-ил)-[8-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-ил]-метанон;
8-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты метиламид;
[8-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-ил]-пирролидин-1-ил-метанон;
[8-(4-Метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-ил]-пирролидин-1-ил-метанон или
[8-(5-Хлор-4-метокси-пиримидин-2-иламино)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-ил]-морфолин-4-ил-метанон.
Изобретение также относится к композиции, содержащей следующие ингредиенты:
- фармацевтически приемлемый носитель; и
- соединение, раскрытое в данном изобретении.
Изобретение также относится к способу лечения болезни Паркинсона, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, раскрытого в данном изобретении.
Изобретение также относится к соединению формулы A, раскрытому в данном изобретении, применяемому при предупреждении или лечении болезни Паркинсона.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, раскрытой в данном изобретении, полезной для предупреждения или лечения болезни Паркинсона.
Изобретение также относится к соединению формулы A, раскрытому в данном изобретении, применяемому для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения болезни Паркинсона.
В изобретении также предложен способ лечения заболевания или состояния, опосредованного или иначе связанного с рецептором LRRK2, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению.
Заболевание может представлять собой нейродегенеративное заболевание, такое как болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона или деменция с тельцами Леви.
Заболевание может представлять собой расстройство ЦНС, такое как болезнь Альцгеймера и L-дофа-индуцированная дискинезия.
Заболевание может представлять собой рак или пролиферативное расстройство, такое как рак почки, молочной железы, простаты, крови, папиллярный рак или рак легкого, острый миелогенный лейкоз или множественная миелома.
Заболевание может представлять собой воспалительное заболевание, такое как лепра, болезнь Крона, боковой амиотрофический склероз, ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилоартрит.
В изобретении также предложен способ усиления когнитивной памяти, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению.
Репрезентативные соединения в соответствии со способами по изобретению представлены в приведенных ниже экспериментальных примерах.
Синтез
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью разнообразных способов, изображенных на иллюстративных схемах реакций синтеза, представленных и описанных ниже.
Исходные вещества и реагенты, используемые при получении этих соединений, как правило, либо доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., либо их получают способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, следуя методам, описанным в ссылках, таких как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; и Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Приведенные ниже схемы синтеза являются исключительно иллюстративными для некоторых способов, которыми можно синтезировать соединения по настоящему изобретению, и различные модификации этих реакционных схем синтеза можно осуществить и предложить специалистам в данной области техники со ссылкой на описание, содержащееся в данном изобретении.
Исходные вещества и промежуточные соединения реакционных схем синтеза можно при желании выделить и очистить, используя традиционные методы, включающие, но не ограниченные ими, фильтрование, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и тому подобное. Такие вещества могут быть охарактеризованы с использованием традиционных способов, включающих физические константы и спектральные данные.
Если нет указаний на противоположное, реакции, описанные в данном изобретении, можно проводить в инертной атмосфере при атмосферном давлении в диапазоне температур реакции от примерно -78°C до примерно 150°C, например, от примерно 0°C до примерно 125°C, либо для удобства при комнатной температуре (или при температуре окружающей среды, например, примерно 20°C).
На приведенной ниже Схеме A проиллюстрирован один метод синтеза, полезный для получения конкретных соединений формулы I или формулы II, где X, m, R1, R2, R3, R5, R6 и R7 являются такими, как определено в данном изобретении.
Figure 00000009
На стадии 1 Схемы A дихлорпиримидиновое соединение а подвергают взаимодействию с реагентом b с получением пиримидинового соединения c. Реакция стадии 1 может протекать в условиях полярного растворителя. В воплощениях изобретения, где X представляет собой -O- (реагент b представляет собой спирт) реакцию стадии 1 можно проводить в присутствии основания.
На стадии 2 пиримидиновое соединение с претерпевает взаимодействие с соединением аминобензойной кислоты d с получением аминопиридинового соединения е. Реакция стадии 2 может протекать в полярном протонном растворителе и в присутствии кислоты, такой как HCl.
Реакцию амидного сочетания проводят на стадии 3, где соединение е подвергают взаимодействию с амином f с получением соединения формулы I или формулы II в соответствии с изобретением. В реакции амидного сочетания стадии 3 можно использовать различные хорошо известные реагенты амидного сочетания, такие как карбодиимиды (такие как дициклогексилкарбодиимид (DCC; от англ. "dicyclohexylcarbodiimide"), 1,3-диизопропилкарбодиимид (DIC; от англ. "1,3-diisopropylcarbodiimide"), EDC и тому подобное), аминиевые соли (такие как HATU, HBTU, TBTU и тому подобное) или фосфониевые соли (такие как ВОР, PyBOP и тому подобное), в присутствии или в отсутствие производных бензотриазола, таких как HOBt, HOAt, DhbtOH и тому подобное. В других формах осуществления образование амида может быть достигнуто с использованием хлорангидридного или ангидридного промежуточного соединения (не показано).
Многие вариации метода Схемы A возможны и предложены специалистам в данной области техники. Конкретные детали получения соединений по изобретению раскрыты в приведенных ниже Примерах.
Введение и фармацевтическая композиция
Изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению или его отдельный изомер, рацемическую или не рацемическую смесь изомеров или фармацевтически приемлемую соль или сольват вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, и необязательно другие терапевтические и/или профилактические ингредиенты.
Как правило, соединения по изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве любым из принятых режимов введения для агентов, которые служат для подобных назначений. Подходящие диапазоны дозировки в характерном случае составляют 1-500 мг в сутки, например 1-100 мг в сутки и наиболее предпочтительно 1-30 мг в сутки, в зависимости от различных факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраст и относительное состояние здоровья субъекта, эффективность применяемого соединения, путь и форма введения, показание, на которое направлено введение, а также предпочтения и опыт лечащего врача. Обычный специалист в области лечения таких заболеваний способен без ненужного экспериментирования и, полагаясь на собственные знания и описание данного изобретения, определить терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению для данного заболевания.
Соединения по изобретению можно вводить в виде фармацевтических препаратов, включающих препараты, подходящие для перорального (включая трансбуккальное и подъязычное), ректального, назального, местного, легочного, вагинального или парентерального (включая внутримышечное, внутриартериальное, подоболочечное, подкожное и внутривенное) введения, или в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции. Конкретным способом введения обычно является пероральное введение с использованием удобного режима суточного дозирования, который можно регулировать в соответствии со степенью поражения.
Соединение или соединения по изобретению вместе с одним или более традиционных адъювантов, носителей или разбавителей можно помещать в форму фармацевтических композиций и стандартных доз. Фармацевтические композиции и формы стандартных доз могут состоять из традиционных ингредиентов в традиционных соотношениях, с дополнительными активными соединениями или веществами или без них, и эти формы стандартных доз могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное с предназначенным для применения диапазоном суточной дозировки. Фармацевтические композиции можно применять в твердом виде, например, в виде таблеток или заполненных капсул, в полутвердом виде, в виде порошков, препаратов пролонгированного высвобождения или в виде жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные капсулы для перорального применения; либо в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения; либо в форме стерильных инъекционных растворов для парентерального применения. Препараты, содержащие примерно один (1) миллиграмм активного ингредиента или, более широко, от примерно 0,01 до примерно ста (100) миллиграммов на таблетку, являются, следовательно, подходящими репрезентативными формами стандартных доз.
Препараты соединений по изобретению можно готовить в широком разнообразии лекарственных форм для перорального введения. Фармацевтические композиции и формы стандартных доз могут содержать соединение или соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента. Фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более веществ, которые могут также действовать в качестве разбавителей, корригентов, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих агентов, связующих веществ, консервантов, разрыхлителей для таблеток или инкапсулирующих материалов. В порошках носителем, как правило, является тонкоизмельченное твердое вещество, представляющее собой смесь с тонкоизмельченным активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент обычно смешивают с носителем, обладающим необходимой связующей способностью в соответствующих соотношениях, и прессуют с получением таблеток желаемой формы и размера. Порошки и таблетки могут содержать от примерно одного (1) до примерно семидесяти (70) процентов активного соединения. Подходящие носители включают, но не ограничены ими, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. В термин "препарат" следует включать препарат активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, образующего капсулу, в которой активный компонент, с носителями или без носителей, окружен носителем, который находится в сочетании с ним. Подобным образом включены крахмальные облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные облатки и лепешки могут применяться в качестве твердых форм, подходящих для перорального введения.
Другие формы, подходящие для перорального введения, включают препараты в жидкой форме, включая эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии, или препараты в твердой форме, предназначенные для быстрого преобразования перед применением в препараты в жидкой форме. Эмульсии можно готовить в растворах, например, в водных растворах пропиленгликоля, либо они могут содержать эмульгирующие агенты, например, такие как лецитин, сорбитан моноолеат или аравийская камедь. Водные растворы можно готовить путем растворения активного ингредиента в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии можно готовить путем диспергирования тонкоизмельченного активного ингредиента в воде с вязким веществом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и другие хорошо известные суспендирующие агенты. Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии и могут содержать в дополнение к активному ингредиенту красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизаторы и тому подобное.
Соединения по изобретению можно включать в препараты для парентерального введения (например, путем инъекции, например, болюсной инъекции или непрерывной инфузии), и они могут быть представлены в форме стандартной дозы в ампулах, предварительно наполненных шприцах, инфузии небольшого объема или в контейнерах для многократных доз с добавленным консервантом. Эти композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных основах, например, растворы в водном полиэтиленгликоле. Примеры масляных или неводных носителей, разбавителей, растворителей или основ включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и инъекционные органические эфиры (например, этилолеат) и могут содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие или суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно активный ингредиент может находиться в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, для восстановления перед применением в подходящей основе, например, в стерильной апирогенной воде.
Соединения по изобретению можно включать в препараты для местного введения в эпидермис в виде мазей, кремов или лосьонов, либо в виде трансдермального пластыря. Препараты в виде мазей и кремов можно готовить, например, с водной или масляной основой с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих агентов. Препараты в виде лосьонов можно готовить с водной или масляной основой, и они, как правило, также содержат один или более эмульгирующих агентов, стабилизаторов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красящих веществ. Препараты, подходящие для местного введения в полость рта, включают лепешки, содержащие активные агенты в корригированной основе, обычно в сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, либо сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Соединения по изобретению можно включать в препараты для введения в виде суппозиториев. Легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала плавят и гомогенно диспергируют активный ингредиент, например, путем перемешивания. Затем эту расплавленную гомогенную смесь заливают в формы подходящего размера, дают охладиться и затвердеть.
Соединения по изобретению можно включать в препараты для вагинального введения. Подходящими препаратами являются пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенки или аэрозоли, содержащие в дополнение к активному ингредиенту носители, хорошо известные в данной области техники.
Заявленные соединения можно включать в препараты для назального введения. Растворы или суспензии наносят непосредственно в полость носа с помощью традиционных средств, например, капельницы, пипетки или распылителя. Эти препараты могут быть представлены в форме однократной или многократной дозы. В последнем случае капельницы или пипетки это может быть достигнуто путем введения пациентом соответствующего предопределенного объема раствора или суспензии. В случае распылителя это может быть достигнуто, например, с помощью мерного пульверизатора.
Соединения по изобретению можно включать в препараты для аэрозольного введения, в частности, в дыхательные пути, также включая интраназальное введение. Соединение, как правило, должно иметь малый размер частиц, например, порядка пяти (5) микрон или менее. Такой размер частиц можно получить способами, известными в данной области техники, например, путем микронизации. Активный ингредиент представлен в упаковке под давлением с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, либо диоксид углерода или другой подходящий газ. Аэрозоль может для удобства также содержать поверхностно-активное вещество (ПАВ), такое как лецитин. Дозу лекарственного средства можно контролировать с помощью мерного клапана. Альтернативно активные ингредиенты могут быть представлены в форме сухого порошка, например, порошкообразной смеси соединения в подходящей порошкообразной основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (ПВП). Этот порошкообразный носитель образует гель в носовой полости. Эта порошкообразная композиция может быть представлена в форме стандартной дозы, например, в капсулах или картриджах, например, из желатина, или в блистерных упаковках, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора.
При желании препараты можно готовить с энтеросолюбильными покрытиями, адаптированными для введения активного ингредиента пролонгированного или регулируемого высвобождения. Например, соединения по настоящему изобретению можно включать в устройства для трансдермальной или подкожной доставки лекарственных средств. Эти системы доставки предпочтительны, когда необходимо пролонгированное высвобождение соединения, и когда соблюдение пациентом режима и схемы лечения является принципиально важным. Соединения в системах чрескожной доставки часто прикреплены к твердой подложке, клеящейся к коже. Интересующее соединение можно также объединять с усилителем проницаемости, например, Azone (1-додецилазациклогептан-2-он). Системы доставки пролонгированного высвобождения вводят под кожу в подкожный слой путем операции или инъекции. Подкожные имплантаты инкапсулируют соединение в жирорастворимой мембране, например, в кремнийорганическом каучуке, или в биоразлагаемом полимере, например, в полимере молочной кислоты.
Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в стандартных дозируемых формах. В такой форме препарат разделяют на однократные дозы, содержащие соответствующие количества активного ингредиента. Стандартная дозируемая форма может представлять собой упакованный препарат, где упаковка содержит дискретные количества препарата, как, например, упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Стандартная дозируемая форма может также представлять собой саму капсулу, таблетку, крахмальную облатку или лепешку, либо может представлять собой соответствующее число любой из этих форм в упакованном виде.
Другие пригодные фармацевтические носители и их препараты описаны в книге: Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Репрезентативные фармацевтические препараты, содержащие соединение по настоящему изобретению, раскрыты ниже.
Полезность
Соединения по изобретению полезны для лечения LRRK2-опосредованных заболеваний или состояний, включающих нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви и болезнь Гентингтона, а также для общего усиления когнитивной памяти у субъектов, нуждающихся в этом.
Примеры
Приведенные ниже примеры получения и примеры даны, чтобы обеспечить более четкое понимание и практическое осуществление настоящего изобретения специалистами в данной области техники. Их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения, но исключительно в качестве иллюстративных и репрезентативных.
Если не указано иное, все температуры, включая температуры плавления (то есть т.пл.), приведены в градусах Цельсия (°C). Понятно, что реакция, приводящая к образованию целевого и/или желаемого продукта, может необязательно являться непосредственным результатом объединения двух реагентов, которые были исходно добавлены, то есть может существовать одно или более чем одно промежуточное соединение, образующееся в смеси, в конечном счете, приводящее к образованию целевого и/или желаемого продукта. Приведенные ниже сокращения могут быть использованы в Примерах получения и в Примерах.
ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ
AcOH Уксусная кислота
AIBN 2,2'-Азобис(2-метилпропионитрил)
Атм. Атмосфера
(ВОС)2O ди-трет-бутилдикарбонат
ДХМ Дихлорметан/Метиленхлорид
DIAD Диизопропилазодикарбоксилат
DIPEA Диизопропилэтиламин
DMAP 4-Диметиламинопиридин
ДМЭ 1,2-Диметоксиэтан
ДМФ N,N-Диметилформамид
ДМСО Диметилсульфоксид
DPPF 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен
Et2O Диэтиловый эфир
EtOH Этанол/Этиловый спирт
EtOAc Этил ацетат
HATU Метанаминиевая соль 2-(1Н-7-Азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата
HBTU О-Бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметил урония гексафторфосфат
НОВТ 1-Гидроксибензотриазол
ВЭЖХ Жидкостная хроматография высокого давления
ОФ ВЭЖХ Жидкостная хроматография высокого давления с обращенной фазой
i-PrOH Изопропанол/изопропиловый спирт
ЖХМС Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией
МеОН Метанол/Метиловый спирт
MW Микроволны
NBS N-Бромсукцинимид
NMP 1-Метил-2-пирролидинон
PSI Фунт на квадратный дюйм
КТ Комнатная температура
TBDMS трет-Бутилдиметилсилил
ТФУ Трифторуксусная кислота
ТГФ Тетрагидрофуран
ТСХ Тонкослойная хроматография
Пример получения 1: 2-хлор-5-фтор-N-метилпиримидин-4-амин
Figure 00000010
В круглодонную колбу на 250 мл, оборудованную магнитной мешалкой, добавляли 9,0 г 5-фтор-2,4-дихлор-пиримидина, 40 мл метанола и 15 мл 8 М метиламина в этаноле. Реакционную смесь нагревали (слабая экзотермия) и давали перемешиваться при комнатной температуре в течение примерно 30 минут. Проверка с помощью ТСХ (1:1 EtOAc: гептан) и ЖХМС показала завершенную реакцию. Реакционную смесь концентрировали с получением 9,77 г сырого вещества, которое очищали на колонке силикагеля в градиенте от 1% до 10% MeOH в ДХМ за 35 минут с получением 6,77 г чистого 2-хлор-5-фтор-N-метилпиримидин-4-амина.
Такой же способ использовали для получения соединений, представленных в таблице 1 ниже, используя имеющиеся в продаже, соответствующим образом замещенные 2,4-дихлор-пиримидины и амины.
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Пример получения 2: 2,5-дихлор-4-метоксипиримидин
Figure 00000015
В круглодонную колбу на 250 мл, оборудованную магнитной мешалкой, добавляли 1 г 5-хлор-2,4-дихлор-пиримидина и 15 мл диэтилового эфира. Смесь охлаждали до 0°C в ледяной бане, а затем медленно добавляли 1 эквивалент метоксида натрия в метаноле (полученный в результате взаимодействия 120 мг натрия с 4 мл метанола при комнатной температуре). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и проверяли с помощью ЖХМС. Белый осадок фильтровали, и твердое вещество промывали холодным метанолом. После высушивания было получено 0,98 г чистого 2,5-дихлор-4-метоксипиримидина, и данное вещество использовали без дополнительной очистки.
Такой же способ использовали для получения соединений, представленных в таблице 2 ниже, используя соответствующие имеющиеся в продаже спирты и соответствующим образом замещенные 2,4-дихлор-пиримидины.
Figure 00000016
Пример получения 3: 4-(5-фтор-4-(метиламино)пиримидин-2-иламино)-3-метоксибензойная кислота
Figure 00000017
Смесь 50 мг 2-хлор-5-фтор-N-метилпиримидин-4-амина, 57 мг 4-амино-3-метоксибензойной кислоты, 0,1 мл 4 н. HCl в 1,4-диоксане и 1 мл н-бутанола помещали в 10 мл флакон для микроволновой печи с посадочной крышкой со щелчком (СЕМ Corp.) и нагревали в микроволновой печи до 120°C в течение 40 мин. Мониторинг реакционной смеси проводили с помощью ЖХ/МС. Осажденное твердое вещество фильтровали с получением 80 мг 4-(5-фтор-4-(метиламино)пиримидин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты.
Такой же способ использовали для получения соединений, представленных в таблице 3 ниже, используя соответствующие амины и соответствующим образом замещенные 2-хлорпиримидины.
Figure 00000018
Figure 00000019
Пример получения 4: 4-(5-хлор-4-(метиламино)пиримидин-2-иламино)-3-(дифторметокси)бензойная кислота
Figure 00000020
К охлажденному раствору 1 г метил-3-гидрокси-4-нитробензоата, 3,31 г карбоната цезия в 20 мл ДМФ осторожно добавляли 1,5 эквивалента дифторйодметана. Реакционной смеси давали подогреться до комнатной температуры и следили с помощью ТСХ. После завершения реакции смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с получением 1,2 г метил 3-(дифторметокси)-4-нитробензоата.
Метил-3-(дифторметокси)-4-нитробензоат (0,9 г) помещали в круглодонную колбу на 250 мл и растворяли в 30 мл этанола. Осторожно добавляли Pd/C (0,15 г, 10% Pd), и к колбе присоединяли баллон водорода. Реакционную смесь энергично перемешивали в течение ночи. После проверки по ТСХ реакционную смесь фильтровали через слой целлита и концентрировали с получением 0,6 г метил-4-амино-3-(дифторметокси)бензоата, который использовали без дополнительной очистки.
Метил-4-амино-3-(дифторметокси)бензоат (70 мг), 2,5-дихлор-N-метилпиримидин-4-амин, 0,1 мл 4 н. HCl/диоксан и 1 мл н-бутанола помещали во флакон для микроволновой печи. Реакционную смесь нагревали в течение 30 минут при 150°C и проводили мониторинг с помощью ЖХМС. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с получением 100 мг чистого метил-4-(5-хлор-4-(метиламино)пиримидин-2-иламино)-3-(дифторметокси)бензоата.
Метил-4-(5-хлор-4-(метиламино)пиримидин-2-иламино)-3-(дифторметокси)бензоат (500 мг) растворяли в 5 мл ТГФ и 5 мл воды. После растворения добавляли 234 мг гидроксида лития, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь проверяли с помощью ЖХМС, а затем осторожно подкисляли 1 н. HCl и распределяли с этилацетатом. Органический слой концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с получением 250 мг 4-(5-хлор-4-(метиламино)пиримидин-2-иламино)-3-(дифторметокси)бензойной кислоты.
Подобным образом были получены соединения, представленные в таблице 4.
Figure 00000021
Пример получения 5: (4-амино-5-метокси-2-метилфенил)(морфолино)метанон
Стадия 1: 5-метокси-2-метил-4-нитробензонитрил
Figure 00000022
К 5-метокси-2-метил-4-нитроанилину (4,9 г, 26,8 ммоль) в смеси ацетона (17,5 мл) и воды (19 мл) при 0°C добавляли концентрированную HCl (5,6 мл). Добавляли по каплям раствор нитрита натрия (2,25 г, 32,6 ммоль) в воде (7,5 мл), и смеси давали возможность перемешиваться при 0°C в течение 30 мин. Затем эту смесь добавляли по каплям к смеси цианида меди (3,75 г, 42 ммоль) и цианида натрия (5,5 г, 112 ммоль) в воде (25 мл) и EtOAc (12,5 мл). Смеси давали возможность перемешиваться при КТ в течение 2 ч, а затем добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл), и объединенные органические фракции промывали 2 М NaOH (водн.) (50 мл) и соляным раствором (50 мл). Органическую фракцию пропускали через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растирали с изогексаном и высушивали с получением 5-метокси-2-метил-4-нитробензонитрила (4,62 г, 90%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (10 CM_ESCI_Bicarb_MeCN): [М]-=192 при 3,19 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.72 (s, 1Н), 7.31 (s, 1Н), 3.98 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
Стадия 2: 5-метокси-2-метил-4-нитробензойная кислота
Figure 00000023
Смесь 5-метокси-2-метил-4-нитробензонитрила (2,0 г, 10,4 ммоль) в AcOH (20 мл), воды (20 мл) и концентрированной серной кислоты (20 мл) нагревали до 120°C в течение 10 ч. Добавляли воду (100 мл) и ДХМ (100 мл), и смесь пропускали через гидрофобную фритту. Растворитель удаляли в вакууме с получением 5-метокси-2-метил-4-нитробензойной кислоты (2,0 г, 91%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (10 см_ESCI_Муравьиная кислота_MeCN): [M-H]-=210 при 3,37 мин. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.75 (s, 1Н), 7.70 (s, 1Н), 3.99 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
Стадия 3: (5-метокси-2-метил-4-нитрофенил)(морфолино)метанон
Figure 00000024
К 5-метокси-2-метил-4-нитробензойной кислоте (2,0 г, 9,47 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли DIPEA (8,3 мл, 47 ммоль) и HATU (3,96 г, 10,4 ммоль), а затем морфолин (0,83 мл, 9,47 ммоль). Смеси давали перемешиваться при КТ в течение 5 ч, а затем добавляли воду (50 мл) и ДХМ (50 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (3×25 мл), и объединенные органические фазы пропускали через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли в вакууме. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc в изогексане) получили (5-метокси-2-метил-4-нитрофенил)(морфолино)метанон (2,5 г, 94%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (10 см_ESCI_Муравьиная кислота_MeCN): [М+Н]+=281 при 3,17 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.72 (s, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 3.94 (s, 3H), 3.85-3.76 (m, 4Н), 3.61 (dd, 2Н), 3.23 (dd, 2Н), 2.30 (s, 3H).
Стадия 4: (4-амино-5-метокси-2-метилфенил)(морфолино)метанон (способ 1)
Figure 00000025
К (5-метокси-2-метил-4-нитрофенил)(морфолино)метанону (324 мг, 1,16 ммоль) в этаноле (20 мл) и воде (2 мл) добавляли SnCl2⋅2H2O (1,05 г, 4,64 ммоль). Смесь нагревали до 65°C в течение 36 ч, а затем добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (20 мл) и ДХМ (20 мл). Органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли в вакууме с получением (4-амино-5-метокси-2-метилфенил)(морфолино)метанона (268 мг, 92%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (10 см_ESCI_Муравьиная кислота_MeCN): [М+Н]+=251 при 2,14 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6.60 (s, 1Н), 6.52 (s, 1Н), 3.87-3.52 (br m, 6Н), 3.84 (br s, 2Н), 3.82 (s, 3H), 3.36-3.23 (br m, 2Н), 2.17 (s, 3H).
Стадия 4: (4-амино-5-метокси-2-метилфенил)(морфолино)метанон (способ 2)
Figure 00000026
К (5-метокси-2-метил-4-нитрофенил)(морфолино)метанону (1,76 г, 6,3 ммоль) в этаноле (25 мл) и воде (25 мл) добавляли хлорид аммония (1,72 г, 31,5 ммоль) и порошок железа (1,41 г, 25,2 ммоль). Смесь нагревали до 90°C в течение 2 часов, а затем фильтровали через целлит, промывая этанолом. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток распределяли между водой (50 мл) и ДХМ (50 мл). Слои разделяли, и водную фазу промывали ДХМ (3×50 мл). Объединенные органические фазы высушивали над MgSO4, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром/40-60 петролейным эфиром и высушивали с получением (4-амино-5-метокси-2-метилфенил)(морфолино)метанона (1,31 г, 82%) в виде беловатого твердого вещества.
Пример получения 6: (4-амино-5-хлор-2-метилФенил)(морфолино)метанон
Стадия 1: 5-хлор-2-метил-4-нитробензонитрил
Figure 00000027
К 5-хлор-2-метил-4-нитроанилину (5 г, 26,8 ммоль) в смеси ацетона (17.5 мл) и воды (19 мл) при 0°C добавляли концентрированную HCl (5,6 мл). Добавляли по каплям раствор нитрита натрия (2,25 г, 32,6 ммоль) в воде (7,5 мл), и смеси давали перемешиваться при 0°C в течение 30 мин. Затем эту смесь добавляли по каплям к смеси цианида меди (3,75 г, 42 ммоль) и цианида натрия (5,5 г, 112 ммоль) в воде (25 мл) и EtOAc (12,5 мл). Смеси давали перемешиваться при КТ в течение 1 ч, а затем добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл), и объединенные органические фракции промывали 2 М NaOH (водн.) (50 мл) и соляным раствором (50 мл). Органическую фракцию пропускали через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток суспендировали в смеси 1:1 диэтилового эфира: изогексана. Образовавшееся твердое вещество удаляли фильтрованием, промывали изогексаном и высушивали. Дополнительные фракции выделяли из фильтрата и объединяли с исходной твердой фракцией с получением 5-хлор-2-метил-4-нитробензонитрила (3,22 г, 61%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (10 см_ESCI_Муравьиная кислота_MeCN): [М+Н]+=197 при 3,97 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.80 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 2.63 (s, 3H).
Стадия 2: 5-хлор-2-метил-4-нитробензойная кислота
Figure 00000028
Смесь 5-хлор-2-метил-4-нитробензонитрила (1 г, 5 ммоль) в AcOH (10 мл), воды (10 мл) и концентрированной серной кислоты (10 мл) нагревали до 120°C в течение 5 ч. Добавляли воду (100 мл), и твердое вещество удаляли фильтрованием и высушивали с получением 5-хлор-2-метил-4-нитробензойной кислоты (905 мг, 84%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (10 см_ESCI_Бикарбонат натрия_MeCN): [М-Н]-=214 при 2,12 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.22 (s, 1Н), 7.76 (s, 1Н), 2.70 (s, 3H).
Стадия 3: (5-хлор-2-метил-4-нитрофенил)(морфолино)метанон
Figure 00000029
К 5-хлор-2-метил-4-нитробензойной кислоте (197 мг, 0,91 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли триэтиламин (0,13 мл, 0,91 ммоль) и HATU (345 мг, 0,91 ммоль), а затем морфолин (0,08 мл, 0,91 ммоль). Смеси давали перемешиваться при КТ в течение 18 ч, а затем добавляли воду (10 мл) и ДХМ. Органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли в вакууме. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc в изогексане) получили (5-хлор-2-метил-4-нитрофенил)(морфолино)метанон (244 мг, 95%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (10 см_ESCI_Бикарбонат натрия_MeCN): [М+Н]+=285 при 3,05 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.76 (s, 1Н), 7.36 (s, 1Н), 3.83-3.76 (m, 4Н), 3.66-3.58 (m, 2Н), 3.28-3.20 (m, 2Н), 2.37 (s, 3H).
Стадия 4: (4-амино-5-хлор-2-метилфенил)(морфолино)метанон
Figure 00000030
К (5-хлор-2-метил-4-нитрофенил)(морфолино)метанону (244 мг, 0,86 ммоль) в этаноле (6 мл) и воде (0,6 мл) добавляли SnCl2⋅2H2O (776 мг, 3,44 ммоль). Смесь нагревали до 65°C в течение 5 ч, а затем добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и ДХМ (10 мл). Органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли в вакууме с получением (4-амино-5-хлор-2-метилфенил)(морфолино)метанона (203 мг, 93%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (10 см_ESCI_Муравьиная кислота_MeCN): [М+Н]+=255 при 2,84 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.07 (s, 1Н), 6.60 (s, 1Н), 4.10 (br s, 2Н), 3.84-3.53 (br m, 6Н), 3.36-3.24 (br m, 2Н), 2.21 (s, 3H).
Пример получения 7: 2-хлор-N-циклопропил-5-(трифторметил)пиримидин-4-амин
Figure 00000031
К 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидину (1,25 г, 5,8 ммоль) в метаноле (4 мл) при 0°C добавляли циклопропиламин (0,69 мл, 10 ммоль). Смеси давали перемешиваться при КТ в течение 4 ч, а затем добавляли ДХМ (20 мл) и воду (20 мл). Смесь пропускали через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли в вакууме. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле (0-100% ДХМ в изогексане) получили 2-хлор-N-циклопропил-5-(трифторметил)пиримидин-4-амин (472 мг, 34%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (10 см_ESCI_Бикарбонат натрия_MeCN): [М+Н]+=238 при 3,64 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.27 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 5.56 (br s, 1Н), 3.03-2.93 (m, 1Н), 0.99-0.89 (m, 2Н), 0.65-0.60 (m, 2Н).
Пример получения 8: (4-амино-5-метокси-2-(трифторметил)фенил)(морфолино)
метанон
Стадия 1: (5-метокси-4-нитро-2-(трифторметил)фенил)(морфолино)метанон
Figure 00000032
К 5-фтор-2-(трифторметил)бензойной кислоте (1 г, 4,8 ммоль) в концентрированной серной кислоте (5 мл) при 0°C осторожно добавляли по каплям концентрированную азотную кислоту (5 мл). Смесь нагревали до 100°C в течение 18 ч. Охлажденную смесь наливали в смесь льда и воды (75 мл), а затем экстрагировали EtOAc (75 мл). Органический слой промывали соляным раствором (75 мл) и пропускали через гидрофобную фритту. Растворитель удаляли в вакууме, и половину остатка добавляли к раствору метилата натрия в ТГФ [образованного путем добавления гидрида натрия (220 мг, 60% в масле, 5,5 ммоль) к смеси ТГФ (5 мл) и метанола (0,12 мл, 2,9 ммоль)]. Смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, а затем добавляли ДХМ (20 мл) и водный 2 М раствор HCl (5 мл). Смесь пропускали через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (24 мл), а затем добавляли DIPEA (0,48 мл, 7,2 ммоль) и HATU (1,1 г, 2,9 ммоль) с последующим добавлением морфолина (0,15 мл, 2,9 ммоль). Смеси давали перемешиваться при КТ в течение 4 ч, а затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (25 мл). Смесь пропускали через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли в вакууме. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле (0-10% EtOAc в изогексане) получили (5-метокси-4-нитро-2-(трифторметил)фенил)(морфолино)метанон (350 мг, 4%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (10 см_ESCI_Бикарбонат натрия_MeCN): [М+Н]+=335 при 3,33 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.21 (s, 1Н), 7.02 (s, 1Н), 4.04 (s, 3H), 3.96-3.59 (m, 4Н), 3.64-3.59 (m, 2Н), 3.22-3.17 (m, 2Н).
Стадия 2: (4-амино-5-метокси-2-(трифторметил)фенил)(морфолино)метанон
Figure 00000033
К (5-метокси-4-нитро-2-(трифторметил)фенил)(морфолино)метанону (349 мг, 1,04 ммоль) в этаноле (20 мл) и воде (2 мл) добавляли SnCl2⋅2H2O (941 мг, 4,16 ммоль). Смесь нагревали до 65°C в течение 2 ч, а затем добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (20 мл) и ДХМ (20 мл). Органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли в вакууме с получением (4-амино-5-метокси-2-(трифторметил)фенил)(морфолино)метанона (250 мг, 79%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (10 см_ESCI_Бикарбонат натрия_MeCN): [М+Н]+=305 при 2,87 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6.94 (s, 1Н), 6.64 (s, 1Н), 4.07 (s, 2Н), 3.92-3.67 (m, 4Н), 3.89 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 2Н), 3.25-3.19 (m, 2Н).
Пример получения 9: трет-бутил-4-амино-5-хлор-2-фторбензоат и трет-бутил-4-амино-3-хлор-2-фторбензоат
Figure 00000034
К раствору N-хлорсукцинимида (950 мг, 7,1 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавляли по каплям раствор трет-бутил-4-амино-2-фторбензоата (1,5 г, 7,1 ммоль) в N,N-диметилформамиде (22 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем добавляли соляной раствор (80 мл) и этилацетат (100 мл). Органическую фазу собирали и промывали три раза соляным раствором (50 мл). Объединенные органические фазы высушивали на сульфате магния и выпаривали при пониженном давлении. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле (4% EtOAc в изогексане) получили трет-бутил-4-амино-5-хлор-2-фторбензоат (400 мг, 23%, 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7.63 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 6.55 (d, J=13.2 Гц, 1Н), 6.46 (brs, 2Н), 1.52 (s, 9Н)) и трет-бутил-4-амино-3-хлор-2-фторбензоат (490 мг, 28%, 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7.52 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 6.64 (dd, J=1.2 Гц и J=8.4 Гц, 1Н), 6.50 (brs, 2Н), 1.53 (s, 9Н)), оба вещества в виде белого твердого вещества.
Пример получения 10: метил-4-амино-3-фтор-2,6-диметоксибензоат
Figure 00000035
К раствору метил-4-амино-2,6-диметоксибензоата (510 мг, 2,42 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при 0°C добавляли Selectfluor® (940 мг, 2,66 ммоль). Смесь перемешивали 30 минут при 0°C, затем добавляли воду (10 мл). Реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органические фазы объединяли, пропускали через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли в вакууме. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc в изогексане) получили метил-4-амино-3-фтор-2,6-диметоксибензоат (114 мг, 20%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6.05 (d, J=6.4 Гц, 1Н), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
Пример получения 11: (2-Бром-4-((2,4-диметоксиbenzyl)амино)-5-фторфенил)(морфолино)метанон
Стадия 1: (2-Бром-4,5-дифторфенил)(морфолино)метанон
Figure 00000036
2-Бром-4,5-дифторбензойную кислоту (2,00 г, 8,44 ммоль), DIPEA (2,18 г, 16,88 ммоль) и HATU (3,85 г, 10,13 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин в дихлорметане (120 мл). Добавляли морфолин (0,88 г, 10,13 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Дихлорметан удаляли, и полученный в результате остаток распределяли между этилацетатом и водой. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты пропускали через картридж для разделения фаз и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат/изогексан) с получением (2-бром-4,5-дифторфенил)(морфолино)метанона (2,5 г, 97%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.44 (dd, J=9.42, 6.99 Гц, 1Н), 7.14 (dd, J=9.57, 7.88 Гц, 1Н), 3.88-3.69 (m, 5Н), 3.64-3.57 (m, 1Н), 3.33-3.17 (m, 2Н).
Стадия 2: (2-Бром-4-((2.4-диметоксиbеnzyl)амино)-5-фторфенил)(морфолино)метанон
Figure 00000037
Раствор (2-бром-4,5-дифторфенил)(морфолино)метанона (1,00 г, 3,27 ммоль) и 3,4-диметоксибензиламина (601 мг, 3,60 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) обрабатывали гидроортофосфатом калия (2,88 г, 13,07 ммоль) в атмосфере азота. Затем смесь нагревали до 80°C в течение 48 ч. Реакционной смеси давали охладиться, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали соляным раствором (50 мл), затем пропускали через картридж для разделения фаз, затем выпаривали с получением желтого масла. Неочищенный продукт абсорбировали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат/изогексан) с получением (2-бром-4-((2,4-диметоксибензил)амино)-5-фторфенил)-(морфолино)метанона (200 мг, 13%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.16-7.14 (m, 1Н), 6.89-6.85 (m, 2Н), 6.49-6.42 (m, 2Н), 4.50 (br s, 1Н), 4.28-4.22 (m, 2Н), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 5Н), 3.67-3.56 (m, 1Н), 3.35-3.25 (br s, 1Н), 3.25 (br s, 1Н).
Пример 1: (4-(5-фтор-4-(метиламино)пиримидин-2-иламино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон
Figure 00000038
Смесь 100 мг 4-(5-фтор-4-(метиламино)пиримидин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, 47 мкл морфолина, 205 мг HATU, 188 мл диизопропилэтиламина в 1 мл диметилформамида перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь проверяли ЖХМС и обнаружили, что реакция завершена. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, и органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3 и соляным раствором. Органический слой концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 12 мг (4-(5-фтор-4-(метиламино)пиримидин-2-иламино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанона.
Пример 2: 5-Хлор-2-метокси-4-N,N-диметил-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-бензамид
Figure 00000039
Смесь 4-амино-5-хлор-2-метокси-N,N-диметилбензамида (110 мг, 0,48 ммоль), 2-хлор-4-(метиламино)-5-трифторметилпиримидина (50 мг, 0,23 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (11 мг, 0,012 ммоль), Ксантфос (14 мг, 0,024 ммоль) и карбоната цезия (235 мг, 0,72 ммоль) в 1,4-диоксане дегазировали азотом в течение 5 минут, после чего нагревали до 100°C в течение 2 часов. Охлажденную смесь разбавляли ДХМ (10 мл), промывали водой, высушивали (MgSO4) и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток растирали в диэтиловом эфире с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества, 45 мг, 47%.
Пример 3 (2-фтор-3-метокси-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил) пиримидин-2-иламино)фенил)(морфолино)метанон
Figure 00000040
К суспензии 2-фтор-3-метокси-4-нитробензойной кислоты (180 мг, 0,97 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавляли морфолин (0,17 мл, 1,9 ммоль), DIEA (0,25 мл) и HBTU (0,4 г, 1,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (3x). Объединенные экстракты промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с получением (2-фтор-3-метокси-4-нитрофенил)(морфолино)метанона (0,20 г, 83%).
Суспензию (2-фтор-3-метокси-4-нитрофенил)(морфолино)метанона (0,20 г) и палладия на углероде (0,1 г, 10 масс. %) в этаноле перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 часов. Затем реакционную смесь фильтровали через целлит и концентрировали с получением (4-амино-2-фтор-3-метоксифенил)(морфолино)метанона.
Смесь (4-амино-2-фтор-3-метоксифенил)(морфолино)метанона (0,18 г, 0,72 ммоль) и 2-хлор-N-метил-5-(трифторметил)пиримидин-4-амина (0,10 г, 0,47 ммоль) в растворе 2-метоксиэтанола (2 мл) и ТФУ (0,055 мл) перемешивали при 95°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения, указанного в заголовке.
Пример 4: 2-[2-Метокси-4-(морфолин-4-карбонил)-фениламино1-4-метиламино-пиримидин-5-карбонитрил
Figure 00000041
Смесь (4-(5-бром-4-(метиламино)пиримидин-2-иламино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанона (80 мг, 0,19 ммоль), цианида цинка (50 мг, 0,42 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (9 мг, 0,09 ммоль), DPPF (11 мг, 0,02 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при 105°C в трубке под давлением в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения, указанного в заголовке (70 мг, 82%). Дополнительные соединения, полученные с использованием описанного выше метода, представлены в таблице 7 ниже.
Пример 5
(5-метокси-2-метил-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(морфолино)метанон
Figure 00000042
Смесь (4-амино-5-метокси-2-метилфенил)(морфолино)метанона (2,12 г, 8,47 ммоль), 2-хлор-N-метил-5-(трифторметил)пиримидин-4-амина (1,79 г, 8,47 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (1,62 г, 8,47 ммоль) в диоксане (80 мл) нагревали до 100°C в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и ДХМ (100 мл), органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли в вакууме. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc в изогексане) получили (5-метокси-2-метил-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(морфолино)метанона (2,1 г, 58%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (10 см_ESCI_Бикарбонат натрия_MeCN): [М+Н]+=426 при 2,59 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.47 (s, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 6.71 (s, 1Н), 5.25 (br s, 1Н), 3.88 (s, 3H), 3.80 (br d, 4H), 3.59 (br s, 2H), 3.31 (br s, 2H), 3.12 (d, 3H), 2.28 (s, 3H).
Пример 6: (5-хлор-2-метил-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(морфолино)метанон
Figure 00000043
Смесь (4-амино-5-хлор-2-метилфенил)(морфолино)метанона (79 мг, 0,31 ммоль), 2-хлор-N-метил-5-(трифторметил)пиримидин-4-амина (66 мг, 0,31 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (59 мг, 0,31 ммоль) в диоксане (4 мл) нагревали до 100°C в течение 4 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и ДХМ (10 мл), и органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением (5-хлор-2-метил-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(морфолино)метанона (71 мг, 53%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (10 см_ESCI_Бикарбонат натрия_MeCN): [М+Н]+=430 при 3,47 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.55 (s, 1Н), 8.21 (d, 1Н), 7.57 (s, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 5.30 (br s, 1Н), 3.79 (br d, 4Н), 3.60 (br s, 2Н), 3.32 (br s, 2Н), 3.11 (d, 3H), 2.32 (s, 3H).
Пример 7: (4-(4-(ииклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксифенил)(морфолино)метанон
Figure 00000044
К 2-хлор-N-циклопропил-5-(трифторметил)пиримидин-4-амину (237 мг, 1 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли пара-толуолсульфоновую кислоту (pTSA; от англ. "para-tolyolsulphonic acid") (190 мг, 1 ммоль) и 4-амино-2-фтор-5-метоксибензойную кислоту (185 мг, 1 ммоль). Смесь нагревали до 100°C в течение 5 ч, а затем смеси давали охладиться до КТ. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диоксаном и диэтиловым эфиром, а затем высушивали. Остаток суспендировали в ДХМ (5 мл), а затем добавляли DIPEA (0,1 мл, 1,5 ммоль) и HATU (228 мг, 0,6 ммоль) с последующим добавлением морфолина (0,03 мл, 0,6 ммоль). Смеси давали перемешиваться при КТ в течение 4 ч, а затем добавляли ДХМ (10 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (15 мл). Отделенную органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли в вакууме. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле (0-10% метанол в ДХМ) получили (4-(4-(циклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксифенил)(морфолино)метанон (36 мг, 16%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (10 см_ESCI_Бикарбонат натрия_MeCN): [М+Н]+=456 при 2,93 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.77 (d, J=12.6 Гц, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 7.94 (s, 1Н), 6.91 (d, J=6.0 Гц, 1Н), 5.48 (s, 1Н), 3.92 (s, 3H), 3.84-3.76 (m, 4Н), 3.68 (t, J=4.5 Гц, 2Н), 3.44 (br s, 2Н), 2.94-2.87 (m, 1Н), 1.03-0.96 (m, 2Н), 0.70-0.65 (m, 2Н).
Пример 8: (4-(4-(циклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил)(морфолино)метанон
Figure 00000045
К раствору (4-(4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксифенил)-(морфолино)метанона (120 мг, 0,28 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли pTSA (52 мг, 0,28 ммоль) и D4-циклопропиламин (17 мг, 0,28 ммоль). Смесь нагревали до 100°C в течение 2 часов. ЖХМС неочищенного образца показала только 10% желаемого вещества. Добавляли DIPEA (100 мкл, 0,56 ммоль) и D4-циклопропиламин (17 мг, 0,28 ммоль), и смесь нагревали до 100°C в течение одного часа. После возврата к комнатной температуре добавляли ДХМ (20 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (15 мл). Отделенную органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением (4-(4-(циклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксифенил)(морфолино)-метанона (42 мг, 33%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (10 см_ESCI_Бикарбонат натрия_MeCN): [М+Н]+=460 при 3,41 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.77 (d, J=12.8 Гц, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 7.94 (s, 1Н), 6.91 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 5.48 (s, 1Н), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 4Н), 3.69-3.67 (m, 2Н), 3.44-3.43 (m, 2Н).
Пример 9: (5-метокси-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил) пиримидин-2-иламино)-2-(трифторметил)фенил)(морфолино)метанон
Figure 00000046
Смесь (4-амино-5-метокси-2-(трифторметил)фенил)(морфолино)метанона (94 мг, 0,31 ммоль), 2-хлор-N-метил-5-(трифторметил)пиримидин-4-амина (66 мг, 0,31 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (59 мг, 0,31 ммоль) в диоксане (4 мл) нагревали до 100°C в течение 2 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и ДХМ (10 мл), и органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением (5-метокси-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-(трифторметил)фенил)(морфолино)метанона (111 мг, 75%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (10 см_ESCI_Бикарбонат натрия_MeCN): [М+Н]+=480 при 3,32 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9.13 (s, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 6.77 (s, 1Н), 5.34 (q, J=4.7 Гц, 1Н), 3.97 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 1Н), 3.83-3.68 (m, 3H), 3.65-3.55 (m, 2Н), 3.27-3.21 (m, 2Н), 3.13 (d, J=4.7 Гц, 3H).
Пример 10: (4-(5-хлор-4-(метиламино)пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-(трифторметил)фенил)(морфолино)метанон
Figure 00000047
Смесь (4-амино-5-метокси-2-(трифторметил)фенил)(морфолино)метанона (94 мг, 0,31 ммоль), 2,5-дихлор-N-метилпиримидин-4-амина (55 мг, 0,31 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (59 мг, 0,31 ммоль) в диоксане (4 мл) нагревали до 100°C в течение 36 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и ДХМ (10 мл), органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли в вакууме. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле (0-10% EtOAc в изогексане) получили (4-(5-хлор-4-(метиламино)пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-
(трифторметил)фенил)(морфолино)метанон (11 мг, 8%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (10 см_ESCI_Бикарбонат натрия_MeCN): [М+Н]+=446 при 3,60 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.97 (s, 1Н), 8.40 (br s, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 6.76 (s, 1Н), 5.59 (q, J=4.9 Гц, 1Н), 3.96 (s, 3H), 3.95-3.87 (m, 1Н), 3.82-3.69 (m, 3H), 3.62-3.56 (m, 2Н), 3.26-3.20 (m, 2Н), 3.13 (d, J=4.9 Гц, 3H).
Пример 11: (5-хлор-2-фтор-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)-(морфолино)метанон
Figure 00000048
Раствор трет-бутил-4-амино-5-хлор-2-фторбензоата (50 мг, 0,20 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и трифторуксусной кислоте (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем реакционную смесь выпаривали до сухого состояния. Остаток растворяли в диоксане (3 мл), затем добавляли 2-хлор-N-метил-5-(трифторметил)пиримидин-4-амин (42 мг, 0,20 ммоль) и пара-толуолсульфоновую кислоту (38 мг, 0,20 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до 100°C в течение 2 ч. После возврата к комнатной температуре добавляли ДХМ (10 мл) и воду (10 мл), и органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ДХМ (3 мл), а затем добавляли DIPEA (140 мкл, 0,8 ммоль) и HATU (85 мг, 0,22 ммоль) с последующим добавлением морфолина (18 мкл, 0,2 ммоль). Смеси давали перемешиваться при КТ в течение 4 ч, а затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (25 мл). Смесь пропускали через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением (5-хлор-2-фтор-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)-(морфолино)метанона (25 мг, 28%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (10 см_ESCI_Бикарбонат натрия_MeCN): [М+Н]+=434 при 3,02 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.64 (d, J=12.8 Гц, 1Н), 8.22 (s, 1Н), 7.72 (brs, 1Н), 7.48 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 5.30 (brs, 1Н), 3.80-3.77 (m, 4Н), 3.66-3.68 (m, 2Н), 3.41-3.39 (m, 2Н), 3.12 (d, J=4.8 Гц, 3H).
Пример 12: (3-фтор-2,6-диметокси-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил) пиримидин-2-иламино)-фенил)(морфолино)метанон
Figure 00000049
Смесь метил-4-амино-3-фтор-2,6-диметоксибензоата (114 мг, 0,5 ммоль) и 1 н. NaOH (1,5 мл) в этаноле (5 мл) нагревали при 60°C в течение 18 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде (2 мл), охлаждали в ледяной бане и подкисляли добавлением по каплям 2 н. HCl до pH 3. Реакционную смесь выпаривали до сухого состояния, и остаток растворяли в ДХМ (10 мл), а затем добавляли DIPEA (260 мкл, 1,5 ммоль) и HATU (208 мг, 0,6 ммоль) с последующим добавлением морфолина (66 мкл, 0,75 ммоль). Смеси давали перемешиваться при КТ в течение одного часа, а затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Смесь пропускали через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в диоксане (2 мл), затем добавляли 2-хлор-N-метил-5-(трифторметил)пиримидин-4-амин (105 мг, 0,5 ммоль) и пара-толуолсульфоновую кислоту (95 мг, 0,50 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до 100°C в течение 30 минут. После возврата к комнатной температуре добавляли ДХМ (10 мл) и воду (10 мл), и органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением (3-фтор-2,6-диметокси-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-фенил)(морфолино)метанона (18 мг, 8% за три стадии) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (10 см_ESCI_Муравьиная кислота_MeCN): [М+H]+=460 при 3,32 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.20 (s, 1Н), 8.04 (d, J=6.0 Гц, 1Н), 7.36 (brs, 1Н), 5.30 (brs, 1Н), 3.97 (s, 3H), 3.85-3.82 (m, 5Н), 3.80-3.78 (m, 2Н), 3.75-3.73 (m, 2Н), 3.29-3.27 (m, 2Н), 3.11 (d, J=4.8 Гц, 3H).
Пример 13: (5-Фтор-2-метил-4-((4-(метиламино)-5-(трифторметил) пиримидин-2-ил)амино)-фенил)(морфолино)метанон
Figure 00000050
Трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляли к раствору 2-бром-4-((2,4-диметоксибензил)амино)-5-фторфенил)(морфолино)метанона (205 мг, 0,45 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выпаривали до сухого состояния. Полученный в результате остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу собирали и фильтровали через картридж для разделения фаз и выпаривали в вакууме. Остаток добавляли к смеси 2-хлор-N-метил-5-(трифторметил)пиримидин-4-амина (77 мг, 0,36 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (68,5 мг, 0,36 ммоль) в диоксане (3 мл). Смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и ДХМ (20 мл), органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли в вакууме. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле (0-50% EtOAc в изогексане) получили твердое вещество, которое затем добавляли к смеси метилбороновой кислоты (75 мг, 1,26 моль), карбоната калия (124 мг, 0,9 ммоль) и тетракиса палладия (31 мг, 0,027 ммоль) в дегазированной воде (0,8 мл) и дегазированном диоксане (5,5 мл). Полученную в результате смесь продували азотом, затем нагревали при 100°C в течение 18 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и полученный в результате остаток растворяли в этил ацетате и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фазы фильтровали через гидрофобную фритту и выпаривали. Неочищенное вещество очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением (5-фтор-2-метил-4-((4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метанона (30 мг, 16% за 3 стадии). ЖХМС (10 см_ESCI_Муравьиная кислота_MeCN): [М+Н]+=415 при 3,12 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 7.80 (d, J=7.69 Гц, 1Н), 7.20-7.11 (m, 2Н), 3.68-3.64 (m, 4Н), 3.58-3.53 (m, 2Н), 3.22-3.18 (m, 2Н), 2.89 (d, J=4.27 Гц, 3H), 2.21 (s, 3H).
Пример 14: 5-бром-2-метокси-4-((4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метанон
Figure 00000051
4-Амино-5-бром-2-метоксибензойную кислоту (1,09 г, 4,42 ммоль), DIPEA (1,14 г, 8,84 ммоль) и HATU (2,02 г, 5,3 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин в дихлорметане (60 мл). Добавляли морфолин (0,77 г, 8,84 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Дихлорметан удаляли, и полученный в результате остаток распределяли между этилацетатом и водой. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты пропускали через картридж для разделения фаз и концентрировали. Полученное в результате вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (50-100% этилацетат/изогексан) с получением твердого вещества, которое добавляли к смеси 2-хлор-N-метил-5-(трифторметил)пиримидин-4-амина (671 мг, 3,17 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (603 мг, 3,17 ммоль) в диоксане (70 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Полученный в результате раствор выпаривали до сухого состояния, и остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фракции фильтровали через картридж для разделения фаз и выпаривали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25-75% этилацетат/изогексан), и полученный в результате остаток растирали с диэтиловым эфиром: петролейным эфиром (1:1) с получением 5-бром-2-метокси-4-((4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метанона (340 мг, 15% выход) в виде белого твердого вещества.
Пример 15: (2-метокси-5-метил-4-((4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-фенил)(морфолино)метанон
Figure 00000052
5-Бром-2-метокси-4-((4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)-метанон (340 мг, 0,69 ммоль) добавляли к смеси метилбороновой кислоты (217 мг, 3,64 ммоль), карбоната калия (359 мг, 2,6 ммоль) и тетракиса палладия (90 мг, 0,078 ммоль), где все эти вещества объединяли в дегазированной воде (3 мл) и дегазированном диоксане (20 мл) в реакционной трубке. Реакционную трубку продували азотом, запаивали, затем нагревали при 100°C в течение 18 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и полученный в результате остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фракции фильтровали через картридж для разделения фаз и выпаривали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25-75% этилацетат/изогексан), и полученное в результате вещество, содержащее примеси, очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением (2-метокси-5-метил-4-((4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метанона (16 мг, 6%). ЖХМС (10 см_ESCI_бикарбонат натрия_MeOH): [М+Н]+=426 при 3,32 мин. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.17 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 7.10 (s, 1Н), 7.04 (s, 1Н), 5.27 (s, 1Н), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 4Н), 3.64-3.59 (m, 2Н), 3.36-3.19 (m, 2Н), 3.09 (d, J=4.73 Гц, 3H), 2.27 (s, 3H).
Пример 16: (4-(4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксифенил)(D8-морфолино)метанон
Figure 00000053
(4-(4-(Этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксифенил)(D8-морфолино)метанон был получен, как описано выше, используя пердейтерированный морфолин: ЖХМС (10 см_ESCI_Муравьиная кислота_MeCN): [М+Н]+=452 при 3,77 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.43 (d, J=12 Гц, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 6.92 (d, J=6 Гц, 1Н), 5.2 (1Н, brs), 3.92 (s, 3H), 3.64-3.58 (m, 2Н), 1.33 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Соединения в соответствии с изобретением, полученные с использованием описанных выше методов, представлены в таблице 5 вместе со значениями Ki LRRK2 (микромоль).
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Пример 17: 8-(4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-N-метил-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамид
Figure 00000088
Стадия 1: 6,7-дибром-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоновая кислота
В круглодонную колбу на 20 мл загружали 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоновую кислоту (1,8 г, 1,0 ммоль), бром (3,16 г, 2,0 ммоль) и уксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 2 ч, а затем охлаждали до 15°C. Смесь фильтровали, и твердое вещество промывали уксусной кислотой с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (3,0 г, 60%). ЖХМС: ионизация электрораспылением (ИЭР) (3-минутный цикл), m/z=337 [М+1]+; Время удерживания: 1,21 минута.
Стадия 2: 6.7-дибром-8-нитро-2,3-дигидробензо[b],[1,4]диоксин-5-карбоновая кислота
В круглодонную колбу на 20 мл загружали 6,7-дибром-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоновую кислоту (3,0 г, 0,61 ммоль) и уксусную кислоту (2 мл). Смесь нагревали до 37°C, после чего добавляли раствор азотной кислоты (d=1,49, 1,0 мл), уксусной кислоты (1,0 мл) и концентрированной серной кислоты (1,0 мл). После нагревания при 50°C в течение 1 ч наливали в холодную воду при перемешивании. Затем ее фильтровали, и твердое вещество промывали водой с получением соединения, указанного в заголовке (1,91 г, 83%). ЖХМС: ИЭР (3-минутный цикл), m/z=382 [М+1]+; Время удерживания: 1,05 минута.
Стадия 3: 8-амино-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоновая кислота
В контейнер для автоклава загружали воду (4,0 мл), 6,7-дибром-8-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту (1,9 г, 0,5 ммоль), насыщенный раствор карбоната натрия (1,0 мл) и Pd/C (500 мг). Смесь подвергали гидрогенизации при 40 кг/см2 при 50°C в течение ночи. Затем ее фильтровали, и фильтрат обрабатывали соляной кислотой (3,0 мл). Суспензию фильтровали, и твердое вещество промывали водой с получением соединения, указанного в заголовке (253 мг, 26%). ЖХМС: ИЭР (3-минутный цикл), m/z=196 [М+1]+; Время удерживания: 0,30 минуты.
Стадия 4: 8-амино-N-метил-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамид
В круглодонную колбу на 50 мл загружали 8-амино-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоновую кислоту (200 мг, 1,025 ммоль), метиламина гидрохлорид (138 мг, 2,05 ммоль), HATU (467 мг, 1,23 ммоль), TEA (0,5 мл) и ДМФ (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем смесь очищали на колонке Combi-Flash с обращенной фазой, элюируя 0,1% NH4HCO3 в воде/CH3CN, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде красного масла (250 мг, 88%). ЖХМС: ИЭР (3-минутный цикл), m/z=209,1 [М+1]+; Время удерживания: 1,53 минуты.
Стадия 5: 8-(4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-N-метил-2,3-дигидробензо[b][4,1]диоксин-5-карбоксамид
В сосуд для микроволнового реактора, оборудованный магнитной мешалкой, загружали 8-амино-N-метил-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамид (50 мг, 0,18 ммоль), 2-хлор-N-этил-5-(трифторметил)пиримидин-4-амин (40 мг, 0,18 ммоль) и t-BuOH (1,0 мл). Смесь нагревали при 100°C в течение 2 ч при микроволновом облучении. Затем ее концентрировали, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (15,4 мг, 32%). ЖХМС: ИЭР (10-минутный цикл), m/z=398,1; Время удерживания: 5,471 минут.1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8.19 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 7.82 (d, J=4.5 Гц, 1Н), 7.67~7.62 (m, 1Н), 7.50~7.47 (m, 1Н), 5.20 (s, 1Н), 4.46~4.44 (m, 2Н), 4.41~4.40 (m, 2Н), 3.63~3.56 (m, 2Н), 3.01 (d, J=5.0 Гц, 3H), 1.31 (t, J=7.5 Гц, 3H).
Соединения в соответствии с изобретением, полученные с использованием описанных выше методов, представлены в таблице 6 вместе со значениями Ki LRRK2 (микромоль).
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Пример 18: Анализ LRRK2 in vitro с помощью прибора LabChip
Данный анализ использовали, чтобы определить эффективность соединения при ингибировании активности LRRK2 путем определения значений Kiapp, IC50 или процента ингибирования. В полипропиленовом планшете совместно инкубировали LRRK2, пептидный субстрат, меченный флуоресцентной меткой, АТФ и тестируемое соединение. Используя LabChip 3000 (Caliper Life Sciences), после реакции субстрат разделяли с помощью капиллярного электрофореза на две популяции: фосфорилированный и не фосфорилированный. Относительные количества каждого количественно определяли по интенсивности флуоресценции. Ki LRRK2 определяли в соответствии с уравнением:
Y=V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)∧2-(4*Et*x))∧0,5)/(2*Et))).
Значения Ki, приведенные в таблице 4 и в других местах в данном изобретении, представлены в микромоль (мкМ).
Условия анализа и используемые материалы описаны ниже:
Конечные условия анализа:
LRRK2 G2019S в 5 мМ MgCl2: 5,2 нМ (Invitrogen № партии 567054А)
LRRK2 G2019S в 1 мМ MnCl2: 11 нМ (Invitrogen № партии 567054А)
LRRK2 дикого типа в 5 мМ MgCl2: 15 нМ (Invitrogen № партии 500607F)
LRRK2 I2020T в 5 мМ MgCl2: 25 нМ (Invitrogen № партии 43594)
Субстрат: 1 мкМ
АТФ: 130 мкМ
Время киназной реакции: 2 часа
Температура: окружающей среды
Суммарный объем: 20 мкл
АТФарр Kms:
G2019S в 5 мМ MgCl2: 130 мкМ
G2019S в 1 мМ MnCl2: 1 мкМ
Дикий тип в 5 мМ MgCl2: 80 мкМ
I2020T в 5 мМ MgCl2: 14 мкМ
Материалы:
Твердая подложка: черный полипропиленовый 384-луночный планшет
объема 50 мкл (MatriCal, № по каталогу МР101-1-РР)
Киназа: LRRK2 G2019S (Invitrogen № по каталогу PV4882).
LRRK2 дикого типа (Invitrogen № по каталогу PV4874).
Субстрат: 5FAM-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ-CONH2
Несвязывающий планшет: 384-луночные прозрачные полипропиленовые планшеты с
V-образным дном (Greiner № по каталогу 781280).
АТФ: 10 мМ АТФ (Cell Signaling, № по каталогу 9804).
Тритон Х-100: Тритон Х-100.
Brij-35: Brij-35 (Pierce, № по каталогу 20150).
Реагент покрытия №3: Реагент покрытия №3 (Caliper).
ДМСО: ДМСО (Sigma, № по каталогу 34869-100ML).
Полный реакционный буфер: H2O/25 мМ Трис, pH 8,0/5 мМ MgCl2/2 мМ DTT/0,01% Тритон Х-100.
Останавливающий раствор: H2O/25 мМ Трис, pH 8,0/5 мМ MgCl2/2 мМ DTT/0,01% Тритон Х-100.
Разделяющий буфер: Н2О/100 мМ ГЭПЭС, pH 7,2/0,015% Brij-35/0,1%
реагент покрытия №3/1:200 реагент покрытия №8/10 мМ ЭДТА/5% ДМСО.
Приготовление планшета, содержащего соединение:
Для серийных разведений 34,6 мкл ДМСО добавляли в колонки 3-24. Для контролей анализа 37,5 мкл ДМСО добавляли в колонки 1 и 2 рядов A и P. a, d и 50 мкл 25 мкМ G-028831 (Staurosporine) добавляли в колонки 1 и 2, ряд В. Для образцов: чтобы начальная концентрация составляла 100 мкМ, в колонки 1 и 2 добавляли 37,5 мкл ДМСО, затем 12,5 мкл 10 мМ раствора соединения; чтобы начальная концентрация составляла 10 мкМ, в колонки 1 и 2 добавляли 78 мкл ДМСО, затем 2 мкл 10 мМ раствора соединения; и, чтобы начальная концентрация составляла 1 мкМ, в пустые колонки 1 и 2 добавляли 25 мкМ раствор соединения (2 мкл 10 мМ раствора соединения + 798 мкл ДМСО). Для выполнения серийных разведений 1:3,16 использовали прецизионный инструмент ("PLK_BM_serial_halflog").
Приготовление АТФ:
АТФ разводили до 282,1 мкМ в полном киназном буфере (конечная концентрация составляла 130 мкМ).
Приготовление полного и пустого контроля:
В полном реакционном буфере субстрат разводили до 4 мкМ. Для получения пустого контроля объединяли равные объемы полного реакционного буфера и 4 мкМ субстрата. Равные объемы полного реакционного буфера и 4 мкМ субстрата объединяли, и к объединенному раствору добавляли 2-кратную конечную концентрацию LRRK2.
Метод анализа:
В полипропиленовом планшете на 50 мкл в лунки пустого контроля вручную добавляли 5 мкл/лунка смеси буфера и субстрата. Для запуска киназной реакции использовали Biomek FX ("PLK SAR 23 ATP"). В соответствующие лунки добавляли следующие вещества:
2 мкл соединения + 23 мкл АТФ;
5 мкл/лунка соединения/АТФ в аналитическом планшете;
5 мкл/лунка киназы/субстрата в аналитическом планшете.
Планшет инкубировали в течение 2 часов в темноте. Для остановки киназной реакции использовали Biomek FX ("PLK Stop"), и в аналитический планшет добавляли 10 мкл/лунка останавливающего раствора. Результаты считывали на приборе LabChip 3000.
Протокол LabChip 3000:
Работу на LabChip 3000 проводили, используя операцию "LRRK2 IC50" со следующими рабочими установками:
Давление: примерно 1,4 psi (9652,64 Па)
Напряжение на выходе: примерно 500 B
Напряжение на входе: примерно 2350 B
Время вхождения буфера после образца: 75 секунд
Время вхождения буфера после красителя: 75 секунд
Конечное время задержки: 200 секунд
Пример 19: Анализ связывания LRRK2 in vitro с помощью Lanthascreen
Данный анализ использовали, чтобы определить эффективность соединения при ингибировании активности LRRK2 путем определения значений Kiapp, IC50 или процента ингибирования. В 384-луночных черных планшетах Proxiplate F с мелкими лунками совместно инкубировали LRRK2, антитело Eu-anti-GST, зонд для киназы, меченый Alexa Fluor® 236, и тестируемое соединение.
Связывание зонда Alexa Fluor® с киназой обнаруживали путем добавления Eu-меченого антитела против GST. Связывание зонда и антитела с киназой приводит в результате к высокой степени резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET; от англ. "fluorescence resonance energy transfer"), тогда как вытеснение зонда ингибитором киназы приводит в результате к потере FRET.
Условия анализа и используемые материалы описаны ниже:
Конечные условия анализа:
GST-LRRK2 G2019S 10 нМ
Антитело Eu-anti-GST 2 нМ
Зонд киназы 236 8,5 нМ
Время киназной реакции: 1 час
Температура: окружающей среды
Суммарный объем: 15 мкл
ДМСО 1%
Материалы:
384-луночные черные планшеты с мелкими лунками Proxiplate F Perkin Elmer № по каталогу 6008260
Киназа: LRRK2 G2019S Invitrogen № по каталогу PV4882(LOT 567054А).
Меченое Eu антитело против GST Invitrogen № по каталогу PV5594
Зонд киназы Alexa Fluor® 236 Invitrogen № по каталогу PV5592
Трис-HCl Sigma № по каталогу Т3253
Этиленгликольтетрауксусная кислота (ЭГТА) Sigma № по каталогу Е3889
Brij-35: Sigma № по каталогу В4184(30% масс/об)
ДМСО: Sigma № по каталогу D8418
MgCl2 Sigma № по каталогу М9272
Реакционный буфер: Н2О/50 мМ Трис, pH 7,4/10 мМ MgCl2/1 мМ ЭГТА/0,01% Brij 35.
Приготовление планшета, содержащего соединение: Серийно разведенные тестируемые соединения (10 мМ исходный раствор) 1:3, 16 (20 мкл + 43,2 мкл) в 100% ДМСО. Кривая 12 точек. Разведение каждой концентрации 1:33,3 (3 мкл + 97 мкл) в реакционном буфере. Деление по 5 мкл в аналитическом планшете. Конечная высшая тестируемая концентрация 100 мкМ.
Приготовление полного и пустого контроля:
К реакционному буферу в лунках полного и пустого контроля добавляли 5 мкл ДМСО (3%), а в лунки пустого контроля добавляли 5 мкл меченого Еu антитела против GST (6 нМ).
Метод анализа:
В лунки, содержащие соединение и полный контроль, добавляли 5 мкл смеси LRRK2(30 нМ)/Eu-меченого антитела против GST (6 нМ). Во все лунки добавляли 5 мкл зонда киназы (25,5 нМ). Инкубировали планшеты при комнатной температуре в течение 1 часа на встряхивателе для планшетов (мягкое встряхивание). Считывали на считывающем устройстве Perkin Elmer EnVision, протокол HTRF.
Обработка данных:
Вычисляли следующее отношение: (665/620)*10000. Из всех точечных данных вычисляли среднее фоновое значение. Вычисляли % от контроля для каждого тестируемого значения. Наносили на график % контроля против концентрации соединения. Вычисляли значение Ki (соответствие кривой xlfit - уравнение Моррисона).
Результаты выражали в виде Ki в мкМ. Уравнение для Ki: Y=V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)∧2-(4*Et*x))∧0.5)/(2*Et)))
где Et=4 нМ
kd (зонд)=8,5 нМ
Концентрация зонда (S)=8,5 нМ.
Пример 20: Модель болезни Паркинсона на животных
Болезнь Паркинсона можно воспроизвести у мышей и у приматов путем введения 1-метил-4-фенилтетрагидропиридина (МФТП), селективного нигростриального дофаминергического нейротоксина, который приводит к потере маркеров стриальных дофаминовых (ДА) нервных окончаний. Соединения по изобретению можно оценивать на эффективность при лечении болезни Паркинсона, используя МФТП-индуцированную нейродегенерацию, в целом следуя протоколу, описанному Saporito et al., J. Pharmacology (1999) Vol.288, pp. 421-427.
Кратко, МФТП растворяют в фосфатно-солевом буферном растворе (ФСБ) при концентрациях 2-4 мг/мл, и мышам (самцам С57 массой 20-25 г) вводят подкожную инъекцию от 20 до 40 мг/кг. Соединения по изобретению солюбилизируют гидроксистеаратом полиэтиленгликоля и растворяют в ФСБ. Мышам вводят 10 мл/кг раствора соединения путем подкожной инъекции за 4-6 ч до введения МФТП, а затем ежесуточно в течение 7 суток. На сутки последней инъекции мышей умерщвляют, и средний мозг блокируют и проводят постфиксацию в параформальдегиде. Полосатые тела высвобождают, взвешивают и хранят при -70°C.
Затем полосатые тела собирают и оценивают на содержание дофамина и его метаболитов дигидроксифенилуксусной кислоты и гомованилиновой кислоты с помощью ВЭЖХ с электрохимическим обнаружением, как описано Sonsalla et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1987) Vol. 242, pp. 850-857. Полосатые тела можно также оценивать, используя тирозингидроксилазный анализ по Okunu et al., Anal Biochem (1987) Vol. 129, pp. 405-411 путем измерения выделения 14CO2, связанного с преобразованием меченого тирозина в L-дофа, опосредованным тирозингидроксилазой. Полосатые тела можно, кроме того, оценивать, используя анализ моноаминоксидазы-B, как описано White et al., Life Sci. (1984), Vol. 35, pp. 827-833, и путем мониторинга захвата дофамина, как описано Saporito et al., (1992) Vol. 260, pp. 1400-1409.
Хотя настоящее изобретение описано со ссылкой на его конкретные воплощения, специалистам в данной области техники понятно, что могут быть произведены различные изменения, и они могут быть заменены эквивалентами без отклонения от действительной сущности и объема изобретения. Кроме того, могут быть произведены многие модификации, чтобы адаптировать конкретную ситуацию, материал, целевую композицию, способ, стадию или стадии способа к объективной сущности и объему настоящего изобретения. Подразумевают, что все такие модификации находятся в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.

Claims (193)

1. Соединение формулы I:
Figure 00000092
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
m равно 0, 1 или 2;
X представляет собой -NRa- или -О-, и Ra представляет собой атом водорода или С1-6алкил;
R1 представляет собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, или, если X представляет собой NH, R1 представляет собой дейтерированный С3-6циклоалкил;
или R1 и Ra вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать трех-шестичленное кольцо;
R2 представляет собой атом галогена, циано или галоген-С1-6алкил;
R3 представляет собой -OR4, атом галогена или С1-6алкил;
R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкил, галоген-С1-6алкил, С3-6циклоалкил или С3-6циклоалкил-С1-6алкил;
R5 представляет собой атом водорода или С1-6алкил;
R6 представляет собой атом водорода, С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, 5-6-членный гетероарил или гетероциклил с 1-2 атомами азота в качестве гетероатомов в кольце; где гетероарил и гетероциклил каждый может быть необязательно замещен С1-6алкилом;
или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют четырех-семичленное кольцо, необязательно включающее дополнительный гетероатом, выбранный из О и N, и необязательно замещенное одной или двумя группами, независимо выбранными из следующих групп: C1-6алкила, С1-6алкокси, галоген-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, атома галогена, С3-6циклоалкил-С1-6алкила и 4-6-членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и О; или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, и дополнительным гетероатомом О образуют дейтерированную морфолиногруппу; или гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил, 1-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил или 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил; и
R7 представляет собой гидроксигруппу, атом галогена, С1-6алкил, С1-6алкокси, галоген-С1-6алкил или галоген-С1-6алкокси;
где данное соединение выбрано из следующих соединений:
[5-хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-ил]-метанона;
[5-хлор-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-метокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-метанона;
[2-фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(1S,5R)-8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил-метанона;
[4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-(1S,5R)-8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил-метанона;
2-фтор-5-метокси-N-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамида;
[2-фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-метанона;
[4-(5-хлор-4-метокси-пиримидин-2-иламино)-3-гидрокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-хлор-2-гидрокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(1S,4S)-2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил-метанона;
[2,3-дифтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(5-хлор-4-метиламино-пиримидин-2-иламино)-2,3-дифтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-(1S,4S)-2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил-метанона;
[5-хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(1S,4S)-2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил-метанона;
[2,5-дифтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(5-хлор-4-метиламино-пиримидин-2-иламино)-2,5-дифторфенил]-морфолин-4-ил-метанона;
4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-5-метоксибензамида;
4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-5-метокси-N-метилбензамида;
[5-хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(3-морфолин-4-ил-азетидин-1-ил)-метанона;
N-трет-бутил-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-3-метоксибензамида;
[3-фтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-метанона;
[5-хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-метанона;
[4-(4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-азетидин-1-ил-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
5-фтор-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-бензамида;
4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-5-фтор-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2-метокси-бензамида;
5-фтор-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2-метокси-N-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-бензамида;
4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-5-фтор-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2-метокси-N-метилбензамида;
[4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,5-дифторфенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-фтор-4-(4-изопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[3-метокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксифенил]-(1-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанона;
2-фтор-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-бензамида;
((3S,4S)-3,4-дифторпирролидин-1-ил)-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-фенил]-метанона;
4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-N-метилбензамида;
2-фтор-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-бензамида;
(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-[5-(2-фтор-этокси)-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-фенил]-метанона;
[5-хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(1-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанона;
[4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2,3-дифтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метилфенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2-метокси-фенил]-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанона;
[4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
4-(4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-5-метоксибензамида;
N-трет-бутил-4-(5-циано-4-этиламинопиримидин-2-иламино)-3-метоксибензамида;
[3-дифторметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-фтор-5-(2-фторэтокси)-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-(2-фторэтокси)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-фтор-5-метокси-4-(4-метокси-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дифтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,5-дифтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-хлор-5-фтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
4-этиламино-2-[4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-2-метоксифениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;
5-хлор-2-метокси-N-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензамида;
(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2,5-диметоксифенил]-метанона;
[4-(5-хлор-4-метоксипиримидин-2-иламино)-3-(2-фтор-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-метокси-5-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-5-фтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[3-хлор-2-фтор-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-5-(2-фтор-этокси)-2-метокси-фенил]-метанона;
[4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2,6-дифтор-3-метоксифенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2,6-дифтор-3-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-этокси-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксифенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2,5-диметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-5-фторметокси-2-метоксифенил]-метанона;
[5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2-трифторметилфенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(5-хлор-4-метиламино-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-хлор-2-фтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-(2-фтор-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2-фторметокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-фтор-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2-фторфенил]-морфолин-4-ил-метанона;
{2-фтор-4-[4-((1R,2S)-2-фторциклопропиламино)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-5-метоксифенил}-морфолин-4-ил-метанона;
(2,2-диметил-морфолин-4-ил)-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-фенил]-метанона;
[3-циклопропокси-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-хлор-2-дифторметокси-4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-хлор-2-дифторметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
4-этиламино-2-[5-фтор-4-((S)-3-фторпирролидин-1-карбонил)-2-метоксифениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;
4-этиламино-2-[2-фтор-4-((S)-3-фторпирролидин-1-карбонил)-5-метоксифениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;
[3-хлор-2,6-диметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
(2,2-диметилморфолин-4-ил)-[3-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-фенил]-метанона;
[5-(2-фторэтокси)-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-(2-фторэтокси)-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;
(5-хлор-4-(4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-метоксифенил)(пердейтероморфолино)метанона;
[4-(5-хлор-4-метокси-пиримидин-2-иламино)-2,5-диметокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-фторметокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
{4-[этил-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-ил)-амино]-5-фторметокси-2-метил-фенил}-морфолин-4-ил-метанона;
[5-фторметокси-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;
[4-(4-циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-фтор-5-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(5-хлор-4-метокси-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(5-хлор-4-этокси-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-фтор-5-фторметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;
4-циклопропиламино-2-[4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-2-метокси-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;
4-этиламино-2-[4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-2-метокси-5-метил-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;
4-этиламино-2-[2-фтор-4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;
[5-изопропокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-этокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-фторметокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;
[5-хлор-4-(4-циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фторметокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
(5-метокси-2-метил-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(пердейтероморфолино)метанона;
4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-5-метокси-2-метилбензамида;
4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(2-гидрокси-1,1-диметил-этил)-5-метоксибензамида;
2-[2-хлор-4-((S)-3-фторпирролидин-1-карбонил)-5-метилфениламино]-4-этиламино-пиримидин-5-карбонитрила;
2-[2-хлор-4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-фениламино]-4-этиламинопиримидин-5-карбонитрила;
[5-циклопропилметокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-фторметокси-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-фенил]-пиперидин-1-ил-метанона;
[5-хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2-фторметоксифенил]-пирролидин-1-ил-метанона;
[4-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метоксифенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[5-хлор-4-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(1-гидроксиметилциклопропил)-5-метокси-бензамида;
4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(1-гидроксициклопропилметил)-5-метокси-бензамида;
N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-бензамида;
2-[2-хлор-4-((S)-3-фторпирролидин-1-карбонил)-5-метоксифениламино]-4-этиламинопиримидин-5-карбонитрила;
[4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метилфенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(5-хлор-4-метоксипиримидин-2-иламино)-5-фторметокси-2-метилфенил]-пирролидин-1-ил-метанона;
5-фторметокси-2-метокси-N,N-диметил-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-бензамида;
[4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-фторметокси-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;
[3-фтор-2,6-диметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
(4-(4-(2,3-тетрадейтероциклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксифенил)(морфолино)метанона;
[5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2-трифторметоксифенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[4-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-2,5-диметоксифенил]-морфолин-4-ил-метанона;
[2-хлор-5-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
(4-(4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксифенил)(пердейтероморфолино)метанона;
(5-бром-2-метокси-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(морфолино)метанона;
[4-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метилфенил]-морфолин-4-ил-метанона; и
[2,5-диметил-4-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;
или их фармацевтически приемлемых солей.
2. Соединение по п. 1, представляющее собой [4-(4-циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанон или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Соединение по п. 1, представляющее собой [4-(4-циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанон или его фармацевтически приемлемую соль.
4. Соединение формулы II
Figure 00000093
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
А представляет собой пяти- или шестичленное кольцо, включающее один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О;
m равно 0, 1 или 2;
X представляет собой -NRa- или -О-, и Ra представляет собой атом водорода или C1-6алкил;
R1 представляет собой C1-6алкил или С3-6циклоалкил;
или R1 и Ra вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать трех-шестичленное кольцо;
R2 представляет собой атом галогена, циано или галоген-С1-6алкил;
R5 представляет собой атом водорода или С1-6алкил;
R6 представляет собой атом водорода, С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил или гетероциклил с 1-2 атомами азота в качестве гетероатомов в кольце, где гетероциклил может быть необязательно замещен С1-6алкилом;
или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют четырех-шестичленное кольцо, необязательно включающее дополнительный гетероатом, выбранный из О или N, и необязательно замещенное одной или двумя группами, независимо выбранными из следующих групп: С1-6алкила, С1-6алкокси, галоген-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, атома галогена, С3-6циклоалкил-С1-6алкила и 4-6-членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и О; или гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил, 1-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил или 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил; и
R7 представляет собой атом галогена, С1-6алкил, С1-6алкокси, галоген-С1-6алкил или галоген-С1-6алкокси.
5. Соединение по п. 4, где данное соединение имеет формулу III:
Figure 00000094
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
m равно 0, 1 или 2;
X представляет собой -NRa- или -О-, и Ra представляет собой атом водорода или С1-6алкил;
R1 представляет собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил;
или R1 и Ra вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать трех-шестичленное кольцо;
R2 представляет собой атом галогена, циано или галоген-С1-6алкил;
R5 представляет собой атом водорода или С1-6алкил;
R6 представляет собой атом водорода, С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил или гетероциклил с 1-2 атомами азота в качестве гетероатомов в кольце, где гетероциклил может быть необязательно замещен С1-6алкилом;
или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют четырех-шестичленное кольцо, необязательно включающее дополнительный гетероатом, выбранный из О или N, и необязательно замещенное одной или двумя группами, независимо выбранными из следующих групп: С1-6алкила, С1-6алкокси, галоген-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, атома галогена, С3-6циклоалкил-С1-6алкила и 4-6-членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и О; или гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил, 1-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил или 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил;
R7 представляет собой атом галогена, С1-6алкил, С1-6алкокси, галоген-C1-6алкил или галоген-С1-6алкокси;
Y представляет собой -О-;
Z представляет собой -О- или -CHR8-, или Z отсутствует; и
R8 представляет собой атом водорода.
6. Соединение по п. 5, где данное соединение представляет собой:
[5-фтор-7-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дигидро-бензофуран-4-ил]-морфолин-4-ил-метанон;
8-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты этиламид;
8-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты изопропиламид;
8-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты этиламид;
[8-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-ил]-морфолин-4-ил-метанон;
(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-[8-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-ил]-метанон;
8-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты метиламид;
[8-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-ил]-пирролидин-1-ил-метанон;
[8-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-ил]-пирролидин-1-ил-метанон или
[8-(5-хлор-4-метокси-пиримидин-2-иламино)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-ил]-морфолин-4-ил-метанон,
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора LRRK2, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемой соли.
8. Способ лечения болезни Паркинсона, опосредованной LRRK2, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемой соли.
9. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при предупреждении или лечении болезни Паркинсона.
10. Фармацевтическая композиция по п. 7, полезная для предупреждения или лечения болезни Паркинсона.
11. Применение соединения по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения болезни Паркинсона.
RU2014124950A 2011-11-29 2012-11-28 Производные 2-фениламинопиримидина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2) для лечения болезни паркинсона RU2661197C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161564760P 2011-11-29 2011-11-29
US61/564,760 2011-11-29
PCT/EP2012/073762 WO2013079494A1 (en) 2011-11-29 2012-11-28 2-phenylaminopyrimidine derivatives as kinase lrrk2 modulators for the treatment of parkinson's disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014124950A RU2014124950A (ru) 2016-01-27
RU2661197C2 true RU2661197C2 (ru) 2018-07-13

Family

ID=47257804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014124950A RU2661197C2 (ru) 2011-11-29 2012-11-28 Производные 2-фениламинопиримидина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2) для лечения болезни паркинсона

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8809331B2 (ru)
EP (1) EP2785699B1 (ru)
JP (1) JP6104268B2 (ru)
KR (1) KR102088072B1 (ru)
CN (2) CN105801493B (ru)
AR (1) AR089182A1 (ru)
BR (1) BR112014012217B1 (ru)
CA (1) CA2850593C (ru)
ES (1) ES2644566T3 (ru)
HK (1) HK1195309A1 (ru)
MX (1) MX356644B (ru)
RU (1) RU2661197C2 (ru)
TW (1) TW201329051A (ru)
WO (1) WO2013079494A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5713367B2 (ja) * 2010-06-04 2015-05-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｌｒｒｋ２モジュレーターとしてのアミノピリミジン誘導体
BR112013011600B1 (pt) * 2010-11-10 2022-01-11 Genentech, Inc Derivados de pirazol aminopirimidina, seu uso e composição que os compreende
CA2850705C (en) * 2011-11-29 2020-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(phenyl or pyrid-3-yl)aminopyrimidine derivatives as kinase lrrk2 modulators for the treatment of parkinson's disease
US20140228384A1 (en) * 2011-11-29 2014-08-14 Genentech, Inc. Assays and biomarkers for lrrk2
MX348606B (es) * 2011-11-29 2017-06-21 Genentech Inc Derivados de aminopirimidina como moduladores de proteina cinasa 2 de repeticion rica en leucina (lrrk2).
WO2013164323A1 (en) * 2012-05-03 2013-11-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators for use in the treatment of parkinson's disease
WO2017156493A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods
CA2934061A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminopyrimidyl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US10058559B2 (en) 2014-05-15 2018-08-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Treatment or prevention of an intestinal disease or disorder
EP3166637B1 (en) 2014-07-10 2020-01-29 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for treating dengue virus infection
WO2017087905A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Denali Therapeutics Inc. Compound, compositions, and methods
IL299412A (en) 2016-06-16 2023-02-01 Denali Therapeutics Inc Pyrimidine-2-ylamino-1H-pyrazoles as LRRK2 inhibitors for use in the treatment of neurodegenerative disorders
JP7065840B2 (ja) * 2016-06-27 2022-05-12 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４－ジアミノ－ピリミジン化合物ならびに該化合物の作製法および使用法
SG11202004733WA (en) 2017-11-21 2020-06-29 Denali Therapeutics Inc Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production
SG11202005752PA (en) 2017-12-20 2020-07-29 Denali Therapeutics Inc Process for the preparation of pyrimidinyl-4-aminopyrazole compounds
KR102063155B1 (ko) 2018-04-11 2020-01-08 한국과학기술연구원 우수한 카이네이즈 저해 활성을 보이는 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체
AU2019361964A1 (en) * 2018-10-16 2021-03-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degraders of wild-type and mutant forms of LRKK2
CN111732548B (zh) * 2020-06-11 2022-06-17 浙江大学 N2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及其医药用途
AU2021363536A1 (en) 2020-10-20 2023-02-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of PD-1 axis binding antagonists and LRRK2 inhitibors
KR20230119013A (ko) * 2021-04-08 2023-08-14 주식회사 스탠다임 신규한 lrrk2 억제제

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2356901C2 (ru) * 2003-07-30 2009-05-27 Райджел Фармасьютикалз, Инк. Соединения 2, 4-пиримидиндиамина, обладающие воздействием при аутоиммунных расстройствах
WO2009127642A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
WO2010058030A1 (en) * 2008-11-24 2010-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
WO2011034907A2 (en) * 2009-09-16 2011-03-24 Avila Therapeutics, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
WO2011151360A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2332924A1 (de) * 2001-10-17 2011-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
RS20050363A (en) * 2002-11-28 2007-11-15 Schering Aktiengesellschaft, Chk-,pdk-and akt-inhibitory pyrimidines,their production an use as pharmaceutical agents
WO2007149789A2 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Applera Corporation Conversion of target specific amplification to universal sequencing
DE102007010801A1 (de) * 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
CA2760794C (en) * 2009-05-05 2017-07-25 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
IN2012DN02763A (ru) 2009-09-29 2015-09-18 Glaxo Group Ltd
BR112013011600B1 (pt) 2010-11-10 2022-01-11 Genentech, Inc Derivados de pirazol aminopirimidina, seu uso e composição que os compreende
CN103958482B (zh) * 2011-11-29 2017-06-09 健泰科生物技术公司 作为lrrk2调节剂的氨基嘧啶衍生物
CA2850705C (en) * 2011-11-29 2020-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(phenyl or pyrid-3-yl)aminopyrimidine derivatives as kinase lrrk2 modulators for the treatment of parkinson's disease
MX348606B (es) * 2011-11-29 2017-06-21 Genentech Inc Derivados de aminopirimidina como moduladores de proteina cinasa 2 de repeticion rica en leucina (lrrk2).
MX353254B (es) * 2011-11-30 2018-01-05 Genentech Inc Radioligandos marcados con fluor-18 y carbono-11 para la formacion de imagenes por tomografia de emision de positrones para proteina cinasa 2 de repeticion rica en leucina (lrrk2).

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2356901C2 (ru) * 2003-07-30 2009-05-27 Райджел Фармасьютикалз, Инк. Соединения 2, 4-пиримидиндиамина, обладающие воздействием при аутоиммунных расстройствах
WO2009127642A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
WO2010058030A1 (en) * 2008-11-24 2010-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
WO2011034907A2 (en) * 2009-09-16 2011-03-24 Avila Therapeutics, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
RU2012114902A (ru) * 2009-09-16 2013-10-27 Авила Терапьютикс, Инк. Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы
WO2011151360A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Anthony A Estrada; et al. Discovery of Highly Potent, Selective, and Brain-Penetrable Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) Small Molecule Inhibitors Journal of Medicinal Chemistry, 20121126Vol:55, Nr:22, Page(s):9416 - 9433(, таблица 1). *
Anthony A Estrada; et al. Discovery of Highly Potent, Selective, and Brain-Penetrable Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) Small Molecule Inhibitors Journal of Medicinal Chemistry, 20121126Vol:55, Nr:22, Page(s):9416 - 9433(реферат, таблица 1). Huifen Chen; et al., Discovery of Selective LRRK2 Inhibitors Guided by Computational Analysis and Molecular Modeling Journal of Medicinal Chemistry, 20120614 Vol:55, Nr:11, Page(s):5536 - 5545. *
Huifen Chen; et al., Discovery of Selective LRRK2 Inhibitors Guided by Computational Analysis and Molecular Modeling Journal of Medicinal Chemistry, 20120614 Vol:55, Nr:11, Page(s):5536 - 5545. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105801493B (zh) 2018-09-21
RU2014124950A (ru) 2016-01-27
WO2013079494A1 (en) 2013-06-06
HK1195309A1 (zh) 2014-11-07
JP2015501810A (ja) 2015-01-19
KR20140097496A (ko) 2014-08-06
CN105801493A (zh) 2016-07-27
BR112014012217B1 (pt) 2022-06-21
US8809331B2 (en) 2014-08-19
TW201329051A (zh) 2013-07-16
AR089182A1 (es) 2014-08-06
ES2644566T3 (es) 2017-11-29
MX2014006027A (es) 2014-06-04
BR112014012217A2 (pt) 2017-05-30
CN103987698A (zh) 2014-08-13
CN103987698B (zh) 2016-04-20
EP2785699B1 (en) 2017-09-06
JP6104268B2 (ja) 2017-03-29
CA2850593A1 (en) 2013-06-06
MX356644B (es) 2018-06-07
CA2850593C (en) 2020-03-10
KR102088072B1 (ko) 2020-03-11
US20130157999A1 (en) 2013-06-20
EP2785699A1 (en) 2014-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2661197C2 (ru) Производные 2-фениламинопиримидина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2) для лечения болезни паркинсона
JP5713367B2 (ja) Ｌｒｒｋ２モジュレーターとしてのアミノピリミジン誘導体
EP3590933B1 (en) Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
RU2651544C2 (ru) Производные аминопиримидина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2)
RU2634716C2 (ru) Производные аминопиридина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2)
CA2856002C (en) Fluorine-18 and carbon-11 labeled radioligands for positron emission tomography (pet) imaging for lrrk2
BR112012030820B1 (pt) Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2, seu uso e composição que os compreende
AU2013202825A1 (en) Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant