RU2633542C2 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА β-ХЛОР-L-АЛАНИНА - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА β-ХЛОР-L-АЛАНИНА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2633542C2 RU2633542C2 RU2015153332A RU2015153332A RU2633542C2 RU 2633542 C2 RU2633542 C2 RU 2633542C2 RU 2015153332 A RU2015153332 A RU 2015153332A RU 2015153332 A RU2015153332 A RU 2015153332A RU 2633542 C2 RU2633542 C2 RU 2633542C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- dried
- added
- alanine
- temperature
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/175—Amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области технологии получения биологически активных соединений, используемых при производстве биологически активных добавок к пище, индивидуальных аминокислот и пептидов. Способ получения биологически активного вещества β-хлор-L-аланина заключается в том, что 5 г L-серина добавляют к 25 мл диоксана, высушенного над молекулярным ситом 3А или 4А в трехгорлой колбе. Далее насыщают хлористым водородом, высушенным двукратным пропусканием через серную кислоту. К раствору добавляют 2,5 г хлористого тионила и перемешивают в течение 3-4 ч при температуре 60-65°C. Раствор охлаждают до 5-10°C и осадок β-хлор-L-аланина гидрохлорида высушивают. Осадок растворяют в воде, добавляют 2-3 мл соляной кислоты, 0,2-0,3 г активированного угля и фильтруют. Насыщенным раствором гидроксида лития доводят до рН 5,5 раствора, добавляют 45-50 мл ацетона и охлаждают раствор до 0-5°C в течение 1-2 ч. Выпавшие кристаллы промывают ацетоном и высушивают. Изобретение обеспечивает получение кристаллов β-хлор-L-аланина с выходом не менее 55% и чистотой не менее 99,9%. 1 пр.
Description
Изобретение относится к области технологии получения биологически активных соединений, используемых при производстве биологически активных добавок к пище (БАД к пище), функциональных продуктов питания, кормовых добавок, индивидуальных аминокислот и пептидов.
Область применения.
β-хлор-L-аланин - нестандартная аминокислота, которая обладает биологической активностью и относится к лекарственным веществам, воздействующим на систему крови, а именно к веществам, снижающим агрегацию тромбоцитов. Также она может быть использована для синтеза производных аминокислот и пептидов, обладающих противоопухолевой активностью.
Известны различные способы получения β-хлор-L-аланина: обработка сложного метилового эфира серина в ацетилхлориде пятихлористым фосфором. Полученный таким способом сложный метиловый эфир хлораланина подвергают гидролизу в соляной кислоте и нейтрализуют аммиаком, получая хлораланин [Фишер Е., Раске, Ber. Deutsch. chem. Ges., 1907, 40, 3717-3724].
В другой работе [Walsh С.Т., Schonbrunn A., Abeles R.H.; J. Biol. Chem., 1971, 246(22), 6855-6866] в качестве растворителя сложного метилового эфира серина использовали хлороформ и его обрабатывали пятихлористым фосфором. Также сложный метиловый эфир хлораланина подвергали гидролизу в соляной кислоте, которую затем удаляли роторным испарителем. Полученный хлораланин очищают путем адсорбции на колонке с ионообменной смолой Dowex 50 H+.
Однако указанные способы требуют защиты карбоксильной группы аминокислоты серина путем получения сложного метилового эфира серина, применения химически очень активного пятихлористого фосфора, ацетилхлорида, или токсичного растворителя: хлороформа. Кроме того, полученный сложный эфир хлораланина необходимо подвергать гидролизу и последующей нейтрализации кислоты и очистки хлораланина.
Наиболее близкими к предлагаемому способу является способ получения хлораланина из серина описанный в [Koki Yamashita, Kobe; Kenji Inoue, KakogaWa; Koichi Kinoshita, Takasago; Yasuyoshi Ueda, Himeji; Hiroshi Murao, Takasago, all of (JP). Patent №: (45) Date of Patent: US 6,372,941 B1 Apr. 16, 2002].
Сущность данного способа заключается в том, что 5 г L-серина добавляются к 50 мл диоксана, хлористый водород пропускается в полученный раствор с перемешиванием в комнатной температуре. В этом случае масса хлористого водорода в растворе составляла 14,5 г (0,3977 ммоль). К раствору медленно добавляется 2,5 г (0,051 моля) хлористого тионила, и реактор нагревался до 50°C. После 6 ч перемешивания этот раствор упаривается к половине оригинального объема. Полученный концентрат охлаждается до 0°C и постепенно в него добавляется 50 мл воды, чтобы получить заданную температуру. Анализ методом ВЭЖХ этого раствора показал образование 6,9 г (0,0431 моль) β-хлор-L-аланина гидрохлорида (выход: 91%). К молочно-белым кристаллам (чистота 95,2% по весу, содержащие 3,6 г (0,0225 моль)) β-хлор-L-аланина гидрохлорида добавляются 14 мл воды, чтобы получить раствор. К этому раствору медленно добавляется приблизительно 2 г сконцентрированной соляной кислоты. Затем к раствору добавляется 0,1 г активированного угля, и смесь перемешивается при комнатной температуре в течение приблизительно 10 мин. Активированный уголь отфильтровывается под пониженным давлением и промывается 1 мл воды. Затем фильтрат охлаждается до 0-10°C, и добавлением насыщенного раствора гидроксида лития доводят до рН 5,5. К раствору постепенно добавляется ацетон (42 мл), чтобы вызвать осаждение кристаллов. Получившаяся смесь охлаждается до 0-10°C и данная температура поддерживается в течение приблизительно 1 ч. Полученные кристаллы осадка отфильтровываются, промываются 14 мл ацетона. Влажные кристаллы осадка высушиваются при пониженном давлении (10 мм рт. ст.) и температуре 40°C. Анализ методом ВЭЖХ этих кристаллов показал чистоту 99,9% и выход 2,65 г чистого β-хлор-L-аланина (0,0214 моль). Общий выход 52%.
Недостатком этого способа является отсутствие осушения растворителя диоксана который в квалификации ч.д.а. и ч. содержит 0,15-0,3% воды и хлористого водорода, что приводит к гидролизу и потере дорогостоящего хлористого тионила и снижению выхода конечного продукта. Кроме того, требуется концентрирование раствора и добавление воды, что приводит к повышению растворимости β-хлор-L-аланина хлоргидрата и потерям при фильтрации и высушивании.
Учитывая недостатки известных способов получения соединений селена из предшествующего уровня техники, был разработан более эффективный способ синтеза β-хлор-L-аланина.
Сущность способа получения биологически активного вещества β-хлор-L-аланина заключающийся в том, что 5 г L-серина добавляют к 25 мл диоксана высушенного над молекулярным ситом 3А или 4А в трехгорлой колбе. Высушенный двукратным пропусканием через концентрированную серную кислоту хлористый водород вводят в раствор с перемешиванием, при насыщении раствора хлористым водородом температура повышается до 35-37°C, а после снижения до 30°C, дополнительно добавляют хлористый водород еще в течение 30 мин. К полученному раствору в течение 30 мин добавляют 2,5 г хлористого тионила и перемешивают в течение 3-4 ч при температуре 60-65°C, затем раствор охлаждают до 5-10°C и образовавшийся осадок β-хлор-L-аланина гидрохлорида высушивают на воронке Бюхнера с использованием водоструйного насоса, промывают 10 мл диоксана и снова высушивают. Полученный β-хлор-L-аланина гидрохлорид растворяют в 15-20 мл дистиллированной воде, добавляют 2-3 мл концентрированной соляной кислоты, 0,2-0,3 г активированного угля, тщательно перемешивают, фильтруют, затем к полученному раствору добавляют насыщенный раствор гидроксида лития, доводят до рН 5,5 и охлаждают до 0-5°C. К охлажденному раствору постепенно добавляют 45-50 мл охлажденного ацетона и оставляют раствор при температуре 0-5°C в течение 1-2 ч. Выпавшие кристаллы промывают охлажденным ацетоном на воронке Бюхнера и высушивают при температуре 50-60°C. Изобретение обеспечивает получение кристаллов β-хлор-L-аланина с выходом не менее 55% чистотой не менее 99,9%.
Пример 1. Способ получения
5 г L-серина добавляют к 25 мл диоксана высушенного над молекулярным ситом 3А или 4А в трехгорлой колбе, а высушенный двукратным пропусканием через серную кислоту хлористый водород вводят в полученный раствор с перемешиванием при комнатной температуре. По температуре раствора судят о насыщении раствора хлористым водородом: в начале температура повышается до 35-37°C, а затем начинает снижаться. После снижения температуры до 30°C хлористый водород добавляют дополнительно еще в течение 30 мин. Затем к раствору в течение 30 мин добавляют 2,5 г хлористого тионила и перемешивают в течение 3 ч при температуре 60-65°C. Затем раствор охлаждают до 5-10°C и образовавшийся осадок β-хлор-L-аланина гидрохлорида высушивают на воронке Бюхнера с использованием водоструйного насоса, промывают 10 мл диоксана и затем снова высушивают. Затем высушенный β-хлор-L-аланина гидрохлорид растворяют в дистиллированной воде и добавляют 2-3 мл концентрированной соляной кислоты и 0,2-0,3 г активированного угля, тщательно перемешивают и фильтруют. Добавляют к раствору насыщенный раствор гидроксида лития, доводят рН 5,5 и охлаждают до 0-5°C. К охлажденному раствору постепенно добавляют 45-50 мл охлажденного ацетона и оставляют раствор при температуре 0-5°C в течение 1-2 ч. Выпавшие кристаллы промывают охлажденным ацетоном на воронке Бюхнера и высушивают при температуре 50-60°C.
Изобретение обеспечивает получение кристаллов β-хлор-L-аланина с выходом не менее 55% чистотой не менее 99%. Анализ методом тонкослойной хроматографии: пластины «Сорбфил», система бутанол-1 - уксусная кислота - вода (4:1:1), Rf=0,42. Анализ методом капиллярного электрофореза (КЭФ) на приборе Капель 105М фирмы «Люмекс» по методике М-04-38-2009, tЭОП=7,796±0,243 мин, tβ-ХЛОР-L-АЛАНИН=11,418±0,259 мин.
В отличие от ближайшего аналога осушение растворителя диоксана над молекулярными ситами 3А или 4А и газообразного хлористого водорода пропусканием через концентрированную серную кислоту позволяет удалить воду, которая гидролизует дорогостоящий тионилхлорид, и повысить выход β-хлор-L-аланина на 3%. Молекулярные сита затем регенерируются нагреванием и используются для осушения следующей партии диоксана, а серная кислота используется для синтеза хлористого водорода.
Повышение температуры раствора после добавления хлористого тионила до 60-65°C, позволяет сократить время синтеза до 3-4 ч в отличие от ближайшего прототипа. Также, в предложенном способе не требуется концентрирование раствора после завершения синтеза, так как выпадает легко отделимый фильтрованием осадок β-хлор-L-аланина гидрохлорида, и добавления воды, которая, повышая растворимость вещества, ведет к его потерям при фильтрации.
Новизна, промышленная применимость, неочевидность.
Таким образом, вышеизложенные сведения свидетельствуют о выполнении при использовании в изобретении следующей совокупности признаков:
- новизна способа заключается в осушении растворителя – диоксана, который содержит 0,15-0,3% воды, молекулярными ситами 3А или 4А, которые легко подвергаются регенерации нагреванием до 200-300°C, и газообразного хлороводорода пропусканием через концентрированную серную кислоту. Осушение растворителя и хлористого водорода позволяет исключить гидролиз дорогостоящего хлористого тионила и повысить выход конечного продукта - хлораланина на 3%. Повышение температуры синтеза до 60-65°C позволяет сократить время синтеза до 3-4 ч по сравнению с ближайшим прототипом. Также исключается добавление воды в конце синтеза для понижения температуры, так как вода, повышая растворимость хлораланина гидрохлорида в диоксане, способствует его потере при фильтровании;
- изобретение при его осуществлении предназначено для производства биологически активных соединений, используемых при производстве биологически активных добавок к пище (БАД к пище), функциональных продуктов питания, кормовых добавок, индивидуальных пептидов;
- для изобретения в том виде, как он охарактеризован в независимом пункте формулы, подтверждена возможность его осуществления с помощью вышеописанных в заявке или известных до даты приоритета средств и методов;
- по совокупности таких признаков, как доступность, стабильность и широкий ассортимент исходных соединений, доступность и низкая стоимость реагентов, простота выделения (фильтрация), высокие выходы, стабильность целевых продуктов, несложное аппаратное оформление процесса - позволяют оценить разработанный метод как отвечающий требованиям промышленного производства.
Claims (1)
- Способ получения биологически активного вещества β-хлор-L-аланина, заключающийся в том, что 5 г L-серина добавляют к 25 мл диоксана, высушенного над молекулярным ситом 3А или 4А в трехгорлой колбе, высушенный двукратным пропусканием через концентрированную серную кислоту хлористый водород вводят в раствор с перемешиванием, при насыщении раствора хлористым водородом температура повышается до 35-37°С, а затем снижается до 30°С, хлористый водород добавляют еще в течение 30 мин, к полученному раствору в течение 30 мин добавляют 2,5 г хлористого тионила и перемешивают в течение 3-4 ч при температуре 60-65°С, раствор охлаждают до 5-10°С и образовавшийся осадок β-хлор-L-аланина гидрохлорида высушивают на воронке Бюхнера с использованием водоструйного насоса, промывают 10 мл диоксана и снова высушивают, полученный β-хлор-L-аланина гидрохлорид растворяют в 15-20 мл дистиллированной воде, добавляют 2-3 мл концентрированной соляной кислоты, 0,2-0,3 г активированного угля, тщательно перемешивают, фильтруют, затем к полученному раствору добавляют насыщенный раствор гидроксида лития, доводят до pH 5,5 и охлаждают до 0-5°С, к охлажденному раствору постепенно добавляют 45-50 мл охлажденного ацетона и оставляют раствор при температуре 0-5°С в течение 1-2 ч, выпавшие кристаллы промывают охлажденным ацетоном на воронке Бюхнера и высушивают при температуре 50-60°С.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015153332A RU2633542C2 (ru) | 2015-12-11 | 2015-12-11 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА β-ХЛОР-L-АЛАНИНА |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015153332A RU2633542C2 (ru) | 2015-12-11 | 2015-12-11 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА β-ХЛОР-L-АЛАНИНА |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015153332A RU2015153332A (ru) | 2017-06-16 |
RU2633542C2 true RU2633542C2 (ru) | 2017-10-13 |
Family
ID=59068034
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015153332A RU2633542C2 (ru) | 2015-12-11 | 2015-12-11 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА β-ХЛОР-L-АЛАНИНА |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2633542C2 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111018728A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-04-17 | 暨南大学 | 一种以水为助剂制备3-氯-丙氨酸盐酸盐的方法及其装置 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4484003A (en) * | 1981-05-18 | 1984-11-20 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Preparation process of β-chloroalanine |
US6372941B1 (en) * | 1997-12-27 | 2002-04-16 | Kaneka Corporation | Processes for producing β-halogeno-α-amino-carboxylic acids and phenylcysteine derivatives and intermediates thereof |
RU2537166C1 (ru) * | 2013-05-24 | 2014-12-27 | Павел Аркадьевич Полубояринов | Способ получения биологически активного вещества-селеноцистина |
-
2015
- 2015-12-11 RU RU2015153332A patent/RU2633542C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4484003A (en) * | 1981-05-18 | 1984-11-20 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Preparation process of β-chloroalanine |
US6372941B1 (en) * | 1997-12-27 | 2002-04-16 | Kaneka Corporation | Processes for producing β-halogeno-α-amino-carboxylic acids and phenylcysteine derivatives and intermediates thereof |
RU2537166C1 (ru) * | 2013-05-24 | 2014-12-27 | Павел Аркадьевич Полубояринов | Способ получения биологически активного вещества-селеноцистина |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
T. WALSH, A. SCHONBRUNN, R. H. ABELES "Studies on the mechanism of action of d-amino acid oxidase", JORNAL OR BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 246, no. 22, 1971, p. 6855-6866. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2015153332A (ru) | 2017-06-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4224239A (en) | Process for preparing optically active amino acid or mandelic acid | |
EP2882687B1 (en) | Method for producing stabilized amorphous calcium carbonate | |
CN110734465A (zh) | 一种氨基葡萄糖硫酸钾盐的制备方法 | |
JPS582676B2 (ja) | Dl− フエニルグリシンアミドノ ブンカツホウホウ | |
RU2633542C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА β-ХЛОР-L-АЛАНИНА | |
JP5113042B2 (ja) | ホスファチドの調製および単離方法 | |
JPS6055506B2 (ja) | 新規ω−アミノカルボン酸アミドとその製法 | |
EP0575717A1 (en) | A process for the preparation of glycerophospholipids | |
ES2797379T3 (es) | Procedimiento de purificación de 1,4-diaminobutano, 1,4-diaminobutano purificado por dicho procedimiento, y poliamida preparada a partir de este | |
CN103242364A (zh) | 磷酸肌酸钠的制备方法 | |
CN111517972A (zh) | 一种环保甜菜碱的制备方法 | |
KR20130093078A (ko) | 베타-락톤으로부터 카르니틴의 제조방법 | |
CN110441447B (zh) | 一种氘代标记的磺胺二甲唑-d4的合成方法 | |
KR100877134B1 (ko) | 아캄프로세이트 칼슘의 제조방법 | |
EP0158301A2 (en) | Process for producing optically active phenylalanine | |
JPH0267256A (ja) | カルニチンおよびカルニチンニトリルの単離精製法 | |
JPH0717943A (ja) | タウリンの精製法 | |
JP2505487B2 (ja) | 光学活性リジンのラセミ化法 | |
JPH0812632A (ja) | グリシンの精製法 | |
JP3080801B2 (ja) | タウリンの精製法 | |
CN107245038A (zh) | 一种氨基丁醇的拆分方法 | |
RU2188204C1 (ru) | Способ получения сложных эфиров l-карнозина и их солей | |
SU789517A1 (ru) | Изоникотиноиламид -аминомасл ной кислоты,улучшающий кровоснабжение мозга | |
KR830001464B1 (ko) | 류우신, 이소류우신 및 발린의 분리방법 | |
SU530022A1 (ru) | Способ получени гидразидов аминокислот |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171212 |