KR100877134B1 - 아캄프로세이트 칼슘의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
만성 알코올중독증 치료제인 칼슘 비스[3-(아세틸아미노)프로판-1-설폰네이트], 즉 아캄프로세이트 칼슘의 신규한 제조 방법이 개시된다. 상기 아캄프로세이트 칼슘의 제조방법은 용매로서 무수아세트산을 사용하고, 상기 무수아세트산 및 칼슘아세테이트와 호모타우린을 반응시키는 아세틸화 반응 단계; 및 상기 아세틸화 반응 생성물로부터 아캄프로세이트 칼슘을 수득하는 단계를 포함한다.
알코올중독증 치료제, 아캄프로세이트 칼슘, 아세틸화 반응
Description
본 발명은 아캄프로세이트 칼슘의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 만성 알코올중독증 치료제인 칼슘 비스[3-(아세틸아미노)프로판-1-설폰네이트](이하, "아캄프로세이트 칼슘"이라 한다)의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 아캄프로세이트 칼슘은 알코올의존성 환자의 금주치료 및 금주 후 재발을 방지하는 새로운 계열의 만성 알코올중독증 치료제로써, 기존의 알코올중독증 치료제들이 갖는 디설피람 효과(Antabuse effect) 및 항우울 또는 신경이완성 효과의 발현 없이도, 임상적으로 알코올의존성 환자의 음주량의 자발적인 감소 및 알코올에 대한 욕구감소를 가져옴으로써, 알코올중독증 환자의 금주 및 금주 후 재발방지에 매우 효과적인 치료제이다.
상기 화학식 1의 아캄프로세이트 칼슘의 제조 방법은, 최초 특허권자인 프랑스의 레스 라보라토리스 메람(Les Laboratoires Meram)가 미국특허 제4,355,043호에 발표하였다. 상기 문헌에 의하면, 출발물질인 하기 화학식 2로 표시되는 3-아미노프로판 설폰산(3-amino propanesulfonic acid, 이하, 호모타우린)을 수용액상에서 아세트산, 무수아세트산, 및 칼슘하이드록시드와 반응시켜, 90%의 수율로 아캄프로세이트 칼슘을 얻는다.
그러나, 수용액상에서 아세틸화 반응이 수행되면, 미반응 물질인 호모타우린이 존재하여, 아캄프로세이트 칼슘의 결정화 과정에서 불순물로 잔류하는 단점이 있다. 또한 결정화 과정에서 잔류 아세트산을 제거하기 위하여, 다량의 물을 사용하여 반응물을 용해시키고, 다시 물을 농축하는 과정을 여러 번 거쳐야 하므로, 제조 과정이 번거로운 단점이 있다. 이와 같은 단점에도 불구하고, 현재까지 아캄프로세이트 칼슘의 제조에는 미국특허 제4,355,043호에 기재된 방법 만이 사용되고 있는 실정이다.
따라서, 본 발명의 목적은, 아캄프로세이트 칼슘의 제조 과정에서 발생하는 미반응 물질에 의한 문제점과 결정화 과정에서의 번거로운 공정 등을 개선할 수 있는 아캄프로세이트 칼슘의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 고순도 및 고수율로 아캄프로세이트 칼슘을 얻을 수 있는 간단한 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 용매로서 무수아세트산을 사용하고, 상기 무수아세트산 및 칼슘아세테이트와 호모타우린을 반응시키는 아세틸화 반응 단계; 및 상기 아세틸화 반응 생성물로부터 아캄프로세이트 칼슘을 수득하는 단계를 포함하는 아캄프로세이트 칼슘의 제조방법을 제공한다. 여기서, 상기 무수아세트산의 사용량은 호모타우린의 3 내지 20배(중량비)이고, 2몰의 호모타우린에 대하여, 0.7 내지 1.3몰의 칼슘아세테이트가 사용되는 것이 바람직하며, 상기 아세틸화 반응 생성물로부터 아캄프로세이트 칼슘을 수득하는 단계는 반응 생성물을 결정화 용매로 세척하여 수행될 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따라, 아캄프로세이트 칼슘을 제조하기 위해서는, 하기 반응식 1 에 나타낸 바와 같이, 용매로서 무수아세트산을 사용하고, 상기 무수아세트산 및 칼슘아세테이트와 호모타우린(homotaurine, 3-amino propanesulfonic acid)을 반응시킨다.
상기 반응식 1에 사용되는 호모타우린은 Akira Fujii, et al. J. Med. Chem., 1975, 18(5), 502에 개시된 방법으로 제조될 수 있다. 상기 반응에서, 무수아세트산은 반응 용매의 역할을 함과 동시에, 호모타우린의 아세틸화제로 사용되며, 그 사용량은 호모타우린의 3 내지 20배(중량비)인 것이 바람직하고, 5 내지 8배(중량비)이면 더욱 바람직하다. 본 발명에 따른 아캄프로세이트 칼슘의 제조 방법에 있어서, 상기 무수아세트산이 용매로서 사용되고, 반응이 비균질 상태로 진행이 되므로, 무수아세트산의 사용량이 너무 적으면, 교반에 문제가 생기고, 너무 많으면, 교반은 원활하지만 경제성이 떨어지는 문제가 있다.
상기 반응식 1에 사용되는 칼슘아세테이트는 아세틸화 반응의 촉매 역할을 수행하는 것과 동시에, 목적 화합물인 아캄프로세이트 칼슘의 칼슘 공급원의 역할을 한다. 상기 칼슘아세테이트는 칼슘아세테이트 무수물 또는 수화물, 예를 들면, 일수화물의 형태로 반응에 투입될 수 있다. 상기 칼슘아세테이트가 촉매의 역할 만을 수행하는 경우에는, 촉매량의 칼슘아세테이트 만 사용되어도 충분하지만, 아캄프로세이트 칼슘의 칼슘 공급원의 역할을 수행하여야 하므로, 아캄프로세이트 칼슘에 대하여 당량으로 사용된다. 여기서, 칼슘아세테이트 1당량이 호모타우린 2당량과 결합하므로, 칼슘아세테이트는 호모타우린의 0.5당량을 사용하는 것이 가장 좋다. 즉, 2몰의 호모타우린에 대하여, 예를 들면, 0.7 내지 1.3몰, 바람직하게는 1 내지 1.1몰, 더욱 바람직하게는 1몰의 칼슘아세테이트가 사용되는 것이 좋다. 칼슘아세테이트의 양이 적거나 많아도 반응의 진행에는 특별한 문제가 없지만, 목적물인 아캄프로세이트 칼슘의 순도에 영향을 주기 때문에, 정량적으로 사용하는 것이 가장 바람직하다.
상기 아세틸화 반응은, 일반적인 아세틸화 반응과 같이 다양한 온도에서 수행될 수 있으나, 80 내지 140℃에서 수행되는 것이 바람직하고, 120 내지 130℃에서 수행되면 더욱 바람직하다. 상기 아세틸화 반응의 온도가 너무 낮으면, 반응시간이 길어지는 단점이 있고, 너무 높으면, 상업적 대량 생산시, 별도의 생산 설비를 구비하여야 하므로, 경제적으로 바람직하지 못하다.
상기 아세틸화 반응이 완료되면, 아세틸화 반응 생성물을 실온으로 냉각하여, 목적물인 아캄프로세이트 칼슘이 고체 상태로 생성된다. 이때, 필요에 따라, 여과하거나 여과하지 않고, (i) 반응 생성물을 결정화 용매로 세척하거나, (ii) 반 응 생성물을 물로 용해시킨 후, 활성탄 등의 여과재를 이용하여 여과하여 불순물을 제거하고, 바람직하게는, 감압 하에서 물을 제거하여 농축한 다음, 결정화 용매를 투입하여, 반응 생성물을 결정화시켜, 다시 고체상의 반응 생성물을 얻음으로서, 반응 생성물의 순도를 향상시킬 수 있다. 상기 결정화 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴 등 물과 혼합되는 용매를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 아세톤 또는 에탄올을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 아캄프로세이트 칼슘의 제조방법은 개선된 아세틸화제를 사용하여 호모타우린의 3-위치의 아미노기를 아세틸화시킴으로서, 별도의 정제 과정 없이도, 고순도의 아캄프로세이트 칼슘을 고수율로 얻을 수 있다.
이하, 비교예 및 실시예를 통해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하나, 본 발명이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
[비교예] 칼슘 비스[3-(아세틸아미노)프로판-1-설폰네이트]의 제조
미국특허 제4,355,043호의 실시예 4에 개시된 바와 같이, 둥근 플라스크에 정제수 40ml, 칼슘하이드록시드 3.94g, 아세트산 6.4g 및 호모타우린 15g을 넣고, 25 내지 40℃를 유지하면서, 반응 혼합물이 녹을 때 까지 교반하였다. 다음으로, 무수아세트산 12.6g을 넣고, 반응 혼합물을 30 내지 40℃로 유지하면서, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 물을 제거한 다음, 잔 사(residue)를 정제수 500ml로 녹인 후, 다시 감압 하에서 농축하여 물을 제거하였다. 물이 제거된 잔사를 다시 정제수 320ml로 녹인 후, 감압 하에서 물을 완전히 제거하였다. 얻어진 잔사를 진공 하에서 건조하여, 미반응 호모타우린이 약 30중량% 포함된 목적화합물 19.2g을 얻었다.
[실시예 1] 칼슘 비스[3-(아세틸아미노)프로판-1-설폰네이트]의 제조
무수아세트산 97ml에 호모타우린 13.9g(0.1mol)을 넣고 혼탁시킨 다음, 반응물에 칼슘아세테이트 일수화물 8.8g(0.05mol)을 넣었다. 반응 혼합물을 120 내지 130℃의 온도에서 8시간 교반하고, 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 여과하고, 에탄올로 충분히 세척하고, 40℃에서 건조하여, 백색의 칼슘 비스[3-(아세틸아미노)프로판-1-설폰네이트](아캄프로세이트 칼슘) 18.5g(수율: 92.5%)을 얻었다.
[실시예 2] 칼슘 비스[3-(아세틸아미노)프로판-1-설폰네이트]의 제조
무수아세트산 97ml에 호모타우린 13.9g(0.1mol)을 넣고 혼탁시킨 다음, 반응물에 칼슘아세테이트 일수화물 8.8g(0.05mol)을 넣었다. 반응 혼합물을 120 내지 130℃의 온도에서 8시간 교반하고, 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 물 50ml를 넣어, 생성물을 용해시킨 후, 활성탄 1g을 넣고 1시간 동안 교반하였다. 다음으로, 활성탄을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에서 농축한 다음, 농축이 거의 끝날 시점에서, 아세톤 100ml를 서서히 적가하여, 결정이 생성되면 실온에서 30분간 교반한 후 여과하였다. 여과된 생성물을 아세톤으로 충분히 세척하고 건조하여, 백색의 칼슘 비스[3-(아세틸아미노)프로판-1-설폰네이트](아캄프로세이트 칼슘) 19.0g(수율: 95%)을 얻었다.
[실시예 3] 칼슘 비스[3-(아세틸아미노)프로판-1-설폰네이트]의 제조
무수아세트산 97ml에 호모타우린 13.9g(0.1mol)을 넣고 혼탁시킨 다음, 반응물에 칼슘아세테이트 일수화물 8.8g(0.05mol)을 넣었다. 반응 혼합물을 120 내지 130℃의 온도에서 8시간 교반하고, 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 물 50ml를 넣어, 생성물을 용해시킨 후, 활성탄 1g을 넣고 1시간 동안 교반하였다. 다음으로, 활성탄을 여과하여 제거하고, 여액을 감암하에서 농축한 다음, 농축이 거의 끝날 시점에서, 에탄올 100ml를 서서히 적가하여, 결정이 생성되면 실온에서 30분간 교반한 후 여과하였다. 여과된 생성물을 에탄올로 충분하게 세척하고 건조하여, 백색의 칼슘 비스[3-(아세틸아미노)프로판-1-설폰네이트](아캄프로세이트 칼슘) 18.0g(수율: 90%)을 얻었다.
이상 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 아캄프로세이트 칼슘의 제조방법은, 아캄프로세이트 칼슘의 제조 과정에서 발생하는 미반응 물질에 의한 문제점과 결정화 과정에서의 번거로운 공정 등을 개선할 뿐만 아니라, 고순도의 아캄프로세이트 칼슘을 간단히 그리고 90% 이상의 고수율로 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법 은 반응 공정이 간단하므로, 상업적 대량생산에 적합하고, 따라서 아캄프로세이트 칼슘을 경제적으로 제조할 수 있다.
Claims (5)
- 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 용매로서 무수아세트산을 사용하고, 상기 무수아세트산 및 칼슘아세테이트와 호모타우린을 반응시키는 아세틸화 반응 단계; 및[반응식 1]
상기 아세틸화 반응 생성물로부터 아캄프로세이트 칼슘을 수득하는 단계를 포함하는 아캄프로세이트 칼슘의 제조방법. - 제1항에 있어서, 상기 무수아세트산의 사용량은 호모타우린의 3 내지 20배(중량비)이고, 2몰의 호모타우린에 대하여, 0.7 내지 1.3몰의 칼슘아세테이트가 사용되는 것인 아캄프로세이트 칼슘의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 아세틸화 반응 생성물로부터 아캄프로세이트 칼슘을 수득하는 단계는, 반응 생성물을 결정화 용매로 세척하여 수행되는 것인 아캄프로세이트 칼슘의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 아세틸화 반응 생성물로부터 아캄프로세이트 칼슘을 수득하는 단계는, 반응 생성물을 물로 용해시킨 후, 여과하여 불순물을 제거하고, 결정화 용매를 투입하여, 반응 생성물을 결정화시켜 수행되는 것인 아캄프로세이트 칼슘의 제조방법.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 결정화 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 아캄프로세이트 칼슘의 제조방법.
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