RU2630574C2 - Применение соединений мышьяка для лечения боли и воспаления - Google Patents
Применение соединений мышьяка для лечения боли и воспаления Download PDFInfo
- Publication number
- RU2630574C2 RU2630574C2 RU2012134218A RU2012134218A RU2630574C2 RU 2630574 C2 RU2630574 C2 RU 2630574C2 RU 2012134218 A RU2012134218 A RU 2012134218A RU 2012134218 A RU2012134218 A RU 2012134218A RU 2630574 C2 RU2630574 C2 RU 2630574C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pain
- sodium meta
- meta arsenite
- arsenite
- administration
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 117
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 92
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 25
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title description 52
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title description 51
- 150000001495 arsenic compounds Chemical class 0.000 title description 38
- 229940093920 gynecological arsenic compound Drugs 0.000 title description 20
- PTLRDCMBXHILCL-UHFFFAOYSA-M sodium arsenite Chemical compound [Na+].[O-][As]=O PTLRDCMBXHILCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 196
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 22
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 14
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 8
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 7
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 5
- 206010072005 Spinal pain Diseases 0.000 claims description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 abstract description 2
- 229910003328 NaAsO2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 55
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 45
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 34
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 34
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 32
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 29
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 29
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 29
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 22
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 21
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 21
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 21
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 21
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 21
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 20
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 19
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 19
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 19
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 18
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 16
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 16
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 15
- 238000011161 development Methods 0.000 description 15
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 12
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 11
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 11
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 11
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 11
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 10
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 10
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 9
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 9
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 9
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 9
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 9
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 9
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 9
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 9
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 8
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 7
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 7
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 7
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- FJDHVPHQDPJCHK-UHFFFAOYSA-N trisodium;trioxidoarsane Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][As]([O-])[O-] FJDHVPHQDPJCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 6
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 6
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 5
- TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 5
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 5
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 5
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 5
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 4
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 4
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 4
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 4
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 4
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 4
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 4
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 4
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 3
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 3
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 3
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 3
- 229940051156 ultracet Drugs 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- BCHIXGBGRHLSBE-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-2-oxochromen-7-yl) dihydrogen phosphate Chemical compound C1=C(OP(O)(O)=O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C BCHIXGBGRHLSBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100038518 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 2
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 2
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 101100508533 Drosophila melanogaster IKKbeta gene Proteins 0.000 description 2
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 102000008379 I-kappa B Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010021699 I-kappa B Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 2
- 108010025815 Kanamycin Kinase Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 2
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 2
- 206010029379 Neutrophilia Diseases 0.000 description 2
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- 208000007613 Shoulder Pain Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000961 alloantigen Effects 0.000 description 2
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 208000007469 bidirectional tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 2
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEUIOZPPYUDCRR-YLALLHFRSA-N 1-archaetidyl-1D-myo-inositol 3-phosphate Chemical compound CC(C)CCC[C@@H](C)CCC[C@@H](C)CCC[C@@H](C)CCOC[C@H](OCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)COP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O ZEUIOZPPYUDCRR-YLALLHFRSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049589 Afterbirth pain Diseases 0.000 description 1
- 230000007730 Akt signaling Effects 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 101000605172 Aspergillus niger (strain CBS 513.88 / FGSC A1513) Probable endopolygalacturonase E Proteins 0.000 description 1
- 101000605171 Aspergillus niger Endopolygalacturonase E Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101000941281 Bos taurus Gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007596 Byssinosis Diseases 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- LBVDHTIWNUDACX-UHFFFAOYSA-N ClC(C(C)(F)F)(C(C)(F)F)Cl Chemical compound ClC(C(C)(F)F)(C(C)(F)F)Cl LBVDHTIWNUDACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 101000950695 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 8 Proteins 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 102000001284 I-kappa-B kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALOBUEHUHMBRLE-UHFFFAOYSA-N Ibutilide Chemical compound CCCCCCCN(CC)CCCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ALOBUEHUHMBRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 101150109636 Inos gene Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 102100037808 Mitogen-activated protein kinase 8 Human genes 0.000 description 1
- 206010027761 Mixed hepatocellular cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 102000008125 NF-kappa B p52 Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010074852 NF-kappa B p52 Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102100033457 NF-kappa-B inhibitor beta Human genes 0.000 description 1
- 101710204094 NF-kappa-B inhibitor beta Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000005765 Proto-Oncogene Proteins c-akt Human genes 0.000 description 1
- 102000000850 Proto-Oncogene Proteins c-rel Human genes 0.000 description 1
- 108010001859 Proto-Oncogene Proteins c-rel Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000004732 Systemic Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000003728 Vulvodynia Diseases 0.000 description 1
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 description 1
- AKUJBENLRBOFTD-HIBZCRSPSA-N [2-[(9r,10s,11s,13s,16r,17r)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)C1C1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O AKUJBENLRBOFTD-HIBZCRSPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 210000003766 afferent neuron Anatomy 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 208000028462 aluminosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003667 anti-reflective effect Effects 0.000 description 1
- 229940124347 antiarthritic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 208000037896 autoimmune cutaneous disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005000 autoimmune gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000011588 combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 108091008708 free nerve endings Proteins 0.000 description 1
- 230000000799 fusogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000011902 gastrointestinal surgery Methods 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 102000034345 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006093 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004053 ibutilide Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 1
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 208000037805 labour Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- XCKKIKBIPZJUET-VYKNHSEDSA-N morphine hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XCKKIKBIPZJUET-VYKNHSEDSA-N 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000019382 nerve compression syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002353 niosome Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015124 ovarian disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000002263 peptidergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002248 primary sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000001176 projection neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N sodium;n-[5-amino-2-(4-aminophenyl)sulfonylphenyl]sulfonylacetamide Chemical compound [Na+].CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004654 survival pathway Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 208000036722 ulnar neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/36—Arsenic; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к лечению боли, не связанной с раком, у млекопитающего. Предложены: фармацевтическая композиция, содержащая метаарсенит натрия (NaAsO2) в терапевтически эффективном количестве для уменьшения боли, не связанной с раком, у млекопитающего, и её применение в производстве фармацевтической композиции. Технический результат: сочетание преимуществ безопасности, долгого времени нахождения в крови и широкого распределения в тканях. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 12 ил.
Description
Для настоящей заявки испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой № 60/899007, поданной 2 февраля 2007 г., включенной в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки на нее.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к способам и композициям для лечения боли и воспаления, а также к лечению аутоиммунных и иммунологических нарушений с помощью соединений мышьяка. Более конкретно, способы и композиции настоящего изобретения относятся к применению метаарсенита натрия (NaAsO2), триоксида мышьяка (As2O3) и/или гексоксида мышьяка (As4O6) или их солей для лечения боли, воспаления, и аутоиммунных и иммунологических нарушений.
Уровень техники изобретения
Восприятие боли, или ноцицепция, опосредуется периферическими терминалями группы специализированных сенсорных нейронов, называемых ноцицепторами. Широкое разнообразие физических и химических стимулов индуцирует активацию таких нейронов млекопитающих, приводящую к распознаванию потенциально опасного стимула. Несоответствующая или чрезмерная активация ноцицепторов, однако, может привести к изнуряющей острой или хронической боли.
Как правило, боль ощущается, когда свободные нервные окончания, которые образуют рецепторы боли в коже, а также в некоторых внутренних тканях, подвергаются механическим, тепловым, химическим или другим вредным стимулам. Рецепторы боли могут передавать сигналы по афферентным нейронам в центральную нервную систему и оттуда в мозг.
Причины боли могут включать воспаление, физическое повреждение, инфекционное заболевание, химическое или аноксическое повреждение, мышечный спазм и приступ невропатического явления или синдрома. Неэффективное лечение боли может быть изнуряющим для ощущающего ее человека из-за ограничения функциональности, уменьшения подвижности, осложненного сна и резкого изменения качества жизни.
Воспаление представляет собой физиологическое состояние, в острой форме характеризуемое такими классическими признаками, как боль, жар, покраснение, опухание и потеря функциональности. Воспалительная боль может возникать, когда ткань повреждена. Например, физические, химические и тепловые явления, оперативное вмешательство, инфекция и аутоиммунные заболевания могут вызывать повреждение ткани и воспаление. Когда ткань повреждена, большое количество эндогенных индуцирующих боль веществ, например брадикинина и гистамина, может высвобождаться из поврежденной ткани. Индуцирующие боль вещества могут связываться с рецепторами на чувствительных нервных окончаниях и посредством этого вызывать афферентные болевые сигналы.
Кроме того, индуцирующие боль вещества могут высвобождаться из ноцицептивных афферентных терминалей, и нейропептиды, высвобождаемые чувствительными терминалями, могут обострять воспалительный ответ. Таким образом, во время воспаления может иметь место спрутинг пептидергических периферических волокон и повышенное содержание пептида, причем многие волокна демонстрируют одновременное наличие вещества P (SP) и кодируемого геном кальцитонина пептида (CGRP). Вещество P может индуцировать сокращение эндотелиальных клеток, которое в свою очередь вызывает экстравазацию плазмы, позволяющее другим веществам (брадикинину, AIP, гистамину) получить доступ к участку повреждения и афферентным нервным терминалям. Высвобождение вещества P чувствительными нервными терминалями может также дегранулировать тучные клетки. Полагают, что данный процесс является важным фактором нейрогенного воспаления вследствие высвобождения воспалительных медиаторов, таких как гистамин и серотонин, и высвобождения протеолитических ферментов, которые катализируют продукцию брадикинина. CGRP, по всей видимости, не производит излияния плазмы, но является сильным вазодилататором и также действует синергически с SP и другими воспалительными медиаторами, усиливая экстравазацию плазмы. Все вышеперечисленные воспалительные медиаторы могут или сенсибилизировать ноцицепторы или вызывать боль. Следовательно, ингибирование высвобождения и/или активности воспалительных медиаторов может оказаться полезным для лечения распространенных воспалительных заболеваний, таких как, например, астма, артрит, дерматит, ринит, цистит, гингивит, тромбофлебит, глаукома, гастроинтестинальное заболевание или мигрень.
Хотя воспалительная боль, как правило, обратима и утихает, когда восстанавливается поврежденная ткань или исчезает вызывающий боль стимул, используемые в настоящее время способы лечения хронической воспалительной боли имеют много недостатков и изъянов. Так обычное оральное, парентеральное или топическое введение анальгезирующего препарата для лечения симптомов боли, например, антибиотика для лечения факторов, вызывающих воспалительную боль, может приводить к широкому системному распространению препарата и нежелательным побочным эффектам. Кроме того, используемая в настоящее время терапия воспалительной боли имеет недостатком малую продолжительность периода эффективности препарата, что делает необходимым частое повторное введение препарата, возможным результатом чего является повышение толерантности и устойчивости к препарату, развитие антител и/или зависимость от препарата и привыкание к нему, все это не является удовлетворительным. Более того, частое введение препарата увеличивает стоимость курса для пациента и может требовать от пациента помнить о том, чтобы придерживаться графика приема.
Примеры лечения воспаления и мышечной боли включают нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП), включая аспирин и ибупрофен, и опиоиды, такие как морфин.
НСПВП ослабляют боль посредством ингибирования производства простагландинов, выбрасываемых поврежденными тканями. Было показано, что простагландины являются периферическими медиаторами боли и воспаления, как, например, при артритических заболеваниях, и уменьшение их концентрации приносит пациентам облегчение. Было предположено, что простагландины участвуют в передаче боли в спинной и головной мозг, что может объяснить анальгезирующее воздействие НСПВП при некоторых болезненных состояниях, которые не связаны с воспалением или повреждением периферической ткани. Однако, простагландины являются только одним из нескольких медиаторов боли. Как таковые, НСПВП обладают потолком активности, выше которого повышающиеся дозы больше не приносят ослабления боли.
Более того, у НСПВП присутствует побочные эффекты, которые ограничивают их полезность. Например, они могут вызывать раздражение желудочно-кишечного тракта, и продолжительное использование может приводить к развитию обширного изъязвления пищеварительного канала. Это особенно верно для пожилых пациентов, которые часто применяют НСПВП в связи с артритическими состояниями.
Опиоиды оказывают терапевтическое действие на центральную нервную систему, включая мозг и спинной мозг. Опиоиды ингибируют эффективность передачи нервного сигнала между первичными чувствительными афферентами (в основном, C-волокнами) и проекционными нейронами. Они достигают этого, вызывая продолжительную гиперполяризацию обоих элементов данных синапсов. Применение опиоидов эффективно в облегчении большинства типов острой боли и хронической боли, вызванных злокачественными опухолями. Существует, однако, ряд хронических злокачественных болезненных состояний, которые частично или полностью невосприимчивы к опиоидной анальгезии, в частности те, которые включают в себя сдавливание нерва, например из-за образования и роста опухоли. К сожалению, опиоиды также проявляют нежелательные побочные действия, включая угнетение респираторной системы, констипацию и психоактивные действия, включая седацию, эйфорию и зависимость от препарата. Данные побочные эффекты проявляются при дозах, близких к тем, которые производят анальгезию и, следовательно, ограничивают дозы, которые могут быть введены пациентам. Кроме того, опиоиды, такие как морфин и героин, являются хорошо известными наркотиками, что часто приводит к быстрому возрастанию толерантности к препарату и физической зависимости. С развитием толерантности доза и частота препарата, необходимая, чтобы получить то же анальгезирующее действие, увеличивается со временем. Это может приводить к состоянию, при котором дозы, необходимые, чтобы ослабить хроническую непрерывную боль, могут стать опасными для жизни из-за вышеупомянутых побочных действий. Как он применяется в настоящем описании, термин «хроническая» обозначает боль, продолжающуюся в течение одного месяца или дольше. «Острая боль» определяется, как боль меньшей продолжительности, чем хроническая боль, и большей интенсивности.
Хотя боль, возникающая из-за воспаления и мышечного спазма, может быть вызвана механической или химической стимуляцией свободной терминали первичного чувствительного нейрона, невропатическая боль не требует начального стимула периферической свободной нервной терминали. Невропатическая боль представляет собой постоянный или хронический болевой синдром, который может быть результатом повреждения нервной системы, периферических нервов, ганглия дорсального корешка, дорсального корешка или центральной нервной системы.
Невропатическая боль включает в себя передачу болевого сигнала в отсутствие стимула, и обычно является результатом повреждения нервной системы. Полагают, что в большинстве случаев такая боль случается из-за сенсибилизации в периферической и центральной нервных системах после первоначального повреждения периферической системы (например, путем непосредственного повреждения или системного заболевания). Невропатическая боль, как правило, является жгучей, стреляющей и неослабевающей по интенсивности и может иногда быть более изнуряющей, чем исходное повреждение или патологический процесс, который вызвал ее.
Существующие способы лечения невропатической боли большей частью неэффективны. Опиаты, такие как морфин, являются эффективными анальгетиками, но их полезность ограничена из-за вредных побочных действий, отмеченных ранее, таких как быстрое развитие толерантности к препарату, физическое привыкание и абстинентные свойства, а также респираторная депрессия, изменения ментального статуса и пониженная сократительная способность кишечника с сопутствующей констипацией, тошнотой, рвотой и изменениями в эндокринной и вегетативной нервной системах. Кроме того, невропатическая боль часто не поддается или только частично поддается обычным опиоидным обезболивающим процедурам. Лечение с использованием антагониста N-метил-D-аспартата кетамина или альфа(2)-адренергического агониста клонидина может уменьшить острую или хроническую боль и позволяет уменьшить потребление опиоидов, но указанные средства часто плохо переносятся из-за значительных побочных эффектов.
Невропатические болевые синдромы включают аллодинию, различные невралгии, такие как постгерпетическая невралгия и тригеминальная невралгия, фантомную боль, и комплексные регионарные болевые синдромы, такие как рефлекторная симпатическая дистрофия и каузалгия. Каузалгия часто характеризуется спонтанной жгучей болью в сочетании с гиперальгезией и аллодинией.
К сожалению, не существует способа адекватного, предсказуемого и специфического лечения установленной невропатической боли (Woolf C. et al., Neuropathic Pain: A etiology, Symptoms, Mechanisms, and Management, Lancet 1999; 353: 1959-64), поскольку применяемые в настоящее время способы лечения невропатической боли состоят только лишь в попытках помочь пациенту справиться с ней посредством психологической или трудовой терапии, а не в уменьшении или устранении испытываемой боли.
Поэтому сохраняется необходимость в усовершенствованном способе или веществе для лечения неослабевающей хронической и острой боли, включая воспалительную боль. Существует также необходимость в усовершенствованных способах и средствах лечения иммунологических и аутоиммунных заболеваний и состояний. Это достигается посредством введения соединений мышьяка в соответствии с настоящим описанием.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение направлено на ограничения, отмеченные для уровня техники, и предлагает новые способы уменьшения воспаления и/или хронической и/или острой боли. Настоящее изобретение частично основано на обнаружении и демонстрации того, что соединения мышьяка, такие как метаарсенит натрия (NaAsO2), триоксид мышьяка (As2O3) и/или гексоксид мышьяка (As4O6), или их соли, могут применяться для уменьшения воспаления и боли.
Данное раскрытие, в соответствии с аспектом настоящего изобретения, предлагает способы лечения млекопитающего (например, человека), страдающего хронической и/или острой болью. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления данного аспекта настоящего изобретения настоящее изобретение предлагает способы применения соединений мышьяка, предпочтительно метаарсенита натрия (NaAsO2), триоксида мышьяка (As2O3) и/или гексоксида мышьяка (As4O6), или их солей для лечения или предупреждения боли, включая, например, висцеральную боль (такую как панкреатит), боль, связанную с раком (таким как метастатический рак), центральные болевые синдромы (такие как боль, вызванная ударом), постхирургические болевые синдромы (например, постмастэктомический синдром), боли костей и суставов (остеоартрит), боль позвоночника (например, острая и хроническая боль внизу спины), миофасциальную боль (мышечное повреждение), послеоперационную, предоперационную боль и упреждающую анальгезию, хроническую боль, дисменорею, а также боль, связанную с ангиной, и воспалительную боль различного происхождения (например, при астме, остеоартрите, ревматоидном артрите).
В типичном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает применение метаарсенита натрия (NaAsO2), триоксида мышьяка (As2O3) и/или гексоксида мышьяка (As4O6) или их солей в получении топической, оральной или парентеральной композиции для лечения острой и хронической гиперальгезии.
В аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения воспаления, предусматривающий введение терапевтически достаточного количества неорганического соединения мышьяка, например, метаарсенита натрия (NaAsO2), триоксида мышьяка (AS2O3) и/или гексоксида мышьяка (As4O6), млекопитающему, где введение соединения приводит к клинически значительному улучшению воспалительного состояния млекопитающего. В варианте осуществления настоящего изобретения клинически значительное улучшение воспалительного состояния включает в себя один или несколько пунктов из следующих: a) уменьшение или ингибирование боли; b) уменьшение или ингибирование опухания; c) уменьшение или ингибирование покраснения; d) уменьшение или ингибирование температуры обработанной ткани; и e) и уменьшение или ингибирование потери функциональности.
Теоретически предполагается, но не является необходимым для цели настоящего изобретения, что при воспалительных состояниях, как, например, в легких у пациентов с астмой, происходит, вероятно, высвобождение гистамина, цитокинов и других полипептидов. Соответственно, в варианте осуществления способы настоящего изобретения включают в себя местное или системное введение метаарсенита натрия для лечения воспаления и/или повреждения ткани, наблюдаемых, например, в дыхательных путях астматиков и связанном с раком некрозе.
В другом варианте осуществления способы настоящего изобретения предлагают местное введение метаарсенита натрия, триоксида мышьяка и/или гексоксида мышьяка для лечения воспаления в участке поврежденной ткани индивидуума.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способы лечения боли и/или повреждения ткани, связанных с воспалением, например, фиброза ткани при связанном с раком или аутоиммунно индуцированном заболевании. Примеры иммунных и аутоиммунных заболеваний, которые можно лечить настоящими способами, включают иммунное и аутоиммунное заболевание эндокринной, нервно-мышечной, соединительной ткани, сердечно-легочной, скелетной и желудочно-кишечной систем. В частности, соединения мышьяка настоящего изобретения можно применять для лечения аутоиммунных нарушений и иммунологически опосредованных нарушений, таких как множественный склероз и другие связанные с иммунной системой состояния.
В другом варианте осуществления воспаление и боль, вызванные инфекционным заболеванием, включая бактериальные, вирусные, паразитарные инфекции, лечат способами по настоящему изобретению.
Способы настоящего изобретения предусматривают введение терапевтически эффективного количества метаарсенита натрия, триоксида мышьяка и/или гексоксида мышьяка по обстоятельствам. В предпочтительных вариантах осуществления терапевтическое количество лежит в диапазоне от приблизительно 10 мкг до приблизительно 200 мг, предпочтительно в дробных дозах, которые вводят парентерально, интратекально, орально, посредством ингаляции или топически. Предпочтительная полная ежедневная доза составляет от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 70 мг, наиболее предпочтительно приблизительно 10 мг/кг.
Кроме того, теоретически предполагается, но не является необходимым для цели настоящего изобретения, что метаарсенит натрия, триоксид мышьяка и/или гексоксид мышьяка ингибируют и/или ослабляют лейкоциты и лимфоциты, которые принимают участие в производстве аутоиммунных антител и повреждении тканей. Соответственно, в типичном варианте осуществления способы настоящего изобретения предлагают местное или системное введение метаарсенита натрия, триоксида мышьяка и/или гексоксида мышьяка для лечения аутоиммунно индуцированных воспалений и/или повреждений ткани.
Термин «гиперальгезия» или «гипералгезическая чувствительность», как применяется в настоящем описании, обозначает чрезвычайную чувствительность к боли, которая в одной форме вызвана повреждением ноцицепторов в мягких тканях организма. Гиперальгезия может ощущаться в фокальных, дискретных областях или в более диффузной форме, охватывающей все тело. Исследования формирования поведения установили, что возможно приобретенное ощущение гиперальгезии последней, диффузной формы. Фокальная форма, как правило, связана с повреждением и подразделяется на два подтипа: Первичная гиперальгезия характеризуется болевой чувствительностью, которая происходит непосредственно в поврежденных тканях. Вторичная гиперальгезия характеризуется болевой чувствительностью, которая происходит в окружающих неповрежденных тканях.
Следует понимать, что как вышеприведенное общее описание, так и нижеследующее подробное описание являются только иллюстративными и пояснительными и не ограничивают настоящее изобретение, как оно заявлено в формуле изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1 представляет собой диаграмму данных, полученных с помощью гистопатологического анализа костного некроза и воспаления, вызванных опухолевой нагрузкой у крыс, получавших метаарсенит натрия.
Фигура 2 представляет собой диаграмму, демонстрирующую воздействие метаарсенита натрия на продукцию оксида азота (iNOS).
Фигура 3 состоит из двух диаграмм, которые демонстрируют воздействие метаарсенита натрия на продукцию PGE2.
Фигура 4 демонстрирует воздействие метаарсенита натрия на экспрессию белков iNOS и COX-2, измеренную с помощью вестерн-блоттинга.
Фигура 5 демонстрирует воздействие метаарсенита натрия на экспрессию белков TNF-α и IL-1β, измеренную с помощью вестерн-блоттинга.
Фигура 6 демонстрирует воздействие метаарсенита натрия на экспрессию генов iNOS и COX-2.
Фигура 7 демонстрирует воздействие метаарсенита натрия на экспрессию мРНК iNOS с помощью ОТ-ПЦР.
Фигура 8 демонстрирует воздействие метаарсенита натрия на экспрессию генов TNF-a, IL-b и IFN-b с помощью ОТ-ПЦР.
Фигура 9 представляет собой диаграмму, демонстрирующую воздействие транскрипционной активности NF-κB.
Фигура 10 представляет собой вестерн-блоттинг, демонстрирующий воздействие метаарсенита натрия на уровень NF-κB.
Фигура 11 представляет собой вестерн-блоттинг, демонстрирующий воздействие метаарсенита натрия на деградацию IκB.
Фигура 12 представляет собой вестерн-блоттинг, демонстрирующий воздействие метаарсенита натрия на экспрессию Akt и ERK.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предлагает способы лечения млекопитающего (например, человека), страдающего от боли и/или воспалительных заболеваний или состояний. В конкретных вариантах осуществления такие способы предусматривают местное или системное введение соединений мышьяка, предпочтительно метаарсенита натрия (NaAsO2), триоксида мышьяка (As2O3) и/или гексоксида мышьяка (As4O6), или их солей, для лечения воспаления и острой и/или хронической боли.
В некоторых вариантах осуществления метаарсенит натрия (NaAsO2), триоксид мышьяка (As2O3) и/или гексоксид мышьяка (As4O6) или их соли применяют для лечения или предупреждения боли, включая, например, висцеральную боль (такую как панкреатит, интерстициальный цистит, почечные колики, простатит, хроническая тазовая боль), боль, связанную с раком, «dynias», например, вульводинию, фантомную боль в ампутированных конечностях, корневые авульсии, радикулопатию, болезненную травматическую мононевропатию, болезненную невропатию сдавления, синдром канала запястья, локтевую невропатию, синдром предплюсневого канала, болезненную диабетическую невропатию, болезненную полиневропатию, тригеминальную невралгию, центральные болевые синдромы (потенциально вызываемые практически любым повреждением на любом уровне нервной системы, включая, без ограничения, удар, множественный склероз, повреждение спинного мозга) и постхирургические болевые синдромы (например, постмастэктомический синдром, постторакотомический синдром, фантомную боль), боль костей и суставов (остеоартрит), спинальную боль (например, острую и хроническую боль в нижней части спины, боль в шее, спинальный стеноз), боль в плече, боль от повторяющихся движений, острую боль, такую как зубная боль, боль в горле, раковую боль, миофасциальную боль (мышечное повреждение, фибромиалгию), послеоперационную, периоперационную боль и упреждающую анальгезию (включая, без ограничения, общехирургическую, ортопедическую и гинекологическую), хроническую боль, дисменорею (первичную и вторичную), а также боль, связанную с ангиной, и воспалительную боль различного происхождения, включая иммунологические реакции и аутоиммунные заболевания (например, остеоартрит, ревматоидный артрит, ревматизм, теносиновит и подагру, анкилозирующий спондилит, бурсит, волчанку).
Соединения мышьяка настоящего изобретения можно также применять для лечения головной боли, включая кластерную головную боль, мигрени, включая профилактику и применение в стадии обострения, удара, закрытой травмы головы, рака, сепсиса, гингивита, остеопороза, доброкачественной гиперплазии простаты и гиперактивного мочевого пузыря.
Специалисту понятно, что боль представляет собой гетерогенное нарушение. В способах и композициях в соответствии с настоящим изобретением термин «боль» обозначает все типы боли, включая острую и постоянную боль. Предпочтительно данный термин обозначает постоянные боли, такие как, без ограничения, диабетическая невропатия, фибромиалгия, боль, связанная с соматизированными расстройствами, артритическая боль, раковая боль, боль в шее, боль в плече, боль в спине, кластерные головные боли, головная боль напряжения, мигрень, герпетическая невралгия, фантомная боль в ампутированных конечностях, центральная боль, зубная боль, устойчивая к НСПВП боль, висцеральная боль, хирургическая боль, послеоперационная боль, боль при повреждении кости, боль во время схваток и родов, боль, происходящая от ожогов, включая солнечный ожог, послеродовая боль, боль при ангине и боль в мочеполовом тракте, включая цистит. Термин постоянная боль также предпочтительно обозначает ноцицептивную боль или ноцицепцию.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения воспаления, предусматривающий введение терапевтически достаточного количества неорганического соединения мышьяка, например, метаарсенита натрия (NaAsO2), млекопитающему, где введение соединения приводит к клинически значительному улучшению воспалительного состояния млекопитающего. В варианте осуществления настоящего изобретения клинически значительное улучшение воспалительного состояния включает в себя один или несколько пунктов из следующих: a) уменьшение или ингибирование боли; b) уменьшение или ингибирование опухания; c) уменьшение или ингибирование покраснения; d) уменьшение или ингибирование жара; и e) и уменьшение или ингибирование потери функциональности.
Астма представляет собой заболевание дыхательных путей, которое включает в себя элементы как воспаления, так и сужения бронхов. Лечебные курсы для астмы зависят от тяжести состояния. Легкие случаи или не лечат, или лечат только ингаляциями бета(B)-агонистов, которые воздействуют на бронхоконстрикционную составляющую, тогда как пациентов с более тяжелой астмой, как правило, лечат регулярными ингаляциями кортикостероидов, которые по своей природе являются в значительной степени противовоспалительными.
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения метаарсенит натрия применяют для лечения или предупреждения гиперреактивных дыхательных путей и для лечения или предупреждения случаев воспаления, связанных с заболеванием дыхательных путей, например, астмы, включая аллергическую астму (атопическую или неатопическую), а также бронхоконстрикцию от физического напряжения, профессиональную астму, вирусное или бактериальное обострение астмы, другие неаллергические астмы и «синдром младенческого хрипа».
Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) представляет собой другое распространенное заболевание с воспалительными и бронхоконстрикционными компонентами. Заболевание является потенциально летальным, и заболеваемость и смертность от данного состояния значительны. В настоящее время не известно фармакологическое лечение, способное изменить развитие заболевания.
Соединения мышьяка настоящего изобретения, например, метаарсенит натрия, в соответствии с типичным вариантом осуществления настоящего изобретения, можно также применять для лечения хронического обструктивного заболевания легких, включая эмфизему, респираторный дистресс-синдром взрослых, бронхит, пневмонию, аллергический ринит (сезонный и круглогодичный) и вазомоторный ринит. Он может также быть эффективным против пневмокониоза, включая алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.
Более того, соединения мышьяка настоящего изобретения, такие как метаарсенит натрия, в соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения можно также применять для лечения воспалительного заболевания пищеварительного тракта, включая болезнь Крона и язвенный колит, синдрома раздраженного кишечника, панкреатита, нефрита, цистита (интерстициального цистита), увеита, воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз и экзема, ревматоидного артрита и эдемы, происходящих от травмы, связанной с ожогами, растяжениями или переломом, церебральной эдемы и ангиоэдемы. Его можно применять для лечения диабетической васкулопатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, резистентности посткапилляров или диабетических симптомов, связанных с инсулитом (например, гипергликемии, диуреза, протеинурии и повышенного мочевыделения нитритов и калликреина). Соединения мышьяка настоящего изобретения, предпочтительно метаарсенит натрия, можно применять в качестве миорелаксантов гладких мышц для лечения спазма желудочно-кишечного тракта или матки. Кроме того, они могут оказаться эффективными против заболевания печени, множественного склероза, сердечно-сосудистого заболевания, например атеросклероза, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда; нейродегенеративных заболеваний, например, болезней Паркинсона и Альцгеймера, эпилепсии, септического шока, например, в качестве противогиповолемических и/или противогипотензивных средств.
В другом варианте осуществления соединения мышьяка настоящего изобретения применяют для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания печени или множественного склероза.
Другой вариант осуществления предлагает, в соответствии с настоящим изобретением, применение соединений мышьяка, в частности метаарсенита натрия, в топической композиции для лечения, уменьшения или предупреждения местного воспаления. В варианте осуществления соединение мышьяка, например, метаарсенит натрия, вводят млекопитающему, чтобы уменьшить или предупредить высвобождение гистамина.
В других вариантах осуществления, в соответствии с настоящим изобретением, метаарсенит натрия или другое соединение (соединения) мышьяка настоящего изобретения вводят млекопитающему (например, человеку) для лечения или уменьшения симптомов воспаления, связанных с иммуно-опосредованными и/или аутоиммунными заболеваниями, такими как, например, системная красная волчанка (СКВ), аутоиммунный ревматоидный артрит (РА), системный васкулит; инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД; диабет типа I), воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), глютеиновая болезнь, аутоиммунная тироидная болезнь, синдром Шегрена, аутоиммунный гастрит, язвенный колит; болезнь Крона; аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз; первичный склерозирующий холангит; кожные аутоиммунные заболевания, аутоиммунная дилатационная кардиомиопатия, множественный склероз (МС), миастения гравис (МГ), васкулит (например, артериит Такаясу и гранулематоз Вегенера), аутоиммунные заболевания мышцы, аутоиммунные нейромышечные нарушения, такие как анкилозирующий спондилит, множественный склероз и острый диссеминированный энцефалит; иммуно-опосредованные невропатии; аутоиммунные заболевания семенника, аутоиммунное овариальное заболевание, аутоиммунный увеит, болезнь Грейвса, псориаз, анкилозирующий спондилит, болезнь Аддисона, тиреоидит Хашимото, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунное заболевание легких, такое как болезнь Вегенера и синдром Черджа-Стросс; иммунологическое заболевание легких, такое как астма, инфильтративное заболевание легких, болезнь гиперчувствительности легких и саркоидоз; дерматомиозит, включая склеродермию и полимиозит; и витилиго.
Ожидается, что способы настоящего изобретения замедлят или остановят развитие воспаления, улучшат по меньшей мере некоторые симптомы, функционирование и/или увеличат выживание и восстановление.
В соответствии с некоторыми другими аспектами настоящего изобретения метаарсенит натрия (NaAsO2), триоксид мышьяка (As2O3) и/или гексоксид мышьяка (As4O6) или их соли можно применять для ингибирования и/или ослабления лейкоцитов или лимфоцитов и их секретов, которые связаны с началом аутоиммунных нарушений у человека. В соответствии с одним вариантом осуществления данного аспекта настоящего изобретения введение метаарсенита натрия может приводить к понижению уровня аутоантител, B-клеток, производящих аутоантитела, и/или аутореактивных T-клеток. Уменьшение количества любого из данных типов клеток или их секретов может составлять, например, по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 50%, 70% или больше по сравнению с уровнем перед введением.
В соответствии с настоящим изобретением соединения мышьяка настоящего изобретения можно применять отдельно или в комбинации с другими известными обезболивающими и/или противовоспалительным лекарственными средствами и, такими как, например, НСПВП. Комбинации соединений мышьяка также предусмотрены.
Модели на животных вышеуказанных заболеваний и состояний широко известны в данной области техники и могут быть пригодными для оценки потенциальной полезности соединений настоящего изобретения. Наконец, соединения настоящего изобретения также полезны в качестве инструментов исследования (in vivo и in vitro).
Способы настоящего изобретения можно применять для лечения млекопитающего, у которого наличествует боль и/или воспаление, например, боль, связанная с ревматоидным артритом, или воспаление, связанное с астмой. Примеры млекопитающих включают людей или других приматов (например, шимпанзе), грызунов (например, мышей, крыс или морских свинок), кроликов, кошек, собак, лошадей, коров и свиней. Ожидается, что у некоторых из страдающих от боли субъектов лечение приведет к ингибированию развития и улучшению симптомов боли и/или воспаления.
Способ введения
Можно применять любой подходящий способ введения в соответствии с настоящим изобретением, включая, без ограничения, парентеральное введение, такое как внутривенное, подкожное, внутримышечное и интратекальное введение; также можно применять оральное, интраназальное, ректальное или вагинальное введение; непосредственно в опухоль; трансдермальный пластырь; имплантированные приборы (в частности, для медленного высвобождения); можно применять ингаляторы, введение пролонгированной депо-формы, и, наконец, топическое введение. Способ введения будет варьироваться в зависимости от типа применяемого соединения мышьяка и подвергаемого лечению заболевания.
Применяемые фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных физиологически приемлемых (водных или органических) растворов, коллоидальных суспензий, кремов, мазей, паст, капсул, каплет, таблеток и крахмальных капсул. Фармацевтические композиции, содержащие соединения мышьяка настоящего изобретения, могут содержаться в закрытых стерильных стеклянных сосудах и/или ампулах. Кроме того, активный ингредиент может быть микроинкапсулированным, инкапсулированным в липосому, ниосому или lipofoam отдельно или вместе с направляющими антителами. Следует понимать, что формы введения с отстроченным или замедленным высвобождением также включены.
Составление препарата
Из соединений мышьяка настоящего изобретения можно составить фармацевтические препараты для введения млекопитающему для лечения боли и воспаления.
Для орального введения фармацевтический препарат может иметь жидкую форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или может представлять собой лекарственный продукт для разбавления водой или другой подходящей основой перед использованием. Такие жидкие препараты можно изготовить обычными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие средства (например, сорбитовый сироп, производные целлюлозы или гидрированные съедобные жиры); эмульгирующие средства (например, лецитин или гуммиарабик); неводные основы (например, миндальное масло, масляные сложные эфиры или фракционированные растительные масла); и консерванты (например, метил или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Фармацевтические композиции могут принимать форму, например, таблеток или капсул, изготовленных обычными способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связывающие средства (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или вторичный кислый фосфат кальция); скользящие вещества (например, стеарат меагния, тальк или оксид кремния); дезинтегрирующие средства (например, картофельный крахмал или натрия гликолят крахмала); или увлажняющие средства (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты оболочкой с помощью способов, хорошо известных в данной области техники.
Препараты для орального введения могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение активного компонента.
Для буккального введения композиции могут принимать форму таблеток или пастилок, составленных обычным способом.
Для введения с помощью ингаляции соединения для применения в соответствии с настоящим изобретением удобно доставляются в форме подачи спрея-аэрозоля из упаковки под давлением или распылителя, с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторпентана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением стандартную дозу можно задать, предусмотрев клапан, чтобы доставлять дозированное количество. Капсулы и картриджи из, например, желатина для использования в ингаляторе или инсуффляторе можно изготовить содержащими порошковую смесь соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Соединения могут быть составлены для парентерального введения путем инъекции, например, путем болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Такие составы являются стерильными. Составы для инъекции могут быть представлены в виде порционных лекарственных форм, например, в ампулах или в емкостях, содержащих несколько доз, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных основах, и могут содержать вспомогательные средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Или же активный ингредиент может иметь форму порошка для разведения подходящей основой, например, стерильной апирогенной водой, перед применением.
Из соединений могут быть составлены также ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
В дополнение к составам, описанным ранее, соединения могут также быть составлены в виде депо-препаратов. Такие составы пролонгированного действия можно вводить путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Так, например, соединения могут быть составлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменной смолой, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли. Липосомы и эмульсии представляют собой хорошо известные примеры средств доставки или носителей для гидрофильных препаратов.
Композиции могут, если необходимо, быть представлены в упаковке или дозирующем устройстве, которые могут содержать одну или несколько порционных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может, например, состоять из металлической или пластиковой фольги, как например блистерная упаковка. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению.
Настоящее изобретение также предлагает наборы для осуществления терапевтических курсов настоящего изобретения. Такие наборы состоят из одной или нескольких емкостей с терапевтически эффективными количествами соединений мышьяка в фармацевтически приемлемой форме. Соединение мышьяка во флаконе из набора настоящего изобретения может быть в форме фармацевтически приемлемого раствора, например, в комбинации со стерильным солевым раствором, раствором декстрозы или буферным раствором, или другой фармацевтически приемлемой стерильной жидкостью. Или же комплекс может быть лиофилизован или высушен; в данном случае набор, кроме того, необязательно содержит в емкости фармацевтически приемлемый раствор (например, солевой раствор, раствор декстрозы и т.д.), предпочтительно стерильный, чтобы разбавлять комплекс для получения раствора инъекции. Набор может также содержать другое терапевтическое средство(а) для лечения боли и/или воспаления в соответствующем количестве. Такое другое терапевтическое средство может быть составлено как комбинированный препарат с соединением мышьяка, содержащимся в наборе, или может быть составлено отдельно.
В другом варианте осуществления набор настоящего изобретения, кроме того, содержит иглу или шприц, предпочтительно упакованный стерильным образом, для инъецирования комплекса и/или упакованную спиртовую салфетку. Необязательно включают инструкции по введению соединений мышьяка врачом или пациентом.
Величина терапевтической дозы соединения мышьяка при лечении острой или хронической боли и/или воспаления изменяется в зависимости от тяжести подвергаемого лечению состояния и способа введения. Доза и, может быть, частота введения дозы также изменяются в соответствии с возрастом, весом тела, состоянием и реакцией конкретного пациента. Как правило, диапазон полной ежедневной дозы для состояний, описанных в настоящем описании, обычно составляет от приблизительно 10 мкг до приблизительно 200 мг, вводимых отдельными дозами, вводимыми парентерально, или орально, или топически. Предпочтительная полная ежедневная доза составляет от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 70 мг/кг активного ингредиента; и наиболее предпочтительно приблизительно 10 мг/кг.
Эффективная дозировка, достигаемая в одном животном, может быть пересчитана для применения в другом животном, включая людей, с помощью переводных коэффициентов, известных в данной области техники. См., например, Freireich et al., Cancer Chemother. Reports 50(4): 219-244 (1966) и таблицу 1 для коэффициентов эквивалентной по площади поверхности дозировки.
Таблица 1 | |||||
От: К: |
Мышь (20 г) | Крыса (150 г) | Обезьяна (3,5 кг) | Собака (8 кг) | Человек (60 кг) |
Мышь (20 г) | 1 | 0,5 | 0,25 | 0,17 | 0,08 |
Крыса (150 г) | 2 | 1 | 0,5 | 0,25 | 0,14 |
Обезьяна (3,5 кг) | 4 | 2 | 1 | 0,6 | 0,33 |
Собака (8 кг) | 6 | 4 | 1,7 | 1 | 0,5 |
Человек (60 кг) | 12 | 7 | 3 | 2 | 1 |
Требуемый уровень в крови, определяемый по уровню в плазме, можно поддерживать с помощью непрерывной инфузии соединения мышьяка. Следует отметить, что лечащий врач должен знать, как и когда окончить, прервать или изменить терапию в сторону более низкой дозировки вследствие токсичности или дисфункций костного мозга, печени или почек. И наоборот, лечащий врач должен также знать, как и когда изменить терапию в сторону более высокого уровня, если клиническая реакция неадекватна (предотвращая токсические побочные эффекты).
Кроме того, можно применять любой подходящий способ введения, чтобы обеспечить пациента эффективной дозой соединения мышьяка. Например, можно применять оральный, ректальный, вагинальный, трансдермальный, парентеральный (подкожный, внутримышечный, интратекальный и тому подобное). Лекарственные формы включают таблетки, пастилки, крахмальные капсулы, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, пластыри и тому подобное. (Смотри Remington's Pharmaceutical Sciences.)
Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат соединение мышьяка в качестве активного ингредиента или его фармацевтически приемлемую соль и могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, другие терапевтические ингредиенты, например, обычные лекарственные средства для обезболивания. Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот и оснований, включая неорганические и органические кислоты и основания.
Фармацевтические композиции включают композиции, подходящие для орального, ректального, мукозального способов, трансдермального, парентерального (включая подкожный, внутримышечный, интратекальный и внутривенный), хотя наиболее подходящий способ в каждом конкретно случае зависит от природы и тяжести подвергаемого лечению состояния.
В случае, когда применяется композиция для внутривенной инъекции или инфузии, подходящий диапазон доз для применения составляет, например, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 150 мг полной ежедневной дозы.
Кроме того, носитель мышьяка можно доставлять через заряженные и незаряженные матрицы, используемые в качестве средств доставки препарата, такие как мембраны из ацетата целлюлозы, а также посредством направленных систем доставки, таких как фузогенные липосомы, присоединенные к антителам или специфическим антигенам.
При практическом применении соединение мышьяка может быть соединено в качестве активного ингредиента в однородной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными фармацевтическими способами составления смесей. Носитель может принимать большое количество разнообразных форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения, например, орального или парентерального (включая таблетки, капсулы, порошки, внутривенные инъекции или инфузии). В получении композиций для оральной лекарственной формы может быть задействована любая обычная фармацевтическая среда, например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизирующие средства, консерванты, красящие средства и тому подобное в случае оральных жидких препаратов, например, суспензий, растворов, эликсиров, липосом и аэрозолей; крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие средства, скользящие средства, связывающие вещества, дезинтегрирующие средства и тому подобное в случае оральных твердых препаратов, например, порошков, капсул и таблеток. В получении композиций для парентеральной лекарственной формы, такой как внутривенная инъекция или инфузия, может быть задействована аналогичная фармацевтическая среда, например, вода, гликоли, масла, буферы, сахар, консерванты и тому подобное, известная специалистам в данной области техники. Примеры таких парентеральных композиций включают, без ограничения, декстрозу 5% вес/об, нормальный солевой раствор или другие растворы. Полная доза соединения мышьяка может быть введена во флакон с жидкостью для внутривенного введения, например, в диапазоне от приблизительно 2 мл до приблизительно 2000 мл. Объем разбавляющей жидкости будет изменяться в соответствии с полной вводимой дозой.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения будут понятны специалистам в данной области техники из рассмотрения данной спецификации и осуществления на практике настоящего изобретения, раскрытого в настоящем описании.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1. Применение моделей на животных для исследования анальгезирующей активности
Модели химически индуцированной боли на животных использовали для определения анальгезирующей активности различных концентраций метаарсенита натрия и триоксида мышьяка.
Формалиновый тест на мышах. Метаарсенит натрия или триоксид мышьяка вводили соответственно орально (PO) или интраперитонеально (IP) группам из десяти самцов мыши линии CD-1 (Crl.) весом 24 +/-2 г. Метаарсенит натрия и основу (дистиллированную воду) или триоксид мышьяка и основу вводили за один час до субплантарной инъекции формалина (0,02 мл, 2% раствор). Уменьшение времени индуцированного формалином лизания задней лапы, фиксируемое с пятиминутными интервалами во время следующего периода продолжительностью от 0 до 35 минут после инъекции формалина, на 50% или более (>50%) указывает на значительную анальгезирующую активность. Статистический анализ осуществляли с помощью однофакторного ANOVA, после чего использовали критерий Даннетта для сравнения результатов, полученных с метаарсенитом натрия или триоксидом мышьяка, с результатами, полученными только с основой (контролем). Принимали значимость P<0,05. Результаты приведены ниже:
Метаарсенит натрия
Препарат | Способ введения | Доза мг/кг | Время лизания задней лапы (секунды) (Среднее значение±СОС) Время (минуты) |
||||||
0-5 | 5-10 | 10-15 | 15-20 | 20-25 | 25-30 | 30-35 | |||
Основа |
PO | -- | 66,7±6,4 | 0,9±0,9 | 10,1±4,3 | 81,7±20,7 | 72,4±25,4 | 30,8±10,1 | 4,8±10,6 |
SMA |
PO | 10 | 51,2±5,2 | 0,1±0,1 | 4,7±4,6 | 6,5*±4,5 | 20,5±10,8 | 29,2±7,6 | 6,6±4,2 |
SMA |
PO | 1 | 54,9±6,3 | 2,7±1,8 | 7,6±2,8 | 44,6±13,5 | 55,7±13,9 | 45,0±19,3 | 21,3±9,7 |
SMA |
PO | 0,1 | 76,1±8,6 | 4,3±4,2 | 24,0±10,4 | 69,4±13,0 | 46,0±11,8 | 44,6±13,0 | 4,9±1,8 |
Морфин |
PO | 30 | 20,8±3,6 | 0,1±0,1 | 2,0±1.8 | 2,0*±2,0 | 10,4*±8,2 | 16,2±8,4 | 3,3±1,8 |
SMA: метаарсенит натрия *: P<0,05 по отношению к контрольной группе, получавшей основу |
Результаты указывают на то, что оральное введение метаарсенита натрия в количестве 10 мг/кг вызывает значительную анальгезирующую активность через 15-20 минут после введения пробы формалина. Стандарт, морфин, вызывает значительный анальгезирующий эффект во время ранней (0-5 минут) и поздней (15-25 минут) фаз после инъекции формалина, как и ожидалось.
Триоксид мышьяка
Препарат | Способ введения | Доза мг/кг | Время лизания задней лапы (секунды) (Среднее значение±СОС) Время (минуты) |
||||||
0-5 | 5-10 | 10-15 | 15-20 | 20-25 | 25-30 | 30-35 | |||
Основа | IP-5 мл/кг | X | 78,9 | 8,5 | 40,5 | 58,7 | 78,8 | 61,3 | 20,7 |
SEM | 6,8 | 2,7 | 10,5 | 18,8 | 15,0 | 20,2 | 12,4 | ||
AT | IP 10 мг/кг | X | 9,0* | 0,3* | 0,0* | 0,0* | 0,0* | 0,0* | 0,0 |
SEM | 6,3 | 0,3 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | ||
AT | IP 1 мг/кг | X | 74,6 | 2,6* | 15,6* | 40,0 | 57,1 | 53,5 | 30,0 |
SEM | 11,3 | 1,5 | 5,5 | 13,3 | 18,1 | 15,3 | 18,8 | ||
Морфин | IP 10 мг/кг | X | 29,7* | 0,0* | 0,7* | 3,3* | 22,8* | 30,1 | 40,8 |
SEM | 5,2 | 0,0 | 0,7 | 1,7 | 13,8 | 6,4 | 11,5 | ||
AT: Триоксид мышьяка *: P<0,05 по отношению к контрольной группе, получавшей основу, по однофакторному ANOVA с последующим критерием Даннетта |
Интраперитонеальная инъекция 10 мг/кг триоксида мышьяка вызывает значительное ингибирование реакции лизания на пробу формалина в интервалах 0-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-25 и 25-30 минут после введения пробы формалина, тогда как реакция на более низкую дозу триоксида мышьяка (1 мг/кг) ограничивается интервалами 5-10 и 10-15 минут после пробы. Одновременно протестированный стандартный морфин HCl оказывал анальгезирующий эффект через 0-25 минут после введения пробы формалина.
Анализ болевой реакции, индуцированной уксусной кислотой. Определяли возможную анальгезирующую активность метаарсенита натрия в анализе болевой реакции, индуцированной уксусной кислотой, у мышей. Метаарсенит натрия вводили орально в дозах 10, 1 и 0,1 мг/кг для возможной анальгезии у мыши. В качестве основы использовали дистиллированную воду. За один час до инъекции уксусной кислоты (0,5%, 20 мл/кг IP) орально вводили метаарсенит натрия группе из 10 самцов мыши линии CD-1 весом 24 ± 2 г. Значительную анальгезирующую активность определяли как уменьшение количества зарегистрированных реакций на 50% или более (≥50%) по отношению к контрольным группам через 5-10 минут после введения уксусной кислоты.
Введение 10 мг/кг метаарсенита натрия было связано с значительной анальгезирующей активностью (в среднем 7 зарегистрированных реакций по сравнению с 16 для контроля). При более низких дозах метаарсенит натрия не оказывал анальгезирующего воздействия.
ПРИМЕР 2. Применение моделей на животных для исследования противовоспалительной активности метаарсенита натрия и триоксида мышьяка
Метаарсенит натрия и триоксид мышьяка проверяли на возможное защитное действие против индуцированного липополисахаридами септического шока у мышей.
Индуцированная ЛПС продукция провоспалительных цитокинов. Метаарсенит натрия вводили орально в дозах 0,1, 1 и 10 мг/кг за один час до введения липополисахаридной пробы (ЛПС; 30 мг/кг IP; Escherechia coli 055:B5). Через два часа после введения пробы ЛПС у мышей отбирали образцы крови по 0,1 мл через ретроорбитальный синус и центрифугировали, чтобы получить плазму для измерения цитокинов с помощью Luminex. После забора крови наблюдали за смертностью и фиксировали ее каждые 12 часов в течение трехдневного периода. Уменьшение смертности на 50 процентов или более (>50%) указывает на значительную защиту. Результаты показаны в таблице ниже:
Метаарсенит натрия:
Способ введения | Доза | % Защиты |
PO | 10 мг/кг | 25 |
PO | 1,0 мг/кг | 25 |
PO | 0,1 мг/кг | 12 |
Дексаметазон-21-ацетат | ||
PO | 3 мг/кг | (75) |
Результаты показывают, что метаарсенит натрия в дозах 0,1, 1,0, и 10 мг/кг PO обеспечивает среднюю защиту против индуцированного ЛПС септического шока у мышей. Также наблюдали значительное ингибирование секреции IL-1β при 1 и 10 мг/кг PO метаарсенита натрия и ингибирование IL-6 (по сравнению с 3 мг/кг дексаметазона) при 10 мг/кг. Метаарсенит натрия не оказывал воздействия на секрецию TNF-α, KC или MCP-1.
Индуцированная ЛПС нейтрофилия в легочной ткани. Определяли возможную защитную активность метаарсенита натрия в модели на мышах индуцированной ЛПС нейтрофилии в легочной ткани. Метаарсенит натрия в дозах 0,1, 1 и 10 мг/кг вводили орально (PO) за два часа до введения пробы ЛПС. Через двадцать четыре часа после пробы ЛПС собирали бронхо-альвеолярную лаважную жидкость у отдельных животных для общего и дифференциального подсчета клеток.
Метаарсенит натрия при 10 мг/кг PO не вызывал какого-либо значительного изменения количества клеток. Однако при 1 мг/кг наблюдалось значительное уменьшение количества белых кровяных телец (общее) и нейтрофилов (дифференциальное) и моноцитов по сравнению с получавшим основу контролем, обработанным ЛПС.
Дексаметазон при 1 мг/кг PO обеспечивал значительную защиту в единицах уменьшения общего количества белых кровяных телец, а также дифференциального количества нейтрофилов и моноцитов по отношению к контролю.
При 10 мг/кг, но не при 1 или 0,1 мг/кг введение метаарсенита натрия коррелировало с значительным подавлением TNF-α аналогично стандарту дексаметазону. При 10 мг/кг, но не при 1 или 0,1 мг/кг введение метаарсенита натрия коррелировало с значительным уменьшением KC аналогично дексаметазону. Эффект на KC оказался не связанным с дозой. При нулевой концентрации метаарсенита натрия наблюдали секрецию IL-1β, IL-6 или MCP-1 в бронхо-альвеолярной лаважной жидкости.
ПРИМЕР 3. Исследования иммуносупрессии
Гиперплазию подколенных лимфатических узлов (PLN) использовали в качестве надежного индикатора реакции лимфатической системы в исследованиях реакции «трансплантат против хозяина». Успешно использовали модель гетеротропной трансплантации сердца на крысах, чтобы оценить иммуносупрессорные средства. Использовали комбинацию анализа гиперплазии PLN и модели трансплантации сердца, чтобы получить информацию, касающуюся эффективности лимфоцитов хозяина как в аллореактивной пролиферации, так и отторжении аллотрансплантата. Результаты показывают, что метаарсенит натрия обладает иммуносупрессорным воздействием.
Трансплантация сердца. Донорские сердца трансплантировали мыши-реципиенту, как описано (Chen et al., Transplantation, 56:661-666, 1993; Chen et al., The Journal of Immunology, 152:3107-3318, 1994). Трансплантированные донорские сердца каждый день контролировали и вводили метаарсенит натрия в течение двух недель или до тех пор, пока трансплантат не отторгался, смотря что происходило раньше.
В модели трансплантации сердца более высокая доза (10 мг/кг) метаарсенита натрия демонстрировала слабый иммуносупрессорный эффект в животных, получавших аллоантиген, и общий положительный эффект на трансплантат. Оказалось, что метаарсенит натрия при более высокой дозе может нарушать реакцию лимфоцитов хозяина на аллоантиген. Таким образом, соединения мышьяка настоящего изобретения также являются иммуносупрессорными средствами.
ПРИМЕР 4. Артрит, вызванный коллагеном II типа
Коллагеновый артрит крыс представляет собой экспериментальную модель полиартрита, которая широко используется для преклинических тестов различных противоартритических средств, которые изучаются или преклинически, или клинически или применяются в настоящее время в качестве лекарств при данном заболевании. Отличительными признаками данной модели являются надежные начало и развитие устойчивого легко измеряемого полиартикулярного воспаления, значительное разрушение хрящей с образованием паннуса и от слабой до средней костной резорбцией и пролиферация периостальной кости. Терапевтические средства, которые ингибируют продукцию или активность IL-1, особенно активны в данной тест-системе, но и другие типы противовоспалительных средств обладают активностью от хорошей до отличной.
Данное исследование проводили, чтобы определить дозозависимую оральную (PO) эффективность метаарсенита натрия и интраперитонеальную (IP) эффективность триоксида мышьяка соответственно, вводимых ежедневно для ингибирования воспаления (опухание лапы), разрушения хрящей и костной резорбции, которые имеют место при развитии артрита, вызванного коллагеном типа II у крыс.
Животных (8 на группу, 4 на интактную группу) анестезировали изофураном и им инъецировали 300 мкл неполного адъюванта Фрейнда (Difco, Detroit, MI), содержащего 2 мг/мл бычьего коллагена II типа (Elastin products, Owensville, Missouri), в основание хвоста и в два участка на спине на 0 и 6 день. Дозирование IP или оральным способом (каждый день с интервалами 24 часа) начинали на 0 день исследования и продолжали до 16 дня. Экспериментальные группы представляли собой следующее:
Метаарсенит натрия:
Группа | N | Введение: орально, ежедневно с 0 по 16 день, 5 мл/кг |
1 | 4 | Интактный контроль плюс вода |
2 | 10 | Артрит плюс вода |
3 | 10 | Артрит плюс метаарсенит натрия 10 мг/кг |
4 | 10 | Артрит плюс метаарсенит натрия 5 мг/кг |
5 | 10 | Артрит плюс метаарсенит натрия 0,1 мг/кг |
6 | 10 | Артрит плюс MTX 0,075 мг/кг |
Триоксид мышьяка:
Группа | N | Дни ежедневного введения 0-16, 10 мл/кг IP группам 1-4 |
1 | 4 | Интактный контроль плюс основа IP |
2 | 8 | Артрит плюс основа |
3 | 8 | Артрит плюс триоксид мышьяка 10 мг/кг IP |
4 | 8 | Артрит плюс триоксид мышьяка 1 мг/кг IP |
5 | 8 | Артрит плюс триоксид мышьяка 10 мг/кг PO (5 мл/кг) |
Крыс взвешивали на 0, 3, 6, 9-17 дни исследования и каждый день проводили измерения голеностопов штангенциркулем начиная с 9 дня (или 0 дня артрита). После окончательного измерения веса тела на 17 день животных анестезировали для получения сыворотки и усыпляли для получения ткани. Задние лапы разрезали на уровне медиальной и латеральной лодыжки, взвешивали и помещали в формалин вместе с коленными суставами для микроскопии. Печень, селезенку и тимус удаляли у всех животных, взвешивали и выбрасывали.
Образцы для ФК получали на 16 день, используя 6 животных на группу (артритическую) следующим образом: у животных 1, 2, 3 отбирали кровь для образцов перед введением, через 2 и 8 часов; у животных 6, 7 и 8 отбирали кровь для образцов через 1, 4 и 12 часов после введения.
Исследовали морфологическую патологию крыс, получавших метаарсенит натрия, но ничего не проводили для животных, получавших триоксид мышьяка. Для данных исследований законсервированные и декальцифицированные голеностопные и коленные суставы разрезали пополам продольно (голеностопные) или во фронтальной плоскости (коленные суставы), пропускали через спирты повышающейся концентрации и просветляющее средство, пропитывали и заливали в парафин, разделяли на срезы и окрашивали толуидиновым синим. Все ткани исследовались микроскопически профессионально сертифицированным ветеринарным патологом.
Голеностопным и коленным суставам с коллагеновым артритом присваивали баллы от 0 до 5 (0 = нормальное состояние; 5 = тяжелое состояние) по воспалению, образованию паннуса и костной резорбции. Статистический анализ весов тел/лап, параметры AUC (площадь под кривой) для лап и гистопатологические параметры определяли с помощью критерия Стьюдента со значимостью, установленной на 5% уровень значимости.
Процентное ингибирование веса лап и AUC вычисляли с помощью следующей формулы:
% ингибирования = A-B/A×100
A = среднее значение у контрольных больных – среднее значение у интактных
B = среднее значение у получавших препарат – среднее значение у интактных
Результаты: Метаарсенит натрия: Потерю веса тела (из-за артрита) значительно ингибировало введение 10 мг/кг метаарсенита натрия (100% ингибирование) или MTX (96%) по сравнению с контрольными крысами, получавшими основу. Вычисленное значение ED50 = 1,929 мг/кг.
Значительное ингибирование диаметра голеностопа наблюдалось у крыс, получавших 10 мг/кг метаарсенита натрия (9, 11-17 дни) или MTX (10-17 дни).
Ингибирование диаметра голеностопа (AUC) было значительным у крыс, получавших 10 мг/кг метаарсенита натрия (ингибирование 73%) или MTX (97%), по сравнению с контрольными больными. Вычисленное значение ED50 = 8,499 мг/кг.
Ингибирование окончательного веса лапы было значительным у крыс, получавших 10 мг/кг метаарсенита натрия (83%) или MTX (95%), по сравнению с контрольными больными. Вычисленное значение ED50 = 7,116 мг/кг.
Относительные веса печени становились больше, чем у интактных и больных артритом контрольных, у крыс, получавших 10 мг/кг метаарсенита натрия (на 17% выше, чем у контрольных больных).
Относительные веса селезенки были уменьшены введением 10 мг/кг метаарсенита натрия (10%) или MTX (10%) по сравнению с контрольными больными крысами. Относительные веса тимуса были значительно уменьшены у крыс, получавших 1 мг/кг метаарсенита натрия (20%) по сравнению с контрольными больными.
У всех получавших основу контрольных больных крыс наблюдались синовит и периартикулярное воспаление от заметных до тяжелых в по меньшей мере одном, а обычно обоих голеностопных суставах, с паннусом и костной резорбцией от минимальных до средних, и повреждение хрящей от минимального до заметного. Напротив, все гистопатологические параметры голеностопов были значительно ингибированы до нормальных у крыс, получавших 10 мг/кг метаарсенита натрия (ингибирование 85%) или MTX (97%). Вычисленное значение ED50 = 7,080 мг/кг.
У всех десяти получавших основу контрольных больных крыс наблюдались синовит и периартикулярное воспаление от средних до тяжелых в по меньшей мере одном коленном суставе, с паннусом и костной резорбцией от минимальных до средних, и повреждение хрящей. Напротив, гистопатологические параметры колена были значительно ингибированы по направлению к нормальным у крыс, получавших 10 мг/кг метаарсенита натрия (ингибирование 87%) или MTX (100%). Вычисленное значение ED50 = 7,924 мг/кг.
Результаты, полученные в данном исследовании, демонстрируют, что оральное ежедневное получение крысами 10 мг/кг метаарсенита натрия эффективно ингибирует клинические и гистопатологические изменения, связанные с развитием артрита, вызванного коллагеном типа II.
Результаты: Триоксид мышьяка и метаарсенит натрия: Потерю веса тела значительно ингибирует ежедневное IP введение 10 мг/кг триоксида мышьяка (55% ингибирование) или ежедневное PO введение 10 мг/кг метаарсенита натрия (85%) по сравнению с получавшими основу контрольными больными крысами.
Значительное ингибирование уменьшения диаметра голеностопа наблюдалось у крыс, получавших 10 мг/кг триоксида мышьяка (10-17 дни) или 10 мг/кг метаарсенита натрия (11-17 дни). AUC для ингибирования диаметра голеностопа были значительными для крыс, получавших IP ежедневно 10 мг/кг триоксида мышьяка (80% ингибирование) и PO ежедневно 10 мг/кг метаарсенита натрия (66%), по сравнению с контрольными больными.
Ингибирование окончательного веса лапы было значительным у крыс, получавших IP ежедневно 10 мг/кг триоксида мышьяка (71% ингибирование) или PO ежедневно 10 мг/кг метаарсенита натрия (69%), по сравнению с контрольными больными.
Относительные веса печени становились больше, чем у контрольных больных артритом, у крыс, получавших 1 или 10 мг/кг триоксида мышьяка (6% и 10% соответственно) или 10 мг/кг метаарсенита натрия (14%).
Относительные веса селезенки становились меньше, чем у интактных и больных артритом контрольных, при введении 10 мг/кг триоксида мышьяка (21%) или 10 мг/кг метаарсенита натрия (10%), по сравнению с контрольными больными крысами. Относительные веса тимуса становились меньше, чем у больных артритом контрольных, у крыс, получавших 10 мг/кг триоксида мышьяка.
Результаты данного исследования демонстрируют, что интраперитонеальное ежедневное введение крысам 10 мг/кг триоксида мышьяка или оральное ежедневное введение 10 мг/кг метаарсенита натрия эффективно ингибирует клинические изменения, связанные с развитием артрита, вызванного коллагеном типа II.
ПРИМЕР 5. Артрит, вызыванный адъювантом
Данное исследование было предпринято, чтобы определить эффективность метаарсенита натрия (PO ежедневно на 0-13 дни) в ингибировании периартикулярного воспаления и костной резорбции верифицированного адъювантного артрита. Адъювантный артрит крыс представляет собой экспериментальную модель полиартрита, которая широко используется для преклинических тестов различных противоартритических средств. Отличительными признаками данной модели являются надежные начало и развитие устойчивого легко измеряемого полиартикулярного воспаления, значительная костная резорбция и пролиферация периостальной кости. Разрушение хрящей происходит, но является непропорционально слабым по сравнению с происходящим воспалением и разрушением костей. Применение адъювантной модели дает возможность исследовать патологические изменения в различных тканях, отличных от суставов.
Животные были случайным образом распределены по группам (8 на группу для адъюванта, 4 на группу для интактного контроля) и анестезированы изофураном и им инъецировали 100 мкл полного адъюванта Фрейнда (Sigma, st. Louis, MO), содержащего липоидный амин (60 мг/мл), в основание хвоста на 0 день. Дозирование PO способом начинали на 0 день (профилактическое введение) с основой (водой), метаарсенитом натрия (3, 10, или 30 мг/кг) или метотрексатом (MTX) (0,1 мг/кг). Процедуру продолжали вплоть до 13 дня. Экспериментальные группы представляли собой следующее:
Группа | N | Введение: PO, ежедневно с 0 по 13 день |
1 | 4 | Интактный контроль плюс вода |
2 | 8 | Адъювант плюс вода |
3 | 8 | Адъювант плюс метаарсенит натрия 30 мг/кг |
4 | 8 | Адъювант плюс метаарсенит натрия 10 мг/кг |
5 | 8 | Адъювант плюс метаарсенит натрия 3 мг/кг |
6 | 8 | Адъювант плюс MTX 0,1 мг/кг |
Крыс взвешивали на 0, 4 и 8-13 дни, в это время уточняли объемы дозы. На 7 день (перед началом опухания, но после установления системного заболевания), проводили измерения голеностопных суставов штангенциркулем. Голеностопы снова измеряли на 8-14 день. Окончательные веса тела получали на 14 день. На 14 день животных усыпляли и удаляли и взвешивали задние лапы, печень и селезенку. Лапы и селезенку помещали в формалин и подвергали окрашиванию гематоксилином-эозином и микроскопии.
Голеностопам с адъювантным артритом (только правым) присваивали баллы от 0 до 5 (0=нормальное состояние; 5=тяжелое состояние) по воспалению и костной резорбции. Статистический анализ диаметра голеностопного сустава проводили посредством определения площади под дозовой кривой (AUC). Для вычисления AUC ежедневные измерения голеностопных суставов (с помощью штангенциркуля) для каждой крысы вводили в Microsoft Excel, в котором рассчитали площадь между днями исследования от начала заболевания до дня окончания. Определили средние значения для каждой группы и рассчитали % ингибирования для контроля с артритом посредством сравнения значений для получавших препарат и интактных животных. Веса лап, веса селезенки и печени и гистологические параметры (среднее ± СО) для каждой группы анализировали на различия с помощью критерия Стьюдента или другого подходящего метода анализа, что определяли после рассмотрения данных. В обоих случаях значимость составляла p≤ 0,05.
Процентное ингибирование веса лап и AUC вычисляли с помощью следующей формулы:
% ингибирования = A-B/A×100
A=среднее значение у контрольных больных – среднее значение у интактных
B=среднее значение у получавших препарат – среднее значение у интактных
Вычисления ED50 осуществляли посредством построения графика % ингибирования по отношению к натуральному логарифму концентрации дозы и получения сигмоидальной кривой дозовой зависимости (переменного наклона). Дозу нулевой концентрации (группа, получавшая основу) включали в график, присваивая ей значение дозы на 2 логарифмические единицы меньше, чем наименьшей из введенных доз. Границы кривой были установлены на 0 и 100%. Чтобы получить уравнение кривой, использовали программное обеспечение, и вычислили концентрацию, при которой животные продемонстрируют 50% ингибирование параметра (ED50).
Результаты. Среднее уменьшение веса тела со временем (из-за артрита) было ингибировано у крыс, получавших PO 0,1 мг/кг MTX (показательны 10-14 дни), по сравнению с получавшими основу контрольными крысами. Средняя потеря веса тела со временем значительно увеличивалась у крыс, получавших 30 мг/кг метаарсенита натрия (4, 8, 9 дни), по сравнению с получавшими основу контрольными.
Ингибирование потери веса тела с нулевого дня было значительным у крыс, получавших 0,1 мг/кг MTX (91% ингибирование). Потеря веса тела с 0 дня была (2-14%) ингибирована введением метаарсенита натрия (3, 10 и 30 мг/кг) незначительно по сравнению с получавшими основу контрольными.
Значительное ингибирование увеличения диаметра голеностопа наблюдалось у крыс, получавших PO 3 мг/кг метаарсенита натрия (показателен 9 день), 10 мг/кг метаарсенита натрия (показательны 8-14 дни), 30 мг/кг метаарсенита натрия (показательны 8-14 дни) и 0,1 мг/кг MTX (показательны 8-14 дни), по сравнению с получавшими основу контрольными.
Значительное и дозозависимое ингибирование увеличения AUC диаметра голеностопа наблюдалось у крыс, получавших 10 мг/кг метаарсенита натрия (ингибирование 46%), 30 мг/кг метаарсенита натрия (ингибирование 83%) и 0,1 мг/кг MTX (ингибирование 96%), по сравнению с получавшими основу контрольными. Вычисленное ED50 для метаарсенита натрия = 10,62 мг/кг.
Увеличение окончательного веса лапы из-за артрита было значительно и дозозависимо ингибировано у животных, получавших PO 10 мг/кг метаарсенита натрия (ингибирование 28%), 30 мг/кг метаарсенита натрия (ингибирование 83%) и 0,1 мг/кг MTX (ингибирование 99%), по сравнению с получавшими основу контрольными. Вычисленное ED50 для метаарсенита натрия = 14,21 мг/кг.
Относительные веса селезенки (увеличенные из-за воспаления и усиленного экстрамедуллярного гемопоэза) были значительно и дозозависимо уменьшены в сторону нормальных у крыс, получавших PO 10 мг/кг метаарсенита натрия (уменьшение 50%), 30 мг/кг метаарсенита натрия (уменьшение 91%) и 0,01 MT (уменьшение 77%), по сравнению с получавшими основу контрольными.
Относительные веса печени были значительно уменьшены в сторону нормальных у крыс, получавших MTX (уменьшение 100%). Относительные веса печени были незначительно уменьшены (7-29%) введением метаарсенита натрия (3, 10 и 30 мг/кг).
Гистопатологическая костная резорбция была значительно и дозозависимо ингибирована у крыс, получавших PO 10 мг/кг метаарсенита натрия (ингибирование 59%), 30 мг/кг метаарсенита натрия (ингибирование 81%) и 0,1 мг/кг MTX (ингибирование 100%), по сравнению с получавшими основу контрольными. Вычисленное ED50 для метаарсенита натрия = 9,243 мг/кг.
Значительное и дозозависимое ингибирование гистопатологического воспаления по сравнению с получавшими основу контрольными наблюдалось у крыс, получавших PO 10 мг/кг метаарсенита натрия (ингибирование 24%), 30 мг/кг метаарсенита натрия (ингибирование 76%) и 0,1 мг/кг MTX (ингибирование 99%). Вычисленное ED50 для метаарсенита натрия = 17,25 мг/кг.
Размеры голеностопа (с дорсальной стороны до вентральной) были значительно и дозозависимо ингибированы введением 10 мг/кг метаарсенита натрия (ингибирование 36%), 30 мг/кг метаарсенита натрия (ингибирование 81%) и 0,1 мг/кг MTX (ингибирование 97%), по сравнению с получавшими основу контрольными. Вычисленное ED50 для метаарсенита натрия = 13,65 мг/кг.
Воспаление селезенки и атрофия лимфоидной ткани были значительно и дозозависимо ингибированы у крыс, получавших 10 мг/кг метаарсенита натрия (ингибирование 32% и 29% соответственно), 30 мг/кг метаарсенита натрия (ингибирование 89% и 39% соответственно) и 0,1 мг/кг MTX (ингибирование 100% и 50% соответственно), по сравнению с получавшими основу контрольными.
Результаты данного исследования демонстрируют, что оральное (PO) введение 10 мг/кг (ежедневно), или 30 мг/кг (через день) метаарсенита натрия эффективно и дозозависимо ингибирует клинические и гистопатологические изменения, связанные с развитием адъювантного артрита. Дневная доза 30 мг/кг метаарсенита натрия оказалась токсичной (исходя из изменений веса тела), но все остальные данные дозировки во время активной фазы заболевания были хорошо переносимы, и тогда веса тела соответствовали больным контрольным от 10 дня до окончания исследования.
ПРИМЕР 6. Лечение вызванного опухолью остеолиза метаарсенитом натрия
В данном исследовании потенциальное средство для лечения вызванного опухолью остеолиза костей, метаарсенит натрия, исследовали с помощью сингенной модели рака костей на крысах. Коротко говоря, клеточную линию карциномы молочной железы крысы MRMT-1 инъецировали в костномозговую полость проксимального отдела большеберцовой кости на 1 день и животным дозами вводили метаарсенит натрия орально с помощью желудочного зонда с основой один раз в день с 1 по 14 день. Морфин использовали в качестве контроля и вводили дозами непосредственно перед поведенческим тестированием. В конце эксперимента левые большеберцовые кости вырезали для радиографического подтверждения опухолевого остеолиза. Чтобы выбрать по две типичные кости из каждой группы для микро-КТ сканирования, использовали рентгенограммы. Все костные образцы декальцифицировали для окрашивания TRAP и определения активности остеокластов (резорбированных поверхностей) и для гистопатологической оценки структуры кости и опухолевой нагрузки. Эффективность метаарсенита натрия была основана на сравнении с зараженной опухолью получавшей основу группой.
Гистопатологические результаты показали, что при уровне дозы 10 мг/кг метаарсенит натрия демонстрируют положительную тенденцию в улучшении различных аспектов индуцированного раком костного повреждения. Данные показывают, что при 10 мг/кг метаарсенит натрия имеет сильную положительную тенденцию к улучшению индуцированных опухолью остеокластов и остеолиза. Данные показаны на фигуре 1.
ПРИМЕР 7. Фармакокинетический профиль метаарсенита натрия после орального и IV введения
Определили фармакокинетические профили в плазме и мозге после орального (PO) и внутривенного (IV) введения метаарсенита натрия самцам CD-1 мыши. Семьдесят три самца CD-1 (ICR) мыши-альбиноса (возраст приблизительно четыре недели, 18-27 г в начале тестирования) были случайным образом распределены по группам условий. Животные голодали в течение двух часов до введения тестируемого препарата. Животным вводили 10 мг/кг (PO) или 5 мг/кг (IV) с объемом целевой дозы 10 мл/кг. После введения получали образцы крови (от 0,2 до 0,3 мл) через полую вену под анестезией изофураном на 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 14490, 1920, 2880, 3360, и 4320 минуты после введения дозы. Непосредственно после каждого сбора крови животных забивали и собирали мозг на 5, 30, 60, 120, 240, 480, 1440, 2880 и 4320 минуты после введения дозы.
Образцы плазмы и цельного мозга расщепляли концентрированной азотной кислотой в тефлоновом автоклаве при 105°C. Дигестат разбавляли до 40 мл для анализа с помощью ICP-MS. Дигестат засасывали в индуктивно-связанную плазму, и полученные ионы направляли с помощью вакуумного интерфейса в квадрупольный масс-спектрометр. Количество мышьяка в образцах измеряли при сравнении с сигналом в растворе стандарта массы 75. В качестве стандартных образцов анализировали NRCC-DOLT-3 и DORM-2.
Концентрации исследуемого образца были проанализированы по отношению к данным с помощью анализа без компартментализации (WinNonlin, version 2.1), что дало следующие ФК параметры:
Параметр | Единицы | Примечания |
Tmax | Часы | Время достижения максимальной концентрации |
Cmax | Нг/мл | Наивысшая концентрация во временном интервале |
AUCall | нг∙ч/мл | Площадь под кривой, полученная линейно-логарифмическим методом трапеций для интерполяции |
F% | % | Биодоступность при оральной дозировке животным |
Результаты приведены в таблицах ниже:
ФК результаты в плазме: метаарсенит натрия (PO, 10 мг/кг)
Фармакокинетический (ФК) параметр | Единицы | ФК результаты (N=3) |
AUCall | мг∙ч/кг | 6,85 |
Cmax | мг/кг | 0,52 |
Tmax | часы | 4 |
F% | % | 101% |
Фармакокинетический анализ выполнен с использованием среднего (N=3) значения концентрации для каждого момента сбора материала.
ФК результаты в плазме: метаарсенит натрия (IV, 5 мг/кг)
Фармакокинетический (ФК) параметр | Единицы | ФК результаты (N=3) |
AUCall | мг∙ч/кг | 3,38 |
Cmax | мг/кг | 0,41 |
Tmax | часы | 0,25 |
F% | % | N/A |
Фармакокинетический анализ выполнен с использованием среднего (N=3) значения концентрации для каждого момента сбора материала.
N/A: не применимо
ФК результаты в мозге: метаарсенит натрия (PO, 10 мг/кг)
Фармакокинетический (ФК) параметр | Единицы | ФК результаты (N=3) |
AUCall | мг∙ч/кг | 6,73 |
Cmax | мг/кг | 0,33 |
Tmax | часы | 8 |
F% | % | 87% |
Фармакокинетический анализ выполнен с использованием среднего (N=3) значения концентрации для каждого момента сбора материала.
ФК результаты в мозге: метаарсенит натрия (IV, 5 мг/кг)
Фармакокинетический (ФК) параметр | Единицы | ФК результаты (N=3) |
AUCall | мг∙ч/кг | 3,86 |
Cmax | мг/кг | 0,32 |
Tmax | часы | 4 |
F% | % | N/A |
Фармакокинетический анализ выполнен с использованием среднего (N=3) значения концентрации для каждого момента сбора материала.
N/A: не применимо
ПРИМЕР 8. Воздействие метаарсенита натрия на боль у пациентов с нерезектабельной или неоперабельной холангиокарциномой (фаза 1/2)
Воздействие метаарсенита натрия на боль у пациентов с холангиокарциномой проанализировали в клиническом исследовании фазы I/II, кратко описанном ниже:
Название исследования | Открытое исследование фазы I/II для определения безопасности и эффективности монотерапии оральным метаарсенитом натрия (KML001) у пациентов с нерезектабельной запущенной или метастатической холангиокарциномой |
Фаза | Фаза 1/2 |
Показание | нерезектабельная запущенная или метастатическая холангиокарцинома |
План исследования | Фаза 1: увеличение дозы 3+3 Фаза 2: открытое, с использованием многократных доз, с группами пациентов |
Первичная цель | [Часть, относящаяся к фазе 1] Определить эффективность и безопасность Определение максимальной переносимой дозы (MTD) и ограничивающих дозу токсичностей (DLT) KML001 [Часть, относящаяся к фазе 2] Частота контроля заболевания (DCR %) |
Вторичная цель | [Часть, относящаяся к фазе 1] Определить рекомендуемую дозу KOMINOX (KML001) для исследования фазы II [Часть, относящаяся к фазе 2] Частота объективных ответов (ORR) Общая выживаемость (OS) Выживаемость без прогрессирования (PFS) Время до прогрессирования (TTP) Изменение в опухолевом маркере (CA19-9) относительно исходных значений к концу лечения Снятие боли: VAS, количество доз средства для снятия раковой боли в день, PMI Определение качества жизни (QOL): FACT-Hep Параметры безопасности, включающие нежелательные явления (AE) и лабораторные данные. |
Количество пациентов | [Часть, относящаяся к фазе 1] Приблизительно 9-18 субъектов, 3-6 субъектов в каждой группе [Часть, относящаяся к фазе 2] По меньшей мере 34 субъекта, всего 43 субъекта (предполагаемый процент отсева 20%) |
Критерии включения | 1) Возраст 20-75 лет 2) Нерезектабельная запущенная или метастатическая холангиокарцинома, подтвержденная гистологически или цитологически (включая смешанную гепатоклеточную холангиокарциному [смешанная HCC-CCC]) 3) Общее состояние по ECOG ≤ 2 4) Ожидаемая продолжительность жизни по меньшей мере 3 месяца 5) По меньшей мере одно поддающееся одномерному измерению образование (RECIST версии 1.1) 6) Необходимы достаточные гематологические, печеночные и почечные функции: ANC ≥ 1500/мм3, гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (допускается коррекция посредством переливаний крови), тромбоциты ≥ 100000/мм3 Нормальный диапазон сывороточного креатинина или CCr ≥ 60 мл/мин (по уравнению Кокрофта-Голта) Нормальные сывороточные электролиты (включая кальций, магний, фосфор, калий) кальций: 8,3~10,5 мг/дл, магний: 1,58~3,0 мг/дл, фосфор: 2,4~4,5 мг/дл, калий: 3,3~5,5 ммоль/л Сывороточный билирубин < двух верхних границ нормы (ULN), AST/ALT <2,5 x ULN, ALP < 5 x ULN (в случае гепатических метастазов: AST/ALT < 5 x ULN) PT или PTT ≤ 1,5 x ULN 7) Отсутствие истории предыдущей химиотерапии или биологической терапии (допускается местное лечение, такое как эмболизация) 8) Скорректированный интервал QT < 0,48 сек 9)Подписано информированное согласие |
Критерии исключения | 1) Симптоматические метастазы головного мозга (но радиологически и неврологически стабильные пациенты допускаются) 2) История значительного гастроинтестинального хирургического вмешательства или патологии, вероятно оказывающей влияние на абсорбцию исследуемого препарата 3) Пациенты, ранее подвергавшиеся лечению с помощью препаратов мышьяка 4) Активная инфекция, требующая лечения с помощью парентеральных антибиотиков в пределах 7 дней (исключение: местные антибиотики) 5) Любой одновременный рак другого типа (исключение: пациенты с базальноклеточной карциномой, или in situ раком шейки матки, или папиллярным раком щитовидной железы в пределах 5 лет до участия) 6) Периферическая невропатия ≥ 2 степени 7) Известная история повышенного риска двунаправленной тахикардии (TdP), такого как гипокалемия, семейная история синдрома удлиненного интервала QT 8) Инфаркт миокарда за 6 месяцев до участия в данном клиническом исследовании, класс 3 или 4 застойной сердечной недостаточности по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая гипертензия (диастолическое КД > 100, или неконтролируемая гипертензия и нестабильная ангина с систолическим > 180, или кардиомиопатия и аритмия фракции выброса) 9) Беременные или кормящие женщины 10) Пациенты, не согласные на контрацепцию 11) Пациенты с неконтролируемыми хроническими заболеваниями (например, хроническим гепатитом, хроническим заболеванием почек, неконтролируемым диабетом) 12) Пациенты, участвующие в другом клиническом исследовании 13) Известная повышенная чувствительность к любому из активных или неактивных компонентов конечного продукта 14) ВИЧ-положительные пациенты 15) Пациенты, принимающие препараты, о которых сообщалось, что они вызывают удлинение QT и/или двунаправленную тахикардию (например, индапамид, добутамин, амиодарон, ибутилид и т.д.) |
Составление | Таблетки KML001, содержащие 2,5 мг метаарсенита натрия Производитель: Stason Pharmaceuticals, Inc. Калифорния, США |
Дозировка исследуемого лекарственного средства | [Фаза 1]: Исследование с увеличением дозы 3+3 -1 уровень: 5 мг/день (2,5 мг перед завтраком + 2,5 мг перед ужином) 1 уровень: 7,5 мг/день (2,5 мг перед завтраком + 2,5 мг перед обедом + 2,5 мг перед ужином) 2 уровень: 10 мг/день (5,0 мг перед завтраком + 5,0 мг перед ужином) 3 уровень: 12,5 мг/день (5,0 мг перед завтраком + 2,5 мг перед обедом + 5,0 мг перед ужином) [Фаза 2] Дозировка определена в исследовании фазы 1 |
Способ введения | Орально, перед приемом пищи |
Продолжительность лечения с помощью исследуемого лекарственного средства | 6 циклов (1 цикл: 28 дней) |
Результаты исследования в отношении боли приведены в таблице ниже. Как можно видеть, измерение боли посредством визуальной аналоговой шкалы (VAS) демонстрирует, что величина боли, испытываемой каждым из пяти подвергнутых лечению пациентов, значительно уменьшилась при лечении с помощью метаарсенита натрия.
№ субъекта | Е113 | ||||||||||||
День | Скрининг (1/20) | C1D1 (1/26) | CD1D15 (2/9) | C2D1 | C2D15 | C3D1 | C3D15 | C4D1 | C4D15 | C5D1 | C5D15 | C6D1 | |
VAS | 16 (1 степень) | 19 (1 степень) | 0 (0 степень) | ||||||||||
Сопутствующие препараты – болеутоляющее средство | 1/21 ультрацет (1) 2Т/день | 1/21-2/5 ультрацет (1) 2Т/день |
№ субъекта | Е116 | ||||||||||||
День | Скрининг (3/28) | C1D1 (3/29) | CD1D15 (4/13) | C2D1 (4/27) | C2D15 (5/11) | C3D1 (5/23) | C3D15 | C4D1 | C4D15 | C5D1 | C5D15 | C6D1 | |
VAS | 10 (1 степень) | 10 (1 степень) | 8 (1 степень) | 0 (0 степень) | 4 (0 степень) | 2 (0 степень) | |||||||
Сопутствующие препараты – болеутоляющее средство | 3/25-26 петидин (3) 25 мг/день |
0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
№ субъекта | EU001 | ||||||||||
День | C1D1 | C1D7 | C2D14 | C2D1 | C2D15 | C3D1 | C3D15 | C4D1 | C4D15 | C5D1 | |
VAS | 50 (2 степень) | 50 (2 степень) | 60 (2 степень) | 50 (2 степень) | 20 (1 степень) | - | - | 30 (1 степень) | 20 (1 степень) | ||
Сопутствующие препараты – болеутоляющее средство | Журниста (3) 2 мг 3Т/день | Журниста (3) 2 мг 3Т/день | Журниста (3) 2 мг 3Т/день | Журниста (3) 2 мг 5Т/день | Журниста (3) 2 мг 3Т/день | Журниста 1R (3) 2 мг 3Т/день Ультрацел ER 1T (1) 2T/день |
Журниста 1R (3) 2 мг 3Т/день | Журниста (3) 2 мг 3Т/день | 0 |
№ субъекта | EU005 | |||||
День | C1D1 | C1D7 | C1D14 | C2D1 | C2D15 | |
VAS | 0 | 20 (1 степень) | 30 (1 степень) | 20 (1 степень) | 0 | |
Сопутствующие препараты – болеутоляющее средство | mypol (1) 2Т/день | mypol (1) 2Т/день | mypol (1) 3Т/день | mypol (1) 3Т/день | 0 |
№ субъекта | EU020 | |||
День | C1D1 | C1D14 | C2D1 | |
VAS | - | 30 (1 степень) | 30 (1 степень) | |
Сопутствующие препараты – болеутоляющее средство | Таргин CR (3) 10/5 [1Т/T] | Таргин CR (3) 10/5 [1Т/T] IR кодон (3) 5 мг |
0 |
1. 1 цикл = 28 дней
2. Болеутоляющие средства
3 | 2 | 1 | 0 |
сильные опиоиды | мягкие опиоиды | неопиоиды | без болеутоляющего средства |
морфин | кодеин | Наксен-F | |
Дюрогезик D-trans | Налоксон | ||
IR кодон | mypol | ||
Таргин | трамадол | ||
оксикодон | ультрацет |
3. Степени боли по VAS
0 степень | < 10 |
1 степень | 10-30 |
2 степень | 40-70 |
3 степень | 80-100 |
ПРИМЕР 9. Противовоспалительное и болеутоляющее действие метаарсенита натрия: исследования in vitro
Введение. Исследовали болеутоляющую активность метаарсенита натрия в модели корчей, вызванных уксусной кислотой, на мышах, и было показано, что он обладает болеутоляющим действием 56% в количестве 10 мг/кг перорально. В качестве второй модели воспалительной боли выбрали модель вызванного формалином лизания лап. В данной модели было показано, что метаарсенит натрия (10 мг/кг) и препараты морфина обладают болеутоляющим действием 92% и 98% соответственно после введения формалина.
Оксид азота (NO) стимулирует ферментативную активность циклооксигеназы (СОХ), а активированная СОХ в свою очередь увеличивает продукцию простагландина Е2 (PGE2). Повышенные уровни СОХ-2 и PGE2 связаны с воспалением и канцерогенными процессами. PGE2 усиливает ангиогенез и развитие опухоли, а блокада активности СОХ-2 ингибирует ангиогенез и развитие опухоли. С другой стороны, простагландины также вовлечены в развитие боли.
Данное исследование показало, что метаарсенит натрия подавляет продукцию NO и PGE2, который вовлечен в развитие боли, посредством уменьшения экспрессии iNOS и СОХ-2. Результаты исследования, опубликованные в настоящем описании, также показывают, что метаарсенит натрия регулирует пути передачи сигнала NF-κB и регулирует воспаление посредством сигнального пути Akt в активированных макрофагах.
Цели. Целью данного исследования являлось определение противовоспалительного и болеутоляющего действия метаарсенита натрия в стимулированных липополисахаридами клетках Raw 264.7. В данном исследовании мы изучили, может ли метаарсенит натрия подавлять вызванные липополисахаридами (LPS) воспалительные реакции в клетках мышиных макрофагов Raw 264.7.
Макрофаги, активированные липополисахаридами, производят множество молекул и белков, таких как фактор некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6), IL-1β, индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS), циклооксигеназа-2 (СОХ-2), и свободных радикалов, которые связаны с воспалением. Данная реакция вызывается посредством внутриклеточных каскадов, например пути NF-κB. Поэтому регуляция данного пути очень важна при контроле воспаления.
Воздействие метаарсенита натрия на продукцию оксида азота (NO). Оксид азота (NO) является хорошо известным провоспалительным медиатором в патогенезе воспаления. Большая часть NO синтезируется индуцибельной синтазой оксида азота (iNOS). iNOS представляет собой фермент, который принимает участие в воспалительной реакции и образовании рака. Описано, что NO, производимый iNOS, влияет на активность и экспрессию СОХ-2. Для того чтобы изучить, обладает ли метаарсенит натрия ингибирующей NO активностью, определили продукцию NO в присутствии метаарсенита натрия в количестве 0,625~10 мкМ в индуцированных LPS клетках RAW 264.7 макрофагов мыши (Американская коллекция типовых культур, АТСС, Manassas, VA, США). Цитотоксичность определяли с применением анализа с сульфородамином-В или 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолий бромида (МТТ).
Продукция NO значительно и зависимым от концентрации образом ослабляется метаарсенитом натрия (в концентрациях, равных 10, 5, 2,5, 1,25 и 0,625 мкМ) на 100,2, 77,2, 42,2, 21,5 и 12,5% соответственно. Значение IC50 для ингибирования продукции NO составило приблизительно 2,87 мкМ (фигура 2). Фигура 2 демонстрирует морфологические изменения в клетках RAW 264.7 при обработке метаарсенитом натрия.
Воздействие метаарсенита натрия на продукцию PGE2. iNOS сильно экспрессируется в макрофагах и приводит к разрушению органов при некоторых воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. СОХ-2, также провоспалительный фермент, производит простагландин Е2 (PGE2) посредством превращения арахидоновой кислоты в простагландины. PGE2 является важным медиатором при воспалительных реакциях. В обычных условиях продукты iNOS и СОХ-2, включая NO и простагландины, участвуют в модуляции клеточных функций и гомеостазе.
Для того чтобы изучить, регулирует ли метаарсенит натрия продукцию PGE2 с помощью СОХ-2, продукцию PGE2 измерили в стимулированных LPS (1 мг/мл) клетках RAW 264.7 после обработки метаарсенитом натрия в течение 30 минут (2,5, 5, 7,5 или 10 мкМ). После 20 часов инкубирования клеточную среду проанализировали посредством PGE2 фермент-связанного иммуносорбентного исследования (PGE2-ELISA). В данных исследованиях активность определяли как разницу между аккумулированием PGE2 в отсутствии и в присутствии метаарсенита натрия.
Метаарсенит натрия ингибировал продукцию PGE2 дозозависимым образом. При максимальной дозе (10 мкМ) метаарсенита натрия продукция PGE2 была ингибирована на 20% (фигура 3). Данные результаты демонстрируют, что метаарсенит натрия является эффективным ингибитором продукции NO, но ингибирующее действие метаарсенита натрия на продукцию PGE2 с помощью СОХ-2 ограничено.
Воздействие метаарсенита натрия на экспрессию белка.
(1) Воздействие метаарсенита натрия на экспрессию белков iNOS и СОХ-2.
Для того чтобы определить ингибирующее действие метаарсенита натрия на вызванное iNOS продукцию СОХ-2, проанализировали уровни белков iNOS и СОХ-2 посредством анализа с помощью вестерн-блоттинга. Клетки Raw 264.7 предварительно обработали 2,5, 5, 7,5 или 10 мкМ метаарсенита натрия в течение 30 минут и стимулировали 1 мг/мл LPS в течение 16 часов. Клетки лизировали и определили концентрацию белка с применением БСА анализа. Как показано на фигуре 4, метаарсенит натрия значительно ингибирует экспрессию iNOS зависимым от концентрации образом. Тем не менее, метаарсенит натрия только слабо ингибирует экспрессию СОХ-2.
2) Воздействие метаарсенита натрия на экспрессию белков TNF-α и IL-1β
Воспалительный цитокин фактор некроза опухоли-α (TNF-α) считается важнейшим медиатором при воспалительной реакции. В ответ на LPS он также опосредует воспалительную реакцию посредством секреции различных провоспалительных медиаторов, включая IL-1β и PGE2. IL-1β представляет собой провоспалительный цитокин, о котором известно, что он обладает широким спектром функций. Воздействие метаарсенита натрия на уровни белков TNF-α и IL-1β проанализировали посредством вестерн-блоттинга, как описано выше.
Клетки Raw 264.7 предварительно обработали 2,5, 5, 7,5 или 10 мкМ метаарсенита натрия в течение 30 минут и стимулировали 1 мг/мл LPS в течение 8 часов. Экспрессия TNF-α и IL-1β оказалась значительно ингибирована метаарсенитом натрия зависящим от концентрации образом (фигура 5).
Воздействие метаарсенита натрия на экспрессию генов.
1) Воздействие метаарсенита натрия на экспрессию мРНК iNOS и СОХ-2
Воздействие метаарсенита натрия на экспрессию мРНК iNOS и СОХ-2 исследовали посредством ОТ-ПЦР. Клетки Raw 264.7 предварительно обработали 2,5, 5, 7,5 или 10 мкМ метаарсенита натрия в течение 30 минут и стимулировали 1 мкг/мл LPS в течение 8 часов. Клетки лизировали и выделили общую РНК. 1 мкг общей РНК подвергли ОТ-ПЦР.
Метаарсенит натрия значительно ингибировал экспрессию iNOS зависящим от концентрации образом. При этом метаарсенит натрия не влиял на экспрессию СОХ-2. Данные результаты подтверждают, что метаарсенит натрия обладает ингибирующим действием на iNOS, а не на СОХ-2, подтверждая, что метаарсенит натрия сильно ингибирует воспалительную реакцию посредством регуляции экспрессии iNOS (фигура 6). Экспрессию генов iNOS и СОХ-2 проанализировали посредством анализа с помощью вестерн-блоттинга. Уровень мРНК iNOS измерили с помощью ПЦР в реальном времени, и он оказался значительно ингибирован метаарсенитом натрия зависящим от концентрации образом (фигура 7).
2) Воздействие метаарсенита натрия на экспрессию мРНК TNF-α и IL-1β
Воспалительный цитокин фактор некроза опухоли-α (TNF-α) считается важнейшим медиатором при воспалительной реакции. В ответ на LPS он также опосредует воспалительную реакцию посредством секреции различных провоспалительных медиаторов, включая TNF-альфа, IL-1β и PGE2. Среди провоспалительных цитокинов IL-1β или IFN-β обладает одним из наивысших потенциалов вызывать повреждение тканей хозяина, и, фактически, различные механизмы направлены на ограничение его внутриклеточной активности посредством тщательного ограничения его транскрипции и процессинга воспалительной реакцией.
Воздействие метаарсенита натрия на уровни мРНК TNF-α, IL-1β и IFN-β проанализировали посредством ОТ-ПЦР анализа. Клетки Raw 264.7 предварительно обработали 2,5, 5, 7,5 или 10 мкМ метаарсенита натрия в течение 30 минут и стимулировали 1 мкг/мл LPS в течение 5 часов. Затем клетки лизировали, выделили общую РНК и 1 мкг общей РНК использовали для ОТ-ПЦР.
Метаарсенит натрия значительно понижал уровень мРНК TNF-α зависящим от концентрации образом, но метаарсенит натрия не оказывал воздействия на экспрессию мРНК IL-1β и IFN-β в макрофагах Raw 264.7 (фигура 8).
Воздействие метаарсенита натрия на транскрипционную активность ядерного фактора каппа В (NF-κB)
Было показано, что транскрипционный фактор NF-κB играет значительную роль в индуцированной LPS экпрессии провоспалительных медиаторов, включая iNOS. Область промотора гена, кодирующего iNOS, содержит связывающие NF-κB мотивы, и было показано, что связывание NF-κB с сайтами связывания NF-κB, расположенными против хода транскрипции относительно промотора iNOS, играет важную роль в индуцируемой LPS положительной регуляции гена iNOS. Для того чтобы изучить молекулярный механизм ингибирования транскрипции NF-κB, опосредованного метаарсенитом натрия, изучили транскрипционную активность NF-κB с применением системы для анализа по гену-репортеру. Клетки RAW 264.7 стабильно трансфицировали плазмидой pNF-κB-секретируемая щелочная фосфатаза (SEAP)-NTP, содержащей четыре копии последовательности κB, слитой с SEAP в качестве репортера. Плазмиду pNF-κB-SEAP-NPT, которая содержит ген неомицинфосфотрансферазы (NPT) для генетической резистентности в клетках-хозяевах, создали и трансфицировали в макрофаги RAW 264.7. Аликвоты культуральной жидкости нагрели при 65°С в течение пяти минут и затем ввели в реакцию с 4-метилумбеллиферилфосфатом (MUP). Активность SEAP измерили в относительных единицах флуоресценции (RFU).
Результаты демонстрируют, что обработка трансфицированных клеток LPS в течение 18 часов повышает экспрессию SEAP приблизительно в три раза относительно исходного уровня при сравнении с контрольными клетками, которые не были обработаны LPS. Обработка клеток метаарсенитом натрия значительно ингибировала индуцированную LPS экспрессию SEAP зависящим от концентрации образом (фигура 9).
Воздействие метаарсенита натрия на пути передачи сигнала в клетке.
1) Воздействие метаарсенита натрия на сигнальную систему NF-κB
NF-κB действует как связь между воспалением и развитием рака, что делает NF-κB существенным и потенциальной мишенью для препаратов при гематологических злокачественных опухолях и солидных опухолях. NF-κB секретируется в цитоплазму в виде неактивного комплекса, связанного с ингибиторными белками κB (IκB). Он принадлежит к семейству белков Rel, которое включает в себя c-Rel, RelA (p65), RelB, NF-κB1 (p50 и его предшественник p105) и NF-κB2 (p52 и его предшественник p100), все из которых могут образовывать гетеро- и гомодимеры. Воздействие LPS активирует клеточный комплекс киназы IκB (IKK). Комплекс IKK состоит из каталитических субъединиц IKKα и IKKβ и регуляторной субъединицы IKKγ. Почти все воспалительные стимулы требуют, чтобы IKKβ фосфорилировала белки IκB. После отсоединения от белков IκB NF-κB перемещается в ядро и связывается с мотивами κB, для того чтобы регулировать экспрессию иммунных и воспалительных генов, включая индуцибельную iNOS, COX-2, TNF-α и IL-1β и IL-6.
Для того чтобы проверить, регулирует ли метаарсенит натрия пути передачи сигнала NF-κB, макрофаги RAW 264.7 обработали LPS (1 мкг/мл) в течение 15 минут в ходе предварительной обработки перед воздействием метаарсенита натрия (2,5, 5, 7,5 или 10 мкМ) в течение 30 минут. Затем клетки лизировали и проанализировали уровни р65, р50, IκB и IKK посредством анализа с помощью вестерн-блоттинга.
Метаарсенит натрия заметно снижал уровень белка NF-κB зависящим от концентрации образом (фигура 10) и также заметно ингибировал деградацию IκB зависящим от концентрации образом (фигура 11).
2) Воздействие метаарсенита натрия на сигнальную систему Akt и ERK
Недавние исследования продемонстрировали взаимосвязь между путями выживания Akt и МАРК и структурно схожими активируемыми стрессом членами семейства МАРК, которое включает в себя внеклеточные сигнал-регулируемые киназы (ERK), активируемую стрессом протеинкиназу (SAPK)/с-JUN-NH2-терминальную протеинкиназу (JNK), и путями р38 с точки зрения баланса между клеточной смертью и пролиферацией. МАРК активируются в ответ на предшествующие рецепторы-тирозинкиназы и/или рецепторы цитокинов, которые связываются с гетеротримерными G-белками таким образом, что переключают последующие пути. Было обнаружено, что группа МАРК принимает участие в воспалении, клеточном росте, дифференцировке клеток, прохождении клеточного цикла и смерти клеток.
Воздействие LPS на моноциты/макрофаги приводит к фосфорилированию различных внутриклеточных киназ, включая киназу IκBβ (IKK)7 и митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК) ERK1/2, p38 и JNK1/2. Активация данных внутриклеточных сигнальных путей приводит к активации множества факторов транскрипции, включая NF-κB, и индуцированию генов, кодирующих провоспалительные цитокины, такие как TNF-α и IL-6.
В целом, NF-κB активируется в ответ на LPS, который индуцирует активацию NF-κB посредством возрастания ядерного белка p65, связанного со снижением цитозольного белка I-κB. Несколько исследований продемонстрировали, что LPS также активирует NF-κB посредством пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)-протеинкиназы В (Akt). Для того чтобы проверить воздействие метаарсенита натрия на сигнальную систему Akt и ERK, макрофаги RAW 264.7 обработали LPS (1 мкг/мл) в течение 15 минут в ходе предварительной обработки перед воздействием метаарсенита натрия (2,5, 5, 7,5 или 10 мкМ) в течение 30 минут. Клетки лизировали и проанализировали уровни белков Akt и ERK посредством анализа с помощью вестерн-блоттинга.
Результаты показали, что метаарсенит натрия ингибировал экспрессию Akt, но не оказывал никакого воздействия на экспрессию ERK (фигура 12).
Заключение
Результаты данных исследований in vitro демонстрируют, что метаарсенит натрия может быть полезным в качестве противовоспалительного и болеутоляющего средства со значительным ингибиторным воздействием на важнейшие воспалительные медиаторы, т.е., на секрецию iNOS, COX-2, PGE2 и TNF-α, посредством инактивации сигнальных путей NF-κB, MAPK и Akt.
Claims (18)
1. Фармацевтическая композиция для орального введения для лечения или профилактики боли, не связанной с раком, у млекопитающего, содержащая терапевтически эффективное дозированное количество метаарсенита натрия, составленного для орального введения, где количество метаарсенита натрия достаточно для уменьшения или предупреждения боли, не связанной с раком, у целевого млекопитающего.
2. Композиция по п. 1, где боль представляет собой висцеральную боль, постхирургическую боль, центральную боль, хроническую боль или спинальную боль.
3. Композиция по п. 1, где лечение или профилактика боли, не связанной с раком, у млекопитающего представляет собой полную ежедневную дозу метаарсенита натрия от приблизительно 10 мкг до приблизительно 200 мг.
4. Композиция по п. 1, где фармацевтическая композиция содержит дозированное количество метаарсенита натрия от приблизительно 0,5 до приблизительно 70 мг/кг.
5. Композиция по п. 1, где фармацевтическая композиция содержит дозированное количество метаарсенита натрия от приблизительно 10 до приблизительно 30 мг/кг.
6. Композиция по п. 1, где фармацевтическая композиция составлена для облегчения местной боли.
7. Композиция по п. 1, где боль вызвана герпетической невралгией.
8. Композиция по п. 1, где боль связана с диабетической невропатией.
9. Композиция по п. 1, где боль является симптомом инсулита.
10. Применение метаарсенита натрия в производстве фармацевтической композиции по п. 1.
11. Применение по п. 10, в котором боль представляет собой висцеральную боль, постхирургическую боль, центральную боль, хроническую боль или спинальную боль.
12. Применение по п. 10, в котором лечение или профилактика боли, не связанной с раком, у млекопитающего представляет собой полную ежедневную дозу метаарсенита натрия от приблизительно 10 мкг до приблизительно 200 мг.
13. Применение по п. 10, в котором фармацевтическая композиция содержит дозированное количество метаарсенита натрия от приблизительно 0,5 до приблизительно 70 мг/кг.
14. Применение по п. 10, в котором фармацевтическая композиция содержит дозированное количество метаарсенита натрия от приблизительно 10 до приблизительно 30 мг/кг.
15. Применение по п. 10, в котором фармацевтическая композиция составлена для облегчения местной боли.
16. Применение по п. 10, в котором боль вызвана герпетической невралгией.
17. Применение по п. 10, в котором боль связана с диабетической невропатией.
18. Применение по п. 10, в котором боль является симптомом инсулита.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US89900707P | 2007-02-02 | 2007-02-02 | |
US60/899,007 | 2007-02-02 | ||
US12/068,006 US8945505B2 (en) | 2007-02-02 | 2008-01-31 | Use of arsenic compounds for treatment of pain and inflammation |
US12/068,006 | 2008-01-31 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009132951/15A Division RU2468806C2 (ru) | 2007-02-02 | 2008-02-01 | Применение соединений мышьяка для лечения боли и воспаления |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013151904A Division RU2665362C2 (ru) | 2007-02-02 | 2013-11-21 | Применение соединений мышьяка для лечения отторжения ткани или органа |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012134218A RU2012134218A (ru) | 2014-02-20 |
RU2630574C2 true RU2630574C2 (ru) | 2017-09-11 |
Family
ID=39322911
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009132951/15A RU2468806C2 (ru) | 2007-02-02 | 2008-02-01 | Применение соединений мышьяка для лечения боли и воспаления |
RU2012134218A RU2630574C2 (ru) | 2007-02-02 | 2008-02-01 | Применение соединений мышьяка для лечения боли и воспаления |
RU2013151904A RU2665362C2 (ru) | 2007-02-02 | 2013-11-21 | Применение соединений мышьяка для лечения отторжения ткани или органа |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009132951/15A RU2468806C2 (ru) | 2007-02-02 | 2008-02-01 | Применение соединений мышьяка для лечения боли и воспаления |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013151904A RU2665362C2 (ru) | 2007-02-02 | 2013-11-21 | Применение соединений мышьяка для лечения отторжения ткани или органа |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8945505B2 (ru) |
EP (1) | EP2114419B8 (ru) |
JP (3) | JP5411709B2 (ru) |
KR (1) | KR101479519B1 (ru) |
CN (2) | CN101641105A (ru) |
AR (1) | AR065138A1 (ru) |
AU (1) | AU2008214084C9 (ru) |
BR (1) | BRPI0807154B8 (ru) |
CA (3) | CA2677388C (ru) |
DK (1) | DK2114419T3 (ru) |
ES (1) | ES2460868T3 (ru) |
HK (1) | HK1138512A1 (ru) |
IL (3) | IL200173A (ru) |
MX (1) | MX2009008174A (ru) |
NZ (1) | NZ578621A (ru) |
PL (1) | PL2114419T3 (ru) |
RU (3) | RU2468806C2 (ru) |
TW (1) | TWI404538B (ru) |
WO (1) | WO2008097824A2 (ru) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090061022A1 (en) * | 2004-10-08 | 2009-03-05 | Sang Bong Lee | Pharmaceutical composition comprising arsenite for the treatment of malignancy |
EP1721615A1 (en) | 2005-05-09 | 2006-11-15 | Komipharm International Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising sodium or potassium arsenite for the treatment of urogenital cancer and its metastasis |
US8045505B2 (en) * | 2007-01-18 | 2011-10-25 | Science Applications International Corporation | Mechanism for automatic network formation and medium access coordination |
JP5537441B2 (ja) | 2008-03-04 | 2014-07-02 | ファイザー・リミテッド | 慢性疼痛を治療する方法 |
CN104825487A (zh) * | 2009-05-18 | 2015-08-12 | 香港大学 | 治疗炎症性关节炎的组合物和方法 |
MX2012002464A (es) | 2009-08-28 | 2012-03-14 | Rinat Neuroscience Corp | El uso de anticuerpos antagonistas dirigidos contra el peptido relacionado con el gen de la calcitonina para tratar dolor visceral. |
TR201905548T4 (tr) * | 2009-09-10 | 2019-05-21 | Kominox Inc | Kanser kök hücresi hedefli ve ilaç dirençli kanser terapisi. |
FR3004949B1 (fr) * | 2013-04-26 | 2016-02-05 | Centre Nat Rech Scient | Traitement de maladies autoimmunes et inflammatoires par les composes de l'arsenic as203 et/ou as205 administres par voie locale |
JP6568099B2 (ja) | 2014-03-21 | 2019-08-28 | テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーTeva Pharmaceuticals International GmbH | カルシトニン遺伝子関連ペプチドに対するアンタゴニスト抗体及びその使用方法 |
US10556945B2 (en) | 2014-03-21 | 2020-02-11 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same |
KR102015858B1 (ko) * | 2015-10-23 | 2019-08-30 | 손영태 | 법제된 비상을 함유하는 면역력 증강을 위한 약학적 조성물 |
CA3036632A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Treating refractory migraine |
KR101844049B1 (ko) * | 2016-12-05 | 2018-03-30 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
KR101844050B1 (ko) * | 2016-12-09 | 2018-05-14 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
CN106890353A (zh) * | 2017-03-31 | 2017-06-27 | 应剑波 | 一种具有抗菌滋养功能的医用辅料 |
US10716807B2 (en) * | 2017-05-09 | 2020-07-21 | Medsenic | Method of treating relapsing-remitting multiple sclerosis using arsenic trioxide |
BR112020019425A2 (pt) * | 2018-03-22 | 2020-12-29 | Komipharm International Australia Pty Ltd | Composição farmacêutica compreendendo meta-arsenito e método de fabricação |
RU2687599C1 (ru) * | 2018-11-22 | 2019-05-15 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) | Способ лечения постмастэктомического синдрома |
CN109674817B (zh) * | 2019-01-31 | 2021-06-29 | 哈尔滨医科大学 | 三氧化二砷在制备治疗晚期动脉粥样硬化药物中的用途 |
AU2021219576A1 (en) * | 2020-02-16 | 2022-09-15 | Komipharm International Australia Pty Ltd | Method of treatment using meta-arsenite |
RU2755329C2 (ru) * | 2020-03-13 | 2021-09-15 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАДИОЛОГИИ И ХИРУРГИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ ИМЕНИ АКАДЕМИКА А.М. ГРАНОВА" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ /ФГБУ "РНЦРХТ им. академика А.М. Гранова" Минздрава России | Способ лечения нерезектабельной гилюсной холангиокарциномы |
EP4125863A1 (en) * | 2020-04-03 | 2023-02-08 | Medsenic | Use of an arsenic compound for treating a short or long cytokine storm in various autoimmune/inflammatory diseases in humans or animals |
EP3988093A1 (en) * | 2020-10-22 | 2022-04-27 | Medsenic | Use of an arsenic compound for treating a cytokine storm |
KR102240693B1 (ko) * | 2020-05-18 | 2021-04-15 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소를 포함하는 코로나바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학조성물 |
KR20220020637A (ko) * | 2020-08-12 | 2022-02-21 | 이상봉 | 항암화학요법이나 방사선요법으로 인한 암 환자의 탈모증을 포함한 탈모증 환자에 대하여 탈모를 방지하고 발모를 촉진하는 메타아르세나이트의 염을 함유하는 경구 투여용 약학적 조성물 |
KR20220020633A (ko) * | 2020-08-12 | 2022-02-21 | 이상봉 | 탈모방지 또는 발모촉진용 주사제 조성물 |
WO2022133246A1 (en) | 2020-12-17 | 2022-06-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions and methods for editing beta-globin for treatment of hemaglobinopathies |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0911031A2 (en) * | 1997-09-25 | 1999-04-28 | TARELLO, Walter | Use of arsenic for preparing a medicament for the treatment of premenstrual syndrome |
WO2003066577A1 (en) * | 2002-02-08 | 2003-08-14 | Merck & Co., Inc. | N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives with a substiituent on the methyl useful as bradykinin antagonists |
RU2004133039A (ru) * | 2002-04-10 | 2005-06-10 | Корея Микробиолоджикал Лабораторис, Лтд. (Kr) | Фармацевтическая композиция для леченния рака, содержащая арсенит |
JP2005206591A (ja) * | 2003-12-25 | 2005-08-04 | Mitsubishi Pharma Corp | 神経因性疼痛の予防及び/又は治療のための医薬 |
WO2006069293A2 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Friedman Robert S | Composition comprising n-acetylcysteine and further pain or anti- inflamm medications |
WO2006121280A1 (en) * | 2005-05-09 | 2006-11-16 | Komipharm International Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising of arsenous acid, its sodium salt and its derivatives intended for the treatment of urogenital cancer and its metastasis |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US536273A (en) * | 1895-03-26 | Tavus rein | ||
US1498639A (en) * | 1919-12-02 | 1924-06-24 | David S Pratt | Arsenical composition and method of making same |
US3622664A (en) * | 1968-11-21 | 1971-11-23 | John A Brown | Treatment of infectious keratitis in animals with sodium arsenite |
SU955909A1 (ru) * | 1980-06-25 | 1982-09-07 | Центральный Ордена Ленина Институт Усовершенствования Врачей | Способ профилактики осложнений при пересадке тканей |
US4677974A (en) * | 1985-09-30 | 1987-07-07 | David Leonardi | Method and apparatus for immobilizing an eyelid |
CA2051012C (en) | 1990-09-14 | 2002-04-02 | David R. Borcherding | Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosupressants |
ITTO930510A1 (it) | 1993-07-09 | 1993-10-07 | Walter Tarello | Farmaci attivi contro la chronic fatigue syndrome (c.f.s.) |
US5889048A (en) | 1994-02-18 | 1999-03-30 | Vorobieva; Tamara Vasilievna | Methods and compositions for treating defective cell functions |
US5362735A (en) * | 1994-02-23 | 1994-11-08 | Smithkline Beecham Corporation | Rapamycin derivatives |
IT1272994B (it) * | 1994-05-25 | 1997-07-01 | Giampiero Valletta | Uso di prodotti contenenti magnesio nella terapia e nella profilassi di malattie neoplastiche e di malattie di tipo autoimmunitario.- |
AU751932B2 (en) | 1997-10-15 | 2002-08-29 | Polarx Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of primary and metastatic neoplastic diseases using arsenic compounds |
KR20020083678A (ko) * | 2001-04-28 | 2002-11-04 | 주식회사 한국미생물연구소 | 아르세닉산나트륨 염, 소디움 메타아르세나이트 또는 이의혼합물을 함유한 항암제 조성물 |
TW200408407A (en) | 2001-11-30 | 2004-06-01 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Methods and compositions for modulating the immune system and uses thereof |
WO2003086424A1 (en) | 2002-04-10 | 2003-10-23 | Korea Microbiological Laboratories, Ltd. | Pharmaceutical composition comprising arsenite for the treatment of malignancy |
FR2838965B1 (fr) | 2002-04-26 | 2004-06-25 | Centre Nat Rech Scient | Therapie par l'arsenic du syndrome autoimmunlymphoproliferatif de type apls chez la souris comme chez l'homme |
JP2006206461A (ja) | 2005-01-26 | 2006-08-10 | Teizo Chinen | アレルギー疾患の予防・治療用組成物 |
WO2006104292A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Komipharm International Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising arsenic acid, meta-arsenite, and pharmaceutically acceptable salts |
US20060292243A1 (en) | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Shao-Chi Hsin | Arsenic compounds for the treatment of the arsenic-sensitive blast-cell related diseases |
-
2008
- 2008-01-31 US US12/068,006 patent/US8945505B2/en active Active
- 2008-02-01 JP JP2009548463A patent/JP5411709B2/ja active Active
- 2008-02-01 KR KR1020097018389A patent/KR101479519B1/ko active IP Right Grant
- 2008-02-01 CA CA2677388A patent/CA2677388C/en active Active
- 2008-02-01 RU RU2009132951/15A patent/RU2468806C2/ru active
- 2008-02-01 WO PCT/US2008/052751 patent/WO2008097824A2/en active Application Filing
- 2008-02-01 TW TW097104110A patent/TWI404538B/zh active
- 2008-02-01 PL PL08714162T patent/PL2114419T3/pl unknown
- 2008-02-01 AU AU2008214084A patent/AU2008214084C9/en active Active
- 2008-02-01 NZ NZ578621A patent/NZ578621A/en unknown
- 2008-02-01 MX MX2009008174A patent/MX2009008174A/es active IP Right Grant
- 2008-02-01 BR BRPI0807154A patent/BRPI0807154B8/pt active IP Right Grant
- 2008-02-01 CN CN200880003873A patent/CN101641105A/zh active Pending
- 2008-02-01 AR ARP080100429A patent/AR065138A1/es unknown
- 2008-02-01 RU RU2012134218A patent/RU2630574C2/ru active
- 2008-02-01 CN CN201310522816.6A patent/CN103550253A/zh active Pending
- 2008-02-01 ES ES08714162.8T patent/ES2460868T3/es active Active
- 2008-02-01 EP EP08714162.8A patent/EP2114419B8/en active Active
- 2008-02-01 DK DK08714162.8T patent/DK2114419T3/da active
- 2008-02-01 CA CA2845299A patent/CA2845299C/en active Active
- 2008-02-01 CA CA2845292A patent/CA2845292C/en active Active
-
2009
- 2009-07-30 IL IL200173A patent/IL200173A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-05-10 HK HK10104537.0A patent/HK1138512A1/xx unknown
-
2012
- 2012-02-02 IL IL217891A patent/IL217891A/en not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-04-24 US US13/869,911 patent/US10058570B2/en active Active
- 2013-05-07 JP JP2013097681A patent/JP5825611B2/ja active Active
- 2013-11-05 IL IL229255A patent/IL229255A/en active IP Right Grant
- 2013-11-21 RU RU2013151904A patent/RU2665362C2/ru active
-
2014
- 2014-10-14 JP JP2014209816A patent/JP5853347B2/ja active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0911031A2 (en) * | 1997-09-25 | 1999-04-28 | TARELLO, Walter | Use of arsenic for preparing a medicament for the treatment of premenstrual syndrome |
WO2003066577A1 (en) * | 2002-02-08 | 2003-08-14 | Merck & Co., Inc. | N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives with a substiituent on the methyl useful as bradykinin antagonists |
RU2004133039A (ru) * | 2002-04-10 | 2005-06-10 | Корея Микробиолоджикал Лабораторис, Лтд. (Kr) | Фармацевтическая композиция для леченния рака, содержащая арсенит |
JP2005206591A (ja) * | 2003-12-25 | 2005-08-04 | Mitsubishi Pharma Corp | 神経因性疼痛の予防及び/又は治療のための医薬 |
WO2006069293A2 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Friedman Robert S | Composition comprising n-acetylcysteine and further pain or anti- inflamm medications |
WO2006121280A1 (en) * | 2005-05-09 | 2006-11-16 | Komipharm International Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising of arsenous acid, its sodium salt and its derivatives intended for the treatment of urogenital cancer and its metastasis |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
AGUIRRE-BANUELOS P. et al. Effect of acute exposure to arsenic on formalin-induced nociception and tramadol-mediated antinociception in mice. Proc.West.Pharmacol.Soc. 2004;47:113-6. Реферат [он лайн] [найдено 21.04.2016] (Найдено из Интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15633628). SODIUM ARSENITE [он лайн] [найдено 22.04.2016] (Найдено из Интернет: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/443495), раздел 11.1.2. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2665362C2 (ru) | Применение соединений мышьяка для лечения отторжения ткани или органа | |
TWI649081B (zh) | 治療固態腫瘤之方法 | |
Chen et al. | The effects of triptolide on airway remodelling and transforming growth factor‐β1/Smad signalling pathway in ovalbumin‐sensitized mice | |
US11739078B2 (en) | Methods of inhibiting kinases | |
JP2021500362A (ja) | 進行性線維化を伴う間質性肺疾患(pf−ild)の処置のための活性剤の新規組み合わせ | |
JP2021075553A (ja) | 疾患予防および治療における成長ホルモン受容体の遮断剤 | |
EA039391B1 (ru) | Применение производного глутаримида для лечения заболеваний, связанных с аберрантной активностью цитокинов | |
US20190117657A1 (en) | Method of inhibiting high fat diet-related conditions | |
WO2021089005A1 (zh) | 一种fgfr抑制剂的用途 | |
US8323883B1 (en) | Methods of assessing therapeutic benefits of patients having cancers resistant to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors | |
EA043907B1 (ru) | Применение производного глутаримида для лечения заболеваний, связанных с аберрантной активностью цитокинов | |
WO2010064958A2 (ru) | Ингибиторы протеинкиназы с, обладающие противовоспалительным, противоаллергическим и противоастматическим действием |