CN101641105A - 砷化合物用于治疗疼痛和炎症的用途 - Google Patents

砷化合物用于治疗疼痛和炎症的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101641105A
CN101641105A CN200880003873A CN200880003873A CN101641105A CN 101641105 A CN101641105 A CN 101641105A CN 200880003873 A CN200880003873 A CN 200880003873A CN 200880003873 A CN200880003873 A CN 200880003873A CN 101641105 A CN101641105 A CN 101641105A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pain
arsenic
arsenic compound
inflammation
purposes according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880003873A
Other languages
English (en)
Inventor
迈克尔·黄
杨英基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
PANAPHIX Inc (US)
Original Assignee
PANAPHIX Inc (US)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by PANAPHIX Inc (US) filed Critical PANAPHIX Inc (US)
Publication of CN101641105A publication Critical patent/CN101641105A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/36—Arsenic; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)

Abstract

本发明涉及使用诸如偏***(NaAsO2)、三氧化二砷(As2O3)和六氧化四砷(As4O6)或其组合的砷化合物来治疗疼痛、痛觉过敏和/或发炎症状。本发明还涉及包含上述砷化合物的组合物，该组合物用于治疗疼痛、炎症和免疫性及自身免疫性疾病和紊乱。

Description

砷化合物用于治疗疼痛和炎症的用途
本申请要求2007年2月2日提交的、临时申请序列号为NO.60/899,007的优先权，其整体通过引用合并此。
技术领域
本发明涉及使用砷化合物来治疗疼痛和炎症以及治疗自身免疫性和免疫性紊乱的方法和组合物。更具地体，本发明的方法和组合物涉及使用偏***(NaAsO2)、三氧化二砷(As2O3)和/或六氧化四砷(As4O6)或其盐来治疗疼痛、炎症及自身免疫性和免疫性紊乱。
背景技术
疼痛感觉或疼痛知觉由一组专门的感觉神经元，术语称为痛觉感受器，的***末梢来调节。各种各样的物理和化学刺激诱导哺乳动物中此种神经元的活化，从而导致识别潜在的有害刺激。然而，不恰当或者过量地活化痛觉感受器能够导致减弱急性或慢性疼痛。
通常，当游离神经末梢遭受机械、热、化学或其它有害刺激时会经历疼痛，该游离神经末梢构成皮肤以及某些内在组织的痛觉接收器。该痛觉接收器能够沿着传入神经元将信号传输入中枢神经***，并从而到达大脑。
疼痛的原因能够包括炎症、物理伤害、传染病、化学或缺氧损伤、肌肉痉挛和神经性事件或综合症的发作。通过限制功能、减少活动性、合并睡眠(complicating sleep)以及显著地干扰生活质量来无效处理疼痛对经历疼痛的人是有害的。
炎症是一种生理状态，该生理状态在急性形式下以疼痛、发热、发红、发肿和功能丧失等典型征兆为特征。当组织损坏时能够发生炎性疼痛。例如，物理事件、化学事件和热事件、外科手术、感染和自身免疫性疾病能够造成组织损坏和炎症。当组织损坏时，许多内生性诱导疼痛的物质，例如缓激肽和组胺，能够从受损的组织中释放。该内生性诱导疼痛的物质能够结合至感觉神经末梢的接收器，并从而启动传入的疼痛信号。
此外，诱导疼痛的物质能够从痛觉传入末梢释放，且从神经末梢释放的神经肽能够加重炎性反应。这样，在炎症期间，可能萌发肽能***纤维和增量的肽，许多纤维素显示出物质P(SP)与降钙素基因相关的肽(CGRP)共存。物质P能够诱导内皮细胞收缩，其转而造成外渗，而允许其它物质(缓激肽、AIP、组胺)能够进入伤害区(the cite of injury)和传入神经末梢。由感觉神经末梢释放的物质P也能够使肥大细胞颗粒化。由于诸如组胺和血清胺的炎症介质的释放以及催化缓激肽产生的蛋白化解酶的释放，该过程被认为是神经源性炎症中的重要因素。CGRP显然不产生血浆外渗，但是其是有效的血管扩张剂，且也与SP以及其它炎症介质协同作用，以提高血浆外渗。所有上面列出的炎症介质能够敏化疼痛感受器或者产生疼痛。因此，抑制炎症介质的释放和/或活动可能在治疗以下普通炎症性疾病中是有用的：诸如，例如，哮喘、关节炎、皮炎、鼻炎、膀胱炎、齿龈炎、血栓性静脉炎、青光眼、胃肠疾病(astro-intestitaldiseases)或偏头痛。
尽管炎性疼痛通常是可逆的，且当受损的组织被修复或者诱导疼痛的刺激物被移除时可减退，然而，目前用于治疗慢性炎性疼痛的方法具有许多缺点和不足。因而，治疗疼痛症状的典型的口服给药、注射给药或局部施用的止痛药物，例如，治疗引起炎性疼痛因素的抗生素，能够造成药物大面积全身分布和不良副作用。此外，目前用于炎性疼痛的治疗经历短期的药物疗效，随着可能产生的不断增长的耐药性和抗药性、抗体发展和/或药物依赖和上瘾，必须频繁地重复给药，所有的这些治疗均不能令人满意。而且，频繁的药物施用增加了对患者用药方案的开支，且可能要求患者记得遵守剂量时间表。
治疗炎性和肌肉疼痛的实例包括阿司匹林和布洛芬在内的非甾体类抗炎药(NSAID)；以及诸如***的阿片类药物。
NSAID通过抑制由受损伤的组织释放的***素的产生来减轻疼痛。已经显示***素是疼痛和炎症的***介质(如在关节炎疾病中)，以及降低它们的浓度可对患者提供救助。已经表明***素参与脊髓和大脑中疼痛的调节，这可以解释NSAID在某些不涉及炎症或***组织损伤的疼痛状态中的止痛效果。然而，***仅仅是若干疼痛介质中的一个。因此，NSAID具有活性上限，在此活性上限，增加剂量不会减轻更多疼痛。
此外，NSAID具有副作用，这限制了其使用。例如，其能够造成对胃肠道的刺激，且长期使用可能导致内脏发展大量的溃疡。这在频繁使用NSAID治疗关节炎症状的高龄患者中显得尤为真实。
阿片类药物的治疗作用是作用于包括大脑和脊髓在内的中枢神经***。阿片类药物抑制初级感觉传入(主要为C-纤维)和投射神经元之间神经传递的效率。它们通过促使这些突触双方元素超极化的延长来实现。使用阿片类药物对减轻大部分类型由恶性肿瘤造成的急性疼痛和慢性疼痛是有效的。然而，存在许多对阿片类止痛药部分或者完全抵抗的慢性恶性疼痛状况，尤其是那些涉及神经压迫的状况，例如通过肿瘤的形成和生长。不利的是，阿片类药物也具有不需要的副作用，这些副作用包括：呼吸***的抑制、便秘、包括镇静的精神效应、欣快症和赖药性。这些副作用在剂量与产生镇痛时的剂量相似时产生，并因而限制了能够施予患者的剂量。此外，诸如***和***的阿片类药物是众所周知的滥用药物，其常常导致耐药性和身体依赖性快速增长。随着耐药性的发展，产生相同止痛效果所必需的药物剂量和频率随时间而增加。这可能导致以下状况：由于之前所提到的副作用，减轻慢性持续性疼痛所必需的剂量可能危及性命。本文所用的术语“慢性”意指疼痛持续一个月或更长。“急性疼痛”定义为比慢性疼痛短，且高强度的疼痛。
尽管源自炎症和肌肉痉挛的疼痛能够通过初级感觉神经元游离末梢的机械或化学刺激而启动，但是神经性疼痛不要求对***、游离神经末梢的初始刺激。神经性疼痛是持续性或慢性疼痛综合症，其能够由神经***、外周神经、背根神经节、背根、或中枢神经***的损坏而产生。
神经性疼痛涉及在没有刺激物存在时疼痛信号的传输，并且通常由神经***的损坏而产生。在大多数情况下，此种疼痛被认为是在******初始损坏(例如，经由直接损伤或全身性疾病)之后，由于***和中枢神经***的敏化而出现。神经性疼痛通常是灼痛、刺痛且强度是持续的，且可能有时比初始损伤或诱导其的疾病过程更弱。
现有的治疗神经性疼痛的药物大多无效。诸如***的阿片类药物是有效的止痛剂，但是它们的使用由于之前所提到的下述不良作用而受到限制：诸如快速发展的耐药性、身体上瘾和停药性质，以及呼吸抑制、精神障碍，以及与伴随性便秘、恶心、呕吐以及内分泌和自主神经***的变化相关的降低性肠道运动。此外，神经性疼痛常常对常规阿片类药物镇痛方案不响应或者仅仅部分响应。采用N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂克他命或α-(2)-肾上腺素激动剂氯压定能够减轻急性或慢性疼痛，并允许降低阿片类药物的消耗量，但是这些制剂常常由于巨大的副作用耐受性差。
神经性疼痛综合症包括异痛症、诸如带状疱疹后遗神经痛和三叉经痛症的各种神经痛、幻痛和复杂性局部疼痛综合征，诸如反射交感性失飬症和灼性神经痛。灼性神经痛的特点通常是自发性灼痛结合痛觉过敏和痛觉超敏。
不利的是，没有充分、可测且特定治疗确诊的神经性疼痛的现有方法(WoolfC.et al.，Neuropathic Pain：A etiology，Symptoms，Mechanisms，andManagement，Lancet 1999；353：1959-64)，这是因为目前用于神经性疼痛的治疗方法由以下组成：仅仅设法通过心理或职业治疗法来帮助患者来应付，而不是通过减轻或者消除所遭受的疼痛。
因而，仍然需求用于治疗持续性慢性和急性疼痛(包括炎性疼痛)的改进方法或化合物。也需求用于治疗免疫性和自身免疫性疾病和症状的改进方法和制剂。根据本公开内容，这些需求可通过施用砷化合物来实现。
发明内容
本发明解决了背景技术中所记载的局限性，提供了用于减轻炎症和/或慢性、急性和/或疼痛的新方法。本发明部分基于发现和证实诸如偏***(NaAsO2)、三氧化二砷(As2O3)和/或六氧化四砷(As4O6)或其盐的砷化合物可用来减轻炎症和疼痛。
根据本发明的一个方面，本公开内容提供用于治疗遭受慢性和/或急性疼痛的哺乳动物(例如，人类)的方法。根据本发明该方面的某些实施方式，本公开内容提供以下方法：使用砷化合物，优选为偏***(NaAsO2)、三氧化二砷(As2O3)和/或六氧化四砷(As4O6)或其盐，来治疗或预防包括以下的疼痛：例如，内脏痛(诸如胰腺炎)、与癌相关的疼痛(诸如转移性癌)、中枢性疼痛综合症(诸如由中风引起的疼痛)、手术后疼痛综合症(例如，***切除术后综合症)、骨和关节疼痛(骨关节炎)、脊柱疼痛(例如，急性和慢性腰疼痛)、肌筋膜疼痛(肌肉损伤)、术后和术前疼痛以及预先镇痛、慢性痛、痛经以及与咽痛和各种器官炎性疼痛(哮喘、骨关节炎、风湿性关节炎)相关的疼痛。
在示例性的实施方式中，本发明提供使用偏***(NaAsO2)、三氧化二砷(As2O3)和/或六氧化四砷(As4O6)或其盐制备局部、口服或胃肠外用药组合物，以治疗急性和慢性痛觉过敏。
本发明的一个方面提供了用于治疗炎症的方法，其包括向哺乳动物施用在治疗上足够量的无机砷化合物，例如，偏***(NaAsO2)、三氧化二砷(As2O3)和/或六氧化四砷(As4O6)，其中，施用这些化合物使得哺乳动物的炎性症状在临床上有显著改善。在本发明的实施方式中，炎性症状临床上有显著改善包括以下中的一个或多个：a)减轻或抑制疼痛；b)减轻或抑制发肿；c)减轻或抑制发红；d)降低或抑制受影响组织的温度；以及e)减少或抑制功能性丧失。
为了本发明的目的，可以进行下述推断但并不依赖于该推断，即组胺、细胞***素和其它多肽释放可能在炎性症状中产生，诸如在哮喘患者肺部产生。因而，在一个实施方式中，本发明的方法包括局部或全身性施用偏***，以治疗在例如哮喘气道和与癌相关的坏死中出现的炎症和/或组织损伤。
在另一个实施方式中，本发明的方法在个体受损组织处局部施用偏***、三氧化二砷和/或六氧化四砷来治疗炎症。
在其它的实施方式中，本发明提供治疗与炎症，例如在癌相关的疾病或自身免疫性诱发的疾病中的组织纤维症，相关的疼痛和/或组织损伤的方法。可通过本发明方法治疗的免疫性和自身免疫性疾病包括：内分泌、神经肌肉、***、心肺、骨骼和胃肠***的免疫性和自身免疫性疾病。尤其是，本发明的砷化合物可用来治疗自身免疫性紊乱和免疫调节紊乱，诸如多发性硬化和其它与免疫相关的症状。
在另一个实施方式中。由传染病引起的炎症和疼痛(包括细菌性感染、病毒性感染、寄生虫感染)可通过本发明的方法来治疗。
本发明的方法包括：根据情况施用有效量的偏***、三氧化二砷和/或六氧化四砷。在优选的实施方式中，该有效量范围从约10微克至约200毫克，优选为分剂量肠胃外、鞘内、口服、通过吸入或局部来给药。
为了本发明的目的，进一步可以进行下述推断但并不依赖于该推断，即偏***、三氧化二砷和/或六氧化四砷抑制和/或损耗参与产生自身免疫性抗体和损害组织的白细胞和淋巴细胞。因而，在示例性的实施方式中，本发明的方法提供局部或全身性施用偏***、三氧化二砷和/或六氧化四砷，以治疗自身免疫诱发的炎症和/或组织损伤。
本文中所使用的术语“痛觉过敏”或“痛觉过敏的感觉”是指对疼痛极度敏感，其一种形式是通过损害机体软组织中的痛觉感受器而造成的。能够通过焦点区域、离散区域，或作为更分散的、全身性的形式经历痛觉过敏。调节***的研究已经证实：可能以后者，即分散的形式经历学习性痛觉过敏。焦点形式通常与损伤有关，且分为两种亚类：原发性痛觉过敏表示痛觉敏感性直接在损伤组织中发生；继发性痛觉过敏表示在周围未受损组织中发生。
应当理解之前的一般性描述和随后的详细描述仅为示例性和说明性的，其不限制本发明所要求保护的范围。
附图说明
图1为对大鼠中骨坏死和炎症的组织病理学评估所获得的数据的柱状图，其中以偏***处理由肿瘤负荷引起的该骨坏死和炎症。
具体实施方式
本发明提供了治疗患有疼痛和/或炎性疾病或症状的哺乳动物(例如人)的方法。在具体的实施方式中，此种方法包括局部或全身性施用砷化合物，优选为偏***(NaAsO2)、三氧化二砷(As2O3)和/或六氧化四砷(As4O6)或其形成的盐，以治疗炎症和急性和/或慢性疼痛。
在某些实施方式中，偏***(NaAsO2)、三氧化二砷(As2O3)和/或六氧化四砷(As4O6)或其盐用来治疗或预防疼痛，该疼痛包括：例如，内脏痛(诸如胰腺炎、间质性膀胱炎、肾绞痛、***炎、慢性盆腔痛)、与癌相关的疼痛、“阴门处疼痛”，例如外阴痛、幻肢痛、根撕脱、神经根病(疼痛的外伤性单神经病、疼痛的嵌压性神经病、腕管综合症、尺神经病、跗管综合症、疼痛的糖尿病神经病变、疼痛的多神经病、三叉神经痛)、中枢性疼痛综合症(潜在地由神经***的任何程度的任何损伤造成，其包括但不限于中风、多发性硬化、脊髓损伤)、手术后疼痛综合症(例如，***切除术后综合症、开胸手术后综合症、残端痛)、骨和关节疼痛(骨关节炎)、脊柱疼痛(例如，急性和慢性腰痛、颈痛、椎管狭窄)、肩痛、重复性运动痛、急性痛诸如牙痛、喉咙痛、癌痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、术后和术前疼痛以及预先镇痛(包括但不限于，一般性手术、整形外科手术和妇产科手术)、慢性痛、痛经(原发性和继发性)、以及与咽痛和包括免疫反应和自身免疫疾病的各种起端炎性疼痛(例如，骨关节炎、风湿性关节炎、风湿性疾病、腱鞘炎和痛风、强直性脊柱炎、粘液囊炎、狼疮)。
本发明的砷化合物也可用于治疗：包括群集性头痛的头痛、预防性和急性使用的偏头痛、中风、闭合性头颅外伤、癌症、浓毒病、齿龈炎、骨质疏松症、良性***增生和膀胱过动症。
本领域技术人员将理解疼痛是各种类型的紊乱。在本发明的方法和组合物中，术语“疼痛”将表示包括急性和持续性疼痛在内的所有类型的疼痛。优选地，该术语将表示持续性疼痛，诸如但不限于，糖尿病性神经病、肌痛、与躯体形式紊乱相关的疼痛、关节痛、癌痛、颈痛、肩痛、背痛、群集性头痛、紧张型头痛、偏头痛、疱疹、神经痛、幻肢痛、中枢性疼痛、牙痛、抗NSAID痛、内脏痛、外科手术痛、术后痛、骨损伤痛、接生期间痛、由灼伤产生的痛(包括晒伤)、产后痛、咽痛和包括膀胱炎在内的与泌尿生殖道相关的痛。术语持续性痛也将优选表示伤害性疼痛或伤害性知觉。
本发明的另一个方面提供了用于治疗炎症的方法，其包括向哺乳动物施用在治疗上足够量的无机砷化合物，例如偏***(NaAsO2)，其中，施用该化合物使得在哺乳动物的炎性症状在临床上有显著改善。在本发明的实施方式中，炎性症状在临床上有显著改善包括以下一个或多个：a)减轻或抑制疼痛；b)减轻或抑制发肿；c)减轻或抑制发红；d)减轻或抑制发热；e)减少或抑制功能性丧失。
哮喘是包括炎症和支气管收缩两种因素的气道疾病。哮喘的治疗方案基于症状的严重性。轻微状况可不用治疗或仅用吸入性β(B)***进行治疗，吸入性β(B)***影响支气管收缩因素，但是患有较严重哮喘的患者通常以吸入式皮质类固醇有规律地治疗，该吸入式皮质类固醇在很大程度上本身是抗炎的。
本发明的某些其它实施方式中，偏***用来治疗或预防反应过度的气道，以及用来治疗或预防与气道疾病相关的炎症事件，例如包括过敏性哮喘(特应性或非特应性)在内的哮喘，以及运动诱发的支气管收缩，职业性哮喘，病毒或细菌触发性哮喘，其它非过敏性哮喘以及“婴幼儿喘息综合症”(wheezy-infant syndrome)。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是另一种具有炎症和支气管收缩因素的常见疾病。该疾病可能是致命性的，且该症状引发的发病率和死亡率是相当多的。目前，没有能够改变该病程的已知药物治疗。
根据本发明的一个示例性实施方式，本发明的砷化合物，例如偏***，可用来治疗慢性阻塞性肺疾病，包括肺气肿、成人呼吸窘迫综合症、支气管炎、肺炎，过敏性鼻炎(季节性和常年性)以及血管运动性鼻炎。其还可以有效抵抗肺尘症，包括铝尘肺、煤尘肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺(ptilosis)、铁尘肺，硅肺，烟尘肺以及棉尖肺。
此外，根据本发明的其它实施方式，本发明的砷化合物，诸如偏***，可用于治疗炎症性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、肠易激综合征、胰腺炎、肾炎、膀胱炎(间质性膀胱炎)、葡萄膜炎、炎性皮肤紊乱例如牛皮癣和湿疹、类风湿性关节炎，以及由与烧伤、扭伤或骨折相关的外伤所产生的皮下水肿、脑水肿以及血管性水肿。其可用于治疗糖尿病血管并发症、糖尿病性神经病、糖尿病视网膜病、毛细血管后阻力或者与胰岛炎(例如高血糖、多尿、蛋白尿和增加的亚硝酸盐和血管舒缓素尿***)相关的糖尿病症状。本发明的砷化合物，优选为偏***，可以用作治疗胃肠道或子宫痉挛的平滑肌松弛剂。此外，它们可以有效抗低肝脏疾病、多发性硬化、心血管疾病，例如动脉硬化症、充血性心力衰歇、心肌梗塞；神经退行性疾病，例如帕金森氏病和阿尔茨海默氏病、癫痫症、浓毒性休克例如作为抗血量减少制剂和/或抗低血压制剂。
在另一个实施方式中，本发明的砷化合物用来预防和/或治疗炎症性肝脏疾病或多发性硬化。
根据本发明，另一个实施方式提供了使用局部用组合物中的砷化合物，尤其是偏***，来治疗、减轻或预防局部发炎。在一个实施方式中，向哺乳动物施用砷化合物，例如偏***，来减轻或预防组胺释放。
根据本发明，在另一个实施方式中，向哺乳动物(例如人)施用本发明的偏***或其它砷化合物，以治疗或减轻与免疫调节性和/或自身免疫性疾病，例如，全身性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性类风湿性关节炎(RA)、***性血管炎；胰岛素依赖性糖尿病(IDDM；I型糖尿病，炎症性肠病(IBD))；移植物抗宿主病(GVHD)；脂泻病，自身免疫性甲状腺疾病，干燥综合征，自身免疫性胃炎，溃疡性结肠炎；克罗恩氏病；自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化；原发性硬化性胆管炎；皮肤自身免疫疾病；自身免疫性扩张型心肌病；多发性硬化(MS)；重症肌无力(MG)；血管炎(例如，高安氏动脉炎和韦格纳氏肉芽肿病)，肌肉的自身免疫疾病，自身免疫性神经肌肉紊乱，例如强直性脊柱炎，多发性硬化及急性扩散性脑炎；免疫调节性神经病；自身免疫性睾丸疾病，自身免疫性卵巢疾病，自身免疫性葡萄膜炎，格雷夫斯氏病，牛皮癣，强直性脊柱炎，艾迪生病，桥本氏甲状腺炎，特发性血小板减少性紫癜，自身免疫性肺病，诸如韦格纳氏疾病和变应性肉芽肿性血管炎综合症(Churg-Strausssyndrome)；免疫性肺疾病，诸如哮喘，浸润性肺病，超过敏性肺病和肉状瘤病；包含硬皮病和多肌炎的皮肌炎；以及白癜风。
本发明的方法可预期减缓或阻止炎症发展，至少改变一些症状，机能，和/或增加幸存和痊愈。
根据本发明的某些其它方面，偏***(NaAsO2)、三氧化二砷(As2O3)和/或六氧化四砷(As4O6)或其盐可以用来抑制和/或耗尽白细胞或淋巴细胞及它们的分泌物，其与人体内自身免疫性紊乱的发作有关。根据本发明该方面的一个实施方式，施用偏***能够导致减低自身抗体的水平，B细胞(B cells)产生自身抗体，和/或自身反应性T细胞(T cells)。与预处理水平相比，这些细胞类型或它们的分泌物中任何一项的减少可以达到，例如至少10％、20％、30％、50％、70％或更多。
根据本发明，本发明的砷化合物能够单独使用，或者与其它已知的疼痛和/或抗炎药物(例如，NSAID)结合使用。也涵盖砷化合物的组合。
上述疾病和症状的动物模型在本领域是已知的，并适用于评价本发明化合物的潜在效用。最后，本发明的化合物作为研究工具(在活体内或在试管中)也是有用的。
本发明的方法能够用来治疗患有疼痛和/或炎症(如与类风湿性关节炎有关的疼痛或与哮喘有关的疼痛)的哺乳动物。哺乳动物的实例包括人或其它灵长类(如黑猩猩)、啮齿目动物(如小鼠，大鼠或豚鼠)、兔子、猫、狗、马、牛和猪。在一些承受痛苦的患者中，该治疗期望抑制疼痛和/或炎性症状的发展，并改善疼痛和/或炎性症状。
施用方法
根据本发明，可使用任何合适的施用方式，其包括但不限于，肠胃外给药，例如静脉、皮下、肌肉和鞘内给药；也可采用口服，鼻腔，直肠或***给药；直接进入瘤中；透皮贴剂；植入装置(尤其用于缓释)；也可采用吸入器，长效补给投药以及最后，局部给药。给药方式将根据所使用的砷化合物以及欲治疗的疾病类型而发生变化。
所使用的药用组合物可以是无菌的生理可接受的(水或有机)溶液、胶状悬浮液、乳膏、油膏、糊剂、胶囊、囊片、片剂和扁囊剂。包含本发明砷化合物的药用组合物能够容纳在密封的无菌玻璃容器内和/或安瓿内。此外，有效成分可以单独或者与目标抗体结合而装入微胶囊或胶囊的脂质体、囊泡(noisome)或脂肪泡(lipofoam)内。应当意识到也包括给药的延迟缓慢和持续释放形式。
配方
本发明的砷化合物可配制成药物制剂，以用于向哺乳动物投药来治疗疼痛和炎症。
对于口服给药而言，药物制剂可以为流体形式，例如，溶液、糖浆或悬浮液，或作为在使用前用于与水或其它合适介质重新组合的药物产品。这样的流体制剂可通过常规手段用配药学上可接受的添加剂来制备，诸如悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物、氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或***树胶)、无水介质(例如，杏仁油、油酯或分馏后的植物油)；以及防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。药物制剂可通过常规方法用配药学上可接受的赋形剂例如接合剂(如，预胶化玉蜀黍淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)而制备成，例如片剂或胶囊的形式；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或硅土)；分解剂(例如，马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)。片剂可以采用本领域熟知的方法来包裹。
用于口服给药的制剂可适当配制成赋予有效化合物的长效性。
对于口腔给药而言，组合物可采用以常规手段配制的片剂或锭剂。
对于吸入给药方式而言，本发明用于使用的化合物采用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，以喷雾形式从加压的包装或喷雾器中便利地释放出来。就加压的喷雾器而言，剂量单位可以通过配置用于释放计量数量的阀来确定。用在吸入器或吹入器中的例如明胶的密封舱和药筒可配制成含有化合物的粉末混合物和合适的粉末基诸如乳糖或淀粉。
化合物可配制用于通过注射例如，通过弹丸注射或连续注射进行肠胃外给药。此配方是无菌的。用于注射的配方可以以单位剂量形式存在，例如存在于安瓿中或多次使用的容器(multi-dose containers)中，并含有添加的防腐剂。组合物可采用如油介质或水介质的悬浮液、溶液或乳状液的形式，且可包含配方制剂如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选地，在使用前，活性成分可以是粉末形式以用于与合适的介质，例如无菌无热原的水相组合。
化合物也可配制成直肠用组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂，其例如包含常规栓剂基质如可可油或其它甘油酯。
除前面所述的配方外，化合物也可配制为长效制剂。此种长效配方可通过植入(例如，皮下植入或肌肉植入)或通过肌肉注射来给药。因此，例如，化合物可以用合适的聚合体或疏水材料(例如，作为可接受油相中的乳胶)或离子交换树脂来配制，或者可配制成微溶衍生物，例如，微溶盐。脂质体和乳胶熟知的是用于亲水药物的运载工具或载体。
如果需要，组合物可以置于包装或分配装置中，此包装或分配装置可包括含有有效成分的一个或多个单位剂量。该包装例如可以包括金属或塑料薄片，诸如透明包装。此包装或分配装置可附有用于给药的说明书。
本发明还提供了用于实现本发明的治疗方案的配套工具。此种配套工具在一个或多个容器内包括以配药学上可接受的形式存在的、在治疗上有效量的砷化合物。存在于本发明配套工具的小瓶中的砷化合物可以是配药学上可接受的溶液形式，例如与无菌盐溶液、葡萄糖溶液或缓冲溶液相结合的结合物，或其它的配药学上可接受的无菌流体形式。可选地，复合物可以被冻干或者干燥；在此种情况下，该配套工具可选地进一步在容器中包括配药学上可接受的溶液(例如，盐溶液、葡萄糖溶液等)，优选为无菌的，以用于重新组合该复合物并使其形成溶液以用于注射。该配套工具还可以包括用于以合适的剂量治疗疼痛和/或炎症的其它治疗剂。此种其它治疗剂可与包含在该配套工具中的砷化合物配制成组合药物，或者可分别配制。
在另一个实施方式中，本发明的配套工具进一步包括针头或注射器，优选成套的无菌形式，以用于注射该复合物，和/或成套的酒精垫。可选地，还包括用于指导医师或患者施用砷化合物的说明书。
用于急性或慢性疼痛和/或炎症中的砷化合物的治疗剂量将随着需治疗的症状的严重性和给药途径的变化而变化。剂量，可能是给药频率，也将根据个体患者的年龄、体重、症状和反应而变化。通常，用于本文所述症状的总日剂量范围通常是约10微克至约200毫克，其以分开的剂量给药，采用肠胃外或口服或局部给药。优选的总日剂量为约0.5毫克/千克至约70毫克/千克的有效成分，最优选为约10毫克/千克。
可使用本领域已知的换算因子将一个动物中达到的有效剂量转换用于包括人在内的另外的动物中。参见，例如，弗瑞莱奇等人的《癌症化疗报告》50(4)：219-244(1966)(Freireich et al.，Cancer Chemother.Reports50(4)：219-244(1966))以及表1，以获得当量表面积剂量因子。
表1
  从：至：   小鼠(20克)   大鼠(150克)   猴(3.5千克)   狗(8千克)   人(60千克)
  小鼠(20克) 1 0.5 0.25 0.17 0.08
  大鼠(150克) 2 1 0.5 0.25 0.14
  猴子(3.5千克) 4 2 1 0.6 0.33
  狗(8千克) 6 4 1.7 1 0.5
  人(60千克) 12 7 3 2 1
如通过血浆水平所确定的，可通过连续输入砷化合物来维持理想的血液水平。应当注意：由于毒性或骨髓、肝或肾机能障碍，主治医生需要知道如何以及何时终止、中断或调节治疗以减少剂量。相反，如果临床反应不足(排除了毒性副作用)，主治医师也需要知道如何以及何时调节治疗至更高的水平。
此外，可以采用任何合适的给药途径以向患者施用有效剂量的砷化合物。例如，可以利用口服给药、直肠给药、***给药、透皮给药、肠胃外给药(皮下、肌肉、鞘内等)。剂型包括药片、片剂、扁囊药剂、分散液、悬浮液、溶液、胶囊、贴剂等。(参见《雷明顿氏制药科学》(Remington′s PharmaceuticalSciences))
本发明的药用组合物包括用作有效成分的砷化合物，或其在配药学上可接受的盐，且也可以包括在配药学上可接受的载体，以及可选地，其它治疗成分，例如，常规用于疼痛治疗的药物。术语“在配药学上可接受的盐”是指由配药学上可接受的无毒性的酸和碱(包括无机和有机的酸和碱)制备而成的盐。
药用组合物包括适用于口服给药、直肠给药、粘膜途径给药、透皮给药、肠胃外给药(包括皮下、肌肉、鞘内和静脉)的组合物，尽管在任何给定的病例中，最合适的途径将依赖治疗症状的性质和严重性。
在利用静脉注射或输液输入组合物的病例中，所用的合适剂量范围是，例如从约0.5毫克至约150毫克的总日剂量。
另外，砷的载体可通过用作药物运输装置如醋酸纤维膜的带电和不带电基质运输，也可通过目标运输***如依附于抗体或特殊抗原上的膜融合脂质体运输。
在实际应用中，根据常规药物混合技术，砷化合物能够与药物载体结合为均匀混合物中的有效成分。该载体根据给药所期望的制剂形式如口服或肠胃外给药(包括片剂、胶囊、粉末、静脉注射液或输液)可以采取多种形式。在制备用于口服给药剂型的组合物中，可以采用任何常用药用介质，例如水、二醇类、油、醇类、调味剂、防腐剂、染色剂等；对于口服液体制剂，例如悬浮液、溶液、酏剂、脂质体和喷雾剂；淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂，粘结剂、***剂等。对于口服固体制剂，例如粉末、胶囊和片剂。在制备用于肠胃外给药剂型如静脉注射液或输液的组合物中，可使用相似的药用介质，如本领域技术人员所熟知的水、二醇类、油、缓冲液、糖、防腐剂等。此种肠胃外组合物的实例包括但不限于，5％重量/体积(w/v)的葡萄糖、生理盐水或其它溶液。静脉输液的小瓶中可以施用的砷化合物的总剂量范围为，例约2毫升至2000毫升。稀释液的体积将根据施用的总剂量而变化。
通过参考本文所公开的发明说明书和实施方式，本发明的其它实施方式对本领域技术人员而言将是显而易见的。
实施例
实施例1、采用动物模型测试镇痛的有效性
用于化学品诱导型疼痛的动物模型被用来确定各种浓度的偏***和三氧化二砷的镇痛的有效性。
小鼠甲醛测试。将偏***或三氧化二砷分别口服(PO)或腹腔(IP)给药至一组10个重24+/-2克的CD-1(Crl.)雄鼠。足底注射0.02毫升、2％的甲醛溶液前一小时，分别施用偏***和介质(蒸馏水)或三氧化二砷和介质。注射甲醛后0至35分钟期间，每隔五分钟间隔记录的甲醛诱发舔后爪的时间减少50％或更多(＞50％)，这显示了显著的镇痛有效性。使用单因素方差分析(One-way ANOVA)进行统计学分析，随后通过邓恩测试法(Dunnett′s test)来比较采用偏***或三氧化二砷获得的结果和仅采用介质(对照组(control))所获得的结果。考虑P＜0.05时的显著性。结果总结如下：
偏***
Figure G2008800038730D00151
SMA：偏***
*P＜0.05对介质对照组
结果显示：甲醛激发后15-20分钟，口服10毫克/千克偏***会产生显著的镇痛有效性。如所期望的，标准，即***在注射甲醛后早期(0-5分钟)和后期(15-25分钟)阶段会产生显著的镇痛效果。
三氧化二砷
AT：三氧化二砷
*：P＜0.05对介质对照组，先使用单因素方差分析，随后使用邓恩测试法
甲醛激发后0-5分钟、5-10分钟、10-15分钟、15-20分钟、20-25分钟和25-30分钟的间隔，腹腔注射10毫克/千克的三氧化二砷会显著抑制甲醛激发的舔舐反应，而对较低剂量的三氧化二砷(1毫克/千克)的反应被限制在激发后的间隔5-10分钟和10-15分钟内。同时，注射的标准***HCl与甲醛激发后0-25分钟内的镇痛效果有关。
乙酸诱发型疼痛反应试验。评估偏***在小鼠乙酸诱发型疼痛反应试验中可能的镇痛有效性。口服剂量为10毫克/千克、1毫克/千克和0.1毫克/千克的偏***来检测小鼠体内可能的镇痛。蒸馏水用作介质。注射乙酸(0.5％，20毫克/千克IP)一小时前，将偏***口服给药至一组10个重24±2克的CD-1雄鼠。显著的镇痛有效性定义为：施用乙酸之后5-10分钟，相对于对照组疼痛扭体反应次数下降50％或更多(≥50％)。
施用10毫克/千克的偏***与显著的镇痛有效性相关(平均7个扭体事件对对照组中的16个扭体事件)。较低剂量的偏***没有镇痛效果。
实施例2、使用动物模型测试偏***和三氧化二砷的抗炎有效性
测试偏***和三氧化二砷对抵抗小鼠脂多糖诱发的感染性休克的可能保护作用。
LPS诱发的促炎性细胞因子反应。在脂多糖激发(LPS；30毫克/千克IP；大肠杆菌055：B5)前一小时，口服剂量为0.1毫克/千克、1毫克/千克和10毫克/千克的偏***。LPS激发两小时后，经由小鼠眼窝后方取0.1毫升血样，并离心产生血浆用于通过液相芯片技术(Luminex)测量细胞因子。收集血液后，3天期间每隔12小时监控并记录死亡率。死亡率下降50％或更多(＞50％)表明有显著保护作用。结果在下表示出：
偏***
Figure G2008800038730D00171
结果显示：口服(PO)剂量为0.1毫克/千克、1.0毫克/千克和10毫克/千克的偏砷酸钠对抵抗小鼠LPS诱发的感染性休克没有提供很大的保护作用。也观察到：口服(PO)剂量为1毫克/千克和10毫克/千克的偏砷酸钠对白细胞介素-1β分泌物(IL-1βsecretion)有显著的抑制作用，给药10毫克/千克对白细胞介素-6(IL-6)(对3毫克/千克***)有显著的抑制作用。偏***对TNF-α，KC或MCP-1的分泌物没有影响。
肺组织LPS诱发型中性白细胞增多症。在小鼠模型中评估偏***对肺组织LPS诱发型中性细胞增多症的可能的保护作用。在以LPS激发前两小时，口服给药(PO)剂量为0.1毫克/千克、1毫克/千克和10毫克/千克的偏***。LPS激发后24小时，从个体动物获取支气管肺泡灌洗液，以用于细胞计数和分类。
口服给药(PO)10毫克/千克的偏***不会引起细胞计数的显著变化。然而，口服给药1毫克/千克时，观察到白血细胞(全计数)和嗜中性粒细胞(微分计数)和单核细胞数目相对于以LPS处理的介质对照组有显著下降。
相对于对照组，口服给药(PO)1毫克/千克***在抑制白血细胞全计数以及嗜中性粒细胞和单核细胞微分计数方面提供了显著的保护作用。
与***、即标准相似，施用10毫克/千克(而非1毫克/千克或0.1毫克/千克)的偏***对TNF-α有显著抑制作用。与***相似，施用1毫克/千克(而非0.1毫克/千克或10毫克/千克)的偏***对KC有显著降低作用。KC效应没有显示出与剂量的相关性。在偏***浓度为零时，在支气管肺泡灌洗液中可观察到IL-1β、II-6或MCP-1的分泌物。
实施例3、抑制免疫反应的研究
***(PLN)增生已经在宿主对抗移植物研究中用作淋巴***反应的可靠指示器。大鼠异位心脏移植模型已经成功用来评估免疫抑制剂。PLN增生检测和心脏移植模型的结合用来获取宿主淋巴细胞在同种异体反应性增殖和同种异体性排斥中功效的相关资料。结果显示偏***具有抑制免疫反应的效果。
心脏移植。如(Chen et al.，Transplantation，56：661-666，1993；Chenet al.，The Journal of Immunology，152：3107-3318，1994)所述，将供体心脏移植入受体小鼠。每天检查所移植的供体心脏，并且施用偏***两周或者施用偏***直到移植物受到排斥为止，以先发生的为准。
在心脏移植模型中，较高剂量的偏***(10毫克/千克)在以同种抗原处理的动物中显示了轻微的免疫抑制作用，并对移植物总体显示了积极的作用。其表明在较高剂量下，偏***可缓解(compromise)宿主淋巴细胞对同种抗原的反应。因而，本发明的砷化合物也是免疫抑制剂。
实施例4、II型胶原诱导性关节炎
大鼠胶原性关节炎是多发性关节炎的实验模型，该实验模型已经广泛用于许多种抗关节炎药物的临床前测试，该抗关节炎药物在临床前研究或临床研究中使用，或目前普遍用作该疾病的治疗剂。该模型的特点是对于强烈的、易测的多关节炎症，带有滑膜血管翳的明显软骨损坏，以及轻度至中度骨再吸收和骨膜骨增生的发生和发展是可靠的。抑制11-1的产生或活性的治疗剂在该测试***中尤其有效，但是其它类型的抗炎剂对优异的活性是有利的。
此研究用来分别确定偏***口服给药(PO)效果和腹腔给药(IP)效果的剂量反应，每天施用以用来抑制大鼠II型胶原性关节炎发展过程中产生的炎症(足肿)、软骨损伤和骨再吸收。
以异氟烷麻醉动物(每组8个，每组4个为正常)，并在第0天和第6天，在尾巴根部和背上两个位置处注射300微升的包含2毫克/毫升的牛I I型胶原蛋白(弹性蛋白产品，欧文斯维尔，密苏里州(Elastin products，Owensville，Missouri))不完全佐剂(Difco，Detroit，Ml)。从研究的第0天开始通过IP途径或口服途径(24小时间隔每天一次)给药，并持续16天。实验组如下：
偏***：
Figure G2008800038730D00191
三氧化二砷：
Figure G2008800038730D00192
在该研究的第0、3、6、9-17天称大鼠的体重，并从第9天(或患有关节炎的第0天)开始，每天用卡尺测量脚踝。在第17天，最后称取体重后，麻醉动物以获取血液，然后使其安乐死用于组织收集。沿内侧踝和外侧踝横切后爪，连同膝关节一起称重并置于***中，以用于进行显微镜观察。将各动物的肝脏、脾和胸腺移除、称重并丢弃。
在第16天，每组(关节炎)使用6个动物进行PK取样，具体如下：抽取动物1、2、3的血样，以获得服药前2小时样品和8小时样品；抽取动物4、5、6的血样，以获得服药后1小时样品、4小时样品和12小时样品。
研究了采用偏***处理的大鼠的形态病理学，但是没有研究采用三氧化二砷处理的动物。为试验目的，将保存且脱钙的踝关节以及膝关节沿纵向(踝关节)或正向面(膝关节)切成两半，通过乙醇和清洁剂处理，浸润并置于石蜡中，以甲苯胺蓝切片并染色。全部组织通过专业认证的动物医师进行显微检测。
给出胶原性关节炎踝关节和膝关节的炎症、血管翳形成和骨再吸收的分数0-5(0＝正常，5＝严重)。在显著性设置为5％的显著性水平下，使用T检验(Student′s t-test)评估体重/爪重、爪AUC(曲线下面积)参数和组织病理学参数的统计分析。
使用下式计算爪重和爪AUC的抑制百分数：
％抑制＝A-B/A×100
A＝平均疾病对照值-平均正常值
B＝平均处理值-平均正常值
结果：偏***：与使用介质处理的疾病对照组中的大鼠相比较，以10毫克/千克的偏***(100％抑制)或MTX(96％)处理的大鼠的体重减轻(由于关节炎)得到了显著抑制。计算的ED50值＝1.929毫克/千克。
在以10毫克/千克的偏***(第9、11-17天)或MTX(第10-17天)处理的大鼠中，可以看到踝关节直径得到了显著抑制。
与疾病对照组相比较，以10毫克/千克的偏***(73％抑制)或MTX(97％)处理的大鼠踝关节直径(AUC)得到了显著抑制。计算的ED50值＝8.499毫克/千克。
与疾病对照组相比较，以10毫克/千克的偏***(83％)或MTX(95％)处理的大鼠的最终爪重得到了显著抑制。计算的ED50值＝7.116毫克/千克。
以10毫克/千克的偏***(相对于疾病对照组增加17％)处理的大鼠，其相对肝重增加至正常对照组和关节炎对照组之上。
与疾病对照组的大鼠相比较，以10毫克/千克的偏***(10％)或MTX(10％)处理的大鼠，相对脾重减少。与疾病对照组的大鼠相比较，以1毫克/千克的偏***(20％)处理的大鼠相对胸腺重显著减少。
所有介质处理的疾病对照组中的大鼠在至少一个(通常是两个)踝关节中具有明显至严重的关节膜炎和关节周围炎症，并伴随有极轻度至中度的血管翳和骨再吸收，以及极轻度至明显的软骨损伤。相比之下，以10毫克/千克的偏***(85％抑制)或MTX(97％)处理的大鼠中，所有踝关节病理性参数都被显著抑制到正常水平。计算的ED50值＝7.080毫克/千克。
所有10个介质处理的疾病对照组中的大鼠在至少一个膝关节中有轻度至严重的关节膜炎和关节周围炎症，并伴随有极轻度至中度的血管翳、骨再吸收以及软骨伤害。相比之下，以10毫克/千克的偏***(87％抑制)或MTX(100％)处理的大鼠中，膝关节病理性参数被显著抑制到正常水平。计算的ED50值＝7.924毫克/千克。
该项研究获得的结果显示：以10毫克/千克的偏***每日口服给药来处理大鼠，有效地抑制了与形成II型胶原性关节炎相关的临床和病理学改变。
结果：三氧化二砷和偏***：与以介质处理的疾病对照组中的大鼠相比较，通过IP、以10毫克/千克三氧化二砷(55％抑制)每日一次处理，或通过PO、以10毫克/千克偏***(85％)每日一次处理，会显著抑制体重减轻。
可以观察到，以10毫克/千克三氧化二砷(第10-17天)或10毫克/千克偏***(第11-17天)处理小鼠，其踝关节直径的减小得到了显著抑制。与疾病对照组相比较，通过IP、以10毫克/千克三氧化二砷(80％抑制)每日一次处理，和通过PO、以10毫克/千克偏***(66％)每日一次(QD)处理的大鼠，其踝关节直径AUC得到了显著抑制。
与疾病对照组相比较，通过IP、以10毫克/千克三氧化二砷(71％抑制)每日一次处理，或通过PO、以10毫克/千克偏***(69％)每日一次(QD)处理的大鼠，其最终爪重得到了显著抑制。
以1毫克/千克或10毫克/千克三氧化二砷(分别为6％和10％)或以10毫克/千克偏***(14％)处理的大鼠，其相对肝重增加至关节炎对照组之上。
与疾病对照组中的大鼠相比较，以10毫克/千克三氧化二砷(21％)或以10毫克/千克偏***(10％)处理时，相对脾重下降至正常对照组和关节炎对照组之下。
该项研究的结果显示：每日以10毫克/千克的三氧化二砷腹腔给药、或每日以10毫克/千克的偏***口服给药处理大鼠，有效地抑制了与形成II型胶原性关节炎相关的临床变化。
实施例5、佐剂诱导性关节炎
此项研究用来评估：偏***(PO、每天一次、0-13天)在抑制确诊的佐剂性关节炎的关节周围炎症和骨再吸收中的功效。大鼠佐剂性关节炎是多发性关节炎的实验模型，其已经广泛用于许多种抗关节炎药物的临床前测试中。该模型的特点是对强烈的、易测的多关节炎症，明显的骨再吸收和骨膜骨增生的发生和发展是可靠的。也会发生软骨损伤，但是与所发生的炎症和骨损伤相比较非常轻微。佐剂模型的使用为研究各种组织的病理变化而不只是关节提供了机会。
将动物随机分组(每组8个注射佐剂，每组4个为正常对照)，以异氟烷麻醉动物，并在第0天、在尾巴根部注射100微升的含有脂肪胺(60毫克/毫升)的完全佐剂(Sigma，st.Louis，MO)。从第0天(预防性治疗)开始，通过PO途径以介质(水)、偏***(3毫克/千克、10毫克/千克或30毫克/千克)或甲氨蝶呤(MTX)(0.1毫克/千克)来给药。持续处理到第13天。实验组如下：
Figure G2008800038730D00231
在第0、4和8-13天调整剂量体积时，对大鼠称重。在第7天(肿胀发作之前，但是在确诊为全身性疾病之后)，用卡尺测量脚踝关节。在第8-14天再测量脚踝。在第14天测得最终体重。在第14天，使动物安乐死，将后爪、肝和脾移除并称重。将爪和脾置于***中，以用于进行H&E处理和显微镜观察。
给出佐剂性关节炎踝关节(仅右脚)的炎症和骨再吸收的分数0-5(0＝正常，5＝严重)。通过确定剂量曲线(AUC)下的面积进行踝关节直径的统计分析。为计算AUC，每天测量每只大鼠的踝关节(使用卡尺)，并输入Microsoft Excel中，计算疾病发作后的处理天数至终止天数之间的面积。确定各组的平均值，通过比较所处理的动物和正常动物之间的值，来计算关节炎对照组的％抑制。使用T检验(Student′s t test)或其它根据看到数据之后确定的合适的方法来分析各组爪重、脾重和肝重以及组织学参数(平均值±相对误差)的差异。在两个病例中，显著性设置为p≤0.05。
使用下式计算爪重和AUC的抑制百分数：
％抑制＝A-B/A×100
A＝平均疾病对照值-平均正常值
B＝平均处理值-平均正常值
通过测绘％抑制对剂量浓度的自然对数以及产生反曲的剂量反应曲线(斜率可变)获得ED50计算值。通过将零浓度剂量(介质组)赋值为低于所给出的最低剂量2个log单位的剂量值而将其并入图中。将曲线设置在0和100％之间。使用软件获得曲线方程，并计算出动物显示出参数(ED50)的50％抑制时的浓度。
结果。与介质处理的对照组中的大鼠相比较，通过PO、以0.1毫克/千克MTX处理的大鼠的平均体重随时间下降(由于关节炎)的情况得到了抑制。与介质对照组相比较，以30毫克/千克偏***(第4、8、9天)处理的大鼠，平均体重随时间下降的情况显著增加。
以0.1毫克/千克MTX(91％抑制)处理的大鼠从第零天起，体重下降受到显著抑制。与介质对照组相比较，通过以偏***(3毫克/千克、10毫克/千克和30毫克/千克)处理，从第零天起体重下降未受到显著抑制(2-14％)。
与介质对照组相比较，通过PO、以3毫克/千克偏***(第9天是显著的)、10毫克/千克偏***(第8-14天是显著的)、30毫克/千克偏***(第8-14天是显著的)以及0.1毫克/千克MTX(第8-14天是显著的)处理大鼠时，观察到脚踝直径增加受到显著抑制。
与介质对照组相比较，通过PO、以10毫克/千克偏***(46％抑制)、30毫克/千克偏***(83％抑制)和0.1毫克/千克MTX(96％抑制)处理大鼠时，观察到脚踝直径AUC增长受到显著的且剂量响应性的抑制。计算的偏***ED50＝10.62毫克/千克。
与戒指对照组相比较，通过PO、以10毫克/千克偏***(28％抑制)、30毫克/千克偏***(83％抑制)和0.1毫克/千克MTX(99％抑制)处理动物，由于关节炎所引起的最终爪重增加受到显著的且剂量响应性的抑制。计算的偏***ED50＝14.21毫克/千克。
与介质对照组相比较，通过PO、以10毫克/千克偏***(50％减少)、30毫克/千克偏***(91％减少)和0.01MT(77％减少)处理的大鼠，相对脾重(由于炎症和增强的骨髓外造血引起了增加)显著的且剂量响应性的向正常大鼠脾重的方向减少。
以MTX(100％减少)处理的大鼠，相对肝重显著地向正常大鼠的肝重的方向减少。通过以偏***(3毫克/千克、10毫克/千克和30毫克/千克)进行处理，相对肝重没有显著减少。
与介质对照组相比较，通过PO、以10毫克/千克偏***(59％抑制)、30毫克/千克偏***(81％抑制)和0.1毫克/千克MTX(100％抑制)处理的大鼠，组织病理学骨再吸收受到显著的且剂量响应性的抑制。计算的偏***ED50＝9.243毫克/千克。
与介质对照组相比较，通过PO、以10毫克/千克偏***(24％抑制)、30毫克/千克偏***(76％抑制)和0.1毫克/千克MTX(99％抑制)处理的大鼠，观察到组织病理炎症受到显著的且剂量响应性的抑制。计算的偏***ED50＝17.25毫克/千克。
与介质对照组相比较，以10毫克/千克偏***(36％抑制)、30毫克/千克偏***(81％抑制)和0.1毫克/千克MTX(97％抑制)进行处理时，脚踝尺寸受到显著的且剂量响应性的抑制。计算的偏***ED50＝13.65毫克/千克。
与介质对照组相比较，接收10毫克/千克偏***(分别为32％和29％抑制)、30毫克/千克偏***(分别为89％和39％)、0.1毫克/千克MTX(分别为100％和50％抑制)的大鼠，脾炎症和淋巴萎缩受到显著的且剂量响应性的抑制。
该项研究的结果显示：以10毫克/千克(每天一次)或30毫克/千克(每两天一次)偏***口服给药会有效地且剂量响应性地抑制与形成佐剂关节炎相关的临床和组织病理学改变。日剂量为30毫克/千克偏***是有毒的(基于体重变化)，但是在疾病的活跃期，每隔一天给药能够良好地耐受，然后以疾病对照组从第10天至终止时的追踪体重。
实施例6、使用偏******诱发的骨质溶解
在该研究中，对用于***诱发的骨质溶解的候补疗法——偏***，使用患有骨癌的同源大鼠模型进行评价。简言之，在第1天，将大鼠乳腺癌细胞系、MRMT-1注射入最近端胫骨的骨髓隙，且从1至14天，通过口服以介质偏***每天一次填喂动物。使用***作为参考品，并且仅在行为测试前注射***。在实验期结束时，切除左胫骨以用于通过放射线照相术确定肿瘤骨质溶解。放射线照片用来从每组中选择两个典型的骨以用于微CT扫描。将所有的骨样品脱钙以用于TRAP染色、破骨细胞活性的评估(再吸收表面)，以及用于骨结构和肿瘤负荷的组织病理评估。偏***的功效基于与给肿瘤接种、介质处理组的对比。
组织病理学结果显示：剂量水平为10毫克/千克的偏***对改善癌诱发性骨损害的各个方面都显示了积极的趋势。数据显示：10毫克/千克的偏***对改善肿瘤诱发的破骨细胞和骨质溶解方面有强的积极趋势。数据见图1。
实施例7、口服和I.V给药后偏***的药物动力学特性
口服(PO)和静脉(IV)施用偏***之后，确定雄性CD-1小鼠血浆和大脑中的药物动力学特性。随机抽取73只雄性CD-1(ICR)小白鼠(大约4周的年龄，测试开始时为18-27g)作为治疗组。在施用测试药物前，禁食两小时。以10毫克/千克(PO)或5毫克/千克(IV)，目标剂量体积为10毫升/千克处理该动物。给药之后，在5、15、30、60、120、240、480、14490、1920、2880、3360和4320分钟时，在异氟烷麻醉下，经由腔静脉获取血样(0.2至0.3毫升)。每次收集血样之后，立即杀死该动物，并在给药后5、30、60、120、240、480、1440、2880和4320分钟时收集大脑。
在105℃下，在聚四氟乙烯罐中，以浓硝酸消化血样和全部大脑样品。将消化液稀释至40毫升以用于ICP-MS分析。将消化液送入电感耦合等离子体，将产生的离子通过真空界面抽入四极杆质量分析器。通过比较质量为75的标准溶液处的t响应来测量样品中砷的含量。NRCC-DOLT-3和DORM-2作为标准参考物质来分析。
通过非房室模型分析(WinNonlin，版本2.1)分析研究样品的浓度数据，以产生以下PK参数：
  参数   单位   备注
  Tmax   小时   达到最大浓度的时间
  Cmax   纳克/毫升   在时间范围内的最高浓度
AUCmax 纳克·小时/毫升(Ng.hr/mL)   曲线下面积，其通过用于内插的对数线性梯形方法产生
  F％   ％   口服给药动物的生物利用率
结果如下表所示：
血浆PK结果：偏***(PO、10毫克/千克)
  药物动力学(PK)参数   单位   PK结果(N＝3)
  AUCmax   毫克*小时/千克   6.85
  Cmax   毫克/千克   0.52
  Tmax   小时   4
  F％   ％   101％
使用每个收集时间点处的平均浓度值(N＝3)完成的药物动力学分析。
血浆PK结果：偏***(IV、5毫克/千克)
  药物动力学(PK)参数   单位   PK结果(N＝3)
  AUCmax   毫克*小时/千克   3.38
  Cmax   毫克/千克   0.41
  Tmax   小时   0.25
  F％   ％   N/A
使用每个收集时间点处的平均浓度值(N＝3)完成的药物动力学分析。
N/A：不可应用
大脑PK结果：偏***(PO、10毫克/千克)
  药物动力学(PK)参数   单位   PK结果(N＝3)
  AUCmax   毫克*小时/千克   6.73
  Cmax   毫克/千克   0.33
  Tmax   小时   8
  F％   ％   87％
使用每个收集时间点处的平均浓度值(N＝3)完成的药物动力学分析。
大脑PK结果：偏***(IV、5毫克/千克)
  药物动力学(PK)参数   单位   PK结果(N＝3)
  AUCmax   毫克*小时/千克   3.86
  Cmax   毫克/千克   0.32
  Tmax   小时   4
  F％   ％   N/A
使用每个收集时间点处的平均浓度值(N＝3)完成的药物动力学分析。
N/A：不可应用

Claims (22)

1、一种砷化合物在制备用于治疗哺乳动物疼痛的药用组合物中的用途，所述砷化合物选自偏***、三氧化二砷和/或六氧化四砷。
2、根据权利要求1所述的用途，其中，所述疼痛是内脏性疼痛、与癌症相关的疼痛、术后疼痛、中枢性疼痛、慢性疼痛或脊椎疼痛。
3、根据权利要求1所述的用途，其中，所述砷化合物是偏***。
4、根据权利要求1所述的用途，其中，所述砷化合物是三氧化二砷。
5、根据权利要求1所述的用途，其中，所述砷化合物是偏***和三氧化二砷的组合。
6、根据权利要求3所述的用途，其中，配制所述药用组合物用于口服。
7、根据权利要求1所述的用途，其中，所述药用组合物包括约0.5毫克/千克至约70毫克/千克剂量的所述砷化合物。
8、根据权利要求1所述的用途，其中，所述药用组合物包括约10毫克/千克至约30毫克/千克剂量的所述砷化合物。
9、一种砷化合物在制备用于治疗哺乳动物炎症的药用组合物中的用途，所述砷化合物选自偏***、三氧化二砷和/或六氧化四砷。
10、根据权利要求9所述的用途，其中，所述炎症与哮喘相关。
11、根据权利要求9所述的用途，其中，所述炎症与肺病相关。
12、根据权利要求9所述的用途，其中，所述炎症与自身免疫性疾病相关。
13、根据权利要求9所述的用途，其中，所述炎症与关节炎相关。
14、根据权利要求9所述的用途，其中，配制所述药用组合物用于向所述哺乳动物局部施用。
15、根据权利要求14所述的用途，其中，配制所述药用组合物用于缓解局部炎症。
16、根据权利要求9所述的用途，其中，所述砷化合物是偏***。
17、根据权利要求16所述的用途，其中，配制所述药用组合物用于口服。
18、根据权利要求9所述的用途，其中，所述砷化合物是三氧化二砷。
19、一种砷化合物在制备用于治疗哺乳动物组织或器官排异的药用组合物中的用途，所述砷化合物选自偏***、三氧化二砷和/或六氧化四砷。
20、一种配套工具，所述配套工具包括至少一种具有有效治疗剂量的砷化合物，所述砷化合物选自偏***、三氧化二砷、六氧化四砷的一种及其组合，其中，所述具有有效治疗剂量的砷化合物足以减少或预防目标哺乳动物的疼痛，以及可选地，所述配套工具还包括至少一种具有有效治疗剂量的疼痛治疗剂，其中，所述疼痛治疗剂为非砷化合物。
21、根据权利要求20所述的配套工具，其中，所述砷化合物是偏***、三氧化二砷或其组合。
22、一种配套工具，所述配套工具包括至少一种具有有效治疗剂量的砷化合物，所述砷化合物选自偏***、三氧化二砷、六氧化四砷及其组合，其中，所述具有有效治疗剂量的砷化合物足以减少或预防目标哺乳动物的炎症，以及可选地，所述配套工具还包括至少一种具有有效治疗剂量的抗炎剂，其中，所述抗炎剂为非砷化合物。
CN200880003873A 2007-02-02 2008-02-01 砷化合物用于治疗疼痛和炎症的用途 Pending CN101641105A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89900707P 2007-02-02 2007-02-02
US60/899,007 2007-02-02
US12/068,006 US8945505B2 (en) 2007-02-02 2008-01-31 Use of arsenic compounds for treatment of pain and inflammation
US12/068,006 2008-01-31
PCT/US2008/052751 WO2008097824A2 (en) 2007-02-02 2008-02-01 Use of arsenic compounds for treatment of pain and inflammation

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310522816.6A Division CN103550253A (zh) 2007-02-02 2008-02-01 偏***用于治疗组织或器官排异的用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101641105A true CN101641105A (zh) 2010-02-03

Family

ID=39322911

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880003873A Pending CN101641105A (zh) 2007-02-02 2008-02-01 砷化合物用于治疗疼痛和炎症的用途
CN201310522816.6A Pending CN103550253A (zh) 2007-02-02 2008-02-01 偏***用于治疗组织或器官排异的用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310522816.6A Pending CN103550253A (zh) 2007-02-02 2008-02-01 偏***用于治疗组织或器官排异的用途

Country Status (19)

Country Link
US (2) US8945505B2 (zh)
EP (1) EP2114419B8 (zh)
JP (3) JP5411709B2 (zh)
KR (1) KR101479519B1 (zh)
CN (2) CN101641105A (zh)
AR (1) AR065138A1 (zh)
AU (1) AU2008214084C9 (zh)
BR (1) BRPI0807154B8 (zh)
CA (3) CA2677388C (zh)
DK (1) DK2114419T3 (zh)
ES (1) ES2460868T3 (zh)
HK (1) HK1138512A1 (zh)
IL (3) IL200173A (zh)
MX (1) MX2009008174A (zh)
NZ (1) NZ578621A (zh)
PL (1) PL2114419T3 (zh)
RU (3) RU2468806C2 (zh)
TW (1) TWI404538B (zh)
WO (1) WO2008097824A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106890353A (zh) * 2017-03-31 2017-06-27 应剑波 一种具有抗菌滋养功能的医用辅料
CN109674817A (zh) * 2019-01-31 2019-04-26 哈尔滨医科大学 三氧化二砷在制备治疗晚期动脉粥样硬化药物中的用途

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090061022A1 (en) * 2004-10-08 2009-03-05 Sang Bong Lee Pharmaceutical composition comprising arsenite for the treatment of malignancy
EP1721615A1 (en) 2005-05-09 2006-11-15 Komipharm International Co., Ltd. Pharmaceutical compositions comprising sodium or potassium arsenite for the treatment of urogenital cancer and its metastasis
US8045505B2 (en) * 2007-01-18 2011-10-25 Science Applications International Corporation Mechanism for automatic network formation and medium access coordination
JP5537441B2 (ja) 2008-03-04 2014-07-02 ファイザー・リミテッド 慢性疼痛を治療する方法
CN104825487A (zh) * 2009-05-18 2015-08-12 香港大学 治疗炎症性关节炎的组合物和方法
MX2012002464A (es) 2009-08-28 2012-03-14 Rinat Neuroscience Corp El uso de anticuerpos antagonistas dirigidos contra el peptido relacionado con el gen de la calcitonina para tratar dolor visceral.
TR201905548T4 (tr) * 2009-09-10 2019-05-21 Kominox Inc Kanser kök hücresi hedefli ve ilaç dirençli kanser terapisi.
FR3004949B1 (fr) * 2013-04-26 2016-02-05 Centre Nat Rech Scient Traitement de maladies autoimmunes et inflammatoires par les composes de l'arsenic as203 et/ou as205 administres par voie locale
JP6568099B2 (ja) 2014-03-21 2019-08-28 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーＴｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ カルシトニン遺伝子関連ペプチドに対するアンタゴニスト抗体及びその使用方法
US10556945B2 (en) 2014-03-21 2020-02-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
KR102015858B1 (ko) * 2015-10-23 2019-08-30 손영태 법제된 비상을 함유하는 면역력 증강을 위한 약학적 조성물
CA3036632A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Treating refractory migraine
KR101844049B1 (ko) * 2016-12-05 2018-03-30 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR101844050B1 (ko) * 2016-12-09 2018-05-14 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
US10716807B2 (en) * 2017-05-09 2020-07-21 Medsenic Method of treating relapsing-remitting multiple sclerosis using arsenic trioxide
BR112020019425A2 (pt) * 2018-03-22 2020-12-29 Komipharm International Australia Pty Ltd Composição farmacêutica compreendendo meta-arsenito e método de fabricação
RU2687599C1 (ru) * 2018-11-22 2019-05-15 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) Способ лечения постмастэктомического синдрома
AU2021219576A1 (en) * 2020-02-16 2022-09-15 Komipharm International Australia Pty Ltd Method of treatment using meta-arsenite
RU2755329C2 (ru) * 2020-03-13 2021-09-15 ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАДИОЛОГИИ И ХИРУРГИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ ИМЕНИ АКАДЕМИКА А.М. ГРАНОВА" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ /ФГБУ "РНЦРХТ им. академика А.М. Гранова" Минздрава России Способ лечения нерезектабельной гилюсной холангиокарциномы
EP4125863A1 (en) * 2020-04-03 2023-02-08 Medsenic Use of an arsenic compound for treating a short or long cytokine storm in various autoimmune/inflammatory diseases in humans or animals
EP3988093A1 (en) * 2020-10-22 2022-04-27 Medsenic Use of an arsenic compound for treating a cytokine storm
KR102240693B1 (ko) * 2020-05-18 2021-04-15 주식회사 케마스 육산화사비소를 포함하는 코로나바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학조성물
KR20220020637A (ko) * 2020-08-12 2022-02-21 이상봉 항암화학요법이나 방사선요법으로 인한 암 환자의 탈모증을 포함한 탈모증 환자에 대하여 탈모를 방지하고 발모를 촉진하는 메타아르세나이트의 염을 함유하는 경구 투여용 약학적 조성물
KR20220020633A (ko) * 2020-08-12 2022-02-21 이상봉 탈모방지 또는 발모촉진용 주사제 조성물
WO2022133246A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods for editing beta-globin for treatment of hemaglobinopathies

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US536273A (en) * 1895-03-26 Tavus rein
US1498639A (en) * 1919-12-02 1924-06-24 David S Pratt Arsenical composition and method of making same
US3622664A (en) * 1968-11-21 1971-11-23 John A Brown Treatment of infectious keratitis in animals with sodium arsenite
SU955909A1 (ru) * 1980-06-25 1982-09-07 Центральный Ордена Ленина Институт Усовершенствования Врачей Способ профилактики осложнений при пересадке тканей
US4677974A (en) * 1985-09-30 1987-07-07 David Leonardi Method and apparatus for immobilizing an eyelid
CA2051012C (en) 1990-09-14 2002-04-02 David R. Borcherding Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosupressants
ITTO930510A1 (it) 1993-07-09 1993-10-07 Walter Tarello Farmaci attivi contro la chronic fatigue syndrome (c.f.s.)
US5889048A (en) 1994-02-18 1999-03-30 Vorobieva; Tamara Vasilievna Methods and compositions for treating defective cell functions
US5362735A (en) * 1994-02-23 1994-11-08 Smithkline Beecham Corporation Rapamycin derivatives
IT1272994B (it) * 1994-05-25 1997-07-01 Giampiero Valletta Uso di prodotti contenenti magnesio nella terapia e nella profilassi di malattie neoplastiche e di malattie di tipo autoimmunitario.-
IT1295067B1 (it) * 1997-09-25 1999-04-27 Walter Tarello Uso di arsenico per preparare un medicamento per il trattamento della sindrome premestruale
AU751932B2 (en) 1997-10-15 2002-08-29 Polarx Biopharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of primary and metastatic neoplastic diseases using arsenic compounds
KR20020083678A (ko) * 2001-04-28 2002-11-04 주식회사 한국미생물연구소 아르세닉산나트륨 염, 소디움 메타아르세나이트 또는 이의혼합물을 함유한 항암제 조성물
TW200408407A (en) 2001-11-30 2004-06-01 Dana Farber Cancer Inst Inc Methods and compositions for modulating the immune system and uses thereof
US6919343B2 (en) * 2002-02-08 2005-07-19 Merck & Co., Inc. N-biphenyl(substituted methyl) aminocycloalkane-carboxamide derivatives
WO2003086424A1 (en) 2002-04-10 2003-10-23 Korea Microbiological Laboratories, Ltd. Pharmaceutical composition comprising arsenite for the treatment of malignancy
RU2310460C2 (ru) * 2002-04-10 2007-11-20 Корея Микробиолоджикал Лабораторис, Лтд. Фармацевтическая композиция для лечения злокачественной опухоли, содержащая арсенит натрия
FR2838965B1 (fr) 2002-04-26 2004-06-25 Centre Nat Rech Scient Therapie par l'arsenic du syndrome autoimmunlymphoproliferatif de type apls chez la souris comme chez l'homme
JP2005206591A (ja) * 2003-12-25 2005-08-04 Mitsubishi Pharma Corp 神経因性疼痛の予防及び／又は治療のための医薬
US20080096872A1 (en) * 2004-12-22 2008-04-24 Friedman Robert S Composition for Treatment of Pain Specification
JP2006206461A (ja) 2005-01-26 2006-08-10 Teizo Chinen アレルギー疾患の予防・治療用組成物
WO2006104292A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Komipharm International Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising arsenic acid, meta-arsenite, and pharmaceutically acceptable salts
EP1721615A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-15 Komipharm International Co., Ltd. Pharmaceutical compositions comprising sodium or potassium arsenite for the treatment of urogenital cancer and its metastasis
US20060292243A1 (en) 2005-06-24 2006-12-28 Shao-Chi Hsin Arsenic compounds for the treatment of the arsenic-sensitive blast-cell related diseases

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106890353A (zh) * 2017-03-31 2017-06-27 应剑波 一种具有抗菌滋养功能的医用辅料
CN109674817A (zh) * 2019-01-31 2019-04-26 哈尔滨医科大学 三氧化二砷在制备治疗晚期动脉粥样硬化药物中的用途
CN109674817B (zh) * 2019-01-31 2021-06-29 哈尔滨医科大学 三氧化二砷在制备治疗晚期动脉粥样硬化药物中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008214084B2 (en) 2013-10-31
JP2013147511A (ja) 2013-08-01
RU2012134218A (ru) 2014-02-20
KR20090122348A (ko) 2009-11-27
AU2008214084A1 (en) 2008-08-14
IL200173A0 (en) 2010-04-15
RU2009132951A (ru) 2011-03-10
JP5825611B2 (ja) 2015-12-02
US10058570B2 (en) 2018-08-28
CA2845292C (en) 2017-09-12
AU2008214084C9 (en) 2014-04-03
CA2845292A1 (en) 2008-08-14
WO2008097824A3 (en) 2009-03-26
CN103550253A (zh) 2014-02-05
BRPI0807154B1 (pt) 2021-01-12
US8945505B2 (en) 2015-02-03
EP2114419A2 (en) 2009-11-11
AU2008214084C1 (en) 2014-03-06
HK1138512A1 (en) 2010-08-27
EP2114419B8 (en) 2014-06-11
IL229255A (en) 2015-02-26
ES2460868T3 (es) 2014-05-14
US20080193560A1 (en) 2008-08-14
US20130309319A1 (en) 2013-11-21
RU2665362C2 (ru) 2018-08-29
CA2845299A1 (en) 2008-08-14
RU2013151904A (ru) 2015-05-27
WO2008097824A2 (en) 2008-08-14
IL229255A0 (en) 2013-12-31
JP2015007138A (ja) 2015-01-15
TW200843734A (en) 2008-11-16
RU2468806C2 (ru) 2012-12-10
CA2845299C (en) 2017-03-07
KR101479519B1 (ko) 2015-01-08
IL200173A (en) 2013-12-31
NZ578621A (en) 2011-06-30
MX2009008174A (es) 2009-11-26
DK2114419T3 (da) 2014-06-10
EP2114419B1 (en) 2014-04-09
IL217891A0 (en) 2012-03-29
AR065138A1 (es) 2009-05-20
PL2114419T3 (pl) 2014-10-31
CA2677388C (en) 2017-07-25
CA2677388A1 (en) 2008-08-14
RU2630574C2 (ru) 2017-09-11
JP5853347B2 (ja) 2016-02-09
BRPI0807154A2 (pt) 2014-04-22
IL217891A (en) 2014-05-28
JP5411709B2 (ja) 2014-02-12
BRPI0807154B8 (pt) 2021-05-25
TWI404538B (zh) 2013-08-11
JP2010518022A (ja) 2010-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101641105A (zh) 砷化合物用于治疗疼痛和炎症的用途
CN101116667A (zh) 一种用于治疗和预防免疫异常性疾病的药物
CN111000983A (zh) 一种新的重组人白细胞介素-1受体拮抗剂的药用用途
CN106421523B (zh) 一种治疗痛风的中药复方
CN100464753C (zh) 膦甲酸钠组合物
CN112569237A (zh) 伊马替尼及其衍生物与尼古丁或其类似物联用或复方在防治尼古丁成瘾与复吸中的应用
Liu et al. Effect of metformin nanoemulsion through AMP-activated protein kinase (AMPK)-mediated autophagy on diabetic neuropathy
CN102641412A (zh) 固本平喘颗粒及其制备工艺
CN101156912B (zh) 一种复方中药组合物及其用途
CN101422610A (zh) 一种化学药复合物制剂及其应用
KARU et al. ACUTE AND CHRONIC ANTI INFLAMMATORY STUDY OF A MINERAL DRUG–APPALAKARAM (IMPURE SODIUM CARBONATE)
CN102824422A (zh) 一种含白芍总苷和己酮可可碱的药物组合物及应用
CN102406696A (zh) 一种田皂角及提取物的新用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20100203