BR112020019425A2

BR112020019425A2 - Composição farmacêutica compreendendo meta-arsenito e método de fabricação

Info

Publication number: BR112020019425A2
Application number: BR112020019425-5A
Authority: BR
Inventors: Yong-jin YANG
Original assignee: Komipharm International Australia Pty Ltd; Panaphix Inc.
Priority date: 2018-03-22
Filing date: 2019-03-21
Publication date: 2020-12-29
Also published as: US20210000746A1; CA3094115A1; EP3768247A4; JOP20200238A1; EA202092186A1; IL277456A; WO2019178643A1; IL277456B1; CN112135608A; KR20210016513A; MX2020009756A; JP7419333B2; JP2021518434A; MA52088A; AR114596A1; AU2019239671A1; PH12020551518A1; PE20211479A1; EP3768247A1; CL2020002407A1

Abstract

o presente pedido se refere a composições farmacêuticas compreendendo um sal de ácido arsenioso, tal como meta-arsenito de sódio ou meta-arsenito de potássio e métodos de fabricar as composições farmacêuticas.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO META-ARSENITO E MÉTODO DE FABRICAÇÃO CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se refere a composições farmacêuticas compreendendo o sal de sódio ou potássio de meta-arsenito e métodos de fabricar das composições farmacêuticas. A presente invenção também se refere a um método de tratamento usando as composições farmacêuticas.

FUNDAMENTOS

[002] Câncer é um problema de saúde significativo no mundo. Embora avanços tenham sido feitos na detecção e tratamento do câncer, nenhuma vacina ou outro método preventivo ou terapêutico universalmente bem- sucedido está disponível atualmente. O manejo da doença atualmente conta com uma combinação de diagnóstico precoce e tratamento agressivo, o que pode incluir uma ou mais de uma variedade de terapias tais como cirurgia, radioterapia, quimioterapia e terapia hormonal. Embora tais terapias forneçam benefício para muitos pacientes, uma alta mortalidade continua a ser observada para muitos cânceres. O desenvolvimento de agentes antitumorais melhorados facilitaria a prevenção e o tratamento do câncer.

[003] Infelizmente, o câncer é a principal causa de morte, perdendo apenas para doenças cardíacas, tanto em homens quanto em mulheres. Na luta contra o câncer, numerosas técnicas foram desenvolvidas e são o objeto de pesquisas correntes dirigidas para entender a natureza e a causa da doença e para fornecer métodos para o controle ou cura da mesma.

[004] Embora milhares de agentes anticâncer potenciais tenham sido avaliados, o tratamento de câncer humano continua repleto de complicações, que frequentemente apresentam um arranjo de escolhas de tratamento subótimos. Como tal, agentes quimioterápicos, que possuem pouca ou nenhuma toxicidade, que são baratos para obter ou fabricar, que são bem tolerados pelo paciente e que são facilmente administrados seriam uma adição desejável às modalidades terapêuticas disponíveis atualmente ao oncologista. Agentes que seletivamente sensibilizarão o tecido maligno para permitir doses mais baixas de radiação ou terapia para obter o mesmo efeito terapêutico com menos dano aos tecidos saudáveis são também desejáveis. Similarmente, agentes que previnem a ocorrência ou recorrência de câncer são também desejáveis.

[005] Muitos fármacos quimioterápicos são atualmente desenvolvidos para uso intravenoso. O tratamento oral com agentes anticâncer, entretanto, é de interesse devido aos benefícios de fácil administração, melhor complacência do paciente e da redução no custo e no aumento na qualidade de vida dos pacientes. Por exemplo, pacientes serão capazes de passar por tratamento oral como pacientes ambulatoriais. Portanto, fármacos orais para o tratamento do câncer têm futuro e desempenharão um papel mais importante do que no passado.

[006] Compostos de arsênio foram usados como agentes farmacêuticos para tratar uma grande variedade de doenças incluindo câncer. Compostos de arsênio inorgânicos são altamente tóxicos. Com o rápido desenvolvimento da medicina no século 20, o uso de arsênio medicinal diminuiu rapidamente. O interesse em compostos de arsênio ressurgiu quando foi mostrado que a administração intravenosa diária de trióxido de arsênio (As2O3) sozinho causou respostas completas em uma grande maioria de pacientes com leucemia promielocítica aguda recentemente diagnosticada e recidiva. Uma desvantagem do trióxido de arsênio é que ele é administrado intravenosamente diariamente em infusão de 1-4 h por até 6 semanas.

[007] Quando trióxido de arsênio é tomado oralmente, ele se liga aos íons cloreto no estômago e produz cloreto de arsênio (AsCl3). Cloreto de arsênio é tóxico e mostra sérios efeitos colaterais adversos. Devido à toxicidade inerente de compostos de arsênio quando tomados oralmente, o interesse em compostos de arsênio para terapia permaneceu baixo. Entretanto, é reconhecido que as formulações orais são fáceis de administrar aos pacientes e promovem melhor complacência do paciente.

[008] Assim, existe uma necessidade de composições farmacêuticas melhoradas compreendendo compostos de arsênio adequados para administração oral, para o uso no tratamento de doenças e condições, tais como câncer e dor oncológica.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009] O presente inventor desenvolveu uma composição farmacêutica sólida revestida entérica compreendendo meta-arsenito de sódio (O=As-O- Na+) ou meta-arsenito de potássio (O=As-O- K+), que é adequado para administração oral e que passa através do estômago e começa a dissolução no intestino delgado (onde a acidez está entre o pH 6,5-7,5).

[010] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica adequada para administração oral compreendendo: (a) um núcleo sólido compreendendo meta-arsenito de sódio ou meta- arsenito de potássio e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados de tal modo que a oxidação de meta-arsenito para meta-arseniato é minimizada; e (b) um revestimento entérico compreendendo um polímero entérico; em que a porcentagem em peso do revestimento entérico é de cerca de 6% p/p a cerca de 20% p/p com respeito ao peso total da composição farmacêutica e em que a espessura do revestimento é de cerca de 6,5% a cerca de 15% da espessura da composição farmacêutica.

[011] Por exemplo, no aspecto acima, o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados a partir de um agente de enchimento ou diluente, um desintegrante, um deslizante, um lubrificante e um aglutinante. Em algumas modalidades, o núcleo sólido pode compreender dois ou mais destes excipientes, três ou mais destes excipientes, quatro ou mais destes excipientes ou todos estes excipientes. Assim, em algumas modalidades, o núcleo sólido compreende um agente de enchimento ou diluente, um desintegrante, um deslizante, um lubrificante e um aglutinante.

[012] Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica adequada para administração oral compreendendo: (a) um núcleo sólido compreendendo meta-arsenito de sódio ou meta- arsenito de potássio e os excipientes farmaceuticamente aceitáveis seguintes: (i) um agente de enchimento ou diluente em uma faixa de cerca de 5 a 95% p/p, (ii) um desintegrante em uma faixa de cerca de 10 a 90% p/p, (iii) um deslizante em uma faixa de cerca de 0,1 a 5% p/p, (iv) um lubrificante em uma faixa de cerca de 0,1 a 5% p/p, e (v) opcionalmente um aglutinante em uma faixa de 0 a cerca de 30% p/p; e (b) um revestimento entérico compreendendo um polímero entérico; em que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados de tal modo que a oxidação de meta-arsenito para meta-arseniato é minimizada, em que a porcentagem em peso do revestimento entérico é de cerca de 6% p/p a cerca de 20% p/p com respeito ao peso total da composição farmacêutica, e em que a espessura do revestimento é de cerca de 6,5% a cerca de 15% da espessura da composição farmacêutica.

[013] Será avaliado por técnicos no assunto que alguns excipientes têm múltiplas funções. Onde um excipiente incluído na composição farmacêutica da presente invenção tem múltiplas funções, é considerado que a composição farmacêutica inclua excipientes com estas funções, por exemplo, se um excipiente age tanto como um aglutinante quanto como um desintegrante, é entendido que a composição farmacêutica compreende um aglutinante e um desintegrante.

[014] Preferivelmente, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis no núcleo sólido têm baixos níveis de umidade ou baixa atividade aquosa de modo a minimizar a possibilidade de oxidação do meta-arsenito para meta-arseniato. Assim, preferivelmente, a composição farmacêutica da presente invenção não contém excipientes com altos níveis de umidade ou alta atividade aquosa.

[015] A composição farmacêutica pode estar na forma de um comprimido revestido entérico ou uma cápsula revestida entérica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é um comprimido revestido entérico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma cápsula revestida entérica.

[016] Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um método de fabricar a composição farmacêutica do primeiro aspecto, o método compreendendo as seguintes etapas: (a) combinar um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) selecionado a partir de meta-arsenito de sódio e meta-arsenito de potássio com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para formar uma combinação de pós, em que o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados de tal modo que a oxidação de meta-arsenito para meta-arseniato é minimizada; (b) comprimir a combinação de pós formada na etapa (a) para formar um núcleo sólido;

e (c) revestir o núcleo sólido com um revestimento entérico compreendendo um polímero entérico; em que a porcentagem em peso do revestimento entérico é de cerca de 6% p/p a cerca de 20% p/p com respeito ao peso total da composição farmacêutica e em que a espessura do revestimento é de cerca de 6,5% a cerca de 15% da espessura da composição farmacêutica.

[017] Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece um método de fabricar a composição farmacêutica do segundo aspecto, o método compreendendo as seguintes etapas: (a) combinar um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) selecionado a partir de meta-arsenito de sódio e meta-arsenito de potássio com os excipientes farmaceuticamente aceitáveis seguintes para formar uma combinação de pós: (i) um agente de enchimento ou diluente em uma faixa de cerca de 5 a 95% p/p, (ii) um desintegrante em uma faixa de cerca de 10 a 90% p/p, (iii) um deslizante em uma faixa de cerca de 0,1 a 5% p/p, (iv) um lubrificante em uma faixa de cerca de 0,1 a 5% p/p, e (v) opcionalmente um aglutinante em uma faixa de 0 a cerca de 30% p/p; (b) comprimir a combinação de pós formada na etapa (a) para formar um núcleo sólido; e (c) revestir o núcleo sólido com um revestimento entérico compreendendo um polímero entérico; em que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados de tal modo que a oxidação de meta-arsenito para meta-arseniato é minimizada, em que a porcentagem em peso do revestimento entérico é de cerca de 6%

p/p a cerca de 20% p/p com respeito ao peso total da composição farmacêutica, e em que a espessura do revestimento é de cerca de 6,5% a cerca de 15% da espessura da composição farmacêutica.

[018] Em um quinto aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica do primeiro ou segundo aspecto para o uso no tratamento de uma doença ou condição, em que a doença ou condição é selecionada a partir de malignidade sólida, metástase óssea, doença neoplásica metastática, tumor pulmonar primário ou metastático, cânceres urogenitais, leucemia, dor, cânceres de sangue, cânceres metastáticos, dor oncológica, dor crônica, inflamação, transtornos autoimunes, transtornos imunológicos, retinopatia diabética, vasculopatia diabética, neuralgia diabética, sintomas associados com insulite e colite ulcerativa.

[019] Em um sexto aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento de uma doença e condição em um indivíduo, compreendendo oralmente administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica do primeiro ou segundo aspecto, em que a doença ou condição é selecionada a partir de malignidade sólida, metástase óssea, doença neoplásica metastática, tumor pulmonar primário ou metastático, cânceres urogenitais, leucemia, dor, cânceres de sangue, cânceres metastáticos, dor oncológica, dor crônica, inflamação, transtornos autoimunes, transtornos imunológicos, retinopatia diabética, vasculopatia diabética, neuralgia diabética, sintomas associados com insulite e colite ulcerativa.

[020] Em um sétimo aspecto, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica do primeiro ou segundo aspecto na fabricação de um medicamento oral para o tratamento de uma doença ou condição, em que a doença ou condição é selecionada a partir de malignidade sólida, metástase óssea, doença neoplásica metastática, tumor pulmonar primário ou metastático, cânceres urogenitais, leucemia, dor, cânceres de sangue, cânceres metastáticos, dor oncológica, dor crônica, inflamação, transtornos autoimunes, transtornos imunológicos, retinopatia diabética, vasculopatia diabética, neuralgia diabética, sintomas associados com insulite e colite ulcerativa.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES DA INVENÇÃO

[021] As modalidades preferidas da presente invenção são descritas abaixo por via de exemplo apenas.

1. Definições

[022] A menos que de outro modo aqui definido, os termos seguintes serão entendidos como tendo os significados gerais que seguem. Os termos referidos abaixo têm os significados gerais que seguem quando o termo é usado sozinho e quando o termo é usado em combinação com outros termos, a menos que de outro modo indicado.

[023] O termo “composição” abrange composições e formulações compreendendo o ingrediente farmacêutico ativo (“IFA”) com excipientes ou veículos e também composições e formulações com materiais encapsulantes como um veículo para fornecer uma cápsula em que o ingrediente farmacêutico ativo (com ou sem outros veículos) é circundado pelo veículo de encapsulamento. Em composições farmacêuticas, o excipiente ou veículo é “farmaceuticamente aceitável” significando que ele não é biologicamente ou de outro modo indesejável, isto é, o material pode ser incorporado em uma composição farmacêutica administrada a um paciente sem causar qualquer efeito biológico indesejável ou interagir em uma maneira deletéria com qualquer um dos outros componentes da composição em que ele está contido.

[024] Por “farmaceuticamente aceitável” tal como na recitação de um “sal farmaceuticamente aceitável” ou um “excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável” significa aqui um material que não é biologicamente ou de outro modo indesejável, isto é, o material pode ser incorporado em uma composição farmacêutica administrada a um paciente sem causar qualquer efeito biológico indesejável ou interagir em uma maneira deletéria com qualquer um dos outros componentes da composição em que ele está contido.

[025] O termo “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere à quantidade de um ingrediente farmacêutico ativo que é suficiente para produzir uma resposta terapêutica desejada sem efeitos colaterais adversos indevidos (tais como toxicidade, irritação ou resposta alérgica) proporcional a uma razão risco/benefício razoável quando usado na maneira desta invenção. Esta quantidade por exemplo pode ser eficaz em retardar o crescimento, retardar a metástase, inibir a angiogênese e/ou telômero e/ou causar redução do câncer. A quantidade eficaz ou quantidade terapeuticamente eficaz específica variará com tais fatores como a condição particular sendo tratada, a idade, peso corpóreo, saúde geral, condição física, gênero e dieta do indivíduo, a duração do tratamento, a natureza da terapia simultânea (se alguma) e a severidade da condição particular.

[026] Como usado na presente invenção, o termo “cerca de” significa uma leve variação do valor especificado, preferivelmente dentro de 10 por cento do valor especificado. Não obstante, o termo “cerca de” pode significar uma tolerância mais alta de variação dependendo, por exemplo, da técnica experimental usada. As referidas variações de um valor específico são entendidas pelo técnico no assunto e estão dentro do contexto da presente invenção. Além disso, para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas fornecidas aqui não são qualificadas com o termo “cerca de”. É entendido que, se o termo “cerca de” é usado explicitamente ou não, toda quantidade fornecida aqui significa se referir ao valor real dado e também é significado se referir à aproximação a tal valor dado que razoavelmente seria deduzido com base na habilidade comum na técnica, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para tal valor dado.

[027] A menos que de outro modo estabelecido, todas as quantidades são expressas na presente invenção como porcentagem em peso (% p/p).

[028] Certamente, qualquer material usado na preparação da composição farmacêutica da presente invenção deve ser farmaceuticamente puro e substancialmente não tóxico nas quantidades utilizadas.

2. Química dos sais de meta-arsenito

[029] Meta-arsenito de sódio e meta-arsenito de potássio podem ser sintetizados a partir de trióxido de arsênio (As2O3). Por exemplo, meta-arsenito de sódio pode ser sintetizado reagindo-se trióxido de arsênio (As2O3) com hidróxido de sódio aquoso para formar meta-arsenito de sódio trivalente (canto superior esquerdo do Esquema 1 abaixo). A solução é resfriada, o meta-arsenito de sódio filtrado e a água evaporada. O meta-arsenito de sódio formado é depois lavado com metanol para remover a água, filtrado sob vácuo e depois seco. Meta-arsenito de potássio pode ser preparado em uma maneira similar ao meta- arsenito de sódio usando hidróxido de potássio aquoso ao invés de hidróxido de sódio aquoso.

[030] Entretanto, uma principal complicação do sal de meta-arsenito (sal de O=As-O-) é sua especiação química e sua capacidade de converter a várias formas diferentes em solução, tal como quando uma forma de dosagem oral compreendendo meta-arsenito de sódio (O=As-O- Na+) ou meta-arsenito de potássio (O=As-O- K+) dissolve no estômago. Por exemplo, meta-arsenito de sódio (O=As-O- Na+) é facilmente solúvel em ácido forte, em base forte e em condições neutras. As formas presentes são dependentes do pH da solução e propensão do meta-arsenito de sódio a oxidar (Esquema 1 abaixo). Meta- arsenito de potássio comporta-se em uma maneira similar ao meta-arsenito de sódio. Em geral, condições neutras a alcalinas tendem a favorecer a formação (ou retenção) de As(III) (arsenito) enquanto condições ácidas (especialmente na presença de íons cloreto, tal como no estômago) tendem a favorecer a formação de As(V) (arseniato).

Espécies de As (III) Espécies de As (V) Ácido arsenioso Ácido arsenioso Esquema 1

[031] Além disso, meta-arsenito (O=As-O-) pode oxidar a meta-arseniato durante o armazenamento quando cloreto, íons metálicos ou umidade (por exemplo, dentro de meios de dissolução ou dentro de excipientes; excipientes podem catalisar a oxidação, por exemplo, excipientes com íons metálicos, em particular, ferro) ou oxigênio atmosférico, estiverem presentes. A oxidação de meta-arsenito pode ocorrer bastante rapidamente em pH baixo. Meta-arsenito de sódio (O=As-O- Na+) e meta-arsenito de potássio (O=As-O- K+) são ambos higroscópicos.

[032] Em solução, o principal degradante de meta-arsenito de sódio é a espécie de meta-arseniato de sódio pentavalente (AsO43- ou As(V)) formada por uma reação de oxidação. É possível que isto possa proceder como mostrado abaixo no Quadro 1, entretanto, em teoria, a oxidação (uma mudança na valência) pode ocorrer sem ocorrência de absorção de oxigênio (por exemplo, por interação com um excipiente ou uma reação com íons metálicos presentes dentro do meta-arsenito de sódio ou composições). Forma reduzida Forma oxidada As3+ As5++ 2e- mudança na valência de As (Equação 1) AsO2- + O2 AsO43- absorção de oxigênio (Equação 2) Quadro 1

[033] Uma outra complicação resultante da dissolução de meta-arsenito de sódio (O=As-O- Na+) ou meta-arsenito de potássio (O=As-O- K+) no estômago é a formação de cloreto de arsênio(III) (AsCl3) a partir dos íons cloreto no estômago. A oxidação de meta-arsenito pode ocorrer mais rapidamente quando cloreto estiver presente. Cloreto de arsênio(III) é tóxico para seres humanos e causa sérios efeitos adversos.

[034] O presente inventor desenvolveu uma composição farmacêutica sólida revestida entérica compreendendo meta-arsenito de sódio ou meta- arsenito de potássio, que é adequada para administração oral e que passa através do estômago e começa a dissolução no intestino delgado (onde a acidez está entre o pH 6,5-7,5). O risco de oxidação da forma de meta-arsenito para a forma de meta-arseniato (no estômago ou durante o armazenamento) e o risco de formação de cloreto de arsênio(III) tóxico a partir dos íons cloreto no estômago, são minimizados utilizando-se excipientes e veículos adequados e um revestimento entérico adequado de uma espessura adequada. A dissolução da composição farmacêutica sólida revestida entérica no intestino delgado pode ocorrer rapidamente ou ocorrer durante um período de tempo prolongado (por exemplo, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 horas, preferivelmente dentro de 2 horas).

[035] As modalidades preferidas da composição farmacêutica da presente invenção são descritas abaixo. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser fabricada através de métodos eficazes como descrito abaixo.

3. Composição farmacêutica da presente invenção

[036] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica adequada para administração oral compreendendo: (a) um núcleo sólido compreendendo meta-arsenito de sódio ou meta- arsenito de potássio e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados de tal modo que a oxidação de meta-arsenito para meta-arseniato é minimizada; e (b) um revestimento entérico compreendendo um polímero entérico; em que a porcentagem em peso do revestimento entérico é de cerca de 6% p/p a cerca de 20% p/p com respeito ao peso total da composição farmacêutica e em que a espessura do revestimento é de cerca de 6,5% a cerca de 15% da espessura da composição farmacêutica.

[037] Por exemplo, no aspecto acima, o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados a partir de um agente de enchimento ou diluente, um desintegrante, um deslizante, um lubrificante e um aglutinante. Em algumas modalidades, o núcleo sólido pode compreender dois ou mais destes excipientes, três ou mais destes excipientes, quatro ou mais destes excipientes ou todos estes excipientes. Assim, em algumas modalidades, o núcleo sólido compreende um agente de enchimento ou diluente, um desintegrante, um deslizante, um lubrificante e um aglutinante.

[038] Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica adequada para administração oral compreendendo: (a) um núcleo sólido compreendendo meta-arsenito de sódio ou meta- arsenito de potássio e os excipientes farmaceuticamente aceitáveis seguintes: (i) um agente de enchimento ou diluente em uma faixa de cerca de 5 a 95% p/p, (ii) um desintegrante em uma faixa de cerca de 10 a 90% p/p, (iii) um deslizante em uma faixa de cerca de 0,1 a 5% p/p, (iv) um lubrificante em uma faixa de cerca de 0,1 a 5% p/p, e (v) opcionalmente um aglutinante em uma faixa de 0 a cerca de 30% p/p; e (b) um revestimento entérico compreendendo um polímero entérico; em que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados de tal modo que a oxidação de meta-arsenito para meta-arseniato é minimizada, em que a porcentagem em peso do revestimento entérico é de cerca de 6% p/p a cerca de 20% p/p com respeito ao peso total da composição farmacêutica, e em que a espessura do revestimento é de cerca de 6,5% a cerca de 15% da espessura da composição farmacêutica.

[039] A composição farmacêutica pode estar na forma de um comprimido revestido entérico ou uma cápsula revestida entérica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é um comprimido revestido entérico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma cápsula revestida entérica.

3.1 O ingrediente farmacêutico ativo (IFA) (meta-arsenito de sódio ou potássio)

[040] Na composição farmacêutica da presente invenção, o ingrediente farmacêutico ativo (IFA) é meta-arsenito de sódio ou meta-arsenito de potássio.

[041] Meta-arsenito de sódio e meta-arsenito de potássio podem ser obtidos comercialmente em pureza alta (> 98% de As(III) e níveis mínimos de As(V)). Meta-arsenito de sódio e meta-arsenito de potássio são higroscópicos.

[042] Sendo compostos inorgânicos, cada um de meta-arsenito de sódio e meta-arsenito de potássio tem uma densidade de partícula mais alta (verdadeira) (por exemplo, aproximadamente 2,1 a 2,3 g/cm3 para meta- arsenito de sódio e cerca de 8,76 g/cm3 para meta-arsenito de potássio) comparado com excipientes típicos de comprimido (excipientes típicos de comprimido são usualmente substâncias orgânicas que teriam uma densidade de aproximadamente 1,2 a 1,6 g/cm3).

[043] O potencial para a segregação do IFA em composições é alto quando existem diferenças no tamanho de partícula do IFA e no tamanho de partícula dos excipientes. Será avaliado por um técnico no assunto que usar o tamanho de partícula preferido do IFA vantajosamente leva à uniformidade melhorada de mistura e combinação de pós, minimiza ou elimina a segregação em pós após a compressão e alcança uniformidade de teor satisfatória nas composições.

[044] Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do IFA é cerca de 50 a 150 mícron. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do IFA é cerca de 70 a 120 mícron. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do IFA é cerca de 90 a 100 mícron.

[045] Em algumas modalidades, o IFA é meta-arsenito de sódio.

[046] Em algumas modalidades, o IFA é meta-arsenito de potássio.

[047] Em algumas modalidades, a quantidade de IFA no núcleo sólido da composição farmacêutica da presente invenção é cerca de 0,1 a 5,0% p/p do núcleo sólido, preferivelmente cerca de 0,5 a 3,0% p/p do núcleo sólido, mais preferivelmente cerca de 1,0 a 2,5% p/p do núcleo sólido, ainda mais preferivelmente cerca de 1,5 a 2,0% p/p do núcleo sólido e o mais preferivelmente cerca de 1,6 a 1,8% p/p do núcleo sólido, por exemplo, cerca de 1,65% p/p, cerca de 1,66% p/p, cerca de 1,67% p/p, cerca de 1,68% p/p, cerca de 1,69% p/p, cerca de 1,70% p/p, cerca de 1,71% p/p, cerca de 1,72% p/p, cerca de 1,73% p/p, cerca de 1,74% p/p ou cerca de 1,75% p/p do núcleo sólido.

[048] Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do IFA e o tamanho de partículas dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis são similares. Vantajosamente, o uso de um IFA e excipientes com tamanhos de partícula similares pode levar à uniformidade melhorada de mistura e combinação de pós, pode minimizar ou eliminar a segregação em pós após a compressão e pode obter uniformidade de teor satisfatória nas composições.

[049] Em algumas modalidades, o IFA é micronizado. Será avaliado por um técnico no assunto que reduzir o tamanho de partícula do IFA por micronização pode melhorar a uniformidade da combinação e a uniformidade do teor em formas de dosagem (tais como comprimidos) quando o IFA estiver presente em níveis baixos.

[050] Em algumas modalidades, o IFA não é micronizado. Será avaliado por um técnico no assunto que micronizar um IFA higroscópico (tal como meta- arsenito de sódio e meta-arsenito de potássio) pode levar a um risco aumentado de decomposição devido à área de superfície e reatividade mais altas.

3.2 Excipientes farmaceuticamente aceitáveis

[051] Em um aspecto, além de meta-arsenito de sódio ou meta-arsenito de potássio, o núcleo sólido da composição farmacêutica da presente invenção compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são selecionados tal que a oxidação de meta-arsenito para meta-arseniato seja minimizada.

[052] Em algumas modalidades, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados tal que menos do que cerca de 10% p/p, preferivelmente menos do que cerca de 5% p/p, mais preferivelmente menos do que cerca de 2% p/p, ainda mais preferivelmente menos do que cerca de 1% p/p e o mais preferivelmente menos do que cerca de 0,5% p/p de meta-arsenito de sódio ou meta-arsenito de potássio é oxidado a meta-arseniato de sódio ou meta-arseniato de potássio depois do armazenamento na temperatura ambiente por pelo menos cerca de 1 mês, preferivelmente pelo menos cerca de 2 meses, mais preferivelmente pelo menos cerca de 3 meses, ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 4 meses e o mais preferivelmente pelo menos cerca de 6 meses.

[053] Em um outro aspecto, além do meta-arsenito de sódio ou meta- arsenito de potássio, o núcleo sólido da composição farmacêutica da presente invenção compreende os excipientes farmaceuticamente aceitáveis seguintes: (i) um agente de enchimento ou diluente, (ii) um desintegrante, (iii) um deslizante, (iv) um lubrificante, e (v) opcionalmente um aglutinante.

[054] Será avaliado por técnicos no assunto que alguns excipientes têm múltiplas funções. Onde um excipiente incluído na composição farmacêutica da presente invenção tem múltiplas funções, é considerado que a composição farmacêutica inclua excipientes com estas funções, por exemplo, se um excipiente age tanto como um aglutinante quanto como um desintegrante, é entendido que a composição farmacêutica compreende um aglutinante e um desintegrante.

[055] Geralmente, o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis no núcleo sólido são compatíveis com o meta-arsenito de sódio ou potássio.

Preferivelmente, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis no núcleo sólido têm baixos níveis de umidade ou baixa atividade aquosa de modo a minimizar a possibilidade de oxidação do meta-arsenito para meta-arseniato. Assim, preferivelmente, a composição farmacêutica da presente invenção não contém excipientes com altos níveis de umidade ou alta atividade aquosa (tais excipientes podem catalisar a oxidação, por exemplo, excipientes com íons metálicos, em particular, ferro). Entretanto, será avaliado por técnicos no assunto que existe um limite para a praticabilidade disto para a composição farmacêutica da presente invenção visto que alguma umidade disponível é necessária para compressão satisfatória.

[056] Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do IFA e os tamanhos de partícula dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis são similares. Vantajosamente, o uso de um IFA e excipientes com tamanhos de partícula similares pode levar à uniformidade melhorada de mistura e combinação de pós, pode minimizar ou eliminar a segregação em pós após a compressão e pode obter uniformidade de teor satisfatória no núcleo sólido.

[057] Em algumas modalidades, onde possível, versões de densidade mais alta dos principais excipientes são selecionadas em um esforço de corresponder a densidade de meta-arsenito de sódio ou potássio (meta-arsenito de sódio tem uma densidade verdadeira estimada de aproximadamente 2,1 a 2,3 g/cm3 e meta-arsenito de potássio tem uma densidade verdadeira estimada de aproximadamente 8,76 g/cm3); excipientes típicos de comprimido sendo substâncias orgânicas têm uma densidade de aproximadamente 1,2 a 1,6 g/cm3.

[058] O agente de enchimento ou diluente pode, por exemplo, ser selecionado a partir de fosfato de cálcio dibásico anidro, amido parcialmente pré-gelatinizado, celulose microcristalina silicificada, celulose microcristalina, sulfato de cálcio di-hidratado, lactose, hidrogenofosfato de cálcio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, fosfato de cálcio, fosfato de sódio ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente de enchimento ou diluente é fosfato de cálcio dibásico anidro, amido parcialmente pré-gelatinizado ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente de enchimento ou diluente é fosfato de cálcio dibásico anidro. Em algumas modalidades, o agente de enchimento ou diluente é amido parcialmente pré-gelatinizado. Em algumas modalidades, o diluente pode ser um diluente compressível, por exemplo, celulose microcristalina silicificada, celulose microcristalina ou amido parcialmente pré-gelatinizado.

[059] O agente de enchimento ou diluente pode estar presente no núcleo sólido da composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 5 a 95% p/p do núcleo sólido. Em algumas modalidades, o agente de enchimento ou diluente está presente no núcleo sólido da composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 10 a 90% p/p do núcleo sólido, por exemplo, cerca de 10% p/p do núcleo sólido, cerca de 15% p/p do núcleo sólido, cerca de 20% p/p do núcleo sólido, cerca de 25% p/p do núcleo sólido, cerca de 30% p/p do núcleo sólido, cerca de 35% p/p do núcleo sólido, cerca de 40% p/p do núcleo sólido, cerca de 45% p/p do núcleo sólido, cerca de 50% p/p do núcleo sólido, cerca de 55% p/p do núcleo sólido, cerca de 60% p/p do núcleo sólido, cerca de 65% p/p do núcleo sólido, cerca de 70% p/p do núcleo sólido, cerca de 75% p/p do núcleo sólido, cerca de 80% p/p do núcleo sólido, cerca de 85% p/p do núcleo sólido ou cerca de 90% p/p do núcleo sólido.

[060] O desintegrante pode, por exemplo, ser selecionado a partir de L- hidróxipropilcelulose, amido parcialmente pré-gelatinizado, crospovidona, amido de batata, amido de milho, amidoglicolato de sódio e ácido algínico. Amidoglicolato de sódio e crospovidona são super desintegrantes. Em algumas modalidades, o desintegrante é L-hidróxipropilcelulose, amido parcialmente pré-gelatinizado, amidoglicolato de sódio ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos. Em algumas modalidades, o desintegrante é L-hidróxipropilcelulose. Em algumas modalidades, o desintegrante é amido parcialmente pré- gelatinizado. Em algumas modalidades, o desintegrante é amidoglicolato de sódio.

[061] O desintegrante pode estar presente no núcleo sólido da composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 10 a 90% p/p do núcleo sólido, por exemplo, cerca de 10 a 50% p/p do núcleo sólido. Em algumas modalidades, o desintegrante está presente no núcleo sólido da composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 15 a 85% p/p do núcleo sólido, por exemplo, cerca de 15% p/p do núcleo sólido, cerca de 20% p/p do núcleo sólido, cerca de 25% p/p do núcleo sólido, cerca de 30% p/p do núcleo sólido, cerca de 35% p/p do núcleo sólido, cerca de 40% p/p do núcleo sólido, cerca de 45% p/p do núcleo sólido, cerca de 50% p/p do núcleo sólido, cerca de 55% p/p do núcleo sólido, cerca de 60% p/p do núcleo sólido, cerca de 65% p/p do núcleo sólido, cerca de 70% p/p do núcleo sólido, cerca de 75% p/p do núcleo sólido, cerca de 80% p/p do núcleo sólido ou cerca de 85% p/p do núcleo sólido.

[062] O deslizante pode, por exemplo, ser selecionado a partir de dióxido de silício coloidal e talco. Em algumas modalidades, o deslizante é dióxido de silício coloidal. Em algumas modalidades, o deslizante é talco.

[063] O deslizante pode estar presente no núcleo sólido da composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 0,1 a 5% p/p do núcleo sólido. Em algumas modalidades, o deslizante está presente no núcleo sólido da composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 0,3 a 4% p/p do núcleo sólido, por exemplo, cerca de 0,3% p/p do núcleo sólido, cerca de 0,4% p/p do núcleo sólido, cerca de 0,5% p/p do núcleo sólido, cerca de 0,6% p/p do núcleo sólido, cerca de 0,7% p/p do núcleo sólido, cerca de 0,8% p/p do núcleo sólido, cerca de 0,9% p/p do núcleo sólido, cerca de 1,0% p/p do núcleo sólido, cerca de 1,1% p/p do núcleo sólido, cerca de 1,2% p/p do núcleo sólido, cerca de 1,3% p/p do núcleo sólido, cerca de 1,4% p/p do núcleo sólido, cerca de 1,5% p/p do núcleo sólido, cerca de 1,6% p/p do núcleo sólido, cerca de 1,7% p/p do núcleo sólido, cerca de 1,8% p/p do núcleo sólido, cerca de 1,9% p/p do núcleo sólido, cerca de 2,0% p/p do núcleo sólido, cerca de 2,1% p/p do núcleo sólido, cerca de 2,2% p/p do núcleo sólido, cerca de 2,3% p/p do núcleo sólido, cerca de 2,4% p/p do núcleo sólido, cerca de 2,5% p/p do núcleo sólido, cerca de 2,6% p/p do núcleo sólido, cerca de 2,7% p/p do núcleo sólido, cerca de 2,8% p/p do núcleo sólido, cerca de 2,9% p/p do núcleo sólido, cerca de 3,0% p/p do núcleo sólido, cerca de 3,1% p/p do núcleo sólido, cerca de 3,2% p/p do núcleo sólido, cerca de 3,3% p/p do núcleo sólido, cerca de 3,4% p/p do núcleo sólido, cerca de 3,5% p/p do núcleo sólido, cerca de 3,6% p/p do núcleo sólido, cerca de 3,7% p/p do núcleo sólido, cerca de 3,8% p/p do núcleo sólido, cerca de 3,9% p/p do núcleo sólido ou cerca de 4,0% p/p do núcleo sólido.

[064] O lubrificante pode, por exemplo, ser selecionado a partir de estearil fumarato de sódio, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco e sílica. Em algumas modalidades, o lubrificante é estearil fumarato de sódio. Em algumas modalidades, o lubrificante é estearato de magnésio. Em algumas modalidades, o lubrificante é ácido esteárico. Em algumas modalidades, o lubrificante é talco. Em algumas modalidades, o lubrificante é sílica.

[065] O lubrificante pode estar presente no núcleo sólido da composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 0,1 a 5% p/p do núcleo sólido. Em algumas modalidades, o lubrificante está presente no núcleo sólido da composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 0,3 a 4% p/p do núcleo sólido, por exemplo, cerca de 0,3% p/p do núcleo sólido, cerca de 0,4% p/p do núcleo sólido, cerca de 0,5% p/p do núcleo sólido, cerca de 0,6% p/p do núcleo sólido, cerca de 0,7% p/p do núcleo sólido, cerca de 0,8% p/p do núcleo sólido, cerca de 0,9% p/p do núcleo sólido, cerca de 1,0% p/p do núcleo sólido, cerca de 1,1% p/p do núcleo sólido, cerca de 1,2% p/p do núcleo sólido, cerca de 1,3% p/p do núcleo sólido, cerca de 1,4% p/p do núcleo sólido, cerca de 1,5% p/p do núcleo sólido, cerca de 1,6% p/p do núcleo sólido, cerca de 1,7% p/p do núcleo sólido, cerca de 1,8% p/p do núcleo sólido, cerca de 1,9% p/p do núcleo sólido, cerca de 2,0% p/p do núcleo sólido, cerca de 2,1% p/p do núcleo sólido, cerca de 2,2% p/p do núcleo sólido, cerca de 2,3% p/p do núcleo sólido, cerca de 2,4% p/p do núcleo sólido, cerca de 2,5% p/p do núcleo sólido, cerca de 2,6% p/p do núcleo sólido, cerca de 2,7% p/p do núcleo sólido, cerca de 2,8% p/p do núcleo sólido, cerca de 2,9% p/p do núcleo sólido, cerca de 3,0% p/p do núcleo sólido, cerca de 3,1% p/p do núcleo sólido, cerca de 3,2% p/p do núcleo sólido, cerca de 3,3% p/p do núcleo sólido, cerca de 3,4% p/p do núcleo sólido, cerca de 3,5% p/p do núcleo sólido, cerca de 3,6% p/p do núcleo sólido, cerca de 3,7% p/p do núcleo sólido, cerca de 3,8% p/p do núcleo sólido, cerca de 3,9% p/p do núcleo sólido ou cerca de 4,0% p/p do núcleo sólido.

[066] Se presente, o aglutinante pode, por exemplo, ser selecionado a partir de celulose microcristalina silicificada, celulose microcristalina, amido parcialmente pré-gelatinizado, L-hidróxipropilcelulose (hidróxipropilcelulose de baixa substituição), hidróxipropilcelulose, copovidona (polivinilpirrolidona), amido de milho pré-gelatinizado, hidróxipropilmetilcelulose, amido, acácia, amido de milho e gelatina. Em algumas modalidades, o aglutinante é L- hidróxipropilcelulose (hidróxipropilcelulose de baixa substituição). Em algumas modalidades, o aglutinante é uma mistura de L-hidróxipropilcelulose (hidróxipropilcelulose de baixa substituição) e hidróxipropilcelulose. Em algumas modalidades, o aglutinante é amido parcialmente pré-gelatinizado.

[067] O aglutinante pode estar presente no núcleo sólido da composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 0 a 30% p/p do núcleo sólido. Em algumas modalidades, o aglutinante está presente no núcleo sólido da composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 1 a 30% p/p do núcleo sólido, por exemplo, cerca de 5 a 25% p/p do núcleo sólido. Por exemplo, o aglutinante pode estar presente no núcleo sólido da composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 5% p/p do núcleo sólido, cerca de 10% p/p do núcleo sólido, cerca de 15% p/p do núcleo sólido, cerca de 20% p/p do núcleo sólido, cerca de 25% p/p do núcleo sólido, cerca de 30% p/p do núcleo sólido.

[068] A composição farmacêutica da presente invenção pode compreender opcionalmente um antioxidante no núcleo sólido. Antioxidantes funcionam como agentes redutores: (a) reduzindo-se o potencial redox, (b) eliminando-se o oxigênio ou (c) terminando-se as reações de radical livre (agindo como inibidores de radical livre). Os mecanismos (a) e (b) são os mais relevantes para a degradação de meta-arsenito de sódio ou potássio para meta-arseniato de sódio ou potássio. Vantajosamente, o antioxidante age para reduzir ou prevenir a oxidação de As(III) para As(V) na composição.

[069] Exemplos de antioxidantes que podem ser usados no núcleo sólido incluem: sulfito de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, sulfato de sódio, tiossulfato de sódio, cloridrato de cisteína, ácido ascórbico, galato de propila, hidróxitolueno butilado (BHT) e hidróxianisol butilado (BHA).

[070] O antioxidante pode estar presente no núcleo sólido em uma quantidade de cerca de 0,01 a 0,2% p/p, por exemplo, 0,01% p/p, 0,02% p/p, 0,03% p/p, 0,04% p/p, 0,05% p/p, 0,06% p/p, 0,07% p/p, 0,08% p/p, 0,09% p/p, 0,10% p/p, 0,11% p/p, 0,12% p/p, 0,13% p/p, 0,14% p/p, 0,15% p/p, 0,16% p/p, 0,17% p/p, 0,18% p/p, 0,19% p/p ou 0,20% p/p do núcleo sólido.

[071] Será avaliado que um técnico no assunto entenderia que as quantidades do IFA (meta-arsenito de sódio ou meta-arsenito de potássio),

excipientes e outros ingredientes no núcleo sólido são ajustadas para compor 100% do núcleo sólido.

[072] Vantajosamente, o núcleo sólido da composição farmacêutica da presente invenção tem boa uniformidade da combinação e uniformidade do teor devido ao uso de excipientes adequados como descrito acima.

[073] Em algumas modalidades, o núcleo sólido da composição farmacêutica da presente invenção não compreende qualquer um ou mais dos seguintes: celulose microcristalina silicificada, celulose microcristalina, sulfato de cálcio di-hidratado, copovidona (polivinilpirrolidona), crospovidona, ácido esteárico, talco e metabissulfito de sódio.

3.3 Revestimento entérico

[074] A composição farmacêutica da presente invenção inclui um revestimento entérico compreendendo um polímero entérico. O revestimento entérico pode ser aplicado usando-se técnicas de revestimento adequadas conhecidas na técnica. O material de revestimento entérico pode ser disperso ou dissolvido em água ou em solventes orgânicos adequados.

[075] Como polímeros de revestimento entérico, um ou mais, separadamente ou em combinação, dos seguintes podem, por exemplo, ser usados: soluções ou dispersões de copolímeros de ácidos acrílicos e seus ésteres ou ácidos metacrílicos ou seus ésteres, polissorbatos, polímeros de ftalato de acetato de celulose, polímeros de ftalato de hidróxipropilmetilcelulose, succinato de hidróxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de polivinila, trimelitato de acetato de celulose, carbóximetiletilcelulose, goma-laca ou outro(s) polímero(s) de revestimento entérico adequado(s).

[076] Em algumas modalidades, o revestimento entérico é um revestimento com base em metacrilato, por exemplo, compreendendo um copolímero de ácido metacrílico e acrilato de etila. Vários produtos úteis estão comercialmente disponíveis.

[077] Produtos de polímero de revestimento entérico estão disponíveis da Rohm GmbH & Co., Darmstadt, Alemanha sob a marca registrada EUDRAGIT® incluindo L100, L100-55 e S100. Exemplos de produtos de EUDRAGIT® úteis incluem Eudragit L100-55, Eudragit S100 e EUDRAGIT L30D-55. Eudragit L100-55 é poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etila) (1:1). Eudragit S100 é copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metila (1:2). EUDRAGIT L30D-55 é uma dispersão aquosa de um polímero solúvel dependente de pH no pH 5,5 ou acima do mesmo para a liberação alvejada no duodeno. O copolímero de ácido metacrílico EUDRAGIT L30D-55 é um copolímero de ácido metacrílico e acrilato de etila em uma razão de 1:1 e tem a fórmula (C5H2O2•C4H6O2)x.

[078] Acril-EZE® da Colorcon é um sistema entérico acrílico aquoso, é dispersável em água, para a aplicação de um revestimento de película entérico a formas de dosagem sólidas tais como comprimidos, grânulos e esferas. Exemplos de produtos de Acril-EZE® úteis incluem Acril-EZE II White (493Z180022) e Acril-EZE Green (93O11863).

[079] O revestimento entérico pode conter ainda plasticizadores farmaceuticamente aceitáveis para obter as propriedades mecânicas desejadas, tais como flexibilidade e dureza do revestimento entérico. Tais plasticizadores são, por exemplo, mas não restritos a, triacetina, ésteres de ácido cítrico, ésteres de ácido ftálico, sebacato de dibutila, álcool cetílico, polietilenoglicóis, polisorbatos ou outros plasticizadores. Agentes antiaderentes tais como, por exemplo, estearato de magnésio, dióxido de titânio, talco e outros aditivos podem ser também incluídos no revestimento entérico.

[080] Em algumas modalidades, o revestimento entérico fornece um ganho de peso de cerca de 7 a 17% p/p do núcleo sólido, por exemplo, um ganho de peso de cerca de 8 a 14% p/p do núcleo sólido. Em algumas modalidades, o revestimento entérico fornece um ganho de peso de cerca de 8% p/p, um ganho de peso de cerca de 8,5% p/p, um ganho de peso de cerca de 9% p/p, um ganho de peso de cerca de 9,5% p/p, um ganho de peso de cerca de 10% p/p, um ganho de peso de cerca de 10,5% p/p, um ganho de peso de cerca de 11% p/p, um ganho de peso de cerca de 11,5% p/p, um ganho de peso de cerca de 12% p/p, um ganho de peso de cerca de 12,5% p/p, um ganho de peso de cerca de 13% p/p, um ganho de peso de cerca de 13,5% p/p ou um ganho de peso de cerca de 14% p/p. Em algumas modalidades, o revestimento entérico fornece um ganho de peso de cerca de 12% p/p do núcleo sólido.

[081] Em algumas modalidades, o núcleo sólido pode ser sub-revestido antes do revestimento com um revestimento entérico, usando polímeros conhecidos na técnica por serem adequados para o sub-revestimento.

3.4 Formas da composição farmacêutica da presente invenção

[082] A composição farmacêutica da presente invenção é sólida, entérica revestida e adequada para administração oral, por exemplo, comprimidos revestidos entéricos ou cápsulas revestidas entéricas.

[083] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção é um comprimido revestido entérico que tem um núcleo sólido tendo um diâmetro de cerca de 5 a 8 mm. O diâmetro é o diâmetro da dimensão mais ampla do núcleo sólido. Em algumas modalidades, o diâmetro do núcleo sólido é cerca de 5,5 a 7,5 mm. Em algumas modalidades, o diâmetro do núcleo sólido é cerca de 6,0 a 7 mm, por exemplo, cerca de 6 mm, cerca de 6,5 mm ou cerca de 7 mm. Preferivelmente, a composição farmacêutica da presente invenção é um comprimido revestido entérico que tem um núcleo sólido tendo um diâmetro de 6,5 mm. Mais preferivelmente, a composição farmacêutica da presente invenção é um comprimido revestido entérico que tem um núcleo sólido tendo um diâmetro de 6,5 mm e que compreende meta-arsenito de sódio.

[084] Em algumas modalidades, a espessura do núcleo sólido do comprimido revestido entérico pode ser de cerca de 2 mm a 6 mm, por exemplo, de cerca de 2 mm a 5 mm. A espessura do núcleo sólido do comprimido revestido entérico é a profundidade do núcleo sólido, isto é, a altura do núcleo sólido como medido quando o núcleo sólido está se apoiando em uma superfície plana. Em algumas modalidades, a espessura do núcleo sólido do comprimido revestido entérico é cerca de 3 a 4,5 mm. Em algumas modalidades, a espessura do núcleo sólido do comprimido revestido entérico é cerca de 3,1 a 4,2 mm, por exemplo, cerca de 3,1 mm, cerca de 3,2 mm, cerca de 3,3 mm, cerca de 3,4 mm, cerca de 3,5 mm, cerca de 3,6 mm, cerca de 3,7 mm, cerca de 3,8 mm, cerca de 3,9 mm, cerca de 4,0 mm, cerca de 4,1 mm ou cerca de 4,2 mm. Preferivelmente, a espessura do núcleo sólido do comprimido revestido entérico é cerca de 3,4 mm, cerca de 3,5 mm, cerca de 3,6 mm, cerca de 3,7 mm, cerca de 3,8 mm ou cerca de 3,9 mm.

[085] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção é uma cápsula revestida entérica que tem um núcleo sólido tendo um comprimento de cerca de 8,0 a 16 mm. Em algumas modalidades, o comprimento do núcleo sólido é cerca de 8,5 a 15 mm. Em algumas modalidades, o comprimento do núcleo sólido é cerca de 8,5 a 14,5 mm, por exemplo, cerca de 8,5 mm, cerca de 9,0 mm, cerca de 9,5 mm, cerca de 10,0 mm, cerca de 10,5 mm, cerca de 11,0 mm, cerca de 11,5 mm, cerca de 12,0 mm, cerca de 12,5 mm, cerca de 13,0 mm, cerca de 13,5 mm, cerca de 14 mm ou cerca de 14,5 mm. Preferivelmente, a composição farmacêutica da presente invenção é uma cápsula revestida entérica que tem um núcleo sólido tendo um comprimento de cerca de 14,3 mm. Mais preferivelmente, a composição farmacêutica da presente invenção é uma cápsula revestida entérica que tem um núcleo sólido tendo um comprimento de cerca de 14,3 mm e que compreende meta-arsenito de sódio.

[086] Em algumas modalidades, a espessura do núcleo sólido da cápsula revestida entérica pode ser de cerca de 3 mm a 8 mm, por exemplo, de cerca de 4,0 mm a 7,0 mm. A espessura do núcleo sólido da cápsula revestida entérica é a profundidade do núcleo sólido, isto é, a altura do núcleo sólido como medido quando o núcleo sólido estiver se apoiando em uma superfície plana. Em algumas modalidades, a espessura do núcleo sólido é cerca de 4,5 a 6,5 mm, por exemplo, cerca de 4,5 mm, cerca de 4,6 mm, cerca de 4,7 mm, cerca de 4,8 mm, cerca de 4,9 mm, cerca de 5,0 mm, cerca de 5,1 mm, cerca de 5,2 mm, cerca de 5,3 mm, cerca de 5,4 mm, cerca de 5,5 mm, cerca de 5,6 mm, cerca de 5,7 mm, cerca de 5,8 mm, cerca de 5,9 mm, cerca de 6,0 mm, cerca de 6,1 mm, cerca de 6,2 mm, cerca de 6,3 mm, cerca de 6,4 mm ou cerca de 6,5 mm. Preferivelmente, a espessura do núcleo sólido da cápsula revestida entérica é cerca de 5,31 mm.

[087] Em algumas modalidades, a dureza do núcleo sólido é de cerca de 50 N a cerca de 200 N, por exemplo, de cerca de 50 a cerca de 150 N ou de cerca de 70 a cerca de 120 N. Em algumas modalidades, a dureza do núcleo sólido é de cerca de 80 N a cerca de 115 N, por exemplo, cerca de 85 N, cerca de 90 N, cerca de 95 N, cerca de 100 N, cerca de 105 N ou cerca de 110 N. Em algumas modalidades, a dureza do núcleo sólido é pelo menos cerca de 50 N, pelo menos cerca de 55 N, pelo menos cerca de 60 N, pelo menos cerca de 65 N, pelo menos cerca de 70 N, pelo menos cerca de 75 N, pelo menos cerca de 80 N, pelo menos cerca de 85 N, pelo menos cerca de 90 N, pelo menos cerca de 95 N, pelo menos cerca de 100 N, pelo menos cerca de 105 N, pelo menos cerca de 110 N, pelo menos cerca de 115 N, pelo menos cerca de 120 N, pelo menos cerca de 125 N, pelo menos cerca de 130 N, pelo menos cerca de 135 N, pelo menos cerca de 140 N, pelo menos cerca de 145 N, pelo menos cerca de 150 N, pelo menos cerca de 155 N, pelo menos cerca de 160 N, pelo menos cerca de 165 N, pelo menos cerca de 170 N, pelo menos cerca de 175 N, pelo menos cerca de 180 N, pelo menos cerca de 185 N, pelo menos cerca de 190 N, pelo menos cerca de 195 N ou cerca de 200 N. Preferivelmente, a dureza do núcleo sólido é pelo menos cerca de 85 N, mais preferivelmente pelo menos cerca de 90 N, ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 100 N e o mais preferivelmente pelo menos cerca de 110 N. Tipicamente, a dureza do núcleo sólido não excede cerca de 210 N.

[088] Em algumas modalidades, a friabilidade do núcleo sólido é menos do que cerca de 0,5%, preferivelmente menos do que cerca de 0,45%, mais preferivelmente menos do que cerca de 0,4%, ainda mais preferivelmente menos do que cerca de 0,35% e o mais preferivelmente menos do que cerca de 0,3%. Em algumas modalidades, a friabilidade do núcleo sólido é menos do que cerca de 0,25%. Em algumas modalidades, a friabilidade do núcleo sólido é menos do que cerca de 0,2%. Em algumas modalidades, a friabilidade do núcleo sólido é menos do que cerca de 0,15%. Em algumas modalidades, a friabilidade do núcleo sólido é menos do que cerca de 0,1%, por exemplo, cerca de 0,08%.

[089] Em algumas modalidades, a massa do núcleo sólido é de cerca de 50 mg a 250 mg. Em algumas modalidades, a massa do núcleo sólido é de cerca de 80 mg a 220 mg. Em algumas modalidades, a massa do núcleo sólido é de cerca de 100 mg a 200 mg. Em algumas modalidades, a massa do núcleo sólido é de cerca de 120 mg a 180 mg. Em algumas modalidades, a massa do núcleo sólido é de cerca de 140 mg a 160 mg, por exemplo, cerca de 140 mg, cerca de 145 mg, cerca de 150 mg, cerca de 155 mg ou cerca de 160 mg. Preferivelmente, a massa do núcleo sólido é 150 mg.

[090] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção compreende um núcleo sólido selecionado a partir dos seguintes: • um núcleo sólido compreendendo meta-arsenito de sódio, fosfato de cálcio dibásico anidro, L-hidróxipropilcelulose, hidróxipropilcelulose, dióxido de silício coloidal e estearil fumarato de sódio; • um núcleo sólido compreendendo meta-arsenito de sódio, pó de fosfato de cálcio dibásico anidro, amido parcialmente pré-gelatinizado, fosfato de cálcio dibásico anidro, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício coloidal e estearil fumarato de sódio; • um núcleo sólido compreendendo meta-arsenito de sódio, pó de fosfato de cálcio dibásico anidro, fosfato de cálcio dibásico anidro, L- hidróxipropilcelulose, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício coloidal e estearil fumarato de sódio; • um núcleo sólido compreendendo meta-arsenito de sódio, fosfato de cálcio dibásico anidro, amido parcialmente pré-gelatinizado, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício coloidal e estearil fumarato de sódio; e • um núcleo sólido compreendendo meta-arsenito de sódio, fosfato de cálcio dibásico anidro, celulose microcristalina silicificada, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício coloidal e estearil fumarato de sódio.

[091] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção é um comprimido revestido entérico compreendendo 1,67% p/p de meta-arsenito de sódio do núcleo sólido e tendo um diâmetro do núcleo sólido de cerca de 6,5 mm, uma massa de núcleo sólido de 150 mg e um revestimento entérico que tem adicionado cerca de 12% p/p do núcleo sólido.

[092] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção é um comprimido revestido entérico compreendendo 1,67% p/p de meta-arsenito de sódio do núcleo sólido e tendo um diâmetro do núcleo sólido de cerca de 6,5 mm, uma massa de núcleo sólido de 150 mg e um revestimento entérico tendo uma espessura do revestimento de cerca de 0,2 mm.

[093] Em algumas modalidades, depois da administração da composição farmacêutica da presente invenção, a composição farmacêutica tem as seguintes propriedades de dissolução: não menos do que 75% em 45 minutos, preferivelmente não menos do que 75% em 30 minutos.

[094] Em algumas modalidades, a dissolução da composição farmacêutica da presente invenção e a liberação do IFA no intestino delgado ocorrem rapidamente ou ocorrem durante um período de tempo prolongado (por exemplo, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 horas, preferivelmente dentro de 2 horas).

[095] Em algumas modalidades, após a dissolução do revestimento entérico, o núcleo sólido desintegra em menos do que cerca de 10 minutos, preferivelmente menos do que cerca de 8 minutos, mais preferivelmente menos do que cerca de 6 minutos, ainda mais preferivelmente menos do que cerca de 5 minutos e o mais preferivelmente menos do que cerca de 4 minutos.

[096] A composição farmacêutica da presente invenção é preferivelmente apresentada em formas de dosagem unitárias. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades separadas da composição farmacêutica, tais como comprimidos ou cápsulas embalados. Também, a forma de dosagem unitária pode ser um comprimido ou cápsula propriamente ditos ou a mesma pode ser o número apropriado de qualquer um destes na forma embalada. A forma embalada pode, por exemplo, compreender folha metálica ou plástica, tal como uma embalagem blister, tais como blisters Alu-Alu que são impermeáveis ou menos permeáveis a oxigênio. A forma embalada pode ser acompanhada por instruções para administração.

[097] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser armazenada na temperatura ambiente por pelo menos três meses, preferivelmente pelo menos seis meses, mais preferivelmente pelo menos um ano e o mais preferivelmente por 18-24 meses. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser refrigerada (por exemplo, em torno de 2-8 °C).

3.5 Dosagens

[098] Dosagens adequadas do meta-arsenito de sódio ou potássio podem ser facilmente determinadas por um técnico no assunto.

[099] Um nível de dosagem apropriado do meta-arsenito de sódio ou potássio administrado a um indivíduo geralmente será de cerca de 0,01-0,8 mg/kg de peso corpóreo do indivíduo por dia, por exemplo, cerca de 0,05-0,7 mg/kg de peso corpóreo do indivíduo por dia, cerca de 0,1-0,6 mg/kg de peso corpóreo do indivíduo por dia ou cerca de 0,2-0,5 mg/kg de peso corpóreo do indivíduo por dia, que pode ser administrado em doses únicas ou múltiplas por dia.

[0100] Por exemplo, um nível de dosagem apropriado do meta-arsenito de sódio ou potássio administrado a um paciente (por exemplo, um paciente com câncer) pode ser cerca de 2,0 a 30 mg/dia/pessoa, por exemplo, cerca de 2,5 a 20,0 mg/dia/pessoa ou cerca de 2,5 a 17,5 mg/dia/pessoa. Preferivelmente, o nível de dosagem do meta-arsenito de sódio ou potássio administrado é cerca de 5,0 a 12,5 mg/dia/pessoa, mais preferivelmente cerca de 10,0 a 12,5 mg/dia/pessoa, por exemplo, 5,0 mg/dia/pessoa, 5,5 mg/dia/pessoa, 6,0 mg/dia/pessoa, 6,5 mg/dia/pessoa, 7,0 mg/dia/pessoa, 7,5 mg/dia/pessoa, 8,0 mg/dia/pessoa, 8,5 mg/dia/pessoa, 9,0 mg/dia/pessoa, 9,5 mg/dia/pessoa, 10,0 mg/dia/pessoa, 10,5 mg/dia/pessoa, 11,0 mg/dia/pessoa, 11,5 mg/dia/pessoa, 12,0 mg/dia/pessoa ou 12,5 mg/dia/pessoa.

[0101] Será entendido que o nível de dose específico e a frequência de dosagem para qualquer indivíduo particular pode ser variado e dependerá de uma variedade de fatores incluindo a idade, peso corpóreo, saúde geral, gênero e dieta do indivíduo, o modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinações medicamentosas e a severidade da condição particular.

[0102] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser tomada antes (por exemplo, 30 minutos antes) de uma refeição, durante uma refeição ou depois (por exemplo, 30 minutos depois) de uma refeição. Preferivelmente, a composição farmacêutica da presente invenção é tomada imediatamente depois de uma refeição.

[0103] Um regime de dosagem exemplar para um comprimido da presente invenção tendo 2,5 mg de meta-arsenito de sódio (SMA) é apresentado abaixo: ▪ Ingestão de 5,0 mg de SMA: 1x comprimido logo após o café da manhã, 1x comprimido logo após o jantar; ▪ Ingestão de 7,5 mg de SMA: 2x comprimidos logo após o café da manhã, 1x comprimido logo o após jantar; ▪ Ingestão de 10,0 mg de SMA: 2x comprimidos logo após o café da manhã, 2x comprimidos logo após o jantar.

3.6 Aplicações

[0104] A composição farmacêutica da presente invenção é útil em aplicações clínicas para tratar várias doenças e condições.

[0105] A composição farmacêutica da invenção pode, por exemplo, ser usada para tratar as seguintes doenças e condições: • malignidade sólida, tal como tumor colônico, tumor gástrico, tumor mamário, tumor ovariano, tumor prostático e tumor renal (malignidade sólida pertencente ao grupo consistindo em tumor colônico, tumor mamário, tumor prostático e tumor renal são particularmente sensíveis ao tratamento por meta- arsenito de sódio); consultar o WO 2003/086424 que é incorporado aqui a título de referência; • tumor sólido (por exemplo, tumor sólido do tecido epitelial; tecido linfoide; tecido conjuntivo; osso; ou sistema nervoso central, tal como neuroblastoma, retinoblastoma, glioblastoma ou oligodendroglioma);

metástase óssea; doença neoplásica metastática (por exemplo, câncer do tecido linfoide, incluindo linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma folicular, linfoma difuso, linfoma linfoblástico, linfoma de grandes células ou linfoma de pequenas células); tumor pulmonar primário ou metastático; cânceres urogenitais tais como câncer de próstata, bexiga, rim e testículo; leucemia (por exemplo, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielógena aguda e leucemia linfoblática aguda); consultar o WO 2006/121280 que é incorporado aqui a título de referência; • dor (incluindo dor oncológica e dor não associada ao câncer, por exemplo, dor visceral, dor pós- ou peri-cirúrgica, dor central, dor crônica, dor neuropática, dor espinhal, dor associada com uma dor infecciosa, dor associada com um procedimento cirúrgico, dor de cabeça, queimadura, angina, neuralgia herpética, condição dental, neuropatia diabética, fibromialgia, condição resistente a NSAID, transtornos somatoformes, cistite, lesão muscular, dismenorreia, osteoartrite e acidente vascular cerebral); inflamação (incluindo inflamação não associada ao câncer, tal como aquela associada com asma, doença pulmonar, doença autoimune, artrite, lúpus eritematoso, esclerose múltipla, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença pulmonar obstrutiva crônica e diabetes Tipo I), transtornos autoimunes e transtornos imunológicos (por exemplo, rejeição tecidual ou rejeição orgânica); retinopatia diabética; vasculopatia diabética; neuralgia diabética; sintomas associados com insulite, colite ulcerativa; consultar o WO 2008/097824 que é incorporado aqui a título de referência; • câncer, incluindo câncer associado com células cancerosas contendo cromossomos tendo telômeros longos (por exemplo, câncer pulmonar tal como câncer pulmonar de células não-pequenas e câncer de próstata); consultar o WO 2009/120697 que é incorporado aqui a título de referência;

• cânceres de sangue, cânceres metastáticos, dor oncológica ou dor crônica.

3.7 Administração com outros agentes

[0106] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser usada em combinação com um ou mais outros agentes.

[0107] Por exemplo, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada com outros agentes terapêuticos, tais como analgésicos, anestésicos, antianginosos, antifúngicos, antibióticos, fármacos anticâncer (por exemplo, agentes anticâncer que não arsênio tais como mitomicina C, cisplatina, paclitaxel e docetaxel), anti-inflamatórios (por exemplo, ibuprofeno e indometacina), anti-helmínticos, antidepressivos, antídotos, antieméticos, anti- histamínicos, anti-hipertensivos, antimaláricos, agentes antimicrotúbulos (por exemplo, colchicina ou alcaloides da vinca), agentes antienxaqueca, antimicrobianos, antipsicóticos, antipiréticos, antissépticos, agentes anti- sinalizantes (por exemplo, inibidores de proteína cinase C ou inibidores de mobilização de cálcio intracelular), antiartríticos, agentes antitrombina, antituberculínicos, antitussivos, antivirais, supressores de apetite, fármacos cardioativos, fármacos de dependência química, catárticos, agentes quimioterápicos, vasodilatadores coronarianos, cerebrais ou periféricos, agentes contraceptivos, depressivos, diuréticos, expectorantes, fatores de crescimento, agentes hormonais, hipnóticos, agentes de imunossupressão, antagonistas narcóticos, parassimpatomiméticos, sedativos, estimulantes, simpatomiméticos, toxinas (por exemplo, toxina da cólera), tranquilizantes e anti-infecciosos urinários.

[0108] Será entendido que a administração cominada da composição farmacêutica da presente invenção com o um ou mais outros agentes pode ser administração simultânea, sequencial ou separada.

4. Método de fabricar a composição farmacêutica da presente invenção

[0109] Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um método de fabricar a composição farmacêutica do primeiro aspecto, o método compreendendo as seguintes etapas: (a) combinar um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) selecionado a partir de meta-arsenito de sódio e meta-arsenito de potássio com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para formar uma combinação de pós, em que o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados de tal modo que a oxidação de meta-arsenito para meta-arseniato é minimizada; (b) comprimir a combinação de pós formada na etapa (a) para formar um núcleo sólido; e (c) revestir o núcleo sólido com um revestimento entérico compreendendo um polímero entérico; em que a porcentagem em peso do revestimento entérico é de cerca de 6% p/p a cerca de 20% p/p com respeito ao peso total da composição farmacêutica e em que a espessura do revestimento é de cerca de 6,5% a cerca de 15% da espessura da composição farmacêutica.

[0110] Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece um método de fabricar a composição farmacêutica do segundo aspecto, o método compreendendo as seguintes etapas: (a) combinar um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) selecionado a partir de meta-arsenito de sódio e meta-arsenito de potássio com os excipientes farmaceuticamente aceitáveis seguintes para formar uma combinação de pós: (i) um agente de enchimento ou diluente em uma faixa de cerca de 5 a 95% p/p,

(ii) um desintegrante em uma faixa de cerca de 10 a 90% p/p, (iii) um deslizante em uma faixa de cerca de 0,1 a 5% p/p, (iv) um lubrificante em uma faixa de cerca de 0,1 a 5% p/p, e (v) opcionalmente um aglutinante em uma faixa de 0 a cerca de 30% p/p; (b) comprimir a combinação de pós formada na etapa (a) para formar um núcleo sólido; e (c) revestir o núcleo sólido com um revestimento entérico compreendendo um polímero entérico; em que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados de tal modo que a oxidação de meta-arsenito para meta-arseniato é minimizada, em que a porcentagem em peso do revestimento entérico é de cerca de 6% p/p a cerca de 20% p/p com respeito ao peso total da composição farmacêutica, e em que a espessura do revestimento é de cerca de 6,5% a cerca de 15% da espessura da composição farmacêutica.

[0111] Em algumas modalidades do método da presente invenção, a preparação do núcleo sólido não envolve a adição de água ou solvente, isto é, nenhuma água ou solvente é adicionado durante a preparação do núcleo sólido. Assim, em algumas modalidades, a etapa de combinação (a) do terceiro e quarto aspectos descritos acima é realizada sem utilizar água ou solvente e a etapa de compressão (b) do terceiro e quarto aspectos descritos acima é realizada sem utilizar água ou solvente.

[0112] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser fabricada por técnicas conhecidas na técnica usando equipamento convencional.

[0113] Em geral, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada combinando-se os ingredientes da composição (IFA e excipientes)

para formar um pó combinado. Visto que a concentração de IFA pode ser muito baixa, um processo de combinação de dois ou três estágios (utilizando uma “pré- mistura de IFA” e uma “mistura principal”) pode ser utilizado para melhorar a uniformidade da combinação. Os tempos de combinação podem variar dependendo dos ingredientes. O lubrificante pode ser adicionado simultaneamente com outros ingredientes na mistura principal ou podem ser adicionados em uma etapa separada mais tardia para evitar possíveis complicações da super-lubrificação (por exemplo, redução nos problemas de dureza ou dissolução de comprimido). Geralmente, a etapa de combinação é realizada sem utilizar água ou solvente, isto é, nenhuma água ou solvente é adicionado durante a etapa de combinação. Depois da combinação, o pó combinado é comprimido para formar um núcleo sólido. Geralmente, a etapa de compressão é realizada sem utilizar água ou solvente, isto é, nenhuma água ou solvente é adicionado durante a etapa de compressão. O núcleo sólido é depois revestido com um polímero entérico.

[0114] Assim, em algumas modalidades do método da presente invenção, a etapa de combinação (etapa (a)) compreende duas etapas: a primeira etapa compreendendo combinar o IFA (que foi preferivelmente filtrado/peneirado) com uma porção do agente de enchimento (e opcionalmente um antioxidante) para formar uma pré-mistura de IFA; e a segunda etapa compreendendo combinar o deslizante (que foi preferivelmente filtrado/peneirado), o desintegrante, o lubrificante e opcionalmente o aglutinante com a pré-mistura de IFA. Em algumas modalidades, a etapa de combinação não utiliza o uso de água ou solvente, isto é nenhuma água ou solvente é adicionado durante a etapa de combinação.

[0115] Em algumas modalidades do método da presente invenção, a etapa de combinação (etapa (a)) compreende três etapas: a primeira etapa compreendendo combinar o IFA (que foi preferivelmente filtrado/peneirado) com uma porção do agente de enchimento (e opcionalmente um antioxidante) para formar uma pré-mistura de IFA; a segunda etapa compreendendo combinar o deslizante (que foi preferivelmente filtrado/peneirado), o desintegrante e opcionalmente o aglutinante com a pré-mistura de IFA para formar uma combinação principal; e a terceira etapa compreendendo adicionar o lubrificante (que foi preferivelmente co-filtrado com uma porção da combinação principal) à combinação principal e depois combinar a mistura resultante. Em algumas modalidades, a etapa de combinação não utiliza o uso de água ou solvente, isto é nenhuma água ou solvente é adicionado durante a etapa de combinação.

[0116] Um método de preparação típico que utiliza uma etapa de combinação de três estágios é descrito em mais detalhe abaixo. Tipicamente, a etapa de combinação de três estágios não utiliza água ou solvente, isto é, nenhuma água ou solvente é adicionado durante a etapa de combinação de três estágios.

[0117] O IFA é primeiramente filtrado através de uma peneira (por exemplo, uma peneira manual). Uma pré-mistura contendo o IFA (a “pré-mistura de IFA”) é preparada combinando-se o IFA filtrado com uma porção do agente de enchimento. Se um antioxidante for um dos ingredientes, o antioxidante pode ser combinado na pré-mistura de IFA para garantir a mistura completa do antioxidante com o IFA.

[0118] Um deslizante é filtrado através de uma peneira para desaglomerar. Depois, todos os outros ingredientes incluindo o deslizante peneirado, exceto o lubrificante, são adicionados, com a pré-mistura de IFA intercalada no centro da massa de pó. A mistura resultante (a “mistura principal”) é combinada para formar um pó combinado (a “combinação principal”).

[0119] O lubrificante é co-filtrado com uma pequena porção da combinação principal e depois a mistura co-filtrada é adicionada à combinação principal. Esta etapa de lubrificação pode ser feita separadamente em um esforço para evitar possíveis complicações da super-lubrificação (por exemplo, redução nos problemas de dureza ou dissolução do comprimido).

[0120] A mistura resultante é misturada formando desse modo a combinação de pós. A seguir da combinação, o pó combinado é comprimido para formar um núcleo sólido.

[0121] Em algumas modalidades, a dureza do núcleo sólido é de cerca de 50 N a cerca de 200 N, por exemplo, de cerca de 50 a cerca de 150 N ou de cerca de 70 a cerca de 120 N. Tipicamente, o nível alvejado de dureza é pelo menos cerca de 80 N, preferivelmente pelo menos cerca de 85 N, mais preferivelmente pelo menos cerca de 90 N e o mais preferivelmente pelo menos cerca de 100 N. Em algumas modalidades, a dureza do núcleo sólido é pelo menos cerca de 110 N.

[0122] Em algumas modalidades, a dureza do núcleo sólido é de cerca de 80 N a cerca de 115 N, por exemplo, cerca de 85 N, cerca de 90 N, cerca de 95 N, cerca de 100 N, cerca de 105 N ou cerca de 110 N. Em algumas modalidades, a dureza do núcleo sólido é pelo menos cerca de 50 N, pelo menos cerca de 55 N, pelo menos cerca de 60 N, pelo menos cerca de 65 N, pelo menos cerca de 70 N, pelo menos cerca de 75 N, pelo menos cerca de 80 N, pelo menos cerca de 85 N, pelo menos cerca de 90 N, pelo menos cerca de 95 N, pelo menos cerca de 100 N, pelo menos cerca de 105 N, pelo menos cerca de 110 N, pelo menos cerca de 115 N, pelo menos cerca de 120 N, pelo menos cerca de 125 N, pelo menos cerca de 130 N, pelo menos cerca de 135 N, pelo menos cerca de 140 N, pelo menos cerca de 145 N, pelo menos cerca de 150 N, pelo menos cerca de 155 N, pelo menos cerca de 160 N, pelo menos cerca de 165 N, pelo menos cerca de 170 N, pelo menos cerca de 175 N, pelo menos cerca de 180 N, pelo menos cerca de

185 N, pelo menos cerca de 190 N, pelo menos cerca de 195 N ou cerca de 200 N. Preferivelmente, a dureza do núcleo sólido é pelo menos cerca de 85 N, mais preferivelmente pelo menos cerca de 90 N, ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 100 N e o mais preferivelmente pelo menos cerca de 110 N. Tipicamente, a dureza do núcleo sólido não excede cerca de 210 N.

[0123] O núcleo sólido pode ser sub-revestido antes do revestimento com um revestimento entérico, usando polímeros conhecidos na técnica por serem adequados para o sub-revestimento.

[0124] O núcleo sólido é revestido com um revestimento entérico, por exemplo, por revestimento por pulverização com uma dispersão de revestimento entérico. A dispersão de revestimento entérico pode ser preparada, por exemplo, dispersando-se um polímero de revestimento entérico em água deionizada ou um solvente orgânico, misturando-se a dispersão e depois filtrando-se através de uma peneira. A quantidade ou espessura desejadas do revestimento entérico no núcleo sólido é obtida por métodos padrão conhecidos na técnica, por exemplo, controlando-se a taxa de pulverização da dispersão de revestimento entérico, controlando-se a duração de tempo que os núcleos sólidos são deixados na panela de revestimento, controlando-se a temperatura de entrada, controlando-se a velocidade do tambor ou atomizando-se a pressão do ar.

EXEMPLOS

[0125] A presente invenção é descrita ainda abaixo a título de referência para os seguintes Exemplos não limitantes. Materiais e Métodos

[0126] Todos os materiais usados para fabricar as composições farmacêuticas exemplificadas abaixo foram adquiridos de fontes comerciais.

[0127] Meta-arsenito de sódio (“SMA”) foi obtido da Sigma Aldrich Fine

Chemicals. Como fornecido, a substância medicamentosa de SMA exibiu pureza muito alta (> 98% de As(III)) e níveis mínimos de As(V). A Tabela 1 abaixo fornece as propriedades da substância medicamentosa de SMA fornecida. Tabela 1: Propriedades da substância medicamentosa de SMA fornecida Propriedade Valor/Observação Aparência Pó branco a branco amarelado Ponto de fusão 615 °C Solubilidade Aprox. 950 mg/mL Ensaio típico (As(III)) 98 - 99% Nível de Impureza Típico (As(V)) ≤ 0,2% Teor de água típico < 1,0% ~ 40% a 75% de RH Higroscopicidade > 80% a 80% de RH (absorção de umidade) > 130% a 90% de RH Densidade (verdadeira/partícula) 2,1 - 2,3 g/cm3

[0128] Os materiais listados na Tabela 2 abaixo foram usados para preparar os comprimidos revestidos entéricos de meta-arsenito de sódio (“SMA”) de 2,5 mg. Onde possível, versões de densidade mais alta dos principais excipientes foram selecionadas em um esforço para corresponder a densidade de SMA (um material inorgânico com uma densidade verdadeira estimada de aproximadamente 2,1 a 2,3 g/cm-3, que é muito denso comparado com a maioria dos excipientes). Tabela 2: Lista de materiais Nome comercial/ Materiais Função Fornecedor Meta-arsenito de sódio Sigma Aldrich Fine ingrediente (“SMA”) Chemicals (Madison, farmacêutico ativo (> 98% puro) Wisconsin, USA) Sulfato de cálcio di- agente de enchimento Compactrol/JRS pharma hidratado Carbonato de cálcio agente de enchimento PressCAL MD 92,5/JRS Grau mais fino de agente de enchimento Não aplicável/JRS carbonato de cálcio

Fosfato de cálcio Fujicalin/Fuji produtos agente de enchimento dibásico anidro químicos Pó de fosfato de cálcio agente de enchimento A Comprez/JRS pharma dibásico anidro Grau fino de fosfato de agente de enchimento A-Comprez/JRS pharma cálcio dibásico anidro Grau de alta densidade de celulose agente de enchimento, Prosolv HD 90 microcristalina diluente compressível silicificada (sMCC) Grau de alta densidade de celulose aglutinante Avicel PH302/FMC microcristalina (MCC) aglutinante, Amido parcialmente desintegrante, agente Lycatab C-LM/Roquette pré-gelatinizado de enchimento aglutinante, Amido parcialmente desintegrante, agente Amido 1500/Colorcon pré-gelatinizado de enchimento Hidróxipropilcelulose aglutinante Klucel EXF/Ashland aglutinante, L-Hidróxipropilcelulose LH-B1/Shin-EtSu desintegrante Dióxido de silício deslizante Aerosil 200/Evonik coloidal Amidoglicolato de sódio super desintegrante Explotab/JRS Pharma Croscarmelose sódica super desintegrante Ac-di-Sol/FMC Estearil fumarato de lubrificante PRUV/JRS pharma sódio Opadry II (20A280013) sub-revestimento Colorcon Acril-EZE II white polímero de Colorcon (493Z180022) revestimento

[0129] O equipamento listado na Tabela 3 abaixo foi usado na preparação e análise das composições revestidas entéricas de SMA. Tabela 3: Lista de equipamento

Nome do equipamento Fabricante Utilização pesar os materiais e Equilíbrio Sartorius comprimidos Misturador Turbula Turbula combinar jarro de mistura de 2L Turbula combinar Turbula Medidor de densidade Copley medir a densidade Prensa Manesty F3 Manesty comprimir (punção única) Prensa rotativa (7 SCI comprimir estações) Ferramentas de NCCP bicôncovas normais Natoli comprimir redondas de 6,5 mm Máquina de compressão Key International Key International comprimir ferramental de 0,25 polegadas medir a dureza do Testador de dureza Copley comprimido medir a espessura do Micrômetro Mitsuyi comprimido Testador de friabilidade Copley testar a friabilidade Banho de desintegração Copley testar a desintegração Panela de revestimento Thai Coater revestimento de 15” Exemplo de fabricação 1

[0130] Os comprimidos revestidos entéricos dos Exemplos de Formulação

1.1 a 1.4 compreendendo meta-arsenito de sódio (“SMA”) como o ingrediente farmacêutico ativo (IFA) foram preparados seguindo o procedimento descrito abaixo.

[0131] Em geral e como descrito em detalhe abaixo, o meta-arsenito de sódio (“SMA”) e excipientes foram combinados juntos (em um processo de combinação de três estágios sem o uso de água ou solvente) para formar uma combinação de pós. A combinação de pós depois foi comprimida para formar o núcleo sólido do comprimido. O núcleo sólido do comprimido depois foi revestido com um revestimento entérico. Combinação

[0132] O processo de combinação descrito abaixo foi usado para combinar os ingredientes.

[0133] O IFA e os outros ingredientes para a composição foram dispensados e pesados. Visto que a concentração do IFA foi muito baixa, um processo de combinação de três estágios (utilizando uma “pré-mistura de IFA” e uma “mistura principal”) foi utilizado em um esforço para melhorar a uniformidade da combinação.

[0134] O IFA foi filtrado através de uma peneira de 200 µm (peneira manual). O tempo de peneiração foi entre 5 e 8 minutos.

[0135] Uma pré-mistura contendo o IFA (a “pré-mistura de IFA”) foi preparada combinando-se o IFA filtrado com alguns gramas (20 g para um tamanho do lote de 500 g e 30 g para um tamanho do lote de 700 g) de agente de enchimento em um recipiente apropriado (recipiente de 100 ml para um tamanho de lote de 500 g e 150 ml para um tamanho de lote de 700 g) por 10 minutos em 49 rpm com um misturador Turbula.

[0136] O deslizante (dióxido de silício coloidal) foi filtrado através de uma peneira de 500 µm para desaglomerar. Depois todos os outros ingredientes dispensados incluindo o deslizante peneirado, exceto o lubrificante (estearil fumarato de sódio), foram adicionados em um jarro Turbula de vidro de 2 L, com a pré-mistura de IFA intercalada no centro da massa de pó.

[0137] A mistura resultante (a “mistura principal”) foi combinada por entre cerca de 10 a cerca de 20 minutos em 49 rpm usando uma misturador Turbula para formar um pó combinado (a “combinação principal”).

[0138] O lubrificante (estearil fumarato de sódio) foi co-filtrado com uma pequena porção da combinação principal usando uma peneira de 500 µm e depois a mistura co-filtrada foi adicionada à combinação principal. Esta etapa de lubrificação foi feita separadamente em um esforço para evitar possíveis complicações da super-lubrificação (por exemplo, redução nos problemas de dureza ou dissolução de comprimido).

[0139] A mistura resultante foi misturada por 2 minutos em 49 rpm no misturador Turbula formando desse modo a combinação de pós. A combinação de pós foi caracterizada por propriedades de fluxo. Compressão

[0140] A combinação de pós foi comprimida em uma prensa de compressão de punção única Manesty F3 usando plano côncavo normal de 6,5 mm (NCCP) usinando em um peso de comprimido alvo de 150 mg. A Manesty F3 apenas tem unidades arbitrárias (AU) para a força de compressão e não é possível medir diretamente a força aplicada. O nível alvejado de dureza foi acima de 90 N. Revestimento entérico

[0141] Uma dispersão de revestimento entérico de teor de sólido de 20% p/p foi preparada dispersando-se Acril-EZE II white (493Z180022) em água deionizada. A dispersão foi agitada usando um agitador de pás por 45 minutos antes do uso e por todo o processo de revestimento. A dispersão foi filtrada através de uma peneira de 250 µm antes de ser usada.

[0142] A panela de revestimento de 15” (Thai Coater) foi deixada equilibrar até a temperatura de ponto de ajuste antes de carregar com os núcleos sólidos dos comprimidos. Devido aos tamanhos de lote pequenos, ‘inertes de volume’ foram adicionados aos núcleos sólidos de IFA para satisfazer os requisitos de carga para a panela de revestimento. Os núcleos sólidos dos comprimidos foram deixados equilibrar na panela de secagem por 10 minutos antes do revestimento. A mesma temperatura e fluxo de ar foram usados para as fases de aquecimento, revestimento e secagem. Os comprimidos revestidos foram secos por 10 minutos na panela depois do revestimento. Amostras foram coletadas depois de 8, 10 e 12% p/p de ganho de peso. Estudos de dissolução

[0143] Estudos de dissolução foram realizados usando 500 mL de meio e Método 2 USP (pás) inicialmente com uma velocidade de pá de 100 rpm. Um único conjunto de seis comprimidos revestidos entéricos (n=6) foi examinado. Amostras de meios de dissolução foram removidas depois de 2 horas em ácido e os níveis de meta-arsenito de sódio determinados para avaliar a resistência gástrica. O meio foi substituído com o tampão de fosfato no pH 6,8 e as amostras foram removidas em intervalos de 15 minutos para gerar perfis de dissolução.

[0144] Este método é fundamentado no método farmacopeico para formas de dosagem entéricas (EP.2.9.3 e USP <711>) como mostrado na Tabela 4 abaixo. Tabela 4: Condições de estudos de dissolução Estágio Condições Descrição Propósito Requisito Não mais do Resistência que 10% de 1 HCl 0,01M Fase ácida ácida liberação em 2 horas Tipicamente, tampão de não menos Fase de Perfil de 2 fosfato no pH do que 75% tampão liberação 6,8 em 30 - 45 minutos Exemplo de formulação 1.1

[0145] Uma composição farmacêutica sólida (P63) compreendendo meta- arsenito de sódio (SMA) como o ingrediente farmacêutico ativo (IFA) foi preparada usando o método descrito acima no Exemplo de fabricação 1.

[0146] A composição foi fabricada em uma escala de 700 g. Amostras de uniformidade da combinação e uniformidade do teor foram coletadas para avaliar a homogeneidade depois do tempo de combinação principal de 20 minutos.

[0147] A Tabela 5 abaixo fornece a composição do núcleo sólido do comprimido compreendendo 2,53 mg de meta-arsenito de sódio (antes da etapa de revestimento). (A Tabela 5.1 abaixo fornece uma outra composição possível do núcleo sólido do comprimido compreendendo 2,50 mg de meta-arsenito de sódio (antes da etapa de revestimento).) Tabela 5: Composição do núcleo sólido do comprimido de P63 Material Função mg/comprimido % p/p Meta-arsenito de sódio IFA 2,53 1,69 Fosfato de cálcio dibásico agente de anidro 82,22 54,81 enchimento (grânulo fino de A-Comprez) L-Hidróxipropilcelulose (grau aglutinante, 60,00 40,00 de LH-B1) desintegrante Hidróxipropilcelulose (Klucel aglutinante 3,00 2,00 EXF) Dióxido de silício coloidal deslizante 0,75 0,50 (Aerosil 200) Estearil fumarato de sódio lubrificante 1,50 1,00 (PRUV) Total 150,00 100,00

[0148] A seguir da etapa de combinação, a combinação de pós demonstrou boas propriedades de fluxo como indicado pelo índice de Carr (29,3%). A combinação de pós antes da compressão tinha as seguintes propriedades: • Densidade aerada: 0,64 g/cm3 • Densidade compactada: 0,91 g/cm3

• Índice de Carr: 29,3% • Razão de Hausner: 1,30

[0149] A combinação de pós comprimiu muito bem e nenhuma variação de peso e/ou segregação visual foi observada por toda a rodada. Dureza alta do comprimido (104,8 N) e a friabilidade baixa (0,08%) foram obtidas e o tempo de desintegração (34 segundos) foi relativamente rápido. A espessura média do núcleo sólido do comprimido foi 3,63 mm.

[0150] Amostras de uniformidade da combinação foram tomadas depois de combinar por 20 minutos e amostras de uniformidade do teor foram coletadas no início, meio e fim da rodada de compressão. Os resultados de uniformidade da combinação exibiram excelente homogeneidade com uma% de valor de desvio padrão relativo (RSD) de 1,3. A uniformidade do teor dos núcleos sólidos do comprimido através da rodada de compressão (início, meio e fim) mostrou boa homogeneidade visto que um valor de aceitação máxima (AV) de < 7,4 foi obtido (valor de AV de < 15 é aceitável).

[0151] A seguir da etapa de compressão, o núcleo sólido do comprimido foi revestido com sistema de polímero de revestimento entérico Acril-EZE II white (493Z180022), que foi preparado como descrito em Exemplo de fabricação 1. Os parâmetros de revestimento são mostrados na Tabela 6 abaixo. Tabela 6: Parâmetros de revestimento Parâmetro Resultado Panela de revestimento revestidor Thai de 15” Temp. de entrada 90 - 110 °C Temp. de exaustão ~50 °C Velocidade do tambor 16 rpm Taxa de pulverização 10 - 11 g/min Temp. do leito ~35 °C Bloqueio da entrada e exaustão Ambos no meio Distância do injetor ao leito 5 cm (Defletores não visíveis)

Bocal de fluido (mm) 1,2 mm Pressão do ar do ventilador 20 psi Pressão do ar do injetor de 10 psi pulverização Peso de Inerte de volume (g) 2500,0 g Peso de comprimidos ativos (g) 473,0 g Peso do leito do comprimido (g) 2973,0 g Peso inicial de 20 comprimidos (g) 3,017 g Ganho de peso alvo para 12% de 3,379 g revestimento (g) Peso de 20 comprimidos depois de 3,381 g 12% de ganho de peso (g) (12,06% de ganho de peso)

[0152] O comprimido revestido entérico exibiu um perfil de dissolução aceitável (500 ml de meio, velocidade de pá de 100 rpm). Depois de 120 minutos, a composição foi intacta em meio ácido (pH 1,0) com 0% de liberação de IFA. Depois de 135 minutos no pH 6,8, 91% do IFA foi liberado. Depois de 150 minutos no pH 6,8, 98% do IFA foi liberado. Depois de 165 minutos no pH 6,8, 100% do IFA foi liberado.

[0153] O comprimido revestido entérico demonstrou resistência gástrica satisfatória e satisfez a especificação preliminar proposta de não menos do que 75% de liberação em 45 minutos para formas de dosagem entéricas.

[0154] A Tabela 5.1 abaixo fornece uma outra composição possível do núcleo sólido do comprimido compreendendo 2,50 mg de meta-arsenito de sódio (antes da etapa de revestimento). Um núcleo sólido tendo os componentes descritos na Tabela 5.1 pode ser preparado em uma maneira similar como descrito acima para o núcleo sólido tendo os componentes descritos na Tabela 5. Tabela 5.1: Composição alternativa do núcleo sólido do comprimido de P63 Material Função mg/comprimido % p/p

Meta-arsenito de sódio IFA 2,50 1,67 Fosfato de cálcio dibásico agente de anidro 82,25 54,83 enchimento (grânulo fino A-Comprez) L-Hidróxipropilcelulose (grau aglutinante, 60,00 40,00 de LH-B1) desintegrante Hidróxipropilcelulose (Klucel aglutinante 3,00 2,00 EXF) Dióxido de silício coloidal deslizante 0,75 0,50 (Aerosil 200) Estearil fumarato de sódio lubrificante 1,50 1,00 (PRUV) Total 150,00 100,00 Exemplo de formulação 1,2

[0155] Uma composição farmacêutica sólida (P23) compreendendo meta- arsenito de sódio (SMA) como o ingrediente farmacêutico ativo (IFA) foi preparada usando o método descrito acima no Exemplo de fabricação 1.

[0156] A composição foi fabricada em uma escala de 500 g. Amostras de uniformidade da combinação foram coletadas depois de 10, 15 e 20 minutos do tempo de combinação principal. A combinação foi comprimida para formar o núcleo sólido do comprimido e depois o núcleo sólido do comprimido foi revestido.

[0157] A Tabela 7 abaixo fornece a composição do núcleo sólido do comprimido compreendendo 2,50 mg de meta-arsenito de sódio (antes da etapa de revestimento). Tabela 7: Composição do núcleo sólido do comprimido de P23 Material Função mg/comprimido % p/p

Meta-arsenito de sódio IFA 2,50 1,67 Pó de fosfato de cálcio dibásico anidro agente de enchimento 37,50 25,00 (pó de A-Comprez) Amido parcialmente pré- aglutinante, gelatinizado (Amido desintegrante, agente 45,00 30,00 1500) de enchimento Grânulo de fosfato de cálcio dibásico anidro agente de enchimento 58,25 38,83 (Fujicalin) Amidoglicolato de sódio Super desintegrante 4,50 3,00 (Explotab) Dióxido de silício coloidal deslizante 0,75 0,50 (Aerosil 200) Estearil fumarato de lubrificante 1,50 1,00 sódio (PRUV) Total 150,00 100,00

[0158] A seguir da etapa de combinação, a combinação de pós demonstrou boas propriedades de fluxo como indicado pelo índice de Carr (26,37%). A combinação de pós antes de compressão tinha as seguintes propriedades: • Densidade aerada: 0,67 g/cm3 • Densidade compactada: 0,91 g/cm3 • Índice de Carr: 26,37% • Razão de Hausner: 1,36 • Ângulo de repouso: 24,32°

[0159] Amostras de uniformidade da combinação foram coletadas depois da combinação por 10, 15 e 20 minutos do tempo de combinação principal. A composição exibiu boa homogeneidade em tempo de combinação de 20 minutos.

[0160] A compressão foi realizada em uma máquina de punção única Manesty F3 usando ferramentas NCCP de 6,5 mm. A dureza média do núcleo sólido foi 94,3 N, a espessura média foi 3,62 mm, a friabilidade foi 0,33% e o tempo de desintegração foi 39 segundos.

[0161] O peso dos núcleos sólidos foi compatível por toda a rodada de compressão e núcleos sólidos aceitáveis foram produzidos. Nenhuma segregação visual foi observada. Amostras (10 núcleos sólidos em duplicata) foram coletadas no início, meio e fim da rodada de compressão e enviadas para o teste de uniformidade do teor.

[0162] Seguindo a etapa de compressão, o núcleo sólido do comprimido foi revestido com sistema de polímero de revestimento entérico Acril-EZE II white (493Z180022), que foi preparado como descrito no Exemplo de fabricação 1 e as amostras foram coletadas depois de 8, 10 e 12% p/p de ganho de peso. Os parâmetros de revestimento são mostrados na Tabela 8 abaixo. Tabela 8: Parâmetros de revestimento Parâmetro Resultado Panela de revestimento Revestidor Thai Temp. de entrada 81 - 90 °C Temp. de exaustão ~50 °C 18 rpm reduzido para Velocidade do tambor 16 rpm Taxa de pulverização inicial 7 g/min Taxa de pulverização depois de 30 minutos 11 g/min Temp. do leito ~35 °C Bloqueio da entrada e exaustão Ambos no meio 5 cm (Defletores não Distância do injetor ao leito visíveis) Velocidade da bomba 05 Bocal de fluido (mm) 1,2 mm Pressão do ar do injetor de pulverização 10 psi Pressão do ar do ventilador 20 psi Peso de Inerte de volume (g) 3000 g Peso de comprimidos ativos (g) 240 g

Peso de leito do comprimido (g) 3240 g Peso inicial de 20 comprimidos (g) 3,015 g % p/p de alvo para o revestimento do comprimido 8% Ganho de peso alvo para 8% de revestimento (g) 3,256 g Quantidade de dispersão pulverizada para obter 8% 1900 g de ganho de peso (g) Peso de 20 comprimidos depois de 8% de ganho de 3,248 g peso (g) % p/p de alvo para o revestimento do comprimido 10% Ganho de peso alvo para 10% de revestimento (g) 3,317 g Quantidade de dispersão pulverizada para obter 2400 g 10% de ganho de peso (g) Peso de 20 comprimidos depois de 10% de ganho de 3,328 g peso (g) % p/p de alvo para o revestimento do comprimido 12% Ganho de peso alvo para 12% de revestimento (g) 3,377 g Quantidade de dispersão pulverizada para obter 2900 g 12% de ganho de peso (g) Peso de 20 comprimidos depois de 12% de ganho de 3,384 g peso (g)

[0163] Os comprimidos revestidos entéricos com ganhos de peso de 8%, 10% e 12% p/p passaram por teste de dissolução (500 ml de meios de dissolução, velocidade de pá de 75 rpm) para identificar níveis adequados de revestimento entérico. Os resultados da dissolução são apresentados na Tabela 9 abaixo. Tabela 9: Resultados da dissolução Nome da amostra Média (% de fármaco liberado) Tempo (min) 120 135 150 165 195 Meio pH 1,0 pH 6,8 pH 6,8 pH 6,8 pH 6,8 8% p/p de comprimidos 00 67 80,5 87 90 revestidos entéricos 10% p/p de comprimidos Não 00 26 82 89 revestidos determinado entéricos 12% p/p de comprimidos 00 27 83 90 92 revestidos entéricos

[0164] Os comprimidos revestidos entéricos estavam intactos no meio ácido depois de 120 minutos. Os comprimidos revestidos entéricos demonstraram resistência gástrica satisfatória e satisfizeram a especificação preliminar proposta de não menos do que 75% de liberação em 45 minutos para formas de dosagem entéricas.

[0165] Com base nos resultados da dissolução, foi descoberto que 12% p/p foi o ganho de peso de revestimento ideal. Exemplo de formulação 1.3

[0166] Uma composição farmacêutica sólida (P31) compreendendo meta- arsenito de sódio (SMA) como o ingrediente farmacêutico ativo (IFA) foi preparada usando o método descrito acima no Exemplo de fabricação 1.

[0167] A composição foi fabricada em uma escala de 500 g. Amostras de uniformidade da combinação foram coletadas depois de 10, 15 e 20 minutos do tempo de combinação principal. A combinação foi comprimida para formar o núcleo sólido do comprimido e depois o núcleo sólido do comprimido foi revestido. L-Hidróxipropilcelulose (L-HPC; grau de LH-B1 de hidróxipropilcelulose de baixa substituição) foi usada conforme o mesmo age como um aglutinante e desintegrante. Visto que L-HPC é insolúvel em água foi esperado que forneceria comprimidos duros.

[0168] A Tabela 10 abaixo fornece a composição do núcleo sólido do comprimido compreendendo 2,50 mg de meta-arsenito de sódio (antes da etapa de revestimento). Tabela 10: Composição do núcleo sólido do comprimido de P31 Material Função mg/comprimido % p/p Meta-arsenito de sódio IFA 2,50 1,67 Pó de fosfato de cálcio agente de dibásico anidro 37,50 25,00 enchimento (pó de A-Comprez) Grânulo de fosfato de cálcio agente de 80,75 53,83 dibásico anidro (Fujicalin) enchimento L-Hidróxipropilcelulose (grau aglutinante, 22,50 15,00 de LH-B1) desintegrante Amidoglicolato de sódio super 4,50 3,00 (Explotab) desintegrante Dióxido de silício coloidal deslizante 0,75 0,50 (Aerosil 200) Estearil fumarato de sódio lubrificante 1,50 1,00 (PRUV) Total 150,00 100,00

[0169] A seguir da etapa de combinação, a combinação de pós demonstrou boas propriedades de fluxo como indicado pelo índice de Carr (23,68%). A combinação de pós antes da compressão tinha as propriedades seguintes: • Densidade aerada: 0,58 g/cm3 • Densidade compactada: 0,76 g/cm3 • Índice de Carr: 23,68% • Razão de Hausner: 1,31 • Ângulo de repouso: 27,96°

[0170] Amostras de uniformidade da combinação foram coletadas depois da combinação por 10, 15 e 20 minutos do tempo de combinação principal. A composição exibiu boa homogeneidade em tempo de combinação de 20 minutos.

[0171] A compressão foi realizada em uma máquina de punção única Manesty F3 usando ferramentas de NCCP de 6,5 mm. A dureza de núcleo sólido média foi 104,3 N, a espessura média foi 3,52 mm, a friabilidade foi 0,23% e o tempo de desintegração foi 30 segundos.

[0172] O peso dos núcleos sólidos foi compatível por toda a rodada de compressão e núcleos sólidos aceitáveis foram produzidos. Nenhuma segregação visual foi observada. As amostras (10 núcleos sólidos em duplicata) foram coletadas no início, meio e fim da rodada de compressão e enviadas para teste de uniformidade do teor.

[0173] A seguir da etapa de compressão, o núcleo sólido do comprimido foi revestido com sistema de polímero de revestimento entérico Acril-EZE II white (493Z180022), que foi preparado como descrito no Exemplo de fabricação 1 e as amostras foram coletadas depois de 8, 10 e 12% p/p de ganho de peso. Os parâmetros de revestimento são mostrados na Tabela 11 abaixo. Tabela 11: Parâmetros de revestimento Panela de revestimento Revestidor Thai Temp. de entrada 81 - 90 °C Temp. de exaustão 50 °C 18 rpm reduzido para Velocidade do tambor 16 rpm Taxa de pulverização inicial 7 g/min Taxa de pulverização depois de 30 minutos 11 g/min Temp. do leito 35 °C Bloqueio da entrada e exaustão Ambos no meio 5 cm (Defletores não Distância do injetor ao leito visíveis) Velocidade da bomba 05 Bocal de fluido (mm) 1,2 mm

Pressão do ar do injetor de pulverização 10 psi Pressão do ar do ventilador 20 psi Peso de Inerte de volume (g) 3000 g Peso de comprimidos ativos (g) 260 g Peso de leito do comprimido (g) 3260 g Peso inicial de 20 comprimidos (g) 2,995 g % p/p de alvo para o revestimento do comprimido 8% Ganho de peso alvo para 8% de revestimento (g) 3,235 g Quantidade de dispersão pulverizada para obter 8% 1900 g de ganho de peso (g) Peso de 20 comprimidos depois de 8% de ganho de 3,231 g peso (g) % p/p de alvo para o revestimento do comprimido 10% Ganho de peso alvo para 10% de revestimento (g) 3,295 g Quantidade de dispersão pulverizada para obter 2400 g 10% de ganho de peso (g) Peso de 20 comprimidos depois de 10% de ganho de 3,282 g peso (g) % p/p de alvo para o revestimento do comprimido 12% Ganho de peso alvo para 12% de revestimento (g) 3,354 g Quantidade de dispersão pulverizada para obter 2900 g 12% de ganho de peso (g) Peso de 20 comprimidos depois de 12% ganho de 3,362 g peso (g)

[0174] Os comprimidos revestidos entéricos com ganhos de peso de 8%, 10% e 12% p/p passaram por teste de dissolução (500 ml de meios de dissolução, velocidade de pá de 75 rpm) para identificar níveis adequados de revestimento entérico. Os resultados da dissolução são apresentados na Tabela 12 abaixo. Tabela 12: Resultados da dissolução Nome da amostra Média (% de fármaco liberado) Tempo (min) 120 135 150 165 195 Meio pH 1,0 pH 6,8 pH 6,8 pH 6,8 pH 6,8

8% p/p de comprimidos 19,6 0* 0* 0* 0* revestidos entéricos 10% p/p de comprimidos Não 00 55 74 86 revestidos entéricos determinado 12% p/p de comprimidos 00 67 81 88 91 revestidos entéricos *Todos os comprimidos romperam em ácido. 0% de fármaco dissolvido em meio no pH 6,8 visto que os comprimidos rompidos levariam à degradação no estágio ácido e, portanto, o IFA não foi detectado no estágio de tampão.

[0175] O ganho de peso de 8% p/p de comprimidos revestidos entéricos falharia o teste de resistência ácida. O ganho de peso de 10% p/p de comprimidos revestidos entéricos e o ganho de peso de 12% p/p de comprimidos revestidos entéricos demonstrou resistência gástrica satisfatória e satisfizeram a especificação preliminar proposta de não menos do que 75% de liberação em 45 minutos para formas de dosagem entéricas.

[0176] Com base nos resultados da dissolução, foi descoberto que 12% p/p foi o ganho de peso de revestimento ideal. Exemplo de formulação 1.4

[0177] Uma composição farmacêutica sólida (P66) compreendendo meta- arsenito de sódio (SMA) como o ingrediente farmacêutico ativo (IFA) foi preparada usando o método descrito acima no Exemplo de fabricação 1.

[0178] A composição foi fabricada em uma escala de 700 g. Amostras de uniformidade da combinação e uniformidade do teor foram coletadas para avaliar a homogeneidade depois do tempo de combinação principal de 20 minutos.

[0179] A Tabela 13 abaixo fornece a composição do núcleo sólido do comprimido compreendendo 2,53 mg de meta-arsenito de sódio (antes da etapa de revestimento). Tabela 13: Composição do núcleo sólido do comprimido de P66 Material Função mg/comprimido % p/p Meta-arsenito de sódio IFA 2,53 1,69 Fosfato de cálcio dibásico anidro agente de enchimento 71,55 47,70 (grânulo fino A- Comprez) Amido parcialmente aglutinante, pré-gelatinizado (Amido desintegrante, agente 67,67 45,11 1500) de enchimento Amidoglicolato de sódio super desintegrante 6,00 4,00 (Explotab) Dióxido de silício deslizante 0,75 0,50 coloidal (Aerosil 200) Estearil fumarato de lubrificante 1,50 1,00 sódio (PRUV) Total 150,00 100,00

[0180] A seguir da etapa de combinação, a combinação de pós demonstrou boas propriedades de fluxo como indicado pelo índice de Carr (25,74%). A combinação de pós antes da compressão tinha as propriedades seguintes: • Densidade aerada: 0,75 g/cm3 • Densidade compactada: 1,01 g/cm3 • Índice de Carr: 25,74% • Razão de Hausner: 1,35

[0181] A combinação de pós comprimiu muito bem e nenhuma variação de peso e/ou segregação visual foi observada por toda a rodada. A alta dureza do núcleo sólido (87,4 N) e a baixa friabilidade (0,11%) foram obtidas e o tempo de desintegração (2 minutos e 52 segundos) foi relativamente rápido. A espessura média do núcleo sólido foi 3,66 mm.

[0182] Amostras de uniformidade da combinação foram tomadas depois da combinação por 20 minutos e amostras de uniformidade do teor foram coletadas no início, meio e fim da rodada de compressão. Os resultados da uniformidade da combinação exibiram excelente homogeneidade com um valor de% de desvio padrão relativo (RSD) de 2,1. A uniformidade do teor dos núcleos sólidos através da rodada de compressão (início, meio e fim) mostrou boa homogeneidade visto que um valor de aceitação máxima (AV) de < 6,3 foi obtido (valor de AV de < 15 é aceitável).

[0183] A seguir da etapa de compressão, o núcleo sólido do comprimido foi revestido com sistema de polímero de revestimento entérico Acril-EZE II white (493Z180022), que foi preparado como descrito no Exemplo de fabricação 1. Os parâmetros de revestimento são mostrados na Tabela 14 abaixo. Tabela 14: Parâmetros de revestimento Parâmetro Resultado Panela de revestimento revestidor Thai de 15” Temp. de entrada 90 - 110 °C Temp. de exaustão ~50 °C Velocidade do tambor 16 rpm Taxa de pulverização 10 - 11 g/min Temp. do leito ~35 °C Bloqueio da entrada e exaustão Ambos no meio 5 cm (Defletores não Distância do injetor ao leito visíveis) Bocal de fluido (mm) 1,2 mm Pressão do ar do ventilador 20 psi Pressão do ar do injetor de pulverização 10 psi Peso de Inerte de volume (g) 2600,0 g Peso de comprimidos ativos (g) 350,0 g Peso de leito do comprimido (g) 2950,0 g Peso inicial de 20 comprimidos (g) 3,010 g Ganho de peso alvo para 12% de revestimento (g) 3,371 g Peso de 20 comprimidos depois de 12% de ganho 3,380 g de peso (g) (12,2% de ganho de peso)

[0184] O comprimido revestido entérico exibiu um perfil de dissolução aceitável (500 ml de meio, velocidade de pá de 100 rpm). Depois de 120 minutos, a composição foi intacta em meio ácido (pH 1,0) com 0% de liberação de IFA. Depois de 135 minutos no pH 6,8, 21% do IFA foi liberado. Depois de 150 minutos no pH 6,8, 86% do IFA foi liberado. Depois de 165 minutos no pH 6,8, 96% do IFA foi liberado. Depois de 195 minutos no pH 6,8, 98% do IFA foi liberado.

[0185] O comprimido revestido entérico demonstrou resistência gástrica satisfatória e satisfez a especificação preliminar proposta de não menos do que 75% de liberação em 45 minutos para formas de dosagem entéricas. Exemplo de fabricação 2

[0186] A Tabela 15 abaixo fornece a composição de um comprimido revestido entérico compreendendo 2,5 mg de meta-arsenito de sódio como o ingrediente farmacêutico ativo (IFA). O comprimido revestido entérico foi preparado usando o método descrito abaixo. Tabela 15: Composição do comprimido revestido entérico do Exemplo de fabricação 2 Materiais Função mg/comprimido % p/p Meta-arsenito de sódio IFA 2,50 1,67 (SMA) Fosfato de cálcio dibásico diluente, agente de 37,50 25,00 anidro, USP (grau de pó) enchimento agente de Celulose microcristalina enchimento, 107,00 71,33 silicificada (Prosolv HD90) diluente compressível Amidoglicolato de sódio super desintegrante 1,50 1,00 (Explotab) Dióxido de silício coloidal deslizante 0,75 0,50

(Cab-o-sil) Estearil fumarato de sódio lubrificante 0,75 0,50 (PRUV) Total - núcleo: 150,00 100 Revestimento de polímero Revestimento entérico Acril-EZE Green 16,50 entérico (93O11863) Total - como um comprimido revestido: 166,50

[0187] Em geral e como descrito em detalhe abaixo, o meta-arsenito de sódio (“SMA”) e excipientes foram combinados juntos (um processo de combinação de dois estágios sem o uso de água ou solvente) para formar uma combinação de pós. A combinação de pós depois foi comprimida para formar o núcleo sólido do comprimido. O núcleo sólido do comprimido depois foi revestido com um revestimento entérico. Combinação

[0188] O processo de combinação descrito abaixo foi usado para combinar os ingredientes.

[0189] O IFA e os outros ingredientes para a composição foram dispensados e pesados. Visto que a concentração do IFA foi muito baixa, um processo de combinação de dois estágios (utilizando uma “pré-mistura de IFA” e uma “mistura principal”) foi utilizado em um esforço para melhorar a uniformidade da combinação.

[0190] O IFA foi filtrado através de uma peneira de 106 µm (o tempo de peneiração foi cerca de 5 a 8 minutos).

[0191] Uma porção do fosfato de cálcio dibásico foi adicionada ao IFA peneirado e a mistura resultante foi combinada por 30 minutos para fornecer a “pré-mistura de IFA”.

[0192] A pré-mistura de IFA depois foi combinada com o fosfato de cálcio dibásico remanescente e os outros excipientes (celulose microcristalina silicificada, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício coloidal e estearil fumarato de sódio), para fornecer a “mistura principal”. A mistura principal foi combinada com uma barra intensificadora por 4 minutos para fornecer uma combinação de pós. Compressão

[0193] A combinação de pós foi comprimida em uma máquina de comprimido Key International usando 0,25 polegada usinando a um peso de comprimido alvo de 150 mg ± 5% (faixa de 142,5 - 157,5 mg). Os núcleos sólidos foram desempoeirados.

[0194] Os núcleos sólidos finais não demonstraram nenhuma friabilidade significativa (0,00%) e a dureza foi 156,9 N (16 kp). Revestimento entérico

[0195] Uma dispersão de revestimento entérico de teor de sólido de 25% p/p foi preparada dispersando-se pó de Acril-EZE green em água deionizada. A dispersão foi agitada por cerca de 30 minutos (até homogeneizar).

[0196] Os núcleos sólidos desempoeirados foram revestidos por pulverização (350 g/min) com a dispersão com um ganho de peso de cerca de 10 a 12% p/p. A velocidade de rotação foi cerca de 6-8 rpm. Os comprimidos revestidos foram secos depois do revestimento.

[0197] Deve ser entendido que, se qualquer publicação do estado da técnica for referida aqui, tal referência não constitui uma admissão de que a publicação forma uma parte do conhecimento geral comum na técnica, na Austrália ou qualquer outro país.

[0198] Nas reivindicações que seguem e na descrição precedente da invenção, exceto onde o contexto requer de outro modo devido a expressar a linguagem ou implicação necessária, a palavra “compreendem” ou variações tais como “compreende” ou “compreendendo” é usada em um sentido inclusivo,

isto é, para especificar a presença das características estabelecidas, mas não para excluir a presença ou adição de outras características em várias modalidades da invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica adequada para administração oral, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um núcleo sólido compreendendo meta-arsenito de sódio ou meta- arsenito de potássio e os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis: (i) um agente de enchimento ou diluente em uma faixa de cerca de 5 a 95% p/p, (ii) um desintegrante em uma faixa de cerca de 10 a 90% p/p, (iii) um deslizante em uma faixa de cerca de 0,1 a 5% p/p, (iv) um lubrificante em uma faixa de cerca de 0,1 a 5% p/p, e (v) opcionalmente um aglutinante em uma faixa de 0 a cerca de 30% p/p; e (b) um revestimento entérico compreendendo um polímero entérico; em que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados de tal modo que a oxidação de meta-arsenito para meta-arseniato é minimizada, em que a porcentagem em peso do revestimento entérico é de cerca de 6% p/p a cerca de 20% p/p com respeito ao peso total da composição farmacêutica, e em que a espessura do revestimento é de cerca de 6,5% a cerca de 15% da espessura da composição farmacêutica.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade de meta-arsenito de sódio ou meta- arsenito de potássio no núcleo sólido é de cerca de 0,1 a 5,0% p/p do núcleo sólido.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o núcleo sólido compreende meta-arsenito de sódio.

4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o agente de enchimento ou diluente está presente no núcleo sólido da composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 10 a 90% p/p do núcleo sólido.

5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o agente de enchimento ou diluente é selecionado a partir de fosfato de cálcio dibásico anidro, amido parcialmente pré-gelatinizado, celulose microcristalina silicificada, celulose microcristalina, sulfato de cálcio di-hidratado, lactose, hidrogenofosfato de cálcio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, fosfato de cálcio, fosfato de sódio ou uma mistura dos mesmos.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o agente de enchimento ou diluente é fosfato de cálcio dibásico anidro, amido parcialmente pré-gelatinizado ou uma mistura dos mesmos.

7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o desintegrante está presente no núcleo sólido da composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 10 a 50% p/p do núcleo sólido.

8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o desintegrante é selecionado a partir de L-hidroxipropilcelulose, amido parcialmente pré- gelatinizado, crospovidona, amido de batata, amido de milho, amidoglicolato de sódio e ácido algínico.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o desintegrante é L-hidroxipropilcelulose, amido parcialmente pré-gelatinizado, amidoglicolato de sódio ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos.

10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o deslizante está presente no núcleo sólido da composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 0,3 a 4,0% p/p do núcleo sólido.

11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o deslizante é selecionado a partir de dióxido de silício coloidal e talco.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o deslizante é dióxido de silício coloidal.

13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o lubrificante está presente no núcleo sólido da composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 0,3 a 4,0% p/p do núcleo sólido.

14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é selecionado a partir de estearil fumarato de sódio, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco e sílica.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é estearil fumarato de sódio.

16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um aglutinante em uma quantidade de cerca de 1 a 30% p/p do núcleo sólido, em que o aglutinante é selecionado a partir de celulose microcristalina silicificada, celulose microcristalina, amido parcialmente pré- gelatinizado, L-hidróxipropilcelulose (hidróxipropilcelulose de baixa substituição), hidróxipropilcelulose, copovidona (polivinilpirrolidona), amido de milho pré-gelatinizado, hidróxipropilmetilcelulose, amido, acácia, amido de milho e gelatina.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o aglutinante é L-hidróxipropilcelulose (hidróxipropilcelulose de baixa substituição), uma mistura de L- hidróxipropilcelulose (hidróxipropilcelulose de baixa substituição) e hidróxipropilcelulose ou amido parcialmente pré-gelatinizado.

18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que o revestimento entérico fornece um ganho de peso de cerca de 7 a 17% p/p do núcleo sólido.

19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que o polímero de revestimento entérico é selecionado a partir de copolímeros de ácidos acrílicos e seus ésteres ou ácidos metacrílicos ou seus ésteres, polisorbatos, polímeros de ftalato de acetato de celulose, polímeros de ftalato de hidróxipropilmetilcelulose, succinato de acetato de hidróxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de polivinila, trimelitato de acetato de celulose, carbóximetiletilcelulose e goma- laca.

20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o polímero de revestimento entérico é um copolímero de ácido metacrílico e acrilato de etila (1:1).

21. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que o núcleo sólido compreende meta-arsenito de sódio, fosfato de cálcio dibásico anidro, L- hidróxipropilcelulose, hidróxipropilcelulose, dióxido de silício coloidal e estearil fumarato de sódio.

22. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que o núcleo sólido compreende meta-arsenito de sódio, pó de fosfato de cálcio dibásico anidro, amido parcialmente pré-gelatinizado, fosfato de cálcio dibásico anidro, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício coloidal e estearil fumarato de sódio.

23. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que o núcleo sólido compreende meta-arsenito de sódio, pó de fosfato de cálcio dibásico anidro, fosfato de cálcio dibásico anidro, L-hidróxipropilcelulose, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício coloidal e estearil fumarato de sódio.

24. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que o núcleo sólido compreende meta-arsenito de sódio, fosfato de cálcio dibásico anidro, amido parcialmente pré-gelatinizado, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício coloidal e estearil fumarato de sódio.

25. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que o núcleo sólido compreende meta-arsenito de sódio, fosfato de cálcio dibásico anidro, celulose microcristalina silicificada, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício coloidal e estearil fumarato de sódio.

26. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de ser um comprimido revestido entérico compreendendo 1,67% p/p de meta-arsenito de sódio do núcleo sólido e tendo um diâmetro do núcleo sólido de cerca de 6,5 mm, uma massa de núcleo sólido de 150 mg e um revestimento entérico que tem adicionado cerca de 12% p/p do núcleo sólido.

27. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizada pelo fato de ser para o uso no tratamento de uma doença ou condição, em que a doença ou condição é selecionada a partir de malignidade sólida, metástase óssea, doença neoplásica metastática, tumor pulmonar primário ou metastático, cânceres urogenitais, leucemia, dor, cânceres de sangue, cânceres metastáticos, dor oncológica, dor crônica, inflamação, transtornos autoimunes, transtornos imunológicos, retinopatia diabética, vasculopatia diabética, neuralgia diabética, sintomas associados com insulite e colite ulcerativa.

28. Método de fabricação da composição farmacêutica definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (a) combinar um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) selecionado a partir de meta-arsenito de sódio e meta-arsenito de potássio com os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis para formar uma combinação de pós: (i) um agente de enchimento ou diluente em uma faixa de cerca de 5 a 95% p/p, (ii) um desintegrante em uma faixa de cerca de 10 a 90% p/p, (iii) um deslizante em uma faixa de cerca de 0,1 a 5% p/p, (iv) um lubrificante em uma faixa de cerca de 0,1 a 5% p/p, e (v) opcionalmente um aglutinante em uma faixa de 0 a cerca de 30% p/p; (b) comprimir a combinação de pós formada na etapa (a) para formar um núcleo sólido; e (c) revestir o núcleo sólido com um revestimento entérico compreendendo um polímero entérico; em que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados de tal modo que a oxidação de meta-arsenito para meta-arseniato é minimizada, em que a porcentagem em peso do revestimento entérico é de cerca de 6%

29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) compreende duas etapas: (i) combinar o IFA com uma porção do agente de enchimento para formar uma pré-mistura de IFA; e (ii) combinar o deslizante, o desintegrante, o lubrificante e opcionalmente o aglutinante com a pré-mistura de IFA.

30. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) compreende três etapas: (i) combinar o IFA com uma porção do agente de enchimento para formar uma pré-mistura de IFA; (ii) combinar o deslizante, o desintegrante e opcionalmente o aglutinante com a pré-mistura de IFA; e depois (iii) adicionar o lubrificante (que foi opcionalmente misturado com uma porção da mistura da etapa (ii)) e depois combinar.

31. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 30, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) e/ou a etapa (b) não envolvem a adição de água ou solvente.

32. Método para o tratamento de uma doença ou condição em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente ao indivíduo uma composição farmacêutica definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, em que a doença ou condição é selecionada a partir de malignidade sólida, metástase óssea, doença neoplásica metastática, tumor pulmonar primário ou metastático, cânceres urogenitais, leucemia, dor,

cânceres de sangue, cânceres metastáticos, dor oncológica, dor crônica, inflamação, transtornos autoimunes, transtornos imunológicos, retinopatia diabética, vasculopatia diabética, neuralgia diabética, sintomas associados com insulite e colite ulcerativa.

33. Uso de uma composição farmacêutica definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento oral para o tratamento de uma doença ou condição, em que a doença ou condição é selecionada a partir de malignidade sólida, metástase óssea, doença neoplásica metastática, tumor pulmonar primário ou metastático, cânceres urogenitais, leucemia, dor, cânceres de sangue, cânceres metastáticos, dor oncológica, dor crônica, inflamação, transtornos autoimunes, transtornos imunológicos, retinopatia diabética, vasculopatia diabética, neuralgia diabética, sintomas associados com insulite e colite ulcerativa.