RU2628339C2 - Пиридин-n-оксиды и способы их получения - Google Patents

Пиридин-n-оксиды и способы их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2628339C2
RU2628339C2 RU2015102948A RU2015102948A RU2628339C2 RU 2628339 C2 RU2628339 C2 RU 2628339C2 RU 2015102948 A RU2015102948 A RU 2015102948A RU 2015102948 A RU2015102948 A RU 2015102948A RU 2628339 C2 RU2628339 C2 RU 2628339C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
alkyl
haloalkyl
defined above
taken together
Prior art date
Application number
RU2015102948A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015102948A (ru
Inventor
Дуглас К. БЛЭНД
Рональд мл. РОСС
Питер Л. ДЖОНСОН
Тимоти С. ДЖОНСОН
Original Assignee
ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи filed Critical ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи
Publication of RU2015102948A publication Critical patent/RU2015102948A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2628339C2 publication Critical patent/RU2628339C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Для получения 2-замещенного-5-(1-алкилтио)алкил-пиридин-N-оксида, соответствующего формуле (I):
Figure 00000054
,
где L представляет собой одинарную связь или R1, S и L, взятые вместе, представляют собой 4-, 5- или 6-членное кольцо; R1 представляет собой (С1-С4)-алкил; R2 и R3 по отдельности представляют собой водород, метил, этил, фтор, хлор или бром; n представляет собой целое число от 0 до 3; и Y представляет собой (С1-С4)-галогеналкил; в котором: (i) енамин, соответствующий формуле (II):
Figure 00000055
,
где R1, R2, R3, L и n имеют значения, определенные выше; и R4 и R5 независимо представляют собой С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С1-С8-арилалкил, С1-С8-галогеналкил, С1-С8-алкоксиалкил, С1-С8-алкиламиноалкил, арил или гетероарил или R4 и R5, взятые вместе с N, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо; конденсируют с α,β-ненасыщенным кетоном, соответствующим формуле (III):
Figure 00000056
,
где Y имеет значения, определенные выше; и Х1 представляет собой галоген, OR6, OSO2R6, SR6, SOR6, SO2R6 или NR7R8, где R6 представляет собой водород, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С1-С8-арилалкил, С1-С8-галогеналкил, С1-С8-алкоксиалкил, С1-С8-алкиламиноалкил, арил или гетероарил, и R7 и R8 независимо представляют собой водород, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С1-С8-арилалкил, С1-С8-галогеналкил, С1-С8-алкоксиалкил, С1-С8-алкиламиноалкил, арил или гетероарил, или R7 и R8, взятые вместе с N, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо; с получением промежуточного соединения, соответствующего формуле (IV):
Figure 00000057
,
где R1, R2, R3, R4, R5, L и n имеют значения, определенные выше; и (ii) промежуточное соединение, соответствующее формуле (IV), подвергают циклизации с использованием аминного нуклеофила, соответствующего формуле (V): H2N-X2 , где Х2 представляет собой гидроксил, алкокси, циано, амино или меркаптан. Изобретение позволяет реализовать указанное назначение. 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 пр.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной патентной заявки США №61/666811, направленной на рассмотрение 30 июня 2012 г., содержание которой полностью включено в описание посредством ссылки.
Область техники
Изобретение, раскрытое в данном документе, относится к области некоторых функционализированных пиридин-N-оксидов, включая, например, 2-замещенные-5-(1-алкилтио)алкилпиридин-N-оксиды, и к методикам их получения и применения.
Уровень техники
Контроль популяций насекомых является существенным для современного сельского хозяйства, хранения пищевых продуктов и гигиены. Существует более десяти тысяч видов насекомых, которые вызывают потери в сельском хозяйстве. Каждый год мировые сельскохозяйственные потери достигают миллиардов долларов США. Насекомые, такие как термиты, также, как известно, вызывают повреждение всех видов частных и общественных строений, приводя каждый год к потерям в миллиарды долларов США. Насекомые также поедают и загрязняют хранящиеся на складе пищевые продукты, приводя каждый год к потерям в миллиарды долларов США, а также к поражению пищи, необходимой людям.
Некоторые насекомые имеют или развивают устойчивость к пестицидам при современном применении. Сотни видов насекомых являются устойчивыми к одному или нескольким пестицидам. Соответственно, существует постоянная потребность в новых пестицидах и в способах получения таких пестицидов.
В патентах США №№7678920 и 7687634 описаны некоторые пестицидные сульфоксиминные соединения, а в патенте США №8188292 описаны некоторые пестицидные сульфилиминные соединения. Некоторые из таких сульфоксиминных и сульфилиминных соединений содержат пиридиновую функциональную группу. Неожиданно было установлено, что вариации одного или нескольких таких соединений, где пиридиновая функциональная группа была N-окислена, проявляют пестицидные свойства. Пиридин-N-оксиды обычно получают прямым окислением перкислотами, такими как м-хлорпероксибензойная кислота (mCPBA)). В случае некоторых функционализированных пиридинов, таких как 2-замещенные-5-(1-алкилтио)алкилпиридины, однако, сульфидная функциональность чувствительна к окислению, так что прямое окисление с помощью mCPBA неприемлемо. Таким образом, существует потребность в способах получения таких N-окисленных соединений.
Сущность изобретения
Один из вариантов осуществления, раскрытый в изобретении, относится к способу получения некоторых функционализированных пиридин-N-оксидов, включая, например, 2-замещенные-5-(1-алкилтио)алкилпиридин-N-оксиды. В одном более конкретном, но неограничивающем варианте предложен способ получения 2-замещенного-5-(1-алкилтио)алкилпиридин-N-оксида, соответствующего формуле (I):
Figure 00000001
где
L представляет собой одинарную связь или R1, S и L, взятые вместе, представляют собой 4-, 5- или 6-членное кольцо;
R1 представляет собой (С1-С4)-алкил;
R2 и R3 по отдельности представляют собой водород, метил, этил, фтор, хлор или бром;
n представляет собой целое число от 0 до 3; и
Y представляет собой (С1-С4)-галогеналкил.
В одном из вариантов такой способ включает конденсацию енамина, соответствующего формуле (II):
Figure 00000002
где
R1, R2, R3, L и n имеют значения, определенные выше; и
R4 и R5 независимо представляют собой С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С1-С8-арилалкил, С1-С8-галогеналкил, С1-С8-алкоксиалкил, С1-С8-алкиламиноалкил, арил или гетероарил или R4 и R5, взятые вместе с N, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо;
с α,β-ненасыщенным кетоном, соответствующим формуле (III):
Figure 00000003
где
Y имеет значения, определенные выше; и
Х1 представляет собой галоген, OR6, OSO2R6, SR6, SOR6, SO2R6 или NR7R8, где R6 представляет собой водород, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С1-С8-арилалкил, С1-С8-галогеналкил, С1-С8-алкоксиалкил, С1-С8-алкиламиноалкил, арил или гетероарил, и R7 и R8 независимо представляют собой водород, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С1-С8-арилалкил, С1-С8-галогеналкил, С1-С8-алкоксиалкил, С1-С8-алкиламиноалкил, арил или гетероарил, или R7 и R8, взятые вместе с N, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо;
с получением промежуточного соединения, соответствующего формуле (IV):
Figure 00000004
где R1, R2, R3, R4, R5, L и n имеют значения, определенные выше.
Этот вариант способа дополнительно включает циклизацию промежуточного соединения, соответствующего формуле (IV), с использованием аминного нуклеофила, соответствующего формуле (V):
H2N-X2
(V),
где Х2 представляет собой гидроксил, алкокси, циано, амино или меркаптан, в условиях кипячения с обратным холодильником с получением соединения, соответствующего формуле (I).
В другом варианте этот способ включает взаимодействие ацетилхлоридного соединения, соответствующего формуле (VI):
Figure 00000005
где Y представляет собой С1-С4-галогеналкил, с алкилвиниловым эфиром, соответствующим формуле (VII):
Figure 00000006
где R10 представляет собой С1-С4-алкил, с получением промежуточного соединения, соответствующего формуле (VIII):
Figure 00000007
Этот вариант способа также включает конденсацию промежуточного соединения, соответствующего формуле (VIII), с енамином, соответствующим формуле (II):
Figure 00000008
где
R1, R2, R3, L и n имеют значения, определенные выше; и
R4 и R5 независимо представляют собой С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С1-С8-арилалкил, С1-С8-галогеналкил, С1-С8-алкоксиалкил, С1-С8-алкиламиноалкил, арил или гетероарил или R4 и R5, взятые вместе с N, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, с получением промежуточного соединения, соответствующего формуле (IV):
Figure 00000009
где R1, R2, R3, R4, R5, L и n имеют значения, определенные выше.
Промежуточное соединение, соответствующее формуле (IV), затем подвергают циклизации с использованием аминного нуклеофила, соответствующего формуле (V):
H2N-X2
(V),
где Х2 представляет собой гидроксил, алкокси, циано, амино или меркаптан, в условиях кипячения с обратным холодильником с получением соединения, соответствующего формуле (I).
Более конкретные, но неограничивающие вариации соединений формулы (I) включают следующие классы:
(1) Соединения формулы (I), где Y представляет собой CF3.
(2) Соединения формулы (I), где R2 и R3 независимо представляют собой водород, метил или этил.
(3) Соединения формулы (I), где R1 представляет собой СН3 и L представляет собой одинарную связь, т.е. имеющие структуру:
Figure 00000010
где n=1-3.
(4) Соединения формулы (I), где R1, S и L, взятые вместе, образуют насыщенное 5-членное кольцо, и n равно 0, т.е. имеющие структуру:
Figure 00000011
Специалисту в данной области техники будет понятно, что возможны одна или несколько комбинаций описанных выше классов соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления предложено новое соединение, соответствующее формуле (I):
Figure 00000012
где
L представляет собой одинарную связь или R1, S и L, взятые вместе, представляют собой 4-, 5- или 6-членное кольцо;
R1 представляет собой (С1-С4)-алкил;
R2 и R3 по отдельности представляют собой водород, метил, этил, фтор, хлор или бром;
n представляет собой целое число от 0 до 3; и
Y представляет собой (С1-С4)-галогеналкил.
Более конкретные, но неограничивающие вариации соединений формулы (I) в этом варианте осуществления включают следующие классы:
(1) Соединения формулы (I), где Y представляет собой CF3.
(2) Соединения формулы (I), где R2 и R3 независимо представляют собой водород, метил или этил.
(3) Соединения формулы (I), где R1 представляет собой СН3 и L представляет собой одинарную связь, т.е. имеющие структуру:
Figure 00000013
где n=1-3.
(4) Соединения формулы (I), где R1, S и L, взятые вместе, образуют насыщенное 5-членное кольцо, и n равно 0, т.е. имеющие структуру:
Figure 00000014
Специалисту в данной области техники будет понятно, что возможны одна или несколько комбинаций описанных выше классов соединения формулы (I).
Другие аспекты, варианты осуществления, формы, признаки, положительные эффекты, объекты и преимущества станут очевидны из подробного описания, представленного в описании.
Подробное описание изобретения
Для облегчения понимания принципов изобретения будут сделаны ссылки на приведенные ниже варианты осуществления, и конкретный язык будет использован для их описания. Тем не менее будет понятно, что в связи с этим никакого ограничения объема изобретения не подразумевается, такие изменения и дополнительные модификации в проиллюстрированном способе и такие дополнительные варианты применения принципов изобретения, которые проиллюстрированы в данном случае, специалистом в области техники, к которой относится изобретение, подразумеваются как обычно встречающиеся.
Если специально не ограничено иное, нижеперечисленные определения, которые используют в описании, будут означать следующее:
«алкенил», как используется в описании, означает ациклический, ненасыщенный (по меньшей мере одна двойная углерод-углеродная связь), разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил и деценил;
«алкокси», как используется в описании, означает алкил, также содержащий углерод-кислородную одинарную связь, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, 1-бутокси, 2-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, гексокси, гептокси, октокси, нонокси и децокси;
«алкил», как используется в описании, означает ациклический, насыщенный, разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например метил, этил, пропил, изопропил, 1-бутил, 2-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропил, гексил, гептил, октил, нонил и децил;
«арил», как используется в описании, означает циклический, ароматический заместитель, состоящий из водорода и углерода, например фенил, нафтил и бифенилил;
«галоген», как используется в описании, означает фтор, хлор, бром и йод;
«галогеналкил», как используется в описании, означает алкил, также содержащий от одного до максимально возможного числа одинаковых или разных атомов галогена, например фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, хлорметил, трихлорметил и 1,1,2,2-тетрафторэтил; и
«гетероарил», как используется в описании, относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, например, N, O или S; такие гетероароматические кольца могут быть конденсированы с другими ароматическими системами.
Соединения, раскрытые в описании, могут существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров. Различные стереоизомеры включают геометрические изомеры, диастереомеры и энантиомеры. Таким образом, соединения, раскрытые в данном документе, могут включать рацемические смеси, индивидуальные стереоизомеры и оптически активные смеси. Специалисту в данной области техники будет понятно, что один стереоизомер может быть более активным, чем другой. Индивидуальные стереоизомеры и оптически активные смеси могут быть получены с помощью селективных синтетических методик, путем обычных синтетических методик с использованием оптически разрешенных исходных веществ или с помощью обычных методик оптического разрешения.
В одном из вариантов осуществления предложен способ получения 2-замещенного-5-(1-алкилтио)алкилпиридин-N-оксида, соответствующего формуле (I):
Figure 00000015
где
L представляет собой одинарную связь или R1, S и L, взятые вместе, представляют собой 4-, 5- или 6-членное кольцо;
R1 представляет собой (С1-С6)-алкил;
R2 и R3 по отдельности представляют собой водород, метил, этил, фтор, хлор или бром;
n представляет собой целое число от 0 до 3; и
Y представляет собой (С1-С4)-галогеналкил.
В одном из вариантов в способе используют методику, проиллюстрированную на схеме А:
Схема А
Figure 00000016
На схеме А енамин, соответствующий формуле (II):
Figure 00000017
где
R1, R2, R3, L и n имеют значения, определенные выше; и
R4 и R5 независимо представляют собой С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С1-С8-арилалкил, С1-С8-галогеналкил, С1-С8-алкоксиалкил, С1-С8-алкиламиноалкил, арил или гетероарил или R4 и R5, взятые вместе с N, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо;
конденсируют с α,β-ненасыщенным кетоном, соответствующим формуле (III):
Figure 00000018
где
Y имеет значения, определенные выше; и
Х1 представляет собой галоген, OR6, OSO2R6, SR6, SOR6, SO2R6 или NR7R8, где R6 представляет собой водород, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С1-С8-арилалкил, С1-С8-галогеналкил, С1-С8-алкоксиалкил, С1-С8-алкиламиноалкил, арил или гетероарил, или R7 и R8 независимо представляют собой водород, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С1-С8-арилалкил, С1-С8-галогеналкил, С1-С8-алкоксиалкил, С1-С8-алкиламиноалкил, арил или гетероарил, или R7 и R8, взятые вместе с N, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо;
с получением промежуточного соединения, соответствующего формуле (IV):
Figure 00000019
где R1, R2, R3, R4, R5, L и n имеют значения, определенные выше.
Как также показано на схеме А, промежуточное соединение, соответствующее формуле (IV), подвергают циклизации с использованием аминного нуклеофила, соответствующего формуле (V):
H2N-X2
(V),
где Х2 представляет собой гидроксил, алкокси, циано, амино или меркаптан, в условиях кипячения с обратным холодильником с получением соединения, соответствующего формуле (I).
Енамины, соответствующие формуле (II), обычно могут быть получены путем добавления соответствующим образом замещенного амина к подходящим образом замещенному альдегиду в присутствии поглощающего воду средства с подходящим растворителем или без растворителя. Как правило, подходящим образом замещенный альдегид подвергают взаимодействию с безводным дизамещенным амином при температуре приблизительно от -20°C до 20°C в присутствии осушителя, такого как безводный карбонат калия, и продукт выделяют с помощью рутинных способов и обычно используют без дополнительной очистки. В одном из неограничивающих вариантов, например, где енамин, соответствующий формуле (II), имеет следующую структуру:
Figure 00000020
подходящим образом замещенный альдегид подвергают взаимодействию с пирролидином при температуре приблизительно от -20°C до 20°C в присутствии осушителя, такого как безводный карбонат калия, и полученный продукт выделяют с помощью рутинных способов и обычно используют без дополнительной очистки. Другие детали, связанные с получением енаминов, соответствующих формуле (II), можно найти, например, в патентной публикации США №2008/0033180, содержание которой полностью включено в описание посредством ссылки.
α,β-Ненасыщенные кетоны, соответствующие формуле (III), являются коммерчески доступными или могут быть получены из соответствующих подобных винилу субстратов и ацилирующих агентов. В одном из вариантов, например, алкилвиниловые эфиры можно ацилировать галогеналкилуксусным ангидридом с получением соединений, соответствующих формуле (III).
Приблизительно эквимолярные количества енамина, соответствующего формуле (II), и α,β-ненасыщенного кетона, соответствующего формуле (III), требуются в процессе конденсации.
В одном из вариантов конденсацию проводят при температуре приблизительно от -20°C до 35°C. В другом более конкретном варианте используют температуру от приблизительно -5°C до приблизительно 20°C.
Конденсация енамина, соответствующего формуле (II), с α,β-ненасыщенным кетоном, соответствующим формуле (III), может быть проведена в полярном или неполярном растворителе, хотя также подразумеваются варианты, в которых конденсацию проводят в условиях без растворителя. Неограничивающие примеры полярных растворителей включают дихлорметан, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетон, диметилформамид, ацетонитрил и диметилсульфоксид, тогда как неограничивающие примеры неполярных растворителей включают углеводородные и ароматические углеводородные растворители, такие как толуол. В одном из конкретных, но неограничивающих вариантов такую конденсацию проводят в толуоле.
В одном из аспектов α,β-ненасыщенный кетон, соответствующий формуле (III), добавляют к предварительно приготовленной смеси енамина, соответствующего формуле (II).
В типичной реакции конденсации енамин, соответствующий формуле (II), растворяют в желаемом растворителе при температуре от приблизительно -5°C до приблизительно 20°C и α,β-ненасыщенный кетон, соответствующий формуле (III), непрерывно добавляют к этому раствору с помощью капельной воронки. Смесь перемешивают до тех пор, пока не израсходуются енамин, соответствующий формуле (II), и α,β-ненасыщенный кетон, соответствующий формуле (III). При использовании неполярного растворителя, такого как толуол, промежуточное соединение, соответствующее формуле (IV), может быть использовано без последующего выделения или очистки.
Циклизацию промежуточного соединения, соответствующего формуле (IV), аминным нуклеофилом, соответствующим формуле (V), проводят в условиях кипячения с обратным холодильником; т.е. при температуре в интервале от 50°C до 90°C. Как указано выше, Х2 может представлять собой гидроксил, алкокси, циано, амино или меркаптан. Также допустимо, чтобы аминный нуклеофил, используемый в реакционной схеме А, присутствовал в форме кислой соли. Если используют форму кислой соли аминного нуклеофила, то ненуклеофильное основание также используют для нейтрализации аналога кислой соли. Неограничивающие примеры ненуклеофильных оснований включают карбонатные соли, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и 1,8-диазабициклоундец-7-ен. В одном из неограничивающих вариантов, где Х2 представляет собой гидроксил и соединение, соответствующее формуле (V), представляет собой гидроксиламин, в реакционной схеме А используют гидрохлорид гидроксиламина вместе с триэтиламином. Также следует отметить, что другие вариации аминного нуклеофила, соответствующего формуле (V), и ненуклеофильного основания, когда оно присутствует, допустимы и подразумеваются.
Циклизация промежуточного соединения, соответствующего формуле (IV), может быть проведена в том же самом растворителе, что и конденсация енамина, соответствующего формуле (II), и α,β-ненасыщенного кетона, соответствующего формуле (III).
В другом варианте в способе по такому варианту осуществления используют методику, проиллюстрированную на схеме В:
Схема В
Figure 00000021
На схеме В ацетилхлоридное соединение, соответствующее формуле (VI), где Y представляет собой С1-С4-галогеналкил, подвергают взаимодействию с алкилвиниловым эфиром, соответствующим формуле (VII), где R10 представляет собой С1-С4-алкил. Приблизительно эквимолярные количества соединений, соответствующих формулам (VI) и (VII), обычно используют в данном способе, хотя могут быть использованы избытки одного или другого. В конкретном варианте используют 10-50%-ный стехиометрический избыток алкилвинилового эфира, соответствующего формуле (VII).
Эту реакцию проводят или в отсутствие растворителя, например с избытком алкилвинилового эфира, соответствующего формуле (VII), или в присутствии безводного органического растворителя. Неограничивающими примерами подходящих растворителей являются углеводородные растворители, включающие ароматические углеводороды, такие как толуол. Реакция может быть проведена при температуре от приблизительно -10°C до приблизительно 35°C. В одном из конкретных вариантов используют температуры от приблизительно 0°C до приблизительно 20°C. В типичной реакции ацетилхлоридное соединение, соответствующее формуле (VI), барботируют ниже поверхности алкилвинилового эфира, соответствующего формуле (VII), или в чистом виде, или в присутствии углеводородного растворителя, при температуре 0-5°C. Реакционной смеси дают нагреться при перемешивании в течение приблизительно 1 часа, поддерживая температуру не выше комнатной температуры. Неочищенная реакционная смесь, содержащая промежуточное соединение, соответствующее формуле (VIII), может быть использована как она есть без дополнительного выделения или без очистки реакционной смеси.
Промежуточное соединение, соответствующее формуле (VIII), затем конденсируют с енамином, соответствующим формуле (II), в присутствии третичного аминного основания с получением промежуточного соединения, соответствующего формуле (IV), где Y представляет собой С1-С4-галогеналкил. Приблизительно эквимолярные количества промежуточного соединения, соответствующего формуле (VIII), и енамина, соответствующего формуле (III), требуются в процессе конденсации; по меньшей мере один эквивалент третичного аминного основания требуется приблизительно с 1-2 эквивалентами, используемыми в некоторых вариантах.
Такая конденсация может быть проведена при температуре от приблизительно -20°C до приблизительно 35°C. В одном из конкретных вариантов используют температуры от приблизительно –5°C до приблизительно 20°C. Такая конденсация может быть проведена в неполярном или полярном апротонном растворителе. Примеры неполярных растворителей включают углеводородные растворители и ароматические углеводороды. Полярные апротонные растворители также являются хорошим выбором для такой химии. В конкретных, но не ограничивающих вариантах способа используют или ацетонитрил, или толуол. В одном из вариантов промежуточное соединение, соответствующее формуле (VIII), добавляют к предварительно приготовленной смеси енамина, соответствующего формуле (II), и третичного аминного основания. В типичной реакции конденсации енамин, соответствующий формуле (II), и по меньшей мере стехиометрическое количество третичного аминного основания растворяют в желаемом растворителе при температуре от приблизительно -50°C до приблизительно 200°C, а промежуточное соединение, соответствующее формуле (VIII), непрерывно добавляют к этому раствору через капельную воронку. Смесь перемешивают до тех пор, пока промежуточное соединение, соответствующее формуле (VIII), и енамин, соответствующий формуле (II), не израсходуются. Промежуточное соединение, соответствующее формуле (IV), может быть использовано, как оно есть, без дополнительного выделения или без очистки. Другие детали, относящиеся к рассмотренным выше стадиям методики схемы В, приведены в международной патентной публикации №WO 2010/002577, содержание которой полностью включено в описание посредством ссылки.
Как дополнительно проиллюстрировано на схеме В, промежуточное соединение, соответствующее формуле (IV), полученное по этой методике, затем подвергают циклизации с использованием аминного нуклеофила, соответствующего формуле (V), как обсуждалось выше.
Более конкретные, но неограничивающие вариации соединений формулы (I) включают следующие классы:
(1) Соединения формулы (I), где Y представляет собой СF3.
(2) Соединения формулы (I), где R2 и R3 независимо представляют собой водород, метил или этил.
(3) Соединения формулы (I), где R1 представляет собой СН3 и L представляет собой одинарную связь, т.е. имеющие структуру:
Figure 00000022
где n=1-3.
(4) Соединения формулы (I), где R1, S и L, взятые вместе, образуют насыщенное 5-членное кольцо и n равно 0, т.е. имеющие структуру:
Figure 00000023
Специалисту в данной области технике будет понятно, что возможны одна или несколько комбинаций описанных выше классов соединения формулы (I).
2-Замещенные-5-(1-алкилтио)алкилпиридин-N-оксиды, описанные в изобретении, могут быть использованы, например, вместо соответствующих 2-замещенных-5-(1-алкилтио)алкилпиридиновых промежуточных соединений при получении различных N-замещенных сульфилиминных и сульфоксиминных пиридиновых соединений, описанных, например, в патентах США №№7678920, 7687634 и 8188292, с целью получения N-замещенных сульфилиминных или сульфоксиминных пиридин-N-оксидных соединений. Содержание патентов США №№7678920, 7687634 и 8188292 полностью включено в описание посредством ссылки.
Таким образом, в дополнительном варианте осуществления способ получения некоторых N-замещенных сульфилиминных или сульфоксиминных пиридин-N-оксидных соединений, соответствующих формуле (IX):
Figure 00000024
где
R1, R2, R3, L, n и Y имеют ранее определенные значения;
Х3 является необязательным и представляет собой О, когда он присутствует;
Х4 представляет собой NNO2, NCN, NCOOR9 или NCONH2; и
R9 представляет собой (С1-С3)-алкил;
с использованием 2-замещенных-5-(1-алкилтио)алкилпиридин-N-оксидов, описанных в изобретении, проиллюстрирован на реакционной схеме С:
Схема С
Figure 00000025
В зависимости от желаемой конечной формы соединения, соответствующего формуле (IX), схема С является примером добавления Х4 к соединению, соответствующему формуле (I), с получением N-замещенного сульфилиминного пиридин-N-оксидного соединения, или добавления как Х3, так и Х4 к соединению, соответствующему формуле (I), с получением N-замещенного сульфоксиминного пиридин-N-оксидного соединения.
В одном из вариантов получение N-замещенного сульфилиминного пиридин-N-оксидного соединения, где Х4 представляет собой NNO2, включает реакцию соединения, соответствующего формуле (I), с нитрамидом в присутствии уксусного ангидрида по схеме С. В другом варианте получение N-замещенного сульфилиминного пиридин-N-оксидного соединения, где Х4 представляет собой NСN, включает окисление соединения, соответствующего формуле (I), диацетатом йодбензола в присутствии цианамида по схеме С.Такое окисление может быть проведено в полярном апротонном растворителе, таком как СН2Сl2. Другие детали, относящиеся к способам получения N-замещенных сульфилиминных пиридинов такой природы и в которых 2-замещенные-5-(1-алкилтио)алкил-пиридин-N-оксиды, раскрытые в изобретении, могут быть использованы для получения соответствующих N-замещенных сульфилиминных пиридин-N-оксидов, раскрыты в патенте США №8188292.
Получение N-замещенного сульфоксиминного пиридин-N-оксидного соединения, соответствующего формуле (IX), т.е. где X3 присутствует и представляет собой О, может быть выполнено путем дополнительного окисления N-замещенных сульфилиминных пиридин-N-оксидных соединений, описанных выше. Например, в одном из неограничивающих вариантов N-замещенное сульфилиминное пиридин-N-оксидное соединение, которое включает фрагмент NCN, добавленный путем окисления соединения, соответствующего формуле (I), диацетатом йодбензола в присутствии цианамида, может быть дополнительно окислено м-хлорпероксибензойной кислотой (mCPBA) в присутствии основания, такого как карбонат калия, с получением соответствующего N-замещенного сульфоксиминного пиридин-N-оксидного соединения. Эта реакция может быть проведена в протонных полярных растворителях, таких как этанол и вода.
Получение N-замещенных сульфоксиминных пиридин-N-оксидных соединений, соответствующих формуле (IX), т.е. где Х3 присутствует и представляет собой О, также может быть осуществлено путем ступенчатого присоединения Х3 и Х4 к соединению, соответствующему формуле (I). Например, соединение, соответствующее формуле (I), может быть окислено с помощью mCPBA в полярном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре ниже 0°C с получением сульфоксида. Сульфоксид затем иминируют азидом натрия в присутствии концентрированной серной кислоты в апротонном растворителе, таком как хлороформ, при нагревании, с получением сульфоксимина. Для вариантов, где Х3 присутствует и Х4 представляет собой NNO2, NCN, NCOOR4, такой сульфоксимин может быть или подвергнут нитрованию с помощью азотной кислоты в присутствии уксусного ангидрида при умеренно повышенной температуре, или цианирован с помощью бромциана в присутствии основания, или карбоксилирован алкил(R9)хлорформиатом в присутствии основания, такого как 4-диметиламинопиридин (DMAP), с получением N-замещенного сульфоксимина. Основание необходимо для эффективного цианирования и карбоксилирования, и предпочтительным основанием является DMAP, тогда как серную кислоту используют в качестве катализатора для эффективной реакции нитрования. Другие детали, относящиеся к способам получения N-замещенных сульфоксимин-пиридинов такой природы и в которых 2-замещенные-5-(1-алкилтио)алкилпиридин-N-оксиды, раскрытые в изобретении, могут быть использованы с получением соответствующих N-замещенных сульфоксиминных пиридин-N-оксидов, раскрыты в патентах США №№7678920 и 7687634.
Получение N-замещенных сульфоксиминных пиридин-N-оксидных соединений, соответствующих формуле (IX), где Х4 представляет собой NCONH2, может быть проведено с помощью кислоты, которая гидролизует сульфоксиминное соединение, соответствующее формуле (IX), где была присоединена группа NCN, т.е. имеющее следующую структуру:
Figure 00000026
Неограничивающие примеры кислот, которые могут быть использованы в этой реакции, включают серную кислоту, хлористоводородную кислоту, фосфорную кислоту, трифторуксусную кислоту и азотную кислоту.
В одном из вариантов кислотный гидролиз проводят при температуре от приблизительно 50°C до приблизительно 90°C и при нормальном давлении, но подразумевается использование более высоких или более низких температур и давления, если желательно.
Неограничивающие примеры растворителей, которые могут быть использованы в реакции кислотного гидролиза, включают полярные растворители, такие как дихлорметан, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетон, диметилформамид, ацетонитрил и диметилсульфоксид.
ПРИМЕРЫ
Примеры представлены с целью иллюстрации, и их не следует рассматривать в качестве ограничивающих изобретение, раскрытое в этом документе, только вариантами осуществления, описанными в этих примерах.
Исходные вещества, реагенты и растворители, которые получают из коммерческих источников, используют без дополнительной очистки. Молекулам даны их известные названия, предложенные в соответствии с программами наименования в пределах ISIS Draw, ChemDraw или ACD Name Pro. Если такие программы не способны давать название молекуле, то молекулу называют с использованием обычных правил. Спектры 1Н и 13С ЯМР получают с использованием прибора Bruker 300 МГц. Газовую хроматографию проводят с использованием системы Agilent 6850 Network GC или Agilent 6890 со способностью охлаждения на колонках впрыскивания с капиллярной колонкой. ВЭЖХ проводят с использованием системы Agilent 1200, включающей автоматический пробоотборник, вакуумный дегазатор, колоночный нагреватель и УФ детектирование.
Пример 1: Малообъемное получение 5-(1-(метилтио)этил)-2-(трифторметил)пиридин-N-оксида (1):
Figure 00000027
Реакция конденсации 1-(3-метилтиобут-1-енил)пирролидона (2):
Figure 00000028
с 4-этокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-оном (3):
Figure 00000029
в толуоле дает 27 мас.% 1,1,1-трифтор-6-(метилтио)-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она (4) в толуоле.
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 25 мл, оборудованную обратным холодильником и продуваемую в отбеливающий скруббер, добавляют 403 мг (0,37 ммоль) 27 мас.% 1,1,1-трифтор-6-(метилтио)-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она (4) в толуоле. К этой смеси одной порцией добавляют 34 мг (0,34 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь охлаждают приблизительно до 12,8°C и затем одной порцией добавляют 24 мг (0,34 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина. Реакционную смесь медленно нагревают до 85°C и перемешивают 1 час и сорок пять минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Эту смесь делят на много фракций для инструментального анализа и очистки. Часть реакционной смеси распределяют между толуолом и водой. Как органический, так и водный слои анализируют с помощью ЖХ/МС. Оба слоя, как подтверждено, имеют пик с молекулярным соответствием для 5-(1-(метилтио)этил)-2-(трифторметил)пиридин-N-оксида (C9H10F3NOS). Вычислено: m/z=237,04. Найдено: m/z=237,04.
Небольшую порцию реакционной смеси очищают с использованием препаративной тонкослойной хроматографии путем загрузки 2 мл реакционной смеси на пластину размером 20×20 см (1000 микрон) и элюируют ее с помощью смеси, имеющей соотношение 4:1 между гексанами и 2-пропанолом (Rf составляет приблизительно от 0,5 до 0,6). Соответствующую полосу вырезают из пластины и экстрагируют с силикагеля с помощью 20 мл этилацетата. Спектр 1Н ЯМР получают для наилучших фракций такого разделения. Продукт содержит небольшую часть этилацетата, а химические сдвиги для целевого соединения имеют значения: 1H ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 8,30 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,78 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 1,98 (с, 3H), 1,58 (д, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 2: Объемное получение 5-(1-(метилтио)этил)-2-(трифторметил)пиридин-N-оксида (1)
Figure 00000030
Добавляют 5,0 г (0,03 моль) 1-(3-метилтиобут-1-енил)пирролидона (2) и 100 мл ацетонитрила (ACN) в сухую круглодонную колбу объемом 250 мл, оборудованную магнитной мешалкой, вводом азота, капельной воронкой и обратным холодильником. Затем по каплям в течение 2-3 минут добавляют 4-этокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-он (3) (ETFBO) (4,9 г, 0,03 моль) и полученный темный раствор перемешивают при комнатной температуре 1 час. Затем к этому раствору добавляют 2,1 г (0,03 моль) гидрохлорида гидроксиламина, после чего добавляют 4,2 мл (0,03 моль) триэтиламина. Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником при 85°C в течение 2 часов, охлаждают и аликвоту анализируют с помощью ТСХ и ГХ/МС, которые показывают, что реакция по существу закончилась, исходный продукт отсутствует и присутствуют два новых продукта. Основной продукт, идентифицированный при анализе с помощью ГХ/МС, соответствует структуре, приписываемой 5-(1-(метилтио)этил)-2-(трифторметил)пиридин-N-оксиду (1), и минорный продукт, по-видимому, представляет собой продукт транс-аминирования ETFBO и пирролидина. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 12 часов, выливают приблизительно в 100 мл воды и экстрагируют тремя 100 мл объемами этилового эфира. Эфирный экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме на роторном испарителе. Неочищенный продукт (6,1 г) хроматографируют на силикагеле с градиентом от 100% гексана до 100% этилацетата в течение 20 минут. Выделенные 2,2 г желтой жидкости, которая соответствует структуре, приписываемой 5-(1-(метилтио)этил)-2-(трифторметил)пиридин-N-оксиду (1) при анализе с помощью 1Н ЯМР (300 МГц) и ГХ/МС; выход 31%. 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d): δ 8,28 (с, 1H), 7,63 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,77 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 1,98 (с, 3H), 1,56 (д, J=7,3, 3H). Вычислено m/z=237,04. Найдено m/z=237,04.
Пример 3: Получение N-циано-S-[1-(6-трифторметил-3-пиридинил)этил]-S-метилсульфилимин-N-оксида (5)
Figure 00000031
Добавляют 2,2 г (0,0092 моль) 5-(1-(метилтио)этил)-2-(трифторметил)пиридин-N-оксида (1), 0,38 г (0,0092 моль) цианамида и 100 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) в сухую круглодонную колбу объемом 250 мл, оборудованную магнитной мешалкой, вводом азота и термометром. Раствор охлаждают приблизительно до 4°C и одной порцией добавляют диацетат йодбензола (3,0 г, 0,0092 моль). Реакционную смесь перемешивают при 0-4°C в течение 2 часов, дают постепенно нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 13 часов аликвоту реакционной смеси анализируют с помощью ВЭЖХ с использованием колонки YMC AQ (Kyoto, Japan) при скорости потока 1,0 мл/мин. В качестве растворителей используют ацетонитрил (ACN) и воду с 0,05% трифторуксусной кислоты (ТФУК). Используют линейный градиент, начиная с 20% ACN)/(80% воды с 0,05% ТФУК и переходя к 95% ACN)/(5% воды с 0,05% ТФУК в течение 25 минут. Анализ ВЭЖХ показывает, что реакция по существу закончилась. Реакционную смесь затем разбавляют приблизительно 200 мл ACN и промывают двумя 100 мл объемами гексанов для удаления йодбензольного побочного продукта. Раствор в ACN концентрируют в вакууме на роторном испарителе и полученный неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле с градиентом от 50% гексанов/(50% ацетона, переходя к 100% ацетона в течение 20 минут. Чистые фракции объединяют и концентрируют в вакууме на роторном испарителе, получая 1,7 г твердого вещества желтого цвета, которое соответствует структуре, приписываемой N-циано-S-[1-(6-трифторметил-3-пиридинил)этил]-S-метилсульфилимин-N-оксиду (5) при анализе с помощью 1Н ЯМР (300 МГц) и ВЭЖХ/MS (смесь изомеров). Найдено: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,61 (дд, J=34,8, 1,4 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=8,4, 4,2 Гц, 1H), 7,81-7,44 (м, 1H), 4,62 (п, J=7,0 Гц, 1H), 2,75 (д, J=19,9 Гц, 3H), 1,71 (дд, J=7,2, 2,6 Гц, 3H), ESI MS (m/z) 278 [M+H]+, Т.пл.=139-141°C (с разложением).
Пример 4: Получение N-циано-S-[1-(6-трифторметил-3-пиридинил)этил]-S-метилсульфоксимин-N-оксида (6)
Figure 00000032
Добавляют 1,3 г (4,7 моль) N-циано-S-[1-(6-трифторметил-3-пиридинил)этил]-S-метилсульфилимин-N-оксида (5) и 100 мл метиленхлорида в сухую круглодонную колбу объемом 250 мл, оборудованную магнитной мешалкой, вводом азота, капельной воронкой, термометром и обратным холодильником. Раствор охлаждают до 10°C и по каплям добавляют 1,7 мл 40 мас.% раствора перманганата натрия в воде при скорости, которая поддерживает температуру ниже 40°C. По окончании такого добавления реакционную смесь перемешивают при 5°C в течение 30 минут и дают нагреться до комнатной температуры. Анализ методом ВЭЖХ аликвоты реакционной смеси показывает, что реакция по существу закончилась. Затем раствор фильтруют через фильтровальную бумагу и фильтрат промывают раствором бисульфита натрия и воды. MDC раствор затем сушат с помощью безводного сульфата магния, фильтруют и концентрируют в вакууме на роторном испарителе. Выделяют 120 мг желтого масла, и анализ ВЭЖХ/MC показывает, что масло содержит небольшое количество желаемого продукта. Исходя из этого анализа целевой продукт, по-видимому, имеет плохую растворимость в MDC. Фильтровальную бумагу после начального фильтрования экстрагируют приблизительно в 200 мл ацетона. Экстракт затем сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме на роторном испарителе. Выделяют липкое твердое вещество желтого цвета и хроматографируют на силикагеле с градиентом от 25% гексанов/75% ацетона, переходя к 100% ацетона в течение 20 минут. Чистые фракции объединяют и отпаривают, получая 74,1 мг твердого вещества белого цвета, которое соответствует структуре, приписываемой N-циано-S-[1-(6-трифторметил-3-пиридинил)этил]-S-метилсульфоксимин-N-оксиду (6) при анализе с помощью 1Н ЯМР (300 МГц) и ВЭЖХ/МС. Найдено: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,39 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,83 (квд, J=7,1, 2,6 Гц, 1H), 3,25 (д, J=8,0 Гц, 3H), 1,98-1,76 (м, 3H), ESI MS (m/z) 294 [M+H]+. Т.пл.=228-231°C.
Примеры 5 и 6
Соединения (9) и (10) примеров 5 и 6 соответственно показаны ниже в таблице 1. Соединения (7) и (8) (также показанные ниже в таблице 1) получают по реакционной схеме А, приведенной выше, и с использованием способов, аналогичных способам, описанным выше в связи с примерами 1 и 2. Соединения (9) и (10) затем получают из соединений (7) и (8) соответственно, используя способы, аналогичные способам, описанным выше в связи с примерами 3 и 4.
ТАБЛИЦА 1
Исходные соединения Конечные соединения
Figure 00000033
Figure 00000034
Найдено: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,53 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,18 (с, 2H), 3,51 (с, 3H). ESI MS (m/z) 282 [M+H]+.
Figure 00000035
Figure 00000036
Найдено: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,65 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 1,92 (с, 6H). ESI MS (m/z) 308 [M-H]-.
Пример 7
Соединение (11) примера 7 показано ниже в таблице 2. Соединение (6) представляет собой кислоту, гидролизованную с использованием способа, аналогичного способу, описанному ниже, с получением соединения (11).
ТАБЛИЦА 2
Исходное соединение Гидролизованное кислотой соединение
Figure 00000037
Figure 00000038
Найдено: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11-10 (уш.с, 2H) 8,53 (дд, J=3,9, 1,4 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=8,4, 5,4 Гц, 1H), 7,73-7,48 (м, 1H), 4,99 (дкв, J=14,2, 7,1 Гц, 1H), 3,18 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,82-1,49 (м, 3H), ESI MS (m/z) 312 [M+H]+.
Хотя изобретение проиллюстрировано и описано подробно в приведенном выше описании, это описание следует рассматривать как иллюстративное и неограничивающее по характеру, следует понимать, что только некоторые варианты осуществления показаны и описаны и что все изменения и модификации, которые возникают в пределах сути изобретения, как требуется, должны быть защищены. Следует понимать, что, хотя применение слов, таких как «предпочтительный», «предпочтительно», «предпочтительный или более предпочтительный», используемых в описании выше, указывает на то, что признак, описанный таким образом, может быть более желательным, тем не менее он может не быть необходимым, и варианты осуществления, не имеющие такого признака, могут быть предусмотрены в рамках объема изобретения, причем этот объем определен формулой изобретения, которая следует далее. Написание формулы изобретения подразумевает, что, когда используют слова, такие как «а», «an», «по меньшей мере один» или «по меньшей мере одна часть», отсутствует намерение ограничить пункт только одним элементом, если специально не указано противоположное в этом пункте. Когда используют выражение «по меньшей мере, часть» и/или «часть», позиция может включать часть и/или весь элемент, если специально не указано противоположное.

Claims (91)

1. Способ получения 2-замещенного-5-(1-алкилтио)алкил-пиридин-N-оксида, соответствующего формуле (I):
Figure 00000039
,
где L представляет собой одинарную связь или R1, S и L, взятые вместе, представляют собой 4-, 5- или 6-членное кольцо;
R1 представляет собой (С1-С4)-алкил;
R2 и R3 по отдельности представляют собой водород, метил, этил, фтор, хлор или бром;
n представляет собой целое число от 0 до 3; и
Y представляет собой (С1-С4)-галогеналкил;
в котором:
(i) енамин, соответствующий формуле (II):
Figure 00000040
,
где R1, R2, R3, L и n имеют значения, определенные выше; и
R4 и R5 независимо представляют собой С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С1-С8-арилалкил, С1-С8-галогеналкил, С1-С8-алкоксиалкил, С1-С8-алкиламиноалкил, арил или гетероарил или R4 и R5, взятые вместе с N, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо;
конденсируют с α,β-ненасыщенным кетоном, соответствующим
формуле (III):
Figure 00000041
,
где Y имеет значения, определенные выше; и
Х1 представляет собой галоген, OR6, OSO2R6, SR6, SOR6, SO2R6 или NR7R8, где R6 представляет собой водород, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С1-С8-арилалкил, С1-С8-галогеналкил, С1-С8-алкоксиалкил, С1-С8-алкиламиноалкил, арил или гетероарил, и R7 и R8 независимо представляют собой водород, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С1-С8-арилалкил, С1-С8-галогеналкил, С1-С8-алкоксиалкил, С1-С8-алкиламиноалкил, арил или гетероарил, или R7 и R8, взятые вместе с N, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо;
с получением промежуточного соединения, соответствующего формуле (IV):
Figure 00000042
,
где R1, R2, R3, R4, R5, L и n имеют значения, определенные выше; и
(ii) промежуточное соединение, соответствующее формуле (IV), подвергают циклизации с использованием аминного нуклеофила, соответствующего формуле (V):
H2N-X2
(V),
где Х2 представляет собой гидроксил, алкокси, циано, амино или меркаптан.
2. Способ по п. 1, где циклизацию промежуточного соединения, соответствующего формуле (IV), проводят в условиях кипячения с обратным холодильником.
3. Способ по п. 2, где условия кипячения с обратным холодильником включают температуру в интервале от 50°C до 90°C.
4. Способ по п. 1, где аминный нуклеофил представляет собой гидроксиламин.
5. Способ по п. 4, где гидроксиламин находится в форме гидрохлорида гидроксиламина.
6. Способ по п. 5, где циклизация дополнительно включает использование ненуклеофильного основания.
7. Способ по п. 6, где ненуклеофильное основание представляет собой триэтиламин.
8. Способ по п. 1, где енамин, соответствующий формуле (II), конденсируют с α,β-ненасыщенным кетоном, соответствующим формуле (III), при температуре от приблизительно -20°C до приблизительно 35°C.
9. Способ по п. 1, где енамин, соответствующий формуле (II), конденсируют с α,β-ненасыщенным кетоном, соответствующим формуле (III), при температуре от приблизительно -5°C до приблизительно 20°C.
10. Способ по п. 1, где енамин, соответствующий формуле (II), конденсируют с α,β-ненасыщенным кетоном, соответствующим формуле (III), в неполярном растворителе.
11. Способ по п. 10, где неполярный растворитель представляет собой толуол.
12. Способ по п. 1, где Y представляет собой CF3.
13. Способ по п. 1, где R2 и R3 независимо представляют собой водород, метил или этил.
14. Способ по п. 1, где R2, R3, n и Y имеют определенные выше значения, R1 представляет собой CН3, L представляет собой одинарную связь и соединение формулы (I) имеет структуру:
Figure 00000043
,
где n=1-3.
15. Способ по п. 14, где Y представляет собой (С1-С4)-галогеналкил, R2 и R3 по отдельности представляют собой водород, метил, этил, фтор, хлор или бром, и n представляет собой целое число от 1 до 3.
16. Способ по п. 15, где Y представляет собой CF3, R2 и R3 независимо представляют собой водород, метил или этил и n представляет собой целое число от 1 до 3.
17. Способ по п. 1, который дополнительно включает использование соединения, соответствующего формуле (I), при получении соединения, соответствующего формуле (VI):
Figure 00000044
,
где R1, R2, R3, L, n и Y имеют значения, определенные выше;
Х3 является необязательным и представляет собой О, когда присутствует;
Х4 представляет собой O2, NCN, NCOOR9 или NCONH2; и
R9 представляет собой (С1-С3)-алкил.
18. Способ, который включает использование соединения, соответствующего формуле (I):
Figure 00000045
,
где L представляет собой одинарную связь или R1, S и L, взятые вместе, представляют собой 4-, 5- или 6-членное кольцо;
R1 представляет собой (С1-С4)-алкил;
R2 и R3 по отдельности представляют собой водород, метил, этил, фтор, хлор или бром;
n представляет собой целое число от 0 до 3; и
Y представляет собой (С1-С4)-галогеналкил;
при получении соединения, соответствующего формуле (VI):
Figure 00000046
,
где R1, R2, R3, L, n и Y имеют значения, определенные выше;
Х3 является необязательным и представляет собой О, когда присутствует;
Х4 представляет собой O2, NCN, NCOOR9 или NCONH2; и
R9 представляет собой (С1-С3)-алкил.
19. Способ получения 2-замещенного-5-(1-алкилтио)алкилпиридин-N-оксида, соответствующего формуле (I):
Figure 00000047
,
где L представляет собой одинарную связь или R1, S и L, взятые вместе, представляют собой 4-, 5- или 6-членное кольцо;
R1 представляет собой (С1-С4)-алкил;
R2 и R3 по отдельности представляют собой водород, метил, этил, фтор, хлор или бром;
n представляет собой целое число от 0 до 3; и
Y представляет собой (С1-С4)-галогеналкил;
в котором соединение, соответствующее формуле (IV):
Figure 00000048
,
где Y, R1, R2, R3, R4, R5, L и n имеют значения, определенные выше, подвергают циклизации с использованием аминного нуклеофила, соответствующего формуле (V):
H2N-X2 (V),
где Х2 представляет собой гидроксил, алкокси, циано, амино или меркаптан.
20. Способ по п. 19, в котором:
енамин, соответствующий формуле (II):
Figure 00000049
,
где R1, R2, R3, L и n имеют значения, определенные выше; и
R4 и R5 независимо представляют собой С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С1-С8-арилалкил, С1-С8-галогеналкил, С1-С8-алкоксиалкил, С1-С8-алкиламиноалкил, арил или гетероарил или R4 и R5, взятые вместе с N, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо;
конденсируют с α,β-ненасыщенным кетоном, соответствующим формуле (III),
где Y имеет значения, определенные выше; и
Х1 представляет собой галоген, OR6, OSO2R6, SR6, SOR6, SO2R6 или NR7R8, где R6 представляет собой водород, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С1-С8-арилалкил, С1-С8-галогеналкил, С1-С8-алкоксиалкил, С1-С8-алкиламиноалкил, арил или гетероарил, и R7 и R8 независимо представляют собой водород, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С1-С8-арилалкил, С1-С8-галогеналкил, С1-С8-алкоксиалкил, С1-С8-алкиламиноалкил, арил или гетероарил, или R7 и R8, взятые вместе с N, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, с получением соединения, соответствующего формуле (IV).
21. Способ по п. 19, в котором:
ацетилхлоридное соединение, соответствующее формуле (VI):
Figure 00000050
,
где Y представляет собой С1-С4-галогеналкил, подвергают взаимодействию с алкилвиниловым эфиром, соответствующим формуле (VII):
Figure 00000051
,
где R10 представляет собой С1-С4-алкил, с получением промежуточного соединения, соответствующего формуле (VIII):
Figure 00000052
,
и промежуточное соединение, соответствующее формуле (VIII), конденсируют с енамином, соответствующим формуле (II):
Figure 00000053
,
где R1, R2, R3, L и n имеют значения, определенные выше; и
R4 и R5 независимо представляют собой С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С1-С8-арилалкил, С1-С8-галогеналкил, С1-С8-алкоксиалкил, С1-С8-алкиламиноалкил, арил или гетероарил или R4 и R5, взятые вместе с N, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, с получением соединения, соответствующего формуле (IV).
RU2015102948A 2012-06-30 2013-06-12 Пиридин-n-оксиды и способы их получения RU2628339C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261666811P 2012-06-30 2012-06-30
US61/666,811 2012-06-30
PCT/US2013/045300 WO2014004080A1 (en) 2012-06-30 2013-06-12 Pyridine n-oxides and processes for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015102948A RU2015102948A (ru) 2016-08-20
RU2628339C2 true RU2628339C2 (ru) 2017-08-16

Family

ID=49778789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015102948A RU2628339C2 (ru) 2012-06-30 2013-06-12 Пиридин-n-оксиды и способы их получения

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8785480B2 (ru)
EP (1) EP2866562B1 (ru)
JP (1) JP6242392B2 (ru)
KR (1) KR102087160B1 (ru)
CN (1) CN104602527B (ru)
AR (1) AR091610A1 (ru)
AU (1) AU2013281006B2 (ru)
BR (1) BR112014032934B8 (ru)
CA (1) CA2876181C (ru)
CO (1) CO7160095A2 (ru)
HK (1) HK1209968A1 (ru)
IL (1) IL236480B (ru)
IN (1) IN2014DN10677A (ru)
MX (1) MX358553B (ru)
NZ (1) NZ702411A (ru)
RU (1) RU2628339C2 (ru)
WO (1) WO2014004080A1 (ru)
ZA (1) ZA201408991B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ702523A (en) * 2012-06-30 2016-07-29 Dow Agrosciences Llc Production of n-substituted sulfoximine pyridine n-oxides

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2304141C2 (ru) * 2001-06-23 2007-08-10 Байер Кропсайенс Гмбх Производные пиридина и гербицидное средство на их основе

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4050921A (en) 1976-04-16 1977-09-27 Uniroyal Inc. Regulation of the natural growth or development of plants with 2-sulfinyl or 2-sulfonyl pyridine N-oxide compounds
US4212870A (en) 1979-06-18 1980-07-15 Gulf Oil Corporation 1-(2,6-Dichlorobenzoyl)-3-(5-chloro-2-pyridinyl-N-oxide)urea and use as insecticide
DD263758A1 (de) * 1986-04-01 1989-01-11 Akad Wissenschaften Ddr Verfahren zur herstellung von 2-amino-5-(pyrid-4-yl)-nicotinsaeure-derivate und ihre n-oxide
JP2994182B2 (ja) * 1992-07-23 1999-12-27 石原産業株式会社 アミド系化合物又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する有害動物防除剤
AU9537298A (en) * 1997-09-08 1999-03-29 Novartis Ag Heterocyclic compounds as pesticides
JP2004238307A (ja) * 2003-02-04 2004-08-26 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd アミド系化合物又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する有害動物防除剤
JP2005162732A (ja) * 2003-11-13 2005-06-23 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ニコチノイルカーバメート類
ES2611018T3 (es) * 2004-04-08 2017-05-04 Dow Agrosciences Llc Sulfoximinas N-sustituidas insecticidas
TWI398433B (zh) * 2006-02-10 2013-06-11 Dow Agrosciences Llc 殺蟲性之ｎ-取代（６-鹵烷基吡啶-３-基）烷基磺醯亞胺
TWI383973B (zh) * 2006-08-07 2013-02-01 Dow Agrosciences Llc 用於製備２-取代-５-（１-烷硫基）烷基吡啶之方法
TWI387585B (zh) 2006-09-01 2013-03-01 Dow Agrosciences Llc 殺蟲性之ｎ-取代（雜芳基）烷基烴基硫亞胺
US7511149B2 (en) 2007-02-09 2009-03-31 Dow Agrosciences Llc Process for the oxidation of certain substituted sulfilimines to insecticidal sulfoximines
US8193222B1 (en) 2007-02-26 2012-06-05 Dow AgroSciences, L.L.C. Process for the preparation of certain substituted sulfilimines
EP2114886B1 (en) 2007-02-26 2014-03-26 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of certain substituted sulfilimines
JP2009029787A (ja) * 2007-06-22 2009-02-12 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Ｎ−フェニル−メタナミン誘導体及びこれを含有する有害生物防除剤
MX337083B (es) 2007-07-27 2016-02-10 Dow Agrosciences Llc Pesticidas y usos de los mismos.
KR20100127255A (ko) 2008-03-03 2010-12-03 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충제
EP2315750B1 (en) * 2008-07-01 2012-11-07 Dow AgroSciences LLC Improved process for the preparation of 2-trifluoromethyl-5-(1-substituted)alkylpyridines
EP2369935B1 (en) * 2008-12-26 2016-07-27 Dow AgroSciences LLC Stable insecticide compositions and methods for producing same
US9125414B2 (en) 2009-07-24 2015-09-08 Basf Se Pyridine derivatives compounds for controlling invertebrate pests
MX2013006190A (es) * 2010-12-03 2013-07-29 Dow Agrosciences Llc Procedimiento mejorado para la preparacion de 2-trifluorometil-5-(1-substituido)alquilpiridinas.
EP2468097A1 (en) 2010-12-21 2012-06-27 Bayer CropScience AG Use of Isothiazolecarboxamides to create latent host defenses in a plant
NZ702523A (en) * 2012-06-30 2016-07-29 Dow Agrosciences Llc Production of n-substituted sulfoximine pyridine n-oxides
AU2013281012B2 (en) * 2012-06-30 2017-02-16 Corteva Agriscience Llc Insecticidal N-substituted sulfilimine and sulfoximine pyridine N-oxides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2304141C2 (ru) * 2001-06-23 2007-08-10 Байер Кропсайенс Гмбх Производные пиридина и гербицидное средство на их основе

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Organic Letters, 2001, vol.3, N 2, p.209-211. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP6242392B2 (ja) 2017-12-06
HK1209968A1 (en) 2016-04-15
WO2014004080A1 (en) 2014-01-03
ZA201408991B (en) 2016-09-28
CO7160095A2 (es) 2015-01-15
CA2876181C (en) 2021-01-05
CN104602527A (zh) 2015-05-06
US20140005403A1 (en) 2014-01-02
RU2015102948A (ru) 2016-08-20
MX358553B (es) 2018-08-24
AU2013281006A1 (en) 2014-12-18
EP2866562A4 (en) 2016-03-09
IN2014DN10677A (ru) 2015-08-28
US8785480B2 (en) 2014-07-22
BR112014032934B8 (pt) 2022-08-23
BR112014032934B1 (pt) 2019-07-16
MX2014015693A (es) 2016-02-03
CA2876181A1 (en) 2014-01-03
CN104602527B (zh) 2018-09-25
IL236480B (en) 2019-07-31
KR20150032672A (ko) 2015-03-27
KR102087160B1 (ko) 2020-03-10
IL236480A0 (en) 2015-02-26
AU2013281006B2 (en) 2016-09-29
NZ702411A (en) 2016-07-29
BR112014032934A2 (pt) 2017-06-27
EP2866562A1 (en) 2015-05-06
JP2015522016A (ja) 2015-08-03
EP2866562B1 (en) 2019-12-18
AR091610A1 (es) 2015-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2647851C2 (ru) Способы получения некоторых 2-(пиридин-3-ил)тиазолов
KR20040029434A (ko) 치환된 디히드로 3-할로-1ｈ-피라졸-5-카르복실레이트, 그의 제조 방법 및 용도
JP6067228B2 (ja) エトリコキシブの中間体、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの調製方法の改良
KR101728443B1 (ko) 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법
RU2628339C2 (ru) Пиридин-n-оксиды и способы их получения
RU2628287C2 (ru) Получение n-замещенных n-оксидов сульфоксиминпиридина
JP4879907B2 (ja) フェニル２−ピリミジニルケトン類の製造方法及びその新規中間体
JP2020172439A (ja) 縮合複素環化合物の製造方法
JP3066594B2 (ja) アニリン誘導体及びその製造法
KR20190002519A (ko) 제초성 피리디닐이미다졸론 화합물의 제조 방법
JP3387723B2 (ja) ２−ニトロイミノヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン類の製造法
JP4561635B2 (ja) ４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸の製法
JP2008169161A (ja) メチレンジスルホネート化合物の製造方法
TWI542578B (zh) Preparation of Benzyl Nicotinic Acid Benzyl Ester Derivatives
KR100212636B1 (ko) 제초성 피리미딜옥시벤조산 옥심에스테르 유도체의 신규한 제조방법
JP4572616B2 (ja) カルボン酸−４−テトラヒドロピラニルエステル化合物の製法
JP4973210B2 (ja) 新規合成方法
KR19990000517A (ko) 신규한 4-아릴티오피라졸 유도체 및 그의 제조방법
JPH07258219A (ja) Ｎ−ピラゾリルカーバメート誘導体およびこれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
JPH083146A (ja) 環状アミド系化合物の製造方法
JPH08151374A (ja) ５−ブロモ−２−フルフラール誘導体の製造方法
JP2002187883A (ja) ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner