RU2614412C2 - Непрерывный способ алкилирования циклических третичных аминов - Google Patents

Непрерывный способ алкилирования циклических третичных аминов Download PDF

Info

Publication number
RU2614412C2
RU2614412C2 RU2012152600A RU2012152600A RU2614412C2 RU 2614412 C2 RU2614412 C2 RU 2614412C2 RU 2012152600 A RU2012152600 A RU 2012152600A RU 2012152600 A RU2012152600 A RU 2012152600A RU 2614412 C2 RU2614412 C2 RU 2614412C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
bromide
alkylating agent
cyclic
methyl
solvent
Prior art date
Application number
RU2012152600A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012152600A (ru
Inventor
Андреа Мереу
Морено МОРОСОЛИ
Мауро ПЕРСЕГИНИ
Алессандро СПРЕАФИКО (умер)
Original Assignee
Сербиос-Фарма Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сербиос-Фарма Са filed Critical Сербиос-Фарма Са
Publication of RU2012152600A publication Critical patent/RU2012152600A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2614412C2 publication Critical patent/RU2614412C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. ***e
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к непрерывному способу алкилирования третичных аминов и, в частности, к непрерывному способу кватернизации циклических третичных аминов. Способ позволяет получить циклические соли четвертичного аммония с высокой степенью превращения и высокой степенью чистоты. 18 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к непрерывному способу алкилирования третичных аминов и в частности к непрерывному способу кватернизации циклических третичных аминов, применимому для получения циклических четвертичных аммониевых солей высокой чистоты.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В литературе известен ряд четвертичных аммониевых солей, которые применяются в различных областях техники. Получение этих солей обычно включает алкилирование третичных аминов на завершающей стадии, но в большинстве подобных способов для протекания реакции требуется продолжительное время.
Например, в US 2956062 описаны периодические способы алкилирования циклических третичных аминов (N-замещенных 3-пирролидинолов) реакцией с избытком алкилирующего агента в подходящем растворителе, например простом эфире или этилацетате. Для завершения реакции требуется несколько часов или даже дней.
В US 3813441 описан непрерывный способ получения алифатических хлоридов четвертичного аммония из алифатических аминов с длинными цепями взаимодействием с метилхлоридом и водным раствором гидроксида щелочного металла в низкокипящем растворителе под давлением. Побочный продукт реакции - хлорид натрия - необходимо постоянно удалять путем фильтрования.
В ЕР 0288857 описан способ кватернизации третичных аминов в отсутствие растворителя алкилгалогенидов при молярном соотношении в диапазоне от 1:3 до 1:8 при повышенном давлении (вплоть до 27,5 бар).
В US 5041664 описан непрерывный способ кватернизации третичных аминов с длинными цепями взаимодействием с алкилхлоридами при гетерогенном катализе оксидами металлов.
В US 5491240 описано получение четвертичных аммониевых соединений, применимых в качестве мягчителей тканей и/или кондиционирующих агентов для кожи или волос. Получение указанных соединений включает кватернизацию третичных аминов, причем алкилирующий агент добавляют постадийно. Время протекания реакции составляет около 10 часов.
В EP 0869114 описан периодический способ кватернизации сложных эфиров-аминов, где время завершения реакции составляет по меньшей мере 24 часа. Полученные соединения четвертичного аммония подходят в качестве мягчителей.
В WO 2011/091197 описано получение кватернизованных N,N-диалкиламиноэтил(метил)акрилатов, применимых в качестве промежуточных соединений при получении катионных полимеров, являющихся коагулянтами. Способ получения включает двухфазный процесс кватернизации N,N-диалкиламиноэтил(метил)акрилатов, где фазу, содержащую продукт, непрерывно удаляют из реактора.
Некоторые циклические четвертичные соли аммония, например тиотропия бромид (химическое наименование: бромид (1α,2β,4β,7β)-7-[(гидрокси-ди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонана) формулы
Figure 00000001
поступающий в продажу под торговой маркой Spiriva®,
гликопиррония бромид (химическое наименование бромид 3-(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1,1-диметилпирролидиния) формулы
Figure 00000002
поступающий в продажу под торговой маркой Robinul®,
и ипратропия бромид (химическое наименование: [8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-3-гидрокси-2-фенилпропаноат) формулы
Figure 00000003
поступающий в продажу под торговой маркой Atrovent®, являются известными антихолинергическими средствами, применяемыми для различных целей, в основном для лечения хронической обструктивной болезни легких (COPD). Получение этих соединений обычно включает алкилирование соответствующих циклических третичных аминов на завершающей стадии, но большинство таких способов получения требует продолжительного времени реакции и последующей очистки для получения степени чистоты, необходимой для фармацевтических препаратов.
Например, в US 5610163 описано получение тиотропия бромида и его аналогов реакцией соответствующих третичных аминов, растворенных в метиленхлориде/ацетонитриле, с раствором метилбромида в ацетонитриле при комнатной температуре в течение 24 часов.
До сих пор существует потребность в эффективном усовершенствованном способе, в частности эффективном непрерывном способе получения циклических четвертичных аммониевых соединений. Авторы изобретения разработали способ непрерывного алкилирования циклических третичных аминов, применимый, в частности, для получения циклических четвертичных аммониевых соединений высокой степени чистоты, необходимой для фармацевтического применения, который является более эффективным, чем известные способы кватернизации.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предметом настоящего изобретения является способ непрерывного алкилирования циклических третичных аминов, включающий:
- непрерывную подачу раствора циклического третичного амина в подходящем растворителе или смеси растворителей, а также алкилирующего агента, необязательно растворенного в подходящем растворителе или смеси растворителей, в проточный реактор непрерывного действия;
- поддержание температуры в диапазоне 20-140°C;
- сбор раствора, содержащего чистое циклическое соединение четвертичного аммония;
- выделение чистого циклического соединения четвертичного аммония.
Способ по настоящему изобретению позволяет непосредственно получать циклическое соединение четвертичного аммония высокой чистоты и не требует проведения какой-либо последующей стадии очистки. Кроме того, этот способ дает ряд дополнительных преимуществ по сравнению со способами известного уровня техники, например лучшее управление реакцией, лучший температурный контроль реакции и несложное увеличение масштаба для получения большего количества продукта.
В рамках настоящей заявки циклические третичные амины и циклические соединения четвертичного аммония представляют собой соединения общей формулы
Figure 00000004
соответственно, где
R является линейной или разветвленной C1-C12 алкильной группой;
R1 является линейной или разветвленной C1-C3 алкильной группой;
X означает атом галогена или карбонат, сульфат или трифлат;
и A представляет собой фрагмент, образующий необязательно замещенную моноциклическую, бициклическую или трициклическую систему, включающую атом азота.
В соединениях формулы (I) и (II), R предпочтительно означает C1-C4 алкильную группу, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и т-бутил, причем метил и изопропил являются особенно предпочтительными.
В соединениях формулы (II), R1 предпочтительно означает метил, этил, пропил и изопропил и особенно предпочтительным является метил.
В соединениях формулы (I) и формулы (II) указанные циклические системы выбраны из необязательно замещенных моноциклических систем, включающих от 4 до 7 атомов, в число которых помимо атома азота, с которым связан фрагмент A, необязательно входят 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S; необязательно замещенных бициклических систем, включающих от 6 до 9 атомов, в число которых помимо атома азота, с которым связан фрагмент A, необязательно входят 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S; и необязательно замещенных трициклических систем, включающих от 8 до 12 атомов, в число которых помимо атома азота, с которым связан фрагмент A, необязательно входят 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S.
Примерами особенно предпочтительных моноциклических, бициклических и трициклических систем являются фрагменты следующих формул
Figure 00000005
и соответствующие четвертичные аммониевые соли
Figure 00000006
где R, R1 и X имеют указанные выше значения и Y является заместителем, выбранным из (цикло)алкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, (цикло)алкокси, арилокси, гетероарилокси, (цикло)алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, (цикло)алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, гетероарилкарбонилокси, арилалкилкарбонилокси и гетероарилалкилкарбонилокси.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения заместитель Y выбран из (цикло)алкилкарбонилокси, арилалкилкарбонилокси и гетероарилалкилкарбонилокси групп.
Примерами особенно предпочтительной структуры заместителя Y являются группы формулы
Figure 00000007
где заместители R2, R3 и R4, которые могут являться одинаковыми или различными, представляют собой водород, гидрокси, гидроксиалкил, предпочтительно гидроксиметил, фенил, циклоалкил, предпочтительно циклопентил, и гетероарил, предпочтительно тиенил.
Конкретными примерами являются
Figure 00000008
Алкилирующий агент, применимый в способе по настоящему изобретению, представляет собой соединение формулы R1X, где R1 и X имеют указанные выше значения.
Предпочтительно алкилирующий агент представляет собой соединение формулы R1X, где X является атомом галогена, выбранным из Cl, Br и I, еще более предпочтительно X означает Br.
Примерами алкилирующих агентов, применимых в способе по настоящему изобретению, являются метилхлорид, метилбромид, метилйодид, этилхлорид, этилбромид, этилйодид, н-пропилхлорид, н-пропилбромид, н-пропилйодид, изопропилхлорид, изопропилбромид и изопропилйодид.
Особенно предпочтительными являются метилхлорид, метилбромид и метилйодид и еще более предпочтительным является метилбромид.
Способ по настоящему изобретению характеризуется применением подходящего растворителя или смеси растворителей, предназначенных для растворения циклического третичного амина и, необязательно, также алкилирующего агента.
Выбор растворителя имеет решающее значение для достижения желаемых результатов, т.е. высокой степени превращения и высокой чистоты.
Авторы изобретения провели ряд экспериментов для получения максимальной степени превращения при сохранении высокой чистоты конечного продукта и обнаружили, что лучшие результаты достигаются при применении полярных апротонных растворителей, выбранных из амидов, нитрилов и сульфоксидов, например ацетонитрила, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона и диметилсульфоксида.
Указанный полярный апротонный растворитель применяется для получения раствора циклического третичного амина, который предполагается кватернизовать по способу настоящего изобретения.
Алкилирующий агент можно применять без растворителя или в форме раствора в подходящем растворителе. Указанный растворитель может быть тем же растворителем, который применяется для растворения третичного циклического амина, или другим растворителем.
Если алкилирующий агент в способе по настоящему изобретению применяется в виде раствора, растворителем предпочтительно является полярный апротонный растворитель, отличающийся от растворителя, применяемого для растворения амина.
Для получения раствора алкилирующего агента, который предполагается применять в способе по настоящему изобретению, особенно предпочтительным растворителем является ацетонитрил.
Особенно предпочтительными растворителями для растворения циклического третичного амина являются диметилацетамид, диметилсульфоксид и N-метилпирролидон.
Еще более предпочтительной является комбинация N-метилпирролидона для растворения циклического третичного амина и ацетонитрила для растворения алкилирующего агента.
Раствор циклического третичного амина и алкилирующий агент в чистом виде или в виде раствора можно вводить в проточный реактор непрерывного действия по отдельности, или в качестве альтернативы раствор циклического третичного амина и алкилирующий агент в чистом виде или в виде раствора можно смешать заранее, перед вводом в проточный реактор непрерывного действия.
Температура реакции находится в пределах от 20 до 200°C, предпочтительно от 40 до 85°C.
Для полноты протекания реакции необходимо надлежащим образом отрегулировать скорость потока, чтобы получить оптимальное время пребывания реакционной смеси в проточном реакторе непрерывного действия.
Диапазоны скорости потока и давления являются характеристиками модели реактора. Например, для реактора Corning Advanced Flow G1 скорость потока, как правило, находится в диапазоне от 1 до 30 г/мин и давление находится в диапазоне от 1 до 20 бар.
Способ по настоящему изобретению особенно применим для получения антихолинергических лекарственных средств, например тиотропия бромида, гликопиррония бромида и ипратропия бромида.
В особенно предпочтительном варианте осуществления способ по настоящему изобретению применим для получения тиотропия бромида.
Ниже по тексту настоящее изобретение проиллюстрировано следующими не ограничивающими примерами.
Сравнительный пример 1
Синтез тиотропия бромида периодическим способом
В 250 мл колбе в атмосфере азота при комнатной температуре растворяли N-деметилтиотропий (10,0 г) в N-метилпирролидоне (33 мл). Добавляли смесь метилбромид/ацетонитрил 1:1 (масс./масс.) (25 г). Через 22 часа перемешивания при комнатной температуре отделяли белый осадок фильтрованием, промывали ацетоном и высушивали. Чистота по данным ВЭЖХ: 99,66%.
Пример 2
Синтез тиотропия бромида взаимодействием с жидким метилбромидом в потоке
Раствор N-деметилтиотропия (12 г) в ацетонитриле (139,4 мл) и дихлорметане (180 мл) вводили в проточный реактор непрерывного действия со скоростью 10 г/мин. Жидкий метилбромид вводили со скоростью 0,5 г/мин. Температура реактора составляла 40°C.
Раствор, выходящий из реактора непрерывного действия, собирали и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отделяли фильтрованием, промывали дихлорметаном и высушивали при пониженном давлении.
Пример 3
Синтез тиотропия бромида в потоке взаимодействием с метилбромидом в виде раствора при предварительном смешивании
Смесь 1:1 (масс./масс.) метилбромид/ацетонитрил (15 г) добавляли к раствору N-деметилтиотропия (6,0 г) в N-метилпирролидоне (20 мл). Раствор вводили в реактор непрерывного действия со скоростью 10 г/мин. Температура реактора составляла 80°C. Собирали раствор, выходящий из реактора, охлаждали до комнатной температуры, затем до 0°C. Добавляли ацетон (100 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение еще одного часа, затем хранили при 0-5°C в течение ночи. Продукт отделяли фильтрованием, дважды промывали ацетоном и высушивали при пониженном давлении.
Чистота по данным ВЭЖХ: 99,98%.
1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): 7,52 (дд, J=5,0 Гц, 1,1, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,13 (дд, J=3,6, 1,1 Гц, 2Н), 7,01 (дд, J=5,0 3,7 Гц, 2Н), 5,12 (т, J=5,8 Гц, 1Н), 4,13 (уш.д, J=5,8 Гц, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 1,93 (с, 1Н), 1,93 (с, 1Н), 1,87 (с, 1Н).
13C ЯМР (75,5 МГц, d6-ДМСО): 170,2, 147,1, 127,3, 126,7, 126,3, 76,8, 65,0, 64,2, 56,5, 54,1, 47,6, 28,7.
Рентгеновский спектр идентичен рентгеновскому спектру тиотропия бромида, полученного по методике, описанной в US 5610163.
Пример 4
Повторяли методику примеров 2 и 3 с различными растворителями или смесями растворителей.
Результаты экспериментов показаны в приведенной ниже таблице
Таблица 1
Растворитель амин/MeBr Давление Температура Степень превращения Чистота
CH2Cl2+MeCN/- 0,35 бар (жидкость) 41°C 17% нет данных
CH2Cl2+MeCN 12,3 бар 70°C 25% 99,1%
MeOH/MeCN 15,6 бар 81°C 61% 73,9%
MeOH/MeCN 3,4 бар 80°C 84% нет данных
ДМФА/MeCN 10,6 бар 81°C 97% нет данных
DMA/MeCN 10,6 бар 81°C 97% 99,95%
ДМСО/MeCN 10,8 бар 81°C 94% 98,20%
NMP/MeCN 10,3 бар 81°C 99,7% 99,98%
Полученные результаты показывают, что дихлорметан является плохим растворителем конечного продукта, который может осаждаться в проточном реакторе непрерывного действия и забивать трубопроводы. Замена дихлорметана метанолом позволяет увеличить температуру, но степень превращения остается довольно низкой. Применение полярных апротонных растворителей, выбранных из амидов, нитрилов и сульфоксидов, согласно способу по настоящему изобретению приводит к очень высоким степеням превращения. Кроме того, способ является очень селективным и конечный продукт можно выделить с очень высокой чистотой, соответствующей требованиям фармацевтики, без необходимости дополнительной очистки.
Пример 5
Получение гликопиррония бромида
Гликопиррония бромид получали способом, аналогичным описанному в примере 3.
1H ЯМР (300 МГц, D2O): 7,71-7,63 (м, 2Н), 7,53-7,38 (м, 3Н), 5,54 (с, 1Н), 3,92-3,68 (м, 2Н), 3,67-3,49 (м, 2Н), 3,23-3,14 (м, 1Н), 3,22 (с, 3На), 3,18 (с, 3Hb), 3,06 (с, 3На), 2,90 (с, 3Hb), 2,84-2,64 (м, 1Н), 2,45-2,31 (м, 1Hb), 2,23-2,09 (м, 1На), 1,81-1,46 (м, 8Н), 1,34-1,20 (м, 1Н).
13C ЯМР (75,5 МГц, D2O): 174,4, 140,6+140,5 (1 Ca+b) 128,7 (2 С), 128,3 126,2+126,0 (2 Ca+b), 80,7+80,5(1 Ca+b), 74,0, 70,1, 64,8, 53,5, 52,9, 44,9+44,7 (1 Ca+b), 29,9+29,7 (1 Ca+b), 26,6+26,5 (1 Ca+b), 26,1+26,0 (2 Ca+b), 25,8+25,6 (1 Ca+b).
а=(R,S)/(S,R)
b=(S,S)/(R,R)
Пример 6
Получение ипратропия бромида
Ипратропия бромид получали способом, аналогичным описанному в примере 3.
1H-ЯМР (300 МГц, D2O): 7,41-7,25 (м, 5Н), 5,09-5,02 (м, 1Н), 4,19-4,07 (м, 1Н), 3,97-3,87 (м, 2Н), 3,87-3,79 (м, 1Н), 3,76-3,68 (м, 1Н), 2,71 (с, 3Н), 2,61-2,41 (м, 2Н), 2,30-1,91 (м, 3Н), 1,71 (д, J=17 Гц, 1Н).
13C-ЯМР (75,5 МГц, D2O): 173,0, 135,2, 129,2 (2 С), 128,3 (2 С), 128,2, 65,5, 65,4, 64,1, 62,1, 55,5, 53,5, 39,0, 30,7, (2 С), 24,4, 24,1, 15,5 (2 С).

Claims (37)

1. Способ непрерывного алкилирования циклических третичных аминов, включающий:
- непрерывную подачу раствора циклического третичного амина в подходящем растворителе или смеси растворителей, а также алкилирующего агента, растворенного в подходящем растворителе или смеси растворителей, в проточный реактор непрерывного действия, где указанный подходящий растворитель или смесь растворителей являются полярными апротонными растворителями, выбранными из амидов, нитрилов и сульфоксидов;
- поддержание температуры в диапазоне 20-200°C;
- сбор раствора, содержащего чистое циклическое соединение четвертичного аммония;
- выделение чистого циклического соединения четвертичного аммония;
где указанные циклические третичные амины и циклические соединения четвертичного аммония представляют собой соединения общей формулы
Figure 00000009
Figure 00000010
соответственно, где
R является линейной или разветвленной С1-С12 алкильной группой;
R1 является линейной или разветвленной C1-С3 алкильной группой;
X означает атом галогена или карбонат, сульфат или трифлат;
и А представляет собой фрагмент, образующий необязательно замещенную моноциклическую, бициклическую или трициклическую систему, включающую атом азота, где указанная циклическая система выбрана из необязательно замещенных моноциклических систем, включающих от 4 до 7 атомов, в число которых помимо атома азота, с которым связан фрагмент А, необязательно входят 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S; необязательно замещенных бициклических систем, включающих от 6 до 9 атомов, в число которых помимо атома азота, с которым связан фрагмент А, необязательно входят 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S; и необязательно замещенных трициклических систем, включающих от 8 до 12 атомов, в число которых помимо атома азота, с которым связан фрагмент А, необязательно входят 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S.
2. Способ по п. 1, где R представляет собой С1-С4 алкильную группу.
3. Способ по п. 2, где R означает метил или изопропил.
4. Способ по п. 1, где R1 означает метил.
5. Способ по п. 1, где указанные моноциклические, бициклические и трициклические системы представляют собой фрагменты следующих формул
Figure 00000011
и соответствующие четвертичные аммониевые соли
Figure 00000012
где R, R1 и X имеют указанные выше значения и Y является заместителем, выбранным из (цикло)алкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, (цикло)алкокси, арилокси, гетероарилокси, (цикло)алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, (цикло)алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, гетероарилкарбонилокси, арилалкилкарбонилокси и гетероарилалкилкарбонилокси.
6. Способ по п. 5, где заместитель Y выбран из (цикло)алкилкарбонилокси, арилалкилкарбонилокси и гетероарилалкилкарбонилокси групп.
7. Способ по п. 6, где Y означает группу формулы
Figure 00000013
где заместители R2, R3 и R4, которые могут являться одинаковыми или различными, представляют собой водород, гидрокси, гидроксиалкил, предпочтительно гидроксиметил, фенил, циклоалкил, предпочтительно циклопентил, и гетероарил, предпочтительно тиенил.
8. Способ по п. 1, где алкилирующий агент является соединением формулы R1X, где R1 и X имеют указанные выше значения.
9. Способ по п. 8, где алкилирующий агент является соединением формулы R1X, где X является атомом галогена, выбранным из Cl, Br и I.
10. Способ по п. 9, где алкилирующий агент выбран из метилхлорида, метилбромида, метилйодида, этилхлорида, этилбромида, этилйодида, н-пропилхлорида, н-пропилбромида, н-пропилйодида, изопропилхлорида, изопропилбромида и изопропилйодида.
11. Способ по п. 10, где алкилирующий агент является метилбромидом.
12. Способ по п. 1, где указанный полярный апротонный растворитель выбран из ацетонитрила, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона и диметилсульфоксида.
13. Способ по п. 1, где алкилирующий агент вводят в проточный реактор непрерывного действия в чистом виде.
14. Способ по п. 1, где алкилирующий агент вводят в проточный реактор непрерывного действия в виде раствора, необязательно заранее смешанного с раствором циклического третичного амина.
15. Способ по п. 14, где растворитель для получения раствора алкилирующего агента представляет собой ацетонитрил.
16. Способ по п. 1, где растворитель для растворения циклического третичного амина выбран из диметилацетамида, диметилсульфоксида и N-метилпирролидона.
17. Способ по п. 16, где указанный растворитель представляет собой N-метилпирролидон.
18. Способ по п. 1, где температура находится в пределах от 20 до 200°C, предпочтительно от 40 до 85°C.
19. Способ по любому из предшествующих пунктов для получения тиотропия бромида, гликопиррония бромида и ипратропия бромида.
RU2012152600A 2011-12-22 2012-12-06 Непрерывный способ алкилирования циклических третичных аминов RU2614412C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11195419.4 2011-12-22
EP11195419.4A EP2607351B1 (en) 2011-12-22 2011-12-22 Continuous process for the alkylation of cyclic tertiary amines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012152600A RU2012152600A (ru) 2014-06-20
RU2614412C2 true RU2614412C2 (ru) 2017-03-28

Family

ID=45445872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012152600A RU2614412C2 (ru) 2011-12-22 2012-12-06 Непрерывный способ алкилирования циклических третичных аминов

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8865903B2 (ru)
EP (1) EP2607351B1 (ru)
JP (1) JP6045320B2 (ru)
CN (1) CN103172481B (ru)
AU (1) AU2012244237B2 (ru)
BR (1) BR102012032754B8 (ru)
CA (1) CA2793619C (ru)
CY (1) CY1118937T1 (ru)
DK (1) DK2607351T3 (ru)
ES (1) ES2625498T3 (ru)
HR (1) HRP20170711T1 (ru)
HU (1) HUE034540T2 (ru)
IL (1) IL223230B (ru)
LT (1) LT2607351T (ru)
PL (1) PL2607351T3 (ru)
PT (1) PT2607351T (ru)
RS (1) RS55996B1 (ru)
RU (1) RU2614412C2 (ru)
SI (1) SI2607351T1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2677273C1 (ru) * 2018-07-30 2019-01-16 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" Способ получения четвертичных аммониевых соединений метил дицианоацетата

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2789611A1 (en) * 2013-04-08 2014-10-15 Cerbios-Pharma S.A. A crystalline form of tiotropium bromide
CN106831753B (zh) * 2017-01-10 2019-02-22 武汉先路医药科技股份有限公司 一种异丙托溴铵的合成方法
CN108911994A (zh) * 2018-06-11 2018-11-30 上海华银日用品有限公司 一种环保长链烷基季铵盐溶液及其连续制备方法
CN110183438A (zh) * 2019-05-17 2019-08-30 南京望知星医药科技有限公司 一种异丙托溴铵的制备方法
PT115583B (pt) * 2019-06-17 2022-05-02 Hovione Farm S A Processo contínuo para a preparação de medicamentos anticolinérgicos
CN111269226B (zh) * 2020-04-13 2021-09-21 石家庄四药有限公司 异丙托溴铵的合成方法
CN111978316B (zh) * 2020-08-21 2021-06-04 华润双鹤药业股份有限公司沧州分公司 一种异丙托溴铵的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5610163A (en) * 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
WO2003053908A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-03 Akzo Nobel Nv Process for the continuous quaternisation of tertiary amines with an alkyl halide
RU2337096C2 (ru) * 2002-12-18 2008-10-27 Фармакон Форшунг Унд Бератунг Г.М.Б.Х. Способ получения стереоизомера гликопиррония r,r (или s,s)-конфигурации

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2956062A (en) 1959-02-26 1960-10-11 Robins Co Inc A H Esters of amino alcohols
NL172322C (nl) 1969-02-25 1983-08-16 Hoechst Ag Werkwijze voor het bereiden van quaternaire ammoniumverbindingen.
JPS58174349A (ja) * 1982-04-08 1983-10-13 Yotsukaichi Gosei Kk ３−クロル−２−オキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライド水溶液の製造法
DE3713996A1 (de) 1987-04-27 1988-11-10 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung von quartaeren ammoniumhalogeniden
DE3931041C2 (de) * 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5041664A (en) 1990-07-23 1991-08-20 Texaco Chemical Company Continuous process for preparing quaternary ammonium salts
JP2886990B2 (ja) * 1990-12-20 1999-04-26 三井化学株式会社 不飽和第四級アンモニウム塩の製造方法
US5491240A (en) 1994-09-29 1996-02-13 Witco Corporation Quaternary compound of a tertiary amine and methyl chloride
ATE250055T1 (de) * 1996-04-24 2003-10-15 Novo Nordisk As Heterozyklische verbindungen, ihre herstellung und ihre anwendung
EP0869114A1 (en) 1997-04-04 1998-10-07 Dow Europe S.A. Composition useful for softening applications and processes for the preparation thereof
JP4774604B2 (ja) * 2000-02-14 2011-09-14 和光純薬工業株式会社 第４級アンモニウム塩の製造方法
DE10064816A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
FR2824062B1 (fr) * 2001-04-27 2004-10-15 Atofina Procede de fabrication de solutions aqueuses de sels insatures d'ammonium quaternaire
US6610849B2 (en) * 2001-06-28 2003-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for the manufacture of tropenol
JP4178837B2 (ja) * 2002-05-29 2008-11-12 東亞合成株式会社 ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレート４級塩の製造方法
JP4062055B2 (ja) * 2002-11-01 2008-03-19 東亞合成株式会社 ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレート４級塩の製造方法
US8247597B2 (en) 2010-01-21 2012-08-21 Nalco Company Continuous production of DMAEA quaternary salts

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5610163A (en) * 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
WO2003053908A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-03 Akzo Nobel Nv Process for the continuous quaternisation of tertiary amines with an alkyl halide
RU2337096C2 (ru) * 2002-12-18 2008-10-27 Фармакон Форшунг Унд Бератунг Г.М.Б.Х. Способ получения стереоизомера гликопиррония r,r (или s,s)-конфигурации

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2677273C1 (ru) * 2018-07-30 2019-01-16 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" Способ получения четвертичных аммониевых соединений метил дицианоацетата

Also Published As

Publication number Publication date
CN103172481A (zh) 2013-06-26
EP2607351A1 (en) 2013-06-26
LT2607351T (lt) 2017-06-12
AU2012244237B2 (en) 2016-11-03
JP2013133335A (ja) 2013-07-08
JP6045320B2 (ja) 2016-12-14
ES2625498T3 (es) 2017-07-19
PL2607351T3 (pl) 2017-08-31
EP2607351B1 (en) 2017-03-15
BR102012032754B8 (pt) 2021-03-23
SI2607351T1 (sl) 2017-07-31
CY1118937T1 (el) 2018-01-10
US8865903B2 (en) 2014-10-21
HRP20170711T1 (hr) 2017-07-28
DK2607351T3 (en) 2017-06-06
BR102012032754B1 (pt) 2020-12-29
CA2793619A1 (en) 2013-06-22
AU2012244237A1 (en) 2013-07-11
CA2793619C (en) 2019-02-05
CN103172481B (zh) 2017-05-10
HUE034540T2 (en) 2018-02-28
US20130165656A1 (en) 2013-06-27
RS55996B1 (sr) 2017-09-29
BR102012032754A2 (pt) 2013-11-12
PT2607351T (pt) 2017-05-26
RU2012152600A (ru) 2014-06-20
IL223230B (en) 2018-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2614412C2 (ru) Непрерывный способ алкилирования циклических третичных аминов
ES2880354T3 (es) Procesos para la síntesis de compuestos de diariltiohidantoína y diarilhidantoína
EA018227B1 (ru) Способ получения дабигатрана и его промежуточные соединения
CA2799029C (en) Crystalline, enantiomerically pure pleuromutilins and processes for the preparation thereof
CN112047888A (zh) 一种合成恩杂鲁胺的方法
EP2397141A1 (en) Process for the synthesis of beta-amino acids and derivatives thereof
KR20230058694A (ko) 친핵성 방향족 치환에 의한 디올 탈대칭화
EP3081554B1 (en) Method for preparing silodosin and intermediate thereof
CN103145636A (zh) 一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物及其制备方法和应用
KR101427221B1 (ko) 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법
CN108727214B (zh) 一种麻醉剂丁哌卡因杂质的合成方法
WO2007014973A2 (es) Procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo
BR112013010115B1 (pt) processo de separação de enantiômeros derivados de triazina utilizando ácido tartárico
CN110818678B (zh) 一种制备环己烷衍生物的方法
EP0782562A1 (en) Process for the manufacturing of iodinated contrast agents
US20060069164A1 (en) Process for preparing terbinafine by using platinum as catalyst
CN113461709A (zh) 喷沙西林氢碘酸盐的合成方法
CN111808040A (zh) 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法
KR100669824B1 (ko) (-)-2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산의 제조방법
KR20050103610A (ko) 염산 프로피베린의 신규한 제조방법
US20030119758A1 (en) Amine salt of lignan compound
CS276922B6 (en) 3-azidomethyl-4-hydroxyphenyl alkyl ketones and the preparation method