EA018227B1

EA018227B1 - Способ получения дабигатрана и его промежуточные соединения

Info

Publication number: EA018227B1
Application number: EA201100517A
Authority: EA
Inventors: Петр Лустиг; Йосеф Йирман
Original assignee: Зентива, К.С.
Priority date: 2008-10-24
Filing date: 2009-10-26
Publication date: 2013-06-28
Also published as: EA201100517A1; EP2346850A1; US8394962B2; ES2393692T3; WO2010045900A1; CZ2008669A3; UA104438C2; US20110224441A1; EP2346850B1; SI2346850T1

Abstract

Промежуточные соединения для получения дабигатрана формул VII-2HCl и VII-HCl, способы их получения и способ получения дабигатрана формулы VIII с применением этих промежуточных соединений

Description

Получение дабигатрана было впервые описано в документе АО 98/37075, однако этот способ имеет много технологических проблем, например, очень сложные процедуры очистки, проблемы с низким уровнем чистоты промежуточных соединений и малым выходом и низким уровнем чистоты конечного продукта.

Одно из улучшенных промежуточных соединений при получении дабигатрана представляет собой соединение формулы VI

Соединение формулы VI получают с помощью реакции соединения IV с реагентом V, как показано на схеме 1.

Способом, описанным в АО 9837075, получают соединение VI в форме его основания или ацетата. Оба этих продукта нуждаются в хроматографической очистке, что очень затруднительно осуществить в промышленных масштабах. Эта очистка значительно удорожает способ и имеет отрицательное влияние на выход.

На следующей стадии проводят кислотный гидролиз нитрильной функции соединения VI и реакцию с карбонатом аммония для получения соединения формулы VII. Реакция показана на схеме 2.

Способом по АО 9837075 получают соединение VII в форме моногидрохлорида.

Воспроизводя способ по АО 9837075, авторы изобретения обнаружили в соответствии с АО 9837075, что соединение VII, полученное этим способом, требует дополнительной хроматографической очистки, и это была маслянистая субстанция с относительно высоким содержанием примесей. Мы не нашли растворитель, который бы обеспечил очистку этой субстанции кристаллизацией.

Последнюю стадию составляет реакция промежуточного соединения VII с гексилхлорформиатом, в результате которой получают дабигатран, и его превращение в фармацевтически приемлемую соль (в случае вышеуказанной заявки на патент - метансульфонат).

Однако способ по АО 9837075 не дает возможности получать дабигатран высокой чистоты, что требуется в случае фармацевтического вещества, и с выходом, приемлемым в промышленных масштабах.

Основная причина состоит в низком уровне чистоты промежуточных соединений, которые, более

- 1 018227 того, получают в форме, требующей сложной очистки с применением хроматографических методов.

Описание изобретения

Данное изобретение описывает получение и применение новых, еще не описанных улучшенных промежуточных соединений дабигатрана:

моногидрохлорида соединения VII в форме сольвата с этанолом формулы У11-НС1

и новый способ получения дабигатрана, основанный на этих промежуточных соединениях.

Выделение любого из двух промежуточных соединений существенно увеличит очищающую способность кристаллизации в сравнении с кристаллизацией описанного выше гидрохлорида.

Способом по νθ 98/37075 получают соединение VII с содержанием 85-90%. Превращение этого соединения в УП-НС1 и его кристаллизация повышают его содержание до 93-95%. Получение соединения УП-2НС1 приводит к дальнейшему повышению содержания, а именно, до 96-98%.

Получение вышеупомянутых солей позволяет избежать хроматографической очистки соединения VII, которое описано в νθ 9837075 и необходимо для получения соединения VII высокого качества.

Получение соединения формулы VII

проводят путем кислотного гидролиза нитрильной функции соединения VI с последующей реакцией с карбонатом аммония (см. схему 2).

С применением исходного соединения VI в форме оксалата данным способом получают моногидрохлорид соединения VII в форме сольвата с этанолом формулы УП-НС1

У11-НС1

Этот способ имеет значительный очищающий эффект, который ведет к получению промежуточного соединения формулы УП-НС1 высокой чистоты (88-90%) и с более высоким выходом (85-90%).

Соединение УП-НС1 может быть дополнительно очищено кристаллизацией в отличие от VII, получаемого по νθ 98/37075, которое может быть очищено только с применением хроматографических методов. Таким способом чистота соединения УП-НС1 может быть увеличена до содержания 90-95%.

Еще больший очищающий эффект был достигнут получением соединения VII формулы УП-2НС1.

- 2 018227

νΐΙ-2ΗΟΙ

Раствор сухого хлорида водорода в растворителе, выбранном, например, из группы простых эфиров, сложных эфиров, кетонов или спиртов добавляется по каплям к раствору соединения УП-НС1 при перемешивании. Оказывается, что спирты являются самыми подходящими растворителями. Это соединение также может быть очищено кристаллизацией. Таким способом получают продукт очень высокой чистоты (96-98%).

Получение соединения VII в форме вышеупомянутых солей обеспечивает их очистку кристаллизацией в отличие от соединения VII, получаемого с применением способа по документу \УО 98/37075, где необходимо очищать соединение VII с применением хроматографических методов. Следовательно, это означает очень значительное упрощение и увеличение эффективности всего процесса получения, поскольку хроматографическая очистка представляет серьезную технологическую и экономическую проблему при промышленном применении.

Кроме того, способом по данному изобретению получают промежуточные соединения дабигатрана, а именно УН-НО и УЛ-2НС1, очень высокой чистоты, необходимой для получения высококачественного фармацевтического соединения.

Последней стадией является реакция промежуточного УН-НС1 или УН-2НС1 с гексилхлорформиатом с получением дабигатрана и его превращение в фармацевтически приемлемую соль.

Реакцию проводят в инертном растворителе, выбранном из ароматических углеводородов, нитрилов и кетонов в присутствии подходящего основания, органического или неорганического (третичные амины, циклические третичные амины, гидроокиси, карбонаты).

Предпочтительное осуществление всего способа по данному изобретению показано на схеме 3.

Изобретение также раскрывает удобный способ получения новых промежуточных соединений. Очищающая способность описанного сольвата или дигидрохлорида может быть успешно объединена с таковой способностью солей их предшественников. Способ обеспечивает получение дабигатрана высокой чистоты и с приемлемым для промышленности выходом. Изменение методов очистки, обеспеченное использованием этих солей, например, замена хроматографической очистки кристаллизацией, приводит к значительному удешевлению способа в целом.

Доказано, что соль щавелевой кислоты формулы VI особенно удобна для этих целей.

VI-оксалат

Это исходное соединение может быть получено способом, который показан на схеме 4. Соединение IV реагирует с соединением V с применением щавелевой кислоты.

- 3 018227

Схема 4

IV V νΐ-оксалат

Соединение VI получают способом по \УО 98/37075 в форме ацетата. Оба эти соединения требуют хроматографической очистки, что очень трудно реализовать в промышленном масштабе.

По способу, раскрытому по данному изобретению, соединение VI получают в форме соли щавелевой кислоты. Эта соль просто повторно очищается дальнейшей кристаллизацией, и по этому способу промежуточное соединение VI получают с высоким уровнем чистоты и с выходом, приемлемым для промышленного производства, приблизительно 60-80%.

Эта кристаллизация может быть осуществлена из полярного протонсодержащего органического растворителя, предпочтительно из низших спиртов С1 -С₅, например из этилового спирта.

Способ по данному изобретению обеспечивает получение высококачественного продукта с низким содержанием примесей (содержание продукта: 98%) и с высоким выходом (65-70%).

Получение промежуточных соединений VI и VII в форме следующих солей νΐ-оксалат, УП-НС1 и νΐΙ-2ΗΟ1 значительно упростит процедуры очистки при получении дабигатрана. Хроматографическая очистка по \¥О 98/37075 не может быть применена в промышленных масштабах. Замена хроматографической очистки кристаллизацией обеспечивает значительное технологическое упрощение и удешевляет весь способ производства.

Изобретение далее проиллюстрировано на следующих примерах.

Пример 1. Получение ЩПНСГ г соединения Щ-оксалат добавляют к этанолу с хлоридом водорода. Смесь перемешивают при комнатной температуре 14 ч. Затем этанол с хлоридом водорода выпаривают и осадок от выпаривания растворяют в 1000 мл этанола. 110 г карбоната аммония добавляют в этот раствор и всю смесь перемешивают при комнатной температуре 26 ч. По истечении этого периода нерастворенную фракцию удаляют отсасыванием жидкости и фильтрат концентрируют. Полученное соединение растворяют в 560 мл смеси 2:1 этилацетата и этанола при комнатной температуре. После 30 мин получают белый осадок, который охлаждают в холодильнике и отсасывают и сушат при 50°С.

Выход: 28,5 г (81%), содержание согласно ВЭЖХ: 89%. Согласно ЯМР соединение является сольватом с этанолом в пропорции 3:1 (ЩЕНСЦ δ ¹Н ЯМР (ДМСО-б₆, 30°С, 250 МГц) [м.д.]:

1,16 (I, 3Н), 1,10 (I, 1Н), 2,78 (I, 2Н), 3,83 (8, 3Н), 3,49 (д, 0.66Н), 4,02 (д, 2Н), 4,28 (I, 2Н) 4,7 (б, 2Н), 6,9 (т,1Н), 6,9 (б, 2Н), 7,18(т, 1Н), 7,19 (бб, 1Н), 7,45 (б, 1Н), 7,53 (б, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,76 (б, 2Н), 8,43 (бб, 1Н), 8,86 (Ьз, 2Н), 9,02, (Ьз, 2Н).

δ ¹³С ЯМР: (ДМСО-б₆, 30°С, 62,90 МГц) [м.д.]:

14,02 (СН₃), 30,07 (СН₃), 33,11 (СН₂), 39,93 (СН₂), 44,42 (СН₂), 60,07 (СН₂), 109,58, 111,77, 119,55,

121.33, 122,14, 122,87, 129,71, 137,96, 148,74 (все СН), 113,27, 129,45, 137,29, 140,83, 153,13, 153,48, 156,04, 164,52, 170,39, 171,09 (все С-ф.

Пример 2. Получение ЩИНСГ

9,7 г соединения ЩГНС1-Е1ОН растворяют в смеси этанола с этилацетатом. Раствор хлорида водорода в этаноле, содержащий эквимолярное количество кислоты, добавляется в этот раствор по каплям. После отделения осадка суспензию охлаждают, и продукт отсасывают и высушивают.

Выход: 9,1 г (87,8%); содержание согласно ВЭЖХ: 96,2%.

δ '11 ЯМР (ДМСО-б₆, 30°С, 250 МГц) [м.д.]:

1,16 (I, 3Н); 2,56 (I, 2Н); 4,03 (т, 5Н); 4,26 (I, 2Н); 5,04 (Ьз, 2Н); 6,99 (б, 2Н); 7,13(б, 1Н); 7,21 (бб, 1Н); 7,41 (бб, 1Н); 7,68 (т, 1Н), 7,71 (б, 1Н), 7,82 (б, 2Н), 7,84 (б, 1Н), 8,41 (бб, 1Н), 8,99 (Ьз, 2Н), 9,17, (Ьз, 2Н).

δ ¹³С ЯМР: (ДМСО-б₆, 30°С, 62,90 МГц) [м.д.]:

14,03 (СН₃), 31,51 (СН₃), 32,91 (СН₂), 39,59 (СН₂), 44,56 (СН₂), 60,11 (СН₂), 112,12, 112,25, 115,20, 121,94, 122,12, 125,35, 129,80, 138,48, 148,87 (все СН), 114,59, 130,73, 133,43, 134,24, 152,42, 153,69,

155.33, 164,50 , 168,96 , 171,00 (все С-ф.

Пример 3. Получение мезилата дабигатрана.

К 9,1 г соединения ЩЕ2НС1 (0,016 моль) добавляют 270 мл хлороформа и 9 мл (0,064 моль) триэтиламина. Затем раствор 3,1 мл (0,018 моль) гексилхлорформиата в хлороформе добавляют по каплям при комнатной температуре. После 1 ч реакционную смесь встряхивают с солевым раствором и отделяют органический слой, который высушивают с сульфатом натрия и концентрируют. Полученный после выпаривания осадок кристаллизуют из этилацетата.

- 4 018227

Выход: 8,6 г (86%).

Это соединение растворяют в ацетоне и добавляют по каплям эквимолярное количество метансульфоновой кислоты. Отделенный осадок отсасывают и высушивают при комнатной температуре.

Выход: 75%; содержание согласно ВЭЖХ: 99,5%.

Пример 4. Получение мезилата дабигатрана.

г соединения УП-НС1 (0,017 моль) растворяют в 300 мл хлороформа. 6 мл триэтиламина добавляют к этому раствору и затем раствор 3,4 мл (0,02 моль) гексилхлороформиата в хлороформе добавляют по каплям. После 1 ч реакционную смесь встряхивают с солевым раствором, органический слой отделяют и его высушивают с сульфатом натрия и концентрируют. Полученный после выпаривания осадок кристаллизуют из этилацетата.

Выход: 9,6 г (90%).

Это соединение растворяют в ацетоне и добавляют по каплям метансульфоновую кислоту в эквимолярном количестве. Отделенный после выпаривания осадок отсасывают и высушивают при комнатной температуре.

Выход: 73%; содержание согласно ВЭЖХ: 99,5%.

Claims

1. Способ получения дабигатрама, отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения формулы УП-2НС1 или формулы УП-НС1 с гексилхлорформиатом в присутствии неорганического или органического основания в инертном растворителе, выбранном из простого эфира, кетона, хлорированного углеводорода или ацетонитрила, и полученный дабигатран необязательно превращают в фармацевтически приемлемую соль.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в хлорированном углеводороде в присутствии третичного амина в качестве основания.

3. Соединение формулы УП-2НС1

4. Соединение формулы УП-НС1

5. Способ получения соединения формулы УП-НС1, отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения формулы У1-оксалат

- 5 018227 νί-оксалат в две стадии: сначала в растворе хлорида водорода в этаноле, а затем в смеси карбоната аммония с этанолом, после фильтрования и выпаривания растворителей выделяют соединение, которое затем перекри сталлизуют из этанола или из его смеси с другим органическим растворителем.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что выделенное вещество дополнительно перемешивают в смеси этанола и органического растворителя, выбранного из группы сложных эфиров С]-С₆ органиче ских кислот.

7. Способ по п.5 или 6, отличающийся тем, что выделенное соединение перемешивают в смеси эта нола и этилацетата.

8. Способ по любому из пп.5-7, отличающийся тем, что перемешивание проводят при температуре от 0 до 60°С.

9. Способ получения соединения формулы УП-2НС1, которое служит промежуточным соединением для получения дабигатрана, отличающийся тем, что соединение формулы УП-НС1 или формулы VII превращают в дигидрохлорид формулы У11-2НС1 путем растворения хлорида водорода в инертном растворителе, выбранном из С₃-С₆ простых эфиров, кетонов, сложных эфиров или С1-С₅ спиртов.