JP4774604B2 - 第４級アンモニウム塩の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、第４級アンモニウム塩を高収率で短時間に製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
第４級アンモニウム塩は、例えば医薬品、医薬部外品及び化粧品の原料、相間移動触媒或いはイオン化溶媒等として極めて重要な化合物である。中でも第４級ピリジニウム塩は、近年、主に抗菌剤として注目されつつあり、今後需要が増加すると期待される化合物である。しかしながら、従来の方法では該化合物を短時間で効率よく工業的に製造することは困難であった。例えば、J.Chem.Soc.,682(1938)にはドデシルクロライドとピリジンとを１００℃で２４時間反応させる方法が、J.Am.Chem.Soc.68,757-759('46)にはハロゲン化アルキルとそれに対して10-30％過剰のピリジンとを60-130℃で８時間から１６時間反応させる方法が記載されている。しかしながら、前者は反応時間が長いだけでなく、目的物である第４級ピリジニウム塩の収率も１.７％と極めて低く、後者は９５％と比較的高い収率で目的物が得られるが、反応時間が８〜１６時間と非常に長いため、どちらの方法も工業的に第４級ピリジニウム塩を製造する方法としては十分なものではなかった。また、ピリジンのメチル基置換体であるピコリンについても同様にハロゲン化アルキルと１２時間還流し、４級ピコリニウム塩を得る方法がJ.Heterocycl.Chem.23(1)209-221(1986)に記載されているが、反応時間が長い等の問題があり工業的に第４級ピコリニウム塩を製造する方法としては不十分であった。
【０００３】
一方、４級イミダゾリウム塩も第４級ピリジニウム塩と同様今後需要が増加すると期待される化合物である。しかしながら、従来の方法、例えばInorg.Chem.35(5)1168-1178(1996)にはハロゲン化アルキルとメチルイミダゾールを有機溶媒中で還流により４級イミダゾリウム塩を得る方法が記載されているが、有機溶媒を用いるため簡便な方法とはいえず、また収率も低く、工業的に第４級イミダゾリウム塩を製造する方法としては適していなかった。
更に、上記の４級アンモニウム塩の製造反応は従来バッチ生産で行われており、生産性が低く、工業的な生産には適していなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記した如き状況に鑑みなされたもので、Ｎ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物とハロゲン化アルキルとを反応させて第４級アンモニウム塩を短時間で効率よく工業的に製造する方法を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ハロゲン化アルキルとそれに対して２当量以上のＮ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物とを１２０〜３５０℃で反応させることを特徴とする第４級アンモニウム塩の製造方法、並びにハロゲン化アルキルとそれに対して２当量以上のＮ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物とを、１２０〜３５０℃の加熱下筒状反応容器中の一末端部から連続的に供給して反応させ、当該反応容器の他の末端部から生成した対応する第４級アンモニウム塩を連続的に取り出すことを特徴とする第４級アンモニウム塩の連続的製造方法、の発明である。
【０００６】
即ち、本発明者等は、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、ハロゲン化アルキルとそれに対して２等量以上のＮ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物とを１２０〜３５０℃で反応させることにより短時間で効率的に第４級アンモニウム塩を製造し得ることを見出し、本発明を完成するに到った。
【０００７】
本発明に係るＮ-低級アルキル置換イミダゾールとしては、例えばＮ-メチルイミダゾール、Ｎ-エチルイミダゾール、Ｎ-ｎ-プロピルイミダゾール、Ｎ-iso-プロピルイミダゾール、Ｎ-ｎ-ブチルイミダゾール、Ｎ-iso-ブチルイミダゾール、Ｎ-tert-ブチルイミダゾール、Ｎ-sec-ブチルイミダゾール等の窒素原子に結合した水素原子が例えばメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、iso-プロピル基、ｎ-ブチル基、iso-ブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基で置換されたものが挙げられ、中でもＮ-メチルイミダゾール等が好ましい。
【０００８】
本発明に係るピリジン化合物としては、ピリジン又はピリジン環を構成する炭素原子に結合した水素原子の１〜３個が上記の如き炭素数1〜４の低級アルキル基で置換されたもの等が挙げられ、具体的には例えばピリジン、ピコリン、ジメチルピリジン、トリメチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジン、ブチルピリジン等が挙げられ、中でもピリジン、ピコリン等が好ましい。
【０００９】
本発明に係るハロゲン化アルキルとしては、例えば下記一般式［１］
【００１０】
【化１】
（式中、Ｒ1はアルキル基を表し、Ｙはハロゲン原子を表す。）で示されるものが挙げられる。
【００１１】
一般式［１］に於いて、Ｒで表されるアルキル基としては、直鎖状でも分枝状でもよく、通常炭素数１〜３０、好ましくは１〜２４、更に好ましくは３〜２４のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えばメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、sec-ペンチル基、tert-ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチルペンチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、ｎ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、ｎ-ノニル基、ｎ-デシル基、ｎ-ウンデシル基、ｎ-ドデシル基、ｎ-トリデシル基、ｎ-テトラデシル基、ｎ-ペンタデシル基、ｎ-セチル基、ｎ-ヘプタデシル基、ｎ-オクタデシル基、ｎ-ノナデシル基、ｎ-イコシル基、ｎ-ヘニコシル基、ｎ-ドコシル基、ｎ-トリコシル基、ｎ-テトラコシル基、ｎ-ペンタコシル基、ｎ-ヘキサコシル基、ｎ-オクタコシル基、ｎ-ノナコシル基、ｎ-トリアコンチル基等が挙げられる。
【００１２】
Ｙで示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子等が挙げられる。
本発明に係るハロゲン化アルキルとＮ-低級アルキル置換イミダゾールとを反応させることにより得られる第４級アンモニウム塩としては、例えば下記一般式［２］
【００１３】
【化２】
（式中、Ｒ1はアルキル基を表し、Ｒ2は炭素数１〜４の低級アルキル基を表し、Ｙはハロゲン原子を表す。）で示されるものが挙げられ、その具体例としては例えば、
【００１４】
【化３】
【００１５】
【化４】
【００１６】
【化５】
【００１７】
【化６】
【００１８】
【化７】
【００１９】
【化８】
【００２０】
【化９】
【００２１】
【化１０】
【００２２】
【化１１】
（上記式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子又は臭素原子を表す。）
【００２３】
【化１２】
（式中、ｎは５〜３０の正数を表す。）
等が挙げられる。
【００２４】
ハロゲン化アルキルとピリジン化合物とを反応させることにより得られる第４級ピリジニウム化合物塩としては、下記一般式［３］
【００２５】
【化１３】
（式中、Ｒ1はアルキル基を表し、Ｒ3は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基１〜３個を表し、Ｙはハロゲン原子を表す。）で示されるものが挙げられ、その具体例としては例えば、
【００２６】
【化１４】
【００２７】
【化１５】
【００２８】
【化１６】
【００２９】
【化１７】
【００３０】
【化１８】
【００３１】
【化１９】
【００３２】
【化２０】
【００３３】
【化２１】
【００３４】
【化２２】
【００３５】
【化２３】
【００３６】
【化２４】
【００３７】
【化２５】
【００３８】
【化２６】
【００３９】
【化２７】
【００４０】
【化２８】
【００４１】
【化２９】
【００４２】
【化３０】
【００４３】
【化３１】
【００４４】
【化３２】
【００４５】
【化３３】
【００４６】
【化３４】
【００４７】
【化３５】
【００４８】
【化３６】
【００４９】
【化３７】
【００５０】
【化３８】
【００５１】
【化３９】
【００５２】
【化４０】
【００５３】
【化４１】
【００５４】
【化４２】
【００５５】
【化４３】
【００５６】
【化４４】
【００５７】
【化４５】
【００５８】
【化４６】
【００５９】
【化４７】
【００６０】
【化４８】
【００６１】
【化４９】
【００６２】
【化５０】
【００６３】
【化５１】
【００６４】
【化５２】
【００６５】
【化５３】
【００６６】
【化５４】
【００６７】
【化５５】
【００６８】
【化５６】
【００６９】
【化５７】
【００７０】
【化５８】
【００７１】
【化５９】
【００７２】
【化６０】
【００７３】
【化６１】
【００７４】
等が挙げられ、また上記化合物のピリジン環を構成する炭素原子に結合した水素原子の１〜３個が低級アルキル基で置換されたものも同様に挙げられる。
【００７５】
本発明により第４級アンモニウム塩を製造するには、例えばハロゲン化アルキルとそれに対して２当量以上のＮ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物とを例えばオートクレーブ等の密閉容器に入れ、１２０〜３５０℃で反応させればよい。中でも、筒状反応容器を用いて第４級アンモニウム塩を連続的に製造する方法が好ましく、具体的には以下のようにして行えばよい。即ち、１２０〜３５０℃の加熱下筒状反応容器中の一末端部からハロゲン化アルキルとそれに対して２反応当量以上のＮ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物とを連続的に当該反応容器中に例えばポンプ等により後述の速度で連続的に供給して反応させ、当該反応容器の他の末端部から生成した対応する第４級アンモニウム塩を連続的に取り出せばよい。この際、第４級アンモニウム塩を取り出す側の末端にコントロールバルブ等を取り付けてこれにより筒状反応容器内の圧力を調整してもよい。圧力としては、その値が高すぎても反応効率は上がらないため、通常１〜１００kg/cm2、好ましくは２〜２０kg/cm2、より好ましくは２〜１０kg/cm2に調整すればよい。また、取り出した第４級アンモニウム塩を例えばコンデンサー等により冷却し、スプレードライヤーや薄膜濃縮装置により結晶化する等のこの分野で通常行われる後処理に付してもよい。
【００７６】
本発明に係る筒状反応容器としては、両端に開口部が存在し該開口部を封じることにより容器内を密封状態にすることができ、且つ高温下及び高圧力下でも容器の形状が変化しないものであればよく、中でも容器を加熱した場合に容器内まで熱が伝わるものが好ましい。具体的には例えば５００℃以下の温度下且つ１００kg/cm2以下の圧力下に於いても形状が変化しないように作製されたステンレス製の反応容器等が挙げられる。
【００７７】
筒状反応容器に供給される化合物の供給速度は、筒状反応容器の内容量と目的の反応が終了するのに要する時間とを基にして算出すればよく、例えば筒状反応容器の内容量を２倍とした場合には化合物の供給速度もその２倍となるように供給速度と内容量が比例の関係にあることが好ましい。
即ち、化合物の供給速度（式中ではｒと表す）は通常以下の式で表され、
(ｐ／ｑ)≦ｒ≦［ｐ／（ｑ×１０）］
（式中、ｐは反応容器の内容量（ml）、ｑは反応に要する時間（min）、ｒは化合物の供給速度（ml／min）を表す）
中でも、以下の式で表されることが好ましく、
(ｐ／ｑ)≦ｒ≦［ｐ／（ｑ×２）］
より好ましくは以下の式で表される。
ｐ／ｑ＝ｒ
【００７８】
上記の式より化合物の供給速度を設定するに当たっては、反応容器の内容量はその用途に応じて必要な容量を設定し、反応に要する時間は各種原料の組み合わせに応じた時間（後述のように通常５分〜６時間で終了する）を設定し、それらを式中に代入して供給速度を求めることが好ましい。尚、ここでいう供給速度とは、ハロゲン化アルキルの供給速度とＮ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物の供給速度とを合わせたものであるが、これらの比率は反応容器内にハロゲン化アルキルとそれに対して２当量以上のＮ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物が供給されることになるように適宜設定すればよい。また、予めハロゲン化アルキルとそれに対して２当量以上のＮ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物を混合し、該混合物を上記の如く設定した供給速度で反応容器内に供給してもよい。具体的には、例えば反応容器の内容量を２００ml、反応に要する時間を１５分と設定した場合の供給速度は、２００ml÷１５min≒１３.３ml/minの計算結果に基づいて、通常１.３〜１３.３ml／min、好ましくは６.７〜１３.３ml／min、より好ましくは１３.３ml／minとなる。
【００７９】
Ｎ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物の使用量は、反応させるハロゲン化アルキルに対して、通常２当量以上であれば、反応温度を１２０〜３５０℃とすることにより目的の反応を完結させることができるが、好ましくは２〜２０当量、更に好ましくは３〜１０当量である。尚、Ｎ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物の使用量がハロゲン化アルキルに対する理論量もしくは若干過剰量の場合は、長時間かけても反応が完結しない。
【００８０】
反応温度は、通常１２０〜３５０℃、好ましくは１４０〜３００℃、より好まくは１５０〜２５０℃である。
本発明の製造方法は、例えばヘリウムガス、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよく、その場合は当該不活性ガス等を用いて反応系に圧力を加えることにより、反応温度を上昇させてもよい。その圧力としては、値が高すぎても反応効率は上がらないため、通常１〜１００kg/cm2、好ましくは２〜２０kg/cm2、より好ましくは２〜１０kg/cm2に調整すればよい。
【００８１】
反応時間は、通常５分〜６時間、好ましくは５分〜２時間、更に好ましくは５〜３０分である。
【００８２】
尚、反応後の後処理等は、この分野で通常行われる後処理法に準じて行えばよい。
【００８３】
本発明の方法を用いれば、過酷な反応条件を設定することなく、容易に短時間で効率よく第４級アンモニウム塩を製造することが可能となる。また、本発明の方法によって得られた第４級アンモニウム塩は、例えば医薬品、医薬部外品及び化粧品の原料、相間移動触媒、イオン化溶媒或いは抗菌剤として有用である。
【００８４】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより何等限定されるものではない。
【００８５】
【実施例】
実施例１
塩化ｎ−セチル115.1g(0.44mol)及びピリジン146.6g(1.85mol)の入ったオートクレーブに窒素ガスを注入し、オートクレーブ内の圧力を２kg/cm2とした後、180℃で１５分間撹拌反応させた。反応終了後、反応液を減圧乾燥して粉末結晶を得た。尚、反応終了後の反応液をHPLCにより分析した結果、反応率が100％であることが確認された。得られた粉末結晶にメチルエチルケトン316mlを加え、室温下で撹拌した後結晶を濾取し、再びメチルエチルケトンで洗浄、減圧乾燥して粉末結晶142.5g（収率95％）を得た。得られた化合物はその融点の測定及び1HNMRの分析により塩化ｎ−セチルピリジニウム塩と同定された。
また、得られた塩化ｎ−セチルピリジニウム塩を水で処理すると、容易に塩化ｎ−セチルピリジニウム１水塩とすることができた。
【００８６】
実施例２
160℃で30分間撹拌反応させる以外は実施例１と同様にして塩化ｎ−セチルピリジニウム塩を得た。反応終了後に反応液を実施例１と同様にHPLCにより分析した結果、反応率は100％であることが確認された。
【００８７】
比較例１
塩化ｎ−セチル115.1g(0.44mol)とピリジン146.6g(1.85mol)をオートクレーブ内で窒素雰囲気下96〜100℃で還流反応させた。反応開始から15分後に反応液をHPLCにより測定した結果、反応率は3％であった。
【００８８】
比較例２
塩化ｎ−セチル115.1g(0.44mol)とピリジン38.4g(0.44mol)の入ったオートクレーブに窒素ガスを注入し、オートクレーブ内の圧力を２kg/cm2とした後、160℃で４時間撹拌反応させた。反応終了後、反応液をHPLCにより分析した結果、反応率は80％であった。
【００８９】
実施例３
塩化ｎ−ブチル40.8g(0.44mol)とピリジン146.6g(1.85mol)の入ったオートクレーブに窒素ガスを注入し、オートクレーブ内の圧力を２kg/cm2とした後、180℃で15分間撹拌反応させた。反応終了後、反応液をHPLCにより分析した結果、反応率は100％であった。
【００９０】
実施例１、２及び３と比較例１及び２との比較から明らかなように、ハロゲン化アルキルに対するピリジンの使用量を２当量以上とし、且つ１２０℃〜３５０℃で反応を行うことによって反応率を向上させるだけでなく、反応時間を大幅に短縮でき、効率よく目的とする第４級ピリジニウム塩が得られることが分かる。
【００９１】
実施例４
図１に示すような200mlの筒状反応容器を装着した連続反応装置に於いて、反応時間が１５分となるようにポンプ▲１▼から塩化ｎ−セチルを6.29ml/minの流速で、ポンプ▲２▼からピリジンを7.04ml/minの流速で同時に送り、筒状反応容器内部の温度が180℃、内圧が5kg/cm2になるように調整した。コンデンサー出口部から反応液を261.7g採取し、スプレードライヤーで減圧乾燥して粉末結晶を150g(収率100%)得た。尚、反応液をHPLCにより分析した結果、反応率が100%であることが確認された。また、得られた粉末結晶を実施例１と同様に処理し、塩化ｎ−セチルピリジニウムの粉末結晶を141.0g(収率94%)得た。
【００９２】
実施例５
実施例４に於ける、スプレードライヤーによる減圧乾燥の代わりに薄膜濃縮装置を用い、以下同様にして塩化ｎ−セチルピリジニウムを得た。尚、反応液をHPLCにより分析した結果、反応率が１００%であることが確認された。
【００９３】
実施例４及び５の結果から明らかなように筒状反応容器を用いた装置（図１）を用いることにより、実施例1〜３と同等の回収率及び同等の反応率の第４級ピリジニウム塩を連続的に製造できることがわかる。
【００９４】
実施例６
臭化ｎ−ブタン95.9g(0.7mol)及び1-メチルイミダゾール241.4g(2.94mol)の入ったオートクレーブに窒素ガスを注入し、オートクレーブ内の圧力を2kg/cm２ とした後、160℃で３０分間撹拌反応させた。反応終了後、反応液をNMRにより分析した結果、反応率は１００％であった。
【００９５】
実施例７
塩化ｎ−セチル182.6g(0.7mol)及び1-メチルイミダゾール241.4g(2.94mol)の入ったオートクレーブに窒素ガスを注入し、オートクレーブ内の圧力を2kg/cm２とした後、180℃で３０分間撹拌反応させた。反応終了後、反応液をNMRにより分析した結果、反応率は１００％であった。
【００９６】
実施例８
臭化ｎ−ブタン52.1g(0.38mol)及び4-ピコリン178.4g(1.92mol)の入ったオートクレーブに窒素ガスを注入し、オートクレーブ内の圧力を2kg/cm２ とした後、160℃で１５分間撹拌反応させた。反応終了後、反応液をNMRにより分析した結果、反応率は１００％であった。
【００９７】
実施例９
塩化ｎ−セチル100.0g(0.38mol)及び4-ピコリン178.4g(1.92mol)の入ったオートクレーブに窒素ガスを注入し、オートクレーブ内の圧力を2kg/cm２ とした後、180℃で１５分間撹拌反応させた。反応終了後、反応液をNMRにより分析した結果、反応率は９４％であった。
【００９８】
実施例６〜９の結果から、第４級ピリジニウム塩と同様にメチルイミダゾールやピコリン由来の第４級アンモニウム塩も効率よく短時間で製造することができることがわかる。
【００９９】
【発明の効果】
本発明は、ハロゲン化アルキルと、Ｎ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物とを反応させて第４級アンモニウム塩を短時間に効率よく製造する方法を提供するものであり、本発明の方法によれば、従来の方法に於ける問題点、即ち過酷な反応条件や煩雑な反応工程を必要としたり、反応率が悪く反応時間が長いといった問題点を全て解決することができる。また、本発明の筒状反応容器を用いた反応を行うことにより、目的とする第４級アンモニウム塩を連続的に製造できるため、本発明の方法は工業的にも極めて優れた方法である。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例４及び５で用いられた連続反応装置を表した図である。
【符号の説明】
１ 原料タンク
２ 定量ポンプ
３ 筒状反応容器
４ ヒーター
５ 圧力計
６ 温度計
７ コントロールバルブ
８ コンデンサー
９ 反応液タンク
１０スプレードライヤーまたは薄膜濃縮装置
【発明の属する技術分野】
本発明は、第４級アンモニウム塩を高収率で短時間に製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
第４級アンモニウム塩は、例えば医薬品、医薬部外品及び化粧品の原料、相間移動触媒或いはイオン化溶媒等として極めて重要な化合物である。中でも第４級ピリジニウム塩は、近年、主に抗菌剤として注目されつつあり、今後需要が増加すると期待される化合物である。しかしながら、従来の方法では該化合物を短時間で効率よく工業的に製造することは困難であった。例えば、J.Chem.Soc.,682(1938)にはドデシルクロライドとピリジンとを１００℃で２４時間反応させる方法が、J.Am.Chem.Soc.68,757-759('46)にはハロゲン化アルキルとそれに対して10-30％過剰のピリジンとを60-130℃で８時間から１６時間反応させる方法が記載されている。しかしながら、前者は反応時間が長いだけでなく、目的物である第４級ピリジニウム塩の収率も１.７％と極めて低く、後者は９５％と比較的高い収率で目的物が得られるが、反応時間が８〜１６時間と非常に長いため、どちらの方法も工業的に第４級ピリジニウム塩を製造する方法としては十分なものではなかった。また、ピリジンのメチル基置換体であるピコリンについても同様にハロゲン化アルキルと１２時間還流し、４級ピコリニウム塩を得る方法がJ.Heterocycl.Chem.23(1)209-221(1986)に記載されているが、反応時間が長い等の問題があり工業的に第４級ピコリニウム塩を製造する方法としては不十分であった。
【０００３】
一方、４級イミダゾリウム塩も第４級ピリジニウム塩と同様今後需要が増加すると期待される化合物である。しかしながら、従来の方法、例えばInorg.Chem.35(5)1168-1178(1996)にはハロゲン化アルキルとメチルイミダゾールを有機溶媒中で還流により４級イミダゾリウム塩を得る方法が記載されているが、有機溶媒を用いるため簡便な方法とはいえず、また収率も低く、工業的に第４級イミダゾリウム塩を製造する方法としては適していなかった。
更に、上記の４級アンモニウム塩の製造反応は従来バッチ生産で行われており、生産性が低く、工業的な生産には適していなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記した如き状況に鑑みなされたもので、Ｎ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物とハロゲン化アルキルとを反応させて第４級アンモニウム塩を短時間で効率よく工業的に製造する方法を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ハロゲン化アルキルとそれに対して２当量以上のＮ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物とを１２０〜３５０℃で反応させることを特徴とする第４級アンモニウム塩の製造方法、並びにハロゲン化アルキルとそれに対して２当量以上のＮ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物とを、１２０〜３５０℃の加熱下筒状反応容器中の一末端部から連続的に供給して反応させ、当該反応容器の他の末端部から生成した対応する第４級アンモニウム塩を連続的に取り出すことを特徴とする第４級アンモニウム塩の連続的製造方法、の発明である。
【０００６】
即ち、本発明者等は、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、ハロゲン化アルキルとそれに対して２等量以上のＮ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物とを１２０〜３５０℃で反応させることにより短時間で効率的に第４級アンモニウム塩を製造し得ることを見出し、本発明を完成するに到った。
【０００７】
本発明に係るＮ-低級アルキル置換イミダゾールとしては、例えばＮ-メチルイミダゾール、Ｎ-エチルイミダゾール、Ｎ-ｎ-プロピルイミダゾール、Ｎ-iso-プロピルイミダゾール、Ｎ-ｎ-ブチルイミダゾール、Ｎ-iso-ブチルイミダゾール、Ｎ-tert-ブチルイミダゾール、Ｎ-sec-ブチルイミダゾール等の窒素原子に結合した水素原子が例えばメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、iso-プロピル基、ｎ-ブチル基、iso-ブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基で置換されたものが挙げられ、中でもＮ-メチルイミダゾール等が好ましい。
【０００８】
本発明に係るピリジン化合物としては、ピリジン又はピリジン環を構成する炭素原子に結合した水素原子の１〜３個が上記の如き炭素数1〜４の低級アルキル基で置換されたもの等が挙げられ、具体的には例えばピリジン、ピコリン、ジメチルピリジン、トリメチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジン、ブチルピリジン等が挙げられ、中でもピリジン、ピコリン等が好ましい。
【０００９】
本発明に係るハロゲン化アルキルとしては、例えば下記一般式［１］
【００１０】
【化１】
【００１１】
一般式［１］に於いて、Ｒで表されるアルキル基としては、直鎖状でも分枝状でもよく、通常炭素数１〜３０、好ましくは１〜２４、更に好ましくは３〜２４のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えばメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、sec-ペンチル基、tert-ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチルペンチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、ｎ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、ｎ-ノニル基、ｎ-デシル基、ｎ-ウンデシル基、ｎ-ドデシル基、ｎ-トリデシル基、ｎ-テトラデシル基、ｎ-ペンタデシル基、ｎ-セチル基、ｎ-ヘプタデシル基、ｎ-オクタデシル基、ｎ-ノナデシル基、ｎ-イコシル基、ｎ-ヘニコシル基、ｎ-ドコシル基、ｎ-トリコシル基、ｎ-テトラコシル基、ｎ-ペンタコシル基、ｎ-ヘキサコシル基、ｎ-オクタコシル基、ｎ-ノナコシル基、ｎ-トリアコンチル基等が挙げられる。
【００１２】
Ｙで示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子等が挙げられる。
本発明に係るハロゲン化アルキルとＮ-低級アルキル置換イミダゾールとを反応させることにより得られる第４級アンモニウム塩としては、例えば下記一般式［２］
【００１３】
【化２】
【００１４】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【００２３】
【化１２】
等が挙げられる。
【００２４】
ハロゲン化アルキルとピリジン化合物とを反応させることにより得られる第４級ピリジニウム化合物塩としては、下記一般式［３］
【００２５】
【化１３】
【００２６】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
【化４６】
【化４７】
【化４８】
【化４９】
【化５０】
【化５１】
【化５２】
【化５３】
【化５４】
【化５５】
【化５６】
【化５７】
【化５８】
【化５９】
【化６０】
【化６１】
等が挙げられ、また上記化合物のピリジン環を構成する炭素原子に結合した水素原子の１〜３個が低級アルキル基で置換されたものも同様に挙げられる。
【００７５】
本発明により第４級アンモニウム塩を製造するには、例えばハロゲン化アルキルとそれに対して２当量以上のＮ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物とを例えばオートクレーブ等の密閉容器に入れ、１２０〜３５０℃で反応させればよい。中でも、筒状反応容器を用いて第４級アンモニウム塩を連続的に製造する方法が好ましく、具体的には以下のようにして行えばよい。即ち、１２０〜３５０℃の加熱下筒状反応容器中の一末端部からハロゲン化アルキルとそれに対して２反応当量以上のＮ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物とを連続的に当該反応容器中に例えばポンプ等により後述の速度で連続的に供給して反応させ、当該反応容器の他の末端部から生成した対応する第４級アンモニウム塩を連続的に取り出せばよい。この際、第４級アンモニウム塩を取り出す側の末端にコントロールバルブ等を取り付けてこれにより筒状反応容器内の圧力を調整してもよい。圧力としては、その値が高すぎても反応効率は上がらないため、通常１〜１００kg/cm2、好ましくは２〜２０kg/cm2、より好ましくは２〜１０kg/cm2に調整すればよい。また、取り出した第４級アンモニウム塩を例えばコンデンサー等により冷却し、スプレードライヤーや薄膜濃縮装置により結晶化する等のこの分野で通常行われる後処理に付してもよい。
【００７６】
本発明に係る筒状反応容器としては、両端に開口部が存在し該開口部を封じることにより容器内を密封状態にすることができ、且つ高温下及び高圧力下でも容器の形状が変化しないものであればよく、中でも容器を加熱した場合に容器内まで熱が伝わるものが好ましい。具体的には例えば５００℃以下の温度下且つ１００kg/cm2以下の圧力下に於いても形状が変化しないように作製されたステンレス製の反応容器等が挙げられる。
【００７７】
筒状反応容器に供給される化合物の供給速度は、筒状反応容器の内容量と目的の反応が終了するのに要する時間とを基にして算出すればよく、例えば筒状反応容器の内容量を２倍とした場合には化合物の供給速度もその２倍となるように供給速度と内容量が比例の関係にあることが好ましい。
即ち、化合物の供給速度（式中ではｒと表す）は通常以下の式で表され、
(ｐ／ｑ)≦ｒ≦［ｐ／（ｑ×１０）］
（式中、ｐは反応容器の内容量（ml）、ｑは反応に要する時間（min）、ｒは化合物の供給速度（ml／min）を表す）
中でも、以下の式で表されることが好ましく、
(ｐ／ｑ)≦ｒ≦［ｐ／（ｑ×２）］
より好ましくは以下の式で表される。
ｐ／ｑ＝ｒ
【００７８】
上記の式より化合物の供給速度を設定するに当たっては、反応容器の内容量はその用途に応じて必要な容量を設定し、反応に要する時間は各種原料の組み合わせに応じた時間（後述のように通常５分〜６時間で終了する）を設定し、それらを式中に代入して供給速度を求めることが好ましい。尚、ここでいう供給速度とは、ハロゲン化アルキルの供給速度とＮ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物の供給速度とを合わせたものであるが、これらの比率は反応容器内にハロゲン化アルキルとそれに対して２当量以上のＮ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物が供給されることになるように適宜設定すればよい。また、予めハロゲン化アルキルとそれに対して２当量以上のＮ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物を混合し、該混合物を上記の如く設定した供給速度で反応容器内に供給してもよい。具体的には、例えば反応容器の内容量を２００ml、反応に要する時間を１５分と設定した場合の供給速度は、２００ml÷１５min≒１３.３ml/minの計算結果に基づいて、通常１.３〜１３.３ml／min、好ましくは６.７〜１３.３ml／min、より好ましくは１３.３ml／minとなる。
【００７９】
Ｎ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物の使用量は、反応させるハロゲン化アルキルに対して、通常２当量以上であれば、反応温度を１２０〜３５０℃とすることにより目的の反応を完結させることができるが、好ましくは２〜２０当量、更に好ましくは３〜１０当量である。尚、Ｎ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物の使用量がハロゲン化アルキルに対する理論量もしくは若干過剰量の場合は、長時間かけても反応が完結しない。
【００８０】
反応温度は、通常１２０〜３５０℃、好ましくは１４０〜３００℃、より好まくは１５０〜２５０℃である。
本発明の製造方法は、例えばヘリウムガス、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよく、その場合は当該不活性ガス等を用いて反応系に圧力を加えることにより、反応温度を上昇させてもよい。その圧力としては、値が高すぎても反応効率は上がらないため、通常１〜１００kg/cm2、好ましくは２〜２０kg/cm2、より好ましくは２〜１０kg/cm2に調整すればよい。
【００８１】
反応時間は、通常５分〜６時間、好ましくは５分〜２時間、更に好ましくは５〜３０分である。
【００８２】
尚、反応後の後処理等は、この分野で通常行われる後処理法に準じて行えばよい。
【００８３】
本発明の方法を用いれば、過酷な反応条件を設定することなく、容易に短時間で効率よく第４級アンモニウム塩を製造することが可能となる。また、本発明の方法によって得られた第４級アンモニウム塩は、例えば医薬品、医薬部外品及び化粧品の原料、相間移動触媒、イオン化溶媒或いは抗菌剤として有用である。
【００８４】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより何等限定されるものではない。
【００８５】
【実施例】
実施例１
塩化ｎ−セチル115.1g(0.44mol)及びピリジン146.6g(1.85mol)の入ったオートクレーブに窒素ガスを注入し、オートクレーブ内の圧力を２kg/cm2とした後、180℃で１５分間撹拌反応させた。反応終了後、反応液を減圧乾燥して粉末結晶を得た。尚、反応終了後の反応液をHPLCにより分析した結果、反応率が100％であることが確認された。得られた粉末結晶にメチルエチルケトン316mlを加え、室温下で撹拌した後結晶を濾取し、再びメチルエチルケトンで洗浄、減圧乾燥して粉末結晶142.5g（収率95％）を得た。得られた化合物はその融点の測定及び1HNMRの分析により塩化ｎ−セチルピリジニウム塩と同定された。
また、得られた塩化ｎ−セチルピリジニウム塩を水で処理すると、容易に塩化ｎ−セチルピリジニウム１水塩とすることができた。
【００８６】
実施例２
160℃で30分間撹拌反応させる以外は実施例１と同様にして塩化ｎ−セチルピリジニウム塩を得た。反応終了後に反応液を実施例１と同様にHPLCにより分析した結果、反応率は100％であることが確認された。
【００８７】
比較例１
塩化ｎ−セチル115.1g(0.44mol)とピリジン146.6g(1.85mol)をオートクレーブ内で窒素雰囲気下96〜100℃で還流反応させた。反応開始から15分後に反応液をHPLCにより測定した結果、反応率は3％であった。
【００８８】
比較例２
塩化ｎ−セチル115.1g(0.44mol)とピリジン38.4g(0.44mol)の入ったオートクレーブに窒素ガスを注入し、オートクレーブ内の圧力を２kg/cm2とした後、160℃で４時間撹拌反応させた。反応終了後、反応液をHPLCにより分析した結果、反応率は80％であった。
【００８９】
実施例３
塩化ｎ−ブチル40.8g(0.44mol)とピリジン146.6g(1.85mol)の入ったオートクレーブに窒素ガスを注入し、オートクレーブ内の圧力を２kg/cm2とした後、180℃で15分間撹拌反応させた。反応終了後、反応液をHPLCにより分析した結果、反応率は100％であった。
【００９０】
実施例１、２及び３と比較例１及び２との比較から明らかなように、ハロゲン化アルキルに対するピリジンの使用量を２当量以上とし、且つ１２０℃〜３５０℃で反応を行うことによって反応率を向上させるだけでなく、反応時間を大幅に短縮でき、効率よく目的とする第４級ピリジニウム塩が得られることが分かる。
【００９１】
実施例４
図１に示すような200mlの筒状反応容器を装着した連続反応装置に於いて、反応時間が１５分となるようにポンプ▲１▼から塩化ｎ−セチルを6.29ml/minの流速で、ポンプ▲２▼からピリジンを7.04ml/minの流速で同時に送り、筒状反応容器内部の温度が180℃、内圧が5kg/cm2になるように調整した。コンデンサー出口部から反応液を261.7g採取し、スプレードライヤーで減圧乾燥して粉末結晶を150g(収率100%)得た。尚、反応液をHPLCにより分析した結果、反応率が100%であることが確認された。また、得られた粉末結晶を実施例１と同様に処理し、塩化ｎ−セチルピリジニウムの粉末結晶を141.0g(収率94%)得た。
【００９２】
実施例５
実施例４に於ける、スプレードライヤーによる減圧乾燥の代わりに薄膜濃縮装置を用い、以下同様にして塩化ｎ−セチルピリジニウムを得た。尚、反応液をHPLCにより分析した結果、反応率が１００%であることが確認された。
【００９３】
実施例４及び５の結果から明らかなように筒状反応容器を用いた装置（図１）を用いることにより、実施例1〜３と同等の回収率及び同等の反応率の第４級ピリジニウム塩を連続的に製造できることがわかる。
【００９４】
実施例６
臭化ｎ−ブタン95.9g(0.7mol)及び1-メチルイミダゾール241.4g(2.94mol)の入ったオートクレーブに窒素ガスを注入し、オートクレーブ内の圧力を2kg/cm２ とした後、160℃で３０分間撹拌反応させた。反応終了後、反応液をNMRにより分析した結果、反応率は１００％であった。
【００９５】
実施例７
塩化ｎ−セチル182.6g(0.7mol)及び1-メチルイミダゾール241.4g(2.94mol)の入ったオートクレーブに窒素ガスを注入し、オートクレーブ内の圧力を2kg/cm２とした後、180℃で３０分間撹拌反応させた。反応終了後、反応液をNMRにより分析した結果、反応率は１００％であった。
【００９６】
実施例８
臭化ｎ−ブタン52.1g(0.38mol)及び4-ピコリン178.4g(1.92mol)の入ったオートクレーブに窒素ガスを注入し、オートクレーブ内の圧力を2kg/cm２ とした後、160℃で１５分間撹拌反応させた。反応終了後、反応液をNMRにより分析した結果、反応率は１００％であった。
【００９７】
実施例９
塩化ｎ−セチル100.0g(0.38mol)及び4-ピコリン178.4g(1.92mol)の入ったオートクレーブに窒素ガスを注入し、オートクレーブ内の圧力を2kg/cm２ とした後、180℃で１５分間撹拌反応させた。反応終了後、反応液をNMRにより分析した結果、反応率は９４％であった。
【００９８】
実施例６〜９の結果から、第４級ピリジニウム塩と同様にメチルイミダゾールやピコリン由来の第４級アンモニウム塩も効率よく短時間で製造することができることがわかる。
【００９９】
【発明の効果】
本発明は、ハロゲン化アルキルと、Ｎ-低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物とを反応させて第４級アンモニウム塩を短時間に効率よく製造する方法を提供するものであり、本発明の方法によれば、従来の方法に於ける問題点、即ち過酷な反応条件や煩雑な反応工程を必要としたり、反応率が悪く反応時間が長いといった問題点を全て解決することができる。また、本発明の筒状反応容器を用いた反応を行うことにより、目的とする第４級アンモニウム塩を連続的に製造できるため、本発明の方法は工業的にも極めて優れた方法である。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例４及び５で用いられた連続反応装置を表した図である。
【符号の説明】
１ 原料タンク
２ 定量ポンプ
３ 筒状反応容器
４ ヒーター
５ 圧力計
６ 温度計
７ コントロールバルブ
８ コンデンサー
９ 反応液タンク
１０スプレードライヤーまたは薄膜濃縮装置
Claims (7)
- ハロゲン化アルキルとそれに対して２当量以上のＮ-炭素数１〜４の低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物とを１４０〜３００℃で反応させることを特徴とする対応の第４級アンモニウム塩の製造方法。
- ハロゲン化アルキルとそれに対して２当量以上のＮ-炭素数１〜４の低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物とを、１４０〜３００℃の加熱下筒状反応容器中の一末端部から連続的に供給して反応させ、当該反応容器の他の末端部から生成した対応する第４級アンモニウム塩を連続的に取り出すことを特徴とする第４級アンモニウム塩の連続的製造方法。
- 筒状反応容器の一末端部から連続的に供給されるハロゲン化アルキルとＮ-炭素数１〜４の低級アルキル置換イミダゾール又はピリジン化合物との反応が当該筒状反応容器の他の末端部付近で終了するように、供給される化合物の供給速度と上記筒状反応容器の容量が設定されている請求項２に記載の方法。
- ピリジン化合物がピリジン又はピリジン環を構成する炭素原子に結合した水素原子の１〜３個が低級アルキル基で置換されたものである請求項１〜３の何れかに記載の方法。
- Ｎ-炭素数１〜４の低級アルキル置換イミダゾールがＮ-メチルイミダゾールである請求項１〜３の何れかに記載の方法。
- ハロゲン化アルキルがハロゲン化セチルである請求項１〜５の何れかに記載の方法。
- ハロゲン化アルキルが塩化セチルである請求項１〜５の何れかに記載の方法。
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