RU2613112C2 - Раневое покрытие на основе хитозана (варианты) - Google Patents
Раневое покрытие на основе хитозана (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2613112C2 RU2613112C2 RU2015114694A RU2015114694A RU2613112C2 RU 2613112 C2 RU2613112 C2 RU 2613112C2 RU 2015114694 A RU2015114694 A RU 2015114694A RU 2015114694 A RU2015114694 A RU 2015114694A RU 2613112 C2 RU2613112 C2 RU 2613112C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chitosan
- wound
- acetic acid
- cephalosporin
- antibiotic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/44—Medicaments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/20—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing organic materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/28—Polysaccharides or their derivatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине. Описано раневое покрытие в виде пленки, которое содержит хитозан, глицерин, антибиотики цефалоспоринового или аминогликозидного ряда и раствор уксусной кислоты концентрацией 2% при следующем соотношении компонентов, мас.%: хитозан - 36-38, глицерин - 45-51, лекарственное вещество - 3-10, раствор уксусной кислоты - остальное. В качестве антибиотиков цефалоспоринового ряда используют цефатоксима натриевую соль и цефазолина натриевую соль, а в качестве антибиотиков аминогликозидного ряда - амикацина сульфат и гентамицина сульфат. Раневое покрытие обладает антибактериальными, ранозаживляющими свойствами и пролонгированным действием лекарственного вещества. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 пр.
Description
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для закрытия и лечения гнойно-некротических и инфицированных ран, ожогов.
В последнее время наблюдается рост интереса к созданию современных ранозаживляющих материалов. Это можно объяснить увеличением количества травм среди населения, возможностью прогнозировать медицинские препараты с определенными медико-биологическими свойствами, возможностью использовать при создании лекарств биологически активные соединения, обладающие высокой регенерирующей способностью и отсутствием токсических эффектов. Среди природных соединений наиболее перспективны природные полисахариды, а именно хитозан. Он обладает рядом ценных свойств, из которых можно отметить бактериостатичность, биодеградируемость, биосовместимость с тканями организма, способность к пленкообразованию и т.д. Все это делает хитозан прекрасным средством для лечения ран и носителем для лекарственных веществ.
Известно раневое покрытие губчатого типа [патент РФ 2240830, кл. A61L 15/44, опубл. 27.11.2004], содержащее в качестве основы смесь коллагеноподобного белка и хитозана со структурообразователем, например глутаровым альдегидом. Покрытие также содержит органическую кислоту и вспомогательные вещества. В качестве органической кислоты оно включает полиосновную карбоновую кислоту в смеси с аминокислотой или смесь полиосновных карбоновых кислот с аминокислотой. В качестве вспомогательных веществ губка содержит лекарственные вещества, повышающие ее лечебные свойства, например супероксиддисмутазу или бета-каротин; вещества, усиливающие антибактериальную защиту, например хлоргексидина биглюконат или полисепт; пластификаторы из группы полиспиртов, например глицерин; высокомолекулярные вещества, улучшающие адгезию к раневой поверхности и усиливающие выход лекарственных веществ, например поливиниловый спирт. Недостатком известного способа является многостадийность и длительность процесса, необходимость соблюдения определенного температурного режима при приготовлении растворов компонентов, обязательное наличие стадии диализа раствора при соотношении диализуемого раствора к воде не менее 1:100 в течение менее 16 часов, введение агрессивного сшивающего агента - глутарового альдегида, введение пластификатора и специальных биологически активных веществ, а также замораживание в сублимационной камере и сублимационная сушка. Кроме того, получаемое раневое покрытие, несмотря на высокие ранозаживляющие свойства, неспособно моделировать поверхность раны, особенно поверхности со сложным рельефом. Это, в свою очередь, снижает лечебный эффект данного раневого покрытия.
Известно биодеградируемое раневое покрытие [патент РФ 2458077, кл. C08J 5/18, C08L 5/06, C08L 5/08, C08L 101/16, опубл. 10.08.2012], выполненное в виде пленки и содержащее пектин, хитозан, воду, однонормальную соляную кислоту, пластификатор - глицерин и структурообразователь - 3%-ный раствор метилцеллюлозы. Недостатком является то, что добавление структурообразователя (3% раствор метилцеллюлозы) ограничивает возможность формирования пленок различной толщины, периметра и, таким образом, создает определенные препятствия для плотного прилегания пленки к поверхности раны, тем самым, понижая ее адгезию к раневой поверхности. Кроме того, метилцеллюлоза может вызывать слабовыраженные аллергические реакции, что может привести к метаболическим нарушениям, замедляющим регенерацию поврежденных тканей.
Известна пластина сорбционная [патент РФ 2474422, кл А61К 31/345, А61К 31/722, А61К 9/00, А61К 35/02, А61Р 17/02, А61Р 31/02, A61L 15/44, опубл. 10.02.2013], содержащая фурацилин, хитозан, глицерин, диметилсульфоксид, кислоту уксусную и воду очищенную, при этом в процессе ее получения используется формообразователь - порошкообразная глина кимериджская (голубая) лечебная «Ундоровская». Изобретение обеспечивает получение сорбционных пластин для оказания ранозаживляющего, противовоспалительного действия в медицинской практике и повышение их сорбционной активности. Недостатком является узкий спектр действия лекарственного вещества и отсутствие пролонгированного действия.
Известен перевязочный материал [патент РФ 114417, кл A61L 15/28, опубл. 27.03.2012], представляющий собой биосовместимую пленку из водонерастворимого полимера с порами диаметром 0,01-5,0 мкм, на которую нанесен гель, представляющий собой редкосшитый полимер хитозана и полианионного гидроколлоида, имеющий 2-3 сшивки сополимеров на молекулу хитозана и распределенные в нем вспомогательные вещества. В качестве вспомогательных веществ используют пластификаторы и модификаторы, такие как глицерин и таурин, биологически активные вещества, в частности антиокислительные ферменты организма: супероксиддисмутазу, каталазу и др. Недостатки - необходимость процедуры смены повязки, многостадийность и длительность процесса получения перевязочного материала.
Наиболее близким к заявляемому по совокупности признаков является раневое покрытие [патент РФ 2519158, кл. A61L 15/28, A61L 15/20, A61L 15/32, опубл. 10.06.2014], выполненное в виде пленки и содержащее хитозан, глицерин, лекарственное вещество и растворитель, при этом используют низкомолекулярный пищевой хитозан, в качестве лекарственного вещества - церулоплазмин, L-аспарагиновую кислоту, растворителя - физиологический раствор или дистиллированную воду с уровнем рН 5-7 при следующем соотношении компонентов, мас.%:
хитозан - 5,3-5,7
глицерин - 2,2-2,8
церулоплазмин - 0,06-0,08
L-аспарагиновая кислота - 0,04-0,06
растворитель - остальное.
Недостатком является отсутствие антибактериальных препаратов и пролонгированного действия используемых лекарственных веществ.
Задачей данного изобретения является создание раневого покрытия с антибактериальными, ранозаживляющими свойствами и пролонгированным действием лекарственного вещества.
Поставленная задача достигается тем, что в предлагаемом созданием раневого покрытия, выполненного в виде пленки и содержащего хитозан, глицерин, лекарственное вещество и растворитель, при этом в качестве лекарственного вещества содержит антибиотики цефалоспоринового или аминогликозидного ряда, а в качестве растворителя содержит раствор уксусной кислоты концентрацией 2% при следующем соотношении компонентов, мас.%:
хитозан - 36-38
глицерин - 45-51
лекарственное вещество - 3-10
раствор уксусной кислоты - остальное.
В качестве антибиотиков цефалоспоринового ряда используют цефатоксима натриевую соль, цефазолина натриевую соль, а аминогликозидного ряда - амикацина сульфат и гентамицина сульфат.
Известно, что большинство ран являются инфицированными и сопровождаются подкожным нагноением, болью и опухолью раны. В зависимости от интенсивности микробного загрязнения, нарушения жизнеспособности тканей раны, общей реактивности раненого и ряда других причин, в области раны может развиться анаэробная, гнилостная и гнойная инфекция, вызываемая чаще всего стафилококками и стрептококками.
Данная проблема была решена в заявляемом раневом покрытии путем введения в его состав антибактериальных препаратов, а именно антибиотиков аминогликозидного и цефалоспоринового ряда, которые оказывают бактерицидное влияние на большинство грамположительных и ряд грамотрицательных бактерий, в том числе на стафилококки, образующие и не образующие пенициллиназу, на гемолитические стрептококки, пневмококки, сальмонеллы, кишечную палочку, протей, шигелл и другие микроорганизмы [М.Д. Машковский. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб. испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2005. - 1200 с.]. Содержание лекарственного вещества в 3-10 масс. %, с одной стороны, не ухудшает физико-механические показатели пленки, а с другой - позволяет обеспечить доступ к раневой поверхности необходимого для лечения раны антибиотика в течение времени взаимодействия покрытия с раневым экссудатом.
Введение в раневое покрытие глицерина, с одной стороны, придает пленке эластичность, улучшает физико-механические свойства, а с другой стороны, позволяет пролонгировать выход лекарственного вещества за счет сшивания хитозановых цепей.
Использование раневого покрытия на основы хитозана и антибактериальных препаратов исключает необходимость снимать покровный материал для периодического нанесения антибактериальных препаратов или других необходимых веществ на раневую поверхность и использовать одноразовые перевязочные материалы. Кроме того, процесс заживления раны сопровождается значительным отделением из раны гнойного экссудата. В связи с этим важно такое свойство хитозана, как его сорбционная способность. Также хитозан обладает антибактериальными свойствами и оказывает стимулирующее действие на процессы заживления ран и ожогов, ускоряет эпителизацию.
Использование заявляемой совокупности компонентов в экспериментально подобранных оптимальных соотношениях позволяет получить раневое покрытие, обладающее регенерирующими, антибактериальными свойствами, пролонгированным действием лекарственных веществ, при этом раневое покрытие эластичное и хорошо моделирует раневую поверхность.
Пример 1. Навеску хитозана массой 0,8 г растворяют при комнатной температуре в 1 г раствора 2% уксусной кислоты. Использовали образцы хитозана с молекулярной массой 113000 кДа и степенью дезацетилирования 84%. Цефазолина натриевую соль, взятую в качестве лекарственного вещества-антибиотика цефалоспоринового ряда, в количестве 0,24 г растворяют в 2 г воды и добавляют к раствору хитозана в растворе уксусной кислоты, далее к смеси добавляют глицерин в количестве 1,26 г. Полученный раствор перемешивают в течение 5 мин и переносят на инертную подложку. Растворитель испаряют в течение 7 суток при комнатной температуре до получения эластичного раневого покрытия. Покрытие разрезают на листы нужного размера и формы.
Аналогично получают раневое покрытие, содержащее в качестве лекарственного вещества цефатоксима натриевую соль, а также антибиотиков аминогликозидного ряда - амикацина сульфат и гентамицина сульфат.
Содержание хитозана в раневом покрытии меньше чем 36 мас.% увеличивает время приготовления пленок. При содержании хитозана больше чем 38 мас.% не удается сформировать однородное, равномерное раневое покрытие.
Содержание лекарственного вещества меньше чем 3 мас.% снижает антибактериальную эффективность раневого покрытия. При содержании лекарственного вещества больше чем 10 мас.% ухудшаются физико-механические свойства раневого покрытия, а также имеет место перерасход лекарственного вещества.
Содержание глицерина меньше чем 45 мас.% не обеспечивает пролонгированного действия лекарственного вещества. При содержании глицерина больше чем 51 мас.% ухудшаются физико-механические свойства раневого покрытия.
Экспериментальные данные показали, что при промывании раны раствором лекарственного вещества лечебное воздействие длится только 3-4 часа. При нанесении предлагаемого раневого покрытия на влажную рану лекарственное вещество воздействует на нее в течение 48-100 часов.
Раневые покрытия были проанализированы на антимикробную активность по отношению к двум наиболее частым возбудителям госпитальной раневой инфекции при ожогах - Staphhylococcus aureus - наиболее агрессивному грамположительному микроорганизму (17 штаммов) и Pseudomonas aerugenosa - наиболее агрессивному грамотрицательному микроорганизму (10 штаммов). Исследования показали, что раневые покрытия обладают выраженным бактерицидным действием, превышающим действие чистых антибиотиков.
Упругопластические свойства раневого покрытия, выполненного в виде пленки, определяли на разрывной машине Shimadzu с постоянной скоростью 50 мм*мин-1. Разрывную нагрузку и удлинение определяли при разрыве. Разрывное напряжение (σ) определяли с учетом площади поперечного сечения образца, взятого на испытания, выражали в мПа. Относительное удлинение при разрыве (ε) рассчитывали с учетом первоначальной длины пленочного образца, взятого на испытание, и выражали в процентах. Величина относительного удлинения составила ε=37% при разрывном напряжении σ=3 мПа.
Заявляемое покрытие для лечения ран обладает значительными преимуществами по сравнению с известными композициями того же назначения.
Использование в медицинской практике заявляемого изобретения позволяет осуществлять лечение ран любой этиологии на различных стадиях заживления с возможностью оказывать требуемые лечебные воздействия в зависимости от стадии заживления и объективного состояния раны. Предлагаемое раневое покрытие обладает антибактериальными, ранозаживляющими свойствами и пролонгированным действием лекарственного вещества.
Claims (6)
1. Раневое покрытие, выполненное в виде пленки и содержащее хитозан, глицерин, лекарственное вещество и растворитель, отличающееся тем, что в качестве лекарственного вещества содержит антибиотик цефалоспоринового ряда, а в качестве растворителя содержит раствор уксусной кислоты концентрацией 2% при следующем соотношении компонентов, мас.%:
2. Раневое покрытие, выполненное в виде пленки и содержащее хитозан, глицерин, лекарственное вещество и растворитель, отличающееся тем, что в качестве лекарственного вещества содержит антибиотик аминогликозидного ряда, а в качестве растворителя содержит раствор уксусной кислоты концентрацией 2% при следующем соотношении компонентов, мас.%:
3. Покрытие по п. 1, отличающееся тем, что в качестве антибиотика цефалоспоринового ряда используют цефатоксима натриевую соль, цефазолина натриевую соль.
4. Покрытие по п. 2, отличающееся тем, что в качестве антибиотика аминогликозидного ряда используют амикацина сульфат и гентамицина сульфат.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015114694A RU2613112C2 (ru) | 2015-04-20 | 2015-04-20 | Раневое покрытие на основе хитозана (варианты) |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015114694A RU2613112C2 (ru) | 2015-04-20 | 2015-04-20 | Раневое покрытие на основе хитозана (варианты) |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015114694A RU2015114694A (ru) | 2016-11-10 |
RU2613112C2 true RU2613112C2 (ru) | 2017-03-15 |
Family
ID=57267770
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015114694A RU2613112C2 (ru) | 2015-04-20 | 2015-04-20 | Раневое покрытие на основе хитозана (варианты) |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2613112C2 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2707973C1 (ru) * | 2019-02-15 | 2019-12-03 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского" | Гидрогелевый материал на основе соли хитозансодержащего вещества и способ его получения |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109535496A (zh) * | 2018-11-13 | 2019-03-29 | 黄冈师范学院 | 一种可降解的透水性包衣膜的制备方法 |
CN109364086B (zh) * | 2018-11-28 | 2020-12-15 | 福建师范大学 | 高渗甘油预处理提高氨基糖苷类抗生素杀菌效率的方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU8608U1 (ru) * | 1998-04-22 | 1998-12-16 | Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов | Раневое покрытие "хитоскин" |
RU2225185C2 (ru) * | 1999-02-11 | 2004-03-10 | Хидромер, Инк. | Стабильный необратимый гидрофильный гель и способ его получения |
RU2519158C1 (ru) * | 2013-03-28 | 2014-06-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Саратовский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "СарНИИТО" Минздрава России) | Биодеградируемое раневое покрытие и способ получения биодеградируемого раневого покрытия |
-
2015
- 2015-04-20 RU RU2015114694A patent/RU2613112C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU8608U1 (ru) * | 1998-04-22 | 1998-12-16 | Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов | Раневое покрытие "хитоскин" |
RU2225185C2 (ru) * | 1999-02-11 | 2004-03-10 | Хидромер, Инк. | Стабильный необратимый гидрофильный гель и способ его получения |
RU2519158C1 (ru) * | 2013-03-28 | 2014-06-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Саратовский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "СарНИИТО" Минздрава России) | Биодеградируемое раневое покрытие и способ получения биодеградируемого раневого покрытия |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2707973C1 (ru) * | 2019-02-15 | 2019-12-03 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского" | Гидрогелевый материал на основе соли хитозансодержащего вещества и способ его получения |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2015114694A (ru) | 2016-11-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2748184C2 (ru) | Композиция для раневых повязок | |
RU2748124C2 (ru) | Композиция для раневых повязок | |
EP1473047B1 (en) | Microbial cellulose wound dressing sheet, containing PHMB, for treating chronic wounds | |
JP6974176B2 (ja) | 創傷被覆材用の組成物 | |
CN112480434B (zh) | 一种铜离子抗菌水凝胶及制备方法和应用 | |
RU2613112C2 (ru) | Раневое покрытие на основе хитозана (варианты) | |
JP2018522701A (ja) | アレキシジンを含む創傷ケア製品 | |
CN111068103A (zh) | 一种手术伤口用长效抑菌凝胶敷料及其制备方法 | |
CN112891615B (zh) | 一种液体创口贴及其制备方法 | |
RU2582220C1 (ru) | Повязка для лечения ран на основе хитозана | |
CN111166932B (zh) | 一种液体伤口喷剂敷料及其制备方法 | |
RU2733137C1 (ru) | Способ получения биокомпозита с регенерационными свойствами на основе гидрогеля бактериальной целлюлозы | |
CN113018499A (zh) | 一种杀菌抗病毒吸湿的臭氧油水凝胶复合敷贴的制备方法 | |
US11058712B2 (en) | Film for topical application in the treatment of skin lesions and method of obtaining and applying same | |
RU2284824C1 (ru) | Клей хирургический антисептический "аргакол" | |
RU2736061C1 (ru) | Способ получения биокомпозита на основе аэрогеля бактериальной целлюлозы, обладающего кровоостанавливающими свойствами | |
CN113045848B (zh) | 一种聚乙烯醇纳米复合水凝胶的制备方法 | |
RU2771864C1 (ru) | Способ получения биокомпозита с антибактериальными свойствами на основе гидрогеля бактериальной целлюлозы | |
CN1164336C (zh) | 生物敷料及其制备方法 | |
JP6456897B2 (ja) | 抗菌性及び創傷治癒促進性を有する創傷治癒剤 | |
RU2808365C1 (ru) | Способ местного лечения гнойно-воспалительного процесса кожи и мягких тканей. | |
RU2814059C1 (ru) | Способ получения биокомпозиционных материалов с регенеративными и антисептическими свойствами на основе гидрогелей бактериальной целлюлозы | |
US20230381325A1 (en) | Long-lasting hydrogel for use against drug-resistant bacteria and preparation method and use thereof | |
CN112048083B (zh) | 促进糖尿病溃疡皮肤修复的含胍基抗菌聚合物的制备方法 | |
BR102015029357A2 (pt) | The use of bandages and membranes produced with quitosan and combined derivatives with various additives in the regeneration of injured fabrics and healing |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180421 |