RU2549572C2

RU2549572C2 - 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амид 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, обладающий анальгетической активностью

Info

Publication number: RU2549572C2
Application number: RU2013134779/04A
Authority: RU
Inventors: Наталья Алексеевна Пулина; Вячеслав Юрьевич Кожухарь; Анастасия Ивановна Краснова; Татьяна Александровна Юшкова
Priority date: 2013-07-23
Filing date: 2013-07-23
Publication date: 2015-04-27
Also published as: RU2013134779A

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса N-гетариламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амиду 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты. Соединение получают путем взаимодействия 4-бромфенил-5-арил-3-имино-3Н-фуран-2-она с 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолом при эквимолярном соотношении реагентов в среде безводного толуола при кипячении с последующим выделением целевого продукта. Технический результат - соединение, обладающее анальгетической активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл.

Description

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса N-гетариламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амиду 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (1) формулы:

обладающему анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного анальгетического средства.

Ближайшим аналогом по структуре и действию заявляемому соединению является 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амид 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (2) [Пулина Н.А., Залесов В.В., Юшков В.В., Мокин П.А., Собин Ф.В. и др. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - №2. - С.37-40] формулы:

Структурный аналог 2 обладает слабой анальгетической активностью, недостаточной для практического здравоохранения.

Эталонами сравнения выбраны:

1) анальгетический препарат метамизол натрия (1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-N-метансульфонат натрия) (3), широко применяемый в лечебной практике и являющийся аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С.164-165].

2) нестероидный противовоспалительный препарат диклофенак (натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-фенилуксусной кислоты) (4), широко применяемый в лечебной практике и являющийся аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С.176-177].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных N-гетариламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амида 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (1), обладающего анальгетической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 4-бромфенил-5-арил-3-имино-3Н-фуран-2-она (5) с 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолом при эквимолярном соотношении реагентов в среде безводного толуола при кипячении реакционной смеси, с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1 получения соединения 1. К суспензии 3,28 г (0,01 моль) 4-бромфенил-5-арил-3-имино-3Н-фуран-2-она (2) в 50 мл безводного толуола прибавляют суспензию 1,29 г (0,01 моль) 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола в 35 мл безводного толуола и кипятят раствор 3 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из ацетонитрила и высушивают. Выход 3,74 г (84%). Т.пл. 152-154°С. Найдено, %: С 51.41; Н 3.36; Br 18.09; N 12.68. C₁₉H₁₅BrN₄O₂S. Вычислено, %: С 51.48; Н 3.41; Br 18.02; N 12.64. ИК спектр (Specord M80, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3148 (NHCO), 1691 (CONH), 1608, 1595 (C⁴=O, C=C, C=N). Спектр ЯМР ¹Н (Mercury-300ВВ, ДМСО-d₆, ГМДС, δ, м.д.): 1.33 т (3Н, СН₃), 3.05 к (2Н, СН₂), 6.40 с (1Н, =СН), 7.09-7.64 м (9Н, С₆Н₅, C₆H₄Br), 8.81 с (1Н, NH), 11.87 c (1H, NH).

Заявляемое соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ацетонитриле, толуоле, диоксане, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.

Анальгетическая активность соединения 1 изучена на белых нелинейных мышах массой 18-22 г по методу термического раздражения [В.В. Гацура. Методы первичных фармакологических исследований биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974. - 39 с.]. Исследуемое соединение 1 вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за 30 минут до помещения животных на горячую пластинку. Критерием болевого раздражения служил латентный период (в сек) от помещения мыши на «горячую пластинку» до первых признаков оборонительной реакции (отдергивание или облизывание лап, вертикальная стойка). Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил метамизол натрия в дозе 93 мг/кг (ЕД₅₀), а также диклофенак в дозе 10 мг/кг (ЕД₅₀). Результаты обработаны статистически с помощью программы MS Excel, 2003 и представлены в таблице 1.

Острую токсичность (ДЛ₅₀) заявляемого соединения 1 определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 16-18 г при однократном внутрибрюшинном введении. За животными вели наблюдение в течение 10 суток, фиксируя поведение, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координацию движений, тонус скелетной мускулатуры, реакции на тактильные, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние волосяного и кожного покрова, окраску видимых слизистых оболочек, потребление воды и пищи, изменение массы тела [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С.41-54]. Установлено, что ДЛ₅₀ соединения 1 составляет 1350 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к классу практически нетоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С.196-197]. Оно в 3,8 раза менее токсично, чем метамизол натрия, и в 18,2 раз менее токсично, чем диклофенак.

В ходе проведенных исследований (см. табл.) установлено, что соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность. Так, через 120 минут после введения оно превышает по активности метамизол натрия в 1,84 раза и диклофенак в 1,33 раза. С учетом значений острой токсичности, соединение 1 имеет определенные преимущества перед метамизолом натрия и диклофенаком в плане его безопасности и эффективности.

Таблица
Анальгетическая активность и острая токсичность соединения 1
Соединение	ДЛ₅₀, мг/кг	Латентный период оборонительного рефлекса, с (через 120 мин)
Контроль	-	10,60±1,09
1	1350	32,80±2,77^*12*3
Метамизол натрия	350	17,33±2,02^**1
Диклофенак	74	26,2±0,61^***1
=р<0,05, =р<0,01, **=р<0,001; 1 - по сравнению с контролем; 2 - по сравнению с метамизолом натрия; 3 - по сравнению с диклофенаком

Таким образом, 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амид 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (1) проявляет более высокую анальгетическую активность по сравнению со структурным аналогом и эталонами сравнения, а также является практически нетоксичным, что делает возможным использование его для создания новых лекарственных средств, обладающих анальгетической активностью.

Литература

1. Пулина Н.А., Залесов В.В., Юшков В.В., Мокин П.А., Собин Ф.В. и др. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - №2. - С.37-40.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С.164-165, 176-177.

3. В.В. Гацура. Методы первичных фармакологических исследований биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974. - 39 с.

4. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С.41-54.

5. Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С.196-197.

Claims

2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амид 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты формулы

,
обладающий анальгетической активностью.