JP2022545195A - 塩 - Google Patents

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Abstract

本発明は、２－（４－（（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ）ブトキシ）酢酸（以下「化合物Ｂ」という）の新規塩、及びその塩の結晶に関する。

Description

本発明は、２－（４ －（（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ）ブトキシ）酢酸（以下、これを「化合物Ｂ」と称する）の新規な塩、及びその塩の結晶に関する。
Figure 2022545195000001
医薬品は、流通や保管等のさまざまな条件のもとでも長期間にわたって品質を維持することが求められる。このため、有効成分となる化合物には、高い物理化学的安定性が要求される。そのため、医薬品の有効成分として、高い安定性が期待できる塩及び／又は結晶形が採用されている。
医薬品の有効成分の塩及び／又は結晶をスクリーニングする方法において、塩及び／又は結晶を得るための最適な条件を見つけることは困難であるだけでなく、たとえ塩及び／又は結晶が得られたとしても、その溶解性と多形性の存在がしばしば問題になる。この問題は、塩の種類や結晶形によって物理化学的安定性に違いがあるために発生する。
しかし、化合物の構造から、塩の溶解性や多形性の存在、又は安定した塩及び／又は結晶形を予測することは不可能であり、さらに結晶化できない化合物が存在する場合もある。各化合物の塩及び／又は結晶を形成するための条件を種々研究することが必要である。
化合物Ｂは、優れたＰＧＩ２受容体アゴニスト作用を有し、血小板凝集抑制作用、血管拡張作用、気管支平滑筋拡張作用、脂質沈着抑制作用、及び白血球活性化抑制作用など、さまざまな薬効を示すことが知られている（例えば、特許文献１～６参照）。しかし、現状は、塩及び／又は結晶が形成できるかどうか、ましてや多形性が存在するかどうか不明であり、それを医薬品として開発するためには、最適な塩及び／又は結晶を取得することが重要である。
国際公開第２００２／０８８０８４号パンフレット 国際公開第２００９／１５７３９６号パンフレット 国際公開第２００９／１０７７３６号パンフレット 国際公開第２００９／１５４２４６号パンフレット 国際公開第２００９／１５７３９７号パンフレット 国際公開第２００９／１５７３９８号パンフレット 米国特許出願公開第２０１４／０２２１３９７号明細書 米国特許出願公開第２０１１／０１７８１０３号明細書 米国特許出願公開第２０１１／００１５２１１号明細書 米国特許出願公開第２０１１／０１１８２５４号明細書 米国特許出願公開第２０１１／０１０５５１８号明細書
Hepatology, 2007, Vol. 45, No. 1, pp. 159-169 PubMed: Nihon Yakurigaku Zasshi, 2001, Feb, 117(2), pp. 123-130, Abstract International Angiology, 29, Suppl. 1 to No. 2, pp. 49-54, 2010 Japanese Journal of Clinical Immunology, Vol. 16, No. 5, pp. 409-414, 1993 Japanese Journal of Thrombosis and Hemostasis, Vol. 1, No. 2, pp. 94-105, 1990, Abstract The Journal of Rheumatology, Vol. 36, No. 10, pp. 2244-2249, 2009 The Japanese Journal of Pharmacology, Vol. 43, No. 1, pp. 81-90, 1987 British Heart Journal, Vol. 53, No. 2, pp. 173-179, 1985 The Lancet, 1, 4880, pt 1, pp. 569-572, 1981 European Journal of Pharmacology, 449, pp. 167-176, 2002 The Journal of Clinical Investigation, 117, pp. 464-72, 2007 American Journal of Physiology Lung Cellular and Molecular Physiology, 296: L648-L656 2009
本発明の目的は、優れた物理化学的安定性及び薬物動態学的特性を有する化合物Ｂの塩及び／又はその結晶を提供すること、また、有効成分として前記塩及び／又はその結晶を含有する医薬組成物を提供することである。
化合物Ｂの製造方法は、特許文献１の実施例４２に記載されている。本発明者が、特許文献１の実施例４２に記載された方法で化合物Ｂを製造したところ、そのフリー体は結晶（以下、これを「III型結晶」と称する）であることがわかった。
しかしながら、III型結晶は熱力学的に不安定であることが判明した。このため、本発明者は上記の目的を達成するために鋭意研究を行い、その結果、熱力学的に一層安定しており、且つ良好な薬物動態学的特性を有する、前記塩及び／又はその結晶が存在していることを見出した。このようにして本発明は完成したものである。
本発明は、例えば、以下（１）～（２２）を含むことができる。
（１）２－［４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－プロパン－２－イルアミノ］ブトキシ］酢酸のアンモニウム塩、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物。
（２）２－［４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－プロパン－２－イルアミノ］ブトキシ］酢酸のアルギニン塩、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物。
（３）２－［４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－プロパン－２－イルアミノ］ブトキシ］酢酸のカルシウム塩、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物。
（４）２－［４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－プロパン－２－イルアミノ］ブトキシ］酢酸のコリン塩、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物。
（５）２－［４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－プロパン－２－イルアミノ］ブトキシ］酢酸の１，２－エタンジスルホン酸塩、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物。
（６）２－［４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－プロパン－２－イルアミノ］ブトキシ］酢酸のヒスチジン塩、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物。
（７）２－［４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－プロパン－２－イルアミノ］ブトキシ］酢酸のカリウム塩、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物。
（８）２－［４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－プロパン－２－イルアミノ］ブトキシ］酢酸のナトリウム塩、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物。
（９）２－［４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－プロパン－２－イルアミノ］ブトキシ］酢酸のトロメタミン塩、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物。
（１０）（１）のアンモニウム塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
２θ：８．４、１４．７、１５．２、１６．３及び２１．３°、好ましくは８．４、１１．２、１４．７、１５．２、１６．３及び２１．３°；
ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
（１１）（２）のＬ－アルギニン塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
２θ：５．５、１１．１、１９．３、２０．２及び２２．４°、好ましくは５．５、１１．１、１９．３、１９．８、２０．２、２２．４及び２３．１°；
ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕＫα放射線を使用して得られる。
（１２）（３）のカルシウム塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
２θ：４．８、８．７、９．７、１５．２及び１８．５°、好ましくは４．８、８．７、９．７、１１．１、１５．２、１６．０、１８．１、１８．５及び２３．４°；
ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
（１３）（４）のコリン塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
２θ：９．５、１０．４、１５．０、１７．８及び２１．５°、好ましくは９．５、１０．４、１３．５、１５．０、１７．８、１８．６、１８．９、２０．５及び２１．５°；
ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
（１４）（５）の１，２－エタンジスルホン酸塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
２θ：６．８、８．６、１９．４、２２．５及び２５．６°、好ましくは６．８、８．６、１０．１、１２．７、１６．２、１８．３、１９．４、２２．５及び２５．６°；
ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
（１５）（６）のＬ－ヒスチジン塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
２θ：９．４、１５．３、１８．９、２１．０及び２４．２°、好ましくは９．４、１５．３、１８．９、１９．６、２１．０、２１．５、２４．２、２５．４、３０．２及び３０．９°；
ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
（１６）（７）のカリウム塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
２θ：５．９、９．９、１８．７、２０．４及び２１．７°、好ましくは５．９、７．３、９．３、９．９、１０．４、１３．２、１８．７、２０．４、２１．７及び２２．５°；
ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
（１７）（７）のカリウム塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
２θ：４．０、４．５、８．２、１４．６及び１７．２°、好ましくは４．０、４．５、８．２、８．７、１４．６及び１７．２°；
ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
（１８）（８）のナトリウム塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
２θ：５．９、９．９、１０．４、１８．６及び２０．４°、好ましくは５．９、７．２、９．９、１０．４、１３．１、１８．６、２０．４、２１．６及び２２．５°；
ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
（１９）（８）のナトリウム塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
２θ：３．８、７．９、１０．３、１９．８及び２０．７°、好ましくは３．８、７．９、９．４、９．９、１０．３、１８．０、１９．８及び２０．７°；
ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
（２０）（９）のトロメタミン塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
２θ：４．０、７．２、１５．５、１７．８及び２０．２°、好ましくは４．０、７．２、８．０、１０．６、１５．５、１７．５、１７．８、１８．５及び２０．２°；
ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
（２１）（９）のトロメタミン塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
２θ：３．５、１０．４、１５．９、１７．１及び２０．６°、好ましくは３．５、１０．４、１５．９、１７．１、１７．６、１８．３、１９．９、２０．６、２１．９及び２４．０°；
ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
（２２）（１）～（２１）のいずれかに一つに記載する塩又は結晶を有効成分として含有する医薬組成物（以下、これを「本発明の医薬組成物」と称する。）。
本発明の実施例及び特許請求の範囲において回折ピークの回折角（２θ）を記載する場合、得られる値は、値±０．２°の範囲内、好ましくは値±０．１°の範囲内であることを理解されたい。
図１は、アンモニウム塩（パターンＡ）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を表し、横軸は回折角（２θ［°］）を表す。 図２は、アルギニン塩（パターン１）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を表し、横軸は回折角（２θ［°］）を表す。 図３は、Ｌ－ヒスチジン塩（パターン１）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を表し、横軸は回折角（２θ［°］）を表す。 図４は、ナトリウム塩パターン１の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を表し、横軸は回折角（２θ［°］）を表す。 図５は、トロメタミン塩パターン１の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を表し、横軸は回折角（２θ［°］）を表す。 図６は、コリン塩（パターン１）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を表し、横軸は回折角（２θ［°］）を表す。 図７は、カリウム塩パターン２の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を表し、横軸は回折角（２θ［°］）を表す。 図８は、カルシウム塩（パターン１）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を表し、横軸は回折角（２θ［°］）を表す。 図９は、１，２－エタンジスルホン酸塩（パターンＡ）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を表し、横軸は回折角（２θ［°］）を表す。 図１０は、カリウム塩パターン１の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を表し、横軸は回折角（２θ［°］）を表す。 図１１は、ナトリウム塩パターン２の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を表し、横軸は回折角（２θ［°］）を表す。 図１２は、トロメタミン塩パターン２の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を表し、横軸は回折角（２θ［°］）を表す。
Ａ．本発明の塩
本発明の塩は、例えば、下記の実施例に記載の方法により得ることができる。
Ｂ．本発明の結晶
本発明の塩の結晶は、例えば、下記の実施例に記載の方法により得ることができる。
Ｃ．医療用途 本発明の医薬組成物
本発明の化合物Ｂは、優れたＰＧＩ２受容体アゴニスト作用を有し、血小板凝集抑制作用、血管拡張作用、気管支平滑筋拡張作用、脂質沈着抑制作用、白血球活性化抑制作用等の様々な薬理効果を示す（例えば、特許文献１を参照）。
従って、本発明の塩及び／又はその結晶、又は本発明の医薬組成物は、一過性虚血性発作（ＴＩＡ）、糖尿病性神経障害（例えば、非特許文献１参照）、糖尿病性神経節（例えば、非特許文献１参照）、末梢循環障害（例えば、慢性動脈閉塞［例えば、非特許文献２参照］、間欠性跛行症［例えば、非特許文献３参照］、末梢塞栓症、振動症候群、又はレイノー病）（例えば、非特許文献４及び５参照）、結合組織疾患（例えば、全身性紅斑性ループス、強皮症［例えば、特許文献７及び非特許文献６参照］、混合結合組織疾患、又は血管炎症候群）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再閉塞／再狭窄、動脈硬化、血栓症（例えば、急性期脳血栓症又は肺塞栓症）（例えば、非特許文献５及び７参照）、高血圧症、肺高血圧症、虚血性疾患（例えば、脳梗塞又は心筋梗塞［例えば、非特許文献８参照］）、狭心症（例えば、安定狭心症又は不安定狭心症）（例えば、非特許文献９参照）、糸球体腎炎（例えば、非特許文献１０参照）、糖尿病性腎症（例えば、非特許文献１参照）、慢性腎不全（例えば、特許文献８参照）、アレルギー、気管支喘息（例えば、非特許文献１１参照）、潰瘍、圧迫性潰瘍（ベッドソール）、アテローム切除術やステント留置などの冠動脈インターベンション後の再狭窄、透析による血小板減少症、臓器又は組織の線維形成が関与する疾患（例えば、腎疾患［例えば、尿細管間質性腎炎｛例えば、特許文献９｝、呼吸器疾患［例えば、間質性肺炎｛例えば、肺線維症｝｛例えば、特許文献９を参照｝、慢性閉塞性肺疾患｛例えば、非特許文献１２参照｝］、消化器疾患［例えば、肝硬変、ウイルス性肝炎、慢性膵炎、又はスキルス胃癌］、心血管疾患［例えば、心筋線維症］、骨又は関節疾患［例えば、骨髄線維症又は関節リウマチ］、皮膚疾患［例えば、術後の瘢痕、火傷の瘢痕、ケロイド、又は肥大性瘢痕］、産科疾患［例えば、子宮筋腫］、尿路疾患［例えば、前立腺肥大］、他の疾患［例えば、アルツハイマー病、硬化性腹膜炎、Ｉ型糖尿病、及び術後臓器癒着］）、***不全（例えば、糖尿病性***不全、心因性***不全、精神性***不全、慢性腎不全による***不全、前立腺切除のための骨盤手術後の***不全、又は加齢若しくは動脈硬化に関連する血管性***不全）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸結核、虚血性大腸炎、又はベーチェット病に関連する腸潰瘍）（例えば、特許文献１０参照）、胃炎、胃潰瘍、虚血性眼疾患（例えば、網膜動脈閉塞、網膜静脈閉塞、又は虚血性視神経症）、突発性難聴、阻血性骨壊死、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ジクロフェナク、メロキシカム、オキサプロジン、ナブメトン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、又はセレコキシブ）の投与によって引き起こされる腸の損傷（例えば、十二指腸、小腸、又は大腸で生じる損傷である限り、特に制限はないが、例えば、十二指腸、小腸、又は大腸で発生するびらん又は潰瘍などの粘膜損傷である。）、又は脊柱管狭窄症（例えば、頸部脊柱管狭窄症、胸部脊柱管狭窄症、腰部脊柱管狭窄症、広範脊柱管狭窄症、又は仙部脊柱管狭窄症）に関連する症状（例えば、麻痺、知覚過敏、痛み、痺れ、又は歩行能力の低下）（特許文献１１参照）の予防剤又は治療剤として有用である。
さらに、本発明の塩及び／又はその結晶、又は本発明の医薬組成物は、遺伝子治療、又は自家骨髄移植等の血管新生療法のための促進剤として、又は末梢動脈の回復若しくは血管新生療法における血管新生の促進剤として有用である。
Ｄ．調製
本発明の塩及び／又はその結晶が医薬品として投与される場合、前記塩及び／又はその結晶は、そのまま投与されるか、又は例えば０．１～９９．５％、好ましくは０．５～９０％の範囲の量で、薬学的に許容される無毒の不活性担体中に配合されている。
当該担体の例には、固体、半固体若しくは液体の希釈剤、充填剤、及びその他の医薬製剤用の補助剤が含まれる。これらの１種類又は２種類以上の不活性担体が使用できる。
本発明の医薬組成物は、粉末、カプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒、粉末調製物、懸濁液、液体、シロップ、エリキシル、及びトローチ等の経口投与用；注射、固体若しくは液体の投与単位の坐剤、及び吸入等の非経口投与用の形態の製剤であることができる。それは徐放性製剤の形態を有するものであってもよい。 これらの中で、特に、錠剤等の経口投与用の製剤が好ましい。
粉末は、本発明の塩及び／又はその結晶を適切な細かさにまで粉砕することによって製造することができる。
粉末調製物は、本発明の塩及び／又はその結晶を適切な細かさに粉砕し、次いで、粉砕した塩及び／又はその結晶を、同様に粉砕した薬物担体、例えば、澱粉又はマンニトール等の可食性の炭水化物と混合することによって製造することができる。フレーバー、防腐剤、分散剤、着色剤、香料等を任意に添加することもできる。
カプセルは、最初に、上記のように粉末状に形成された粉末若しくは粉末調製物、又は錠剤のセクションに記載される顆粒化された材料を、例えばゼラチンカプセル等のカプセル殻内に充填することによって製造することができる。さらに、カプセルは、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又は固形ポリエチレングリコール等の潤滑剤又は流動化剤を、粉末状に形成された粉末又は粉末調製物と混合し、その後、充填を行うことによって製造することができる。 カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、炭酸カルシウム、又は炭酸ナトリウム等の崩壊剤又は可溶化剤を配合すると、カプセルを服用したときに医薬品の有効性を向上させることができる。
さらに、本発明の塩及び／又はその結晶の微粉末を、植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、又は界面活性剤に懸濁及び分散させ、得られた材料をゼラチンシートで包むことにより、ソフトカプセルを形成することもできる。
錠剤は、粉末状にした本発明の塩及び／又はその結晶に、賦形剤を添加して粉末混合物を調製し、当該粉末混合物を造粒又はスラッギングし、次にそれに崩壊剤又は潤滑剤を添加し、次いで錠剤化することによって製造することができる。
粉末混合物は、適切に粉末化された本発明の塩及び／又はその結晶を、希釈剤又は塩基と混合することによって調製することができる。必要に応じて、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、又はポリビニルアルコール）、溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、再吸収剤（例えば、第四級塩）、吸着剤（例えば、ベントナイト又はカオリン）等を添加することができる。
顆粒は、粉末混合物をまず、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアガム、セルロース溶液、又は高分子物質溶液等の結合剤で湿らせ、そして湿潤混合物を撹拌及び混合し、次いで乾燥し、混合物を粉砕することで製造することができる。このような方法で粉末を造粒する代わりに、最初に粉末を打錠機にかけ、次いで得られた不完全な形状のスラグを粉砕することによって顆粒を形成することも可能である。このようにして製造された顆粒に、潤滑剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、鉱油等を添加することにより、顆粒同士の付着を防ぐことができる。
さらに、錠剤はまた、本発明の塩及び／又はその結晶を液体不活性担体と混合し、その後、前記する造粒又はスラッギング工程を経ることなく、得られた混合物を直接錠剤化することによって製造することもできる。
このようにして製造された錠剤は、フィルムコーティング又は糖コーティングに供することができる。シェラックシーリングコーティングフィルムで作られた透明又は半透明の保護コーティングフィルム、砂糖又は高分子材料で作られたコーティングフィルム、又はワックスで作られた光沢のあるコーティングフィルムを使用することも可能である。
例えば、液体、シロップ、トローチ、又はエリキシル等の経口投与のための別の調製物もまた、その所定量が、所定量の本発明の塩及び／又はその結晶を含むように、投与単位形態に処方することができる。
シロップは、本発明の塩及び／又はその結晶を適切なフレーバー水溶液に溶解することによって製造することができる。エリキシルは、無毒性のアルコール担体を用いて製造することができる。
懸濁液は、本発明の塩及び／又はその結晶を無毒性の担体に分散させることによって製造することができる。必要に応じて、可溶化剤又は乳化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール又はポリオキシエチレンソルビトールエステル）、防腐剤、香味付与剤（例えば、ペパーミントオイル又はサッカリン）等をそれに添加することができる。
必要に応じて、経口投与用の投与単位製剤をマイクロカプセル化してもよい。また、製剤をコーティングするか、又は製剤をポリマーやワックス等に埋設することによって、作用の持続時間を延長するか、又は徐放化することも可能である。
非経口投与用の調製物は、筋肉内又は静脈内注射のための液体投与単位形態、例えば、溶液又は懸濁液の形態を有することができる。非経口投与用の調製物は、所定量の本発明の塩及び／又はその結晶を注射に適した無毒性の液体担体、例えば水性又は油性媒体に懸濁又は溶解し、次いで懸濁液又は溶液を滅菌することによって製造することができる。また、安定剤、防腐剤、又は乳化剤等を添加することもできる。
坐剤は、本発明の塩及び／又はその結晶を、低融点を有し、且つ水に可溶又は不溶性の固体、例えば、ポリエチレングリコール、カカオバター、半合成油脂（例えば、Witepsol［登録商標］）、高級エステル（例えば、パルミチン酸ミリスチルエステル）、又はそれらの混合物に溶解又は懸濁することによって製造することができる。
投与量は、体重、年齢、投与経路、疾患の性質や程度など、患者の状態によって異なるものの、成人１人の１日あたりの本発明の塩及び／又はその結晶の投与量として０．００１ｍｇ～１００ｍｇの範囲内が適切であり、好ましくは０．０１ｍｇ～１０ｍｇの範囲内である。
場合によっては、上記範囲以下の用量で十分な場合もあれば、上記範囲以上の用量が必要な場合もある。さらに、調製物は、１日に１回から数回投与することができ、又は１日から数日の間隔で投与することができる。
実施例
以下、実施例及び試験例を参照して、本発明をより詳細に説明する。しかしながら、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
粉末Ｘ線回折測定には、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘｐｅｒｔ Ｐｒｏ（標的：Ｃｕ、電圧：４５ｋＶ、電流：４０ｍＡ、スキャン速度：０．２、０．８、１．７又は３．４°／分）を使用した。
実施例１：アンモニウム塩（パターンＡ）
実施例２：アルギニン塩（パターン１）
実施例３：L-ヒスチジン塩（パターン１）
実施例４：ナトリウム塩（パターン１）
実施例５：トロメタミン塩（パターン１）
ＭＲＥ－２６９の塩、すなわち、アンモニウム塩（パターンＡ）、アルギニン塩（パターン１）、Ｌ－ヒスチジン塩（パターン１）、ナトリウム塩（パターン１）、及びトロメタミン塩（パターン１）を、以下のように調製した。
方法Ａ：
ＭＲＥ－２６９ストック溶液の調製
ＭＲＥ－２６９（８０４．４ｍｇ）を２０ｍＬ容量のメスフラスコに量り取り、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に４０℃で２時間溶解した。ＭＲＥ－２６９の一部（４０ｍｇ）＝０．９９５ｍＬ、０．０９６Ｍを各実験に使用した。
方法Ａで調製したＭＲＥ－２６９ストック溶液（０．９９５ｍＬ）をＨＰＬＣバイアルに加え、４０℃で１時間加熱した。対応するコフォーマーを室温条件下でバイアルに充填した。予め加熱しておいたＭＲＥ－２６９ストック溶液をコフォーマーの入ったバイアルに入れ、４０℃で２４時間撹拌した。溶液を室温まで７２時間冷却し、得られた固体を遠心濾過によって分離し、５分間風乾して、ＸＲＰＤ分析に供した（図１～５）。
実施例６：コリン塩（パターン１）
方法Ｂ：
ＭＲＥ－２６９ストック溶液の調製
ＭＲＥ－２６９（８０５ｍｇ）を２０ｍＬ容量のメスフラスコに量り取り、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に４０℃で２時間溶解した。ＭＲＥ－２６９の一部（４０ｍｇ）＝０．９９３ｍＬ、０．０９６Ｍを実験に使用した。
コフォーマーストック溶液の調製
コフォーマーストック溶液は０．１Ｍの濃度で調製した。
ＭＲＥ－２６９ストック溶液とコフォーマーストック溶液は、方法Ｂで説明したように調製した。
ＭＲＥ－２６９ストック溶液（０．９９３ｍＬ）をＨＰＬＣバイアルに加え、４０℃で１時間加熱した。これにコフォーマーストック溶液を加え（１ｍｏｌ当量）、４０℃で１時間撹拌し、室温まで７２時間冷却した。この溶液を室温下で窒素流を使用して蒸発させた。ゲルを単離し、次にアセトン（１００μＬ）中で７日間粉砕し、アセトンを蒸発させた。ゲルをＭＴＢＥ中でスラリー化した。次いで、ＭＴＢＥを蒸発させ、得られたゲルをデシケーター内で、７日間真空下で乾燥した。得られた固形物をＸＲＰＤにより分析した（図６）。
実施例７：カリウム塩パターン２
ＭＲＥ－２６９（４００．２ｍｇ）、ＫＯＨ（５３．２０ｍｇ、１モル当量）及びＴＨＦ（４ｍＬ）をバイアルに加え、４０℃で２４時間混合した。この溶液を室温まで冷却し、ブフナー漏斗を用いて、真空濾過によって固体を単離し、真空下で５分間乾燥させた。これをドラフト内で、室温温度で１２時間乾燥させた後、ＸＲＰＤ分析に供した（図７）。ＭＲＥ－２６９カリウム塩が単離された（４７０ｍｇ、９０％収率）。
実施例８：カルシウム塩（パターン１）
ＭＲＥ－２６９（５．９９ｇ）、水酸化カルシウム（１．０６ｇ、１モル当量）及びエタノール／水（１：１ｖ／ｖ、１５０ｍＬ）をバイアルに加えた。これを５０℃で２日間混合し、溶液を室温まで冷却した。固形物を真空濾過で分離し、５分間風乾した後、室温で１２時間乾燥させた後、ＸＲＰＤ分析に供した（図８）。ＭＲＥ－２６９カルシウム塩（６．５６ｇ、９３％収率）が単離された。
実施例９：１，２－エタンジスルホン酸塩（パターンＡ）
ＭＲＥ－２６９（６．０１ｇ）、１，２－エタンジスルホン酸（３．２３ｇ、１モル当量）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）をバイアルに加え、４０℃で２４時間混合した。溶液を室温まで冷却し、ブフナー漏斗を用いて真空濾過することによって固体を単離し、真空下で５分間乾燥した。これをドラフト内で室温で１２時間乾燥させて、ＸＲＰＤ分析に供した（図９）。ＭＲＥ－２６９と１，２－エタンジスルホン酸塩（７．５６ｇ、収率８１％）を回収した。１Ｈ ＮＭＲ分析は分子構造に合致しており、１，２－エタンジスルホネートに対するＭＲＥ－２６９の比率は１：０．５である。
実施例１０：カリウム塩パターン１
ＭＲＥ－２６９（６．００ｇ）、ＫＯＨ（０．８４ｇ、１モル当量）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）をバイアルに加え、４０℃で２４時間混合した。溶液を室温まで冷却し、その一部をＸＲＰＤで分析したところ、アモルファスでＭＲＥ－２６９カリウム塩パターン１が得られた。懸濁液にＭＲＥ－２６９カリウム塩パターン２を添加した。その一部を２４時間後に分析し、ＭＲＥ－２６９塩パターン１が分離された。ブフナー漏斗を用いた真空濾過によってバルク材料を単離し、真空下で５分間乾燥させた。これをドラフト内で室温で１２時間乾燥させた後に、ＸＲＰＤ分析に供した（図１０）。ＭＲＥ－２６９カリウム塩パターン１（５．８８ｇ、８４％収率）が回収された。
実施例１１：ナトリウム塩パターン２
ＭＲＥ－２６９（９．０１ｇ）、ＮａＯＨ（１．０３１ｇ、１モル当量）及びＴＨＦ（９０ｍＬ）をバイアルに加え、４０℃で２４時間混合した。懸濁液が形成された。この懸濁液にＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で２４時間撹拌した。この懸濁液を室温まで冷却し、ブフナー漏斗を用いて室温で真空濾過することにより材料を単離した。この材料は潮解した。これをジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）５ｍＬで３回洗浄すると、白色の固体が形成された。この固体を、ブフナー漏斗を用いて真空濾過により単離し、真空下で５分間乾燥させた。これをドラフト内で１２時間乾燥させて、ＸＲＰＤ分析に供した。ＭＲＥ－２６９ナトリウム塩パターン２（７ｇ、収率７０％）が回収された。ＸＲＰＤ分析により、ＭＲＥ－２６９ナトリウム塩パターン２の形成が確認された（図１１）。塩のナトリウム含有量は、コンパクトな水質分析計であるHoriba Scientific LAQUAtwを使用して測定した。この分析計は１５０及び２０００ｐｐｍで校正された。ＭＲＥ－２６９ナトリウム塩の水溶液（５ｍＬ中１０ｍｇ）を調製し、分析計に添加した。化学量論は１：１であった。
実施例１２：トロメタミン塩パターン２
実施例５のＭＲＥ－２６９トロメタミン塩パターン１に、４０℃／７５％ＲＨで１週間加圧して、トロメタミンパターン２材料（シード）を得た。
ＭＲＥ－２６９（６．００ｇ）、トロメタミン（１．７３７ｇ、１モル当量）及びＴＨＦ／水（３：１ｖ／ｖ、６０ｍＬ）をバイアルに加え、４０℃で２４時間混合した。溶液に２００ｍｇのトロメタミンパターン２材料を添加した（シードは溶解した）。溶液を４０℃で、２０ｍＬ容量になるまで蒸発させた。
その溶液にトロメタミン塩パターン２を添加し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を加えた。その溶液を室温で４８時間蒸発させて、淡黄色のゲルを得た。ゲルをアセトン（７５ｍＬ）中で粉砕し、３０分間撹拌して固体を沈殿させ、これを真空濾過によって回収した。
固体をアセトン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、フィルター漏斗中で１０分間乾燥させた。
それを結晶皿に移し、ドラフト内で２時間乾燥させた。ＸＲＰＤ分析（図１２）を実施し、ＭＲＥ－２６９トロメタミン塩パターン２材料を回収した（６．０ｇ、収率７８％）。１ＨＮＭＲスペクトルは分子構造に合致しており、単塩の形成と一致している。
実施例１３：ＭＲＥ－２６９塩の溶解性
ＭＲＥ－２６９塩の水への溶解性を測定した。結果を表１に示す。当該塩を２５℃の水中で～２４時間撹拌し、ろ過してろ液のＨＰＬＣ分析を行った。
Figure 2022545195000002
ラットのｉｎ ｖｉｖｏ研究
ＭＲＥ－２６９、並びに１，２－エタンジスルホン酸塩、カリウム塩、トロメタミン塩、ナトリウム塩及びカルシウム塩を、ＨＰＭＣカプセル（げっ歯類用； クオリカプス、奈良、日本）に充填してカプセル化し、雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（日本ＳＬＣ、静岡、日本）に、１匹当たり１ｍｇ／カプセルの用量で、経口投与した。血液サンプルを、経口投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０、及び２４時間後に、頸静脈からヘパリン処理したチューブに採取した。チューブを遠心分離し（１６２００×ｇ、４℃、５分）、上清（０．２ ｍｌ）をサンプルチューブに移し、分析するまで冷蔵庫内で－２０℃で保存した。
分析方法
血漿サンプル中のＭＲＥ－２６９の濃度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）により測定した。血漿サンプル（２０μＬ）を、内部標準化合物（最終濃度、２０ｎｇ／ｍＬ）を含む８００μＬのアセトニトリルと混合し、遠心分離（１６２００×ｇ、４℃、５分）した。得られた上清を、Ｏｓｔｒｏ（商標）９６ウェルフィルタープレート（Ｗａｔｅｒｓ、ミルフォード、マサチューセッツ州）を使用してろ過した。ろ過した上清サンプル（１．０～２．５μＬ）をＬＣ－ＭＳ／ＭＳに供した。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳには、ＴＱ４５００又はＴＱ５５００タンデム質量分析計（Ｓｃｉｅｘ、フレーミングハム、マサチューセッツ州）に接続されたＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎ Ｃ１８カラム（粒子径２μｍ、内径２．１ｍｍ×５０ｍｍ、ジーエルサイエンス製）を備えたＮｅｘｅｒａ ＨＰＬＣシステム（島津製作所、京都、日本）を使用した。ＨＰＬＣの移動相には０．１％ギ酸（溶媒Ａ）とアセトニトリル（溶媒Ｂ）を使用した。グラジエントは、８５％の溶媒Ｂの溶液で、２．５分間、流速０．４ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃で実行した。検出された各分析対象物は、下記のｐｒｅｃｕｒｓｏｒ－ｔｏ－ｐｒｏｄｕｃｔ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓを適用することにより、陽イオン多重反応モニタリングモードで定量化した：
ＭＲＥ－２６９：ｍ ／ｚ４２０→２６０、
内部標準化合物：ｍ／ｚ４２７→３７９
分析データは、ＴＱ４５００用Ａｎａｌｙｓｔ１．６．３ソフトウェア（Ｓｃｉｅｘ）及びＴＱ５５００用のＡｎａｌｙｓｔ１．６．２ソフトウェア（Ｓｃｉｅｘ）を使用して処理した。
薬物動態分析
薬物動態パラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン８．１．０（Ｃｅｒｔａｒａ Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）を使用して計算した。ＭＲＥ－２６９に対する相対的バイオアベイラビリティ（ＢＡ）は、次の式に従って計算した。
相対的ＢＡ（％）＝（ＡＵＣ０－２４（各塩）／（ＡＵＣ０－２４（ＭＲＥ－２６９、平均）×１００
Figure 2022545195000003

Claims (23)

  1. ２－［４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－プロパン－２－イルアミノ］ブトキシ］酢酸のアンモニウム塩、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物。
  2. ２－［４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－プロパン－２－イルアミノ］ブトキシ］酢酸のアルギニン塩、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物。
  3. ２－［４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－プロパン－２－イルアミノ］ブトキシ］酢酸のカルシウム塩、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物。
  4. ２－［４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－プロパン－２－イルアミノ］ブトキシ］酢酸のコリン塩、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物。
  5. ２－［４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－プロパン－２－イルアミノ］ブトキシ］酢酸の１，２－エタンジスルホン酸塩、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物。
  6. ２－［４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－プロパン－２－イルアミノ］ブトキシ］酢酸のヒスチジン塩、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物。
  7. ２－［４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－プロパン－２－イルアミノ］ブトキシ］酢酸のカリウム塩、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物。
  8. ２－［４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－プロパン－２－イルアミノ］ブトキシ］酢酸のナトリウム塩、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物。
  9. ２－［４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－プロパン－２－イルアミノ］ブトキシ］酢酸のトロメタミン塩、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物。
  10. 請求項１に記載のアンモニウム塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
    ２θ：８．４°、１４．７°、１５．２°、１６．３°及び２１．３°、好ましくは８．４°、１１．２°、１４．７°、１５．２°、１６．３°及び２１．３°；
    ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
  11. 請求項２に記載のＬ－アルギニン塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
    ２θ：５．５°、１１．１°、１９．３°、２０．２°及び２２．４°、好ましくは５．５°、１１．１°、１９．３°、１９．８°、２０．２°、２２．４°及び２３．１°；
    ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
  12. 請求項３に記載のカルシウム塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
    ２θ：４．８°、８．７°、９．７°、１５．２°及び１８．５°、好ましくは４．８°、８．７°、９．７°、１１．１°、１５．２°、１６．０°、１８．１°、１８．５°及び ２３．４°；
    ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
  13. 請求項４に記載のコリン塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
    ２θ：９．５°、１０．４°、１５．０°、１７．８°及び２１．５°、好ましくは９．５°、１０．４°、１３．５°、１５．０°、１７．８°、１８．６°、１８．９°、２０．５°及び２１．５°；
    ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
  14. 請求項５に記載の１，２－エタンジスルホン酸塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
    ２θ：６．８°、８．６°、１９．４°、２２．５°及び２５．６°、好ましくは６．８°、８．６°、１０．１°、１２．７°、１６．２°、１８．３°、１９．４°、２２．５°及び２５．６°；
    ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
  15. 請求項６に記載のＬ－ヒスチジン塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
    ２θ：９．４°、１５．３°、１８．９°、２１．０°及び２４．２°、好ましくは９．４°、１５．３°、１８．９°、１９．６°、２１．０°、２１．５°、２４．２°、２５．４°、３０．２°及び３０．９°；
    ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
  16. 請求項７に記載のカリウム塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
    ２θ：５．９°、 ９．９°、１８．７°、２０．４°及び２１．７°、好ましくは５．９°、７．３°、９．３°、９．９°、１０．４°、１３．２°、１８．７°、２０．４°、２１．７°及び２２．５°；
    ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
  17. 請求項７に記載のカリウム塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
    ２θ：４．０°、４．５°、８．２°、１４．６°及び１７．２°、好ましくは４．０°、４．５°、８．２°、８．７°、１４．６°及び１７．２°；
    ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
  18. 請求項８に記載のナトリウム塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
    ２θ：５．９、９．９、１０．４、１８．６及び ２０．４、好ましくは５．９°、７．２°、９．９°、１０．４°、１３．１°、１８．６°、２０．４°、２１．６°及び２２．５°；
    ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
  19. 請求項８に記載のナトリウム塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
    ２θ：３．８°、７．９°、１０．３°、１９．８°及び２０．７°、好ましくは３．８°、７．９°、９．４°、９．９°、１０．３°、１８．０°、１９．８°及び２０．７°；
    ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
  20. 請求項９に記載のトロメタミン塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
    ２θ：４．０°、７．２°、１５．５°、１７．８°及び２０．２°、好ましくは４．０°、７．２°、８．０°、１０．６°、１５．５°、１７．５°、１７．８°、１８．５°及び２０．２°；
    ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
  21. 請求項９に記載のトロメタミン塩の結晶であり、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θで回折ピークを示す結晶：
    ２θ：３．５°、１０．４°、１５．９°、１７．１°及び２０．６°、好ましくは３．５°、１０．４°、１５．９°、１７．１°、１７．６°、１８．３°、１９．９°、２０．６°、２１．９°及び２４．０°；
    ここで、Ｘ線粉末回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
  22. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の塩又はその結晶を含有する医薬組成物。
  23. 明細書に記載された発明。
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