JP2012531408A - 新規なサリチル酸塩 - Google Patents
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Abstract
Description
したがって、本発明の目的は、高度に水溶性であり、しかも顕著な安定性と寿命を有するサリチル酸塩を提供することである。
本発明の他の目的は、医薬として使用するために、メルドニウムアセチルサリチル酸塩(meldonium acetylsaicylate)(3−(トリメチルアンモニオアミノ)プロパノエート(メルドニウム)アセチルサリシレート)を提供することである。
γ−ブチロベタイン2水和物(1.81g、10mmol)及びアセチルサリチル酸(1.80g、10mmol)をエタノール(20mL)に溶解した。この溶液を真空中で40℃にて、冷却により結晶化するシロップ状に濃縮した。結晶塊をアセトン(50mL)と共にすりつぶし、濾過し、アセトンで洗浄し、そして真空中、室温にて乾燥した。融点120〜122℃の無色結晶の収量は3.04g(93.5%)であった。この物質は水溶性であり、周囲条件で安定であった。
C16H23NO6 計算値% C 59.07; H 7.13; N 4.30
測定値% C 59.17; H 7.20; N 4.23。
この新規な塩の構造は、X線−結晶構造解析(下記)により特徴付けられる。結晶は単斜晶系であり、実験温度T=−85℃でのセルパラメータは、a=13.2154(6)Å, b=7.5092(3)Å, c=17.6451(9)Å, β=104.728(2)Å, セル体積V=1693.5(1)Å3, スペースグループP21/a。
L−カルニチン(1.61g、10mmol)及びアセチルサリチル酸(1.80g、10mmol)をエタノール(20mL)に溶解した。この溶液を真空中で40℃にて、冷却により結晶化するシロップ状に濃縮した。結晶塊をアセトン(50mL)と共にすりつぶし、濾過し、アセトンで洗浄し、そして真空中、室温にて乾燥した。融点90〜94℃の無色結晶の収量は3.17g(93%)であった。この物質は水溶性であり、周囲条件で安定であった。
C16H23NO7 計算値% C 56.30; H 6.79; N 4.10
測定値% C 55.67; H 6.85; N 4.12。
この新規な塩の構造は、X線−結晶構造解析(下記)により特徴付けられる。結晶は単斜晶系であり、実験温度T=−85℃でのセルパラメータは、a=13.1342(6)Å, b=7.6396(3)Å, c=17.737(1)Å, β=104.535(2)Å, セル体積V=1722.8(2)Å3, スペースグループP2。
3−(トリメチルアンモニオアミノ)プロパノエート2水和物(INN-メルドニウム)(3.64g、20mmol)及びアセチルサリチル酸(3.60g、20mmol)を熱プロパノール−2(30mL)に溶解し、そして50〜55℃にて20分間加熱した。加熱を停止し、そして溶液を室温にて3時間撹拌した。スラリーを0℃にて更に3時間撹拌した。沈殿を濾過し、そして冷プロパノール−2(2×15mL)により洗浄した。融点104〜106℃の無色結晶の収量は4.21g(63%)であった。
C15H22NO6 計算値% C 55.21; H 6.79; N 8.58
測定値% C 55.25; H 6.79; N 8.53。
この新規な塩の構造は、X線−結晶構造解析(下記)により特徴付けられる。結晶は単斜晶系であり、実験温度T=−85℃でのセルパラメータは、a=19.3399(8)Å, b=7.2400(3)Å, c=35.237(2)Å, β=90.758(2)Å, セル体積V=4933.5(4)Å3, スペースグループP21/n。
本明細書において開示される新規な物質は、類似の生物学的性質を有する多形結晶形及び溶媒和物、好ましくは水和物として存在することができ、そしてそれ故に、記載される化合物の変形体として本発明に含まれると理解される。
本発明者らは、ナイアシンにより惹起される皮膚血管拡張を除去し、そして実質的に減少させることを初めて確認した。更に、実験は、メルドニウムアセチルサリシレートの驚くべき改良された薬理学的活性を示した。
本明細書において、手短にするため、下記の略号が使用される。
AdA: アジュバント関節炎
ASA: アセチルサリチル酸
C: コレステロール
CHD: 冠心臓疾患
CIC: 循環する免疫複合体
CL: クロピドグレル(clopidogrel)
CRP: C−反応性蛋白質
DI: デュピリダモル(dipyridamole)
HDL: 高密度リポプロテイン−コレステロール
LA: ラロピプラント(laropiprant)
LDL: 低密度リポプロテイン−コレステロール
MASA: メルドニウムアセチルサリシレート(化学的には、3−(トリメチルアンモニオアミノ)プロパノエートアセチルサリシレート)
MD: メルドニウム(meldonium;INN)
NA: ニコチン酸、ナイアシン
RA: リウマチ性関節炎
TG: トリグリセリド
TR: トリトンWR1339
WBC: 白血球細胞
NA(Acros Chemicals)、MD(Grindex)、ASA(Acros Chemicals)、LA(MK 0524、Cayman Chemicals)、イン−ビトロ試験用CLビサルフェート(Molcan Corporation)、イン−ビボ試験用CL(PlavixTM;Sanofi-Aventis)、DI(Sigma-Aldrich)。
アセチルサリチル酸は、最も広く使用されている薬物であり、その抗凝固性、鎮痛性、抗発熱性、及び抗リウマチ性のために最もよく知られている。このものはまた、心臓血管系リスク患者のために小日用量で使用される(Eidelman RSら、Arch Intern Med., 2003; 163: 2006-2010)。血液血小板は、冠心臓疾患の過程でアテローム性動脈硬化及び致命的血栓形成の発達において中心的役割を演ずる。抗血小板剤は、心臓血管系、脳血管系、及び末梢動脈系を含む種々の疾患の予防及び管理において主要なものとなっている(Meadows TAら、Circ Res 2007; 100 (9): 1161-75)。
NAは3種類の剤形[即放出性(immediate release)、持続放出性(extended release)又は長期放出性(long acting)]で得られる。即放出性NAは、不所望の皮膚充血及び血中グルコースレベルの上昇と関連する。長期放出性NAは、減少した皮膚充血と関連するが、しかし肝毒性効果とも関連する。持続放出性は、少ない潮紅又は皮膚充血(flushing)及び低い肝毒性リスクと関連する(McKenney J, Arch Intern Med 2004; 164(7): 697-705)。
MASAの急性毒性をp.o.導入により、Wisterラット及びICRマウスにおいて決定した。
方法
体重20〜22gの雄性IRCマウス及び体重200〜230gのWisterラットを用いた。急性毒性を決定するため、各投与量を6匹の動物に与え、各次の投与量を500 mg/kg増加した。LD50は、Karberに従って、投与量間隔(dose confidential interval)を決定するための改変を伴うAkhilaらCurrent Sci 2007; 93: 917-920の方法(Turner R In Screening Methods in Pharamacology, Acad. Press, New York, 1965, 61-63)により計算した。
LD50=群における全てに対して致命的な最少投与量−Σ(a x b)/N
N: 各群における動物数
a: 投与量差
b: 平均死亡数(隣接する2群における死亡数/2)
結果
マウスに対するMASAの急性毒性についての結果を表1及び表3に示す。
ラットについてのMASAの急性毒性p.o.を表2及び表3に示す。
急性毒性研究が示すところによれば、MASAは低毒性の物質である(マウス及びラットについて、LD50>2000mg/kg p.o.)。MASAの急性毒性は、Boeheringer Ingelheim Pharamaceuticals, Inc.、Acros Chemicals 及びBayer-Aldrichのより、マウスについて250mg/kg、ラットについて200mg/kgとして与えられており、他方Bayer AGはラットp.o.のLD50が>1100mg/kgであるとしており、従ってMASAはASAに較べて毒性が低い。
MASAの鎮痛、抗発熱及び抗−炎症効果の研究において、NSAIDの評価に広く使用されている方法を用いた。Mongrel white研究室マウス及びWisterラットを実験において使用した。動物を、22±1℃、相対湿度60±5%、及び12/12明/暗サイクル、飼料及び水に自由に接触可能の環境調節室において飼育した。
経口経路においてMASAの効果をASA及びMDの効果と比較するため、下記の群を形成した。
ASA50 ASAを50mg/kg投与
ASA100 ASAを100mg/kg投与
MD100 MDを100mg/kg投与
MASA75 MASAを75mg/kg投与
MASA150 MASAを150mg/kg投与
MASA300 MASAを300mg/kg投与
被験物質の水溶液を即座に調製した。各実験シリーズにおいて、同じ体積の水をp.o.投与した対照群を用いた。
データをマイクロソフトエクセル2007ソフトウエアーにより解析し、そして結果を平均±SEMとして表した。異なる群の平均結果を、反復比較を用いるANOVAに従って単係数解析(Turkeyテスト)により比較した。P<0.05を有意と考えた。
5.1.1. マウス苦悶テストによる鎮痛活性の評価
方法
有害受容反応を、化学的刺激法−苦悶テスト(Charaborty Aら、Indian J of Pharmacology 2004; 36(3): 148-150)により評価した。動物に、0.25mLの0.75%酢酸水溶液をi.p.投与した。注射の後、動物を別々に特殊な箱にいれ、そして10分間観察した。腹部収縮の数を記録した。鎮痛効果は、10分間における腹部修飾の数により表される。被験物質は、刺激物質の30分前に導入した。鎮痛のレベルは、下記のように計算される鎮痛係数として表した。
A: 鎮痛係数
Cc: 対照群における収縮の数
Ct: 試験群における収縮の数。
結果を表4に示す。
5.1.2. ホットプレートテストによる鎮痛効果の評価
方法
ホットプレート実験は、文献(Belyakov VA, Solov'ev IK. Narcotic Analgesics, Nizhny Novgorod, 2001 (Rus))に記載されているようにして、17〜26gの体重を有する52匹のマウスにおいて行った。ホットプレートテストは、中枢作用鎮痛剤をスクリーニングするために行われる(Osterberg Aら、J Pharmacol Exper Ther 1958; 122: 59)。被験物質の水溶液を試験の前30分又は60分にp.o.導入した。足のなめるまでの時間を記録した。鎮痛活性の指標は熱刺激に対する反応の遅れであった。
結果を表5に示す。
6.1. 発熱剤の注射により、ラットに対する予防的抗発熱効果の評価
方法
実験は、100μgの投与量での発熱剤(pyrogenal)(Gamalei State Research Institution Moscow, ロシア)の胃内注射により、体重165〜182gのラットに対して行った(Shwarz GY, Syubaev RD, Vedomosti NCEG lekarstvennyh sredstv MZ RF 2000; 1: 44-50 (Rus))。発熱剤の注射の1時間前に被験物質をp.o.投与した。直腸温度を、発熱剤の注射の前(ベースライン)及び注射の3時間後に、電気式温度計(TERMO)により測定した。抗発熱活性は、発熱剤の注射後2時間での過熱反応(hyperthermic reaction)の低下によって評価した。これは、反応のピーク付近での公表されたデータ(10)(表6)とよく相関する。周囲温度は20〜21℃に維持された。
データによれば、対照群動物の体温は徐々に上昇し、2時間で最高に達しそして更に1時間、正常より高くあり続けた。
方法
療法的(治療)態様における被験物質の抗発熱効果を、投与量100μgの発熱剤を注射することによる高温誘導を伴う、体重182〜205gの48匹のラットに対して研究した(Shwarz GY, Syubaev RD, Vedomosti NCEG lekarstvennnyh sredstv MZ RF 2000; 1: 44-50 (Rus))。上昇した体温の記録の直後の発熱剤の注射の2時間後、被験物質をp.o.投与した。発熱剤のi.m.注射の前(ベースライン温度)、高温のピーク(発熱剤対照)において、被験物質による処理の30分後に、すなわち発熱剤の注射の2.5時間後に、電気温度計(TERMO)により直腸温度を測定した。実験室の周囲温度は20〜22℃であった。
結果を表9に示す。
7.1. 急性炎症浮腫モデルに対する研究
方法
実験はカラゲネン(carrageneen)試験(Winter Cら、Prec Soc Exptl Biol and Med 1962; III(3): 544-547; Wei Jiaら、Journal of Ethnoparmacology 2003(89): 139-141; Sutharson Lingaduraiら、African Journal of Traditional, Complementary and Alternative Medicines, 2007, 4(4): 411-416)を用いて、体重226〜274gの42匹のラットに対して行った。食塩水(0.1mL)中カラゲネン(Sigma)溶液の1回の注射をラットの後ろ足に導入した。カラゲネンの注射の30分後、被験物質をp.o.導入した(カテーテルを通してラットの胃に)。ベースライン及びカラゲネンの注射の4時間後に、足の体積をオンコメーターにより測定した。
P(%)=(1−Vo/Vc)×100
P: 予防%(浮腫の阻害)
Vo: ベースラインの足体積と実験条件での足体積との差
Vc: 対照群における同様の差
結果を表10に示す。
方法
体重178〜220gの42匹のラットにおいて確立された方法(Okunevich IV, Ryzhenkov VE, Patol Fiziol Eksp Ter, 2002(2): 24-7 (Rus))によりカラゲネン浮腫を研究した。被験物質は5日間p.o.導入した。被験物質の導入の直後の6日目に、ラットの後足に1%のカラゲネン溶液0.1mLを注射した。ベースライン及びカラゲネンの注射の4時間後に足の体積を測定した。予防係数を前項に示したようにして計算した。被験物質の6回の予防的導入が、未処理の動物に較べて浮腫の減少を惹起した(表11)。
炎症過程の強度を評価するため、実験の最後(カラゲネンの注射後5時間)に、アナライザー(INTEGRA 400+)での標準的方法によりCRPレベルを決定した。血中CRPの決定の結果を表12に示す。
臨床的証拠が示すところによれば、関節リウマチを有する患者はアテローム性動脈硬化症及び心臓血管系疾患に傾く(Nasonov EL、Vestn Ross Akad Nauk 2003(7): 6-10)。長期間の関節リウマチを有する患者は、最近疾患に罹った同じ年代の患者に較べて多くがアテローム性動脈硬化を有する。全身性炎症は、心臓血管系疾患の年齢−関連リスクを増幅する可能性がある(Del Rincon Iら、Atherosclerosis 2007; 196(2): 354-360)。
本発明者らの実験は、MD及びASAとの比較においてMASAのアジュバント関節炎の進行に対する影響を試験するために計画された。実験は最初の体重153〜185gを有するWisterラットにおいて行われた。ラットは、空調室中で22±1℃、相対湿度60±5%、及び明/暗サイクル12/12にて飼育した。各標準的ケージに7匹のラットを、飲用水及び粒状標準飼料に自由にアクセスできるようにして収容した。全ての実験は1987年11月24日のEuropean Community Council's Directive(86/609/EEC)に従って行われた。動物の犠牲を最少にし、そして使用する動物の数を減らすようにあらゆる努力が行われた。
被験物質の溶液は即座に調製された。ASAは0.1%及び1%水溶液として、MDは1%水溶液として、そしてMASAは0.25%、1%及び2%水溶液として使用された。
群 処理
群1 そのままの動物、対照として使用(対照)
群2 アジュバント関節炎が誘導された動物(AdA)
群3 アジュバント関節炎の導入の後28日間にわたり毎日10mg/kgのASAを
投与した動物(ASA10)
群4 アジュバント関節炎の導入の後28日間にわたり毎日100mg/kgのASAを
投与した動物(ASA100)
群5 アジュバント関節炎の導入の後28日間にわたり毎日100mg/kgのMDを
投与した動物(MD100)
群6 アジュバント関節炎の導入の後28日間にわたり毎日25mg/kgのMASAを
投与した動物(MASA25)
群7 アジュバント関節炎の導入の後28日間にわたり毎日100mg/kgのMASAを
投与した動物(MASA100)
群8 アジュバント関節炎の導入の後28日間にわたり毎日200mg/kgのMASAを
投与した動物(MASA200)
対照群の動物及びAdA群の動物には、試験群と同じ実験計画で、被験物質ではなく水をp.o.投与した。
データをマイクロソフトエクセル2007ソフトウエアにより解析し、そして結果を平均±SEMとして表した。異なる群の平均結果を、反復比較を用いてANOVAによる単因子解析(Tukeyテスト)を用いて解析した。P<0.05は有意性ありと考えた。
関節炎の臨床的症状の動態を14日目及び28日目に調べた。被験物質の効果を下記の指標により評価した。
1.関節炎の局所症状の評価−足の体積及び足首関節の回転
2.血球数(WBC)の評価
3.生化学試験(CRP)の評価
4.免疫学的指標(CICのレベル)の評価
Vc: 対照群Vtの足の体積
Vt: 試験群の足の体積
P: 阻害%(浮腫の阻害)。
表13及び表14において、関節炎の局所症状のデータは、14日目及び28日目の足の体積(軟組織の浮腫を特徴付ける)及び足首関節のサーキット/体積であった。
CICfレベルが、標準的な分光光度法(Baranovskii PV, Rudyk BI, Laboratomoe delo 1982; 12: 35-39 (Rus))により決定された(表17)。
アテローム性動脈硬化は、増加する冠心臓疾患症状を伴う増加する臨床的インパクトと共に多要素的過程である(Berliner JA ら、Circulation 1995; 91: 2488-2495)。アテローム動脈硬化症過程における実質的な役割は、炎症及びそれに対する生体の反応により演じられる(Ross R, Am Heart J 1999;138;S419-S420)。臨床的観察が示すところによれば、抗−炎症療法がアテローム性動脈硬化の現れを低下せしめる(Stoller DK ら、J Surg Res 1993; 54: 7-11)。実験データは、少なくともCOX-1阻害物質の間で、抗−炎症活性と脂質低下活性との間のかなりの相関を確認する(Kourounakis AP ら、Exper MoI Pathol 2002; 73: 135-138)。本発明者らは、同じ投与量においてASA及びMASAの脂質低下活性を比較した。
方法
250〜270gの体重を有する雄性Wistarラットを使用した。動物を、22±1℃、60±5%の相対湿度、12/12の明/暗サイクルで、水と飼料に自由にアクセスできるようにした空気調節された室に6〜8群として飼育した。Kourounakis AP ら、Exper MoI Pathol 2002; 73: 135-138に記載されているTriton WR1339 (TR)により、急性実験高脂質血症/高コレステロール血症を誘導した。一晩絶食させた後のラットに、等張食塩水に溶解したTRを250 mg/kgの投与量でi.p.投与した。被験物質の溶液及び水を、下記のようにTRの導入前1時間及び導入後20時間に、対照動物及びTR群動物に導入した。
3シリーズの実験を行った。
データをマイクロソフトエクセルソフトエアーにより解析し、そして結果を平均±平均の平均標準誤差として表した。異なる群の平均結果を、ANOVA及びt-Studentテストに従う単因子解析を用いて比較した。P<0.05を有意差と考えた。
群 処理 動物数
対照 6
TR TR 250 mg/kg 8
ASA45 TR 250 mg/kg+ASA 45 mg/mg 6
ASA90 TR 250 mg/kg+ASA 90 mg/mg 8
MD150 TR 250 mg/kg+MD 150 mg/kg 8
MASA75 TR 250 mg/kg+MASA 75 mg/kg 6
MASA150 TR 250 mg/kg+MASA 150 mg/kg 8
MASA300 TR 250 mg/kg+MASA 300 mg/kg 8
TRを投与されたラットは顕著な高コレステロール血症及び高脂質血症を生じさせ、総コレステロール、LDL及ぶTGのレベルは対照群のそれらとは有意に異なった(総コレステロールは6〜7倍増加、TGは30倍及びそれ以上)(表18を参照のこと)。ASA療法は、特に90 mg/kgの投与量において、総コレステロール、LDL及びTGの増加を限定したが、HDLのレベルを有意に変化させなかった。本発明者らの実験セッティングにおいてMDは、TRにより惹起された脂質レベルの変化から有意に保護しなかった。MASAによる処理は、TRにより誘導された高脂質血症/高コレステロール血症からの投与量依存的保護を生じさせた。
群 処理 動物数
対照 6
TR TR 250 mg/kg 8
ASA45 TR 250 mg/kg+ASA 45 mg/mg 6
MASA TR 250 mg/kg+MASA 150 mg/kg 6
NA TR 250 mg/kg+NA 50 mg/kg 7
ASA+NA TR 250 mg/kg+ASA 45 mg/kg+NA 50 mg/mg 7
MASA+NA TR 250 mg/kg+MASA 150 mg/kg+NA 50 mg/kg 7
本発明者らの実験セッティングにおいて、TRに誘導された脂質(コレステロール、LDL及びTG)の変化に対して有意な保護を示した(表19を参照のこと)。ASAとNAの組合せは、脂質のレベルに対するNAの効果を有意に変化させなかった。驚くべきことのは、MASAとNAの組み合わせはNA50の効果をかなり増強し、そしてTRにより惹起されたTGレベルの上昇に対するMASAの保護効果を抑制した(表19)。MASAとNAとの組合せ使用はまた、LDLレベル及びTGレベルに対するASA45+NA50の正常化効果よりも有意に一層効果的であった。
群 処理 動物数
対照 6
TR TR 250 mg/kg 8
ASA45 TR 250 mg/kg+ASA 45 mg/mg 6
SI TR 250 mg/kg+SI 5 mg/kg 7
MD TR 250 mg/kg+MD 150 mg/kg 6
MASA TR 250 mg/kg+MASA 150 mg/kg 6
SI+MD TR 250 mg/kg+SI 5 mg/kg+MD 150 mg/kg 7
SI+MASA TR 250 mg/kg+SI 5 mg/kg+MASA 150 mg/kg 7
結果
本発明者らの実験セッティングにおいて、投与量5 mg/kgのSIは、TRにより誘導された脂質(コレステロール、LDL及びTG)のレベルの変化に対する有意な保護を提供した(表20を参照のこと)。SIと被験物質との組合せは、脂質レベルに対する正常化効果を増強した。SIと組み合わされたMASAは、TRにより惹起されたLDL及びTGレベルの上昇に対する反作用においてMD+SIに較べて有意に一層効果的であった(表20)。MDとスタチン類との組合せがWO 2006/099244に何らのデータを伴わないで提案されている。スタチン類とASAとの組合せ使用は、これらが薬理学的及び化学的に不適合であるので、特別な医薬組成を必要とし(米国特許第6,235,311)、したがって相乗性は得られない。
上記の結果は、高コレステロール血症及び高脂質血症の予防及び治療におけるMASAの可能性を示している。MASAの抗−炎症活性を考慮すれば、MASAはASA及びMDに較べて、アテローム性動脈硬化及び炎症により生ずる他の状態の予防及び治療において効果的である可能性がある。MASAとNAとの組合せ使用は、ASA+NAに較べて、実験的に上昇させた脂質レベルに対する別々の物質の陽性効果を増強する。SIと組合されたMASAは、TRにより惹起されたLDL及びTGのレベルの増加に対する反作用において、SA単独に較べて効果的であるのみならず、MD+SIに較べて有意の一層効果的である。
方法
雄性Wistarラットを使用した。動物を、22±1℃、相対湿度60±5%、及び12/12明/暗サイクルで、水及び飼料に自由にアクセスできるようにした空気調節した部屋で飼育した。動物の最初の体重は220〜240gであった。Levine及びSaltzman(Levine S, Saltzman A, J Pharmacol Toxicol Meth 2007; 55: 224-226)により記載された方法を用いて、TRにより慢性(半慢性)高脂質血症/高コレステロール血症を誘導した。動物に250 mg/kg のTR溶液を、尾部静脈を通して1週間に3回3週間わたって投与した。対照群及びTR群のための被験物質の溶液及び水を、TR溶液の注射の1時間前に1日1回p.o.導入し、あるいは下記のスキームに従って血液サンプルを採取した。
対照 10
TR TR 250 mg/kg 14
TR+NA TR 250 mg/kg+NA 50 mg/kg/d 14
TR+MASA Triton 250 mg/kg+150 mg/kg/d 14
TR+NA+MASA Triton 250 mg/kg+NA 50 mg/kg+MASA 150 mg/kg/d 14
統計処理
データをマイクロソフトエクセルソフトエアーにより解析し、そして結果を平均±平均標準誤差として表した。異なる群の平均結果を、ANOVA及びt-Studentテストに従う単因子解析を用いて比較した。P<0.05を有意差と考えた。
TRの反復注射が、対照と比較しての総コレステロール、LDL及びTGレベルの有意な増加により特徴付けられる顕著な且つ安定した高コレステロール血症及び高脂質血症を生じさせた(表12)。NA療法は、特に第1週において有意に、総コレステロール、LDL及びTGの増加を制限し、しかし第2週及び第3週においてのみHDLレベルを上昇させた。MASAはNAと殆ど同様に総コレステロール及びLDLのレベルを低下させそしたHDLのレベルを上昇させたが、TRにより誘導されたTGの増加をNAより少なく回避した(表21を参照のこと)。予想外なことには、NA+MASAの組合せ使用は、3週間後のNA又はMASAの単独に較べて実質的に良好であり、総コレステロール、LDL及びTGのレベルを低下させそしてHDLのレベルを上昇させた。したがって、NA+MASAの組合せは、高コレステロール血症及び高脂質血症の予防及び/又は治療のために有用であると予想される。
10.1. 血小板凝集
ASAは最も広く使用されている抗血小板剤の1つである(Miner J ら、Tex Heart Inst J 2007; 34(2): 179-186)。ASAは、抗炎症剤としてNAと組合されており(米国特許第3,312,593号)、そして抗血小板剤として組み合わされている(WO 9632942)。多くの他の剤及びそれらの組合せが知られている。MDが心臓の調子を正常にし、血小板の凝集を阻害し、そして脂肪酸を酸化し、そして心筋虚血の間に酸素消費を最適化するじことは確立されている(Tsirkin VI, Ros Kardiol Zh 2002; 1 :45-52)。
血小板凝集を、マルチプレート上での全血インピーダンスアグロメトリー(impedance aggregometry)により研究した(Multiple Platelet Function Analyzer, Dynabyte Medical, ドイツ) (Toth O ら、Thromb Haemost 2006; 96: 781-788; Velik-Salchner C ら、Anesth Analg 2008; 107: 1798-1806)。イン−ビトロ実験のための血液サンプルを、ASA又は他のいずれの抗血小板剤も投与されたこのない健常な提供者B(37歳)から、ヒルジンにより被覆されたプラスチックチュウブ(Dynabyte Medical, ドイツ)に集め、そして収集ご30分〜4時間における測定に使用した。エクス−ビボ実験において、血液を、先行する3日間に被験物質によりp.o.処理された麻酔されたラットから、ヒルジンで被覆されたプラスチックチューブ(Dynabyte Medical,ドイツ)に集めた。
1)アデノシン二リン酸(ADP)−ADP-テスト:ADPは、ADP受容体(P2Y12及びその他)による血小板の活性化を刺激する。
2)アラキドン酸(AA)−ASPI-テスト:AAによる活性化−シクロオキシゲナーゼの基質が、強力な血小板アゴニッストであるトロンボキサンA2を生成する。
3)ADP HS テスト(ADPとの組合わせにおけるプロスタグランジンEi)。内因性PGEiの添加が、ADP-テストに較べてADP HSテストをクロピドグレル及び関連する物質に対して一層感受性にする。
1)Amax:任意単位(AU)で表現される血小板凝集の最高値;
2)AUC:凝集曲線下の合計面積(AU*min)。これは、凝集曲線の合計高さ及びその傾斜により影響され、そして血小板全活性を最も良く表現する。
結果を平均及び平均の標準誤差(平均±SEM)で示した。差の有意性を予測するため、単因子ANOVAを用いた。無効(null)の仮定が拒絶された場合、post-hoc Student-Newman-Keulsを用いた。
結果
表22に示されるとおり、濃度10-4molのMASAはADPに対して、そして特にAA及びADP+PGEiにより誘導された血小板凝集に対して、有意な保護をもたらした(AUC及びAmaxの有意な低下、表22)。AN(10-4,mmol/ml群)もまたADPにより融合された凝集を低下させた(Amax、表22)。両物質の組合せの作用は、ADP又はPGEiによる惹起されて血小板凝集の有意に高いそして顕著な低下を提供し、これはAUC及びAmexのデータにより示される(表22)。
血小板実験は、ADA又はAAにより惹起される血小板凝集に対して、ジピリダモル(DI)及びDIとASA又はMASAとの組合せを用いて行われた(表23)。DIは抗−血栓及び抗−凝集活性を示す(Mammen EF, Thrombosis Research Supplement 1990 XII, 1-3)。アスピリン単独に対してジピリダモル+アスピリンは、動脈由来の脳虚血後に一層効果的である(Halkes PH ら、Lancet 2006, 367(9523): 1665-73)。
実験的動脈血栓症後のラビット及びイヌにおけるMD経口投与の療法的使用は、血栓溶解効果を示した(Logunova L ら、Experim CHn Pharmacoter 1991 ;19: 91-98 (Rus))。血栓症の限定又は予防に対するMDの予防的効果のデータは知られていない種々のメカニズムを介してNAは血栓を減少させる(Rosenson RS ら、Atherosclerosis 1998; 140: 271-80)。
本発明者らは、FeCl3により誘導されるラット動脈血栓に基づく実験血栓モデル(Kurz K ら、Thromb Res 1990, 60: 269-280; Wang X, Xu L, Thromb Res 2005, 115: 95-100)を選択した。鉄により介在される化学酸化により開始される組織の損傷は、損傷された領域を血小板付着形は凝集に導き、これに続き凝固の活性化及びフィブリンの付着が生ずる。体重350〜420gの雄性Wisterラットを実験に使用した。動物を、22±1℃、相対湿度60±5%及び12/12の明/暗サイクルにおいて、飼料及び水に自由のアクセスできるようにした空気調節した室内の適切なケージ中で飼育した。
血栓実験の後、被験物質を3日間投与され麻酔された動物を、エクス−ビボでの血小板凝集テストのために使用した。腹部を開き、大静脈下位からの血液を、ヒルジンで被覆されたプラスチックチューブ(Dynabyte Medical, ドイツ)に集めた。
血液サンプルは収集ぼ30分〜4時間の間に測定に使用した。測定は、改変されたDynabyte Medicalプロトコール(上記、血小板凝固の項を参照のこと)に従って行った。
結果をマイクロソフトエクセル2007ソフトウエアにより解析した。データは平均±SEMとして表す。実験群間の相違は、反復比較を用いる単因子ANOVA(Tukeyテスト)に従って比較した。P<0.05を有意と考えた。
対照群における、FeCl3により惹起される血管血栓の平均時間及び得られる動脈流停止は24.4分であった(表24)。
血栓実験の後、動物の血液を集め、そして凝固パラメータを測定した。10mg/kgの投与量におけるMASAによる3日間の処理は、試験した全ての凝集誘導剤による血小板凝集の有意な減少を生じさせた(表27)。
類似のモル濃度においてMD又はASAかなり良好なMASAは、AAにより誘導される血小板凝集に対して保護する。MASA+NAによる保護は、凝集の全ての誘導剤に対してMD、NA及びASA並びにMD+NAのそれを有意の凌駕し、AAにより誘導される凝集に対してMA+NAのそれを凌駕する。
MASA+CL.血栓実験において、MASA+CLの一回投与は、ASA+CLに較べて、FeCl3により誘導された血栓に対してよりよい保護を提供する。MASA+CLはASA+CLより少なく、尾部出血時間を延長する。エクス−ビボ実験において、MASA+CLは、CL、ASA又はMASAに較べて、血小板凝集に対してかなり一層顕著な保護を与える。MASA+CLは、ASA+CLに較べて、ADP及びPGD+CLにより誘導された血小板凝集に対して保護する。
これらの事実は、MASA+CLが、血小板凝集リスクの上昇、切迫したまたは進行中の血栓症に対する迅速な保護のために臨床的に利用可能であることを示す。
ニコチン酸(ナイアシン、NA)は、血清コレステロール、LDL及びトリグリセリドを効果的に低下させるが、HDLを上昇させる。しかしながら、即放出性又は持続放出性ナイアシンを投与された患者における限定的不所望効果は、有意な皮膚温覚及び血管拡張(潮紅、皮膚充血、flushとも称され、深刻な不連続(discontinuation)を導く)の急速な発生である(Gupta EK, Ito MK, Heart Dis 2002; 4: 124-137)。ラロピラント(Laropiprant)(MK-0524)(LA)は、NA潮紅を減少させるための最も効果的且つ将来性のある剤の一つである(Cheng K ら、PNAS 2006; 103: 6682-6687)。
モデル
雄性Wistarラットをペンタバルビタールナトリウム(50 mg/kg Ip.)により麻酔し、そして1時間当り(10 mg/kg)の追加の麻酔剤により麻酔を維持した。左頚動脈において血圧を測定し、標準的IIリードによりECGを記録した。右耳動脈中の血流をレーザードプラー流量計(OXYFLOW 2000, 米国)により測定した。血流、ECG及び動脈血圧をAD Instruments PowerLabシステムにより登録し、そして更なる処理のためにコンピュータに貯蔵した。10分後、ベースライン被験物質の長い登録をウイザー(withers)領域にs.c.注射し、そして登録を30分間続けた。各動物の平均血流データを、平均血圧を考慮しながら計算し、そして最初及び対照と比較した。結果は5〜8の別個の実験から計算し、そしてベースラインに対する血流の最大変化%として表した(Carballo-Jane E ら、J Pharmacol Toxicol Methods 2007; 56(3): 308-316)。
結果は、各群につき平均±SEMとして示す。群内の統計解析はStudent t-テストにより行った。実験群間の相違は、反復比較を用いる単因子ANOVA(Tukeyテスト)に従って比較した。P<0.05を有意と考えた。
投与量15 mg/kgのニコチン酸(NA)は、この動物モデルにおいて、耳動脈の流速の有意な増加を生じさせた(表28)。MASAは、対象(緩衝化された0.9% NaCl溶液)と同様に、血流の有意な変更を生じさせなかった。MASAと一緒にしたNAは、NAのみとの比較において、血流の遅れた(徐々に増加する)且つ統計的に有意な顕著でない絶対的増加を生じさせた(表28)。
本発明者らは、予想外にも、NAにより惹起された血管拡張がMASAにより減少することを見出した。
本発明者らの目的は、NAにより惹起される潮紅(皮膚温度の変化)に対するMASA、MD及びLAの効果を比較することであった。
雄性Wistarラット((280-330 g)を使用した。動物を、22±1℃、相対湿度60±5%、及び12/12明/暗サイクルで、水及び飼料(R3 - Lactamin AB, スエーデン)に自由にアクセスできるようにした空気調節した部屋で飼育した。無傷のラットの皮膚温度を登録するため、非接触温度記録法を使用した(Papaliodis D ら、Br J Pharmacol 2008; 153: 1382-1387)。温度の測定は、手持ち式赤外線温度計(モデル Proscan 510, TFA-Dostman)を用いて行った。動物は、使用の前3日間、取り扱い及び赤外線プローブに慣らした。各耳の裏側からの温度の読みを、実験の前及び実験中に、麻酔すること無く記録した。耳の温度は、60分までの期間に、5分間隔で測定した。実験と実験との間、動物はそれらのケージに戻した。
6個の耳温度測定値(各耳から3個)を各時点について平均した。データをマイクロソフトエクセルソフトウエアにより解析し、そして結果を平均±SEMにより表した。異なる群の平均結果を、反復比較を用いる単因子ANOVA(Tukeyテスト)に従って比較した。P<0.05を有意と考えた。
群 処理 動物数
SoIvLA LAのための溶剤 6
SoIvNA NAのための溶剤 6
NA NA 15 mg/kg sc 6
皮膚温度に対するLA、MD又はMASA単独の効果をチェックした。各被験化合物をNAと同時にLA+NAとして[0]又はNAに30分先立ってLA+NAとして[30]s.c.導入した。
群 処理 動物数
対照/溶剤 6
NA NA 15 mg/kg 6
LA LA 0.3 mg/kg 6
LA+NA LA 0.3 mg/kg+NA 15 mg/kg 6
MD MD 45 mg/kg 6
MD+NA MD 45 mg/kg+NA 15 mg/kg 6
MASA MASA 45 mg/kg 6
MASA+NA MASA 45mg/kg+NA 15 mg/kg 6
群 処理 動物数
対照/溶剤 6
NA NA 40 mg/kg 8
MD MD 100 mg/kg 6
MD+NA MD 100 mg/kg+NA40 mg/kg 6
MASA150 MASA 150 mg/kg 6
MASA75+NA MASA 75mg/kg+NA 40 mg/kg 6
MASA150+NA MASA 150 mg/kg+NA 40 mg/kg 6
R11.2. 皮膚温度に対する時間及び溶剤の影響の試験
午前10時〜午後2時に記録したベースライン平均耳温度は28.4〜30.6℃であった。NA(15 mg/kg s.c.)についての時間応答研究は、10分(下記)において、ベースラインから2.32±0.37℃及び溶剤群に較べて2.57±0.43℃の最高温度上昇を示した。下記のことが確立された:注射後最初の5分間において、耳温度に対するLA溶剤の効果は、NA、MASA及びMD溶剤のみのそれに較べて実質的に異なり、従って、10分における温度の計算においては1個の対照群のみを使用した。
MASA、MD又はLAの皮下注射はラットの耳の皮膚温度の有意な変化を惹起しなかった(表30)。MDがNAと同時に添加された場合のMD+NA[0]とMDがNAの30分前に投与された場合のMD+NA[30]との間に温度の対する差は無かった。
投与量40 mg/kgでの経口(p.o.)NA導入は、ラットの耳皮膚温度の実質的且つ延長された(60分まで)上昇を生じさせ、最高は15分と45分の間であった(表31)。
MASAは、抗炎症、抗−抗多脂質血症、及び抗−血小板効果を有するので、血小板凝集により誘導される種々の疾患の治療のための新規な療法剤として考えることができる。
本発明は、抗炎症、鎮痛、抗リウマチ、抗多脂質血症、抗アテローム性動脈硬化症、抗凝集及び抗血栓剤として使用するための、MASAを含んで成る医薬製品を提供する。本発明の医薬製品は、医薬組成物の形で投与することができる。この観点に従って、医薬として許容される希釈剤又は担体と共にMASAを含んで成る医薬組成物が提供される。
本発明の更なる観点は、MASA、及びNA、スタチン類、CL及びDIの群から選択される他の医薬を含んでなる組合せ医薬製品が提供される。これらの製品は、MASA自体のために開発された医薬組成物を基礎とすることができる。
Claims (25)
- 4−トリメチルアンモニオブタノエートアセチルサリシレート。
- 2H値5.10、13.58、13.83、15.02、15.17、17.89、19.33、19.87、21.85、22.05、23.32、23.56、23.92、24.75、25.55、25.80、27.05、27.91、30.25±0.2°にピークを有するX線パターンにより特徴付けられる、請求項1に記載の4−トリメチルアンモニオブタノエートアセチルサリシレート。
- L−カルニチンアセチルサリシレート。
- 2H値5.09、12.62、13.48、13,84、15.04、17.82、19.15、19.77、21.84、22.56、23.33、23.92、24.40、25.17、25.43、26.14、27.24、29.50、30.36±0.2°にピークを有するX線パターンにより特徴付けられる、請求項3に記載のL−カルニチンアセチルサリシレート。
- 3−(トリメチルアンモニオアミノ)プロパノエート(メルドニウム)アセチルサリシレート。
- 2H値5.19、13.22、13.82、14.20、14.95、15.36、15.93、18.11、18.97、19.74、21.02、22.15、23.15、23.65、24.31、25.28、26.18、26.58、27.73、28.36±0.2°にピークを有するX線パターンにより特徴付けられる、請求項5に記載の3−(トリメチルアンモニオアミノ)プロパノエート(メルドニウム)アセチルサリシレート。
- 医薬として使用するための溶媒和物又は多形体である、請求項5に記載の3−(トリメチルアンモニオアミノ)プロパノエート(メルドニウム)アセチルサリシレート。
- 請求項5に記載の3−(トリメチルアンモニオアミノ)プロパノエート(メルドニウム)アセチルサリシレート及び医薬として許容されるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
- 即放出性、持続放出性又は長期放出性の剤形である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 経口投与のための、請求項8の記載の医薬組成物。
- 請求項5に記載のメルドニウムアセチルサリシレート又は請求項8に記載の医薬組成物を患者に投与することを含んで成る、炎症、痛み、熱、リウマチ状態、高脂質血症状態、アテローム性動脈硬化症状態、血小板凝集により生ずる症状又は血栓形成により生ずる症状を予防又は治療する方法。
- 炎症、痛み、熱、リウマチ状態、高脂質血症状態、アテローム性動脈硬化症状態、血小板凝集により生ずる疾患又は血栓形成により生ずる疾患を予防又は治療するための医薬の製造における、請求項5に記載のメルドニウムアセチルサリシレート又は請求項8に記載の医薬組成物の使用。
- 前記血小板凝集により生ずる症状が、虚血状態、例えば心筋梗塞若しくは発作、血栓症又は血栓塞栓症を含む、請求項12に記載のメルドニウムアセチルサリシレートの使用。
- 血小板凝集により生ずる疾患の予防又は治療のための、請求項5に記載のメルドニウムアセチルサリシレートの有効量及びジピリダモルの有効量を含んで成る組合せ医薬品。
- 血小板凝集により生ずる疾患の予防又は治療のための、請求項5に記載のメルドニウムアセチルサリシレートの有効量及びクロピドグレル又はその医薬として許容される塩の有効量を含んで成る組合せ医薬品。
- 前記血小板凝集により生ずる疾患が、虚血状態、例えば心筋梗塞若しくは発作、血栓症若しくは血栓塞栓症、急性冠症候群、突然心臓死、及び冠アンギオパシー若しくは冠動脈バイパス後の合併症を含む、請求項15に記載の組合せ医薬品の使用。
- 請求項5に記載のメルドニウムアセチルサリシレートの有効量及びニコチン酸又はその医薬として許容される塩の有効量を含んで成る、末梢血管拡張(皮膚充血)の副作用の低下を伴う組合せ医薬品。
- 前記ニコチン酸又はその医薬として許容される塩が、即放出性、持続放出性又は長期放出性の形態である、請求項17に記載の医薬品。
- 前記メルドニウムアセチルサリシレートが、即放出性、持続放出性又は長期放出性の形態である、請求項17に記載の医薬品。
- 血小板凝集により生ずる症状の予防又は治療のための、請求項17に記載の組合せ医薬品の使用。
- 前記血小板凝集により生ずる症状が、虚血状態、例えば心筋梗塞若しくは発作、血栓症又は血栓塞栓症を含む、請求項20に記載の使用。
- 代謝関連障害の予防又は治療のための、請求項17に記載の組合せ医薬品の使用。
- 前記障害が、低脂質血症、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症からなる群から選択される、請求項22に記載の組合せ医薬品の使用。
- 有効量の請求項5に記載のメルドニウムアセチルサリシレート並びにアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンから成る群から選択されるスタチンを含んで成る組合せ医薬品。
- 低脂質血症、高脂質血症及びアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される障害の予防又は治療のための、請求項24に記載の組合せ医薬品の使用。
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