RU2537251C1 - Method for cephalosporin bioencapsulation - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention refers to chemical-pharmaceutical industry and represents a method for drug microencapsulation by non-solvent addition; the method is characterised by the fact that the above drugs are presented by cephalosporin preparations, while a coating is human serum albumin precipitated from an aqueous solution by adding methylcarbinol as a non-solvent and acetone at 25°C.

EFFECT: invention provides simplifying and accelerating the microencapsulation process, reducing the microencapsulation loss (higher weight yield).

3 ex

Description

Изобретение относится к области биоинкапсуляции, частности к области получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов.The invention relates to the field of bioencapsulation, in particular to the field of producing microcapsules of drugs of the cephalosporin group.

Ранее были известны способы получения микрокапсул лекарственных препаратов. Так, в Пат. 2092155, МПК А61K 047/02, А61K 009/16, опубликован 10.10.1997, Российская Федерация, предложен метод микрокапсулирования лекарственных средств, основанный на использовании облучения ультрафиолетовыми лучами.Previously known methods for producing microcapsules of drugs. So, in Pat. 2092155, IPC A61K 047/02, A61K 009/16, published October 10, 1997, Russian Federation, a method for microencapsulation of drugs based on the use of ultraviolet radiation is proposed.

Недостатками данного способа являются длительность процесса и применение ультрафиолетового излучения, что может оказывать влияние на процесс образования микрокапсул.The disadvantages of this method are the duration of the process and the use of ultraviolet radiation, which can affect the process of formation of microcapsules.

В пат. 2095055, МПК А61К 9/52, А61K 9/16, А61K 9/10, Российская Федерация, опубликован 10.11.1997, предложен способ получения твердых непористых микросфер включает расплавление фармацевтически неактивного вещества-носителя, диспергирование фармацевтически активного вещества в расплаве в инертной атмосфере, распыление полученной дисперсии в виде тумана в замораживающей камере под давлением, в инертной атмосфере, при температуре от -15 до -50°C, и разделение полученных микросфер на фракции по размерам. Суспензия, предназначенная для введения путем парентеральной инъекции, содержит эффективное количество указанных микросфер, распределенных в фармацевтически приемлемом жидком векторе, причем фармацевтически активное вещество микросферы нерастворимо в указанной жидкой среде.In US Pat. 2095055, IPC A61K 9/52, A61K 9/16, A61K 9/10, Russian Federation, published November 10, 1997, a method for producing solid non-porous microspheres includes melting a pharmaceutically inactive carrier substance, dispersing the pharmaceutically active substance in a melt in an inert atmosphere, spraying the resulting dispersion in the form of fog in a freezing chamber under pressure in an inert atmosphere at a temperature of from -15 to -50 ° C, and dividing the resulting microspheres into fractions. A suspension intended for administration by parenteral injection contains an effective amount of said microspheres distributed in a pharmaceutically acceptable liquid vector, the pharmaceutically active substance of the microsphere being insoluble in said liquid medium.

Недостатки предложенного способа: получение микрокапсул методом распылительного охлаждения, сложность и длительность процесса, применение специального оборудования.The disadvantages of the proposed method: obtaining microcapsules by spray cooling, the complexity and duration of the process, the use of special equipment.

В пат. 2091071, МПК А61К 35/10, Российская Федерация, опубликован 27.09.1997, предложен способ получения препарата путем диспергирования в шаровой мельнице с получением микрокапсул.In US Pat. 2091071, IPC A61K 35/10, Russian Federation, published 09/27/1997, a method for producing the preparation by dispersion in a ball mill to obtain microcapsules is proposed.

Недостатком способа является применение шаровой мельницы и длительность процесса.The disadvantage of this method is the use of a ball mill and the duration of the process.

В пат. 2101010, МПК А61К 9/52, А61K 9/50, А61K 9/22, А61K 9/20, А61K 31/19, Российская Федерация, опубликован 10.01.1998, предложена жевательная форма лекарственного препарата со вкусовой маскировкой, обладающая свойствами контролируемого высвобождения лекарственного препарата, содержит микрокапсулы размером 100-800 мкм в диаметре и состоит из фармацевтического ядра с кристаллическим ибупрофеном и полимерного покрытия, включающего пластификатор, достаточно эластичного, чтобы противостоять жеванию. Полимерное покрытие представляет собой сополимер на основе метакриловой кислоты.In US Pat. 2101010, IPC A61K 9/52, A61K 9/50, A61K 9/22, A61K 9/20, A61K 31/19, Russian Federation, published January 10, 1998, a chewing form of the drug with a taste masking having the properties of controlled release of the drug is proposed The preparation contains microcapsules with a size of 100-800 microns in diameter and consists of a pharmaceutical core with crystalline ibuprofen and a polymer coating, including a plasticizer, flexible enough to withstand chewing. The polymer coating is a methacrylic acid based copolymer.

Недостатки изобретения: использование сополимера на основе метакриловой кислоты, так как данные полимерные покрытия способны вызывать раковые опухоли; сложность исполнения; длительность процесса.The disadvantages of the invention: the use of a copolymer based on methacrylic acid, as these polymer coatings can cause cancerous tumors; complexity of execution; the duration of the process.

В пат. 2159037, МПК A01N 25/28, A01N 25/30, Российская Федерация, опубликован 20.11.2000, предложен способ получения микрокапсул реакцией полимеризации на границе раздела фаз, содержащие твердый агрохимический материал 0,1-55 мас.%, суспендированный в перемешивающейся с водой органической жидкости, 0,01-10 мас.% неионного диспергатора, активного на границе раздела фаз и не действующего как эмульгатор.In US Pat. 2159037, IPC A01N 25/28, A01N 25/30, Russian Federation, published November 20, 2000, a method for producing microcapsules by a polymerization reaction at the phase boundary, containing solid agrochemical material 0.1-55 wt.% Suspended in a mixture with water organic liquid, 0.01-10 wt.% non-ionic dispersant, active at the phase boundary and not acting as an emulsifier.

Недостатки предложенного метода: сложность, длительность, использование высокосдвигового смесителя.The disadvantages of the proposed method: complexity, duration, the use of high shear mixer.

В пат. 2173140, МПК А61K 009/50, А61K 009/127, Российская Федерация, опубликован 10.09.2001, предложен способ получения кремнийорганолипидных микрокапсул с использованием роторно-кавитационной установки, обладающей высокими сдвиговыми усилиями и мощными гидроакустическими явлениями звукового и ультразвукового диапазона для диспергирования.In US Pat. 2173140, IPC A61K 009/50, A61K 009/127, Russian Federation, published September 10, 2001, a method for producing silicon organolipid microcapsules using a rotary-cavitation unit with high shear forces and powerful sonar acoustic and ultrasonic dispersion ranges is proposed.

Недостатком данного способа является применение специального оборудования - роторно-квитационной установки, которая обладает ультразвуковым действием, что оказывает влияние на образование микрокапсул и при этом может вызывать побочные реакции в связи с тем, что ультразвук разрушающе действует на полимеры белковой природы, поэтому предложенный способ применим при работе с полимерами синтетического происхождения.The disadvantage of this method is the use of special equipment - a rotary-quittance installation, which has an ultrasonic effect, which affects the formation of microcapsules and can cause adverse reactions due to the fact that ultrasound destructively affects polymers of a protein nature, therefore, the proposed method is applicable when work with polymers of synthetic origin.

В пат. 2359662, МПК А61K 009/56, A61J 003/07, B01J 013/02, A23L 001/00, опубликован 27.06.2009, Российская Федерация, предложен способ получения микрокапсул с использованием распылительного охлаждения в распылительной градирне Niro при следующих условиях: температура воздуха на входе 10°C, температура воздуха на выходе 28°C, скорость вращения распыляющего барабана 10000 оборотов/мин. Микрокапсулы по изобретению обладают улучшенной стабильностью и обеспечивают регулируемое и/или пролонгированное высвобождение активного ингредиента.In US Pat. 2359662, IPC A61K 009/56, A61J 003/07, B01J 013/02, A23L 001/00, published June 27, 2009, Russian Federation, a method for producing microcapsules using spray cooling in a Niro spray cooling tower under the following conditions: air temperature inlet 10 ° C; outlet air temperature 28 ° C; spray drum rotation speed 10,000 rpm. The microcapsules of the invention have improved stability and provide controlled and / or prolonged release of the active ingredient.

Недостатками предложенного способа являются длительность процесса и применение специального оборудования, комплекс определенных условий (температура воздуха на входе 10°C, температура воздуха на выходе 28°C, скорость вращения распыляющего барабана 10000 оборотов/мин).The disadvantages of the proposed method are the duration of the process and the use of special equipment, a set of certain conditions (air temperature at the inlet 10 ° C, air temperature at the outlet 28 ° C, rotation speed of the spray drum 10,000 rpm).

В пат. 20110223314, МПК B05D 7/00 20060101 B05D 007/00, В05С 3/02 20060101 В05С 003/02; В05С 11/00 20060101 В05С 011/00; B05D 1/18 20060101 B05D 001/18; B05D 3/02 20060101 B05D 003/02; B05D 3/06 20060101 B05D 003/06 от 10.03. 2011 US описан способ получения микрокапсул методом суспензионной полимеризации, относящийся к группе химических методов с применением нового устройства и ультрафиолетового облучения.In US Pat. 20110223314, IPC B05D 7/00 20060101 B05D 007/00, B05C 3/02 20060101 B05C 003/02; B05C 11/00 20060101 B05C 011/00; B05D 1/18 20060101 B05D 001/18; B05D 3/02 20060101 B05D 003/02; B05D 3/06 20060101 B05D 003/06 dated 10.03. 2011 US describes a method for producing microcapsules by suspension polymerization, belonging to the group of chemical methods using a new device and ultraviolet radiation.

Недостатком данного способа являются сложность и длительность процесса, применение специального оборудования, получение микрокапсул методом суспензионной полимеризации, использование ультрафиолетового облучения.The disadvantage of this method is the complexity and duration of the process, the use of special equipment, obtaining microcapsules by suspension polymerization, the use of ultraviolet radiation.

Наиболее близким методом является способ, предложенный в пат. 2134967 МПК A01N 53/00, A01N 25/28, опубликован 27.08.1999 г., Российская Федерация (1999). В воде диспергируют раствор смеси природных липидов и пиретроидного инсектицида в весовом отношении 2-4:1 в органическом растворителе, что приводит к упрощению способа микрокапсулирования.The closest method is the method proposed in US Pat. 2134967 IPC A01N 53/00, A01N 25/28, published August 27, 1999, Russian Federation (1999). A solution of a mixture of natural lipids and a pyrethroid insecticide in a weight ratio of 2-4: 1 in an organic solvent is dispersed in water, which simplifies the microencapsulation method.

Недостатком метода является диспергирование в водной среде, что делает предложенный способ неприменимым для получения микрокапсул водорастворимых препаратов в водорастворимых полимерах.The disadvantage of this method is dispersion in an aqueous medium, which makes the proposed method inapplicable for producing microcapsules of water-soluble preparations in water-soluble polymers.

Техническая задача - упрощение и ускорение процесса получения микрокапсул водораствормых лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в альбумине человеческом сывороточном, уменьшение потерь при получении микрокапсул (увеличение выхода по массе).The technical task is to simplify and accelerate the process of obtaining microcapsules of water-soluble drugs of the cephalosporin group in human serum albumin, to reduce losses in the production of microcapsules (increase in yield by weight).

Решение технической задачи достигается способом инкапсуляции лекарственных препаратов группы цефалоспоринов, отличающимся тем, что в качестве оболочки микрокапсул используется альбумин сывороточный человеческий при их получении физико-химическим методом осаждения нерастворителем с использованием двух осадителей - метилкарбинола и ацетона, процесс получения осуществляется без специального оборудования.The solution of the technical problem is achieved by the method of encapsulation of drugs of the cephalosporin group, characterized in that human serum albumin is used as the shell of the microcapsules when they are obtained by the physicochemical method of precipitation with a non-solvent using two precipitants - methylcarbinol and acetone, the production process is carried out without special equipment.

Отличительной особенностью предлагаемого метода является использование альбумина сывороточного человеческого в качестве оболочки микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов.A distinctive feature of the proposed method is the use of human serum albumin as a shell of microcapsules of drugs of the cephalosporin group.

Результатом предлагаемого метода являются получение микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в альбумине человеческом сывороточном при 25°C в течение 20 минут. Выход микрокапсул составляет более 90%.The result of the proposed method is to obtain microcapsules of drugs of the cephalosporin group in human serum albumin at 25 ° C for 20 minutes. The output of microcapsules is more than 90%.

ПРИМЕР 1. Получение микрокапсул цефотаксима в альбумине с использованием метилкарбинола и ацетона в качестве осадителей, соотношение 1:1EXAMPLE 1. Obtaining microcapsules of cefotaxime in albumin using methylcarbinol and acetone as precipitants, the ratio of 1: 1

К 13 г 1% водного раствора альбумина добавляют 0,130 г порошка цефотаксима и 0,02 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 5 мл метилкарбинола в качестве первого осадителя, а затем 8 мл ацетона - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.0.130 g of cefotaxime powder and 0.02 g of E472c preparation as a surfactant are added to 13 g of a 1% aqueous solution of albumin. The resulting mixture is placed on a magnetic stirrer and include stirring. After dissolving the components of the reaction mixture until a clear solution forms, very slowly 5 ml of methylcarbinol is added dropwise as the first precipitant, and then 8 ml of acetone as the second. The resulting suspension of microcapsules is filtered on a 16-class pore filter, washed with acetone, dried in a desiccator over calcium chloride.

Получено 0,257 г белого с желтоватым оттенком порошка. Выход составил 99%.Received 0.257 g of a white with a yellowish tinge of powder. The yield was 99%.

ПРИМЕР 2. Получение микрокапсул цефтриаксона в альбумине с использованием метилкарбинола и ацетона в качестве осадителей, соотношение 3:1EXAMPLE 2. Obtaining microcapsules of ceftriaxone in albumin using methylcarbinol and acetone as precipitants, the ratio of 3: 1

К 6 г 2,5% водного раствора альбумина добавляют 0,450 г порошка цефтриаксона и 0,02 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 5 мл метилкарбинола в качестве первого осадителя, а затем 15 мл ацетона - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.To 6 g of a 2.5% aqueous albumin solution, 0.450 g of ceftriaxone powder and 0.02 g of the preparation E472c as a surfactant are added. The resulting mixture is placed on a magnetic stirrer and include stirring. After dissolving the components of the reaction mixture until a clear solution forms, very slowly 5 ml of methylcarbinol is added dropwise as the first precipitant, and then 15 ml of acetone as the second. The resulting suspension of microcapsules is filtered on a 16-class pore filter, washed with acetone, dried in a desiccator over calcium chloride.

Получено 0,594 г белого с желтоватым оттенком порошка. Выход составил 99%.Received 0.594 g of a white with a yellowish tinge of powder. The yield was 99%.

ПРИМЕР 3. Получение микрокапсул цефазолина в альбумине с использованием метилкарбинола и ацетона в качестве осадителей, соотношение 3:1EXAMPLE 3. Obtaining microcapsules of cefazolin in albumin using methylcarbinol and acetone as precipitants, the ratio of 3: 1

К 6 г 2,5% водного раствора альбумина добавляют 0,450 г порошка цефазолина и 0,02 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 5 мл метилкарбинола в качестве первого осадителя, а затем 15 мл изопропанола - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.To 6 g of a 2.5% aqueous albumin solution, 0.450 g of cefazolin powder and 0.02 g of the preparation E472c as a surfactant are added. The resulting mixture is placed on a magnetic stirrer and include stirring. After dissolving the components of the reaction mixture until a clear solution forms, 5 ml of methylcarbinol as the first precipitant are added dropwise very slowly and then 15 ml of isopropanol as the second. The resulting suspension of microcapsules is filtered on a 16-class pore filter, washed with acetone, dried in a desiccator over calcium chloride.

Получено 0,594 г белого с желтоватым оттенком порошка. Выход составил 99%.Received 0.594 g of a white with a yellowish tinge of powder. The yield was 99%.

Получены микрокапсулы лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в альбумине человеческом сывороточном физико-химическим методом осаждения нерастворителем с использованием двух осадителей - метилкарбинола и ацетона, что способствует увеличению выхода и ускоряет процесс микрокапсулирования. Процесс прост в исполнении и длится в течение 20 минут, не требует специального оборудования.Microcapsules of drugs of the cephalosporin group in human serum albumin were obtained by the physicochemical method of precipitation with a non-solvent using two precipitants - methylcarbinol and acetone, which increases the yield and accelerates the microencapsulation process. The process is simple to execute and lasts for 20 minutes, does not require special equipment.

Предложенная методика пригодна для фармацевтической промышленности вследствие минимальных потерь, быстроты, простоты получения и выделения микрокапсул цефалоспоринов в альбумине человеческом сывороточном.The proposed technique is suitable for the pharmaceutical industry due to minimal losses, speed, ease of preparation and isolation of microcapsules of cephalosporins in human serum albumin.

Claims (1)

Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов методом осаждения нерастворителем, отличающийся тем, что в качестве лекарственных препаратов используются препараты группы цефалоспоринов, в качестве оболочки - альбумин сывороточный человеческий, который осаждают из водного раствора путем добавления в качестве нерастворителя метилкарбинола и ацетона при 25°С. A method of producing microcapsules of drugs by the method of precipitation with a non-solvent, characterized in that the drugs used are the cephalosporin group, and the shell is human serum albumin, which is precipitated from an aqueous solution by adding methyl carbinol and acetone as a solvent at 25 ° C.