RU2510266C2 - Имплантируемое устройство для доставки рисперидона и способы его применения - Google Patents
Имплантируемое устройство для доставки рисперидона и способы его применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2510266C2 RU2510266C2 RU2011117331/15A RU2011117331A RU2510266C2 RU 2510266 C2 RU2510266 C2 RU 2510266C2 RU 2011117331/15 A RU2011117331/15 A RU 2011117331/15A RU 2011117331 A RU2011117331 A RU 2011117331A RU 2510266 C2 RU2510266 C2 RU 2510266C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polyurethane
- risperidone
- per square
- polymer
- based polymer
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению полимера на основе полиуретана в качестве устройства доставки лекарственных средств с тем, чтобы обеспечивать доставку биологически активного рисперидона с постоянной скоростью в течение длительного периода времени, а также к способам его производства. Устройство обладает высокой биологической совместимостью и биологической устойчивостью и является пригодным для применения в качестве имплантата у больных (людей и животных) для доставки к тканям или органам рисперидона. 2 н. и 23 з.п. ф-лы, 13 ил., 3 табл., 5 пр.
Description
Уровень техники
Благодаря превосходной биосовместимости, биостабильности и физическим свойствам, полиуретан или содержащие полиуретан полимеры применяются для изготовления большого числа имплантируемых устройств, включая электроды кардиостимуляторов, искусственные сердца, клапаны сердца, покрытия для стентов, искусственные сухожилия, артерии и вены. Однако рецептуры для доставки активных компонентов с помощью полиуретановых имплантируемых устройств для диффузии лекарственного препарата со скоростью нулевого порядка требуют применения жидкой среды или носителя.
Раскрытие изобретения
Описанные здесь способы и композиции основываются на неожиданном открытии того, что в сердцевине (ядре) полиуретанового имплантируемого устройства могут применяться твердые рецептуры, содержащие один или несколько активных компонентов, таким образом, чтобы активный компонент высвобождался из имплантируемого устройства путем контролируемого высвобождения с кинетикой нулевого порядка. Исходя из различных физических параметров, могут быть выбраны активные компоненты и полиуретановое покрытие, а затем, основываясь на клинических и/или in vitro испытаниях, может быть оптимизирована скорость высвобождения активного компонента из имплантируемого устройства до клинически значимого показателя скорости высвобождения.
Одно воплощение изобретения направлено на способ доставки субъекту содержащей эффективное количество рисперидона рецептуры, включающий: вживление субъекту имплантируемого устройства, которое содержит рисперидон или его рецептуру, по существу окруженную полимером на основе полиуретана. В одном предпочтительном воплощении полимер на основе полиуретана образован одним или несколькими многоатомными спиртами, при этом общая структура многоатомного спирта выбирается из группы, состоящей из
-[O-(СН2)n]х-O-;
O-(СН2-СН2-СН2-СН2)х-O-; и
O-[(СН2)6-СО3]n-(СН2)-O-.
Для описанных здесь композиций и способов величины n и x являются целыми числами между около 1-1000000; между около 2-500000; между около 5-250000; и между около 10 и - 100000. В одном предпочтительном воплощении многоатомный спирт содержит -[O-(СН2)n]х-O-, при этом полимер на основе полиуретана имеет равновесное влагосодержание между около 5%-200%, например, по меньшей мере около 15%. В одном предпочтительном воплощении рисперидон высвобождается со скоростью нулевого порядка около 149 мкг/сут на квадратный сантиметр площади поверхности имплантируемого устройства. В одном предпочтительном воплощении многоатомный спирт содержит O-(СН2-СН2-СН2-СН2)х-O-, при этом полимер на основе полиуретана имеет величину модуля упругости на изгиб между около 1000 и около 92000 фунтов на квадратный дюйм, например, около 2300 фунтов на квадратный дюйм. В одном предпочтительном воплощении рисперидон высвобождается со скоростью нулевого порядка около 146 мкг/сут на квадратный сантиметр площади поверхности имплантируемого устройства. В одном предпочтительном воплощении многоатомный спирт содержит O-[(CH2)6-CO3]n-(CH2)-O-, при этом полимер на основе полиуретана имеет величину модуля упругости на изгиб между около 620 и около 92000 фунтов на квадратный дюйм, например, около 620 фунтов на квадратный дюйм. В одном предпочтительном воплощении рисперидон высвобождается со скоростью нулевого порядка около 40 мкг/сут на квадратный сантиметр площади поверхности имплантируемого устройства.
Одно воплощение направлено на устройство доставки лекарственных средств для контролируемого высвобождения рисперидона в течение длительного периода времени с тем, чтобы обеспечить достижение местного или системного фармакологического действия, и при этом содержит: a) полимер на основе полиуретана, которому придается такая форма, чтобы ограничивать незаполненное пространство; и b) твердую рецептуру лекарственного препарата, содержащую рисперидон и возможно один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при этом твердая рецептура лекарственного препарата содержится в незаполненном пространстве и при этом данное устройство обеспечивает желательную скорость высвобождения рисперидона из устройства после имплантации. В одном предпочтительном воплощении устройство доставки лекарственных средств кондиционируется и активируется в соответствии с условиями, выбранными так, чтобы быть совместимым с показателями растворимости в воде по меньшей мере одного активного компонента. В одном предпочтительном воплощении фармацевтически приемлемый носитель является стеариновой кислотой. В одном предпочтительном воплощении полимер на основе полиуретана образован одним или несколькими многоатомными спиртами, при этом общая структура многоатомного спирта выбирается из группы, состоящей из
-[O-(CH2)n]x-O-;
O-(CH2-CH2-CH2-CH2)х-O-; и
O-[(CH2)6-CO3]n-(CH2)-O-
В одном предпочтительном воплощении многоатомный спирт содержит -[O-(CH2)n]x-O-, при этом полимер на основе полиуретана имеет равновесное влагосодержание между около 5%-43%, например, по меньшей мере около 15%. В одном предпочтительном воплощении рисперидон высвобождается со скоростью нулевого порядка около 149 мкг/сут на квадратный сантиметр площади поверхности имплантируемого устройства. В одном предпочтительном воплощении многоатомный спирт содержит O-(CH2-CH2-CH2-CH2)x-O-, при этом полимер на основе полиуретана имеет величину модуля упругости на изгиб между около 1000 и около 92000 фунтов на квадратный дюйм, например, около 2300 фунтов на квадратный дюйм. В одном предпочтительном воплощении рисперидон высвобождается со скоростью нулевого порядка около 146 мкг/сут на квадратный сантиметр площади поверхности имплантируемого устройства. В одном предпочтительном воплощении многоатомный спирт содержит O-[(CH2)6-CO3]n-(CH2)-O-, при этом полимер на основе полиуретана имеет величину модуля упругости на изгиб между около 620 и около 92000 фунтов на квадратный дюйм, например, около 620 фунтов на квадратный дюйм. В одном предпочтительном воплощении рисперидон высвобождается со скоростью нулевого порядка около 40 мкг/сут на квадратный сантиметр площади поверхности имплантируемого устройства. В одном предпочтительном воплощении в целях установления желательных скоростей доставки, по меньшей мере, одного активного компонента могут быть выбраны подходящие параметры кондиционирования и активации, при этом параметрами активации являются время, температура, кондиционирующая среда и активирующая среда.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 является видом сбоку имплантанта с двумя открытыми концами.
Фиг.2 является видом сбоку готовых торцевых заглушек, используемых для закупоривания имплантантов.
Фиг.3 является видом сбоку имплантанта с одним открытым концом.
Фиг.4A и 4B являются графиками скорости высвобождения рисперидона из полиуретановых (марка РС-3575А Carbothane®) имплантантов (модуль упругости на изгиб 620 фунтов на квадратный дюйм), изготовленных из отрезков трубки, представляющих начало, середину и конец шланга, данный график является частью исследования однородности материала, взятого из определенной партии. Образцы оценивались еженедельно в течение одного года. Все имплантанты имели эквивалентные геометрические характеристики и величину загрузки лекарственного препарата.
Фиг.5 является графиком скорости высвобождения рисперидона из полиуретановых (Carbothane(PC-3575A) имплантантов (модуль упругости на изгиб 620 фунтов на квадратный дюйм), представляющим часть исследования эффекта применения в качестве элюирующей среды физиологического раствора в сравнении с водным раствором оксипропил-бета-целлюлозы (15% в физиологическом растворе с фосфатным буфером). Образцы оценивались еженедельно в течение 11 недель. Все имплантанты имели эквивалентные геометрические характеристики и величину загрузки лекарственного препарата.
Фиг.6A и 6B являются графиками, сравнивающими скорости высвобождения рисперидона из имплантантов, изготовленных из полиуретана Carbothane(PC-3595A (модуль упругости на изгиб 4500 фунтов на квадратный дюйм), и имплантантов, изготовленных из полиуретана Tecophilic® HP-60D-20 (EWC (равновесное влагосодержание) 14,9%), являющихся частью оценки высвобождения активного компонента из каких-либо гидрофильных и гидрофобных полиуретановых материалов. Для имплантанта Carbothane® образцы оценивались еженедельно в течение 22 недель. В случае имплантанта Tecophilic® образцы оценивались еженедельно в течение 15 недель. Все имплантанты имели эквивалентные геометрические характеристики и величину загрузки лекарственного препарата.
Фиг.11 является графиком скорости высвобождения рисперидона только из полиуретановых (Tecophilic® HP-60D-20) имплантантов (EWC 14,9%), замеры по которым производились еженедельно в течение 15 недель.
Фиг.7 является графиком, сравнивающим скорости высвобождения рисперидона из имплантантов, изготовленных из полиуретана Tecoflex® EG-80A (модуль упругости на изгиб 1000 фунтов на квадратный дюйм), и двух марок полиуретана Tecophilic®, HP-60D-35 и HP-60D-60 (EWC 23,6% и 30,8%, соответственно). Измерения проводились еженедельно в течение 10 недель. Все имплантанты имели эквивалентные геометрические характеристики и величину загрузки лекарственного препарата.
Фиг.8 является графиком скорости высвобождения рисперидона из полиуретановых (Carbothane® PC-3575A) имплантантов (модуль упругости на изгиб 620 фунтов на квадратный дюйм), которые служили in vitro в качестве контрольных для имплантантов, применявшихся в описанном в примере 8 исследовании на собаках породы бигль. Исследование in vitro элюции из этих имплантантов было начато в день вживления являющихся объектом изобретения имплантантов в качестве части изучения in vivo - in vitro корреляции.
Фиг.9 является графиком in vivo плазменной концентрации рисперидона в описанном в примере 8 исследовании на собаках породы бигль. Располагающийся в нижней части график представляет среднюю плазменную концентрацию, достигнутую у собак с одним вживленным полиуретановым (Carbothane® PC-3575A) имплантантом (модуль упругости на изгиб 620 фунтов на квадратный дюйм). Верхний график представляет среднюю плазменную концентрацию, достигнутую у собак с двумя вживленными полиуретановыми (Carbothane® PC-3575A) имплантантами (модуль упругости на изгиб 620 фунтов на квадратный дюйм).
Фиг.10 является графиком, демонстрирующим in vitro высвобождение рисперидона из имплантантов Tecoflex® и Carbothane®. Гранулы, содержащие рецептуру рисперидона, имели диаметр 3,5 мм, длину около 4,5 мм и массу 5,4 мг. Имплантант имел длину резервуара около 39-40 мм, толщину стенки 0,2 мм и внутренний диаметр 3,6 мм при общей длине около 45 мм.
Фиг.11 является графиком, демонстрирующим in vitro высвобождение рисперидона из имплантантов Tecoflex® и Carbothane® в сравнении с контролем. Гранулы, содержащие рецептуру рисперидона, имели диаметр 3,5 мм, длину около 4,5 мм и массу 5,4 мг. Имплантант имел длину резервуара около 39-40 мм, толщину стенки 0,2 мм и внутренний диаметр 3,6 мм при общей длине около 45 мм.
Осуществление изобретения
Для того чтобы воспользоваться преимуществами, предоставляемыми превосходными свойствами полимеров на основе полиуретана, настоящее изобретение обращается к применению полимеров на основе полиуретана в виде устройства для доставки лекарственных средств посредством высвобождения лекарственных средств с контролируемой скоростью в течение длительного периода времени в целях обеспечения местного или системного фармакологического эффекта. Устройство доставки лекарственных средств может содержать резервуар цилиндрической формы, окруженный полимером на основе полиуретана, который контролирует скорость доставки лекарственного препарата в резервуаре. Резервуар содержит рецептуру, например, твердую рецептуру, включающую один или несколько активных ингредиентов и, возможно, фармацевтически приемлемые носители. Рецептуры носителей разработаны таким образом, чтобы содействовать диффузии активных ингредиентов через полимер и обеспечивать равновесное содержание лекарственных препаратов в резервуаре.
Полиуретан является любым полимером, состоящим из цепочки органических звеньев, соединенных уретановыми связями. Полиуретановые полимеры образуются в результате протекающей в присутствии катализатора реакции мономера, содержащего, по меньшей мере, две изоцианатные функциональные группы, с другим мономером, содержащим, по меньшей мере, две спиртовых группы. Рецептуры полиуретанов охватывают широкие диапазоны показателей жесткости, твердости и плотности.
Полиуретаны относятся к классу соединений, называемых «реактивными полимерами», которые включают эпоксидные соединения, ненасыщенные полиэфиры и фенольные соединения. Уретановая связь образуется при взаимодействии изоцианатной группы -N=C=O с гидроксилом (спиртовая) группа -ОН. Полиуретаны получают реакцией аддитивной полимеризации полиизоцианата с полиолом (многоатомный спирт) в присутствии катализатора и других добавок. В этом случае полиизоцианат является молекулой с двумя или более изоцианатными функциональными группами R-(N=C=O)n≥2, а многоатомный спирт является молекулой с двумя или более гидроксильными функциональными группами R'-(OH)n≥2. Продуктом реакции является полимер, содержащий уретановую связь -RNHCOOR'-. Изоцианаты вступают в реакции с любыми молекулами, содержащими активный водород. Важно, что изоцианаты вступают во взаимодействие с водой с образованием группировки мочевины и газообразного диоксида углерода; они также вступают в реакцию с полиэфираминами с образованием полимочевины.
В промышленности Полиуретаны получают реакцией жидкого изоцианата с жидкой смесью многоатомных спиртов, катализатора и других добавок. Эти два компонента упоминаются как полиуретановая система или просто система. Изоцианат обычно упоминается в Северной Америке как «компонент A» ("A-side") или просто «изо» ("iso") и представляет жесткую основную цепь (или «жесткий сегмент») системы. Смесь многоатомных спиртов и других добавок обычно упоминается как «компонент В» ("В-side") или как «поли» ("poly") и представляет функциональный участок (или «мягкий сегмент») системы. Эта смесь может также называться «смолой» или «смоляной смесью». Добавки в смоляную смесь могут включать удлинители цепи, перекрестносшивающие агенты, сурфактанты, огнезащитные средства, порообразователи, красители и наполнители. В применениях, связанных с доставкой лекарственных средств, «мягкие сегменты» представляют участки полимера, которые придают ему качества, определяющие способность активного фармацевтического ингредиента (API) к диффузии через такой полимер.
Упругие свойства этих материалов достигаются благодаря разделению фаз твердых и мягких сополимерных сегментов полимера таким образом, что домены жестких уретановых сегментов выполняют функцию поперечного связывания между неупорядоченными доменами мягких полиэфирных сегментов. Это разделение фаз происходит потому, что главным образом неполярные, легкоплавкие мягкие сегменты несовместимы с полярными, твердыми сегментами с высокой температурой плавления. Мягкие сегменты, которые образуются высокомолекулярными многоатомными спиртами, являются подвижными и обычно присутствуют в свернутом виде, в то время как жесткие сегменты, образованные изоцианатом и удлинителями цепи, являются жесткими и неподвижными. Поскольку твердые сегменты ковалентным образом связаны с мягкими сегментами, они препятствуют пластической деформации полимерных цепочек, тем самым, обеспечивая проявления высокоэластичной упругости. При механической деформации участок мягких сегментов подвергается разматывающему усилию, а жесткие сегменты выравниваются в соответствии с направлением нагрузки. Эта переориентация жестких сегментов и последующее образование прочных водородных связей способствует достижению высоких величин прочности на растяжение, удлинения и сопротивления разрыву.
Реакция полимеризации катализируется третичными аминами, такими как, например, диметилциклогексиламин, и металлоорганическими соединениями, такими как, например, дибутилдилаурат олова или октаноат висмута. Кроме того, выбор катализаторов может быть сделан на основе того, способствуют ли они образованию при реакции уретанового геля, как, например, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (также называемый DABCO или TEDA), или протекающей с пенообразованием реакции с мочевиной, как бис(2-диметиламиноэтил)эфир, или избирательно направляют реакцию тримеризации изоцианата, как октоат калия.
Для получения полиуретановых полимеров необходимы изоцианаты с двумя или более функциональными группами. По объему ароматические изоцианаты представляют подавляющее большинство общего производства диизоцианатов. Алифатические и циклоалифатические изоцианаты также являются важными составляющими полиуретановых материалов, но в намного меньших объемах. Для этого есть множество причин. Во-первых, изоцианатная группа, находящаяся в соединении с ароматической, является намного более реакционноспособной, чем связанная с алифатической группой. Во-вторых, использование ароматических изоцианатов оказывается более экономически выгодным. Алифатические изоцианаты применяются только в случаях, когда требуется придание конечному продукту каких-либо особых свойств. Например, только с помощью алифатических изоцианатов могут быть получены светостойкие покрытия и эластомеры. Алифатические изоцианаты также предпочтительны при производстве полиуретановых биоматериалов, вследствие присущих им стабильности и упругих свойств.
Примеры алифатических и циклоалифатических изоцианатов включают, например, 1,6-гексаметилендиизоцианат (HDI), 1-изоцианато-3-изоцианатометил-3,5,5-триметилциклогексан (диизоцианат изофорона, IPDI) и 4,4'-диизоцианатодициклогексилметан (H12MDI). Они применятся для получения светостойких, не подверженных пожелтению полиуретановых покрытий и эластомеров. Форполимеры H12MDI применяются для получения высококачественных покрытий и эластомеров, обладающих оптической прозрачностью и гидролитической устойчивостью. Все полиуретаны Tecoflex®, Tecophilic® и Carbothane® производятся из форполимеров H12MDI.
Многоатомные спирты являются веществами с более высокой молекулярной массой, получаемыми из инициатора и мономерных элементарных звеньев, которые при встраивании в полиуретановые системы представляют «мягкие сегменты» полимера. Проще всего их классифицировать как полиэфирполиолы, полученные реакцией эпоксидов (оксиранов) с содержащими активный водород инициирующими соединениями, или полиэфирполиолы, полученные поликонденсацией полифункциональных карбоновых кислот и гидроксильных соединений.
Полиуретаны Tecoflex®, полиуретаны Tecogel® и полиуретаны Tecophilic® являются циклоалифатическими полимерами и относятся к типу получаемых из многоатомных спиртов на полиэфирной основе. Для полиуретанов Tecoflex® общая структура сегмента многоатомного спирта представляется как
O-(CH2-CH2-CH2-CH2)x-O-
при этом увеличение "x" представляет увеличение эластичности (снижение модуля упругости на изгиб "FM"), приводя к получению показателя FM в пределах от около 1000 до 92000 фунтов на квадратный дюйм. С точки зрения высвобождения из этих материалов лекарственного препарата, с увеличением показателя FM высвобождение относительно гидрофобного API уменьшается. Для описанных здесь композиций и способов величины x являются целыми числами между около 1-1000000; между около 2-500000; между около 5-250000; и между около 10-100000. Однако в других воплощениях x может находиться в диапазоне от около 2 до 500, от около 2 до 100, от около 5 до 50 и от 10 до 30.
Для полиуретанов Tecophilic® (гидрофильные) или полиуретанов Tecogel® общая структура сегмента многоатомного спирта представляется как
-[O-(CH2)n]x-O-
при этом увеличение показателей "n" и "x" представляет изменения в гидрофильности и приводят к величине равновесного влагосодержания (%EWC) в пределах от около 5% до 200%. Для описанных здесь композиций и способов величины n и x являются целыми числами между около 1-1000000; между около 2-500000; между около 5-250000; и между около 10-100000. Тем не менее, в других воплощениях показатели n и x могут иметь одинаковые или различающиеся величины, со значениями в пределах от около 2 до 500, от около 2 до 100, от около 5 до 50 и от 10 до 30. С точки зрения высвобождения из этих материалов лекарственного препарата, с увеличением показателя %EWC высвобождение относительно гидрофильного API возрастает.
Выбор многоатомных спиртов включает, например, поликарбонатные многоатомные спирты, поликапролактоновые многоатомные спирты, полибутадиеновые многоатомные спирты и полисульфидные многоатомные спирты.
Полиуретаны Carbothane® являются циклоалифатическими полимерами и относятся к типу получаемых из многоатомных спиртов на поликарбонатной основе. Общая структура сегмента такого многоатомного спирта представляется как
O-[(CH2)6-CO3]n-(CH2)-O-
при этом увеличение "n" представляет увеличение эластичности (снижение показателя FM), приводя к получению показателя FM в пределах от около 620 до 92000 фунтов на квадратный дюйм. Для описанных здесь композиций и способов величины n являются целыми числами между около 1-1000000; между около 2-500000; между около 5-250000; и между около 10-100000. Однако в других воплощениях n может находиться в диапазоне от около 2 до 500, от около 2 до 100, от около 5 до 50 и от 10 до 30. С точки зрения высвобождения из этих материалов лекарственного препарата, с увеличением показателя FM высвобождение относительно гидрофобного API уменьшается.
Удлинители цепи и перекрестносшивающие агенты являются низкомолекулярными соединениями с гидроксильными и аминными концевыми группами, которые играют важную роль в морфологии полимеров полиуретановых волокон, эластомеров, клейких материалов и некоторых вспененных мелкопористых или имеющих монолитную поверхность материалов. Примеры удлинителей цепи включают, например, этиленгликоль, бутан-1,4-диол (1,4-BDO или BDO), гексан-1,6-диол, циклогександиметанол и гидрохинон-бис(2-гидроксиэтил)эфир (HQEE). Все эти гликоли образуют полиуретаны с хорошо разделяющимися фазами, образующими четко определенные домены жестких сегментов и перерабатываемыми в расплаве. Все они являются подходящими для термопластичных полиуретанов, за исключением этиленгликоля, так как получающийся из него бис-фенилуретан при высоких уровнях содержания жестких сегментов подвержен неблагоприятной деградации. Все полиуретаны Tecophilic®, Tecoflex® и Carbothane® включают применение в качестве удлинителя цепи 1,4-бутандиола.
Настоящее изобретение предоставляет устройство доставки лекарственных средств, которое может обеспечить достижение следующих целей: контролируемая скорость высвобождения (например, скорость высвобождения нулевого порядка) для максимизации терапевтических эффектов и минимизации нежелательных побочных действий, легкий способ извлечения устройства в случаях, если необходимо завершить терапию, увеличение биологической доступности с уменьшением отклонений в величине показателя поглощения и отсутствие пресистемного метаболизма.
Скорость высвобождения лекарственного препарата подчиняется закону диффузии Фика в приложении к устройству в форме цилиндрического резервуара (патрон). Зависимость между различными параметрами описывается следующим уравнением
где:
dM/dt: скорость высвобождения лекарственного препарата;
h: длина заполненного участка устройства;
ΔС: градиент концентрации поперек стенки резервуара;
ro/ri: отношение величины внешнего радиуса устройства к величине его внутреннего радиуса; и
p: коэффициент проницаемости применяемого полимера.
Коэффициент проницаемости определяется прежде всего гидрофильностью или гидрофобностью полимера, структурой полимера и взаимодействием между лекарственным препаратом и полимером. Для данных выбранных полимера и активного ингредиента p является константой, h, ro и ri фиксируются и сохраняются постоянными после изготовления имеющего цилиндрическую форму устройства. ΔС поддерживается постоянным.
Для выдерживания геометрии устройства настолько точной, насколько это возможно, устройство, например, устройство с цилиндрической формой может быть получено с помощью способов точного экструдирования или точного литья - в случае термопластичных полиуретановых полимеров и способов реакционного литья под давлением или центробежного литья - в случае термоотверждающихся полиуретановых полимеров.
Патрон может быть изготовлен либо с одним закрытым концом или с обоими открытыми концами. Открытый конец может закупориваться, например, заранее изготовленной торцевой заглушкой(-ми) для того, чтобы обеспечить гладкость конца и плотность закупорки, или, в случае термопластичных полиуретанов, с помощью технологий запечатывания термосваркой, известных специалистам в данной области. Твердые активные ингредиенты и носители могут прессоваться в форме гранул для обеспечения максимальной загрузки активных ингредиентов.
Для обеспечения возможности идентификации места локализации имплантанта в устройство доставки может быть включен рентгеноконтрастный материал посредством внесения его в резервуар или изготовления из него торцевой заглушки, используемой для закупорки патрона.
После закупоривания с обоих концов патронов с заполненным резервуаром они возможно подвергаются кондиционированию и активации в течение подходящего периода времени для того, чтобы обеспечить постоянную скорость доставки.
Кондиционирование устройств доставки лекарственных средств включает загрузку активных ингредиентов (лекарственный препарат) в полимер на основе полиуретана, который окружает резервуар. Активация выполняется для того, чтобы остановить загрузку лекарственного препарата в полимер на основе полиуретана и тем самым предупредить потери активного ингредиента перед практическим применением имплантанта. Условия, используемые на этапах кондиционирования и активации, зависят от активного ингредиента, температуры и среды, в которой они осуществляются. Условия для выполнения кондиционирования и активации в некоторых случаях могут быть одинаковыми.
Этап кондиционирования и активации в ходе приготовления устройств для доставки лекарственных средств выполняется для того, чтобы достичь определенной скорости высвобождения конкретного лекарственного препарата. Этап кондиционирования и активации имплантанта, содержащего гидрофильный лекарственный препарат, может выполняться в водной среде, например, в физиологическом растворе. Этап кондиционирования и активации устройства для доставки лекарственных средств, содержащего гидрофобный лекарственный препарат, обычно проводят в гидрофобной среде, такой как, например, среда на масляной основе. Этапы кондиционирования и активации могут выполняться посредством управления тремя определенными факторами, а именно, температурой, средой и периодом времени.
Специалисту в данной области ясно, что этапы кондиционирования и активации устройства доставки лекарственных средств подвержены воздействию среды, в которую помещается данное устройство. Гидрофильный лекарственный препарат может быть подвергнут кондиционированию и активации, например, в водном растворе, например, в физиологическом растворе. Температура, применяемая для кондиционирования и активации устройства доставки лекарственных средств, может изменяться в широком диапазоне температур, составляя, например, около 37°C.
Интервал времени, используемый для кондиционирования и активации устройства для доставки лекарственных средств, может варьировать от около одного дня до нескольких недель в зависимости от скорости высвобождения, желательной для конкретного имплантанта или лекарственного препарата. Желательная скорость высвобождения определяется специалистом в данной области в соответствии с конкретным активным компонентом, используемым в данной рецептуре гранулы.
Специалисту в данной области очевидно, что этапы кондиционирования и активации имплантантов имеют целью оптимизацию скорости высвобождения лекарственного препарата, содержащегося внутри имплантанта. Как таковое, более короткое время кондиционирования и активации устройства доставки лекарственных средств приводит к более низкой скорости высвобождения лекарственного препарата по сравнению с аналогичным устройством доставки лекарственных средств, подвергшимся более продолжительной обработке на этапе кондиционирования и активации.
Температура на этапе кондиционирования и активации также влияет на скорость высвобождения таким образом, что более низкая температура приводит к более низкой скорости высвобождения лекарственного препарата, содержащегося в устройстве для доставки лекарственных средств, в сравнении с аналогичным устройством доставки лекарственных средств, которое подверглось обработке при более высокой температуре.
Аналогичным образом в случае водных растворов, например, физиологических растворов содержание в растворе хлорида натрия определяет, какая скорость высвобождения будет достигнута для данного устройства доставки лекарственных средств. Более конкретно, более низкое содержание хлорида натрия приводит к более высокой скорости высвобождения лекарственного препарата по сравнению с устройством доставки лекарственных средств, этап кондиционирования и активации которого осуществлялся с более высоким содержанием хлорида натрия.
Аналогичные условия применяются для гидрофобных лекарственных препаратов, для которых основное различие при осуществлении этапа кондиционирования и активации заключается в том, что среда для кондиционирования и активации является гидрофобной средой, более конкретно, средой на масляной основе.
Доставка рисперидона может быть полезна, например, при терапии шизофрении, маниакальных состояний, биполярных расстройств, раздражительности, аутизма, обсессивно-компульсивного расстройства, тяжелой, не поддающей лечению депрессии с или без психотических проявлений, синдрома Туретта, расстройств социального поведения у детей и расстройств пищевого поведения. Рисперидон принадлежит к классу нейролептических лекарственных препаратов, известных как «атипичные нейролептические средства». Он является выраженным антагонистом дофамина. Он обладает высоким сродством к дофаминергическим В2-рецепторам. Он обладает действием на рецепторы нескольких 5-НТ (серотонин) подтипов. Это 5-НТ2С, связываемый с увеличением массы тела, 5-НТ2А с его нейролептическим действием и ослаблением некоторых из экстрапирамидных побочных эффектов, проявляющихся с «типичными нейролептическими средствами» благодаря действию на 5-НТ1А. Последнее действие приводит к увеличению выделения дофамина из мезокортикальных нейронов в мозге. Известны и установлены эффективные уровни содержания рисперидона в крови, которые могут находиться в диапазоне, например, от около 0,1 до около 10 нг/мл, от около 0,5 до около 8 нг/мл или от около 1,0 до около 5 нг/мл.
Специалист в данной области способен регулировать высвобождение рисперидона посредством варьирования различных параметров имплантанта. Например, как показано в примерах, применение полиуретанов различных сортов ведет к различным скоростям высвобождения рисперидона. Помимо этого, в пределах одного сорта полиуретана различные скорости высвобождения рисперидона могут обеспечиваться варьированием величин EWC и/или модуля упругости на изгиб полиуретана. Более того, специалист в данной области может менять размер имплантанта так, чтобы увеличивать или уменьшать площадь поверхности имплантанта и тем самым изменять скорость высвобождения рисперидона из имплантанта. Такое варьирование условий приводит к скоростям высвобождения в физиологически-значимом диапазоне, например, от около 0,001 до около 15 мг/сут, от около 0,1 до около 15 мг/сут, от около 1 до около 12,5 мг/сут, от около 7,5 до около 12,5 мг/сут или около 12,5 мг/сут. Скорость высвобождения из имплантантов может также изменяться посредством, например, регулирования количества и природы содержащихся в рецептуре рисперидона инертных наполнителей.
Имплантанты, обеспечивающие достижение физиологически значимых скоростей высвобождения рисперидона, могут варьировать в размерах в зависимости от, например, природы применяемого полиуретана. Диапазон величины внутреннего диаметра имплантанта цилиндрической формы может составлять, например, от около 1 мм до около 10 мм, от около 1,5 мм до около 5 мм, от около 1,8 мм до около 3,6 мм, около 3,6 мм или около 1,8 мм. Длина имплантанта может находиться в диапазоне от около, например, 5 мм до около 100 мм, от около 7,5 мм до около 50 мм, от около 10 мм до около 40 мм, от около 15 мм до около 30 мм, около 37 мм, около 40 мм или около 15,24 мм.
Настоящее изобретение сосредоточено на применении полимеров на основе полиуретана, термопластов или термореактивных материалов, на создании имплантируемых устройств, предназначенных для доставки биологически активных соединений с регулируемыми скоростями в течение длительных промежутков времени. Полиуретановые полимеры могут изготавливаться в виде, например, цилиндрических полых труб с одним или двумя открытыми концами с помощью, экструзии, (реакционного) литья под давлением, прессования в форме или центробежного литья (см. например, патенты США №№5266325 и 5292515), в зависимости от типа используемого полиуретана.
Термопластичный полиуретан может обрабатываться посредством экструзии, литья под давлением или прессования в форме. Термореактивный полиуретан может обрабатываться посредством реакционного литья под давлением, прессования в форме или центробежного литья. Величины измерений полой цилиндрической трубы должны выдерживаться настолько точными, насколько это возможно.
Полимеры на основе полиуретана синтезируются из полифункциональных многоатомных спиртов, изоцианатов и удлинителей цепи. Характеристики каждого полиуретана могут определяться его структурой.
Термопластичные полиуретаны изготавливаются из макродиолов, диизоцианатов и бифункциональных удлинителей цепи (например, патенты США №№4523005 и 5254662). Макродиолы составляют мягкие домены. Диизоцианаты и удлинители цепи составляют жесткие домены. Жесткие домены служат в полимерах в качестве участков, физически осуществляющих поперечное связывание. Варьирование соотношения содержания этих двух видов доменов может изменять физические свойства полиуретанов, например, модуль упругости на изгиб.
Термореактивные полиуретаны могут изготавливаться из полифункциональных (более чем бифункциональных) многоатомных спиртов и/или изоцианатов и/или удлинителей цепи (например, патенты США №№4386039 и 4131604). Термореактивные полиуретаны могут также готовиться посредством введения в полимерные цепочки ненасыщенных связей и подходящих сшивающих агентов и/или инициаторов, чтобы обеспечить химическое поперечное связывание (например, патент США №4751133). Управляя количеством участков поперечного связывания и их распределением, можно регулировать скорость высвобождения активного компонента.
В зависимости от желательных свойств, посредством модифицирования главных цепей многоатомных спиртов в полимерные цепи полиуретана могут вводиться различные функциональные группы. В случаях, когда устройство применяется для доставки лекарственных препаратов, растворимых в воде, в многоатомные спирты для увеличения гидрофильности полимера вводятся гидрофильные боковые группы, такие как ионные, карбоксильные, эфирные и гидроксильные группы (например, патенты США №№4743673 и 5354835). Когда же устройство используется для доставки гидрофобных лекарственных препаратов, для увеличения гидрофобности полимера в многоатомные спирты включаются гидрофобные боковые группы, такие как алкильная, силоксановая группы (например, патент США №6313254). Скоростями высвобождения активных компонентов можно также управлять с помощью регулирования гидрофильности/гидрофобности полиуретановых полимеров.
Для термопластичных полиуретанов предпочтительным выбором при получении полых труб (Фиг.1) с двумя открытыми концами и постоянными физическими размерами является точное экструдирование или литье под давлением. Резервуар может свободно заполняться подходящими рецептурами, содержащими активные компоненты и носители, или же заполняться готовыми гранулами с тем, чтобы обеспечить максимальную загрузку активных ингредиентов. Вначале, перед загрузкой рецептуры в полую трубу, один ее открытый конец должен быть закупорен. Для закупоривания обоих открытых концов могут использоваться две готовые торцевые заглушки (Фиг.2). Этап закупоривания может выполняться посредством применения тепловой обработки или растворителя, или же любого другого средства для закупоривания концов, предпочтительно обеспечивающего постоянное закупоривание.
В случае термореактивных полиуретанов в зависимости от механизма отверждения предпочтительным выбором является точное реактивное литье под давлением или центробежное литье. Реактивное литье под давлением применяется, если механизм отверждения реализуется посредством приложения тепла, а центробежное литье используется, если механизм отверждения реализуется с помощью света и/или тепла. Например, полые трубы с одним открытым концом (Фиг.3) могут изготавливаться центробежным литьем. Полые трубы с двумя открытыми концами могут быть изготовлены с помощью, например, реактивного литья под давлением. Резервуар может заполняться таким же образом, как и в случае термопластичных полиуретанов.
Для закупоривания открытого конца может использоваться подходящая инициируемая светом и/или инициируемая теплотой рецептура термореактивного полиуретана, которой заполняется открытый конец и которая затем отверждается под действием света и/или тепла. Для закупоривания открытого конца может также использоваться, например, готовая торцевая заглушка посредством нанесения на поверхность между готовой торцевой заглушкой и открытым концом подходящей инициируемой светом и/или инициируемой теплом рецептуры термореактивного полиуретана и отверждения ее под действием света и/или тепла, или же может применяться любой другой способ закупоривания концов, предпочтительно обеспечивающий постоянное закупоривание.
Заключительный процесс включает кондиционирование и активацию имплантантов для достижения скоростей доставки, требуемых для данных активных компонентов. Подходящие для выполнения кондиционирования и активации среды выбираются в зависимости от типа активного ингредиента - гидрофильного или гидрофобного. Для гидрофильных активных ингредиентов предпочтительными являются водные среды, а для гидрофобных активных ингредиентов предпочтительны среды на масляной основе.
Как совершенно понятно специалисту в данной области, в предпочтительные воплощения изобретения, не отступая от его объема притязаний, может быть внесено множество изменений. Это означает, что весь содержащийся здесь материал следует рассматривать по отношению к данному изобретению как иллюстративный и не ограничивающий его.
Пояснительные примеры
Пример 1
Трубы из полиуретанового полимера Tecophilic® были поставлены компанией Thermedics Polymer Products и получены способом точной экструзии. Полиуретан Tecophilic® представляет группу алифатических термопластичных полиуретанов на полиэфирной основе, рецептура которых может быть разработана с различными показателями равновесного влагосодержания (EWC), составляющими вплоть до 150% от массы сухого полимера. Рецептуры экструзионной марки предназначаются для обеспечения максимальных физических свойств термоформованных труб или других компонентов. Конструкции используемых в примерах образцов трубы и заглушки изображены на ФИГ.1-3.
Представленные ниже данные по физическим свойствам полимеров предоставлены Thermedics Polymer Product (испытания проводились согласно указаниям Американского общества испытания материалов (ASTM), Таблица 1).
Пример 2
Таблицы 2 А-С представляют данные по скоростям высвобождения рисперидона из полиуретановых материалов трех различных классов (Tecophilic®, Tecoflex® и Carbothane®). Скорости высвобождения были подвергнуты нормализации по площади поверхности имплантанта, тем самым внося поправку, учитывающую небольшие различия в размерах различных имплантируемых устройств. Рисперидон рассматривается как являющийся гидрофобным (плохо растворимым в воде) веществом, показателем чего является величина LogP; в контексте предоставленных данных величина LogP, превышающая около 2,0, рассматривается как индикатор слабой растворимости в водном растворе. Полиуретаны были выбраны таким образом, чтобы иметь различающиеся показатели сродства к растворимым в воде активным компонентам и различающиеся показатели эластичности (что отображается различными величинами модуля упругости на изгиб).
Для применения полиуретанов, пригодных для описанных здесь устройств и способов, полиуретан должен демонстрировать физические свойства, подходящие для рецептуры рисперидона, предназначаемой для доставки. Доступны к приобретению или могут быть приготовлены полиуретаны с широким диапазоном показателя EWC или модуля упругости на изгиб (Таблица 2). В Таблицах 2 А-С показаны нормализованные скорости высвобождения различных активных ингредиентов из полиуретановых соединений. Таблицы 2 D-F показывают не подвергавшиеся нормализации данные по скоростям высвобождения тех же самых активных ингредиентов в соотнесении с композициями имплантантов.
Растворимость активного компонента в водной среде может быть измерена или предсказана, основываясь на его коэффициенте распределения (определяемом как отношение концентрации соединения в водной фазе к его концентрации в несмешивающемся растворителе). Коэффициент распределения (P) является критерием того, насколько хорошо вещество разделяется между липидом (масло) и водой. Основывающаяся на показателе Р мера растворимости часто представляется в виде LogP. В целом растворимость определяется показателем LogP и температурой плавления (которая зависит от размера и структуры соединения). Как правило, чем ниже величина LogP, тем выше растворимость соединения в воде. Однако возможны случаи, когда соединения с высокими величинами LogP являются, тем не менее, растворимыми вследствие, например, их низкой температуры плавления. Аналогичным образом соединение с высокой температурой плавления может иметь низкую величину LogP и являться совершенно нерастворимым.
Модуль упругости на изгиб для данного полиуретана - это отношение напряжения к деформации. Он является мерой «жесткости» соединения. Эта жесткость обычно выражается в Паскалях (Па) или в фунтах на квадратный дюйм (psi).
Скорость элюирования активного компонента из полиуретанового соединения может изменяться под влиянием различных факторов, включая, например, относительную гидрофобность/гидрофильность полиуретана (отображаемую, например, показателем logP), относительную «жесткость» полиуретана (обозначаемую, например, модулем упругости на изгиб) и/или молекулярную массу активного компонента, предназначаемого для высвобождения.
Пример 3. Элюирование рисперидона из полиуретановых имплантируемых устройств.
Фиг.5-10 представляют графики, иллюстрирующие профили элюции рисперидона из различных имплантируемых устройств через различные промежутки времени.
Были получены данные по скоростям высвобождения рисперидона из полиуретановых (марка РС-3575А Carbothane®) имплантантов (F.M. (модуль упругости на изгиб) 620 фунтов на квадратный дюйм), изготовленных из отрезков трубки, представляющих начало, середину и конец шланга, данный график является частью исследования однородности материала, взятого из определенной партии (Фиг.5). Образцы оценивались еженедельно в течение одного года. Все имплантанты имели эквивалентные геометрические характеристики и величину загрузки лекарственного препарата.
Были получены данные по скоростям высвобождения рисперидона из полиуретановых (Carbothane® РС-3575А) имплантантов (F.M. 620 фунтов на квадратный дюйм), представляющие часть исследования эффекта применения в качестве элюирующей среды физиологического раствора в сравнении с водным раствором оксипропил-бета-целлюлозы (15% в физиологическом растворе с фосфатным буфером) (Фиг.6). Образцы оценивались еженедельно в течение 11 недель. Все имплантанты имели эквивалентные геометрические характеристики и величину загрузки лекарственного препарата.
Было выполнено сравнение скоростей высвобождения рисперидона из имплантантов, изготовленных из полиуретана Carbothane® PC-3595A (F.M. 4500 фунтов на квадратный дюйм), и имплантантов, изготовленных из полиуретана Tecophilic® НР-60D-20 (EWC (равновесное влагосодержание) 14,9%), являющееся частью оценки высвобождения активного ингредиента из каких-либо гидрофильных и гидрофобных полиуретановых материалов (Фиг.7A и 7B). В случае имплантанта Carbothane® образцы оценивались еженедельно в течение 22 недель. В случае имплантанта Tecophilic® образцы оценивались еженедельно в течение 15 недель. Все имплантанты имели эквивалентные геометрические характеристики и величину загрузки лекарственного препарата.
Было выполнено сравнение скоростей высвобождения рисперидона из имплантантов, изготовленных из полиуретана Tecoflex® EG-80A (F.M. 1000 фунтов на квадратный дюйм) и двух марок полиуретана Tecophilic®, HP-60D-35 и HP-60D-60 (EWC 23,6% и 30,8%, соответственно) (Фиг.8). Измерения проводились еженедельно в течение 10 недель. Все имплантанты имели эквивалентные геометрические характеристики и величину загрузки лекарственного препарата.
Были получены величины скоростей высвобождения рисперидона из полиуретановых (Carbothane® PC-3575A) имплантантов (F.M. 620 фунтов на квадратный дюйм), которые служили in vitro в качестве контрольных для имплантантов, применявшихся в описанном в примере 8 исследовании на собаках породы бигль. Исследование in vitro элюции из этих имплантантов было начато в день вживления являющихся объектом изобретения имплантантов в качестве части изучения in vivo - in vitro корреляции.
Пример 4. Оценка полиуретановых имплантантируемых подкожно устройств, содержащих рисперидон, на собаках породы бигль.
Это исследование определяет уровни рисперидона в крови, достигаемые с помощью одного или двух имплантантов, и продолжительность времени высвобождения из имплантантов лекарственного препарата. Имплантируемые устройства на основе полиуретана, содержащие гранулы с рисперидоном, были вживлены собакам породы бигль с целью определения скоростей высвобождения рисперидона in vivo. Результаты анализа проб подытожены в таблице 3 и на Фиг.10. Рисперидон все еще присутствовал в высоких уровнях содержания в плазме собаки в конце третьего месяца. Изучение проводилось в соответствии с установленными WCFP стандартными рабочими процедурами (SOP), протоколом и любыми поправками к протоколу. Вся процедуры выполнялись в соответствии с Руководством по содержанию и использованию лабораторных животных (National Research Center, National Academy Press, округ Колумбия, 1996) и одобрены Институциональным комитетом по уходу за животными и их использованию в WCFP.
Исходно имплантанты содержали около 80 мг рисперидона и предназначались для обеспечения доставки приблизительно по 130 мкг/сут в течение 3 месяцев. Испытуемые образцы перед применением хранились при температуре между 2 и 8°C. Животные были следующими:
Вид: собака
Порода: бигль
Источник: Pharm. Industrial Research Institute, Гуанчжоу
Свидетельство № SCXK(YUE)2003-0007
Возраст на момент начала обработки: 6~9 месяцев
Масса: 8~10 кг
Количество и пол: 6 самцов.
Перед началом исследований животным были присвоены идентификационные номера предварительной обработки. Перед введением все животные еженедельно взвешивались и в течение периода акклиматизации подвергались в местах содержания ежедневному осмотру квалифицированным ветеринаром. Перед отбором для исследований все животные прошли клиническое обследование. Животные с какими-либо признаками заболеваний или физических отклонений для исследований не отбирались. В 3-й и 2-й день до вживления имплантанта был выполнен отбор образцов крови, результаты исследования которых рассматривались в качестве исходных. Затем животные были рандомизированы по 2 группам со следующими режимами дозирования:
Группа | Способ внесения доз | Количество животных | Дозировка | Общая доза (мг) |
Самцы | (мкг/сут) | |||
1 | Подкожный имплантант | 3 | 130 | 23 (одинарный имплантант) |
2 | Подкожный имплантант | 3 | 260 | 46(двойной имплантант) |
Каждое животное для имплантации устройства было анестезировано общей анестезией фенобарбиталом натрия в дозировке 30 мг/кг. Лекарственный препарат высвобождался с равномерной скоростью в течение нескольких месяцев. Половине животных был вживлен один имплантант (группа 1), а другие получили два имплантанта (группа 2). На плече выбривался участок площадью 5 см2 и для обеспечения потери чувствительности данного участка подкожно вводилось 2 мл маркаина. На плече делался небольшой надрез и устройство вдвигалось под кожу. Небольшой надрез зашивался, животному давали возможность восстановиться и возвращали в его загон. В течение следующих пяти - семи дней место вживления имплантанта наблюдалось с целью выявления симптомов инфекции или каких-либо реакций. Стягивающие кожу скобки удалялись, когда кожа достаточно заживала. В конце периода в три месяца устройства извлекались, так же, как это должно проделываться в клинических условиях.
Перед отбором образцов крови животные не получали пищу в течение по меньшей мере четырех часов. Так как отбор крови выполнялся утром, корм не выдавался в течение ночи. Пробы крови отбирались с помощью иглы 20G и собирались непосредственно в 5 мл пробирки с гепарин-натрием и до центрифугирования сохранялись в охлажденном виде. Затем образцы центрифугировались в течение 5 минут при температуре 4°C и скорости 5000 об/мин. Отделенная плазма затем переносилась в две 3 мл криопробирки. Образцы маркировались по фактической дате отбора образца, соответствующему дню исследования, идентификатору собаки и указателю дубликата пробы (или А или В). До готовности к проведению анализов образцы сохранялись при -20°C.
Исходные пробы крови отбирались в два последовательных дня до имплантации устройства доставки. Помимо этого, образцы крови отбирались ежедневно в течение первой недели и еженедельно пробы крови отбирались на протяжении трех месяцев после имплантации. Каждый раз от каждой собаки получали по 2 образца крови объемом по 5 мл. Пробы крови отбирались прежде всего из головной вены, в качестве резервных использовались подкожная вена ноги или яремная вена. Для обеих групп, как с одинарными, так и с двойными имплантантами, пробы крови отбирались в подходящие моменты времени, обозначенные ниже в Таблице 3. Для анализа требовалось по меньшей мере 2 мл плазмы, для которой необходимо было получение в случае каждого образца не менее 10 мл крови. Анализ показателей плазменной концентрации рисперидона выполнялся с помощью метода LC/MS (жидкостная хроматография / масс-спектрометрия), расширенного для этого соединения. Для каждого образца было проведено по одному испытанию. Образцы отбирались, выдерживались при подходящих условиях и анализировались партиями.
Таблица 3 | ||||||||||||
Концентрация рисперидона в плазме собаки | ||||||||||||
Дата | Неделя | День | Группа 1 (одинарный имплантант) | Группа 2 (двойной имплантант) | Группа 1 | Группа 2 | ||||||
1М0 1 | 1М0 2 | 1М0 3 | 2М0 1 | 2М0 2 | 2М0 3 | Среднее | Ст. отклонение | Среднее | Ст. отклонение | |||
-3 | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ||||||
-2 | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ||||||
1.29 | 1 | 1 | BLQ | BLQ | 0,26 | BLQ | 0,54 | BLQ | 0,26 | / | 0,54 | / |
1.30 | 1 | 2 | 0,77 | BLQ | 0,24 | 0,53 | 1,86 | 0,46 | 0,51 | 0,37 | 0,95 | 0,79 |
1.31 | 1 | 3 | 1,16 | 0,78 | 0,37 | 1,15 | 2,70 | 0,92 | 0,77 | 0,40 | 1,59 | 0,97 |
2.01 | 1 | 4 | 1,26 | 0,79 | 0,66 | 1,21 | 3,85 | 0,94 | 0,90 | 0,32 | 2,00 | 1,61 |
2.02 | 1 | 5 | 1,15 | 0,66 | 1,03 | 1,02 | 3,13 | 0,77 | 0,95 | 0,26 | 1,64 | 1,30 |
2.03 | 1 | 6 | 1,14 | 0,58 | 0,52 | 0,97 | 2,96 | 0,79 | 0,75 | 0,34 | 1,57 | 1,20 |
2.04 | 1 | 7 | 1,17 | 0,72 | 0,44 | 0,89 | 3,27 | 0,73 | 0,78 | 0,37 | 1,63 | 1,42 |
2.11 | 2 | 14 | 1,26 | 1,03 | 0,38 | 1,15 | 2,81 | 1,01 | 0,89 | 0,46 | 1,66 | 1,00 |
2.18 | 3 | 21 | 1,09 | 0,70 | 0,62 | 1,38 | 3,09 | 0,91 | 0,80 | 0,25 | 1,79 | 1,15 |
2.25 | 4 | 28 | 1,34 | 0,84 | 1,02 | 1,71 | 3,55 | 1,10 | 1,07 | 0,25 | 2,12 | 1,28 |
3.03 | 5 | 35 | 2,07 | 2,23 | 1,65 | 1,97 | 4,54 | 1,12 | 1,98 | 0,30 | 2,54 | 1,78 |
3.10 | 6 | 42 | 1,53 | 1,13 | 1,87 | 1,86 | 3,34 | 1,40 | 1,51 | 0,37 | 2,20 | 1,01 |
3.17 | 7 | 49 | 1,33 | 1,09 | 1,16 | 1,67 | 2,23 | 1,29 | 1,19 | 0,12 | 1,73 | 0,47 |
3.24 | 8 | 56 | 1,56 | 1,29 | 1,30 | 1,28 | 2,09 | 1,54 | 1,38 | 0,15 | 1,64 | 0,41 |
3.31 | 9 | 63 | 1,06 | 0,83 | 1,39 | 1,13 | 2,27 | 0,97 | 1,09 | 0,28 | 1,46 | 0,71 |
4.07 | 10 | 70 | 1,39 | 1,00 | 1,36 | 1,42 | 3,51 | 1,48 | 1,25 | 0,22 | 2,14 | 1,19 |
4.14 | 11 | 77 | 1,23 | 1,15 | 1,41 | 1,61 | 3,47 | 1,07 | 1,26 | 0,13 | 2,05 | 1,26 |
4.21 | 12 | 84 | 1,29 | 1,10 | 1,21 | 1,23 | 3,47 | 1,23 | 1,20 | 0,10 | 1,98 | 1,29 |
4.28 | 13 | 91 | 1,38 | 0,88 | 1,10 | 1,09 | 3,22 | 1,38 | 1,12 | 0,25 | 1,90 | 1,16 |
5.05 | 14 | 98 | 1,94 | 1,01 | 1,32 | 1,28 | 3,76 | 1,19 | 1,42 | 0,47 | 2,08 | 1,46 |
5.12 | 15 | 105 | 1,54 | 0,98 | 1,23 | 1,37 | 3,48 | 1,31 | 1,25 | 0,28 | 2,05 | 1,24 |
5.19 | 16 | 112 | 1,61 | 0,94 | 1,30 | 1,22 | 3,98 | 1,59 | 1,28 | 0,34 | 2,26 | 1,50 |
5.26 | 17 | 119 | 1,36 | 0,97 | 1,49 | 1,48 | 2,66 | 1,65 | 1,27 | 0,27 | 1,93 | 0,64 |
6.02 | 18 | 126 | 1,40 | 0,93 | 0,95 | 0,99 | 3,25 | 1,16 | 1,09 | 0,27 | 1,80 | 1,26 |
6.09 | 19 | 133 | 1,47 | 1,19 | 1,33 | 1,36 | 3,36 | 0,98 | 1,33 | 0,14 | 1,90 | 1,28 |
6.16 | 20 | 140 | 1,16 | 1,25 | 0,85 | 3,2* | 3,46 | 1,03 | 1,09 | 0,21 | 2,25 | 1,72 |
6.23 | 21 | 147 | 1,16 | 1,23 | 1,26 | 1,17 | 5,56 | 1,53 | 1,22 | 0,05 | 2,75 | 2,44 |
6.30 | 22 | 154 | 1,63 | 2,02 | 1,44 | 1,41 | 5,21 | 1,34 | 1,54 | 0,13 | 2,65 | 2,21 |
7.07 | 23 | 161 | 1,26 | 1,04 | 0,92 | 1,41 | 44,82* | 1,36 | 1,07 | 0,17 | 1,39 | 0,04 |
7.14 | 24 | 168 | 1,85 | 0,9 | BLQ | 1,5 | 3,78 | 1,26 | 1,38 | 0,67 | 2,18 | 1,39 |
7.21 | 25 | 175 | 1,69 | 1 | BLQ | 1,29 | 3,46 | 1,3 | 1,35 | 0,49 | 2,02 | 1,25 |
7.28 | 26 | 182 | 1,42 | 1,09 | 0,34 | 1,7 | 4,48 | 1,82 | 0,88 | 0,76 | 2,67 | 1,57 |
* повторный анализ | ||||||||||||
** повторный анализ, необычные данные |
Фиг.9 является графиком in vivo плазменной концентрации рисперидона в исследовании на собаках породы бигль. Располагающийся в нижней части график представляет среднюю плазменную концентрацию, достигнутую у собак с одним вживленным полиуретановым (Carbothane® PC-3575A) имплантантом (F.M. 620 фунтов на квадратный дюйм). Верхний график представляет среднюю плазменную концентрацию, достигнутую у собак с двумя вживленными полиуретановыми (Carbothane® PC-3575A) имплантантами (F.M. 620 фунтов на квадратный дюйм).
Пример 5. Оценка полиуретановых имплантантируемых подкожно устройств, содержащих рисперидон, на собаках породы бигль.
При расширении на данные, представленные в примере 4, это исследование определяет уровни рисперидона в крови, достигаемые с помощью одного или двух более крупных имплантантов, а также продолжительность времени высвобождения из имплантантов лекарственного препарата. Имплантируемые устройства на основе полиуретана, содержащие гранулы с рисперидоном, были вживлены собакам породы бигль с целью определения скоростей высвобождения рисперидона in vivo. Результаты по более крупным имплантантам в сводном виде представлены на Фиг.10 (in vitro профиль элюции) и Фиг.11 (элюция у собак породы бигль).
Применявшиеся в данном исследовании гранулы, содержащие рецептуру рисперидона, имели диаметр 3,5 мм, длину около 4,5 мм и массу 5,4 мг. Имплантант имел длину резервуара около 39-40 мм, толщину стенки 0,2 мм и внутренний диаметр 3,6 мм при общей длине около 45 мм, первоначально содержал около 80 мг рисперидона и предназначался для доставки приблизительно по 130 мкг/сут в течение 3 месяцев.
Эквиваленты
Настоящее раскрытие не следует рассматривать как ограничиваемое описанными в этой заявке предпочтительными воплощениями, предназначенными для иллюстрирования различных объектов изобретения. Специалистам в данной области очевидно, что без отступления от существа и объема притязаний настоящего раскрытия в данное изобретение может быть внесено множество модификаций и изменений. Помимо перечисленных здесь, из вышеизложенных описаний специалистам в данной области очевидны и другие функционально эквивалентные способы, системы и устройства, находящиеся в рамках данного раскрытия. Такие модификации и изменения подразумеваются как подпадающие под объем, охватываемый прилагаемой формулы изобретения. Настоящее раскрытие следует рассматривать как ограничиваемое только прилагаемой формулой изобретения, охватывающей весь объем эквивалентов, на которые данная формула изобретения распространяет свои права. Следует понимать, что это раскрытие не ограничивается конкретными способами, реактивами, композициями соединений или биологическими системами, которые могут, разумеется, изменяться. Следует также понимать, что используемая здесь терминология применяется лишь для целей описания конкретных воплощений и не предназначается для ограничительных целей. Специалистам в данной области ясно, что в любых случаях, например, для целей предоставления письменного описания, все раскрываемые здесь диапазоны также охватывают и все их возможные поддиапазоны и комбинации поддиапазонов.
При том, что здесь раскрываются различные объекты и воплощения, специалистам в данной области очевидны и другие объекты и воплощения. Все использованные при экспертизе заявки материалы являются включаемыми здесь во всей своей полноте посредством ссылки.
Claims (25)
1. Способ доставки субъекту эффективного количества рисперидона, включающий: введение имплантируемого устройства субъекту, которое содержит:
а) полимер на основе полиуретана, которому придается такая форма, чтобы ограничивать незаполненное пространство; и
б) твердую рецептуру лекарственного препарата, содержащую рисперидон и возможно один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при этом твердая рецептура лекарственного препарата, содержащая рисперидон, содержится в указанном незаполненном пространстве.
а) полимер на основе полиуретана, которому придается такая форма, чтобы ограничивать незаполненное пространство; и
б) твердую рецептуру лекарственного препарата, содержащую рисперидон и возможно один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при этом твердая рецептура лекарственного препарата, содержащая рисперидон, содержится в указанном незаполненном пространстве.
2. Способ по п.1, в котором полимер на основе полиуретана образован одним или несколькими многоатомными спиртами, при этом общая структура многоатомного спирта выбирается из группы, состоящей из
-[O-(CH2)n]x-O-;
O-(CH2-CH2-CH2-CH2)x-O-; и
O-[(CH2)6-CO3]n-(CH2)-O-.
-[O-(CH2)n]x-O-;
O-(CH2-CH2-CH2-CH2)x-O-; и
O-[(CH2)6-CO3]n-(CH2)-O-.
3. Способ по п.2, в котором многоатомный спирт содержит -[O-(CH2)n]x-O- и в котором полимер на основе полиуретана имеет равновесное влагосодержание между около 5-200%.
4. Способ по п.3, в котором полимер на основе полиуретана имеет равновесное влагосодержание, по меньшей мере, около 15%.
5. Способ по п.2, в котором рисперидон высвобождается со скоростью нулевого порядка около 149 мкг/сут на квадратный сантиметр площади поверхности имплантируемого устройства.
6. Способ по п.2, в котором многоатомный спирт содержит -[O-(CH2)n]x-O- и в котором полимер на основе полиуретана имеет модуль упругости на изгиб между около 1000-92000 фунтов на квадратный дюйм.
7. Способ по п.6, в котором полимер на основе полиуретана имеет модуль упругости на изгиб около 2300 фунтов на квадратный дюйм.
8. Способ по п.6, в котором рисперидон высвобождается со скоростью нулевого порядка около 146 мкг/сут на квадратный сантиметр площади поверхности имплантируемого устройства.
9. Способ по п.2, в котором многоатомный спирт содержит O-[(CH2)6-CO3]n-(CH2)-O- и при котором полимер на основе полиуретана имеет модуль упругости на изгиб между около 620-92000 фунтов на квадратный дюйм.
10. Способ по п.9, при котором полимер на основе полиуретана имеет модуль упругости на изгиб около 620 фунтов на квадратный дюйм.
11. Способ по п.9, в котором рисперидон высвобождается со скоростью нулевого порядка около 40 мкг/сут на квадратный сантиметр площади поверхности имплантируемого устройства.
12. Устройство доставки лекарственных средств, предназначенное для контролируемого высвобождения рисперидона в течение длительного периода времени с тем, чтобы обеспечить достижение местного или системного фармакологического действия, содержащее:
a) полимер на основе полиуретана, которому придается такая форма, чтобы ограничивать незаполненное пространство; и
b) твердую рецептуру лекарственного препарата, содержащую рисперидон и возможно один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при этом твердая рецептура лекарственного препарата содержится в незаполненном пространстве и при этом устройство обеспечивает желательную скорость высвобождения рисперидона из устройства после имплантации.
a) полимер на основе полиуретана, которому придается такая форма, чтобы ограничивать незаполненное пространство; и
b) твердую рецептуру лекарственного препарата, содержащую рисперидон и возможно один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при этом твердая рецептура лекарственного препарата содержится в незаполненном пространстве и при этом устройство обеспечивает желательную скорость высвобождения рисперидона из устройства после имплантации.
13. Устройство по п.12, которое кондиционируется и активируется в условиях, выбранных таким образом, чтобы быть совместимыми с показателями растворимости рисперидона в воде.
14. Устройство по п.13, в котором фармацевтически приемлемый носитель является стеариновой кислотой.
15. Устройство по п.12, в котором полимер на основе полиуретана образован одним или несколькими многоатомными спиртами, при этом общая структура многоатомного спирта выбирается из группы, состоящей из
-[O-(CH2)n]x-O-;
O-(CH2-CH2-CH2-CH2)x-O-; и
O-[(CH2)6-CO3]n-(CH2)-O-.
-[O-(CH2)n]x-O-;
O-(CH2-CH2-CH2-CH2)x-O-; и
O-[(CH2)6-CO3]n-(CH2)-O-.
16. Устройство по п.15, в котором многоатомный спирт содержит -[O-(СН2)n]x-O- и при котором полимер на основе полиуретана имеет равновесное влагосодержание между около 5-200%.
17. Устройство по п.16, в котором полимер на основе полиуретана имеет равновесное влагосодержание, по меньшей мере, около 15%.
18. Устройство по п.15, в котором рисперидон высвобождается со скоростью нулевого порядка около 149 мкг/сут на квадратный сантиметр площади поверхности имплантируемого устройства.
19. Устройство по п.15, в котором многоатомный спирт содержит -[O-(CH2)n]x-O- и при котором полимер на основе полиуретана имеет модуль упругости на изгиб между около 1000-92000 фунтов на квадратный дюйм.
20. Устройство по п.19, в котором полимер на основе полиуретана имеет модуль упругости на изгиб около 2300 фунтов на квадратный дюйм.
21. Устройство по п.19, в котором рисперидон высвобождается со скоростью нулевого порядка около 146 мкг/сут на квадратный сантиметр площади поверхности имплантируемого устройства.
22. Устройство по п.15, в котором многоатомный спирт содержит O-[(CH2)6-CO3]n-(CH2)-O- и в котором полимер на основе полиуретана имеет модуль упругости на изгиб между около 620-92000 фунтов на квадратный дюйм.
23. Устройство по п.22, в котором полимер на основе полиуретана имеет модуль упругости на изгиб около 620 фунтов на квадратный дюйм.
24. Устройство по п.22, в котором рисперидон высвобождается со скоростью нулевого порядка около 40 мкг/сут на квадратный сантиметр площади поверхности имплантируемого устройства.
25. Устройство по п.12, в котором в целях установления желательных скоростей доставки рисперидона могут быть выбраны подходящие параметры кондиционирования и активации, при этом параметрами активации являются время, температура, кондиционирующая среда и активирующая среда.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10154808P | 2008-09-30 | 2008-09-30 | |
US61/101,548 | 2008-09-30 | ||
US11744808P | 2008-11-24 | 2008-11-24 | |
US61/117,448 | 2008-11-24 | ||
PCT/US2009/058810 WO2010039722A1 (en) | 2008-09-30 | 2009-09-29 | Implantable device for the delivery of risperidone and methods of use thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011117331A RU2011117331A (ru) | 2012-11-10 |
RU2510266C2 true RU2510266C2 (ru) | 2014-03-27 |
Family
ID=41557511
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011117331/15A RU2510266C2 (ru) | 2008-09-30 | 2009-09-29 | Имплантируемое устройство для доставки рисперидона и способы его применения |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9078900B2 (ru) |
EP (1) | EP2344124B1 (ru) |
JP (2) | JP2012504146A (ru) |
KR (1) | KR101707791B1 (ru) |
CN (1) | CN102202646A (ru) |
AU (1) | AU2009298637B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0919465A2 (ru) |
CA (1) | CA2739181C (ru) |
IL (1) | IL211952A (ru) |
MX (1) | MX2011003301A (ru) |
RU (1) | RU2510266C2 (ru) |
WO (1) | WO2010039722A1 (ru) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2437639C (en) | 2003-08-11 | 2016-07-05 | Valera Pharmaceuticals, Inc. | Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture |
US7858110B2 (en) | 2003-08-11 | 2010-12-28 | Endo Pharmaceuticals Solutions, Inc. | Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture |
US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
CN102274557B (zh) | 2006-08-09 | 2014-12-03 | 精达制药公司 | 渗透性递送***和活塞组件 |
WO2008133908A2 (en) | 2007-04-23 | 2008-11-06 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
EP2240155B1 (en) | 2008-02-13 | 2012-06-06 | Intarcia Therapeutics, Inc | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
RU2510266C2 (ru) | 2008-09-30 | 2014-03-27 | Эндо Фармасьютикалз Солюшнз Инк. | Имплантируемое устройство для доставки рисперидона и способы его применения |
AU2010298733B2 (en) | 2009-09-28 | 2014-10-09 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery |
EP2600761A4 (en) * | 2010-08-06 | 2014-08-13 | Microchips Inc | MEMBRANE COMPOSITION FOR BIOSENSOR, BIOSENSOR AND METHODS OF MAKING THE SAME |
CN104523565A (zh) * | 2010-11-26 | 2015-04-22 | 约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学 | 用于治疗精神***症的可植入头颅中的装置 |
US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
US8980298B2 (en) | 2011-10-24 | 2015-03-17 | Braeburn Pharmaceuticals Bvba Sprl | Implantable tizanidine compositions and methods of treatment thereof |
WO2013063082A1 (en) * | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. | Implantable rasagiline compositions and methods of treatment thereof |
KR20140103927A (ko) * | 2011-10-24 | 2014-08-27 | 엔도 파마슈티컬즈, 솔루션스 아이엔씨. | 삽입형 약물 전달 조성물들 및 이의 치료 방법들 |
DE102013011399A1 (de) | 2012-07-31 | 2014-02-06 | Amw Gmbh | Implantat mit Risperidon |
EP2968880A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | TARIS Biomedical LLC | Drug delivery devices with drug-permeable component and methods |
US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
WO2016172704A1 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Taris Biomedical Llc | Drug delivery devices with drug-permeable component and methods |
CA2987766A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement and removal systems |
SG10201913699QA (en) | 2016-05-16 | 2020-03-30 | Intarcia Therapeutics Inc | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
US10835580B2 (en) | 2017-01-03 | 2020-11-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Methods comprising continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug |
US11690807B2 (en) | 2018-05-24 | 2023-07-04 | Celanese Eva Performance Polymers Llc | Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound |
EP3801378A4 (en) | 2018-05-24 | 2022-02-23 | Celanese EVA Performance Polymers LLC | IMPLANTABLE DEVICE FOR THE DELAYED RELEASE OF A MACROMOLECULAR DRUG COMPOUND |
USD933219S1 (en) | 2018-07-13 | 2021-10-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool and assembly |
US11250125B2 (en) | 2018-12-03 | 2022-02-15 | Ebay Inc. | Highly scalable permissioned block chains |
US11820890B2 (en) | 2021-04-01 | 2023-11-21 | Stratasys Inc | Pulverulent thermoplastic polymer blends |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005013936A2 (en) * | 2003-08-11 | 2005-02-17 | Valera Pharmaceuticals, Inc. | Manufacture of long term drug delivery devices with polyurethane based polymers |
US20060204540A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Petr Kuzma | Controlled release formulations of octreotide |
RU2321391C2 (ru) * | 2002-07-29 | 2008-04-10 | Алза Корпорейшн | Способы и лекарственные формы для контролируемой доставки палиперидона |
WO2008070118A1 (en) * | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Landec Corporation | Drug delivery |
Family Cites Families (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3993073A (en) | 1969-04-01 | 1976-11-23 | Alza Corporation | Novel drug delivery device |
US3948254A (en) | 1971-11-08 | 1976-04-06 | Alza Corporation | Novel drug delivery device |
US3975350A (en) | 1972-08-02 | 1976-08-17 | Princeton Polymer Laboratories, Incorporated | Hydrophilic or hydrogel carrier systems such as coatings, body implants and other articles |
US4136145A (en) | 1974-07-05 | 1979-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein |
US4207890A (en) | 1977-01-04 | 1980-06-17 | Mcneilab, Inc. | Drug-dispensing device and method |
US4131604A (en) | 1977-11-23 | 1978-12-26 | Thermo Electron Corporation | Polyurethane elastomer for heart assist devices |
US4207809A (en) | 1978-03-20 | 1980-06-17 | Restaurant Technology, Inc. | Dual reservoir coffee urn |
US4386039A (en) | 1980-02-11 | 1983-05-31 | Thermo Electron Corporation | Process for forming an optically clear polyurethane lens or cornea |
US4523005A (en) | 1981-10-30 | 1985-06-11 | Thermedics, Inc. | Extrudable polyurethane for prosthetic devices prepared from a diisocyanate, a polytetramethylene ether polyol, and 1,4-butane diol |
US4469671A (en) | 1983-02-22 | 1984-09-04 | Eli Lilly And Company | Contraceptive device |
US4751133A (en) | 1984-11-13 | 1988-06-14 | Thermedics, Inc. | Medical patches and processes for producing same |
US4673565A (en) | 1985-05-03 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Pharmaceutical compositions containing hollow fine tubular drug delivery systems |
US4720384A (en) | 1985-05-03 | 1988-01-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Manufacture of hollow fine tubular drug delivery systems |
JPS62223112A (ja) | 1986-03-25 | 1987-10-01 | Rooto Seiyaku Kk | 歯周病治療剤 |
US4743673A (en) | 1986-12-19 | 1988-05-10 | Tyndale Plains-Hunter, Ltd. | Hydrophilic carboxy polyurethanes |
US5035891A (en) | 1987-10-05 | 1991-07-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release subcutaneous implant |
US5207705A (en) | 1988-12-08 | 1993-05-04 | Brigham And Women's Hospital | Prosthesis of foam polyurethane and collagen and uses thereof |
US5254662A (en) | 1990-09-12 | 1993-10-19 | Polymedia Industries, Inc. | Biostable polyurethane products |
AU651654B2 (en) | 1992-01-14 | 1994-07-28 | Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. | Manufacture of water-swellable hydrophilic articles and drug delivery devices |
US5266325A (en) | 1990-09-28 | 1993-11-30 | Hydro Med Science Division Of National Patent Development Corp. | Preparation of homogeneous hydrogel copolymers |
US5287295A (en) * | 1991-05-30 | 1994-02-15 | Motorola | Method and apparatus for calibrating an electronic compass to account for alignment errors in the compass windings |
CA2134087C (en) | 1992-04-24 | 2007-07-17 | Robert S. Ward | Copolymers and non-porous, semi-permeable membrane thereof and its use for permeating molecules of predetermined molecular weight range |
US5629008A (en) | 1992-06-02 | 1997-05-13 | C.R. Bard, Inc. | Method and device for long-term delivery of drugs |
US5354835A (en) | 1993-07-23 | 1994-10-11 | Saudi Basic Industries Corporation | Desalination process |
US5626862A (en) | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
AU4975996A (en) | 1995-02-10 | 1996-08-27 | Matthew A Bergan | Method and device for administering analgesics |
US5789411A (en) | 1995-09-11 | 1998-08-04 | Lance L. Gooberman P. C. | Improvements to rapid opioid detoxification |
ATE281153T1 (de) | 1996-02-02 | 2004-11-15 | Alza Corp | Implantierbares system mit verzögerter wirkstofffreisetzung |
FR2752380B1 (fr) | 1996-08-14 | 1998-10-30 | Dow Corning Sa | Procede de fabrication d'un dispositif a liberation controlee |
AUPO251096A0 (en) | 1996-09-23 | 1996-10-17 | Cardiac Crc Nominees Pty Limited | Polysiloxane-containing polyurethane elastomeric compositions |
US7728049B2 (en) | 1996-10-08 | 2010-06-01 | Zamore Alan M | Irradiation conversion of thermoplastic to thermoset polymers |
US20010006677A1 (en) | 1996-10-29 | 2001-07-05 | Mcginity James W. | Effervescence polymeric film drug delivery system |
MY125849A (en) | 1997-07-25 | 2006-08-30 | Alza Corp | Osmotic delivery system, osmotic delivery system semipermeable body assembly, and method for controlling delivery rate of beneficial agents from osmotic delivery systems |
EP1041975B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-09-04 | Alza Corporation | Rate controlling membranes for controlled drug delivery devices |
ES2273427T3 (es) | 1997-12-30 | 2007-05-01 | Alza Corporation | Sistema de suministro de un agente beneficioso con una membrana obturadora. |
US6706283B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
CN1434704A (zh) | 1999-12-16 | 2003-08-06 | 三叉技术有限责任公司 | 延长其受体负荷剂量的治疗剂释放的***和方法 |
US7067116B1 (en) | 2000-03-23 | 2006-06-27 | Warner-Lambert Company Llc | Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1 |
AU2001251217A1 (en) | 2000-03-31 | 2001-10-15 | Norman L. Holy | Compostable, degradable plastic compositions and articles thereof |
CA2420854C (en) | 2000-09-01 | 2013-07-30 | Palmaya Pty Ltd | Slow release pharmaceutical preparation and method of administering of same |
US6887270B2 (en) | 2002-02-08 | 2005-05-03 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Implantable or insertable medical device resistant to microbial growth and biofilm formation |
EP1509161B1 (en) * | 2002-05-23 | 2009-05-13 | Active Implants Corporation | Joint and dental implants |
US7858110B2 (en) | 2003-08-11 | 2010-12-28 | Endo Pharmaceuticals Solutions, Inc. | Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture |
US20090208540A1 (en) | 2003-08-11 | 2009-08-20 | Indevus Pharmaceuticals, Inc. | Implantable device for the delivery of naltrexone and methods of use thereof |
EP2633853A1 (en) * | 2004-01-12 | 2013-09-04 | The Trustees of The University of Pennsylvania | Long-term delivery formulations and methods of use thereof |
US20060110428A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-05-25 | Eugene Dejuan | Methods and devices for the treatment of ocular conditions |
ES2432556T3 (es) * | 2004-08-04 | 2013-12-04 | Evonik Corporation | Métodos para fabricar dispositivos de suministro y sus dispositivos |
MX362908B (es) * | 2005-07-18 | 2019-02-21 | Univ Pennsylvania | Implantes que contienen fármacos y métodos de uso de los mismos. |
US20080004260A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of 5-HT3 antagonists and dopamine D2 antagonists for treatment of dopamine-associated chronic conditions |
CA2670157A1 (en) * | 2006-11-22 | 2008-05-29 | N.V. Organon | Delivery system for risperidone |
US7960335B2 (en) | 2008-06-25 | 2011-06-14 | Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. | Octreotide implant having a release agent and uses thereof |
RU2510266C2 (ru) | 2008-09-30 | 2014-03-27 | Эндо Фармасьютикалз Солюшнз Инк. | Имплантируемое устройство для доставки рисперидона и способы его применения |
US20110244015A1 (en) | 2008-09-30 | 2011-10-06 | Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. | Implantable device for the delivery of octreotide and methods of use thereof |
-
2009
- 2009-09-29 RU RU2011117331/15A patent/RU2510266C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-09-29 AU AU2009298637A patent/AU2009298637B2/en not_active Ceased
- 2009-09-29 JP JP2011529360A patent/JP2012504146A/ja active Pending
- 2009-09-29 US US12/569,558 patent/US9078900B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-29 MX MX2011003301A patent/MX2011003301A/es active IP Right Grant
- 2009-09-29 KR KR1020117007924A patent/KR101707791B1/ko active IP Right Grant
- 2009-09-29 BR BRPI0919465A patent/BRPI0919465A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-09-29 WO PCT/US2009/058810 patent/WO2010039722A1/en active Application Filing
- 2009-09-29 CN CN2009801421147A patent/CN102202646A/zh active Pending
- 2009-09-29 EP EP09737241.1A patent/EP2344124B1/en not_active Not-in-force
- 2009-09-29 CA CA2739181A patent/CA2739181C/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-03-27 IL IL211952A patent/IL211952A/en not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-12-05 JP JP2014246887A patent/JP5977324B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-06-10 US US14/735,588 patent/US20160030337A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2321391C2 (ru) * | 2002-07-29 | 2008-04-10 | Алза Корпорейшн | Способы и лекарственные формы для контролируемой доставки палиперидона |
WO2005013936A2 (en) * | 2003-08-11 | 2005-02-17 | Valera Pharmaceuticals, Inc. | Manufacture of long term drug delivery devices with polyurethane based polymers |
US20060204540A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Petr Kuzma | Controlled release formulations of octreotide |
WO2008070118A1 (en) * | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Landec Corporation | Drug delivery |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0919465A2 (pt) | 2015-12-01 |
IL211952A (en) | 2015-11-30 |
AU2009298637B2 (en) | 2015-08-13 |
US20160030337A1 (en) | 2016-02-04 |
IL211952A0 (en) | 2011-06-30 |
US20100080835A1 (en) | 2010-04-01 |
EP2344124A1 (en) | 2011-07-20 |
EP2344124B1 (en) | 2017-02-22 |
AU2009298637A1 (en) | 2010-04-08 |
CN102202646A (zh) | 2011-09-28 |
JP2012504146A (ja) | 2012-02-16 |
CA2739181A1 (en) | 2010-04-08 |
KR101707791B1 (ko) | 2017-02-17 |
MX2011003301A (es) | 2011-06-09 |
WO2010039722A1 (en) | 2010-04-08 |
JP5977324B2 (ja) | 2016-08-24 |
US9078900B2 (en) | 2015-07-14 |
RU2011117331A (ru) | 2012-11-10 |
JP2015083581A (ja) | 2015-04-30 |
CA2739181C (en) | 2017-03-14 |
KR20120008018A (ko) | 2012-01-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2510266C2 (ru) | Имплантируемое устройство для доставки рисперидона и способы его применения | |
RU2508089C2 (ru) | Долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для доставки лекарственных средств и их изготовление | |
JP2014224137A5 (ru) | ||
RU2549473C2 (ru) | Имплантируемое устройство для доставки октреотида и способы его применения | |
US20090208540A1 (en) | Implantable device for the delivery of naltrexone and methods of use thereof | |
US20110236456A1 (en) | Implantable device for the delivery of histrelin and methods of use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180930 |