CN1434704A - 延长其受体负荷剂量的治疗剂释放的***和方法 - Google Patents

延长其受体负荷剂量的治疗剂释放的***和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1434704A
CN1434704A CN00819055A CN00819055A CN1434704A CN 1434704 A CN1434704 A CN 1434704A CN 00819055 A CN00819055 A CN 00819055A CN 00819055 A CN00819055 A CN 00819055A CN 1434704 A CN1434704 A CN 1434704A
Authority
CN
China
Prior art keywords
therapeutic agent
disease
extended release
release formulations
erodible
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN00819055A
Other languages
English (en)
Inventor
D·P·巴尔
W·H·巴尔
P·R·科莱曼
J·B·韦利尼斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TRIDENT TECHNOLOGIES LLC
Original Assignee
TRIDENT TECHNOLOGIES LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TRIDENT TECHNOLOGIES LLC filed Critical TRIDENT TECHNOLOGIES LLC
Publication of CN1434704A publication Critical patent/CN1434704A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供向需要与长效维持剂量的治疗剂协同使用的初期剂量的治疗剂的患者施用治疗剂的体系和方法。本发明公开了能以稳态或零级方式施用长期维持剂量的治疗剂的皮下植入剂。与长效释放剂型的治疗剂协同使用的，并任选与受体负荷剂量的治疗剂协同使用的施用初期剂量的治疗剂的体系和方法可用于治疗各种疾病或病症。

Description

延长其受体负荷剂量的治疗剂释放的***和方法
                      技术领域
本发明涉及一种与初期剂量的治疗剂协同使用的向需服用此类治疗剂的患者长期施用治疗剂的***和方法。具体地说，本发明的***和方法在通过药物释放领域已知的任何方法施用初期剂量的同时，使用至少一种用于长期施用治疗剂的非溶蚀性皮下植入剂。有益地是，本发明的非溶蚀性皮下植入剂在皮下植入剂的作用期间提供治疗剂的稳态或零级释放，由此减少患者需要看保健医师的时间并提高患者对长期治疗方案的配合性。可采用本发明的***和方法有益治疗的疾病/病症包括，但不限于下列：成瘾性疾病；精神病；感染性疾病；心血管疾病；呼吸***疾病；炎性病症；免疫***疾病；自身免疫疾病；骨骼疾病；和癌症。
                      发明背景
对保健医师而言，在他们对需初期剂量的治疗剂，而后需采用长期治疗方案的疾病/病症的努力治疗中，患者的配合性是疾病/病症治疗的最重要的方面之一。过去，保健医师须依赖于患者在没有监督的情况下服用药物，或者对于严重的病例，保健医师须探望家中的患者以监督患者服用药物。因此，治疗方案的长期管理对患者和保健医师都是一个负担，这种管理需要经常旅行拜访/探望患者，经常施用治疗剂并经常补充治疗剂，结果增加了患者和保健医师的费用。因此，在长期治疗方案中，患者的配合性是治疗疾病/病症的薄弱环节，该环节可通过长期治疗给药予以根除或控制。
此外，可通过使用长期给药治疗剂有效治疗的数种疾病/病症将得益于与长期治疗同时施用的初期剂量的治疗剂。特别是，成瘾性疾病将得益于这类联合方案。初期剂量可有助于患者克服初期的戒断症状，这种症状可能相当严重；长期治疗将使患者康复，避免再次吸毒。
特别是，沉溺于麻醉剂的患者的长期治疗是一个迫切关心的保健问题。在美国，对***和其他麻醉剂的成瘾是一个严重的保健问题。1998年的联邦***的数据估计，美国有多于800,000的***制剂成瘾者，并且该数量呈增长的趋势(McCaffery，B.，Publications ofthe Department of Justice，U.S.Navy，1993，3)。目前治疗麻醉剂成瘾的方法可分为两类：(1)***激动剂治疗(用医学上核准的安全麻醉剂代替成瘾者正使用的麻醉剂)和(2)“戒毒(drug-free)”的非激动剂治疗。下面讨论的麻醉剂拮抗剂(还已知称为麻醉剂受体阻滞剂)已被用来改善第二类治疗的结果。
用于治疗麻醉剂成瘾的麻醉剂或***激动剂包括***、LAAM(L-α-乙酰基-美沙醇)和新近的丁丙诺啡。Dole和Nyswander在1965年首次描述了***，用以帮助***成瘾者以减少他们的使用，由此减少与***有关的犯罪和其它社会成本。在当今美国，据估计有112,000患者一直使用***。LAAM和最近的丁丙诺啡已被研究用作治疗麻醉剂成瘾的麻醉剂替代品。这些替代品能有效达到其规定的目标，包括减少***的使用并且减少与毒品使用有关的犯罪、HIV传播和其它感染。然而，许多医师、患者和公共卫生人士发现用其它成瘾性麻醉剂替代***的方法不是长期治疗的理想形式。
戒毒的治疗方案在美国随处可见并且代表了治疗成瘾的最普遍形式。解毒后，以个体或分组治疗的形式劝告患者。通常希望患者承诺戒酒并且不服用其它改变情绪的药物，以及参加成瘾者的匿名聚会或者其它12步的支持小组。有时，让患者居住在监督康复处或者提高康复率的治疗社区。然而，即使采用这些强化治疗，长期的康复成功率也较低并且还常常复发。
1978年以来已尝试使用麻醉剂拮抗剂(纳曲酮、纳洛酮、环佐辛和纳美芬)来提高戒毒治疗方案的成功率。如果患者复吸麻醉剂，这些化合物通过阻断大脑中阿片受体与麻醉剂的结合，由此防止患者感受麻醉剂的所有作用。当一如既往地服用麻醉剂拮抗剂时，它们对于防止复发和治疗麻醉剂成瘾特别有效。
该领域最常用的药物是纳曲酮，FDA批准了该药作为麻醉剂拮抗剂的口服剂型。当口服50mg的建议剂量时，它可提供24小时的完全阻断。为确保患者对戒毒治疗的配合性，可每周给药三次。研究已证实了纳曲酮的效果，尤其是当患者接受法庭命令的治疗时，或者在其中成瘾是目的高度明确的其它类似情况下(Tai等，NIDA治疗研讨会：“纳曲酮-***成瘾的拮抗剂治疗”，1997年11月12-13日)。但在现实世界环境中，纳曲酮的有效性非常低。患者的非自愿的或有意的不配合自身给药限制了口服纳曲酮的功效。因此，在大多数治疗情况下，会偶然服用毒品。
为提高麻醉剂拮抗剂的效力，已尝试过数种释放体系：
1.纳曲酮丸剂-Gooberman和Malmberg开发的一种植入丸，其中包含1克纳曲酮(“用于***制剂依赖性的储库式纳曲酮植入剂：200位患者的临床经验、血浆水平、***挑战结果”，酗酒和成瘾国际委员会年会(International Council on Alcoholism and AddictionAnnual Meeting)，开罗，1997年5月17-22日)。该丸剂以紧密压制的小丸形式提供纳曲酮，该丸剂植入皮下，在40-80天内缓释药物。释放率不够好，表现出无效且患者之间的差异较大。该丸剂不是一种FDA批准产品。该释放体系的一个问题是该丸剂在其作用期间结束临近时有液化的趋势，致使不可能完全取出。另外，作为一级释放体系，该丸剂不可能长时间释放纳曲酮而不产生明显的毒性危险，因为需要较高的起始水平。对于一级释放体系而言，延长作用时间的唯一途径是提高总剂量，由此增大丸剂的尺寸。高于1000mg的剂量具有许多问题。首先，如果丸剂崩解，则具有较大的毒性危险。第二，较大的丸剂给皮下植入和患者的接受性带来问题。
2.纳曲酮微球-在该体系中，将包含纳曲酮的微球肌内注射于患者。最初在1970年左右，它们由国立药物滥用研究所(the NationalInstitute of Drug Abuse(NIDA))开发并在一些患者身上进行了研究。据发现，该类微球产生发炎问题(Chiang等，ClinicalPharmacology and Therapeutics，1984，36，704)。该类微球的一个主要问题是一旦被注射，纳曲酮不能从体内去除。这样，如果患者出于医疗原因需要麻醉剂，例如在严重事故或骨折情况下，只要微球在机体中仍具有活性，他或她将不能从麻醉剂类止痛剂获得任何好处。再者，如果对纳曲酮有过敏反应(已知有所述过敏反应发生)，那么不能除去纳曲酮微球则是个问题。
微球已被小规模地试验用于治疗酗酒。臀肌注射在约20天内产生高于1ng/ml血液浓度的最大剂量。其整体释放是非零级的。而是在大约40天内稳态下降(Kranzler等，Alcoholism：Clinical andExperimental Research，1998，22，1074)。
药物滥用科学(Drug Abuse Sciences)最近宣布了涉及微球注射剂(NALTREL)的临床试验的开始，所述注射剂将在30天期限内释放纳曲酮(http：//www.drugabusesciences.com/products.asp)。上面已经描述了该体系内在的问题。此外，纳曲酮在患者中以不同的速率排除。在患者中的这种变化性会产生明显的药物集结和毒性危险性问题，因为随后的注射需要确保对所有患者完全阻断，尤其是其中纳曲酮的血液水平下降最快的那些患者。但是，代谢较慢的患者在它们的血流内能具有较多量的纳曲酮，随后的注射可能会导致他们出现剂量过大的情况。
3.生物降解植入剂-一种由Sidman设计并获得专利权的长效植入剂(美国专利US 4,351,337)。该植入剂是将药物掺入聚-α-氨基酸结构物中。该结构物是生物降解的，在体内缓慢溶解。药物可被掺入聚-α-氨基酸基质中，然后缓慢水解释放，或者药物可包含于聚-α-氨基酸的密封结构内，然后扩散出来。或者，药物可通过水解和扩散结合的方式释放。该专利具体提及了麻醉剂拮抗剂，包括纳曲酮可应用于这类体系。实施例3、4和5公开了纳曲酮可应用于这类体系，但没有公开或建议可以以零级速率释放。
在美国专利US 4,450,150中，Sidman使用一种可植入的聚(谷氨酸-谷氨酸乙酯)结构物。具体地说，在实施例1中，他描述了一种含21.1mg纳曲酮的棒形植入剂。他能证明在24天内具有接近零级的释放速率，并且推测药物的释放将持续更久，因为在24天内仅有三分之一的纳曲酮被释放。但是，该发明具有明显的缺陷。首先，据显示，该植入剂仅在24天内有效。第二，该植入剂本身是一种溶蚀性装置。当将药物掺入聚(谷氨酸-谷氨酸乙酯)结构物时，释放不可能是零级的，因为植入剂的表面随时间变得越来越小。虽然该结构物被证明24天的释放，但该结构不适于长期、零级释放。或者，药物可包封于聚(谷氨酸-谷氨酸乙酯)结构物中。在某些情况下，该结构物必将溶蚀，因此释放速率不可能是零级的。第三，特意不取出植入剂的事实意味着随后的植入剂会产生毒性问题。在释放周期结束时，释放速率总是要降低。在某些情况下，释放速率降低到低于治疗值或最低有效浓度(MEC)。在这种情况下，如果患者需要更多的纳曲酮，植入另一个植入剂可能是危险的，因为新的植入剂释放的剂量和旧的植入剂残留的剂量具有累积效应，这种效应导致血流浓度至毒性水平。
4.透皮释放体系-一种由Glier等开发的透皮体系(美国专利US4,806,341)，据示该体系通过皮肤释放麻醉剂拮抗剂，例如纳洛酮(Narcan)。但是，该体系不能达到上面认定的效力标准，因为患者易除去该体系。因此，它不能代表对口服纳曲酮在效力和患者配合性上的明显改进。
因此，根据前面的公开内容，需要一种与初期剂量的治疗剂协同使用的长期释放治疗剂的体系和方法。虽然已在麻醉剂拮抗剂领域对背景技术进行了特定的分析，但不应认为该分析是限制性的，相反该分析可用于说明对本发明体系和方法的需求。
                      发明概述
本发明的体系和方法克服了现有技术释放治疗剂的释放体系的上述缺陷，所述释放体系要求初期剂量的治疗剂与长期释放的治疗剂协同施用。本发明的体系和方法尤其可用于在***制剂成瘾、酗酒和其它成瘾的治疗中施用纳曲酮和其它麻醉剂拮抗剂。
本发明的一个目的是提供一种体系，由此单次施用治疗剂可向患者提供至少6个月的足以治疗所述疾病/病症的血浆水平的治疗剂。由此，本发明的药物释放体系使用可事实上掺入非溶蚀性的皮下植入剂的一剂药物定能充分有效地提供至少6个月的有效水平的治疗剂。该释放持续时间是十分关键的，因为患者较差的配合性，尤其是对于用于治疗成瘾的药品，常在最初的6-12个月内导致复发。本发明的一种优选体系是植入剂呈水凝胶管形式。可改变该优选的水凝胶管以使该体系可根据所治疗的疾病/病症较快或较慢地释放治疗剂。
本发明的另一个目的是与负荷剂量的治疗剂协同利用本发明的非溶蚀性皮下植入剂形式的治疗剂。负载药剂可呈本领域普通专业技术人员已知的任何给药形式，例如口服、非胃肠、静脉内和皮下植入剂形式。
本发明的另一个目的是提供最佳剂量和释放速率的治疗剂，例如纳曲酮和其它麻醉剂拮抗剂，所述治疗剂能在所需的持续释放时间内在特定患者的血流中产生最低有效浓度(MEC)的拮抗剂。对于任何的植入剂而言，本发明的体系须定义为至少两个治疗阶段，各治疗阶段具有其自身的最低血浆浓度值，因此也具有其自身释放速率。特定药物，例如麻醉剂拮抗剂纳曲酮的限定的最佳释放速率曲线可通过结合不同类型的剂型的方法获得，所述不同类型的剂型能提供多种释放速率，它们包括口服、皮下和肌内注射形式，以及皮下***的非溶蚀性释放装置，如水凝胶植入剂、硅橡胶管和渗透泵植入剂。
                 附图的简要说明
附图1-举例说明具有不同平衡水百分含量(％EWC)的各种水凝胶、皮下植入剂的纳曲酮体内释放速率。
                     发明详述
本发明描述与皮下植入剂同时施用负荷剂量的治疗剂的体系和方法，所述植入剂在持续时间内向需此治疗方案的患者释放治疗剂。可采用本发明的***和方法有益治疗的疾病/病症包括下列：成瘾性疾病，例如麻醉剂成瘾、酒精成瘾和嗜酒欲望以及尼古丁成瘾；精神病；感染性疾病，例如术后感染；心血管疾病；呼吸***疾病，例如结核；炎性病症，例如类风湿关节炎；免疫***疾病，例如过敏症；自身免疫疾病，例如多发性硬化；骨骼疾病；以及导致肿瘤和不导致肿瘤的癌症。
本发明的皮下植入剂可呈本领域已知的任何形式，例如非溶蚀性植入剂。由于下列原因，皮下植入剂用于长期给药具有许多优点：
1.它们以确定的方式向患者给药，排除了给药过程中患者主动参与的需要；
2.在整个治疗期间，它们以产生高于最低有效浓度(MEC)的药物水平的剂量和给药速率给药；
3.它们以产生使任何可能的毒性降到最低并且使***效力和价值最大化的接近于MEC的药物水平的剂量和给药速率给药；
4.它们使与肝脏的首过接触降到最低，降低了潜在的肝脏毒性；和
5.它们降低了肠道和肝脏的首过代谢，提高了体系的利用度。
具体地说，非溶蚀性皮下植入剂由于下列原因比溶蚀形式具有许多优点：
1.在必须要服用其它治疗剂的紧急情况下，它们可由经过训练的医护人员除去，所述治疗剂与通过皮下剂型施用的药物是不相容的；
2.当释放速率降至低于MEC时，可将它们除去，以便***随后的植入剂，这样不会产生不需要的药物累积和毒性；和
3.如果对药物产生过敏反应，可将它们除去。
此外，皮下植入剂可呈水凝胶、硅橡胶管和渗透装置形式。本发明优选的剂型是非溶蚀性水凝胶。可使用被称为水凝胶的一类化合物构建具有薄壁的小的圆柱形植入剂，该植入剂可预测地控制药物释放的速率。这些化合物是生物相容的；它们抵抗生物降解并且不支持微生物的生长。它们由各种甲基丙烯酸的酯组成，例如由甲基丙烯酸羟乙基酯和甲基丙烯酸羟丙基酯组成，这两种酯共聚形成结合水的聚合物基质。基质中填充了水的孔使药物分子从内部扩散到周围的大量液体中。当大量的液体是包围机体细胞的间质液时，预期被释放的药物将被吸收进入血液循环，由此被递送到机体的作用部位，药物在这里发挥其药理作用。
为获得特定的释放速率，可调整平衡水含量(EWC)。下面用Kuzma描述的方法(Kuzma等，“皮下水凝胶植入剂的长效药物释放”，Proceedings，Controlled Release Society Conference onProtein/Peptide Controlled-Release Delivery.Baltimore MD 8月21-22日，1996年和Kuzma等，US5,266,325)，对本发明进行举例说明。如Kuzma所述，制备2-羟甲基丙烯酸酯(HEMA)、甲基丙烯酸和1，1，1-三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(TMPTMA)的均聚物，以使相关浓度在产生特定平衡水含量(EWC)值所需的范围内。这些EWC值导致预计产生所需浓度-时间曲线范围内的体外速率。
本发明的体系和方法中，治疗剂的初期剂量可以呈本领域普通专业技术人员已知的任何给药形式，例如口服、非胃肠、静脉内或皮下植入剂形式。优选的给药方法将根据所治疗的疾病/病症和选择用于治疗方案的治疗剂而改变。
本发明的方法决定了获得所需血浆治疗剂水平需要的治疗剂的所需剂量，以及在皮下植入剂的6-12个月的作用期间内有效治疗所述疾病/病症所需的相应释放速率。在本发明的方法中，至少有两个给药阶段：受体负荷剂量(RLD)；和维持阶段(MP)。本发明的方法还可任选地包括开始给药时的已知称为初期剂量(ILD)的第三个阶段。下面概括描述测定麻醉剂拮抗剂-纳曲酮在各阶段的最佳药物释放速率的方法。
I阶段(ILD)-第1-2天。在施用植入剂后紧接的1或2天，药物扩散通过控速膜和周围组织，但尚未达到血流。在这段时间内，快速可得来源的药物以初期剂量给药，在植入剂药物达到有效浓度前迅速地产生有效水平。该初期剂量可通过口服给药1-2天。或者，植入剂之一可用速溶药物衣进行包衣。
II阶段(RLD)-第2-30天。在该段时间内，药物剂量低于I阶段，但高于III阶段。该阶段的较高的血浆水平有两个作用目的。第一，对于选择的特定治疗剂，长效给药以恒定(零级)速率缓慢地释放药物。这样产生最有效的、最长时间的释放药物作用。但也有缺点，即血浆水平在达到平台前上升缓慢，所述平台被称为稳态。达到稳态的时间是药物半衰期的函数，药物半衰期是药物从体内被清除一半所花费的时间的量度。任何药物要达到稳态大约需花费6个半衰期。从麻醉剂拮抗剂-纳曲酮可以看出，它具有接近100小时的有效半衰期。因此，纳曲酮要达到稳态需花费大约20天。在该段时间内，为继续使药物受体饱和，以受体负荷剂量施用其它来源的药物是十分必要的。该负荷剂量的第二个原因(特别是对于用于治疗成瘾的药物而言)是防止成瘾和其它戒除症状。
III阶段(MP)-第1-12月。在该段时间内，MEC较低并且可设定本发明的体系以有效零级方式维持高于MEC的稳态血浆浓度。
在各阶段期间，优化药物释放的方法可根据给予的治疗剂的药动学和药效学特性分析以及临床观察进行。下面的讨论首先包括描述获得单次施用药物的实际剂量和维持6-12个月的充分血浆水平的最佳药物释放速率的方法。然后是根据体内药物与其受体结合位点相互作用的药动学模型和临床观察，如何进一步优化药物释放体系的描述。
在I阶段和II阶段达到足够的血药水平后，理想的释放体系应提供高于MEC的长期恒定的血药水平。本发明的目的是提供一种以最佳速率和最佳水平释放药物，以确保治疗剂在最长时间内具有所需治疗效果的药物释放体系。通常认为理想的释放体系在MP应提供零级输入，即恒定的速率。该MP(III阶段)应提供足以维持高于所选择的治疗剂的MEC的稳态血浆水平的零级输入。这种过于节俭的“药物-节省”性输入使得单次给药剂型提供了将有效水平维持最长时间的可能。理想的是，拥有释放药物达到一年或更长的时间的体系是有益的。根据文献对纳曲酮的药动学数据的解释，至少6个月的释放期间是有可能的，这正是本发明的一个优选实施方案。
下面的讨论举例说明本发明测定治疗剂的MEC所需的步骤。此外，下面的讨论还举例说明了本领域专业技术人员如何用计算出的MEC数据配制剂型，该剂型将向需此治疗剂的患者长时间释放所述治疗剂。下面的讨论，虽然具体涉及麻醉剂拮抗剂，更具体地说是麻醉剂拮抗剂纳曲酮，但非有意限制于此，也不应构成对本发明体系和方法的限制，而是用于举例说明本发明体系和方法的新颖性和实用性。预期本领域普通专业技术人员能够将本发明所述的体系和方法用于广泛的各自治疗剂。
              III阶段(MP)给药速率的测定
利用本发明的概念对下面公开的文献中得到的药动学数据的重新解释证明了用本发明的体系和方法，治疗剂可以以基本上零级的方式释放约6-约12个月。
下面的众所周知的方程式给出了在给定的时间(T)内恒定释放的剂量(D)的零级释放速率(D/T)，该速率是对于给定的血浆清除率(CL)，达到所需的稳态的、最低有效血浆浓度(MEC)所需的：
                 (D/T)＝CL×MEC
现有技术描述说，纳曲酮(一种众所周知的麻醉剂拮抗剂)的半衰期为约2-约10小时，其相应的血浆清除率为约2-约4L/分钟(Chiang等，Clinical Pharmacology and Therapeutics，1984，36，704和Willette等编辑，“Narcotic Antagonists：NaltrexonePharmacochemistry and Sustained-Release Preparation”，NIDAResearch Monograph 28，1981)。因此，用下式可以计算出获得2ng/ml的MEC所需的维持剂量率：D/T＝(3L/分钟×60分钟/小时×24小时/天)  (2mcg/L)＝8.64mg/天
为提供6个月的有效水平，零级控释的植入剂形式的这种剂量率要求1.56g的剂量。这种要求剂量对于目前的植入剂技术而言是不可能实现的。利用本发明的教导再解释的数项现有技术研究证明稳态剂量率明显较低，由此使给定的剂量在更长的时间内提供有效水平。
Lee提供了重要的新信息(Lee等，J.Nucl.Med.1998，29，1207)。使用新的正电子发射线断层照相术(PET)技术和11C-carbfentenil，它们最近发现当大脑中的μ-***受体被纳曲酮占据(由此阻断***制剂的作用)时，纳曲酮从受体上的解离呈对应于约72小时半衰期的单指数(monoexponential)下降，这与0.0096/小时的一级速率常数相对应。据发现，在人的大脑中，纳曲酮占据类***受体的时间过程较大多数以前的血液水平研究预言的要长得多。口服50mg纳曲酮48小时内的***受体阻滞百分率为90-100％，随后呈单指数下降。Lee指出这与Verebey和同事们在纳曲酮血浆浓度时间曲线的第三指数阶段(施用100mg剂量纳曲酮后的24-72小时)观察到的96小时的长半衰期相似(Verebey等，Clinical Pharmacology andTherapeutics 1976，315)。
值得说明的是，Verebey等没有将较长的终点消除阶段与类***受体联系起来。他们在维持阶段产生有效血浆水平所需的剂量率(D/T)估算中，忽视了终点半衰期。在随后的论文中，他们估算D/T为11.8g/kg/hr(Kogan等，Res.Com.Chem.Path.and Pharmacol.，1977，18，29)。这与对于72kg人而言的20.4mg/天的每日剂量或者6个月的3.67克总剂量相对应。再次说明，该剂量是目前使用的药物释放体系所不能实现的。
利用本发明的公开内容对数据的再解释基于下列假定：
1.Verebey等观察到的终点血浆浓度代表了大脑类***受体和***血浆隔室之间的分布平衡，这发生于单次给药后的终点指数阶段和连续(零级)给药后的稳态阶段；
2.因此，血浆中的终点半衰期(t1/2(3))代表了从受体解离的纳曲酮半衰期。该概念提供了仅使用血浆浓度-时间数据获得其它麻醉剂拮抗剂的受体解离半衰期的另一种方式，该方式较Lee等人使用的11C PET方法简单得多，成本也低得多。事实上，该方式适用于其中从受体的解离是最缓慢的分配步骤的任何药物；
3.由于达到终点指数阶段时，大脑受体与***血浆处于分布平衡，因此受体隔室的分布体积与终点阶段的分布体积(V3)相同；
4.用下列方程式测定代表大脑受体失去纳曲酮的清除率：
                    Cl3＝V3×k3其中V3和k3通过血浆浓度时间曲线计算；和
5.当达到稳态分布平衡时，对受体的给药速率将与受体失去拮抗剂的速率相等。通过下列方程式计算维持剂量率(D/T)：
                    D/T＝MEC×V3×k3
本发明的教导表明血浆清除率的估算以及因此达到给定的MEC所需的维持剂量实际上比现有技术教导的速率低得多。另外，本发明的教导证明使用零级维持剂量达到稳态平衡所需的时间要比现有技术教导的时间长。
本发明教导：对于具有固有变化性的患者，要获得至少98％的类***受体阻滞率，需要的维持剂量率为约250-约1500微克/天。
                    II阶段的浓度要求
此外，本发明的教导考虑了这样的事实，即稳态不是立即达到的，相反达到分布平衡需要一段时间。要达到90％受体占据的水平需要大约3.3个半衰期。对于纳曲酮而言，如果设定分布平衡时的维持率要达到相应于90％占据水平的血浆水平，则计算达到该水平所需的时间为3.3×72hr，该时间大约为10天。对于纳曲酮而言，为达到98％占据率，将需要大约20天。达到分布平衡所需的这段时间是提供释放治疗剂的新的和有用的体系和方法需要本发明的受体负荷剂量的原因。
                    可变速率的要求
在为达到稳态需要维持剂量的整个期间，要提供足够的阻滞水平，可同时植入两种或三种类型的植入剂。一种将在短时间内(如2周至2个月内)产生较高的初始速率。这将作为受体负荷剂量，以确保在该段时间(10-20天)内血浆和大脑水平明显高于100％受体占有率，这段时间用于使具有较慢维持率的植入剂在血浆和大脑中达到稳态分布水平。
在开始的1-2个月维持较高水平还具有其它优点。在该段时间内，成瘾者最可有能试验植入剂的阻滞力，或许会使用高于往常的麻醉剂剂量。在该调整阶段内，避免患者不顾受体的阻断是十分重要的。并且，如果在初期治疗阶段(I阶段和II阶段)，类***受体不被完全阻断，一些接受纳曲酮的患者会使用***满足渴望。下面一项这类题目的临床研究说明了该问题。
                        实施例1
K.R.-41岁白人，患***成瘾约6年。进行URD(超快速解毒(ultra rapid detox)或有助于***解毒的麻醉法)并同时植入含1g纳曲酮和12.5mg triampcinalone的纳曲酮小丸。对于其它患者，发现该小丸完全阻滞(即使以大剂量)自给***或其它麻醉剂的欣快感。但是，该患者在解毒后仍具有某些持久的戒除症状，因此使用一些***。他报道说虽然没有经历欣快感，但相对于戒除症状使他感到更舒适。它继续有规律地照此进行，并说***将可靠地减弱其戒除症状，尤其是精力差、食欲降低和失眠。进行研究，以比较纳曲酮小丸与可通过口服获得的高血浆水平纳曲酮的效果。
仅放置纳曲酮小丸产生较低的纳曲酮血浆水平，用30分钟进行包括6次系列注射的静脉内(IV)给药，其中三次是普通盐水，三次是总剂量为50mg的硫酸***。临床评价表明戒除症状得到轻微缓解，但没有欣快感。施用1mg纳洛酮(Narcan)可逆转总计50mg***的作用，结果导致基础水平的戒除症状。而后，在该实验的II阶段，患者接受100mg的口服纳曲酮。大约5小时后，当纳曲酮的血浆水平较高时，重复同样的实验。在该第二阶段中，进行四次注射，两次是硫酸吗啉(125mg)，两次是普通盐水。这次，对于所有戒除症状没有任何的主观或客观的变化，也没有欣快感。当我们用纳洛酮(Narcan 2mg)逆转***时，其戒除症状没有变化。在第二个实验中，通过口服药物释放较高剂量的纳曲酮，作为所述小丸的补充。在这种情况下，没有制服阻滞作用，也不诱导戒除症状的缓解或欣快感，即使在50mg剂量的硫酸***下。
在该研究中，需要较大量的纳曲酮克服成瘾性，虽然较强的欣快感能被较低剂量的纳曲酮阻滞。有数种可能的机理解释这些结果。一种可能的机理是成瘾性可能部分地与其它作用位点有关，这些位点需要较高水平的纳曲酮阻滞它们。另一种可能的解释是在***受体在比“热衷(high)”作用更高水平的占有率下也产生成瘾作用。Verebey等的数据表明单次给药后对阿片热衷程度的阻滞时间比对“喜欢”程度的阻滞要长，所述程度分别与被治疗者自愿吸食的***剂量有关(Verebey等，Clinical Pharmacology and Therapeutics 1976，315)。这些结果表明对于后一种作用需要较高水平的纳曲酮，这与机理无关。因为在治疗的早期，***的较高水平。这确保使用高剂量压倒纳曲酮阻滞作用的尝试无效。对某些患者可能需要较高的水平克服治疗早期发生的成瘾症状，但就治疗程序的行为要素而言，正开始引发***直至通过较缓慢的维持剂量达到稳态分布水平。以0.56mg/天的零级速率释放药物的皮下产品将产生约7.5ng/ml的稳态水平，该水平高于所需的浓度，在大约10-30天后，当与大脑水平平衡时，导致完全的受体占有。
                    I阶段浓度要求
为即刻达到有效血浆水平，口服给予50-100mg的负荷剂量1-3天，或者可将该剂量掺入皮下给药的剂型中。负荷剂量的量可通过下式得出：
                 负荷剂量＝分布体积×MEC
可将该剂量的药物包衣在柱状植入剂的外部，用于在开始的数天内速释药物。
上面对纳曲酮的计算是在文献的清除率值和MEC的数据以及与所观察的临床反应的大脑占有率有关的研究基础上进行的。广泛积累的数据与我们的提供最佳纳曲酮输入速率的概念性方法结合代表了本领域提供长效治疗效果的一种进步。优化释放最长时间(其间给定的剂量提供有效量的药物)的通用方法适用于任何麻醉剂拮抗剂，包括，但不限于纳曲酮、纳美芬和环佐辛。所述拮抗剂以溶蚀性或非溶蚀性植入剂形式皮下给药，其中释放速率可以通过体外释放速率控制或预定，所述形式是，例如水凝胶、硅橡胶管或渗透性装置。该优选纳曲酮给药的新方法的优选方案如下。
用水凝胶化合物制成如上所述的柱状聚合物管，并填充±5mg无水纳曲酮碱(Mallinkrodt)和硬脂酸，NF。将该管的两端密封形成约35mm长的植入剂。在37℃下，将该这些水凝胶植入剂(Hydrogels)置入盛有约10ml洗脱液的洗脱小瓶中，并通过验证的HPLC分析测定变化EWC(37.7％；40.4％；46.0％；60.6％；65.8％)的水凝胶体外释放。测试每种组成的三个植入剂。每周一次地得到平均释放速率。以时间函数形式绘制的该平均速率如附图1所示。最终的释放体系包括皮下植入一个或多个负荷剂量的植入剂(II阶段)以及植入一个或多个用于长期维持的植入剂(III阶段)。这些植入剂中的一个可用即时释放剂量的药物进行包衣(I阶段)。或者，初期剂量可经口服给予，例如口服50-100mg纳曲酮片剂1-2天。
构成本发明的数值范围的实例如下表所示：
阶段 阶段1 阶段2 阶段3
功能 初期剂量 受体负荷/复发预防 维持剂量
时间 1-2天 2-60天 180-360天
靶血药浓度 20-60ng/ml 4-10ng/ml 1-4ng/ml
剂量 50-100mg口服5-10mg非胃肠 65mg(1管) 65mg(1管)至230mg(4管)
速率 即刻释放(快速浓注) 500-2000μg/天 250-1500μg/天
植入剂的最终组成通过实验测定血浆浓度确定，该浓度由在志愿者中试验的植入剂得到。对选择的志愿者/患者进行***挑战，以验证临床效果并确定作为MEC的纳曲酮浓度值范围。
用这些数据优化最终剂型。该体系通过改变各种剂型的数量和速率使整体剂量方案个体化。以此方式，可根据个体患者之需调整治疗。
由前面的描述，本领域的普通专业技术人员可容易地确定本发明的必要特征，在不背离本发明实质和范围下，可进行各种变化和修饰，以使其适应各种用途和条件，这种变化和修饰均为本发明所覆盖。

Claims (78)

1.一种向需要治疗剂的患者给药的体系，包括：
至少一种包含所述治疗剂的受体负荷剂型；和
至少一种包含所述治疗剂的长效释放剂型，
其中的受体负荷剂型和长效释放剂型基本上同时给药。
2.权利要求1的体系，其中所述至少一种受体负荷剂型选自口服剂型、非胃肠剂型(肌内或皮下)、静脉内剂型、所述至少一种长效释放剂型上的包衣和植入剂型。
3.权利要求1的体系，其中所述至少一种长效释放剂型是非溶蚀性皮下植入剂。
4.权利要求3的体系，其中所述非溶蚀性皮下植入剂选自水凝胶、硅橡胶管和渗透泵。
5.权利要求4的体系，其中所述至少一种长效释放剂型是非溶蚀性皮下植入的水凝胶剂。
6.权利要求5的体系，其中所述至少一种长效释放剂型是由甲基丙烯酸的不同酯的共聚物形成的非溶蚀性皮下植入的水凝胶剂。
7.权利要求1的体系，其中的治疗剂用于治疗选自下列的疾病和病症：成瘾性疾病；精神病；感染性疾病；心血管疾病；呼吸***疾病；炎性病症；免疫***疾病；自身免疫疾病；骨骼疾病；和癌症。
8.权利要求7的体系，其中的疾病选自麻醉剂成瘾、酒精成瘾和嗜酒以及尼古丁成瘾。
9.权利要求8的体系，其中的疾病是麻醉剂成瘾。
10.权利要求9的体系，其中的治疗剂是麻醉剂拮抗剂。
11.权利要求10的体系，其中的麻醉剂拮抗剂选自纳曲酮、纳洛酮、环佐辛和纳美芬。
12.权利要求11的体系，其中的麻醉剂拮抗剂是纳曲酮。
13.一种向需要治疗剂的患者给药的体系，包括：
至少一种包含治疗剂的初期剂量形式；
至少一种包含治疗剂的受体负荷剂量形式；和
至少一种包含治疗剂的长效释放剂型，
其中所述至少一种初期剂量形式、所述至少一种受体负荷剂量形式和所述至少一种长效释放剂型基本上同时给药。
14.权利要求13的体系，其中所述至少一种初期剂量形式和所述至少一种受体负荷剂量形式独立地选自口服剂型、非胃肠剂型(肌内或皮下)、静脉内剂型、在所述至少一种长效释放剂型上的包衣和植入剂型。
15.权利要求14的体系，其中所述至少一种长效释放剂型是非溶蚀性皮下植入剂。
16.权利要求15的体系，其中所述非溶蚀性皮下植入剂选自水凝胶、硅橡胶管和渗透泵。
17.权利要求16的体系，其中所述至少一种长效释放剂型是非溶蚀性皮下植入的水凝胶剂。
18.权利要求17的体系，其中所述至少一种长效释放剂型是由甲基丙烯酸的不同酯的共聚物形成的非溶蚀性皮下植入的水凝胶剂。
19.权利要求13的体系，其中的治疗剂用于治疗选自下列的疾病和病症：成瘾性疾病；精神病；感染性疾病；心血管疾病；呼吸***疾病；炎性病症；免疫***疾病；自身免疫疾病；骨骼疾病；和癌症。
20.权利要求19的体系，其中的疾病选自麻醉剂成瘾、酒精成瘾和嗜酒以及尼古丁成瘾。
21.权利要求20的体系，其中的疾病是麻醉剂成瘾。
22.权利要求21的体系，其中的治疗剂是麻醉剂拮抗剂。
23.权利要求22的体系，其中的麻醉剂拮抗剂选自纳曲酮、纳洛酮、环佐辛和纳美芬。
24.权利要求23的体系，其中的麻醉剂拮抗剂是纳曲酮。
25.一种需治疗方案的患者的治疗方法，包括下列步骤：
给药至少一种包含治疗剂的受体负荷剂量形式；和
给药至少一种包含治疗剂的长效释放剂型，
其中所述至少一种受体负荷剂量形式和所述至少一种长效释放剂型基本上同时给药。
26.权利要求25的方法，其中所述至少一种受体负荷剂量形式选自口服剂型、非胃肠剂型(肌内或皮下)、静脉内剂型、在所述至少一种长效释放剂型上的包衣和植入剂型。
27.权利要求26的方法，其中所述至少一种长效释放剂型是非溶蚀性皮下植入剂。
28.权利要求27的方法，其中所述非溶蚀性皮下植入剂选自水凝胶、硅橡胶管和渗透泵。
29.权利要求28的方法，其中所述至少一种长效释放剂型是非溶蚀性皮下植入的水凝胶剂。
30.权利要求29的方法，其中所述至少一种长效释放剂型是由甲基丙烯酸的不同酯的共聚物形成的非溶蚀性皮下植入的水凝胶剂。
31.权利要求25的方法，其中的治疗剂用于治疗选自下列的疾病和病症：成瘾性疾病；精神病；感染性疾病；心血管疾病；呼吸***疾病；炎性病症；免疫***疾病；自身免疫疾病；骨骼疾病；和癌症。
32.权利要求31的方法，其中的疾病选自麻醉剂成瘾、酒精成瘾和嗜酒以及尼古丁成瘾。
33.权利要求32的方法，其中的疾病是麻醉剂成瘾。
34.权利要求33的方法，其中的治疗剂是麻醉剂拮抗剂。
35.权利要求34的方法，其中的麻醉剂拮抗剂选自纳曲酮、纳洛酮、环佐辛和纳美芬。
36.权利要求35的方法，其中的麻醉剂拮抗剂是纳曲酮。
37.一种需要治疗方案的患者的治疗方法，包括下列步骤：
给药至少一种包含治疗剂的初期剂量形式；
给药至少一种包含治疗剂的受体负荷剂量形式；和
给药至少一种包含治疗剂的长效释放剂型，
其中所述初期剂量形式、受体负荷剂量形式和长效释放剂型基本上同时给药。
38.权利要求37的方法，其中所述至少一种初期剂量形式和所述至少一种受体负荷剂量形式独立地选自口服剂型、非胃肠剂型(肌内或皮下)、静脉内剂型、在所述至少一种长效释放剂型上的包衣和植入剂型。
39.权利要求38的方法，其中所述至少一种长效释放剂型是非溶蚀性皮下植入剂。
40.权利要求39的方法，其中所述非溶蚀性皮下植入剂选自水凝胶、硅橡胶管和渗透泵。
41.权利要求40的方法，其中所述至少一种长效释放剂型是非溶蚀性皮下植入的水凝胶剂。
42.权利要求41的方法，其中所述至少一种长效释放剂型是由甲基丙烯酸的不同酯的共聚物形成的非溶蚀性皮下植入的水凝胶剂。
43.权利要求37的方法，其中的治疗剂用于治疗选自下列的疾病和病症：成瘾性疾病；精神病；感染性疾病；心血管疾病；呼吸***疾病；炎性病症；免疫***疾病；自身免疫疾病；骨骼疾病；和癌症。
44.权利要求43的方法，其中的疾病选自麻醉剂成瘾、酒精成瘾和嗜酒以及尼古丁成瘾。
45.权利要求44的方法，其中的疾病是麻醉剂成瘾。
46.权利要求45的方法，其中的治疗剂是麻醉剂拮抗剂。
47.权利要求46的方法，其中的麻醉剂拮抗剂选自纳曲酮、纳洛酮、环佐辛和纳美芬。
48.权利要求47的方法，其中的麻醉剂拮抗剂是纳曲酮。
49.一种向需要治疗剂的患者释放所述治疗剂的方法，包括下列步骤：
确定足以在患者的血流中产生至少6个月的最低有效浓度的治疗剂的治疗剂释放的最佳剂量和最佳速率；
给药至少一种包含所述治疗剂的受体负荷剂量形式，其中所述至少一种受体负荷剂量形式以有效负荷患者的药物受体直至达到稳态最低有效浓度的这样一种速率释放所述治疗剂，所述最低有效浓度由至少一种包含所述治疗剂的长效释放剂型实现；和
给药至少一种包含所述治疗剂的长效释放剂型，其中所述至少一种受体负荷剂量形式和所述至少一种长效释放剂型基本上同时给药。
50.权利要求49的方法，其中据计算，给药的最佳速率与稳态下患者体内的治疗剂离开受体的速率大致相同。
51.权利要求50的方法，其中所述至少一种长效释放剂型适于以基本上零级的方式释放所述治疗剂。
52.权利要求51的方法，其中所述至少一种长效释放剂型适合释放约6至约12个月的所述治疗剂。
53.权利要求52的方法，其中所述至少一种受体负荷剂量形式选自口服剂型、非胃肠剂型(肌内或皮下)、静脉内剂型、在所述至少一种长效释放剂型上的包衣和植入剂型。
54.权利要求53的方法，其中所述至少一种长效释放剂型是非溶蚀性皮下植入剂。
55.权利要求54的方法，其中所述非溶蚀性皮下植入剂选自水凝胶、硅橡胶管和渗透泵。
56.权利要求55的方法，其中所述至少一种长效释放剂型是非溶蚀性皮下植入的水凝胶剂。
57.权利要求56的方法，其中所述至少一种长效释放剂型是由甲基丙烯酸的不同酯的共聚物形成的非溶蚀性皮下植入的水凝胶剂。
58.权利要求49的方法，其中的治疗剂用于治疗选自下列的疾病和病症：成瘾性疾病；精神病；感染性疾病；心血管疾病；呼吸***疾病；炎性病症；免疫***疾病；自身免疫疾病；骨骼疾病；和癌症。
59.权利要求58的方法，其中的疾病选自麻醉剂成瘾、酒精成瘾和嗜酒以及尼古丁成瘾。
60.权利要求59的方法，其中的疾病是麻醉剂成瘾。
61.权利要求60的方法，其中的治疗剂是麻醉剂拮抗剂。
62.权利要求61的方法，其中的麻醉剂拮抗剂选自纳曲酮、纳洛酮、环佐辛和纳美芬。
63.权利要求62的方法，其中的麻醉剂拮抗剂是纳曲酮。
64.一种向需要治疗剂的患者释放所述治疗剂的方法，包括下列步骤：
确定足以在患者的血流中产生至少6个月的最低有效浓度的治疗剂的治疗剂释放的最佳剂量和最佳速率；
给药至少一种包含所述治疗剂的初期剂量形式；
给药至少一种包含所述治疗剂的受体负荷剂量形式，其中所述至少一种受体负荷剂量形式以有效负荷患者的药物受体直至达到稳态最低有效浓度的这样一种速率释放所述治疗剂，所述最低有效浓度由至少一种包含所述治疗剂的长效释放剂型实现；和
给药所述至少一种包含所述治疗剂的长效释放剂型，其中所述至少一种初期剂量形式、所述至少一种受体负荷剂量形式和所述至少一种长效释放剂型基本上同时给药。
65.权利要求64的方法，其中据计算，给药的最佳速率与稳态下患者体内的治疗剂离开受体的速率大致相同。
66.权利要求65的方法，其中所述至少一种长效释放剂型适于以基本上零级的方式释放所述治疗剂。
67.权利要求66的方法，其中所述至少一种长效释放剂型适合释放约6至约12个月的所述治疗剂。
68.权利要求67的方法，其中所述至少一种初期负荷剂量形式和所述至少一种受体负荷剂量形式独立地选自口服剂型、非胃肠剂型(肌内或皮下)、静脉内剂型、在所述至少一种长效释放剂型上的包衣和植入剂型。
69.权利要求68的方法，其中所述至少一种长效释放剂型是非溶蚀性皮下植入剂。
70.权利要求69的方法，其中所述非溶蚀性皮下植入剂选自水凝胶、硅橡胶管和渗透泵。
71.权利要求70的方法，其中所述至少一种长效释放剂型是非溶蚀性皮下植入的水凝胶剂。
72.权利要求71的方法，其中所述至少一种长效释放剂型是由甲基丙烯酸的不同酯的共聚物形成的非溶蚀性皮下植入的水凝胶剂。
73.权利要求64的方法，其中的治疗剂用于治疗选自下列的疾病和病症：成瘾性疾病；精神病；感染性疾病；心血管疾病；呼吸***疾病；炎性病症；免疫***疾病；自身免疫疾病；骨骼疾病；和癌症。
74.权利要求73的方法，其中的疾病选自麻醉剂成瘾、酒精成瘾和嗜酒以及尼古丁成瘾。
75.权利要求74的方法，其中的疾病是麻醉剂成瘾。
76.权利要求75的方法，其中的治疗剂是麻醉剂拮抗剂。
77.权利要求76的方法，其中的麻醉剂拮抗剂选自纳曲酮、纳洛酮、环佐辛和纳美芬。
78.权利要求77的方法，其中的麻醉剂拮抗剂是纳曲酮。
CN00819055A 1999-12-16 2000-12-18 延长其受体负荷剂量的治疗剂释放的***和方法 Pending CN1434704A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17122699P 1999-12-16 1999-12-16
US60/171,226 1999-12-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1434704A true CN1434704A (zh) 2003-08-06

Family

ID=22623002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00819055A Pending CN1434704A (zh) 1999-12-16 2000-12-18 延长其受体负荷剂量的治疗剂释放的***和方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20020034534A1 (zh)
EP (1) EP1237544A1 (zh)
JP (1) JP2003520209A (zh)
CN (1) CN1434704A (zh)
AU (1) AU785372B2 (zh)
CA (1) CA2394077A1 (zh)
WO (1) WO2001043726A1 (zh)
ZA (1) ZA200204917B (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002303148A1 (en) * 2001-06-29 2003-03-03 Leon J. Lewandowski Individualized addiction cessation therapy
WO2003007782A2 (en) 2001-06-29 2003-01-30 Medgraft Microtech, Inc. Biodegradable injectable implants and related methods of manufacture and use
EP2561860B1 (en) * 2002-05-31 2018-02-28 Titan Pharmaceuticals, Inc. Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine
AU2004228017C1 (en) 2003-03-31 2010-06-03 Titan Pharmaceuticals, Inc. Implantable polymeric device for sustained release of dopamine agonist
JP2007502866A (ja) * 2003-05-30 2007-02-15 タイタン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ナルメフェンの持続的放出のための移植可能ポリマー装置
CA2437639C (en) 2003-08-11 2016-07-05 Valera Pharmaceuticals, Inc. Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture
US20090208540A1 (en) * 2003-08-11 2009-08-20 Indevus Pharmaceuticals, Inc. Implantable device for the delivery of naltrexone and methods of use thereof
US7858110B2 (en) 2003-08-11 2010-12-28 Endo Pharmaceuticals Solutions, Inc. Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture
US7919499B2 (en) 2004-04-22 2011-04-05 Alkermes, Inc. Naltrexone long acting formulations and methods of use
US20070259939A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-08 Accelerated Technologies Using naltrexone as a multi-purpose health supplement to improve the human condition and preventing multiple diseases and infirmities by stimulating immune system vitality and robustness
US8470360B2 (en) 2008-04-18 2013-06-25 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots having different release profiles for reducing, preventing or treating pain and inflammation
RU2510266C2 (ru) 2008-09-30 2014-03-27 Эндо Фармасьютикалз Солюшнз Инк. Имплантируемое устройство для доставки рисперидона и способы его применения
RU2476209C1 (ru) * 2012-02-29 2013-02-27 Станислав Анатольевич Кедик Имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов
RU2495679C1 (ru) * 2012-07-16 2013-10-20 Станислав Анатольевич Кедик Имплант на основе дисульфирама для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов
TW202206081A (zh) * 2016-08-03 2022-02-16 美商派瑞泰Ｓｐｖ２有限公司 ９—胺甲基米諾四環素化合物及其用途
US11185540B2 (en) 2017-04-12 2021-11-30 Pardon My Scotch Llc. Extended release compositions of opioid antagonists and phosphodiesterase 5 inhibitors
CN113168898A (zh) * 2018-11-27 2021-07-23 益普生生物制药有限公司 用于痉挛的给药计算器

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4056496A (en) * 1972-10-02 1977-11-01 Corneal Sciences, Inc. Hydrogels and articles made therefrom
US4450150A (en) * 1973-05-17 1984-05-22 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same
US4351337A (en) * 1973-05-17 1982-09-28 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same
US4379864A (en) * 1979-02-09 1983-04-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Polymeric compositions and hydrogels formed therefrom
US4452776A (en) * 1979-08-20 1984-06-05 Eye Research Institute Of Retina Foundation Hydrogel implant article and method
US4298002A (en) * 1979-09-10 1981-11-03 National Patent Development Corporation Porous hydrophilic materials, chambers therefrom, and devices comprising such chambers and biologically active tissue and methods of preparation
US4423099A (en) * 1980-07-28 1983-12-27 Ciba-Geigy Corporation Membrane modified hydrogels
US4464378A (en) * 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4806341A (en) * 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
US5085866A (en) * 1988-12-02 1992-02-04 Southern Research Institute Method of producing zero-order controlled-released devices
US5266325A (en) * 1990-09-28 1993-11-30 Hydro Med Science Division Of National Patent Development Corp. Preparation of homogeneous hydrogel copolymers
US5286497A (en) * 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
US5985880A (en) * 1996-06-05 1999-11-16 Delta Pharmaceuticals Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds
IT1258143B (it) * 1992-09-11 1996-02-20 Alfa Wassermann Spa Compresse a cessione programmata contenenti naproxen
US5352488A (en) * 1993-05-14 1994-10-04 Syracuse University Chemical vapor deposition process employing metal pentadienyl complexes
US5603955A (en) * 1994-07-18 1997-02-18 University Of Cincinnati Enhanced loading of solutes into polymer gels
US5660848A (en) * 1994-11-02 1997-08-26 The Population Council, Center For Biomedical Research Subdermally implantable device
US5512587A (en) * 1994-12-19 1996-04-30 Spector; Sydney Method for treating opiate withdrawal
CA2182851A1 (en) * 1995-08-15 1997-02-16 August Masaru Watanabe Method for treating substance abuse withdrawal
US5760044A (en) * 1996-05-16 1998-06-02 Archer; Sydney Method for treating ***e and amphetamine dependency
US5863551A (en) * 1996-10-16 1999-01-26 Organogel Canada Ltee Implantable polymer hydrogel for therapeutic uses
US5919473A (en) * 1997-05-12 1999-07-06 Elkhoury; George F. Methods and devices for delivering opioid analgesics to wounds via a subdermal implant
US5965567A (en) * 1997-07-15 1999-10-12 Albany Medical College Method for treating nicotine addiction
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
YU39500A (sh) * 1997-12-22 2003-02-28 Euro-Celtique S.A. Postupak sprečavanja zloupotrebe oblika za doziranje opijata

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001043726A1 (en) 2001-06-21
ZA200204917B (en) 2003-06-19
CA2394077A1 (en) 2001-06-21
JP2003520209A (ja) 2003-07-02
EP1237544A1 (en) 2002-09-11
US20020034534A1 (en) 2002-03-21
AU785372B2 (en) 2007-03-01
AU2582501A (en) 2001-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1434704A (zh) 延长其受体负荷剂量的治疗剂释放的***和方法
EP1515702B1 (de) Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
KR101283946B1 (ko) 약물 함유 임플란트 및 그의 사용 방법
US5891842A (en) Methodology for eliciting an analgesic response in a living subject
EP2561860A1 (en) Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine
US20070275031A1 (en) Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine with minimal initial burst
WO2005070332A1 (en) Long-term delivery formulations and methods of use thereof
Leri et al. Ultra-low-dose naltrexone reduces the rewarding potency of oxycodone and relapse vulnerability in rats
KR20140103927A (ko) 삽입형 약물 전달 조성물들 및 이의 치료 방법들
US9289409B2 (en) Sulindac formulations in a biodegradable material
JP2010501308A (ja) 無針薬物送達デバイスにおけるオピオイド製剤の使用
WO2014160026A2 (en) Implantable drug delivery compositions comprising sugar-based sorption enhancers and methods of treatment thereof
CN107412774A (zh) 用于疼痛控制的多药注入
US9610243B2 (en) Clonidine compounds in a biodegradable polymer
CN1973840A (zh) 一种用于戒毒的长效缓释制剂及其制备方法和用途
MXPA02003670A (es) Sales y bases de 17-(ciclopropilmetil)-4,5 alfa-epoxi-6-metilenomorfinan-3,14 diol para optimizar la homeostasis de dopamina durante la administracion de analgesicos.
CA2526101A1 (en) Implantable polymeric device for sustained release of nalmefene
CN1646098A (zh) 包含褪黑激素的药物制剂
JP2011508791A (ja) 生物分解性ポリマー担体中のフルオシノロン製剤
EP1712230A1 (en) Pharmaceutical composition for xerophthalmia and xerostomia treatment
AU2016374499A1 (en) Injectable composition and a method of treatment of the physical addiction
WO2012006683A1 (en) Pharmaceutical compositions for sustained delivery of benzodiazepine antagonists
Paunović et al. The development of dependence to an octapeptide somatostatin analog: contribution to the study of somatostatin analgesia
Ikomi et al. Opioid Antagonists
Bonney et al. Advances in analgesic drug design and delivery: a current survey

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1057707

Country of ref document: HK